KR880002592B1 - 벤조일 피페리딘 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

벤조일 피페리딘

본 발명은 단독으로 또는 통증-경감용 불활성 보조제와의 배합물 형태로 진통제로서 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸의 제조시 중간체 화합물로서 유용한 다음 일반식(2)의 벤조일 피페리딘, 이의 기하 이성체 및 광학적 대장체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염(R이 수소, 저급알킬 또는 벤질인 경우)에 관한 것이다.

상기식에서, R은 일반식(1)의 경우에는 수소, 저급알킬, 저급알케닐, 사이클로알킬저급알킬, 페닐저급알킬, 하이드록시, 디저급 알킬아미노저급알킬, 시아노, 시아노메틸,

[여기에서, R¹은 수소, 저급알킬 또는 일반식 OR²(여기에서, R²는 페닐 또는 벤질이다)의 그룹이다]의 그룹이고, 일반식(2)의 경우에는 수소, 저급알킬, 벤질 또는 일반식

[여기에서 R¹은 수소, 저급알킬, 또는 일반식 OR²(여기에서, R²는 벤질이다)의 그룹이다]의 그룹이며, X는 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 하이드록시이고, Z는 할로겐 또는 하이드록시이며, m은 0, 1 또는 2이다.

본 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위 전반에 걸쳐 사용된 "알킬"이란 용어는 불포화를 함유하지 않은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 예를들어 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-헥실, 4-헵틸, 2-옥틸, 3-노닐, 4-데실 등을 의미하며 ; "알케닐"이란 용어는 탄소의 단일 결합 내지 탄소의 이중결합 형태의 불포화를 함유하는 탄소수 3 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 예를들어 프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-헥세닐, 3-에틸-2-펜테닐, 3-메틸-3-헵테닐, 노테닐, 데세닐 등을 의미하며 : "사이클로알킬"이란 용어는 적어도 하나의 탄소수 3 내지 10의 카보사이클릭환을 함유하는 포화탄화수소 그룹, 예를들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 의미하고 : "알콕시"란 용어는 에테르산소를 통해 연결된 알킬그룹으로 이루어지고 에테르산소로부터 이의 자유원자가 결합을 갖는 1가 치환기, 예를들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 1,1-디메틸에톡시, 펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-에틸펜톡시, 2-메틸옥톡시, 옥톡시, 데콕시등을 의미하며 : "알칸올"이란 용어는 알킬 그룹과 하이드록시기의 결합에 의해 형성된 화합물을 의미한다. 알칸올은 예를들어 메탄올, 에탄올, 1- 및 2-프로판올, 2,2-디메틸에탄올, 헥산올, 옥탄올, 데칸올등이다. "알카노산"이란 용어는 카복실 그룹과 수소 원자 또는 알킬그룹의 결합에 의해 형성된 화합물을 의미한다.

알카노산은 예를들어 포름산, 아세트산, 프로파노산, 2,2-디메틸아세트산, 헥사노산, 옥타노산, 데카노산등이고 : 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브룸 또는 요오드등을 의미한다. "알카노일"이란 용어는 알카노산으로부터 하이드록실 작용기를 제거하여 형성된 기이다. 알카노일은 예를들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 2,2-디메틸아세틸, 헥사노일, 옥타노일, 데카노일등이다. "저급"이란 용어는 7개까지의 탄소원자를 함유하는 탄소 골격을 갖는 그룹을 의미한다.

대칭요소가 결여된 본 발명의 화합물은 이의 광학적 대장체 및 라세미형으로서 존재한다. 광학적 대장체는 상응하는 라세미형으로부터 표준 광학적 분할 방법을 사용하여 제조할 수 있는데, 상기 분할 방법은 예를들면 염기성 아미노그룹 및 광학적으로 활성인 산의 존재, 또는 광학적으로 활성인 전구물질로부터의 합성 등을 특징으로 하는 본 발명 화합물의 부분이성체 염의 분리를 수반한다. 일반식(3)의 벤조일피페리딘옥심 및 이의 O-유도체는 Z- 및 E-이성체 형으로 존재한다. 예를들어, 1-아세틸-4-(4,5-디메톡시-2-하이드록시)피페리딘 옥심은 각각 다음 일반식(4) 및 (5)의 Z- 및 E-이성체 형으로 존재한다.

Z-이성체에서, 옥심 작용기중의 하이드록실 그룹 및 보다 중요한 그룹인, 디메톡시페놀 잔기는 서로에대해 시스(cis)이며, E-이성체에서, 옥심작용기중의 하이드록실 그룹 및 디메톡시페닐 잔기는 서로에 대해 트란스(trans)이다. 일반식(3)의 옥심 및 이의 O-유도체에서 파동

선은 이 화합물이 E- 또는 Z-이성체일 수 있음을 나타낸다(E-Z명명법은 B.Unterhalt, Methodchim. 6, 403(1975)을 참조한다).

본 발명은 본 명세서 전반에 걸쳐 기술된 화합물의 모든 광학적 이성체 및 이의 라세미체 및 모든 기하이성체를 포함한다. 본 명세서에 도시된 화합물의 일반식은 기술한 화합물의 가능한 모든 기하이성체 및 광학적 이성체를 포함한다. 본 발명의 신규한 일반식(1)의 3(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸은 반응 도식 A 내지 E에 도시된 방법에 의해 합성된다. 모계, 즉 3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸계의 화합물을 제조하기 위하여, 시판품으로 구입할 수 있는 이소니페코트산(헥사하이드로피리딘-4-카복실산)의 아미노작용기를 아실화하여 일반식(8)의 N-알카노일 유도체로 보호시키고, 이를 일반식(10)의 알콕시- 또는 할로벤젠과 축합시켜 일반식(9)의 카복실산 할라이드를 거쳐 일반식(11)의 4-벤조일피페리딘을 형성시킨다. 이와같이 수득한 일반식(11)의 4-벤조일피페리딘을 계속해서 폐환시켜 일반식(17)의 3-(1-알카노일-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸을 생성시키고 이를 가수분해하여 일반식(18)의 3-(1-비치환된 4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸을 형성시킨다(도식 A 내지 B참조).

피페리딜 환의 1-위치에 알킬그룹을 갖는 3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸계 화합물은 일반식(19)의 4-클로로-N-알킬피페리딘을 일반식(20)의 벤조니트릴과 축합시킨후, 수득된 일반식(21)의 4-벤조일-N-알킨피페리딘을 일반식(18)의 3-(1-알킬-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸로 폐환한다(도식 C참조).

일반식(6)의 이소니페코트산을 일반식(8)의 N-알카노일 유도체로 아실화하는 방법은 본 분야에 잘 알려진 방법에 따라 일반식(6)의 2급 아민을 일반식(7)의 무수물로 처리함으로써 수행한다. 예를들어, 일반식(6)의 이소니페코트산을 공-용매(예 : 아세트산)의 존재 또는 부재하, 주위온도에서 아세트산 무수물로 처리하여 R⁵가 메틸인 일반식(8)의 화합물을 수득한다. R⁵가 수소인 일반식(8)의 N-포르밀 유도체를 제조하기 위해, 아세트산 무수물 및 포름산으로부터 제조된 아세트산-포름산 무수물을 사용한다. 이 경우에는 동일 반응계 내에서의 혼합무수물, 즉 아세트산-포름산 무수물 및 약 0 내지 약 25℃의 약간 하강된 온도를 사용하는 것이 바람직하다.

일반식(8)의 피페리딘-4-카복실산을 일반식(9)의 피페리딘-4-카복실산 할라이드로 전환시키는 공정도 또한 통상의 방법으로 수행한다. 예를들어 R⁵가 메틸인 일반식(8)의 N-아세틸이소니페코트산을 할로 탄소용매(예 : 디클로롤메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등) 또는 이의 혼합물의 존재 또는 부재하, 주위온도 내지 약 70℃범위의 온도에서, 티오닐 클로라이드 또는 티오닐 브로마이드로 처리한다. 티오닐 클로라이드가 바람직한 시약이다. 용매로는 디클로로에탄이 바람직하고 반응온도는 65℃가 바람직하다. N-포르밀이소니페코트산의 카복실산 클로라이드를 제조하는 경우에는, 촉매량의 아세트산 무수물이 사용된다. 일반식(9)의 피페리딘-4-카복실산 할라이드와 일반식(10)의 알콕시- 또는 할로벤젠의 축합반응은 일반식(9)의 산할라이드 및 일반식(10)의 벤젠 유도체의 슬러리(slurry)를 주위온도에 가까운 온도에서 프리델-크라프트(Friedel-Crafts)옥매로 처리하고 이 혼합물을 약 50 내지 150℃로 가열하여 반응을 촉진시킴으로써 수행한다. 프리텔-크라프트 촉매로는 염화알루미늄, 염화제 2철, 염화주석 등이 포함되나, 염화알루미늄이 바람직하다. 반응온도는 꼭 일정하지는 않으나, 약 70 내지 120℃가 바람직하다.

