KR920007202B1 - 류머티스 관절염 진단제 - Google Patents

류머티스 관절염 진단제 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

류머티스 관절염 진단제
제1도는 류머티스 관절염(RA)환자와 건강한 사람의 혈청중의 IgG를 ConA로 염색한 후에 발생되는 신호의 강도를 비교한 것이고 이것은 Flying 반점 주사장치(Spotscanner)CS 9000을 사용하여 측정되었다.
제2도는 RA환자와 건강한 사람의 혈청중의 IgG를 LCA로 염색한 후에 발생되는 신호의 강도를 비교한 것이고 이것은 Flying 반점 주사장치 CS 9000을 사용하여 측정되었다.
제3도는 수평축상의 마이크로 플레이트 웰을 사용하여 색을 전개시키고 405nm 및 490nm에서 측정한 방법에서 얻어진, 각 질병(명칭은 실시예2에 있음)에 걸린 환자의 혈청 아갈락토실-IgG의 양을 도시하며 표 1은 제3도에 도시된 결과에 따른 양성 퍼센트를 나타낸다.
본 발명은 필수 성분으로서 단백질 A 또는 G, 및 표지된 렉틴으로 구성되고 류머티스 관절염의 진단을 위한 의학 분야에 있어서 유용한 류머티스 관절염 진단제에 관한 것이다.
"류머티스 인자"로 알려진 자기항체로 류머티스 관절염 환자(이하"RA환자"라 한다)의 혈청에 존재하고 사람의 면역글로블린(이하"IgG"아고 약칭한다)의 Fc영역에 존재하는 항원을 인식한다(참조1)고 공지되어 있다.
최근에, RA환자의 혈청 IgG의 Fc영역에 있는 탄수화물 사슬은 상세하게 분석되었다. 본 발명의 일부 발명자들은 RA환자에 관하여 혈청 IgG의 Fc영역에 있는 탄수화물 사슬 중의 갈락토오스 함량이 건강한 사람에 관한 것보다 극도로 낮다(참조2)는 것을 알게 되었다. 즉, 건강한 사람의 혈청 IgG의 Fc영역에 있는 탄수화물 사슬은 다양한 종류의 탄수화물이 미세-이성분으로서 서로간의 비율에 있어 개별적인 차이없이 구성되어 있는 것으로 밝혀졌다(참조 3)
반면에, 건강한 사람뿐만 아나라 RA환자에 있어서 상기 IgG는 다양한 종류의 탄수화물 사슬이 미세-이성분으로서 서로간의 비율에 개별적인 차이없이 구성되어 있으나 RA환자의 혈청 IgG의 Fc영역에 있는 탄수화물 사슬은 전체에 있어서 갈락토오스 함량이 현저하게 저하되었다.
더욱 상세하게는, 건강한 사람의 혈청의 IgC의 Fc영역에는 각각 2개, 1개의 갈락토오스 분자를 함유하거나 전혀 함유하지 않는 3가지 종류의 사슬이 2 : 2 : 1의 비율로 존재하는 반면, RA환자의 혈청 IgG에 갈락토오스 분자가 2개 함유된 탄수화물 사슬의 함량은 현저하게 감소하고, 갈락토오스가 결여된 탄수화물 사슬의 총 함량은 극도로 증가한다(참조 2).
이 결과는 RA환자의 혈청 IgG의 탄수화물 사슬이 구조적으로 기형화되어, 구조적 기형이 명확해지면 IgG가 RA에 대한 마커로서 작용한다(참조4)는 것을 의미한다.
다음의 참조 1 내지 4에는 상기 발견에 관하여 상세하게 개시되어 있고 본 발명에서는 이를 참조 하였다.
(1)Kunkel, H.G., 및 Tan E.M.(1964) : 자기항체와 질병, adv. Immuno1, 4 : 351.
