KR950004900B1 - 트리플루오로티미딘 유도체, 그 제조 방법 및 그것을 유효 성분으로 하는 제암제 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
제1도는 랫트에 있어서의 본 발명 화합물의 분해에 의하여 발생한 F3Thd의 혈장중 농도를 표시하는 도면,
제2도는 마우스에 있어서의 대표하는 본 발명 화합물 및 F3Thd의 평균 생존일수 연장률을 표시하는 도면이다.
본 발명은 제암(制庵) 작용을 가지는 신규의 트리플루오로티미딘 유도체에 관한 것이다.
종래, 트리플루오로티미딘(이하 「F3Thd」로 기재한다) 즉, 하기 일반식(5)(화 5)로 표시되는 화합물은 1962년 하이델버거 등에 의하여 처음으로 합성된 헥산 대사 길항제이고(저널 오브 더 아메리칸 케미칼 소사 이어더 84권, 3597페이지, 1962년), 그 후 그 약리학적 성질이 연구되어 왔다.
이들의 연구 결과, 그 화합물을 DNA의 합성을 저해하고, 항암제로서 보다, 항바이러스제로서, 예를들면 헤르페스(herpes)나 왁시니어 감염증에 효과가 있음이 알려져 있다. 항종양 활성에 대해서는 그 화합물은 L 1210 leukemia 나 adenocarcinoma - 755등의 실험 종양에 대하여 우수한 항종양 효과를 나타낸다고 보고되어 있다(cancer research, 24권, 1979페이지, 1964년), 그러나, 임상에 있어서는 경구 흡수성이 나쁘고, 생체 내에서의 지속성이 없어서 반드시 실험 종양에서 얻은 것과 같은 항종양 효과를 나타내지 않고, 또 골수 억제등의 부작용도 강한, 등의 문제점을 지니고 있다.
이들의 문제점을 해결하기 위하여 항종양 활성을 향상시키고 부작용을 저감시키는 신규의 F3Thd 유도체의 개발이 요망되고 있다.
항종양 홀성을 갖는 F3Thd 유도체로서는 특개소 58-152898호, 특개소 59- 36696호, 특개소 60-56996호, 특개소 62-187482호, Chyemical Pharmaceutical Bulletin, 37권, 2287페이지, 1989년 등에 예시되어 있다.
그러나, 이들은 어느것이나 아직 상기의 요망을 충분히 만족시킬 수 있는 것은 아니다.
특히, 지금까지 알려져 있는 이들 유도체는 생체 내에서 신속한 포합(抱合)등의 대사·배설을 받아서 활성 본체인 F3Thd의 지속적인 발현이 안되고, 임상적으로 유용한 화합물은 전혀 얻어지지 못하고 있는 것이 현상이다.
본 발명의 목적은 F3Thd 및 지금까지 알려져 있는 유도체에 비해 경구 흡수가 쉽고, 포합 등의 대사·배설을 잘 받지 않고, 따라서 약물 및 활성 본체의 혈중에서의 동태가 개선되고, 그러므로서 항종양 활성이 대폭 향상되고, 또한 부작용이 저감된, 임상상 유용한 F3Thd 유도체인 신규의 제암제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 F3Thd 및 그것의 이미 공지된 유도체에 비해 경구 흡수가 쉽고, 포합등의 대사·배설을 잘 받지 않고, 또한 부작용이 적은 화합물을 개발하기 위하여 F3Thd 그 자체의 항종양 효과를 살리면서 그 혈중 동태를 개선하는데서 착안하였다. 즉 F3Thd를 생체내에서 가역적으로 유리하는 그러한 유도체, 프로드러그(prodrug)화에 의하여 본 과제를 해결하고자 주로 F3Thd의 디옥시리보스의 3'위치 및 5'위치로 각종 치환기의 도입을 검토했다. 그 결과는 후에 약리 시험예 등에서 상세히 설명하겠으나 , 놀랍게도 F3Thd의 3'위치에 2-프로피닐기를 도입한 유도체, 특히 프로파르길 기로 치환한 일련의 신규 화합물군이 경구 흡수성 및 이미 공지된 유도체의 효과를 훨씬 능가하는 것을 발견했다. 이것은 프로파르길 기가 특징적으로 효소에 의하여 서서히 이탈되고, 활성 본체인 F3Thd를 경시적으로 방출하여 포합등의 대사·배설에 의한 불활성화를 잘 받지 않는 것으로 생각된다. 또 본 화합물군은 F3Thd를 서서히 유리하므로써 소화관장해 등의 부작용도 대폭 저감되고, 또한 높은 제암 효과를 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성한 것이다.
즉, 본 발명은 하기 일반식(1)(화6)로 표시되는 트리플루오로티미딘 유도체, 그 화합물의 제조 방법, 그 화합물을 함유하는 제암제에 관한 것이다.
(식중, R1은 수소 원자 또는 C1-C4의 알킬기를 표시하고, R2는 수소 원자, C1-C30의 포화 또는 불포화 알킬 치환 카르보닐기, 알킬 치환 벤조일기, C1-C4의 알킬옥시카르보닐기, 디메틸아미노에틸옥시카르보닐기, C1-C4의 알킬옥시메틸기, 부톡시에틸아세틸기, 벤질기, C1-C24의 알킬 치환 실릴기, C1-C10의 알킬 및 페닐 치환 실릴기, C1-C30의 환상 또는 쇄상 알킬 치환 카르바모일기, 디에틸아미노프로필카르바모일기, N-알킬피페라지닐아세틸기, N-알킬프롤릴기, 발릴기, 트리틸기, 알킬 치환 포스포릴기 또는 프로파르길기를 표시하고, R3은 수소 원자, 벤질기, 벤조일기, C1-C4의 알킬옥시 치환 벤조일기, 푸로일기, C1-C4의 알킬옥시메틸기 또는 C1-C4의 알킬 치환 카르보닐기를 표시한다.)
본 발명의 트리플루오로티미딘 유도체에 대하여 이하에 상세히 설명한다.
상기 일반식(1)에 있어서 R1은 수소 원자 C1-C4의 알킬기를 표시하고, C1-C4의 알킬기로서는 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기 등을 예시할 수 있다.