일반식(8)의 피페리딘 카복실산과 일반식(10)의 알콕시- 또는 할로벤젠의 축합반응도 또한 전술한 바와같이 일반식(9)의 카복실산 할라이드를 제조하여, 일반식(9)의 할라이드를 분리시키지 않고, 이 반응 혼합물을 주위온도에서 일반식(10)의 벤젠 성분 및 프리델-크라프트 촉매(예 : 염화알루미늄, 염화제 2철, 염화주석 등)로 처리하고 반응계를 이의 환류온도에서 가열함으로써 수행할 수 있다. 상기와 같은 직접반응의 경우에는 염화알루미늄도 바람직한 프리델-크라프트 촉매이다. Z가 하이드록실인 일반식(Ⅱ)의 1-알카노일-4-벤조일피페리딘을 일반식(17)으 3-(1-알카노일-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸로 폐환시키는 반응은 우선 일반식(11)의 벤조일피페리딘을 일반식(15)의 이의 옥심유도체로 전환시키고, 일반식(15)의 옥심 유도체를 O-아실화한 후, 수득된 O-알카노일 옥심을 최종적으로 염기로 처리하여 수행한다.

일반식(15)의 옥사이드 형성 및 이를 일반식(16)의 9-알카노일 유도체로 전환시키는 반응은 본 분야에 잘 알려진 방법으로 쉽게 수행할 수 있다. 예를들어, 일반식(11)의 벤조일피페리딘을 수성-알칸올(예 : 수성 에탄올)중, 반응 혼합물의 환류온도 정도에서 산 포착제로서의 하이드록실아민 염산염 및 암모늄 아세테이트로 처리하여 일반식(15)의 옥심을 수득하고, 이를 공-용매의 존재 도는 부재하에 약 0℃의 강하된 온도 내지 약 75℃의 약간 상승된 온도에서 무수물(예 : 포름산 무수물, 아세트산 무수물 등) 또는 혼합무수물(예 : 포름산-아세트산 무수물 등)을 사용하여 O-아실화한다. 공-용매, 예를들어 할로탄소(예 : 디클로로메탄)를 사용하는 경우, 주위온도에서 아실화 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 아실화제로서 아세트산-포름산 무수물과 같은 혼합 무수물을 사용하는 경우, 공-용매의 부재하에 약 0 내지 20℃의 약간 강하된 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.

일반식(16)의 O-아실옥심으로부터 일반식(17)의 1,2-벤즈이속사졸을 제조하는 반응은, 전술한 바와같이, 편리하게 염기의 존재하에 수행한다. 적합한 염기는 알칼리 및 알칼리 토류 탄산염 및 중탄산염(예 : 탄산칼륨 및 탄산마그네슘, 및 중탄산나트륨 및 칼슘), 및 알칼리 및 알칼리 토류 수소화물(예 : 수소화리튬, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘)이다. 용매는 폐환을 촉진시키기 위하여 사용된다. 적합한 용매중, 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등) 및 극성 비양자성 물질(예 : 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 및 헥사메틸포스포르아미드)이 언급될 수 있으며, 이들은 단독으로 또는 에테르계 공-용매(예 : 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란)와 혼합하여 사용한다. 일반적으로 염기로서 알칼리 또는 알칼리 토류 탄산염 또는 중탄산염을 사용하는 경우, 용매로는 알칸올이 사용되고, 염기로서 알칼리 또는 알칼리 토류 수소화물을 사용하는 경우, 용매로는 비양자성 극성물질이 사용된다. 바람직한 폐환용 시약은 메탄올 중의 탄산칼륨 및 디메틸포름아미드 중의 수소화나트륨이다.

폐환반응의 온도는 한정되지 않는다. 그러나 알칼리 또는 알칼리 토류 탄산염 또는 중탄산염을 사용하는 경우에는, 반응 혼합물의 환류온도에서 폐환반응을 수행하는 것이 바람직하고, 알칼리 또는 알칼리 토류 수소화물을 사용하는 경우에는 주위온도 정도 내지 약 90℃가 바람직하다. 후자의 경우에는, 주위온도 정도에서 폐환반응을 수행하는 것이 바람직하다. 일반식(17)의 3-(1-알카노일-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸을 일반식(18)의 3-(1-비치환된-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸로 가수분해시키는 반응은 주위온도 정도 내지 가수분해 혼합물의 환류온도 범위의 반응온도에서 무기산(예 : 염산, 브롬화수소산 등)을 함유하는 공지된 방법 그 자체에 따라 수행한다. 염산 및 환류온도가 바람직하다. 브롬화수소산, 예를들어 48% 브롬화수소산을 사용하는 경우, 방향족 알콕시 그룹(즉 아니솔 잔기)은 하이드록실 그룹(즉 페놀성 잔기)으로 분해된다.

일반식(19)의 4-클로로-N-알킬피페리딘과 일반식(20)의 벤조니트릴의 축합반응은 통상의 그리그나드(Grignard)방법으로 수행한다. 전형적으로, 일반식(19)의 클로로피페리딘을 에테르계 용매(예 : 테트라하이드로푸란)에 용해시키거나 현탁시키고 마그네슘을 가한후 혼합물을 반응이 완결될때까지 환류하에 가열한다. 반응을 촉진시키기 위하여 에틸 브로마이드와 같은 개시제를 사용할 수도 있다. 일반식(21)의 1-알킬-4-벤조일피페리딘을 일반식(22)의 3-(1-알킬-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸로 폐환시키는 반응은 일반식(21)의 벤조일 피페리딘을 적절한 용매 중에서 염기와의 염 형태로서의 하이드록실아민으로 처리하여 수행한다. 하이드록실아민의 염 중에서, 염산염, 브롬화수소산염 및 황산염이 언급될 수 있으며, 염산염이 바람직하다. 염기로는 알칼리금속 수산화물(예 : 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리류 및 알칼리 토류 수산화물(예 : 수산화칼슘, 수산화마그네슘 등)이 있다. 폐환반응 온도는 한정되지 않는다. 그러나, 반응을 촉진시키기 위해서는, 환류하에 반응계를 가열하는 것이 바람직하다. 일반식(21)의 중간물질 옥심은 분리될 수 있고, 특정의 경우에는 분리하여 일반식(22)로 폐환시킨다. 폐환반응은 극성 비양자성 용매(예 : 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 또는 헥사메틸포스포르아미드)와 에테르계 용매(예 : 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄)의 혼합물중, 약 70 내지 110℃의 승온에서 수소화물(예를들면 수소화 나트륨 또는 수소화칼륨)을 사용하여 수행한다. 테트라하이드로푸란 디메틸포름아미드중, 약 90℃의 온도에서 수소화나트륨을 사용하여 반응을 수행하는 것이 바람직한 반응조건이다.

일반식(18)의 3-(1-비치환된-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸도 또한 일반식(11)의 1-알카노일-4-벤조일 피페리딘을 일반식(12)의 1-비치환된 4-벤조일 피페리딘으로 가수분해하고, 이 일반식(12)의 4-벤조일피페리딘을 일반식(13)의 벤조일-1-피페리딘 카복실산 페닐메틸 에스테르로 아실화한후, 이 일반식(13)의 벤조일피페리딘 에스테르를 일반식(25)의 벤즈이속사졸릴 피페리딘 카복실산 에스테르로 폐환시키고, 이 일반식(25)의 에스테르를 일반식(18)의 1-비치환된 화합물로 가수분해함으로써 제조된다(도식 A 및 D참조). 일반식(11)의 1-알카노일-4-벤조일피페리딘을 일반식(12)의 1-비치환된 4-벤조일피페리딘으로 가수분해시키는 반응은 본 분야에 잘 알려진 방법에 따라, 예를들면 일반식(11)의 알카노일 유도체를 승온에서 또는 반응 혼합물의 환류온도 정도에서 무기산(예 : 염산)으로 처리하는 공정을 수반한다.

