KR920007163B1 - 단순헤르페스 바이러스 항체의 측정방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

단순헤르페스 바이러스 항체의 측정방법
본 발명은 단순 헤르페스 바이러스(이하 HSV라 약칭함) 항체의 신규한 측정방법에 관한 것이다.
최근 성기헤르페스, 신생아 헤르페스 및 헤르페스 뇌염등과 같은 HSV에 의한 감염으로 전염성 질환의 수가 상당히 증가하고 있고, 심각한 사회 문제로 대두되고 있다.
이 증가의 원인중의 하나는 HSV에 대한 항체를 보유하고 있는 인구비율이 감소하기 때문이라고 볼 수 있다.
대부분의 신생아 헤르페스는, 신생아 헤르페스를 방어하기 위한 항체를 혈액속에 보유하고 있지 않은 모체로 부터 태어난 신생아의 경우에 발병한다.
피부과학 분야에서는, HSV에 의한 피부병이 자주 발생하므로, HSV전염을 막기 위하여 HSV에 대한 항체의 측정이 필요로 된다.
HSV에 대한 항체의 측정방법의 일반적인 방법은, 중화항체법, 보체결합 반응법 (CFT)및 효소항체법(ELISA) 등이 알려져 있다.
그러나, 중화 항체법은 취급되는 바이러스가 전염성이기 때문에, 세포배양의 설비가 필요하고 생화학적 장애에 대한 대책이 불가결하다.
보체 결합 반응법(CFT)에 있어서는, 바이러스 항원, 양적혈구세포, 용혈소, 보체등의 많은 시약을 필요로하고, 조작도 상당히 번잡하다.
효소항체법(ELISA)에서는, 항체의 검출감도는 높으나, 측정에 고가의 기기를 필요로 한다는 결점이 있다.
따라서, 많은 대상에 대하여 광범위하게 HSV 항체를 측정하기 위하여서는 특별한 기구 장치를 필요로하지 않는 값싸고 신속한 방법이 요구되고 있다.
여기에, 본 말명자들은 종래기술에서의 단점을 극복하기 위한 목적으로 HSV 항체의 측정방법을 연구하여 왔고, HSV 특이 당단백질을 결합한 수신담체 응집법에 대하여 연구하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 이하 본 발명에 대하여 설명하면 다음과 같다.
HSV 입자와 HSV 감염세포의 세포막에는 4가지의 당단백질이 존재하고 있다.: 그것은 각각 gC, gB, gE및 gD라고 명명되고 있다.
이들 당단백질은 각각의 항원이 액성, 세포성 면역의 표적 항원으로서 중요한 것이라고 알려져 있다.
당단백질은 바이러스 감염세포나 바이러스 입자로 부터 비이온계 계면 활성제에 의하여 용이하게 추출될 수가 있다.
따라서, 계면 활성제에 의하여 추출한 항원을 사용하여, 서브유니트 왁진을 제조하는 방법에 대한 연구가 진행되어, 각각의 당단백질이 감염방어 항원으로서 유효한 것이 증명되었다.
반면에 HSV 당단백질에 대한 모노클로널 항체가 최근에 제조 되었다.
그 결과, 모노클로널 항체가 중화성, ADCC(antibody-dependent cellular cytotoxicity) 활성, 보체와 항체에 의한 감염 세포 장해등을 갖고 있다는 것이 명백하여졌다.
이상과 같이, HSV의 감염에 의하여 생산되는 항체중에서, HSV의 당단백질에 대한 항체는 중요한 의미를 가지고 있다고 생각된다.
또한, HSV 환자의 혈중에 대하여 HSV 단백질에 대한 각각의 항체가를 측정하여 보면, 당단백질에 대한 항체가가, 비당 단백질에 대한 항체가 보다 높은 것으로 보고되고 있다.
이것은 HSV의 당단백질에 대한 항체가 다른 단백질에 대한 항체보다 더 중요한 역할을 하고 있음을 나타내는 것이다.
중화법, CFT 법, ELISA 법등과 같은 종래의 방법으로 측정한 HSV에 대한 항체는, 주로 HSV의 당단백질에 대한 항체를 측정하고 있는 것이라고 사료된다.
따라서, 본 발명에 의하면, 부분 정제 또는 정제한 HSV의 당단백질을 감작하는 담체를 사용한 수신응집 반응으로 HSV에 대한 항체를 측정하는 새로운 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명을 수행하는 데에 있어서, Triton X-100 (폴리옥시에틸렌 에테르의 상품명, 롬 앤드하스사 제조), Nonided P-40 (옥틸페녹시 폴리에틸 옥시에탄올의 상품명, 셀오일 컴패니 제조), Tween-20) (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 바이오-라드사 제조), Deoxycholic 산, SDS(sodium dodecylsyl-fate) 및 N-라우토일 자르코신 나트륨염, 특히 좋기로는 비이온계 계면활성제, 예를 들면 Triton X-100과 Nonident P-40가 HSV로 감염된 여러가지의 세포막에 발생한 HSV 특이 당단백질을 추출하는데에 사용된다.