R2는 수소 원자, C1-C30의 포화 또는 불포화 알킬 치환 카르보닐기, C1-C10의 알킬 치환 벤조일기, C1-C4의 알킬옥시카르보닐기, 이메틸아미노에틸옥시카르보닐기, C1-C4의 알킬옥시메틸기, 부톡시에톡시 아세틸기, 벤질기, C1-C20의 알킬 치환 실릴기 , C1-C10의 알킬 및 페닐 치환 실릴기, C1- C30의 환상 또는 쇄상 알킬 치환 카르바모일기, 디에틸아미노프로필카르바모일기, N-알킬피페라지닐 아세틸기, N-알킬프롤릴기, 발릴기, 트리틸기, 알킬 치환 포스포릴기 또는 프로파르길기를 표시하고, C1-C30의 포화 또는 불포화 알킬 치환 카르보닐기로서는 예를들면, 아세틸기, 프로피오닐기, 피발로일기, 부티릴기, 발레릴기, 헥사노일기, 옥타노일기, 노나노일기, 데카노일기, 라우로일기, 이리스토일기, 팔미토일기, 스테아로일기, 이코사노일기, 도코사노일기, 테트라코사노일기, 헥사코사노일기, 옥타코사노일기, 크로토노일기, 9-헥사데세노일기, 올레오일기, 11-옥타데세노일기, 9,12-옥타데카디에노일기, 6,9,12-옥타데카트리에노일기, 9,11,13-옥타데카트리에노일기, 8,11 -이코사디에노일기, 5,8,11-이코사트리에노일기, 5,8,11,14-이코사테트라에노일기, 15 -테트라코세노일기 등을, 알킬치환 벤조일기로는 예를들어, 4-메틸벤조일기 , 4-에틸벤조일기, 4-프로필벤조일기, 4-부틸벤조일기, 4-펜틸 벤조일기, 4-헥실벤조일기, 4-헵틸벤조일기, 4-옥틸벤조일기, 4-노닐벤조일기, 4-데실벤조일기 등을, C1-C4의 알킬옥시카르보닐기로서는 예를들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등을, C1-C4의 알킬옥시에틸기로서는 예를들면, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기 등을, C1-C20의 알킬 치환 실릴기로서는 예를들면, 트리메틸실리기, 에틸디메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 프로필디메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 트리프로필실릴기, 트리이소프로필실릴기, 부틸디메틸실릴기, 트리부틸실릴기, 트리이소부틸실릴기, 이소부틸디메틸실릴기, ter-부틸디메틸실릴기, 디-ter-부틸메틸실릴기, 펜틸 디메틸실릴기, (2,3-디메틸프로필)디메틸실릴기, 헥실디메틸실릴기, 시클로헥실 디메틸실릴기, 트리헥실실릴기, (3,3-디메틸부틸)디메틸실릴기, (1,1, 2 -트리메틸프로필)디메틸실릴기, 헵틸디메틸실릴기, 옥틸디메틸실릴기, 노닐디메틸실릴기, 데실디메틸실릴기, 도데실디메틸실릴기, 테트라데실디메틸실릴기, 헥사데실디메틸실릴기, 옥타데실디메틸실릴기, 이코실디메틸실릴기 등을, C1-C10의 알킬 및 페닐 치환 실릴기로는 예를들어, 디페닐메틸실릴기, 페닐디메틸실릴기, 트리페닐실릴기, tert -부틸디페닐실릴기, 디페닐부틸실릴기 등을, C1-C30의 환상 또는 쇄상 알킬 치환 카르바모일기로는 예를들어, N-시클로펜틸카르바모일기, N-시클로헥실카르바모일기, N -시클로헵틸카르바모일기, N-시클로옥틸카르바모일기, N-시클로펜틸-N-메틸카르바모일기, N-시클로헥실-N-메틸카르바모일기, N-시클로헵틸-N-메틸카르바모일기, N-시클로옥틸-N-메틸카르바모일기, N-시클로펜틸-N-에틸카르바모일기, N-시클로헥실-N-에틸카르바모일기, N-시클로헵틸-N-에틸카르바모일기, N-시클로옥틸 -N-에틸카르바모일기, N-시클로펜틸-N-프로필카르바모일기, N-시클로헥실-N-프로필카르바모일기, N-시클로헵틸-N-프로필카르바모일기, N-시클로옥틸-N-프로필카르바모일기, N-시클로펜틸-N-부틸카르바모일기, N-시클로헥실 -N-부틸카르바모일기, N-시클로헵틸-N-부틸카르바모일기, N-시클로옥틸-N-부틸카르바모일기, N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기, N-프로필카르바모일기 , N-부틸카르바모일기, N-펜틸카르바모일기, N-헥실카르바모일기, N-헵틸카르바모일기, N -옥틸카르바모일기, N-노닐카르바모일기, N-도데실카르바모일기, N-테트라데실카르바모일기, N-헥사데실카르바모일기, N-옥타데실카르바모일기, N-이코사닐카르바모일기, N-도코사닐카르바모일기, N-테트라코사닐카르바모일기, N-헥사코사닐카르바모일기, N-옥타코사닐카르바모일기, N-트리아콘타닐카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, N-에틸-N-에틸카르바모일기, N-프로필-N-메틸카르바모일기, N-부틸-N-에틸카르바모일기, N-펜틸-N-메틸카르바모일기, N-헥실-N-메틸카르바모일기, N-헵틸-N-메틸카르바모일기, N-옥틸-N-메틸카르바모일기, N-노닐-N-메틸카르바모일기, N-도데실-N-메틸카르바모일기, N-테트라데실-N-메틸카르바모일기, N-헥사데닐-N-메틸카르바모일기, N-옥타데실-N-메틸카르바모일기, N,N -디에틸카르바모일기, N-프로필-N-에틸카르바모일기, N-부틸-N-에틸카르바모일기, N-펜틸-N-에틸카르바모일기, N-헥실-N-에틸카르바모일기, N-헵틸-N-에틸카르바모일기, N-옥틸-N-에틸카르바모일기, N-노닐-N-에틸카르바모일기, N-도데실-N-에틸카르바모일기, N-테트라데실-N-에틸카르바모일기, N-헥사데실-N-에틸카르바모일기, N-옥타데실-N-에틸카르바모일기, N,N-디프로필카르바모일기, N-부틸-N-프로필카르바모일기, N-펜틸-N-프로필카르바모일기, N-헥실 -N-프로필카르바모일기, N-헵틸-N-프로필카르바모일기, N-옥틸-N-프로필카르바모일기, N-노닐-N-프로필카르바모일기, N-도데실-N-프로필카르바모일기, N-테트라데실-N-프로필카르바모일기, N-헥사데닐 -N-프로필카르바모일기, N-옥타데실-N-프로필카르바모일기, N,N-디부틸카르바모일기, N-펜틸-N-부틸카르바모일기, N-헥실-N-부틸카르바모일기, N-헵틸-N -부틸카르바모일기, N-옥틸-N-부틸카르바모일기, N-노닐-N-부틸카르바모일기, N-도데실-N-부틸카르바모일기, N-테트라데실-N-부틸카르바모일기, N-헥사데닐-N-부틸카르바모일기, N-옥타데실-N-부틸카르바모일기, N-{3-(디에틸아미노 )프로필}카르바모일기 등을, N-알킬피페라지닐아세틸기로는 예를들면, N-메틸피페라지닐아세틸기N, -에틸피페라지닐아세틸기, N-프로필피페라지닐아세틸기, N-부틸피페라지닐아세틸기, N-펜틸피페라지닐아세틸기, N-헥실피페라지닐아세틸기, N-헵틸피페라지닐아세틸기, N-옥틸피페라지닐아세틸기, N-노닐피페라지닐아세틸기, N-데실피페라지닐아세틸기, N-도데실피페라지닐아세틸기, N-테트라데실피페라지닐아세틸기, N-헥사데실피페라지닐아세틸기, N-옥타데실피페라지닐아세틸기 등을, N-알킬프롤릴기로는 예를들면, N-메틸-L-프롤릴기, N-에틸-L-프롤릴기, N-프로필 -L-프롤릴기, N-부틸-L-프롤릴기, N-펜틸-L-프롤릴기, N-헥실-L-프롤릴기, N-헵틸-L-프롤릴기, N-옥틸-L-프롤릴기, N-노닐-L-프롤릴기, N-데실-L-프롤릴기, N-도데실-L-프롤릴기, N-테트라데실-L-프롤릴기, N-헥사데닐-L-프롤릴기, N-옥타데실-L-프롤릴기 등을, 알킬 치환 포스포릴기로는 예를들면, 에톡시히드록시포스포릴, 부톡시히드록시포스포릴, 헥실옥시히드록시포스포릴, 옥틸옥시히드록시포스포릴, 데실옥시히드록시포스포릴, 도데실옥시히드록시포스포릴, 디부톡시포스포릴, 2-옥소-1,3-디옥사포스포릴-2-일기 등을 예시할 수 있다.
R3은 수소 원자, 벤질기, 벤조일기, C1-C4의 알킬옥시 치환 벤조일기, 푸로일기, C1-C4의 알킬 치환 카르보닐기를 표시하고, C1-C4의 알킬옥시 치환 벤조일기로는 예를들면, 4-메톡시벤조일기, 4-에톡시벤조일기 등을, 푸로일기로는 2-푸로일기 등을, C1-C4의 알킬 치환 카르보닐기에 있어서의 알킬기로는 R1에 있어서의 알킬기와 같은 예를 들 수 있다.