일반식(12)의 1-비치환된 벤조일피페리딘의 아실화는 일반식(12)의 피페리딘을 산 포착제(예 : 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨과 같은 알칼리 탄산염 또는 알칼리 중탄산염)의 존재하, 할로탄소(예 : 디클로로메탄, 클로로포름 등)중에서 벤질 할로포르메이트(예 : 벤질 클로로포르메이트 또는 벤질 브로모포르메이트)로 처리 함으로써 용이하게 수행한다. Z가 하이드록시인 경우에는, 중탄산 나트륨을 함유하는 디클로로메탄중의 벤질 클로로포르메이트가 바람직한 시약계이다. Z가 할로겐인 경우에는, 탄산염과 같이 보다 더 강한 염기가 바람직하다. 일반식(13)의 벤조일피페리딘 에스테르를 일반식(25)의 벤즈이속사졸로 폐환시키는 반응은 전술한 방법, 바람직하게는 케톤 작용기를 이의 옥심 아실레이트로 전환시키고 염기로 처리하는 순서에 따라 수행한다.

일반식(25)의 에스테르의 일반식(18)의 1-비치환된 화합물로의 가수분해는 본 분야의 공지의 방법에 따라 수행하는데, 이 방법은 알카노산(예 : 포름산, 아세트산 또는 프로피온산)중의 할로겐화수소(예 : 염화수소 또는 브롬화수소)의 사용을 포함한다. 아세트산 중의 브롬화 수소가 바람직하다. 마찬가지로, 일반식(18)의 3-(1-비치환된-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸은 일반식(12)의 1-비치환된 4-벤조일피페리딘을 일반식(14)의 1-벤질-4-벤조일 피페리딘으로 벤질화한후, 이 일반식(14)의 벤조일 피페리딘을 일반식(26)의 벤즈이속사졸로 폐환하고 이 일반식(26)의 1-벤질그룹을 일반식(18)의 1-비치환된 화합물로 분해함으로써 제조한다.

일반식(12)의 1-비치환된 피페리딘의 벤질화는 극성 비양자성 용매중에 현탁되거나 용해된 염기의 존재하에서, 벤질 할라이드 예를들어, 벤질 클로라이드 또는 벤질 브로마이드(벤질 브로마이드가 바람직하다)를 사용하여 수행한다. 적합한 염기로는 알칼리탄산염 및 중탄산염(예 : 탄산나트륨 및 칼륨, 및 중탄산나트륨 및 칼륨)이 포함된다. 적절한 극성 비양자성 용매로는 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 및 헥사메틸 포스포르아미드가 포함된다. 바람직한 염기 및 용매는 중탄산나트륨 및 디메틸포름아미드이다.

전술한 폐환반응, 즉(11)→(15), (16)→(17) 및 (21)→(22)의 폐환반응은 일반식(14)의 벤질피페리딘을 일반식(26)의 벤즈이속사졸로 전환시키기 위해 사용된다. O-아실 옥심을 수반하는 반응순서가 바람직하다. 일반식(26)의 3-(1-벤질-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸의 일반식(18)의 1-비치환된 화합물로의 분해, 즉 일반식(26)의 탈벤질화는 하기 기술된 탈알킬화 방법에 따라 수행할 수 있다. 일반식(18)의 3-(1-비치환된-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸은 반응도식 C에 예시된 바와같이 일반식(22)의 3-(1-알킬-치환된-4-의 피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸을 탈알킬화시켜 제조한다. 탈알킬화는 일반식(22)의 알킬 피페리딘을 적절한 염기의 존재하에 적절한 용매중에서 페닐 할로포르메이트(예 : 페닐 클로로포르메이트 또는 페닐 브로모포르메이트)로 처리하여 일반식(23)의 4급 피페리디늄염, 예를들어 4-(4-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-메틸-1-페녹시카보닐피페리디늄 클로라이드를 수득하여, 이를 분리시키지 않고 일반식(24)의 피페리딘 카복실산 페닐에스테르로 전환시킨후 일반식(18)의 1-비치환된 화합물로 가수분해함으로써 용이하게 수행한다.

적합한 염기중에서, 알칼리 및 알칼리 토류 탄산염 및 중탄산염(예 : 탄산나트륨 및 칼륨, 및 중탄산 나트륨 및 칼륨, 및 탄산 및 중탄산칼슘)이 언급될 수 있으며, 탄산칼륨이 바람직하다. 적절한 용매는 할로탄소(예 : 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등), 극성 비양자성 물질(예 : 디메틸아세트아미드, 디메틸 포름아미드 및 헥사메틸포스포르아미드) 및 방향족 물질(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등)을 포함한다. 방향족 물질이 바람직하고, 톨루엔이 가장 바람직하다. 반응온도는 한정되지 않는다. 그러나, 4급 염으로부터 RU성분의 손실을 촉진시키기 위해서는 승온이 바람직하다. 일반식(24)의 피페리딘 카복실산 페닐에스테르를 일반식(18)의 1-비치환된 피페리딘으로 가수분해하는 반응은 수성 알칸올(예 : 수성 에탄올)중, 반응계의 환류 온도에서 알칼리 수산화물(예 : 수산화 칼륨)을 사용하는 통상의 방법으로 수행한다.

모계, 즉 3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸게의 유도체는 반응도식 E,F 및 G에 개요된 방법에 의해 일반식(18)의 질소-비치환된 화합물로부터 제조한다. 일반식(28)의 3-(1-알케닐-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸을 제조하기 위하여, 일반식(18)의 3-(1-비치환된-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸을 적합한 용매중, 산 수용체의 존재하에서 일반식(27)의 알케닐 할라이드와 접촉시킨다. 적합한 용매는 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 및 헥사메틸포스포르아미드와 같은 극성 비양자성 물질을 포함한다. 적절한 산 수용체는 탄산칼륨 및 중탄산 나트륨과 같은 알칼리 탄산염 및 알칼리 중탄산염을 포함한다. 아케닐화를 촉진하기 위해 요오드화칼륨 및 75 내지 100℃범위의 승온을 사용할 수 있다. 다른 한편, 일반식(28)의 3-(1-알케닐-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸은 상기 기술된 방법, 즉 일반식(18)의 피페리딜벤즈이속사졸을 일반식(28)의 N-알케닐피페리딜 벤즈이속사졸로 전환시키기 위해 사용된 방법에 따라 일반식(12)의 1-비치환된 벤조일피페리딘으로부터 제조된 일반식(29)의 옥심을, 알케닐화 한후 역시 상기 기술된 방법에 따라 폐환시킴으로써 제조된다.

일반식(34)의 3-(1-페닐알킬-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸 또는 일반식(31)의 3-(1-사이클로알킬알킬-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸을 제조하기 위하여, 일반식(18)의 1-비치환된 화합물을 산 포착제(예 : 탄산나트륨 또는 칼륨 또는 중탄산나트륨 또느 칼륨)의 존재하에 극성 비양자성 용매(예 : 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 및 헥사메틸포스포르아미드)중에서 각각 일반식(32)의 페닐알킬할라이드 또는 일반식(33)의 사이클로알킬알킬할라이드로 처리한다. 전환반응을 촉진시키기 위하여 요오드화칼륨과 같은 촉진제를 사용할 수 있으며 50 내지 100℃의 승온에서 반응을 수행할 수 있다. 60 내지 80℃ 및 디메틸포름아미드 중의 탄산칼륨이 바람직한 반응조건이다.

디알킬아미노알킬 그룹을 일반식(18)의 1-비치환된 피페리딜벤즈이속사졸 내로 도입시키기 위하여, 즉, 일반식(36)의 3-(1-디알킬아미노알킬-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸을 제조하기 위하여 일반식(18)의 피페리딜벤즈이속사졸을, 유사한 알킬화에서와 같이, 산 수용체 예를들어, 알칼리탄산염(탄산칼륨) 또는 중탄산염(중탄산나트륨)의 존재하에 알칸올, 예를들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-부탄올 등(n-부탄올이 바람직하다)중에서 일반식(35)의 디알킬아미노알킬 할라이드로 처리하고, 반응을 촉진시키기 위하여 요오드화칼륨과 같은 촉진제 및 반응계의 환류온도와 같은 승온을 사용할 수 있다.

일반식(38)의 3-(1-하이드록시-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸을 제조하기 위하여, 일반식(18)의 1-비치환된 화합물을 염기 예를들어 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염(탄산칼륨이 바람직하다)의 존재하에 방향족 용매, 예를들어 벤젠, 톨루엔, 또는 크실렌(벤젠이 바람직하다)중에서 벤조일퍼옥사이드로 처리하여 일반식(37)의 3-(1-벤조일옥시-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸을 수득한후, 이를 수성 알칸올(수성 에탄올)중의 알칼리 수산화물(수산화 나트륨)과 같이 공지된 방법 그 자체에 따라 가수분해하여 일반식(38)의 1-하이드록시 화합물을 수득한다. 산화 및 가수분해온도는 한정되지 않는다. 주위 온도 정도에서 이상적인 비율로 산화시키고, 반응계의 환류온도에서 편리한 비율로 가수분해한다.