이러한 계면활성제의 첨가되는 양은 다개 0.5-10w/v% 좋기로는 1∼2w/v%이다.
그후, 예를들면, 렌즈콩 렉틴이나 콘카나발린 A 등과의 흡착을 이용하는 방법, 또는 항 HSV 항체를 결합한 담체에 흡착시키는 방법으로 추출된 HSV 특이 당단백질을 정제한다.
그리고, 본 발명에 의하면, 정제한 HSV 당단백을 적당한 담체를 탄닌산등을 사용하여 불가역적으로 감작하여 수신담체 응집반응용 감작 담체를 제조한다.
이때 담체로서는, 예를들면, 글루타트, 알데히드 또는 포르말린등으로 고정한 포유류 또는 조류의 적혈구 또는 인공담체로서는 라텍스(스티렌 중합체), 젤라틴, 에 폭시수지, 셀룰로스수지, 활성탄분말등이 사용된다.
이와 같이 하여 제작한 항원 감작담체를 사용하여 응집 반응을 행하여 HSV 항체의 측정을 할 수 있다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 의한 HSV 항체의 측정 방법은, HSV 특이 당단백질 감작 담체로 수신 응집반응을 채택하고 있는데, 매우 간단하고 복잡한 기구를 필요로 하지 않는다.
그러므로 종래의 방법보다 비용이 저렴한 것이다.
또한, 본 발명의 방법은 감작담체가 장기간 저장될 수 있고 필요한 때에는 어느때라도 사용할 수 있기 때문에 이러한 점에 있어서도 유리하다.
예를들면, 항원 감작 담체는 1/15 M 인산완충 생리 식염액(PPS : pH 7.2)에 락토스, 혈청 알부민, 질화 소다를 가한것에 보존할 수 있고, 동결 건조하여 보존할 수도 있다.
[실시예 1]
양적혈구의 고정 : 양의 혈액을 100㎖ 채혈하여, Alsever 액 100㎖와 혼합하였다.
이 흔합물을 가아제로 여과하였다.
그리고 헤마토크릿트에 의하여 적혈구의 농도를 측정하였다.
생리식염액으로 5회 세정하고, 그후 "Methods in immunology and immunochemistry", Vol. IV pp. 33-34(1977), (WILLAMS, CHASE ACADEMIC PRESSM New York 편)의 Avbram B. Staristsky의 기재에 따라 포르마린 고정양 혈구를 다음과 같이 조제하였다.
세정, 원심분리한후 침전된 적혈구의 8배의 양의 냉 3% 포름 알데히드 생리식염액을 가하고, 4℃에서 24 시간 동안 천천히 교반하였다.
또한, 침전물의 2배의 양의 냉 40% 포름 알데히드 생리식염액을 가하여, 24시간 교반하였다.
그리고 절혈구는 가아제로 여과하고 생리식염액으로 8회 세정하였다.
세정된 것을 PES로 2.5%의 농도로 현탁하였다.
이 현탁액에 질화소다(1/100 w/v%)를 가하여 4℃에서 보존한다.
[실시예 2]
HSV 당단백질의 정제 : 사람의 후두암세포(HEp-2)에 HSV-1 KOS 주를 mo : (multiplicity of infexction) 10으로 접종하였다.
37℃에서 1시간 배양한 후, 5% 소의 태아 혈청을 함유한 DEM (Dulbeco's modified Eagle's minimal) 배지를 가하여 18시간 동안 배양하였다.
HSV 감염세포를 PBS로 세정하고, 10㎖/1X 108cells의 비율로 가용화 완충액(예를들면, 50mM 트리스. HCℓ 완충용액, pH 7.2, 0.15M NaCl과 1% NP-40 함유)으로 가용화시켰다.
초원심 분리로 세포잔사와 뉴클레오 캡시드를 제거한후, 그 용해액을 다음단계에서 당단백질의 정체의 출발 재료로 사용하였다.
렌즈콩렉틴 결합 Sepharose 4B(스웨덴 Pharmacia 제조) (10㎖)를 컬럼에 채우고, TNN 완충 용액 (50mM Tris HCℓ, 0.5M NaCl과 0.05% NP-40)으로 평형화한후, 50㎖의 용해액을 통액하였다. TNN 완충액으로 충분히 컬럼을 세정한 후, TNN 완충액에 0.2Mα-메닐만노시드를 첨가한 용출 완충액으로 겔에 결합한 당단백질을 용출하였다.
프랙숀 흡광도 곡선에 따라 광밀도(OD) 280nm의 피크 프랙숀 20㎖를 분취하였다.
이 프랙숀은 광밀도 1.36을 나타내었다.