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(4) Mizuochi, T. (1985) : 류머티스 인자에 대한 반응물질 : 류머티스 관절염 환자의 IgG의 당사슬의 기형성, Clin, Immunol. 17, 977-984.
상기한 바와같이, 만일 혈청의 IgG의 Fc영역에 있는 탄화수소 사슬에 있어서의 갈락토오스의 결핍을 측정할 수 있다면 RA의 진단이 가능하다는 것이 이미 공지되어 있었다. 그러나, 갈락토오스의 결여를 측정하기 위한 실용적인 진단제가 아직 발견되지 않았다.
이러한 상황하에서, 본 발명의 발명자들은 본 발명에 의해 해결되어야 할 문제점이 사람의 혈청에 존재하는 IgG에 있어서의 탄수화물 사슬의 갈락토오스 결핍을 측정하는 진단제를 제공하는 것이라는 점을 숙고하였다.
본 발명의 발명자들은 상기 문제를 해결하기 위해 집중적으로 연구하였고, 혈청에 단백질 A 또는 G를 첨가하고나서 표지된 렉틴을 첨가함으로써 목적을 성취할 수 있음을 일게되었다. 본 발명은 이러한 발견을 토대로하여 성취되었다. 즉, 본 발명은 필수성분으로서 단백질 A 또는 G, 및 표시된 렉틴으로 구성되는 류머티스 관절염 진단제에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 갈락토오스 결핍을 측정할 수 있는 2개의 약제인 단백질 A 및 G, 및 표지된 렉틴의 세트에 관한 것이다. 본 발명은 상기 정의된 진단제를 사용하여 갈락토오스, 결핍을 측정하기 위한 방법을 제공하는 것이며, 이 방법은 단백질 A 및 단백질 G를 혈청과 반응시키는 단계, 생성물을 표시된 렉틴과 반응시키는 단계 및 색을 발현시키는 단계로 이루어 진다.
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다. 본 명세서에 사용된 용어 "류머티스 관결염"은 자기면역 질병에 관한 것이며 이것의 특별한 증상은 아침의 강직(Stiffness) 현상으로 나타난다. 본 명세서에 사용된 용어"단백질 A"는 스태필로코커스 아우로이스의 세포막으로 부터 단리된 단백질에 관한 것이고, 이것은 분자량이 42,000인 단일 폴리펩티드로 이루어지며 내부구조가 서로 유사한 어떤 부분들로 구성된다.
단백질 A는 IgG의 Fc영역과 결합하는 특성을 가지므로 이 특성에 의해서 IgG를 정제하는데 유용하며 이것은 이미 공지되어 있다. 단백질 A와 마찬가지로 단백질 G는 스테필로코커스 아우로이스로 부터 단리된 단백질이고 IgG의 Fc부분과 결합하는 특성을 가지므로 이 특성에 의해서 IgG를 정제하는데 유용하며 이것도 또한 공지되어 있다.
용어"렉틴"은 탄수화물-결합 단백질에 대한 일반적 용어이다. 렉틴은 우선 아주까리로 부터 얻을 수 있고, 렉틴은 박테리아를 포함하여 동물에 널리 분포되어 있으므로 상이한 종에서 기원된 다양한 종류의 렉틴을 얻을 수 있다. 모든 원으로부터 기원된 모든 렉틴은 이것을 인지하는 구조적으로 서로 상이한 여러 종류의 당 사슬과 결합할 수 있다. 예를들어, 상이한 근원에서 유래하는 많은 렉틴은 갈락토오스가 결핍된 만노오스 사슬을 인지할 수 있다. 따라서, 본 발명에 사용된 렉틴은 특별히 근원에 제한됨이 없이 어느 근원으로 부터 유래된 것이라도 가능하다. 이것의 특히 바람직한 실례로서는 콘카나발린 A와 렌스 쿨리나리스 아글루티닌(Lens Culinaris Agglutinin) 이 있다.