R¹³이 알킬인 일반식(43)의 3-(1-시아노-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸을 제조하기 위하여, 일반식(40)의 3-(1-알킬-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸을 산 포착제(예 : 중탄산나트륨 또는 칼륨, 바람직하게는 탄산칼륨)의 존재하에 할로탄소(예 : 디클로로메탄, 트리클로로메탄 또는 디클로로에탄, 바람직하게는 디클로로메탄)중에서 일반식(41)의 할로겐화시안(예 : 브롬화시안 또는 염화시안, 바람직하게는 브롬화시안)으로 처리하여 일반식(42)의 알킬시아노피페리디늄염, 예를들어 5-메틸-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-시아노-1-메틸-피페리디늄 클로라이드를 수득한후, 알킬할라이드(R¹³U)의 성분을 손실시켜 일반식(43)의 1-시아노 유도체를 형성시킨다. 반응은 적당한 온도에서 편리하게 수행한다. 그러나 전환을 촉진시키기 위하여 승온, 즉 반응계의 환류온도를 사용한다.

다른 한편, R¹³이 수소인 일반식(40)의 3-(1-비치환된-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸을 일반식(41)의 할로겐화 시안(예 : 브롬화시안 또는 염화시안, 바람직하게는 브롬화시안)으로 처리하여 일반식(43)의 1-시아노유도체를 수득한다. 전환반응은 산 수용체(예 : 탄산나트륨 또는 칼륨, 또는 중탄산나트륨 또는 칼륨, 바람직하게는 중탄산나트륨)의 존재하에, 할로탄소(예 : 디클로로메탄, 트리클로로메탄 또는 디클로로에탄, 바람직하게는 트리클로로메탄)중에서 수행한다. 전환반응을 촉진시키기 위하여 요오드화칼륨과 같은 촉진제를 사용할 수 있다. 알맞은 전환율을 얻기 위해 승온, 예를들어 반응계의 환류온도를 사용할 수 있다. 산성 또는 염기성 반응조건을 수반하는 통상적인 방법에 따라 일반식(43)의 3-(1-시아노-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸을 R¹³이 수소인 일반식(40)의 3-(1-비치환된-4-피페리딜)-1,2벤즈이속사졸로 가수분해시킬 수 있다(참조 : 본 명세서에 참조문헌으로 인용된 R.B.Wagner and Harry P.Zook, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., page 680).

일반식(45)의 3-(1-시아노메틸-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸을 제조하기 위하여, R¹³이 수소인 일반식(40)의 1-비치환된 피페리딘을 산 수용체(예 : 중탄산칼륨 또는 나트륨, 또는 탄산칼륨 또는 나트륨, 바람직하게는 탄산칼륨) 및 촉진제(예 : 요오드화칼륨)의 존재하에, 극성 비양자성 용매(예 : 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포르아미드, 바람직하게는 디메틸포름아미드)중에서 일반식(44)의 할로 아세토니트릴(예 : 클로로- 또는 브로모아세트니트릴, 바람직하게는 클로롤아세토니트릴)과 접촉시킨다. 전환반응을 완결시키기 위하여 약 50 내지 100℃범위의 승온을 사용할 수 있다. 약 80 내지 85℃범위의 온도가 바람직하다. 본 발명의 3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸은 포유동물의 통증을 경감시키는 작용으로 인해 진통제로서 유용하다. 진통제로서의 용도는 무통각에 대한 표준시험인 마우스에서의 페닐-p-퀴논 뒤틀림 시험에 의해 입증된다(Proc. Soc. Exptl. Biol Med., 95, 729(1957)). 예를들어, 이 시험에서 제시되는 마우스에서의 뒤틀림을 약 50%정도 억제시키는 피하투여 용량(ED₅₀)은 다음과 같다 :

3-(1-메틸-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸 염산염 0.415

3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸 염산염 0.517

3-(1-β-페닐에틸-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸 염산염 0.386

3-(1-알릴-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸 염산염 1.06

3-[1-(3-디메틸아미노프로필)-4-피페리딜]-1,2-벤즈이

속사졸 디푸마레이트 7.4

3-(1-메틸-4-피페리딜)-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸

푸마레이트 0.566

3-(4-피페리딜)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸염산염 1.79

3-(4-피페리딜)-6-클로로-1,2-벤즈이속사졸 염산염 5.6

3-(1-알릴-4-피페리딜)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸

염산염 0.455

프로폭시펜(표준 약물 3.9

펜타조신(표준 약물) 1.3

본 발명의 3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸을, 치료를 요하는 환자에서 1일, 체중 Kg당 0.01 내지 100mg의 유효한 경구적, 비경구적 또는 정맥투여 용량을 투여하는 경우, 진통작용이 나타난다. 특히 유효량은 1일, 체중 Kg당 약 25mg/kg이다. 그러나, 어떤 특정 환자에 대한 특정의 투여량은 개개 환자의 필요에 따라서 및 화합물의 투여를 관리하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 조정되는 것으로 이해해야 한다. 더우기, 본 명세서에서 제시한 용량은 단지 예에 불과하며 어느정도 까지로 본 발명의 범주 및 실시를 제한하지 않는 것으로 이해해야 한다.

본 발명의 유효량을 환자에게 다양한 방법으로, 예를들어 캅셀 또는 정제와 같이 경구적으로, 멸균 용액 또는 현탁액의 형태와 같이 비경구적으로, 그리고 몇몇 경우에는 멸균 용액의 형태로 정맥내 투여할 수 있다. 본 발명의 3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸은 그 자체로써 유용하지만, 안정성, 용이성 또는 결정화, 증가된 용해도등의 목적을 위해 이의 약학적으로 허용되는 부가염의 형태로 제형하여 투여할 수 있다. 바람직한 약학적으로 허용되는 부가염에는 무기산(예 : 염산, 황산, 질산 등)의 염, 1염기성 카복실산(예 : 아세트산, 프로피온산 등)의 염, 2염기성 카복실산(예 : 말레산, 푸마르산 등)의 염 및 3염기성 카복실산(예 : 카복시숙신산, 시트르산 등)의 염이 포함된다.

유효량의 본 발명 화합물을 예를들어 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구적으로 투여할 수 있다. 이들을 젤라틴 캅셀에 충진시키거나 정제로 압축 타정할 수 있다. 치료를 위한 경구투여를 위하여, 상기 화합물을 부형제와 혼합하여 정제, 트로키제, 캅셀, 에릭서(elixir), 현탁액, 시럽, 웨퍼(wafer), 츄잉검등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 적어도 0.5%의 활성 화합물을 함유해야 하나, 독특한 형태에 따라 변할 수 있으며 편리하게는 단위 중량당 4 내지 약 7중량 %일 수 있다. 이 같은 조성물 중의 활성 화합물의 양은 적합한 용량이 수득될 수 있도록 하는 용량이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구용량 단위 형태가 1.0 내지 3000mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조한다.

정제, 환제, 캅셀, 트로키제등은 또한 다음 성분을 함유하거나 오렌지향이 첨가될 수 있다 ; 결합제(예 : 미세 결정성 셀룰로즈, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴) : 부형제(예 : 전분 또는 락토즈) : 붕해제(예 : 알긴산, 옥수수전분 등) : 활탁제(예 : 마그네슘 스테아레이트) : 활주제(예 : 콜로이드성 이산화규소) : 및 감미제(예 : 슈크로즈 또는 시카린) 또는 향미제(예 : 박하, 메틸살리실레이트). 단위용량 형태가 캅셀인 경우에는, 상기 형태의 물질 외에 지방성 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다른 단위용량 형태는 단위용량의 물리적 형태를 변형(예 : 제피)시키는 다른 다양한 물질을 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 슈가, 셀락(shellac), 또는 기타 다른 장용 제피제로 제피될 수 있다. 시럽은 활성 화합물외에도 감미제로서의 슈크로즈 및 특정의 보존제, 염료 및 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 다양한 이들 조성물을 제조하는데에 사용되는 물질은 약학적으로 순수하고 사용량에서 독성이 없어야 한다.

