KR960010832B1

KR960010832B1 - 필수지방산 합성물(Essential Fatty Acid Compositins)

Info

Publication number: KR960010832B1
Application number: KR1019880007604A
Authority: KR
Inventors: 프레드릭 호로빈 데이비드
Original assignee: 에파몰 리미티드; 스테판 제랄드 웨트모어
Priority date: 1987-06-24
Filing date: 1988-06-23
Publication date: 1996-08-09
Also published as: ES2045120T4; AU1821888A; EP0296751B1; IE63386B1; HK158496A; GR3006403T3; IE881828L; JPS6422819A; ZA884484B; KR890000085A; AU608012B2; ATE81453T1; JPH0788301B2; CA1310911C; ES2045120T3; DE3875286T2; GB8714772D0; EP0296751A1; DE3875286D1

Abstract

내용 없음.

Description

필수지방산 합성물(Essential Fatty Acid Compositins)

본 발명은 필수지방산(EFA) 합성물과 그것으로 치료하는 방법에 관한 것이다.

이전의 특허출원(영국 특허출원 제8601915호)는 알즈헤이머병(Alzheimer's disease)을 포함한 치매(dementias) 등을 리튬(lithium) 및/또는 필수지방산(EFAs)을 사용하여 치료하는 것에 대하여 기술하고 있다. 기억상실은 치매로 인하여 발생할 수도 있으나, 알콜중독, 만성 정신분열증과 정상적인 노화등과 같은 상태에 의해서도 발생할 수 있다. 우리는 EFA의 보충이 그러한 기억상실에 도움을 줄 수 있다는 것을 알게 되었다.

신체의 필수지방산(EFAs)은 아래와 같은 구조와 관계의 n-6과 n-3 EFAs로 알려진 두 열(two series)로 크게 나누어지고, 그것은 아래와 같은 2개의 경로에서 일반효소에 의해 분배(sharing) 되는 것으로 믿어진다.

이러한 산들은 모두 천연 시스 원자배열(natural all-cis configuration)로 되어 있다. n-6열에서 18 : 2 와 18 : 3[옥타데카 디-에노익과 트리-에노익(octadeca di-enoic and tri-eooic)]산에 대해 통상 사용되는 이름은 리놀레익산(linoleic acid)과 감마-리놀레닉산[gamma-linolenic acid(GLA)]이며, 20 : 3과[20 : 4[에이코사트리-에노익과 테트라-에노익(eicosa tri-enoic and tetra-enoic)]에 대해 통상 사용되는 이름은 디호모-감마-리놀레닉산[dihomo-gamma-linolenic acid(DGLA)]과 아라키도닉산[arachidonic acid(AA)이고, 22 : 4[도코사테트라에노익(docosatetra-enoic) 산에 대해 통상 사용되는 이름은 어드레닉산(adrenic acid)이다.

n-3열에서, 알파-리놀레닉산[alpha-linolenic acid(ALA)](18 : 3)만이 비체계적인 이름에 의하여 언급되나, 스테아이도닉산(stearidonic acid)이라는 이름이 18 : 4 n-3산에 대해 존재한다.

예를 들면 20 : 5[에이코사펜타에노익(eicosapentaenoic)]에 대해 EPA라는 명칭이 체계적인 이름으로 부터 유도되어 초기에 사용되었으나, 두 개의 열에 존재하는 사슬길이(chain length)와 불포화의 정도가 동일한 산, 예를 들면 두 개의 22 : 5산에는 사용할 수 없다.

뇌에는 특히 필수지방산이 풍부해야 하나, 식사에 기초하는 필수지방산, 즉 리놀레익산과 알파-리놀레닉산은 소량이다. 식사에 의해 섭취된 이러한 필수지방산은 효소에 의하여 델타-6-탈포화(D6D)로 신진대사 되어(리놀레닉산으로 부터) 감마-리놀레닉산(GLA)과(알파-리놀레닉산으로 부터) 스테아이도닉산 18 : 4 n-3으로 되어 다른 대사 산물(metabolites)로 된다.

노화, 알콜, 압착하는 동안에 방출되는 카테콜아민(catechol-amines)과 특정한 영양소 부족은 모두 D6D기능을 손상시키기 때문에 감마-리놀레닉산(GLA), 18 : 4 n-3 및 그것들로 부터 형성된 고산(higher acids)을 복용하는 것은 뇌에 특별한 가치가 있다는 것을 알게 되었다.