탄수화물을 검출하기 위한 프로브로서 렉틴을 표지화하는 것은 종래의 방법에 의해 수행될 수 있으며, 즉, 방사성-동위원소 등의 효소를 표지화하는 방법 중에서 적절하게 선택된 방법에 의해 수행될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 표지화 방법에 있어서는 제한을 받지 않는다. 효소 표지화에 있어서, 호수는 직접적으로, 또는 예컨대 비오틴과 아비딘 같은 적당한 분자를 거쳐 렉틴에 결합될 수 있다.
본 발명의 진단제를 사용하여 갈락토오스 결핍을 측정하는 방법은 다음과 같이 근본적으로 수행될 수 있다. 우선 단백질 A를 니트로셀룰로오스 막에 고정시키고 나서 완충액으로 희석시켜 혈청을 첨가한다. 그 다음에는 처리된 막에 비오틴-콘카나빌린 A용액을 첨가하여 탄수화물을 검출한다. 또한, 여기에 아비딘-과산화효소 용액을 첨가하여 또다른 반응을 수행한다. 처리된 막을 세척하고 과산화물의 색에 대한 기질용액을 사용하여 처리한다. 상기의 방법에 있어서는 필수성분으로서 단백질 A와 비오틴-콘카나발린 A(표지된 렉틴)으로 이루어지는 진단제가 사용되었으나, 사용자의 편의를 위하여 본 발명에 따른 진단제는 측정을 시행하는 과정중에 사용될 다른 성분들과 적절하게 조합되어 진단제 세트를 형성할 수 있으며 이것의 실례로는 인산염 완충액, 차단 용액, 니트로셀룰로오스 막, 아비딘-과산화효소, 트리스 완충액, 기질용액 및 반응 정지용액 등이 있다. 본 발명에는 상기한 바와 같은 진단제가 포함된다.
IgG가 단백질 A 또는 G에 의해 정제될 수 있고 팩틴이 탄수화물 사슬을 인식할 수 있다는 것은 이미 공지되어 있지만 단백질 A 또는 G를 렉틴과 결합시켜서 진단제를 형성시키는 구성은 신규한 것이고, 현재까지는 어려운 것으로 생각되어 왔지만 이하의 실험예에 기술된 바와같은 구성에 의해서 RA에 대한 편리하고 정확한 진단이 실현되었다.
[실시예]
1. 상업적으로 구입가능한 단백질 A(Sigma 또는 Phamacia사 제품) 또는 단백질 G(Sigma 또는 Pharmacia사 제품)을 표기된 렉틴(예컨대 과산화효소-또는 비오틴-으로 표지된 렉틴)(Sigma 또는Seikagaku Kogyo사 제품으로 구입가능하다)과 결합시켜서 본 발명에 따르는 진단제를 얻었다.
2. 상기 성분들을, 단백질 A를 고정(결합)시키기 위한 고체성분(예컨대 니트로셀룰로우스 막 또는 폴리스티렌의 마이크로 플레이트), 차단 완충액(예컨대 BSA나 젤라틴이 함유된 연산염 또는 트리스 완충액), 표지된 효소(예컨대 스토렙토아비딘-과산화효소), 및 효소에 대한 기질(예컨대 4-클로로나프톨)과 결합시켜서 본 발명에 따른 진단제를 얻었다.
3. 고체 성분의 표면에 결합되었거나 고정된 단백질 A 또는 G를 사람의 혈장이나 혈청과 반응시켜 면역글로블린(IgG)를 특이적으로 선별해내었다. IgG에 존재하는 탄수화물 구조는 표지된 렉틴(예컨대 과산화효소-렉틴)을 사용하여 표지되므로 탄수화물의 사슬구조를 특이적으로 인자하는 렉틴의 활성을 이용하여 IgG의 탄수화물 사슬의 구조적인 기형성을 검출할 수 있게 된다. 예컨대 발색과 같은 신호의 강도를 기초로하여 IgG사슬에 결합된 렉틴의 양을 측정함으로써 검출이 수행된다. 더욱 상세하게는 RA환자의 혈청의 IgG에 있는 탄수화물 사슬의 구조분석에서 탄수화물 사슬중의 갈락토오스 함량이 현저하게 감소되므로 이러한 아갈락토실 IgG와의 반응성이 있는 렉틴이 스크리닝 된다. 결과적으로 콘카나발린 A(ConA) 또는 LCA와 같은 렉틴을 인식하는 만노오스는 아갈락토실 IgG에 대하여 극도로 반응성이 있다는 것이 밝혀졌다. 그러므로 RA환자의 혈청의 IgG는 이러한 렉틴을 사용하여 검사된다.