치료를 위한 비경구적 투여를 목적으로 하는 경우, 본 발명의 활성 화합물을 용액 또는 현탁액 중에 혼입시킬 수 있다. 이들 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 하지만, 0.5 내지 약 50중량 %범위내로 변할 수 있다. 이같은 조성물 중의 활성 화합물의 양은 적절한 용량이 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구적 단위용량이 0.5 내지 100mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조한다. 용액 또는 현탁액은 또한 다음의 성분을 함유한다 : 멸균 희석제(예 : 주사용수, 염수용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 기타 합성용매) : 항균제(예 : 벤질알콜 또는 메틸 파라벤) : 산화방지제(예 : 아스콜브산 또는 중아황산나트륨) ; 킬레이트화제(예 : 에틸렌디아민테트라아세트산) : 완충제(예 : 아세테이트, 시트레이트 또는 인산염) 및 삼투성조절제(예 : 염화나트륨 또는 덱스트로즈). 비경구용제제를 유리 또는 플라스틱 제품인 앰풀, 1회용 주사기 또는 수회용 바이알에 충진시킨다.

[도식 A]

상기식에서 R⁵는 수소 또는 알킬이고, R⁶은 알킬이며, U는 할로겐이고, X는 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 하이드록시이며, Z'는 할로겐 또는 알콕시이고, Z는 할로겐 또는 하이드록시이며 m은 0.1 또는 2이다.

[도식 B]

상기식에서 R⁵는 수소 또는 알킬이고, R⁶은 알킬이며, X는 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 하이드록시이고, Z는 하이드록시이며 m은 0.1 또는 2이다.

[도식 C]

상기식에서 R⁷은 알킬 또는 알카노일이고, U는 할로겐이며, X는 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 하이드록시이고, Z"는 할로겐이며 m은 0,1 또는 2이다.

[도식 D]

상기식에서 X는 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 하이드록시이고, Z는 할로겐 또는 하이드록시염, m은 0.1 또는 2이다.

[도식 E]

상기식에서 R⁸, R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, U는 할로겐이며, X는 알킬, 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐이고, Z는 할로겐 또는 하이드록시이며, m은 0.1 또는 2이다.

[도식 F]

상기식에서 R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로 알킬이고, U는 할로겐이며, X는 알킬, 알콕시, 할로겐 및 하이드록시이고, m은 0, 1 또는 2이며, n은 1 또는 2이고, P는 0 내지 4이며, q는 1 또는 2이다.

[도식 G]

상기식에서 R¹³은 수소 또는 알킬이고, U는 할로겐이며, X는 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 하이드록시이고 m은 0, 1 또는 2이다.

다음 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이지 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 모든 온도는 섭씨(℃)이다.

[실시예 1]

1-메틸-4-(2-클로로-5-메틸벤조일)피페리딘 푸마레이트

30ml의 무수 데트라하이드로푸란중의 10.8g의 마그네슘의 현탁액에 요오드 결정을 가하고 이어서 수ml의 4-클로로-N-메틸 피페리딘을 가한다. 뜨거운 공기총으로 반응을 개시하고 100ml의 무수 테트라하이드로푸란중의 54.3g의 4-클로로-N-메틸피페리딘을 환류속도를 유지시키면서 적가한다. 첨가가 완결되면, 반응혼합물을 3시간 동안 환류시킨후 225ml의 테트라하이드로푸란중의 50g의 2-클로로-5-메틸벤조니트릴을 적가한다. 첨가가 완결되면, 반응혼합물을 추가로 2시간동안 환류하에 가열하고 실온에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 11의 물중의 100g의 염화암모늄용액에 부어 증기욕상에서 2시간동안 가열하고 냉각시킨후, 에테르로 추출하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 증류(0.2mm, 115 내지 125℃)시켜 54g(56%)의 생성물을 수득한다. 이 생성물 1g을 약 5ml의 아세토니트릴에 용해시키고 0.5g의 푸마르산을 가하여 푸마레이트염을 제조한다. 현탁액을 1시간동안 교반하고 여과한후, 필터케이크를 에탄올-에테르 2회 재결정하여 염을 수득한다. 융점 : 148 내지 150℃

원소분석 : C₁₄H₁₈CINOC₄H₄O₄

계 산 치 : C, 57.77% ; H, 6.03% ; N, 3.81%

실 측 치 : C, 58.57% ; H, 5.89% ; N, 3.82%.

[실시예 2]

4-(2,4-디플루오로벤조일)-N-포르밀피페리딘

a) 334ml의 포름산(98%)을 20℃에서 666ml의 아세트산 무수물에 15분에 걸쳐 적하하고 빙욕을 치운다음, 반응혼합물을 55 내지 60℃로 가온한 다음 30분후 반응혼합물을 15℃로 냉각시켜 제조한, 포름산과 아세트산의 혼합무수물에 129g의 이소니페코트산을 빙욕중에서 교반하고 냉각시키면서 5분에 걸쳐 가한다. 빙욕중에서 16시간 동안 교반한후, 반응혼합물을 진공하, 80℃에서 결정이 형성될때가지 증류한다. 잔사를 11의 이소프로필 에테르로 희석시킨다. 침전물을 모아 400ml의 이소프로필 에테르로 2회 세척하고 진공하에 수산화칼륨상에서 건조시킨다. 이소프로필 에테르로 재결정시켜 120g(76.3%)의 N-포르밀 이소니페코트산을 수득한다(융점 : 140℃). b) 100ml의 새로 증류한 티오닐 클로라이드에 30g의 N-포르밀이소니페코트산을 0℃에서 가한다. 첨가가 완결된후, 2ml의 아세트산 무수물을 가하고 용액을 20℃에서 3시간동안 교반한다. 반응혼합물을 400ml 분취량의 석유 에테르(비점 : 60 내지 80℃)로 3회 희석시킨다. 생성된 고체를 모아 50ml의 에테르로 세척하고 진공하에 5산화인 상에서 건조시켜 33.5g(100%)의 N-포르밀이소니페코트산 클로라이드를 수득한다. c) 39g의 염화알루미늄 및 120ml의 1,3-디플루오로벤젠의 슬러리에 30g의 N-포르밀이소니페코트산 클로라이드를 교반하면서 적가한다. 반응혼합물을 환류하에 2시간동안 교반하고 11의 빙수에 붓는다. 혼합물을 350ml 분취량의 클로로포름으로 4회 추출한다. 유기추출물을 합하여 300ml 분취량의 물로 2회 세척하고, 건조, 여과 및 증발시킨다. 석유에테르로 연마하고 0℃에서 에테르로 세척하여 14g(32.3%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 75℃

원소분석 : C₁₃H₁₃F₂NO₂

계 산 치 : C, 61.63% ; H, 5.17% ; N, 5.53%

실 측 치 : C, 61.42% ; H, 5.07% ; N, 5.42%

[실시예 3]

1-아세틸-4-(2-하이드록시-5-메톡시벤조일)피페리딘

60.0g의 이소니페코트산과 290ml의 1, 2-디클로로메탄의 교반 혼합물에 40℃에서 27ml의 디클로로에탄에 용해된 27ml의 티오닐 클로라이드를 적가한다. 50%의 티오닐 클로라이드를 가한후, 온도를 65℃로 상승시킨다. 티오닐 클로라이드의 첨가를 마친후, 반응혼합물을 65℃에서 1시간동안 교반한다. 반응혼합물을 20℃로 냉각시키고 48.6g의 1, 4-디메톡시벤젠을 가한다음, 93.6g의 염화알루미늄을 서서히 가한다. 용액을 환류하에서 4시간동안 가열하고 디클로로에탄을 불용성 착화합물로부터 경사분리하고 농염산을 가한다. 산가수분해물을 디클로로에탄 용액에 가하고 혼합물을 클로로포름으로 3회 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 결정이 형성될때까지 유리봉으로 긁어준다. 고체를 모아 87.0g의 생성물을 수득한다. 이소프로필 에테르로 2회 재결정하여 분석적으로 순수한 생성물을 수득한다. 융점 : 93 내지 94℃

원소분석 : C₁₅H₁₉NO₄

계 산 치 : C, 64.96% ; H, 6.91% ; N, 5.05%

실 측 치 : C, 64.91% ; H, 6.90% ; N, 5.00%

[실시예 4]

1-아세틸-4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘

6.6g의 염화알루미늄과 20ml의 1,3-디플루오로벤젠의 슬러리에 5.0g의 N-아세틸이소니페코틸 클로라이드를 주변온도에서 교반하면서 가한다. 반응혼합물을 환류하에 1시간반동안 가열한 다음 100ml의 얼음 및 물에 붓는다. 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 분획을 합하여 세척한후 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 펜탄으로 연마하여 4.65g(65.9%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 100 내지 102℃

원소분석 : C₁₄H₁₅F₂NO₂

계 산 치 : C, 62.91% ; H, 5.66% ; N, 5.24%

실 측 치 : C, 62.82% ; H, 5.43% ; N, 5.21%

[실시예 5]