이들의 유도체로서는 구체적으로 다음의 것이 포함된다.
3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-트리메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-에틸메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-트리에틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-프리필디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-이소프로필디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-트리프로필실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-트리이소프로필실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-부틸디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-디부틸메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-트리부틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-트리이소부틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-이소부틸디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-tert-부틸디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-디-tert-부틸메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-펜틸디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(2,3-딤틸프로필)디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-헥실디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-트리헥실실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(3,3-디메틸부틸)디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(1,1,2-트리메틸프로필)디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-헵틸디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-옥틸디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-노닐디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-데실디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-도데실디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-테트라데실디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-헥사데실디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-옥타데실디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-이코실디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-디페닐메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-페닐디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-트리페닐실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-tert-부틸디페닐실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-디페닐부틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-아세틸-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-피발로일-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-메톡시메틸-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-벤질-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-트리틸-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-부티릴-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-발레릴-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-헥사노일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-옥타노일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-노나노일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-데카노일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-라우로일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-미리스토일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-팔미토일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-스테아로일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-이코노사노일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-도코사노일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-테트라코사노일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-헥사코사노일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-옥타코사노일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-크로토노일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-(9-헥사데세노일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-올레오일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-(11-옥타데세노일_)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-(9,12-옥타데카디에노일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-(9,12,15-옥타데카트리에노일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-(6,9,12-옥타데카트리에노일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-(9,11,13-옥타데카트리에노일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-(8,11-이코사디에노일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-(5,8,11-이코사트리에노일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-(5,8,11,14-이코사테트라에노일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-(15-테트라코세노일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-(4-메틸벤조일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-(4-에틸벤조일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-(4-프로필벤조일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-(4-부틸벤조일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-(4-펜틸벤조일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-(4-헥실벤조일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-(4-헵틸벤조일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-(4-옥틸벤조일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-(4-노닐벤조일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-(4-데실벤조일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-메톡시카르보닐-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-에톡시카르보닐-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-프로폭시카르보닐-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-부톡시카르보닐-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-펜틸옥시카르보닐-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-헥실옥시카르보닐-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-헵틸옥시카르보닐-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-옥틸옥시카르보닐-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-노닐옥시카르보닐-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-데실옥시카르보닐-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-{2-(디메틸아민)에틸옥시}카르보닐-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-{2-(2-부톡시에톡시)아세틸}-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-시클로펜틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
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5'-O-(N-시클로헵틸-N-에틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
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5'-O-(N-시클로펜틸-N-프로필카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-시클로헥실-N-프로필카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-시클로헵틸-N-프로필카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-시클로옥틸-N-프로필카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-시클로펜틸-N-부틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-시클로헥실-N-부틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-시클로헵틸-N-부틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-시클로옥틸-N-부틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
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5'-O-(N-프로필카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
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5'-O-(N-도데실카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-테트라카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
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5'-O-(N-부틸-N-메틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-펜틸-N-메틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
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5'-O-(N-옥틸-N-메틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-노닐-N-메틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-도데실-N-메틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-테트라데실-N-메틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-헥사데실-N-메틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-옥타데실-N-메틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N,N-디에틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-프로필-N-에틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-부틸-N-에틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-펜틸-N-에틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
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5'-O-(N-헵틸-N-에틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-옥틸-N-에틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-노닐-N-에틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-도데실-N-에틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-테트라데실-N-에틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-헥사데실-N-에틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-옥타데실-N-에틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N,N-디프로필카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
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5'-O-(N-헵틸-N-프로필카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-옥틸-N-프로필카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-노닐-N-프로필카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
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5'-O-(N-헵틸-N-부틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-옥틸-N-부틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-노닐-N-부틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
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5'-O-(N-테트라데실-N-부틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-헥사데실-N-부틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-옥타데실-N-부틸카르바모일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-[N-{3-(디에틸아미노)프로필}카르바모일]-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
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5'-O-[2-(4-옥틸피페라진-1-일)아세틸]-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-[2-(4-노닐피페라진-1-일)아세틸]-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
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5'-O-(N-프로필-L-프롤릴)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
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5'-O-(N-펜틸-L-프롤릴)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-헥실-L-프롤릴)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-헵틸-L-프롤릴)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
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5'-O-(N-데실-L-프롤릴)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(N-도데실-L-프롤릴)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
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5'-O-발릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(에톡시히드록시포스포릴)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(부톡시히드록시포스포릴)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(헥실옥시히드록시포스포릴)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(옥틸옥시히드록시포스포릴)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(데실옥시히드록시포스포릴)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(도데실옥시히드록시포스포릴)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-디부톡시포스포릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-(2-옥소-1,3-디옥사포스포-2-일)-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-3'-벤조일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-t-부틸디메틸실릴-3'-O-프로파르길-3-벤조일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-아세틸-3'-O-프로파르길-3-벤조일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-피발로일-3'-O-프로파르길-3-벤조일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-메톡시메틸-3'-O-프로파르길-3-벤조일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-벤질-3'-O-프로파르길-3-벤조일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-트리틸-벤조일-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-3-(4-메톡시벤조일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-t-부틸디메틸실릴-3'-O-프로파르길-3-(4-메톡시벤조일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-아세틸-3'-O-프로파르길-3-(4-메톡시벤조일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-피발로일-3'-O-프로파르길-3-(4-메톡시벤조일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-메톡시메틸-3'-O-프로파르길-3-(4-메톡시벤조일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-벤질-3'-O-프로파르길-3-(4-메톡시벤조일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-5'-O-트리틸-3-(4-메톡시벤조일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
3'-O-프로파르길-3-(2-푸로일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-t-부틸디메틸실릴-3'-O-프로파르길-3-(2-푸로일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-아세틸-3'-O-프로파르길-3-(2-푸로일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
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3-N : 5'-O-디아세틸-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
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5'-O-벤질-3'-O-프로파르길-3-아세틸-α,α,α-트리플루오로티미딘,
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3-N : 5'-O-디피발로일-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘,
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3'-O-(5-메틸-2-헥시닐)-3-(2-푸로일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-t-부틸디메틸실릴-3'-O-(5-메틸-2-헥시닐)-3-(2-푸로일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-아세틸-3'-O-(5-메틸-2-헥시닐)-3-(2-푸로일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
5'-O-피발로일-3'-O-(5-메틸-2-헥시닐)-5'-O-피발로일-3-(2-푸로일)-α,α,α -트리플루오로티미딘,
5'-O-메톡시메틸-3'-O-(5-메틸-2-헥시닐)-3-(2-푸로일)-α,α,α-트리플루오로티미딘,
본 발명의 1양태인 하기 일반식(6)(화7)의 화합물 트리플루오로티미딘 유도체는 F3Thd 또는 F3Thd의 5' 위치를 보호기에 의하여 보호한 화합물, 즉, 일반식(3)의 화합물을 적당한 용매중, 염기의 존재하에서 일반식(4)의 화합물과 반응시키므로서 얻을 수 있다.
(식중, R1은 수소 원자 또는 C1-C4의 알킬기를 표시하고, R2는 수소 원자, C1-C30의 포화 또는 불포화 알킬 치환 카르보닐기, 알킬 치환 벤조일기, C1-C4의 알킬옥시 카르보닐기, 디메틸아미노에틸옥시카르보닐기, C1-C4의 알킬옥시메틸기, 부톡시 에틸아세틸기, 벤질기, C1-C24의 알킬 치환 실릴기, C1-C10의 알킬 및 페닐 치환 실릴기, C1-C30의 환상 또는 쇄상 알킬 치환 카르바모일기, 디에틸아미노 프로필카르바모일기, N-알킬피페라지닐아세틸기, N-알킬프롤릴기, 발릴기, 트리틸기, 알킬 치환 포스포릴기 또는 프로파르기, 바람직하게는 C1-C20의 알킬 치환 알킬기, C1-C10의 알킬 및 페닐 치환 실릴기 또는 트리틸기, 특히 바람직하게는 C1-C4의 알킬 치환 실릴기, X는 불소, 염소, 취소, 옥소등의 할로겐 원자를 표시한다.)