[실시예 1]
(샘플)
다음의 실험에 사용하기 위하여 RA환자와 건장한 사람의 혈청을 준비하였다.
(방법)
단백질 A(250㎍/ml)를 인산염 완충액(50mM의 인산염, 0.15M의 NaCl, pH 7.4)에 용해시키고 이 용액 10μl를 니트로셀룰로오스 막에 도포하였다(점 플로팅). 생성된 막을 건조시키고 차단 완충액(50mM의 트리스-HCl, 0.15M의 NaCl, 0.05%NP-40, 2.5%의 젤라틴, pH7.4)으로 차단시켰다. 생성된 막(IgG-포획막, 이하"IGGTM"이라 한다)을 RA환자나 건강한 사람의 혈청 IgG의 당사슬 분석에 사용하였다. RA환자나 건강한 사람의 혈청을 차단 완충액으로 희석하고 IGGTM에 첨가하여 IgG를 막과 결합(실온에서 60분동안)시켰다. 반응 후, IGGTM을 부드럽게 헹구면서 5분동안 세척하였다. 그리고 나서 생성된 IGGTM에 500μg/ml의 비오틴-ConA(20㎍/ml)에 첨가하여 반응을 수행(실온에서 60분동안) 하였다. 반응 후에, 생성된 IGGTM을 부드럽게 헹구면서 각각 5분동안 2회 세척하였다. 그리고나서 생성된 IGGTM에 500μl의 스트렙토아비딘-과산화효소를 첨가하여 또다른 반응을 수행하였다. 반응 후, 생성된 IGGTM을 부드럽게 헹구면서 긱각 5분동안 2회 세척하였다.
세척 후, 생성된 IGGTM을 TBS(20mM의 트리스-HCl, 0.5M의 NaC1, pH7.4)로 부드럽게 헹구었다. 과산화효소에 대한 기질 용액(500㎍/ml)을 IGGTM에 첨가하여 색 발현을 개시하였다(5 내지 10분동안). 발색을 완료한 후, 생성된 IGGTM을 증류수로 충분히 세척하고 건조 시켜서 IGGTM 상의 발현 신호의 강도를 Dual-wavelength Flying Spotscanner CS 9000(Shimadzu사 제품)(λ=540mm)에 의해 측정하였다.
(결과)
1. RA환자 4명과 건강한 사람 4명의 혈청 IgG를 각각 ConA와의 반응성에 대하여 측정하였다. 건강체군의 평균치는 7603.85였고 RA군의 평균치는 43906.22였다. 그러므로 RA군은 건강체군 보다 높은 값을 나타내었다(제1도).
2. RA환자 10명과 건강한 사람 4명의 혈청 IgG를 각각 LCA와의 반응성에 대하여 측정하였다. 건강체군의 평균치는 0이었고 RA군의 평균치는 24501.8이었다. 그러므로 RA군은 건강체군 보다 높은 값을 나타내었다(제2도).
[실시예 2]
(샘플)
이하 실험에 사용하기 위해서 다음의 질병에 걸린 환자와 건강한 사람으로 부터 혈청을 준비 하였다.