1-아세틸-4-(2-하이드록시-4,5-디메톡시벤조일)피페리딘

20.0g의 이소니페코트산과 90ml의 2,3-디클로로에탄의 교반 혼합물 10ml의 디클로로메탄에 용해된 9ml의 티오닐 클로라이드를 40℃에서 적가한다. 50%의 티오닐클로라이드를 가한후, 온도를 1시간동안에 60℃로 상승시킨다. 반응혼합물을 주변온도로 냉각시키고 19.6g의 1, 2, 4-트리메톡시벤젠을 가한다음, 31.2g의 염화알루미늄을 서서히 가한다. 반응혼합물을 4시간동안 환류시키고, 디클로로에탄을 불용성 착화합물로부터 경사분리하고 농염산을 가한다. 산가수분해물을 상기 경사분리한 디클로로에탄에 가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 용매를 진공하에 제거하여 수득한 고체를 이소프로판올로 재결정시켜 19.7g(54.6%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 162 내지 164℃

원소분석 : C₁₆H₂₁NO₅

계 산 치 : C, 62.52% ; H, 6.89% ; N, 4.56%

실 측 치 : C, 62.47% ; H, 6.87% ; N, 4.55%

[실시예 6]

1-아세틸-4-(5-플루오로-2-하이드록시벤조일)피페리딘

20.0g의 1-아세틸이소니페코트산과 90ml의 1,2-디클로로에탄의 교반 혼합물에 9ml의 디클로로에탄에 용해된 27ml의 티오닐 클로라이드를 40℃에서 적가한다. 50%의 티오닐 클로라이드를 가한후, 온도를 65℃로 상승시킨다. 티오닐 클로라이드의 첨가가 완결된후, 방응혼합물을 65℃에서 1시간동안 교반한다. 주변온도로 냉각시킨후, 14.8g의 4-플루오로아니솔을 가한다음 31.2g의 염화 알루미늄을 서서히 가한다. 용액을 환류하에 4시간동안 가열하고 빙수에 붓는다. 혼합물을 클로로포름으로 2회 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 용매를 진공하에 제거하여 고체를 얻는다. 고체를 에테르로 연마하고 톨투엔-사이클로헥산으로부터 재결정하여 16.5g(53%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 121 내지 123℃, 톨투엔-사이클로헥산으로부터 재결정하여 분석용 샘플을 수득한다. 융점 : 121 내지 123℃

원소분석 : C₁₄H₁₆FNO₃

계 산 치 : C, 63.38% ; H, 6.08% ; N, 5.28%

실 측 치 : C, 63.20% ; H, 6.01% ; N, 5.11%

[실시예 7]

1-아세틸-4-(2,4-디클로로벤조일)피페리딘

147g의 1,3-디클로로벤젠중의 25g의 염화 알루미늄의 교반된 슬러리에 18.97g의 N-아세틸이소니페코틸클로라이드를 가한다. 반응혼합물을 약 70℃로 가열한 다음, 교반하면서 약 120℃에서 2.5시간동안 가열한다. 미반응된 디클로로벤젠을 진공하에 70℃(16mm)에서 증류한다. 잔사를 11의 빙수 및 10ml의 농염산으로 분해시킨다. 오일을 경사분리하고 약 300ml의 물로 2회 세척하고 300ml의 디클로로메탄을 용해시킨다. 디클로로메탄 추출물을 200ml의 물, 100ml의 2N 수산화나트륨용액으로 각각 세척하고 다시 200ml의 물로 2회 세척한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 디클로로메탄을 증류하여 16.2g(54.0%)의 생성물을 수득한다. 오일을 디클로로메탄에 용해시키고 활성탄으로 처리한후 여과하고 디클로로메탄을 사용하여 산화알루미늄 컬럼(Woelm, neutral, act, st. Ⅱ)으로부터 용출시키고 용매는 제거하여 분석용 샘플을 제조한다.

원소분석 : C₁₄H₁₅CL₂NO₂

계 산 치 : C, 55.99% ; H, 5.04% ; N, 4.66% ; CI, 23.62%

실 측 치 : C, 55.70% ; H, 5.03% ; N, 5.58% ; CI, 23.70%

[실시예 8]

4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘 푸마레이트

20ml의 6N 염산중의 3.0g의 1-아세틸-4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘 샘플을 130℃에서 3시간동안 교반한다. 반응혼합물을 냉각시키고 에테르로 추출한 다음 산성용액을 25% 수산화나트륨용액으로 염기화시킨다. 염기성 용액을 디클로로메탄 여액으로 추출하고 추출물을 합하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 혼합물을 여과한 다음 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 푸마레이트염으로 전환시켜 1.30g(34.0%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 190 내지 192℃

원소분석 : C₁₂H₁₃F₂NO.C₄H₄O₄

계 산 치 : C, 56.30% ; H, 5.02% ; N, 4.10%

실 측 치 : C, 56.23% ; H, 5.04% ; N, 4.09%

[실시예 9]

4-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)피페리딘 염산염

콘덴서 및 기계적 교반기가 장치된 환저 플라스크에, 25g의 1-아세틸-4-(2-하이드록시-4-메톡시-벤조일)피페리딘 및 148ml의 6N 염산을 가한다. 반응혼합물을 환류하에 6시간동안 교반하고 주변온도에서 밤새 교반한다. 침점물을 모으고 아세톤으로 세척한 다음 에탄올로 2회 재결정하여 16.70g의 생성물을 수득한다. 융점 : 264 내지 266℃

원소분석 : C₁₃H₁₇O₃N.Hcl

계 산 치 : C, 57.47% ; H, 6.65% ; N, 5.16%

실 측 치 : C, 57.26% ; H, 6.71% ; N, 5.06%

[실시예 10]

4-(2-하이드록시-5-메톡시벤조일)피페리딘 브롬화수소산염

10.0g의 1-아세틸-4-(2-하이드록시-5-메톡시벤조일)-피페리딘과 60ml의 6N 염산의 혼합물을 환류하에 6시간동안 가열한다. 용액을 수산화암모늄으로 염기화시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 진공하에서 디클로로메탄을 증발시켜 8.2g의 오일을 얻는다. 오일을 무수 에탄올에 용해시키고 포화 브롬화수소-에테르용액을 가해 3.5g의 오일 샘플을 브롬화수소산염으로 전환시킨다. 에탄올-에테르로부터 염을 재결정하여 2.8g(59.5%)의 생성물을 브롬화수소산염으로서 수득한다. 융점 : 247 내지 249℃

원소분석 : C₁₃H₁₇NO₃HBr

계 산 치 : C, 49.38% ; H, 5.74% ; N, 4.43%

실 측 치 : C, 49.93% ; H, 4.84% ; N, 4.45%

[실시예 11]

4-(2,4-디클로로벤조일)피페리딘 염산염

300ml의 6N 염산중의 4-(2,40디클로로벤조일)-N-아세틸-피페리딘용액을 환류하에 4시간동안 가열한다. 용액을 빙욕중에서 냉각시키고 25% 수산화나트륨용액으로 염기화시킨다. 염기성 용액을 300ml의 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 31.6g의 고체를 얻는다. 고체 6.0g의 샘플을 빙욕중에서 냉각시키면서 100ml의 에탄올에 용해시킨다. 냉각된 용액에 염화수소로 포화된 10ml의 에테르를 적가한다. 염을 모아 에테르로 세척한 다음 2 : 1 의 에탄올-에테르로부터 2회 재결정하여 2.2(32%)의 생성물을 염산염으로서 수득한다. 융점 : 215 내지 217℃

원소분석 : C₁₂H₁₃C₁₂NOHCI

계 산 치 : C, 48.92% ; H, 4.79% ;N, 5.75%

실 측 치 : C, 49.10% ; H, 4.80% ; N, 4.65%

[실시예 12]

4-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)-1-피페리딘 카복실산, 페닐메틸 에스테르

36.1g의 4-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)피페리딘, 16.3g의 중탄산나트륨과 350ml의 디크로로메탄의 교반된 빙냉 혼합물에 디클로로메탄중의 벤질 클로로포르메이트 22.9ml를 적가한다. 첨가가 완결된후, 혼합물을 주변온도에서 1.5시간동안 교반하고 여과한 다음 여액을 농축시켜 오일을 수득한다. 오일을 결정화하여 결정을 모아 헥산으로 세척한후 건조시켜 42.4g(76.5%)의 생성물을 수득한다. 이소프로판올로 재결정하여 분석용 샘플을 얻는다. 융점 : 89 내지 91℃

원소분석 : C₂₁H₂₃NO₅

계 산 치 : C, 68.28% ; H, 6.28% ; N, 3.79%

실 측 치 : C, 68.23% ; H, 6.30% ; N, 3.71%

[실시예 13]