원료 물질인 일반식(3)의 화합물은 대부분은 공지의 화합물이다. 이들은 이미 공지된 방법 또는 그것과 동일한 방법으로 제조할 수가 있다. 즉 R2가 불포화 알킬 치환 카르보닐기, 알킬 치환 벤조일기, C1-C4의 알킬옥시카르보닐기, 디메틸아미노에틸옥시카르보닐기, 부톡시에톡시아세틸기, N-알킬 피페라지닐 아세틸기, N-알킬프롤릴기, 발릴기 등의 경우, 공지된 트리플루오로티미딘에 상당하는 산 할로겐화물 또는 산무수물을 염기의 존재하에 반응시키므로서 용이하게 얻을 수 있다. 또, R2가 C1-C4의 알킬옥시메틸기, 벤질기, 트리틸기, 브로파르길기 등의 경우는 공지된 트리플루오로티미딘에 상당하는 알킬 할로겐화물 염기의 존재하에서 반응시키므로서 얻을 수 있다. 또 R2가 C1-C20의 알킬 치환 실릴기 또는 C1-C10의 알킬 및 페닐 치환 실릴기의 경우는 공지된 트리플루오로티미딘에 상당하는 실릴 할로겐화물을 염기의 존재하에 반응시키므로서 얻을 수 있다. 또, R2가 C1내지 C30의 환상 또는 쇄상 알킬 치환 카르바모일기, 디에틸아미노프로필카르바모일기의 경우는 공지된 트리플루오로티미딘에 상당하는 이소시아네이트를 무촉매 또는 염기의 존재하에 반응시키므로서 얻을 수 있다. 또, R2가 알킬 치환 포스포릴기의 경우는 공지된 트리플루오로티미딘에 상당하는 알콕시포스포릴할로겐화물을 염기의 존재하에서 반응시키므로서 얻을 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지않는 한 한정되지 않으나, 구체적으로는, 에테르, 테트라히드로부란(THF), 디옥산, 벤젠, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 용매를 사용할 수가 있다.
사용되는 염기로서는 유기염기로서, 트리알킬아민, 피리딘, 피코린, 루티딘, 이미다졸등, 무기염기로서는 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수산화 칼륨, t-부톡시칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨 등을 들 수 있다.
반응에 있어서의 각 물질의 사용량은, 화합물(3)에 대하여, 화합물(4)를 1-10배몰, 염기를 1-10배몰 사용할 수가 있으나, 바람직하게는, 화합물(4)를 1-5배몰, 염기를 2-5배몰 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 통상 빙냉온도-용매의 비등 온도 범위, 바람직하게는 빙냉 온도-실온 부근의 온도 범위이다. 반응시간은 통상 1-72시간이다.
필요하다면, 더욱 적당한 용매중, 또는 무용매로 염기의 존재하에 아실할로겐화물, 카르본산 무수물 등과 반응시키므로서, R3가 벤질기, 벤조일기, C1-C4의 알킬옥시 치환 벤조일기, 푸로일기 또는 C1-C4의 알킬 치환 카르보닐기인 본 발명의 일반식(1)의 화합물을 얻을 수가 있다.
이때 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지않는 한 한정되지 않으나, 구체적으로는, 클로로포름, 디클로로메탄, 벤젠, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 에테르, THF, 디옥산 등을 들 수 있다. 염기로서는, 수소화 나트륨 등의 무기 염기, 트리알킬아민, 피리딘 등의 유기 염기를 사용할 수 있다.
아실할로겐화물로서는, 벤조일할로겐화물, 4-메톡시벤조일할로겐화물, 2-푸로일할로겐화물, 아세틸할로겐화물, 피발로일할로겐화물 등을 들 수 있다. 카르본산 무수물로서는, 무수아세트산, 무수피발린산, 무수벤조산 등을 들 수 있다.
반응 온도는 특히 제한은 없으나, 통상 빙냉온도-용매의 비등 온도 범위, 반응 시간은 1-72시간이다.
또, 일반식(1)에 있어서, R2가 수소 원자인 화합물을 제조하려면, 상기의 방법에 의하여 얻어지는 일반식(6) 또는 (1)(단, 식중, R1은 상기와 동일하고, R2는 C1-C20의 알킬 치환 실릴기, C1-C10의 알킬 및 페닐 치환 실릴기, 트리틸기를 표시하고, R3는 수소 원자, 벤질기, 벤조일기, C1-C4의 알킬옥시 치환 벤조일기, 푸로일기, C1-C4의 알킬옥시메틸기 또는 C1-C4의 알킬 치환 카르보닐기를 표시한다)의 화합물의 5'위치를 탈보호하면 된다. 즉, 적당한 용매 중의 적당한 촉매의 존재하에 실시된다. 여기에서 사용되는 용매로서는 반응에 연향을 주지않는 한 한정되는 것은 아니나, 구체적으로는, 디클로로메탄, 클로로포름, 디크로로에탄 등의 할로알칸류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 아세트니트릴 등의 극성 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르를 들 수가 있다. 또 촉매로서는, 이 종류의 반응에 사용되는 각종의 것을 사용할 수 있으나, 구체적으로는, 불화테트라부틸암모늄, 불화수소산, 불화세슘 등의 불화물류, 염산, 황산 등의 무기산류, 톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 등의 유기산류 및 산성 이온 교환 수지를 들 수 있다.
또한, 일반식(1)에 있어서, R2가 수소 원자 이외인 화합물은 상기에 의하여 얻은 R2가 수소 원자인 화합물을 적당한 용매 중 또는 무용매로, 염기의 존재하에 아실할로겐화물, 카르본산무수물, 알킬할로겐화물 등과 반응시키므로서 얻을 수도 있다.
이때 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 주지 않는 한 한정되지 않으나, 구체적으로는 클로로포름, 디클로로메탄, 벤젠, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 에테르, THF, 디옥산 등을 들 수 있다.
염기로서는, 수소화 나트륨 등의 무기 염기, 트리알킬아민, 피리딘 등의 유기 염기를 사용할 수 있다. 아실할로겐화물로서는, 벤조일할로겐화물, 4-메톡시벤조일할로겐화물, 2-푸로일할로겐화물, 아세틸할로겐화물, 피발로일할로겐화물 등을 들 수 있다. 카르본산무수물로서는, 무수아세트산, 무수피발린산, 무수벤조산 등을 들 수 있다. 알킬할로겐화물로서는, 메톡시메틸할로겐화물, 에톡시메틸할로겐화물, 트리페닐메틸할로겐화물, 벤질할로겐화물 등을 들 수 있다.
반응 조건으로서는, 통상 빙냉 온도-용매의 비등 온도 범위, 반응 시간은 1~72시간이다.
본 발명 화합물을 종양의 진행 방지 및 치료제로서 사용할 경우, 그 투여량, 제형은 화합물의 물성, 투여대상의 중상 등에 의하여 당연히 상이하지만, 경구 투여할 경우, 성인 1인당 50~100mg을 1회 또는 수회로 분할하고, 예를들면 정제, 과립제, 산제, 현탁제, 캡슐제 등으로 투여하며, 또 비경구 투여할 경우, 50~1000mg을 1회 또는 수회로 분할하고, 예를 들면 좌제로서 투여한다.
약으로 할려면 본 발명 화합물의 유효량과 의약적으로 허용할 수 있는 담체와의 조성물로 하면 좋다. 예를 들면, 정제로 할 경우, 흡착제로서는 결정성 셀룰로스, 연질무수규산 등을 사용하고 부형제로서는 옥수수 전분, 젖당, 인산칼슘, 스테아린산 마그네슘 등을 사용할 수 있다.
