KR900003456B1 - 4-(1-피롤리디닐)-1-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1-부타논 3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-메틸이소니코틴알데하이드-5-포스페이트의 제조방법 - Google Patents

4-(1-피롤리디닐)-1-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1-부타논 3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-메틸이소니코틴알데하이드-5-포스페이트의 제조방법 Download PDF

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Description

4-(1-피롤리디닐)-1-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1-부타논 3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-메틸이소니코틴알데하이드-5-포스페이트의 제조방법.
본 발명은 하기 구조식(I)를 갖는 신규의 약제학적으로 활성적인 염 유도체, 이름하여 4-(1-피롤리디닐)-1-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1-부타논 3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-메틸이소니코틴 알데하이드-5-포스페이트의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
본 발명은 또한 염유도체(I) 및 그의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 염유도체(I)는 3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-메틸이소니코틴 알데하이드-5-포스포르산을 4-(1-피롤리디닐)-1-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1-부타논으로 염화하는 방법으로 수득한다.
2가지 출발 생성물의 약제학적 활성이 공지되어 있다. 특히, 4-(1-피롤리디닐)-1-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1-부타논 하이드로클로라이드[버플로메딜(Buflomedil)의 의식 장애, 및 결과로서 일어나는 뇌손상상태의 치료를 위한 뇌순환 상의 약리학적 활성이 공지되어 있고, 그의 말초 혈관 확장의 특성이 또한 공지되어 있다.
3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-메틸이소니코틴알데하이드-5-포스포르산(피리독살 포스페이트)은 효소 조인자(co-factor)비타민으로 알려져 있다.
이들 두 생성물의 반응으로부터 수득한 것은 혈관 확장의 활성과 동시에 비타민 활성을 나타내는, 노년층의 병변을 치료하는데 유용한 약제로 기대된다.
한편, 우리는 예기치 않게 그와 같은 반응으로부터 변형되지 않은, 버플로메딜의 혈관 확장 작용에 첨가할 수 있는 안티트롬빈 활성을 가진 약제가 수득됨을 발견하였다.
오늘날 사용되는 약제중 어느 것도 안티트롬빈 작용 및 말초 혈관 작용의 조합이 없다는 점은 주목하여야 한다.
본 발명에 따른 염 유도체(I)는 한개의 단일분자에서 혈소판 응집 억제물 및 혈관 이완약의 활성을 나타내며, 따라서 버플로메딜보다 광범위하고도 더욱 완벽한 효력으로 말초 장애가 특징인 임상증세, 즉 노년층에서 특수한 질환과 함께 발견되는 임상 증세의 치료에 활용된다.
게다가 본 발명에 따른 염 유도체(I)는 버플로메딜과 비교해서 높은 수용성의 잇점을 나타내기 때문에, 그의 생체 이용도가 유리하고 비경구 및 직장 투여가 가능하다.
본 발명에 따른 염 유도체(I)는 3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-메틸-이소니코틴알데하이드-5-포스포르산을 염 유도체(I)가 용해되는 유기 용매로 구성된 반응 매질에서 4-(1-피롤리디닐)-1-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1-부타논과 반응시키고, 반응생성물(I)를 반응 생성물(I)가 용해되지 않는 유기 용매로 결정화함을 특징으로 하는 방법으로 제조한다. 염 유도체(I)및 그의 제조방법의 특성과 잇점은 바람직한 태양에 관한 하기 기술에 의해 잘 증명될 것이다.
염 유도체(I)를 제조하기 위하여, 우선 3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-메틸이소니코틴알데하이드-5-포스포르산을, 클로라이드로 활성화된 강염기성 이온 교환수지로 채운 컬럼에서 그의 모노나트륨염으로 부터 유리시킨다. 수득한 3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-메틸이소니코틴알데하이드-5-포스포르산의 수용액을 농축건조하여 황색 오일상 잔사를 수득하고, 소량의 무수에탄올에 3회 재분산시켜 물을 제거한다. 잔사를 무수 에틸 아세테이트로 후처리하고, 수득된 생성물을 여과하며 진공 데시케이터에서 건조시킨다.
수득된-3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-메틸이소니코틴알데하이드-5-포스포르산을 불용성인 메탄올에 분산시키고, 고체 4-(1-피롤리디닐)-1-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1-부타논을 교반하에 가한다. 이어서 반응물을 40℃내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 45 내지 55℃의 온도로 가열하여 냉각후에도 아무런 침전물을 산출하지 않는 맑은 황색 응액을 수득한다. 용액을 농축하여 메탄올을 완전히 제거하고, 이어서 에틸에테르로 재분산시키며, 진탕 후 염 유도체(I)를 결정상으로 수득하여 여과하고, 에틸 에테르로 세척하여 진공 데시케이터에서 건조시킨다.
수득된 염 유도체(I)는 황색의 결정상 분말로 물 및 지방족 알코올에 용성이나 에틸 에테르에는 불용성이다. 조생성물의 결정화를 지방족 알코올 및 에틸에테르의 혼합물로부터 요구되는 순도가지 수행한다. 각각의 결정화 수율은 약 90%이다.
상기 생성물의 특성은 x-선 회절법, I.R., u.v. 및 NMR스펙트로그라피 및 융점과 pH의 판명 방법으로 수행한다.
X-선 회절법에 의한 결정확적 분석은 생성물이 두개의 반응물 사이에 이온 결합이 형성됨으로써 유래된 단일 물질임을 입증하고 있다.
