KR960005495B1

KR960005495B1 - 옥타하이드로이소퀴놀린계 광학활성 화합물의 라세미화 방법

Info

Publication number: KR960005495B1
Application number: KR1019920007547A
Authority: KR
Inventors: 김철; 김대현
Original assignee: 주식회사포스코켐; 김영남
Priority date: 1992-05-02
Filing date: 1992-05-02
Publication date: 1996-04-25
Also published as: KR930023065A

Abstract

내용 없음.

Description

옥타하이드로이소퀴놀린계 광학활성 화합물의 라세미화 방법

본 발명은 팔라듐-구리 촉매를 이용하여 옥타하이드로이소퀴놀린계 광학활성 화합물을 그의 라세미(racemate)로 전환시키는 방법 및 그 방법에 사용된 촉매에 관한 것이다. 옥타하이드로이소퀴놀린계 광학활성 화합물은 진해거담의 약효를 지닌 물질로 알려진 덱스트로메토르판(dextromethorphan)을 합성하는데에 사용되는 중간체이다. 이 옥타하이드로이소퀴놀린계 광학활성 화합물은 광학활성체 해상(resolution)공정을 거쳐서 좌선성(levo) 이성체와 우선성(dextro) 이성체로 분리되며, 그 중 좌선성 이성체만이 덱스트로메토르판 제조에 사용되고 우선성 물질은 부산물로 남게되어 전체 반응 공정의 반응수율이 1/2이하로 격감하게 된다. 따라서 부산물로 남는 우선성 이성체를 라세미 혼합물로 전환시켜서 이로부터 다시 좌선성 이성체를 회수하는 방법이 오래전부터 연구되어 왔다.

옥타하이드로이소퀴놀린 광학 활성 화합물의 라세미화방법(racemization)으로 널리 알려져 있는 방법으로는 고급 금속 이온들을 배합한 금속 촉매 반응법과 질소에 붙어있는 작용기를 염화시키고 이를 수소와 함께 탈착시킨 다음 다시 수소를 첨가하는 일련의 화학 반응을 거치는 방법이 있다. 산업적으로는 주로 고급 금속 촉매를 사용하는 방법이 사용되고 있는데, 이때 사용되는 촉매는 Pd, Co, Pt, Rh등의 고급 금속 촉매에 Fe⁺⁺,Fe⁺³,Zn⁺⁺,Cu⁺⁺등의 금속 이온을 입힌 것이다. 지금까지 개발된 고급 금속 촉매를 사용하는 기술은 미국특허 제2,819,272호, 제2,915,479호, 제2,974,145호, 및 제3,036,973호에 개시되어 있으나 아직까지는 반응 수율이 낮고 금속 촉매의 가격이 매우 고가인데다가 재사용이 어렵다는 단점을 그대로 지니고 있다.

또한, 라세미화 방법에 사용되는 촉매는 수소를 제거할 수 있는 탈수소 활성과 수소를 다시 첨가할 수 있는 수소 첨가활성을 동시에 지녀야 했는데, 지금까지 개발된 촉매는 반응 활성도 낮고 또한 반응 도중에 촉매의 활성이 쉽게 저하되는 단점을 지니고 있다. 미국특허 제2,819,272호와 제2,915,479호에 기술된, 팔라듐 스펀지에 Fe⁺⁺,Fe⁺³,Zn⁺⁺이온을 입힌 촉매의 라세미화율은 60%선에 그치고 있으며, 미국특허 제2,974,145호와 제3,036,973호에 기술된, 라니 코발트(Raney Co)에 Cu⁺⁺를 입힌 촉매의 라세미화율은 74%에 머무리고 있다.