[실시예]
이하에, 실시예를 들어서 본 발명을 다시 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
5'-O-(t-부틸디메틸실릴)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
(a) 5'-O-(t-부틸디메틸실릴)-α,α,α - 트리플루오로티미딘
α,α,α - 트리플루오로티미딘 197mg, 클로로 t-부틸디메틸실란 110mg, 이미다졸 58.9mg 및 DMF 3.9ml의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응종료후, 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5'-O-(t-부틸디메틸실릴) -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 220mg
(b) 5'-O-(t-부틸디메틸실릴)-3-O-프로파르길-α,α,α - 트리플루오로티미딘
5'-O-(t-부틸디메틸실릴)-α,α,α-트리플루오로티미딘 7.8g을 THF 234ml에 용해하고, 실온에서 수소화나트륨(순도 60%) 1.75g을 첨가하였다. 15분후 프로파르길 브롬화물 3.39g을 적가하고, 실온에서 5시간 반응시켰다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 빙수로 옮겨서 아세트산에틸로 추출한 후, 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5'-O-(t-부틸디메틸실릴)-3-O-프로파르길-α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 7.9g
[실시예 2]
3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
3'-O-프로파르길-5'-O-(t-부틸디메틸실릴)-α,α,α - 트리플루오로티미딘 0.93g을 THF 20ml에 용해하고, 테트라 n-부틸암모늄플루오르화물(1M THF 용액) 2.1ml를 첨가했다. 11시간 반응 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사(殘渣)를 아세트산에틸에 용해하여 빙수로 세정하고, 추출, 농축후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 3' -O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 0.85g
[실시예 3]
3-N : 5'-O-디피발로일-3'-O-프로파르길-α,α,α - 트리플루오로티미딘
3'-O-프로파르길-α,α,α - 트리플루오로티미딘 0.4g을 디클로로메탄 5.5 ml에 용해하여 트리에틸아민 0.35ml를 첨가하고, 빙냉하에서 염화피발로일 0.31ml를 적가하였다. 실온에서 12시간 반응 후, 포화중조수를 첨가하여 강력하게 교반하고, 아세트산에틸로 추출한 후 1N 염산, 포화중조수로 세정하였다. 추출액을 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 3-N : 5'-O-디피발로일-3'-O-프로파르길-α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 0.31g
[실시예 4]
5'-O-피발로일-3'-O-프로파르길-α,α,α - 트리플루오로티미딘
3'-O-프로파르길-α,α,α - 트리플루오로티미딘 430mg, 피리딘 0.52g 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 디클로로메탄 13ml에 용해하고, 빙냉하에서 무수피발린산 1.20g을 적가하였다. 실온에서 2일간 교반한 후, 물을 첨가하여 디클로로메탄을 추출하고, 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5'-O-피발로일-3'-O-프로파르길-α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 450mg
[실시예 5]
5'-O-(t-부틸디메틸실릴)-3'-O-프로파르길 -3-벤조일-α,α,α - 트리플루오로티미딘
트리에틸아민 1.60g과 디클로로메탄 164ml 혼합 용매 중의 5'-O-(t-부틸디메틸실릴)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘 5.45g에 빙냉하에서 염화벤조일 1.88g을 적가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 포화중조수를 첨가하여 디클로로메탄을 추출하였다. 추출액을 묽은 염산 및 포화식염수로 세정하고, 농축후, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5'-O-(t-부틸디메틸실릴) -3'-O-프로파르길-3-벤조일-α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 4.45g
[실시예 6]
3-벤조일-3'-O-프로파르길-α,α,α - 트리플루오로티미딘
아세트산 ml, 물 22ml 및 THF 22ml 혼합 용액 중의 5'-O-(t-부틸디메틸실릴)-3'-O-프로파르길 -3-벤조일-α,α,α - 트리플루오로티미딘 4.45g을 60℃에서 4시간 가열하였다. 반응 종료 후, 농축하고, 다시 톨루엔을 첨가하여 농축 후, 잔사를 디클로로메탄에 용해하고, 포화중조수 및 포화식염수로 세정한 후, 농축하고, 잔류물을 에탄올수에서 재결정하여 3'-O-프로파르길 -3-벤조일-α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 2.20g
[실시예 7]
5'-O-이소프로필디메틸실릴-3'-O-프로파르길-α,α,α-트리플루오로티미딘
3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘 0.8g을 피리딘 10ml에 용해하여 여기에 이소프로필디메틸실릴 염화물 0.54ml을 적가하였다. 그대로 실온에서 상기 용액을 방치한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 아세트산에틸에 용해하여 물로 세정하고, 추출, 농축한 후, 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 또한 에탄올수(1 : 1)로 재결정하여 5'-O-이소프로필디메틸실릴-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 545mg
별법(別法) :
(a)5'-O-이소프로필디메틸실릴-α,α,α - 트리플루오로티미딘
DMF 10ml 용액 중의 α,α,α - 트리플루오로티미딘 1.0g, 이미다졸 1.3g에 이소프로필디메틸실릴염화물 0.58ml를 적가하였다. 그대로 실온에서 상기 용액을 방치한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 아세트산에틸로 용해하여 물로 세정하고, 추출, 농축한 후, 에탄올수(1 : 1)로 재결정하여 5'-O-이소프로필디메틸실릴-α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 646mg
(b)5'-O-이소프로필디메틸실릴-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
5'-O-이소프로필디메틸실릴-α,α,α - 트리플루오로티미딘 0.64g을 수소화 나트륨 103mg을 THF 5ml에 용해하여 15분간 실온에서 교반하였다. 여기에 브롬화프로파르길 0.167ml을 적가하고, 그대로 실온에서 상기 용액을 방치하였다. 반응액을 빙수에 옮겨서 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화염화암모늄 수용액으로 세정하여 무수황산 나트륨으로 건조하여 농축하였다. 얻어진 조유상물(組油狀物)을 상기와 동일하게 정제 결정화하여 5'-O-이소프로필디메틸실릴-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 586mg
[실시예 8]
5'-O-(N,N-옥타데실메틸카르바모일)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘 1.41g, 1,1'-카르보닐디이미다졸 0.89g을 THF 30ml에 용해하고 실온에서 상기 용액을 반응시켰다. 여기에 옥타데실메틸아민 2.4g을 첨가하고, 다시 실온에서 상기 용액을 방치한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 아세트산에틸에 용해하여 물로 세정하고, 추출, 농축한 후, 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 다시 에테르에탄올에서 결정화하여 2-데옥시-5'-에틸옥타데실카르바모일-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 1.96g
[실시예 9]
5'-O-팔미토일-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
피리딘 20ml 용액 중의 3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘 1.5g에 빙냉 온도하에서 염화팔미토일 1.48g을 적가하였다. 그대로 실온에서 상기 용액을 방치한 후, 반응액에 빙수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 수세하여 농축하고, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5'-O-팔미토일-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 1.79g
[실시예 10]
3'-O-프로파르길 -5'-O-리그노셀로일 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
디클로로메탄 15ml 현탁액 중의 3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘 0.54g, 리그노세린산 660mg 및 N,N-디메틸아미노피리딘 촉매량에 실온에서 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 370mg을 첨가하였다. 그대로 실온에서 상기 용액을 방치한 후, 불용물을 여거하여 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올수(4 : 1)로 재결정하여 3'-O-프로파르길 -5'-O-리그노셀로일 -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 1.10g
[실시예 11]
2염산=5'-O-{2-(4-노닐피페라진-1-일)아세틸}-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
(a) 1-노나노일피페라진
1,2-디클로로에탄 160ml 혼합 용액 중의 노나노일=염화물 5.34g과 2,4-디클로로페놀 5.33g에 빙냉하에서 트리에틸아민 3.61g을 적가하였다. 2시간 교반한 후, 다시 1,2-디클로로에탄 50ml 용액 중의 피페라진 12.8g을 빙냉하에서 적가하였다. 2시간 교반한 후, 불용물을 여거하여 여액을 물, 10% 수산화나트륨, 물, 포화식염수로 차례로 세정하였다. 탄산칼륨으로 건조한 후, 농축하여 1-노나노일 피페라진을 얻었다.