하기표 1에는, 본 발명에 따른 염 유도체(I)및 대조 목적으로 두개의 반응물(버플로메딜 및 피리독살 포스페이트)의 특성적 피크(회절각 θ및 격자면간 거리 d), λcu=1.5418A°, 및 상대 규모(relative scale)Irel상의 강도(intensity)가 기록되어 있다.
[표 1]
Figure kpo00002
이 표로 부터 얻은 결론은 반응물의 특성적 피크가 염 유도체(I)에 전혀 나타나지 않고, 반대로 : 반응물의 염화에서 새로운 결정상의 수득되었다는 것이다.
누졸(Nujol)에서 수행된 I.R. 흡수 스펙트럼은 하기 파장에서 특성적인 흡수 피크를 나타낸다 :
2720cm-1: 알데하이드의 -CH 흡수대
1695cm-1: 케톤의 카보닐 흡수대
1665cm-1: 알데하이드의 카보닐대
1460 및 1375cm-1: 방향족 이중 결합대
에탄올중 용액의 흡수 스펙트럼은 283±1nm에서 흡수 피크를 보인다.
NMR스펙트럼에서 하기 시그날이 감지된다 :
2.1s 3H(CH3)Pyr3, 3.7s 9H(OCH3)B, 3.9s 3H(1CH3), 5.95s 2H(방향족)B, 4.16q 1H(1CH), 7.22s 1H(방향족)P, 7.95s 1H(방향족)P, 7.16 내지 8.23m 10H(방향족), 10.4s 1H(알데하이드의 CH)P, 10.5s 1H(1NH) 코플러 블록(Kofler block)상에서 측정된 융점은 77°-80℃로 정의된다.
2%수용액에서 판명된 pH는 7.0이다. 본 발명에 따른 염 유도체(I)가 활성원으로서 첨가되는 약제화적 조성물로서는, 그의 높은 수용성으로 인해 모든 약제학적 제형이 경구 및 직장 투여용 및 주사 및 국소용으로 보통의 부형제 및 통상적인 약제학적 매질과 함께 배합하여 제조할 수 있음을 관할할 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 제한없이 설명할 목적으로 하기 실시예가 기술되어 있다.
[실시예 1]
컬럼에서 약 700ml의 (습윤)강염기성 이온 교환수지를 5% HCl용액으로 활성화시키고, 수지를 세척하여 과량의 염산을 제거한다. 그후 모노나트륨 3-하이드록시-5-(하이드록시-메틸)-2-메틸-이소니코틴알데하이드-포스페이드 50g의 20% 용액을 컬럼을 통해서 통과시킨다. 컬럼 내부의 것을 물로 세척하여 중성 pH로 한다 : 수득한 3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-메틸-이소니코틴알데하이드-5-포스포르산의 수용액을 농축하여 오일상으로하고, 잔사의 중량에 비해 거의 3배가량인 무수 에탄올에 3회 재분산시킨다. 물을 제거한 후, 잔사를 무수 에틸 아세테이트 200ml에 재분산시켜 진탕하에 황색 침전물을 형성하고 진공 여과한다.
여과물을 무수 에틸 아세테이트로 세척하고 진공건조시킨다. 염화하기 위한 3-하이드록시--5-(하이드록시메틸)-2-메틸이소니코틴알데하이드-5-포스포르산(C8H10NO6P, 분자량=247.156) 42.5g을 수득한다(수율 85%). 메탄올 380ml에 3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-메틸이소니코틴알데하이드-5-포스포르산 40g을 분산시키고, 실온에서 교반하에 4-(1-피롤리디닐)-1-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1-부타논(C17H26NO4, 분자량=307.4) 56g을 유입한다.
단일상이 수득될 때까지 시스템을 50℃로 가열한다. 고온일지라도 3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-메틸이소니코틴알데하이드-5-포스포르산이 불용성인 점을 감안하면 염화의 발생을 확실히 알 수 있다.
수득한 용액을 냉각하고, 염 유도체(I)의 용성이 결정화를 저해하게 되는 용매, 메탄올이 완전히 제거될때까지 진공중에 농축한다. 메탄올을 제거한 후, 잔사를 에틸 에테르 480ml분산 시키고, 이어서 여과하며, 실온에서 진공중 데시케이터에 건조한다.
4-(1-필로리디닐)-1-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1-부타논 3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-메틸이소니코틴알데하이드-5-(포스페이트(C25H36N2O20, 분자량=554.576) 76.8g을 80%의 활성 염화수율로 수득한다. 수득한 염 유도체(I)는 77-80℃의 융점을 갖고 있다.
메탄올-에틸 에테르로 후속 결정화하여 원하는 순도의 생성물을 산출한다.

Claims (5)

  1. 3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-메틸-이소니코틴알데하이드-포스포르산을 염 유도체(I)가 고도로 용해되는 유기용매로 구성된 반응 매질에서 4-(1-피롤리디닐)-1-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1-부타논과 반응시키고, 반응 생성물(I)를 반응 생성물(I)의 용해도가 낮은 유기용매로 결정화함을 특징으로하여, 하기 구조식(I)의 4-(1-피롤리디닐)-1-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1-부타논 3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-메틸이소니코틴알데하이드-5-포스페이트로 구성된 약리학적으로 활성인 염 유도체의 제조방법 .
    Figure kpo00003
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 반응이 40℃ 내지 용매의 환류 온도, 및 바람직하게는 45 내지 55℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 반응 매질이 탄소수 1 내지 4의 지방족 알코올로 구성됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 반응물을 거의 화학량론 몰비율로 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 결정화 용매가 지방족 알코올 및 에틸 에테르의 혼합물로 구성됨을 특징으로 하는 방법.
KR1019850008765A 1985-11-23 1985-11-23 4-(1-피롤리디닐)-1-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1-부타논 3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-메틸이소니코틴알데하이드-5-포스페이트의 제조방법 KR900003456B1 (ko)

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