1-벤질-4-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)피페리딘

14.50g의 4-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)피페리딘, 6.40ml의 벤질 브로마이드, 10.20g의 중탄산나트륨과 74.0ml의 디메틸포름아미드의 혼합물을 60℃에서 15시간동안 교반한다. 반응혼합물을 250ml의 물에 부어 침전물을 형성시킨다. 침전물을 모아 물로 세척한후 에탄올로부터 재결정하여 10.0g(57.4%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 123 내지 125℃

원소분석 : C₂₀H₂₃NO₃

계 산 치 : C, 73.84% ; H, 7.08% ; N, 4.31%

실 측 치 : C, 73.76% ; H, 7.14% ; N, 4.26%

[실시예 14]

1-메틸-4-(2,6-디플루오로벤조일)피페리딘

6.60g의 마그네슘 시료를 콘덴서, 기계적 교반기 및 주입용 깔데기가 장치된, 3-구 환저 플라스크에 넣고 장치를 화염 건조시키고 질소기류하에 냉각시킨다. 약 1ml의 에틸 브로마이드를 30ml의 테트라히이드로 푸란에 용해시키고 마그네슘을 가한다. 혼합물을 환류 가열하고 75ml의 테트라하이드로푸란에 용해된 30.0g의 4-클로로-N-메틸피페리딘을 가한다. 첨가는 적당한 환류가 이루어질 수 있도록 하는 속도로 수행한다. 첨가가 완결된후, 반응혼합물을 환류하에 1시간동안 가열하고 반응혼합물을 0℃로 냉각시킨후 100ml의 테트라하이드로푸란에 용해된 31.4g의 2,6-디플루오로벤조니트릴을 주입용 깔데기를 통해 적가한다. 첨가를 마친후, 혼합물을 3시간동안에 40℃로 가온한다. 혼합물을 65ml의 염화암모늄이 함유된 1000ml의 빙수에 붓는다. 혼합물을 스팀욕상에서 2시간동안 가열하고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨후, 용매를 진공하에 제거하여 오일을 얻는다. 오일을 고압 액체 크로마토그라피(아세톤중의 7% 메탄올)에 의해 정제하여 목적하는 케톤(9.00g, 17%)을 오일로서 수득한다. 오일을 에테르에 용해시키고 옥살산/에테르의 묽은 용액을 가한다. 염을 모아 에테르로 세척하고 에틸 아세테이트로 2회 재결정시켜 생성물을 옥살레이트로서 수득한다. 융점 : 160 내지 162℃

원소분석 : C₁₃H₁₅F₂NO₂HO₂CCO₂H

계 산 치 : C, 54.68% ; H, 4.86% ; N, 4.25%

실 측 치 : C, 55.06% ; H, 5.12% ; N, 4.60%

[실시예 15]

4-(2,4-디플루오로벤조일)-1-포르밀피페리딘 옥심

45ml의 물중의 12g의 암모늄 아세테이트 용액을 35ml의 에탄올중의 15g의 4-(2,4-디플루오로벤조일)-1-포르밀피페리딘 및 6g의 하이드록실아민 염산염의 용액에 가한다. 혼합물을 교반하면서 90℃에서 18시간동안 가열하고 용매는 진공하에 침전이 형성될때까지 증발시킨다. 물(500ml)을 가하고 혼합물을 여과한후, 300ml의 물로 세척하고 진공하에 5산화인상에서 건조시켜 12g(75.5%)의 생성물을 수득한다. 에탄올 및 물로부터 재결정하여 분석용 샘플을 수득한다. 융점 : 185℃

원소분석 : C₁₃H₁₄F₂N₂O₂

계 산 치 : C, 58.18% ; H, 5.26% ; N, 10.44%

실 측 치 : C, 58.40% ; H, 4.99% ; N, 10.43%.

[실시예 16]

1-아세틸-4-(2-하이드록시-5-메톡시벤조일)피페리딘 옥심

15.5g의 1-아세틸-4-(2-하이드록시-5-메톡시벤조일)피페리딘, 7.0g의 하이드록실아민 염산염, 9.5g의 암모늄 아세테이트 및 75ml의 물을 함유하는 용액을 환류하에 20시간동안 가열한다. 용액을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 오일을 얻는다. 오일을 뜨거운 톨루엔으로 연마하고 톨루엔을 경사분리한후, 오일은 에테르로 연마하여 고체를 얻는다. 톨루엔 연마물은 방치시 고체를 형성한다. 고체 물질을 합하여 아세토니트릴로 재결정하여 2.8g(17.4%)의 생성물을 E- 및 Z-이성체의 혼합물로서 수득한다. 융점 : 191 내지 193℃ 크로마토그라피한 결과, 2개의 반점이 나타났다.

원소분석 : C₁₅H₂₀N₂O₄

계 산 치 : C, 61.65% ; H, 6.90% ; N, 9.50%

실 측 치 : C, 61.44% ; H, 6.76% ; N, 9.57%.

[실시예 17]

1-아세틸-4-(4, 5-디메톡시-2-하이드록시)피페리딘 옥심

14.0g의 1-아세틸-4-(2-하이드록시-4,5-디메톡실)-피페리딘, 5.6g의 하이드록실아민 염산염, 7.6g의 암모늄 아세테이트, 225ml의 에탄올과 70ml의 에테르의 혼합물을 교반하고 환류하에 18시간동안 가열한다. 가압하에 대부분의 에테르를 제거하여 2상 혼합물이 잔류하도록 한다. 혼합물을 물로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 가압하에 제거하여 22.1g의 생성물을 E- 및 Z-이성체의 오일상 혼합물로서 수득한다. 14.0g의 오일 샘플을 워터 모델 500의 예비 고압 액체 크로마토그라프상에서 크로마토그라피한다. 3.5g의 출발물질 및 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(4.0%)을 사용하여, 2.9g (20.7%)의 보다 덜 극성인 옥심(E-이성체) 및 5.6g(39.9%)의 보다 더 극성인 옥심(Z-이성체)을 수득한다. 보다 덜 극성인 옥심(E-이성체)은 에틸아세테이트로부터 재결정시켜 생성물을 고체로서 수득한다. 융점 : 151 내지 153℃ 크로마토그라피한 옥심은 거의 하나의 이성체이지만 이성화된 화합물을 재결정화함에 따라 E- 및 Z-이성체의 혼합물이 형성한다.

원소분석 : C₁₆H₂₂N₂O₅

계 산 치 : C, 59.61% ; H, 6.88% ; N, 8.69%

실 측 치 : C, 59.33% ; H, 6.76% ; H, 8.65%.

[실시예 18]

1-아세틸-4-(5-플루오로-2-하이드록시벤조일)피페리딘 옥심

12.7g의 1-아세틸-4-(5-플루오로-2-하이드록시벤조일)-피페리딘, 6.6g의 하이드록실아민 염산염, 11.0g의 암모늄 아세테이트와 200ml의 에탄올-에테르의 혼합물을 환류하에 10시간동안 가열한다. 냉각후, 감압하에 대부분의 에탄올을 제거한다. 생성된 현탁액을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄을 진공하에 증발하여 오일을 수득한다. 오일을 에틸아세테이트에 용해시키고 사이클로헥산을 가하여 고체를 침전시킨다. 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 8.8g(65.4%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 181 내지 183℃ 크로마토그라피한 결과, 2개의 반점이 나타났다.

원소분석 : C₁₄H₁₇FN₂O₃

계 산 치 : C, 59.99% ; H, 6.12% ; N, 10.00%

실 측 치 : C, 59.82% ; H, 6.11% ; N, 9.89%.

[실시예 19]

Z, 1-아세틸-4-(5-플루오로-2-하이드록시벤조일)피페리딘-아세틸 옥심

197g의 1-아세틸-4-(5-플루오로-2-하이드록실시벤조일)피페리딘 옥심, 195ml의 아세트산 무수물과 400ml의 디클로로메탄의 혼합물을 주변온도에서 16시간 동안 교반한다. 침전된 고체를 모아 127g의 생성물을, 주로 Z 이성체로서 수득한다(융점 195 내지 197℃). 디클로로메탄 여액을 수용성 중탄산나트륨용액으로 각기 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 고체를 얻는다. 고체를 에테르로 연마하고 모아 47.8g의 생성물을, 주로 E 이성체로서 수득한다. 총 수득량은 174.8g(77.5%)이다. Z가 풍부한 분획 샘플 4.0g을 디메틸포름아미드로 재결정하여 2.9g의 Z-이성체를 얻는다. 융점 : 206 내지 208℃

원소분석 : C₁₆H₁₈FN₂O₄

계 산 치 : C, 59.65% ; H, 5.94% ; N, 8.69%

실 측 치 : C, 59.64% ; H, 6.03% ; N, 8.74%.