수량 6.9g
(b) 1-노닐피페라진
THF 90ml 용액 중의 1-노나노일피페라진 7.0g을 THF 50ml 현탁액 중의 리듐 알미늄 수소화물 1.76g에 빙냉하에서 적가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 함수(含水)에테르로 과잉의 시약을 부순후, 셀라이트(celite) 여과하였다. 여액을 농축하여 1-노닐피페라진을 담황색 유상물(油狀物)로서 얻었다.
수량 5.28g
(c) 2-(4-노닐피페라진-1-일)아세트산=에틸
THF 90ml 용액 중의 1-노닐피페라진 3.0g, α-브로모아세트산=에틸 2.48g 및 트리에틸아민 1.57g을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 불용물을 여과하여 여액을 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 2-(4-노닐피페라진 -1-일)아세트산=에틸을 얻었다.
수량 2.90g
(d) 2-(4-노닐피페라진-1-일)아세트산
에탄올 87ml 용액 중의 2-(4-노닐피페라진-1-일)아세트산=에틸 2.90g에 수산화칼륨 2.73g의 수용액 87ml를 첨가하여, 1시간 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 에탄올을 유거하여 염산으로 중화한 후, 부탄올로 추출하였다. 용매 유거 후, 메탄올을 첨가하여 생성되는 불용물을 여거하고, 여액을 농축하여 2-(4-노닐피페라진-1-일)아세트산을 얻었다.
수량 2.75g
(e) 2염산=5'-O-{2-(4-노닐피페라진-1-일)아세틸}-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
1,2-디클로로에탄 31ml 용액 중의 3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘 1.03g, 2-(4-노닐피페라진-1-일)아세트산 1.25g 및 트리에틸아민 935 mg에 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산염화물 1.18g을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반한 후, 다시 가열 환류하였다. 6시간 후, 농축하여 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후 중소수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매 유거 후, 컬럼크로마토그래피로 정제한 후 아세트산에틸 용액으로서 4N 염산-디옥산으로 처리하고, 2염산=5'-O-{2-(4-노닐피페라진-1-일)아세틸}-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 0.75g
[실시예 12]
5'-O-{2-(2-부톡시에톡시)아세틸}-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
(a) 2-(2-부톡시에톡시)아세트산=t-부틸
디클로로메탄 3.2ml 용액 중의 2-부톡시에탄올 1.18g, 50% 수산화나트륨 수용액 20ml, α-브로모아세트산=tert-부틸 19.5g 및 황산수소 테트라부틸암모늄 3.4 g에 50% 수산화나트륨 수용액 20ml를 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 농축한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (2-부톡시에톡시)아세트산=t-부틸을 얻었다.
수량 2.3g
(b) 2-(2-부톡시에톡시)아세트산
클로로메탄 43ml 용액 중의 2-(2-부톡시에톡시)아세트산-t-부틸 1.42g에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 1.4ml를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 농축하여 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 2-(2-부톡시에톡시)아세트산을 얻었다.
수량 1.0g
(c) 5'-{2-(2-부톡시에톡시)아세틸}-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
THF 32ml 용액 중의 3''-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘 1.07g, 2-(2-부톡시에톡시)아세트산 848mg 및 트리에틸아민 974mg에 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 염화물 1.23g을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반한 후, 다시 가열 환류하였다. 3시간 후, 농축하여 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 중조수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매 유거 후, 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5'-{2-(2-부톡시에톡시)아세틸}-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 0.81g
[실시예 13]
5'-O-(트리에틸실릴)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
피리딘 21ml 용액 중의 3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘 1.03g에 클로로트리에틸실란 511mg(mmol)을 빙냉하에 적가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 농축하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 10% 염산, 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 5'-O-(트리에틸실릴)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 1.0g
염산=5'-O-(N-도데실-L-프롤릴)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
(a)N-도데실-L-프롤린
에탄올 50ml 용액 중의 (S)-L-프롤린 1.66g에 브로모드데칸 3.1g 및 탄산칼륨 2.19g을 첨가하고, 80℃로 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 불용물을 여거하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 플래시컬럼크로마토그래피로 정제하여 N-도데실-L-프롤린을 얻었다.
수량 2.32g
(b) 염산=5'-O-(N-도데실-L-프롤릴)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
THF 35ml 용액 중의 3''-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘 1.15g N,N'-디시클로헥실카르보디아미드 1.06g, 1-히드록시벤즈트리아졸 697mg 및 N-도데실-L-프롤린 1.47g을 실온에서 24시간 교반하였단. 반응 종료 후, 불용물을 여거하고, 여액을 농축하여 얻은 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 중조수, 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하고, 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제한 후, 아세트산에틸에 용해하고, 4N 염산-디옥산으로 처리하여 염산=5'-O- (N-도데실-L-프롤릴)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 1.53g
[실시예 15]
염산=5'-O-(D-발릴)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
(a)5'-O-(N-tert-부톡시카르보닐-D-발릴)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
THF 26ml 혼합 용액 중의 3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘 930mg, N-tert-부톡시카르보닐-D-발린 665mg, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 631mg, 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 농축하여 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5'-O-(N-tert-부톡시카르보닐-D-발릴)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 1.32g
(b)염산=5'-O-(D-발릴)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
4N 염산/디옥산 4ml 용액 중의 5'-O-(N-tert-부톡시카르보닐-D-발릴)- 3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘 1.32g을 80℃로 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 농축하여 얻어진 유상물을 에테르로 결정화하여 염산=5'-O-(D-발릴)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 0.92g
[실시예 16]
3,5'-비스(메톡시메틸)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
디클로로메탄 31ml 용액 중의 3' -O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘 1.04g, 에틸디이소프로필아민 3.25ml에 빙냉하에서 메톡시메틸 브롬화물 1.2ml를 적가하였다. 실온에서 24시간 교반한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다 . 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축하여 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 3,5'-비스(메톡시메틸)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 630mg
[실시예 17]
5'-O-메톡시메틸-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
THF 5ml 용액 중의 3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘 568 mg을 THF 12ml 현탁액 중의 수소화나트륨(60% 유성으로서 150mg)에 실온에서 적가하였다. 15분 후 부틸리듐 1.2ml(1.4Mn-헥산용액)를 -78℃에서 적가하고, 5분후 클로로메틸메틸에테르 144mg을 적가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 빙수를 첨가하여 농축하고 아세트에틸로 추출하였다. 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축하여 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5'-O-메톡시메틸- 3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 227mg
[실시예 18]
5'-O-도데실옥시히드록시포스포릴-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
피리딘 18ml에 메틸디클로로포스페이트 1.13ml를 실온에서 적가한 후, 15분간 교반하였다. 또 도데카놀 3.6ml를 적가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 다음에 3'-O -프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘 0.3g을 첨가하여, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5'-O-도데실히드록시포스포릴-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 90mg
[실시예 19]
5'-O-(2-옥소-1,3-디옥사포스포-2-일)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘 0.5g을 디클로로메탄 16ml에 용해하고, 여기에 트리에틸아민 0.36ml와 2-클로로-2-옥소-1,3-디옥시포스포란 0.32g을 첨가하였다. 실온에서 상기 용액을 방치한 후, 그대로 농축하여 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5'-O-(2-옥소-1,3-디옥시포스포-2-일)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 120mg
[실시예 20]
3'-5'-디-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
수소화나트륨 0.9g THF 15ml에 현탁하여 프로파르길 알콜 0.75ml를 적가하고, 이 반응액을 에테르 15ml 용액 중의 얼음으로 냉각시킨 트리클로로아세토니트릴 1.5ml을 첨가하고, 그대로 2.5시간 반응하였다. 다시 소량의 메탄올을 함유하는 펜탄 50ml을 첨가하고, 발생한 무정형 분말을 여과하여 수득하였다. 여액을 농축하여 디클로로메탄 15ml를 첨가하고, 여기에 3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘 0.4g을 용해하고, 트리메틸실릴트리프라이트 6방울을 첨가하여 실온에서 4시간 반응하였다. 반응액을 포화중조수로 세정하고 황산나트륨으로 건조하여 농축하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 3'-5'-디-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 142mg
[실시예 21]
5'-O-부톡시카르보닐-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
피리딘 16ml 용액 중의 3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘 519mg에 빙냉하에서 클로로부틸포름산염 636mg을 적가하였다. 실온에서 2일간 교반한 후, 농축하고 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축하여 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5'-O-부톡시카르보닐-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 380mg
[실시예 22]
5'-O-(N-디클로헥실카르바모일)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
THF 49ml 용액 중의 3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘 1.64g 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 1.03g을 실온에서 6시간 교반하였다. 다시 시클로헥실아민 1.95g 적가하고, 가열 환류로 7시간 교반하였다. 반응 종료 후, 농축하여 잔류물에 10% 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 세정한후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축하여 잔류물을 컬럼크로마토그래픽로 정제한 후 에탄올수로 재결정하여 5'-O-(N-시클로헥실카르바모일)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 1.24g
[실시예 23]
3-에틸-5'-O-(N-디클로헥실카르바모일)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘
DMF 3.2ml 용액 중의 불화 세슘 82.1mg에 3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘 108mg 및 요오드화 에틸 40.3mg을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료후, 농축하여 아세트산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 세정한 후 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축하여 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 3-에틸-5'-O-(N-디클로헥실카르바모일)-3'-O-프로파르길 -α,α,α - 트리플루오로티미딘을 얻었다.