이에 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하고자 연구 노력한 결과, 옥타하이드로이소퀴놀린계 광학 활성화합물을 라세미화시키는데 있어 본 발명에 따르는 팔라듐-구리 금속 촉매를 사용하게 되면 라세미화율이 향상될 뿐 아니라 소량으로 고순도의 라세미체를 제조할 수 있음을 알게되어 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명의 목적은 팔라듐 금속이 입혀진 탄산 칼슘 촉매에 황산 구리염을 가하여 팔라듐-구리 금속 촉매를 제조하는 방법 및 그 방법에 의해 제조된 촉매를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 옥타하이드로이소퀴놀린계 광학 활성 화합물을 수소가압하에 상기 팔라듐-구리 촉매 존재하에서 가열하여서 라세미체로 전환시키는 방법을 제공하는 것이다.

이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에서 출발 물질로 사용되는 옥타하이드로이소퀴놀린계 화합물은 다음의 일반식(I)로 표시될 수 있다.

상기식에서, R₁은 수소 또는 탄소수 1 내지 8의 탄화수소기이고, R₂는 수소 또는 저급 알킬기이다.

옥타하이드로이소퀴놀린계 광학 활성 화합물을 라세미화시키는 방법은 위 구조식의 1번 탄소에 붙어 있는 수소를 제거하였다가 수소를 다시 첨가시키면 수소가 첨가될 때 화합물의 광학적 특성이 반대로 바뀌기 때문에 우선성 이성체가 좌선성 이성체로 또는 좌선성 이성체가 우선성 이성체로 전환되어 라세미체가 얻어진다는 사실에 근거하고 있다.

본 발명에 따르면, 고급 금속 촉매인 팔라듐 계열의 촉매에 황산 구리염을 가하여 제조된 팔라듐-구리 금속 촉매를 사용하여 수소 고압 반응기속에서 옥타하이드로이소퀴놀린계 광학 활성 화합물을 고순도의 라세미체로 전환시킬 수 있다.

본 발명에서 사용된 고급 금속 촉매는 지금까지 사용되어 왔던 고급 금속 촉매와는 달리 손쉽게 제조되며 또한 회수하여 재사용이 가능하다는 장점이 있다. 팔라듐, 코발트, 백금 등의 금속에 여러가지 금속 이온을 입혀서 만든 고급 금속 촉매는 촉매 제조과정도 복잡하고 균일한 활성을 얻기도 어렵고 부반응을 상당히 많이 수반한다는 단점을 지니고 있다. 반면, 본 발명에서 알아낸, 탄산칼슘 담지의 팔라듐 촉매에 황상 구리염을 가하여 제조된 팔라듐-구리 금속 촉매는 라세미체 전환 반응 활성이 매우 높기 때문에 소량으로도 고순도의 라세미체를 만들 수 있다는 장점이 있다.

본 발명에서 개발한 팔라듐-구리 금속 촉매의 제조방법은 다음과 같다. 먼저 탄산 칼슘 담지에 팔라듐이 2-5%정도 함유되어 있는 촉매를 준비하여 이 촉매 1g당 물 5 내지 100㎖를 가하여 슬러리로 만든 다음 잘 교반하여 주면서 황산구리 1 내지 3g을 물 5 내지 10㎖에 녹인 황산구리 수용액을 상온에서 가하여 약 2시간 동안 계속 교반한다. 약 2시간 지나면 황산구리를 처음 가했을 때 수용액이 띠고 있던 황산구리염의 독특한 색깔인 푸른빛이 거의 사라진다. 황산구리염이 입혀져서 제조된 금속 촉매를 가라앉히고 물로 세척한 다음 촉매가 들어있는 슬러리를 여과하여 촉매로부터 물을 제거하고 메탄올을 가하여 잔류 수분을 제거한 다음, 장기 보관한 촉매의 경우는 건조시켜 질소 용기속에 넣어서 분발 상태로 보관하고, 수주일내에 사용할 촉매는 톨루엔으로 다시 세척하여 톨루엔 용매속에 넣어서 보관한다. 제조된 팔라듐-구리 금속 촉매는 통상 2 내지 3%정도의 팔라듐을 함유하고 있고, 구리의 함량은 10 내지 30%정도이다. 제조된 팔라듐-구리 금속 촉매는 톨루엔 용매속에 보관하거나 질소를 충진한 용기속에 건조된 분말 상태로 보관하여도 활성의 감소없이 장기간 저장이 가능하다.