(시료)
류머티스 관절염(RA) 20
초기 류머티스 판절염(E-RA) 27
혈청음성 류머티스 관절염(S-N-RA) 13
(RA 시험 : -, 담홍색, 8이하)
골 관절염(OA) 18
초기 골관절염(E-OA) 20
계 낭창성 홍반(SLE) 12
건강체 87
(방법)
마이크로 플레이트 웰에 단백질 A(2.5㎍/ml)를 각각 100μl씩 채우고 덮었다. 차단 완충액(1% BSA, 50mM 인산염 완충액, 0.15M NaCl, pH7.4) 100μl를 사용하여 이것을 차단하였다. 젤라틴 완충액(50mM 트리스-HCl, 0.15M NaCl, 0.05% NP-40, 2.5%(W/V) 젤라틴, pH7.4) 100μl를 각각의 웰에 첨가하고나서 여기에 샘플을 1μl 첨가하였다. 그리고나서 다시 1OOμl의 젤라틴 완충액을 각각의 웰에 첨가하였다. 모든 웰을 25℃에서 60분동안 인큐베이션 하였다. 반응 후, 각각의 웰을 세척 완충액(50mM 트리스-HCl, 0.15M NaCl, 0.05%-40, pH : 7.4)으로 세척하였다.
다음에는 여기에 100μl의 비오틴-ConA용액(0.0625㎍/ml)을 첨가하고 25℃에서 60분동안 반응을 수행하였다. 세척 완충액을 사용하여 반응 생성물을 세척하였다. 그 다음에는 1OOμl의 스트렙토아비딘-과산화효소 용액을 첨가하였다. 25℃에서 60분동안 반응을 수행하였다. 세척 완충액으로 반응 생성물을 세척하고나서 100μl의 기질용액(3% H2O2, 10μl+ABTS 6mg/4ml, 시트르산 완충액, pH : 4.2)을 첨가하여 37℃에서 60분동안 반응을 수행하였다. 각각의 웰에 질화나트륨을 100ml씩 첨가하여 반응을 종결시키고, 생성된 시료에 대하여 Dual-파장-분광측정기를 사용하여 405nm와 490nm에서 흡광도를 측정하였다.
(결과)
제3도는 다음과 같은 것을 의미한다.
(1) 흡광도 0.14는 임계(Cut-off) 값으로 정의된다 ; 시료의 측정된 흡광도가 임계값 보다 크면 류머티스 관절염을 RA로 인식하기로 한다. 각각의 질병에 대한 양성 비율을 표1에 나타내었다.
(2) Tatsu ABE(General Clinic(Sogo Rinsho) 34, 1915(1985))에 따라 예컨대 헤마글루타민화 방법과 라텍스 응고 방법과 같은 종래의 RA시험을 통해서, RA가 아닌 다른 질병들, 즉 SLE, OA, 및 LD에 관해서는 양성의 높은 비율이 인지되었다. 본 발명의 방법은 이러한 질병들에 관해서는 매우 낮은 양성의 비율을 제공하지만 RA질병에 관해서는 매우 높은 선택성을 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00001

Claims (5)

  1. 필수 성분으로서 단백질 A 또는 G, 및 표지된 렉틴으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 류머티스 관절염 진단제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 표지된 렉틴이 갈락토오스가 결여된 당 사슬을 인지하는 것을 특징으로 하는 류머티스 관절염 진단제.
  3. 제2항에 있어서, 갈락토오스가 결여된 당 사슬을 인지하기 위한 상기 표지된 렉틴이 콘카나발린 A인 것을 특징으로 하는 류머티스 관절염 진단제.
  4. 제2항에 있어서, 갈락토오스가 결여된 당 사슬을 인지하기 위한 상기 표지된 렉틴이 렌스 쿨리나리스 아글루티닌인 것을 특징으로 하는 류머티스 관절염 진단제.
  5. 제1항에 정의된 진단제를 사용하여 갈락토오스의 결여를 측정하기 위해, 단백질 A 또는 G를 혈청과 반응시키는 단계, 생성물을 표지된 렉틴과 반응시키는 단계 및 발색시키는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
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