수량 100mg
[실시예 24~42]
상기 실시예 1~23과 동일한 방법에 의하여 제조한 화합물 및 각각의 화합물의 물성치를 표-1에 표시하였다.
다음에 본 발명 화합물의 제암 효과 및 혈중 농도 시험에 대하여 시험 결과로부터 설명한다.
[약리 시험예 1]
항종양 활성치의 측정 방법
1) 투여방법 ;
실시예 1,2,6,7,11,13,14,28,29,32,45,47에서 얻어진 본 발명 화합물을, 마노 (agate) 유발(乳鉢)을 사용하여 0.1% Tween 80을 첨가한 0.5% 카르복시메틸 셀룰로스액으로서 균일한 현탁액으로 하였다.
2) 사용 동물 ;
암컷 CDF1, 생후 6주된 마우스를 사용하였다.
3) 사용 종양 ;
Meth A 피브로잘코마
4) 시험 방법 ;
마우스 우측 복부 피하에 2×106개의 종양 세포를 이식하였다. 그 다음날에, 이들 마우스를 무작위로 일군(一群)으로 나누고 경구 존데(sonde)를 사용하여 7일간 계속 강제 경구 투여를 실시하였다.
5) 항종양 활성의 평가 ;
14일째 되는날 종양을 적출하여 중량을 측정하고, 종양 증식율(T/C %)fmf [(약제 처리군의 평균 종양 중량)÷(대조군의 평균 종양 중량)×100]의 식에 의하여 산출하였다. 결과를 표-2에 표시한다.
[약리 시험예 2(혈중 동태 시험)]
동물
생후 6주된 수컷 SD 랫트를 1주간의 예비 사육후, 생후 7주가 되었을 때 실험에 사용하였다.
약물 투여 및 추출
1) 랫트에의 투여와 채혈
실시예 1,2,7,9,13,27,30에서 얻어진 본 발명 화합물을 0.1% Tween 80, 0.5% CMC에 현탁하고, 경구존데를 사용하여 랫트에 경구 투여하였다. 1,2,4,6,8 시간후에 클로로포름 마취를 실시하여 랫트를 개복(開腹)하고, 복부 하행 대정맥으로부터 혈액 5ml를 채취하였다.
2) 추출
원심조작에 의하여 분리 수득한 혈장 200μl, 5=Fu(HPLC에 의한 분석의 내부 표준으로서 사용) 10㎍/200μl, 아세트산에틸 4ml를 첨가한 후, 진탕, 원심을 실시하였다. 이어서 아세트산에틸층 3ml를 다른 시험관으로 옮기고, 질소 기류하에서 증발 건조를 실시하였다. 그 잔사에 200μl의 50% 아세트니트릴/25mM 인산나트륨(pH 4.0)을 첨가하고, 초음파 처리에 의하여 용해한 후, 불용물을 원심 제거하고, 상청액(上淸液)을 분리 수득하였다.
HPLC에 의한 분석
상기 상청액 80μl를 핵산 분석용 겔 여과 컬럼(Asahipak GS-320H)을 사용하여 HPLC에 의한 분석에 이용하였다. 분석은 유속 0.5ml/분, 파장 254nm롤 실시하였다. 동물층으로서는 50% 아세토니트릴, 25mM 인산나트륨(pH 4.0)을 사용하였다. F3Thd의 정량은 크로마토코더(chromatocorder) 12를 사용하여 절대 검량선법에 의하여 실시하였다.
본시험의 결과를 제1도에 표시한다.
제1도에서 본 발명 화합물은 투여 후 1시간에서 4시간까지 혈중에 높은 농도로 존재하고, 또한 투여 후 8시간까지 검출 가능한 농도를 유지한다는 것을 알았다.
[약리 시험예 3]
F3Thd와의 평균 생존 일수 연장율의 비교
1) 투여방법 ;
실시예 1에서 얻어진 본 발명 화합물을 마노 유발을 사용하여, 0.1% Tween 80을 첨가한 0.5% 카르복시메틸셀룰로스액으로서 균일한 현탁액으로 하고, F3Thd는 인산 완충 생리 식염액에 용해하였다.
2) 사용 동물 ;
암컷 CDF1, 생후 6주된 마우스를 사용하였다.
3) 사용 종양 ;
L1210
4) 시험 방법
마우스 복강내에 5×104개의 종양 세포를 이식하였다. 그 다음날에 이들 마우스를 무작위로 일군으로 나누고, 경구 존데를 사용하여 7일간 계속 강제 경구 투여를 실시하였다.
5) 평균 생존 일수 연장율의 평가 ;
각 처리군의 평균 생존 일수를 구하고, Increase in Life Span(ILS : 평균 생존 일수 연장율 : %)를 [{(약제 처리군의 평균 생존 일수)-(대조군의 평균 생존 일수)}÷(대조군의 평균 생존 일수)×100]의 식에 의하여 산출하였다. 결과를 제2도에 표시한다.
제2도에서 본 발명 화합물은 F3Thd에 비하여 적은 투여량으로 높은 평균 생존 일수 연장 작용을 나타낸다는 것을 알았다. 또, 다른 본 발명 화합물도 동일한 경향을 나타냈다.
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
[표 1d]
[표 1e]
[표 1f]
[표 2]
본 발명의 트리플루오로티미딘 유도체는 F3Thd에 비해서 경구 흡수가 향상되고, 혈중에서 지속시간이 길고, 부작용이 저감되고, 또한 높은 제암 효과를 갖는다. 따라서, 제암제로서 임상상 대단히 개대되는 것이다.