본 발명의 옥타하이드로이소퀴놀린계 광학 활성 화합물을 라세미체로 전환시키는 방법은 반응물을 톨루엔 용매에 녹이고 반응 촉매로 제조된 팔라듐-구리 금속 촉매를 투입하여 슬러리 상태로 수소 고압 반응기에 넣어 반응을 시키는 것인데, 반응 온도는 70 내지 140℃가 적절하고 수소 압력은 200 내지 1200psig가 유리하다.

상기 반응에 쓰이는 출발 물질이 옥타하이드로이소퀴놀린계 광학 활성 화합물은 보통 두 단계의 합성 반응을 거치는 동안 생성된 부반응 물질들인 여러가지 아민 유도체를 함유하고 있기 때문에 상기 부반응 물질들이 금속촉매의 활성을 저해할 수 있으므로, 기존의 금속 촉매를 사용할 경우에는 라세미화 반응전에 미리 상기 물질들이 정제되어야 금속 촉매의 활성을 저해하지 않는다. 이러한 정제 방법으로는 이미 널리 아려진 옥살산을 이용한 정제법이 적절하다(Schnider, et al., Helvetica Chimica Acta 37, 710(1954)참조).

본 발명에서 개발한 파라듐-구리 금속 촉매는 반응물에 섞여있는 여러가지 아민 유도체인 부반응 물질에 의한 촉매 활성의 저해 현상이 별로 일어나지 않기 때문에 반응물질로서 고순도의 옥타하이드로이소퀴놀린계 화합물을 사용하지 않고 대신 합성 반응공정에서 얻어진 옥타하이드로이소퀴놀린계 화합물 원액을 그대로 사용하여도 반응이 가능하다. 물론 반응물의 순도가 지나치게 낮은 경우는 반응 활성이 저해되는 현상이 나타나기도 하나, 통상 반응물의 순도가 90%를 상회하는 경우에는 정제 과정을 거치지 않아도 반응을 수행하는데에 큰 지장이 없다.

라세미화 반응에 쓰이는 촉매의 양은 통상 반응물 무게의 약 2 내지 10%가 적절한데, 촉매의 사용량이 많을수록 반응시간이 단축된다. 반응 온도는 반응 속도와 반응 생성물의 순도에 가장 큰 영향을 미치는데, 반응 온도가 90℃ 이하로 내려가면 반응 속도가 크게 느려지고 반응 온도가 120℃를 넘게 되면 반응 속도가 매우 빨라지나 부반응이 증가하기 시작하여 반응 온도가 130℃ 이상으로 올라가면 부반응이 급격히 증가한다. 그러므로, 상기에서 언급했던 바와 같이 반응 온도를 70-140℃, 바람직하게는 95-125℃로 한다.

수소 압력의 영향은 반응 속도보다는 부반응 생성과 밀접한 관계가 있는데, 통상 수소 압력이 400psig 이상이면 부반응이 충분히 억제되나 만일 압력이 200psig 이하로 내려가면 부반응이 증가한다. 수소 압력을 800-1200psig로 올려도 반응 속도상의 증가난 감소는 별로 없지만, 1200psig 이상에서는 오히려 반응 속도가 느려지는 현상이 있다. 따라서, 수소압력은 일반적으로 200-1200psig로 하며, 바람직하게는 300-950psig로 한다.

이와 같은 본 발명에 따르면, 옥타하이드로이소퀴놀린계 광학 활성 화합물의 라세미화 반응은 최적 조건에서 라세미화율이 95% 이상까지 상승하고 부반응도 2% 이하로 억제되어 고순도의 라세미화합물을 얻을 수 있다.