인간에 대한 연구가 기억의 손상으로 고통받는 것으로 알려진 두 그룹의 환자를 대상으로 수행되어 왔다. 이러한 그룹들은 알콜중독자와 병원에 입원한 만성 정신분열증 환자이다.

알콜을 포기한 알콜중독자에, 달맞이꽃유 캡슐 또는 그것과 조화되는 위약(matching placebos)을 24주동안 복용시켰다. 이러한 기간의 시작과 종료시에 표준 스터링 기억 테스트(standard stirling memory tests)를 행하였다. 달맞이꽃유는 GLA는 물론 리놀레익산을 포함하고 있는 식용가능한 기름중에서 특이한것이기 때문에 사용되었다. 달맞이꽃유를 복용한 환자가 위약을 복용한 환자보다 대부분이 향상되었다.

표1

24주간 달맞이꽃유 또는 위약이 주어진 알콜중독자와 대응된 그룹에 대한 단기간과 장기간의 기억증진을 스터링 시각기억 검사(stirling visual memory test)에 의해 검사하였다.

각각의 형태(figure)는 오답±표준편차의 백분율을 나타낸다.

세로행의 변화에서 +는 증진 -는 악화를 나타낸다.

단기간 기억 % 오답(Short Term Memory % Incorrect)

장기간 기억 % 오답(Long Term Memory % Incorrect)

GLA가 아니라 실질적인 양의 리놀레익산이 통상 음식에 존재하기 때문에, 이러한 효과에 대해서 GLA가 책임이 있다고 가정하는 것은 이유가 있다. 또한 GLA 대사산물, 디호모-감마-리놀레닉산(DGLA), 아라키도닉산(AA), 어드레닉산(AdrA)과 22 : 5 n-6도 모두 사람의 뇌에 존재하며, 유사한 치료효과를 가지게 될 것이다.

기억검사인 표준 웨슬러 배터리(standard Wechsler battery of memory test)를 사용하여 병원에 입원한 만성 정신분열증 환자에 관한 유사한 연구에 있어서도 달맞이꽃유의 모양으로 되어 있는 GLA는 위약보다 대단히 현저하게 기억을 증진시킨다.

제 1시험의 종료시의 정신분열증 환자에게 제2상태시험을 하였다. 그 목적은 알파-리놀레닉산으로 부터 형성된 n-3 EFAs의 기여 가능성을 검사하는 것이었다.

이러한 것들의 적당한 근원은 18 : 4 n-3을 포함하고 있는 까막 까치밥나무 종자유(blackcurrant seed oil)이며, 에이코사 펜타에노익산(20 : 5 n-3)과 도코사헥사에노익산(22 : 6 n-3)의 적당한 근원은 어유(fish oils) 이다.

n-6과 n-3의 EFAs를 함께 결합하여 위약이 주어진 그룹과 실효있게 치료가 된 그룹의 정신분열증 환자의 그룹에 모두 제공하였다.

웨슬러 스케일(Wechsler scale) 의하여 평가된 기억증진은 n-6 EFAs(표 2, 제2상태)만으로 치료했던 사람들 보다 n-3과 n-6 EFAs로 치료했던 환자에게서 더 크게 나타났다.

표 2

16주 동안(제1치료기간) 달맞이꽃유(n-6 EFAs를 포함하고 있는) 또는 위약이 주어진 정신분열증 환자 그룹의 웨슬러 기억지수(Wechsler Memory Quotient)의 평균이 변화한다.

그림은 베이스라인으로 부터의 점수의 변화를 기억증진을 나타내는 +표시로 나타낸다.

제2상태에서 양그룹에 n-6과 n-3 EFAs를 모두 포함하고 있는 약제가 16주간 더 주어졌다. 더 많은 기억증진이 나타났으며, 본래의 베이스라인으로 부터의 변화를 그림에 다시 나타내었다.

그러므로, 본 발명은 아래와 같은 것이다.