[실시예 3]
감작 담체의 제조 : 고정양적혈구를 PBS로 2회 세정하고, 세정된 적혈구를 PBS 중에서 적혈구 농도가 2.5%로 되도록 현탁하였다. "Methods in Immunology and Immunochemistry", Vo1 IV, pp, 36를 참고하여, 항원으로 적혈구를 다음과 같은 방법으로 감작하였다 : 0.0005% 탄닌산(30㎖)을 함유한 PBS 혼합물을 제조하여 30㎖의 2.5% 양 적혈구와 등량 혼합하여, 37℃에서 45분간 반응 시켰다.
반응후에, PBS로 3회세정하고, 적혈구 농도가 2.5%로 되도록 PBS로 재현탁하였다.
렌즈콩렉틴으로 정제한 당단백질을 PBS로 280nm에서 광밀로 0.0136이 되도록 희석하고, 그 용액을 상기한 바와 같은 탄닌산 처리 혈구와 등량 혼합하여 37℃에서 30분간 감작하였다.
그후, 감작 적혈구를 PBS로 3회 세정하고, 1% 정상 토끼 혈청(NRS)와 0.1% 질화 소다를 함유한 PBS 로 0.75%로 되도록 현탁하여 수신응집감작 반응 담체를 100㎖얻었다.
[예]
수신응집 감작 담체에 의한 HSV 항체의 측정 : 사람의 혈청 120여개 샘플각각을 종래에 방법에서의 수신 응집반응 법에 의하여 실시예 3에서 제조된 감작담체로 HSV에 대한 항체 가에 대하여 측정하였다.
각 샘플은 마이크로타이턴 플레이트에서 1% NRS를 함유한 PBS로 2배 단계로 희석하였고, 각 희석액은 감작 담체를 25㎕씩 가하여 37℃에서 2시간 방치하여 응집 패턴에 의한 항체가를 판정하였다.
그 결과는 표 1에 요약되어 있다.
표에서의 각 수치는 응집반응이 관찰된 패턴이 최대 희석의 단계를 나타내는 것이고, 식 2n에서의 "n"의 값이다.
표에서, 플랙 리덕션(plaque reduction(가장 보편적인 종래방법)으로 중하 항체법(NT)에 의한 결과와 본 발명(PHA)에 의한 결과가 나타나 있다.
중화법(NT)으로 음성으로 판정이된 모든 혈청 샘플은 본 발명에 의한 PHA (수신 담체응집반응)에서도 모두 음성으로 판정되었다.
PHA에 의하여 측정된 양성 혈청의 항체가 (n 값으로 나타남)는 중화법에 의하여 측정된 것과 긴밀한 상관관계를 나타낸다.
또한, 본 발명에 의한 PHA는 높은 n 값에 의하여 제시된 바와 같이 NT보다 다 감도가 높다.
따라서, 본 발명의 PHA에 의한 방법은 단순 헤트페스바이러스 항체를 측정하는데에 아주 유용한 발명인 것이다 .
[표 1]
Figure kpo00001
Figure kpo00002
수신 응집반응 담체의 동결건조 : 감작 담체의 동결건조에 있어, 감작 담체 현탁액을 20∼200μHg, 10℃에서 10시간 동안 1차로 동결 건조하고, 다음에 20∼40μHg, 25℃에서 10시간 동안 DF-5형 동결건조기로(니온 신뀨 기즈쯔사)로 동결건조한다.
동결건조된 제품은 보관 안정성에 대하여 검사된다 ; 일정시간 (1, 3, 6, 9, 및 12개월)동안 동결건조된 샘플을 유지시킨후, 예를들면 1% NRS와 0.1% 질화소다를 함유한 PBS와 같은 적절한 회석액을 동결건조 된 샘플에 가하여 용해시키고, 그후 양성혈청을 사용하여 수신담체 혈구 응집반응을 실시하였다.
그 결과 어느것도 역가의 저하는 전혀 발견되지 않았고, 중화법에서 얻어진 결과의 상관성이 충분히 인정되었다.
더구나, 음성혈청샘플에 있어서, 비특이 반응의 발현은 보이지 않았다.

Claims (4)

  1. 단순 헤르페스 바이러스 항원(HSV)을 담체로 감작시키고, 이 항원은 HSV 또는 HSV로 감염된 세포로 부터 얻은 HSV-특이 당단백질이며, 항체를 함유한 샘플을 감작담체로 반응시켜 수신 담체응집 반응을 행하는 것을 특징으로 하는 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 항체의 측정방법.
  2. 제 1항에 있어서, 담체는 포유류 또는 조류로 부터 체취한 고정 적혈구 또는 인공담체인 단순헤르페스 바이러스(HSV) 항체의 측정방법.
  3. 제 1항에 있어서, 감작 담체는 동결 건조된 것인 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 항체의 측정방법.
  4. 제 1항에 있어서, 단순 헤르페스 바티러스 항원이 바이러스에서 유래하거나, 또는 바이러스 감염세포에서 유래하는 특이 당단백질인 단순헤르페스 바이러스(HSV) 항체의 측정방법.
KR1019850008605A 1984-11-26 1985-11-18 단순헤르페스 바이러스 항체의 측정방법 KR920007163B1 (ko)

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