본 발명의 방법에는 반응 용매로서 친수성 극성 용매는 물론 소수성 비극성 용매로 함께 사용될 수 있는데, 메탄올이나 에탄올과 같은 용매속에서는 반응 속도는 약간 더 빠르나 부반응이 조금 증가하고, 톨루엔이나 크실렌과 같은 용매속에서는 반응 속도는 약간 느려지나 부반응이 억제된다. 다만, 본 반응에 사용되는 반응물을 정재하는 공정에서 유기 용매 추출과정이 있기 때문에 톨루엔과 같은 소수성 유기 용매를 사용하면 용매를 바꾸기 위하여 용매를 증류하는 공정을 생략할 수 있다는 장점이 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 반응 촉매로 사용된 팔라듐-구리 금속 촉매는 반응물인 옥타하이드로이소퀴놀린계 화합물의 순도가그다지 높지 않아도 촉매의 활성 저하가 미미하기 때문에 반응물을 정재하지 않고 바로 반응시킬 수 있고, 반응에 쓰인 촉매를 다시 회수하여 별도의 활성화 처리없이 단순한 세척 과정만으로도 연속 3회 이상 재 사용할 수 있으며, 반응 속도의 보전을 위해서 촉매 사용량을 10% 정도만 늘어주면 만족스러운 반응이 가능하다는 잇점이 있다.

이하 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하겠다.

[실시예 1 촉매 제조]

황산구리염 18g을 물 100㎖에 녹인 수용액을 만들었다. 팔라듐 함량이 5%인 탄산칼슘 촉매 담지 6g을 물 100㎖에 넣고 잘 교반하면서, 준비된 황산구리염 수용액을 상온에서 20분간에 걸쳐서 서서히 투입하였다. 황산구리염 수용액을 투입한 다음 계속해서 2시간 동안 교반하고 나서 촉매를 여과지로 거르고 물 200㎖를 가하여 세척하고 다시 메탄올 100㎖를 가하여 물을 제거한 다음 톨루엔 100㎖를 가하여 촉매를 회수하였다. 회수된 촉매를 톨루엔에 넣어 냉장 보관하였다. 제조된 촉매의 팔라듐 함량은 1.77%였고, 구리 함량은 28%였다.

[실시예 2 촉매 제조]

황산구리염 50g을 물 300㎖에 녹인 수용액을 만들었다. 팔라듐 함량이 5%인 탄산칼슘 촉매 담지 50g을 물 500㎖에 넣고 잘 교반하면서 준비된 황상구리염 수용액을 상온에서 30분간에 걸쳐서 서서히 투입하였다. 황산구리염 수용액을 투입한 다음 계속해서 2시간 동안 교반하고 나서 촉매를 여과지로 거르고 물 500㎖를 가하여 세척하고 다시 메탄올 300㎖를 가하여 물을 제거한 다음 톨루엔 300㎖를 가하여 촉매를 회수하였다.

[실시예 3 촉매 제조]

황산구리염 20g을 물 100㎖에 녹인 수용액을 만들었다. 팔라듐 함량이 5%인 탄산칼슘 촉매 담지 10g을 물 100㎖에 넣고 잘 교반하면서 준비된 황산구리염 수용액을 상온에서 20분간에 걸쳐서 서서히 투입하였다. 황산구리염 수용액을 투입한 다음 계속해서 2시간 동안 교반하고 나서 촉매를 여과지로 거르고 물 200㎖를 가하여 세척하고 다시 아세톤 200㎖를 가하여 물을 제거한 다음 질소하에서 건조시키고 질소를 충진한 병속에 분말 상태로 보관하였다. 제조된 촉매의 팔라듐 함량은 2.42%였고, 구리 함량은 23%였다.