1. 각기 GLA, DGLA, AA, 어드레닉산 및 22 : 5 n-6, 18 : 4 n-3, 20 : 4 n-3, EPA, 22 : 5 n-3 및 DHA로 부터 선택된 각각의 n-6 및 n-3 EFAs를 하나 또는 그 이상 복용하여 기억을 증진시키는 방법이다. 각 지방산의 1회 복용량은 하루에 1mg 내지 100g, 바람직하게는 하루에 10mg 내지 10g이다.

2. 상기 1회 복용에 적당한 양의 n-6 및 n-3 EFAs가 있는 기억을 증진시키는데 사용하기 위한 약제의 조제이다. EFAs의 유도체가 아래에 실명되는 바와 같이 사용될때, 사용되는 양은 EFA의 양으로 계산한다.

EFAs는 동화할 수 있고, 약학적으로 배합가능하며 생리학적으로 등가인 유도체로서 사용하거나 사용될 수 있으며, 청구의 범위에 포함된 EFAs에 관한 언급은 그러한 유도체에 관한 언급을 포함하고 있는 것으로 간주한다.

유용한 유도체라는 것의 증명은 산 그 자체가 신체에서 가치있는 효과를 가진다는 것으로서 할 수 있으나, 변환은 혈액, 신체의 지방 또는 미국 일리노이즈 샴페인에 있는 아메리칸 오일 케미스트 소사이트(American Oil Chemists Society)의 펠릭과 이디. 퍼킨스등이 발표한 리피드와 리포프로테인의 분석 (Analysis of Lipids and Lipoproteins)의 23페이지에 있는 표준 기술(standard techniques)에 의해 다른 조직의 농도의 가스 크로마토그래피 분석에 의하여 직접적으로 나타내 보일 수 있다.

적당한 EFAs유도체는 염, 아미드와 글리세라이드 에스테르(glyceride esters) 및 알킬(즉 C₁내지 C₄)에스테르 및 포스포리피드(phospholipids)를 포함하고 있는 에스테르를 포함하고 있다.

그러므로 원한다면, EFA를 배합가능한 약학적인 부형약과 함께 유도체 또는 그와 같은 천연 또는 합성산에 첨가시키는 것과 관계되는 한 약학적인 합성물을 본 발명에 사용하도록 생산할 수 있다. 그러나, 현재 산을 많이 함유하고 있는 유용할 수 있는 기름(oils)의 형태로 합성물 내부로 산을 섞기에 적당하며 여기에서는 기름(oils)으로 언급한다.

n-3 EFAs의 적당한 근원은 어유이며, 이것은 특별히 청어, 고등어, 안초비(anchovies), 청어류(pilchards), 멘헤이든(menhaden), 참치 및 연어와 같이 기름이 풍부한 생선과, 생선창자유, 생선간류와 같이 생선몸체 기름이고 ; 기름은 특정한 균류(fungi)와 마름(algae)의 성장으로 부터와 ; 바다표범과 같이 생선을 주식으로 하는 동물이나 새들로 부터 얻어진다.

다량의 GLA산을 함유하고 있는 천연유(natural oils)은 현재까지 거의 알려져 있지 않다. (다량의 DGLA를 함유하고 있는 천연원은 알려져 있지 않다.)

현재 유용할 수 있는 GLA원중의 하나는 오에노테라 비엔니스엘.(Oenothera biennis L.)과 오에노테라 라막키아나(Oenothera lamarckiana)이며, 기름은 다른 글리세라이드와 함께 그것의 글리세라이드의 형태로 GLA(약 8%)와 리놀레익산(약 72%)를 함유하고 있는 그것들로 부터 추출된다. (전체 지방산에 근거한 백분율).

GLA의 다른 근원은 보라고 오피시날리스(Borago officinalis)와 같은 서양지치(Borage)종이며, 그것은 비록 에이커당 산출량이 현재는 적으나, 오에노테라유보다 더 풍부한 감마-리놀레닉산의 근원이다.

최근의 발효에 의하여 배양할 수 있는 균류와 다른 미생물에 대한 연구는 미생물원을 약속한다.

기름은 종자를 부분적으로 굽거나, 또는 용매추출을 한후에 냉압(cold pressure), 나사압(screw pressure)과 같은 종래의 추출방법중의 하나에 의하여 종자로 부터 추출된다.

메틸에스테르 형태인 이러한 기름의 전형적인 샘플의 분류(fractionation)는 상대적인 비율을 나타내고 있다.