Claims (7)
- 하기 일반식(1)로 표시되는 트리플루오로티미딘 유도체,[식중, R1은 수소 원자 또는 C1-C4의 알킬기를 표시하고, R2는 수소 원자, C1-C30의 포화 또는 불포화 알킬 치환 카르보닐기, 알킬 치환 벤조일기, C1-C4의 알킬옥시카르보닐기, 디메틸아미노에틸옥시카르보닐기, C1-C4의 알킬옥시메틸기, 부톡시에틸아세틸기, 벤질기, C1-C20의 알킬 치환 실릴기, C1-C10의 알킬 및 페닐 치환 실릴기, C1-C30의 환상 또는 쇄상 알킬 치환 카르바모일기, 디에틸아미노프로필카르바모일기, N-알킬피페라지닐아세틸기, N-알킬프롤릴기, 발릴기, 트리틸기, 알킬 치환 포스포릴기 또는 프로파르길기를 표시하고, R3은 수소 원자, 벤질기, 벤조일기, C1-C4의 알킬옥시 치환 벤조일기, 푸로일기, C1-C4의 알킬옥시메틸기 또는 C1-C4의 알킬 치환 카르보닐기를 표시한다.]
- 제1항에 있어서, 하기 일반식(2)로 표시되는 트리플루오로티미딘 유도체,[식중, R4, R5, R6은 각각 독립해서 C1-C20의 알킬기 또는 페닐기를 표시하고, R1은 상기와 동일.]
- 하기 일반식(3)으로 표시되는 트리플루오로티미딘 유도체와 하기 일반식(4)로 표시되는 화합물을 염기의 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(1)로 표시되는 트리플루오로티미딘 유도체[단, 식(1)중, R1, R2는 상기와 동일하고, R3는 수소 원자이다]의 제조방법.[상기식(3)에서 R2는 C1-C30의 포화 또는 불포화 알킬 치환 카르보닐기, 알킬 치환 벤조일기, C1-C4의 알킬옥시카르보닐기, 디메틸아미노에틸옥시카르보닐기, C1-C4의 알킬옥시메틸기, 부톡시에톡시아세틸기, 벤질기, C1-C20의 알킬 치환 실릴기 , C1-C30의 환상 또는 쇄상 알킬 치환 카르바모일기, 디에틸아미노프로필카르바모일기, N-알킬피페라지닐아세틸기, N-알킬프롤릴기, 발릴기, 트리틸기, 알킬 치환 포스포릴기 또는 프로파르길기를 표시하고, 상기식(4)에서, R1은 상기와 동일, X는 할로겐 원자를 표시한다.]
- 제3항의 방법에 의하여 얻어지는 일반식(1)로 표시되는 트리플루오로티미딘 유도체[단, 식중 R1, R2는 제3항과 동일하고, R3은 수소원자이다]의 3위치의 질소에 결합하고 있는 수소를 벤질기, 벤조일기, C1-C4의 알킬옥시치환 벤조일기, 푸로일기, C1- C4의 알킬옥시메틸기 또는 C1-C4의 알킬 치환카르보닐기로 치환하는 것을 특징으로 하는 일반식(1)으로 표시되는 트리플루오로티미딘 유도체 화합물[단, 식중, R1, R2는 제3항과 동일하고, R3은 벤질기, 벤조일기, C1-C4의 알킬옥시 치환 벤조일기, 푸로일기 , C1-C4의 알킬옥시메틸기 또는 C1-C4의 알킬 치환 카르보닐기이다]의 제조방법.
- 제3항 또는 제4항의 방법에 의해 얻어지는 일반식(1)로 표시되는 트리플루오로티미딘 유도체 화합물[단, 식중, R1은 상기와 동일하고, R2는 C1-C20의 알킬 치환실릴기, C1- C10의 알킬 및 페닐 치환 실릴기, 트리틸기를 표시하고, R3은 수소원자, 벤질기, 벤조일기, C1- C4의 알킬옥시 치환 벤조일기, 푸로일기, C1-C4의 알킬옥시메틸기 또는 C1- C4의 알킬 치환 카르보닐기를 표시한다]의 R2를 산 또는 플루오린이온으로 처리하는 것을 특징으로 하는 일반식(1)로 표시되는 트리플루오로티미딘 유도체 화합물[단, 식중, R1은 상기와 동일하고, R2는 수소 원자, R3은 수소원자, 벤질기, 벤조일기, C1-C4의 알킬옥시 치환 벤조일기, 푸로일기 , C1-C4의 알킬옥시메틸기 또는 C1-C4의 알킬 치환 카르보닐기를 표시한다]의 제조방법.
- 제5의 방법에 의해 얻어지는 일반식(1)으로 표시되는 트리플루오로티미딘 유도체 화합물[단, 식중, R1은 상기와 동일하고, R2는 수소원자, R3은 수소원자, 벤질기, 벤조일기, C1- C4의 알킬옥시 치환 벤조일기, 푸로일기, C1-C4의 알킬옥시메틸기 또는 C1- C4의 알킬 치환 카르보닐기를 표시한다]의 R2의 수소 원자를 C1-C30의 포화 또는 불포화 알킬 치환 카르보닐기, 알킬치환 벤조일기, C1-C4의 알킬옥시카르보닐기, 디메틸아미노에틸옥시 카르보닐기, C1-C4의 알킬옥시메틸기, 부톡시에틸아세틸기, 벤질기, C1-C20의 알킬 치환 실릴기, C1-C10의 알킬 및 페닐 치환 실릴기, C1-C30의 환상 또는 쇄상 알킬 치환 카르바모일기, 디에틸아미노프로필카르바모일기, N-알킬피페라지닐아세틸기, N-알킬프롤릴기, 발릴기, 트리틸기, 알킬 치환 포스포릴기 또는 프로파르길기로 치환하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)로 표시되는 트리플루오로티미딘 유도체 화합물[단, 식중, R1은 상기와 동일하고, R2는 C1-C30의 포화 또는 불포화 알킬 치환 카르보닐기, 알킬 치환 벤조일기, C1-C4의 알킬옥시 카르보닐기, 디메틸아미노에틸옥시카르보닐기, C1-C4의 알킬옥시메틸기, 부톡시에틸아세틸기, 벤질기, C1-C20의 알킬 치환 실릴기, C1-C10의 알킬 및 페닐 치환 실릴기, C1-C30의 환상 또는 쇄상 알킬 치환 카르바모일기, 디에틸아미노프로필카르바모일기, N-알킬피페라지닐아세틸기, N-알킬프롤릴기, 발릴기, 트리틸기, 알킬 치환 포스포릴기 또는 프로파르길기, R3은 수소 원자, 벤질기, 벤조일기, C1-C4의 알킬옥시 치환 벤조일기, 푸로일기 , C1-C4의 알킬옥시메틸기 또는 C1-C4의 알킬 치환 카르보닐기를 표시한다]의 제조방법.
- 일반식(1)[식중, R1은 수소원자 또는 C1-C4의 알킬기를 표시하고, R2의 수소 원자, C1-C30의 포화 또는 불포화 알킬 치환 카르보닐기, 알킬 치환 벤조일기, C1-C4의 알킬옥시카르보닐기, 디메틸아미노에틸옥시카르보닐기, C1-C4의 알킬옥시메틸기, 부톡시에틸아세틸기, 벤질기, C1-C20의 알킬 치환 실릴기, C1-C10의 알킬 및 페닐 치환 실릴기, C1-C30의 환상 또는 쇄상 알킬 치환 카르바모일기, 디에틸아미노프로필카르바모일기, N-알킬피페라지닐아세틸기, N-알킬프롤릴기, 발릴기, 트리틸기, 알킬 치환 포스포릴기 또는 프로파르길기를 표시하고, R3은 수소 원자, 벤질기, 벤조일기, C1-C4의 알킬옥시 치환 벤조일기, 푸로일기, C1-C4의 알킬 옥시메틸기, C1-C4의 알킬 치환 카르보닐기를 표시한다.]로 표시되는 트리플루오로티미딘 유도체를 유효 성분을 함유하는 제암제.
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