[실시예 4 촉매 제조]

황산구리염 50g을 물 300㎖에 녹인 수용액을 만들었다. 팔라듐 함량이 3%인 탄산칼슘 촉매 담지 17g을 물 300㎖에 넣고 잘 교반하면서 준비된 황산구리염 수용액을 상온에서 30분간에 걸쳐서 서서히 투입하였다. 황산구리염 수용액을 투입한 다음 계속해서 2시간 동안 교반하고 나서 촉매를 여과지로 거르고 물 500㎖를 가하여 세척하고 다시 메탄올 300㎖를 가하여 물을 제거한 다음 질소하에서 건조시키고 질소를 충진한 병속에 분발 상태로 보관하였다. 제조된 촉매의 팔라듐 함량은 1.46%였고, 구리 함량은 23%였다.

[실시예 5 라세미체 제조]

(＋)-1-(4-메톡시벤질)-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-옥타하이드로이소퀴놀린(순도 93%) 52.2g을 톨루엔 350㎖에 용해시켜 고압 반응기에 투입하였다. 여기에 실시예 1에서 제조된 반응 촉매를 젖은 상태의 무게 3.5g(건조 중량 : 1.0g)을 달아서 투입하였다. 고압 반응기에 수소를 채우고 반응온도를 110℃로 올리고 나서 수소 압력을 약 660psig로 상승시켜 16시간 동안 반응시켰다. 반응 후 촉매를 걸러서 회수하고 반응 용액에 0.1N 수산화나트륨 용액 500㎖를 가하여 세척한 후 층분리하여 유기용매 충을 회수하고 난 다음, 유기 용매를 증류하여 완전히 제거하여 라세미화 반응 생성물을 오일상으로 얻었다. 편광계와 키랄(chiral) 크로마토그래피를 사용하여 광학 순도를 측정한 결과 라세미화율(racemizationyield)은 87%였다. 반응 생성물의 물질 순도는 87%였다.

[실시예 6 라세미체 제조]

(＋)-1-(4-메톡시벤질)-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-옥타하이드로이소퀴놀린(순도 93%) 51.8g을 톨루엔 350㎖에 용해시켜 고압 반응기에 투입하였다. 여기에 실시예 2에서 제조된 반응 촉매를 젖은 상태의 무게 3.5g(건조 중량 : 1.0g)을 달아서 투입하였다. 고압 반응기에 수소를 채우고 반응온도를 105℃로 올리고 나서 수소 압력을 약 650psig로 상승시켜 24시간 동안 반응시켰다. 반응 후 촉매를 걸러서 회수하고 반응 용액에 0.1N 수산화나트륨 용액 500㎖를 가하여 세척한 후 층분리하여 유기용매 충을 회수하고 난 다음, 유기 용매를 증류하여 완전히 제거하여 라세미화 반응 생성물을 오일상으로 얻었다. 편광계와 키랄 크로마토 그래피를 사용하여 광학 순도를 측정한 결과 라세미화율운 91%였다. 반응 생성물의 물질 순도는 85%였다.

[실시예 7 라세미체 제조]

(＋)-1-(4-메톡시벤질)-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-옥타하이드로이소퀴놀린(순도 93%) 52g을 메탄올 350㎖에 용해시켜 고압 반응기에 투입하였다. 여기에 실시예 3에서 제조된 반응 촉매 2.5g(건조 중량 기준)을 달아서 투입하였다. 고압 반응기에 수소를 채우고 반응온도를 120℃로 올리고 나서 수소 압력을 약 660psig로 상승시켜 4시간 동안 반응시켰다. 반응 후 촉매를 걸러서 회수하고 반응 용액에 0.1N 수산화나트륨 용액 500㎖를 가하여 세척한 후 층분리하여 유기용매 충을 회수하고 난 다음, 유기 용매를 증류하여 완전히 제거하여 라세미화 반응 생성물을 오일상으로 얻었다. 편광계와 키랄 크로마토그래피를 사용하여 광학 순도를 측정한 결과 라세미화율을 80%였다. 반응 생성물의 물질 순도는 82%였다.