팔미틴산염(Palmitate) 6.15

스테아린산염(Stearate) 1.6

올레인산염(O1eate) 10.15

리놀리에이트(Linoleate) 72.6

감마-리놀리테이트(Gamma-Linolenate) 8.9

상기에서 언급한 종자유 추출물은 원한다면 주요 지방산 성분, 대부분이 감마-리놀레닉산과 같은 감마-리놀레닉과 리놀레익의 트리글리세라이드를 함유하고 있는 기름 합성물(oily composition)을 산출하기 위해 분류하는데 사용될 수 있다. 종자유 추출물은 만일 DGLA가 존재한다면 그것에 따른 안정화 효과(stabilising effect)를 나타낸다.

GLA보다 더 큰 n-6열 산에 대한 합성, 예를 들면, DGLA에 대한 합성이 간단하지는 않지만 가능하다. 그러나, AA와 그 이상의 산(higher acids)은 도살장에서 얻을 수 있는데, 예를 들면 부신으로 부터 어드레닉산을 얻는다. 아라키도닉산은 음식물에 실질적인 양이 존재한다.

만일 다른 활성물질과 함께 이루어진 합성물을 원치 않는다면, 적당하게 비례하는 양이 따로따로, 또는 부분적으로 결합되고 부분적으로 분리되어 있는 물질을 포함하는 팩(packs)으로 조제할 수도 있으며, 이러한 팩의 사용은 본 발명의 범위에 속한다.

본 발명은 치료방법과 약학적인 합성물에 관련하여 간단하게 설명되었으나, 음식에 의해 자연적으로 보충되는 EFAs가 여기에서의 목적을 위한 약제로서 간주될때, 마아가린, 또는 다른 식료품에 섞일수도 있다는 것이 이해되어야 한다.

본 발명에 따른 합성물은 이미 참고로 하였던 월리엄의 GB-A-1,082,624에 상세히 설명된 것과 같이 어떤 특별한 종류의 조제에 관해 매우 잘 알려진 경우, 적당한 약학적인 부형약을 구강(oral), 퍼렌터럴(parenteral) 등의 복용에 적합한 형태로 하기에 적당하다, 그러므로, 예를 들면, 정제, 캡슐, 섭취할 수 있는 액체 또는 분말 조제약을 필요에 따라 조제할 수 있다.

가수분해된 오에노테라유와 어유의 주사액도 유리된 산을 용해시킨 알부민(albumin)을 사용하여 조제할 수 있다. 어떠한 복용단위(dosage unit)에 주어지는 활성물질의 절대량은 사용된 복용비율과 방법에 따른 적당한 양을 초과할 수 없으나, 한편으로는 이러한 절대량은 복용횟수를 줄이므로서 요구되는 복용비율을 적당하게 허용할 수 있도록 하여 달성될 수 있다는 것도 이해되어야 한다. 게다가, 복용비율(rate of administration)은 엄밀하게 요구되는 약학적인 작용에 의존하여야 할 것이다.

실시예

아래는 기억상실에 대해 사람을 치료하고 병을 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 특별한 실시예이다.

1. 90mg GLA와 20mg의 18 : 4n-3을 함유하고 있는 까막 까치밥나무 종자유 500mg의 캡슐을 하루에 6번 복용.

2. 300mg의 에틸-GLA와 200mg의 에틸 EPA를 함유하고 있는 500mg의 캡슐을 하루에 6번 복용.

3. 달맞이꽃유 80%(GLA 9%와 리놀레익산 72%)와 어유 20%(EPA 18%와 DHA 12%)를 함유하고 있는 500mg의 캡슐을 하루에 12번 복용.

Claims

GLA, DGLA, AA, 어드레닉산 및 22 : 5 n-6산으로 부터 선택된 n-6필수지방산과 18 : 4 n-3 및 20 : 4n-3산, EPA, 22 : 5 n-3산 및 DHA로 부터 선택된 n-3필수지방산으로 이루어진 것을 특징으로 기억상실을 예방하고 치료하기 위한 조성물.
제1항에 있어서, n-6산 및 n-3산이 1mg 내지 100g 또는 그것의 약수(sub-multiples)인 양이 매일 복용하기 위해 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, n-6산 및 n-3 산이 10mg 내지 10g 또는 그것의 약수인 양이 매일 복용하기 위해 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.