[실시예 8 라세미체 제조]

(＋)-1-(4-메톡시벤질)-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-옥타하이드로이소퀴놀린(순도 96.6%) 52g을 톨루엔 350㎖에 용해시켜 고압 반응기에 투입하였다. 여기에 실시예 4에서 제조된 반응 촉매 2.5g(건조 중량 기준)을 달아서 투입하였다. 고압 반응기에 수소를 채우고 반응온도를 105℃로 올리고 나서 수소 압력을 약 660psig로 상승시켜 36시간동안 반응시켰다. 반응 후 촉매를 걸러서 회수하고 반응 용액에 0.1N 수산화나트륨 용액 500㎖를 가하여 세척한 후 층분리하여 유기용매 층을 회수하고 난 다음, 유기 용매를 증류하여 완전히 제거하여 라세미화 반응 생성물을 오일상으로 얻었다. 편광계와 키랄 크로마토그래피를 사용하여 광학 순도를 측정한 결과 라세미화율은 93%였다. 반응 생성물의 물질 순도는 89%였다.

[실시예 9 라세미체 제조]

(＋)-1-(4-메톡시벤질)-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-옥타하이드로이소퀴놀린(순도 93.3%) 52g을 톨루엔 350㎖에 용해시켜 고압 반응기에 투입하였다. 여기에 실시예 5에서 사용한 반응 촉매를 회수하여 세척하고 젖은 상태의 무게 3.5g(건조 중량 : 1.2g)을 달아서 투입하였다. 회수한 촉매의 팔라듐 함량은 2.45%였고, 구리함량은 28%였다. 고압 반응기에 수소를 채우고 반응온도를 110℃로 올리고 나서 수소 압력을 약 650psig로 상승시켜 40시간 동안 반응시켰다. 반응 후 촉매를 걸러서 회수하고 반응 용액에 0.1N 수산화나트륨 용액 500㎖를 가하여 세척한 후 층분리하여 유기용매 충을 회수하고 난 다음, 유기 용매를 증류하여 완전히 제거하여 라세미화 반응 생성물을 오일상으로 얻었다. 편광계와 키랄 크로마토그래피를 사용하여 광학 순도를 측정한 결과 라세미화율은 90%였다. 반응 생성물의 물질 순도는 87%였다.

상기 실시예 5 내지 9를 요약하면 다음의 표 1에 나타내었다.

[표1]

* 반응물은 (＋)-1-(4-메톡시벤질)-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-옥타하이드로이소퀴놀린임.

Claims

팔라듐-구리 촉매를 제조함에 있어서, 2 내지 5중량%의 팔라듐 금속이 입혀진 탄산 칼슘 촉매 담체에 황산 구리 염을 가하여 촉매 담체 중량을 기준으로 10 내지 30%의 구리를 함유하도록 함을 특징으로 하는 방법.
제1항의 방법에 의해 제조된 팔라듐-구리 금속 촉매.
하기 일반식(I) 화합물의 우선성 이성체를 라세미체로 전환시키는 단계를 포함하는 일반식(I) 화합물의 제조방법에 있어서, 가열하면서 수소가압하에 제2항의 촉매를 사용하여 전환시킴을 특징으로 하는 방법 ;

상기 식에서, R₁은 수소 또는 탄소수 1 내지 8의 탄화수소기이고, R₂는 수소 또는 저급 알킬기이다.
제3항에 있어서, 70 내지 140℃의 온도로 가열하는 방법.
제4항에 있어서, 95 내지 125℃의 온도로 가열하는 방법.
제3항에 있어서, 200 내지 1200psig의 수소 압력을 사용하는 방법.
제6항에 있어서, 300 내지 950psig의 수소압력을 사용하는 방법.
제3항에 있어서, 반응 용매가 톨루엔, 크실렌, 메탄올 또는 에탄올인 방법.