[실시예 20]

1-아세틸-4-(2,4-디클로로벤조일)피페리딘 옥심

13.0g의 4-(2,4-디클로로벤조일)-N-아세틸-피페리딘, 6.8g의 하이드록실아민 염산염, 13.5g의 암모늄 아세테이트, 127ml의 에탄올과 43ml의 물의 혼합물을 교반하고 130℃에서 24시간동안 가열한다. 반응혼합물을 증발시키고 1.3l의 물을 잔사에 가한다. 물을 오일로부터 경사분리해내고 오일을 약 150ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 약 150ml의 물로 세척한후, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 오일을 얻는다. 이를 메탄올/에테르로부터 결정화하여 4.25g(31.1%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 167 내지 168℃

원소분석 : C₁₄H₁₆CI₂N₂O₂

계 산 치 : C, 53.36% ; H, 5.12% ; N, 8.89% ; CI, 22.50%

실 측 치 : C, 53.25% ; H, 5.14% ; N, 8.82% ; CI, 22.22%

[실시예 21]

1-포르밀-4-(2,4-디클로로벤조일)피페리딘 옥심

a) 735g의 1,3-디클로로벤젠중의 125g의 염화알루미늄의 교반된 현탁액에 97g의 1-포프밀이소니페코틸 클로라이드를 가한다. 혼합물을 약 70℃로 가열하고 약 120℃에서 2.5시간동안 교반하면서 가열한다. 미반응된 디클로로벤젠을 진공하에 70℃(16mm)에서 증류시킨다. 잔사를 4l의 빙수 및 50ml의 농염산으로 분해시킨다. 17시간후, 오일을 경사분리시킨다. 오일을 약 2l의 물로 2회 세척하고 1l의 디클로로메탄에 용해시킨다. 디클로로메탄 추출물을 500ml의 2N 수산화나트륨으로 1회, 500ml의 물로 2회 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 디클로로메탄을 증류시켜 110g(64%)의 생성물을 오일로서 수득한다. b) 105g의 4-(2,4-디클로로벤조일)-1-포르밀피페리딘, 70g의 하이드록실아민 염산염, 135.0g의 암모늄 아세테이트, 1.05l의 에탄올과 350ml의 물의 혼합물을 교반하고 130℃에서 40시간동안 가열한다. 반응혼합물을 증발시키고 잔사에 2l의 물을 가한다. 물을 오일로부터 경사분리하고 오일을 500ml의 물로 2회 세척한 다음, 약 400ml의 디클로로메탄에 용해시키고 불용성 물질을 모은다. 디클로로메탄 추출물을 600ml의 물로 2회 세척하고 유기 추출물을 증발시킨다. 디이소프로필에테르로 연마하고 아세톤/에테르로부터 결정화하여 15.6g (14.2%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 149 내지 150℃

원소분석 : C₁₃H₁₄CIN₂O₂

계 산 치 : C, 51.86% ; H, 4.86% ; N, 9.29%

실 측 치 : C, 51.94% ; H, 4.86% ; N, 9.08%.

[실시예22]

4-(2,4-디클로로벤조일)피페리딘 옥심 염산염

105g의 4-(2,4-디클로로벤조일)-1-포르밀피리딘, 70g의 하이드록실아민 염산염, 135g의 암모늄 아세테이트, 1.05l의 에탄올과 350ml의 물의 혼합물을 교반하고 130℃에서 40시간동안 가열한다. 반응혼합물을 증발시키고 2.0l의 물을 잔사에 가한다. 물을 오일로부터 경사분리하고 오일을 500ml의 물로 2회 세척한후 약 400ml의 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 불용성물질을 모은다. 디클로로메탄 추출물을 600ml의 물로 2회 세척한다. 수층을 합하여 탄산칼륨/물을 가하여 염기성으로 만든다. 침전물을 여과하고 물을 세척한후 진공하에 5산화인 상에서 건조시켜 27.2g(9.96%)의 4-(2,4-디클로로벤조일)피페리딘 옥심을 얻는다. 불용성물질을 뜨거운 물에 용해시키고 탄산칼륨-물을 가해 알칼리성으로 만든다. 침전물을 여과하고 물로 세척한 다음 진공하에 5산화인 상에서 건조시킨다. 고체를 200ml의 메탄올에 용해시키고 2ml의 농염산을 가한다. 5분간 가열한후, 용액을 여과하고 진공하에 건고 증발시킨다. 잔사를 메탄올-에테르로부터 재결정하여 생성물질 염산염으로서 수득한다. 융점 : 284℃

원소분석 : C₁₂H₁₅CI₂₁N₂O·Hcl

계 산 치 : C, 46.53% ; H, 4.88% ; N, 9.05%

실 측 치 : C, 46.75% ; H, 5.00% ; N, 8.97%.

[실시예 23]

Z, 4-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)-1-피페리딘 카복실산 페닐메틸 에스테르 옥심

39.0g의 4-(2-하이드록시-3-메톡시벤조일)-1-파페리딘 카복실산 페닐메틸 에스테르, 10.9g의 하이드록실아민 염산염, 18.2g의 암모늄 아세테테이트, 600ml/180ml의 에탄올/물이 함유된 용액을 환류하에 24시간동안 가열한다. 대부분의 에탄올은 진공하에 제거되어 2상 혼합물이 수득된다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨후 용매를 진공하에 제거하여 오일을 수득한다. 이 오일을 에테르에 용해시키고 고체는 용액으로부터 침전시킨다. 고체를 모아 19.9g(49.3%)의 생성물을 얻는다. 이 고체는 이성체중의 하나에 해당된다. 다른 이성체가 풍부한 여액을 제거하여 오일을 얻는다. 3.0g고체 샘플을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 2.8g의 생성물을 Z-이성체로서 수득한다. 융점 : 155 내지 156℃

원소분석 : C₂₁H₂₄N₂O₅

계 산 치 : C, 65.60% ; H, 6.24% ; N, 7.29%

실 측 치 : C, 65.58% ; H, 6.26% ; N, 7.42%.

[실시예 24]

1-메틸-4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 옥심

5.2g의 1-메틸-4-(2-플루오로벤조일)-피페리딘, 2.5g의 하이드록실아민 염산염, 5.4g의 암모늄 아세테이트와 50+15ml의 에탄올-물의 혼합물을 환류하에 22시간동안 가열한다. 감압하에서 대부분의 에탄올을 제거하고 수성 혼합물을 수성 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만든다음 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 클로로포름을 진공하에 증발시켜 고체를 얻는다. 고체를 에테르로 연마하고 에탄올-물로부터 재결정시켜 3.0g(52.6%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 136 내지 139℃

원소분석 : C₁₃H₁₇N₂O

계 산 치 : C, 66.08% ; H, 7.25% ; N, 11.86%

실 측 치 : C, 65.80% ; H, 7.21% ; N, 11.86%.

[실시예 25]

4-(2,4-디플루오로벤조일)-1-알릴피페리딘 옥심 염산염

50ml의 디메틸포름아미드중의 4.80g의 4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘 옥심, 2.7g의 알릴브로마이드, 2.7g의 염화나트륨 및 적당량의 요드화 칼륨결정의 현탁액을 85 내지 90℃에서 질소기류하에 5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 30ml의 에탄올로 희석시킨후, 포화 염화나트륨 용액을 등용적의 물로 희석하여 제조한, 1000ml의 반포화 염화나트륨 수용액에 가한다. 16시간후, 고체를 물로 세척하고 건조시킨다. 고체를 60ml의 에탄올 및 1ml의 농염산에 용해시킨다. 50℃로 가열한후, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 이소프로판올-에테르로부터 재결정시켜 2.63g (43.5%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 239℃

원소분석 : C₁₅H₁₈F₂N₂O·HCI

계 산 치 : C, 56.89% ; H, 6.04% ; N, 8.84%

실 측 치 : C, 56.66% ; H, 5.90% ; N, 8.74%.

[실시예 26]

3-(1-메틸-4-피페리딜)-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트

50g의 1-메틸-4-(2-클로로-5-메틸벤조일)피페리딘, 32g의 하이드록실아민 염산염, 120g의 85% 수산화칼륨, 700ml의 물을 함유하는 용액을 환류하에 10시간동안 가열한 다음 실온에서 6시간동안 교반한다. 반응혼합물을 5l의 물에 붓고 석유에테르로 3회 추출한다. 추출물을 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 11g(24%)의 생성물을 오일로서 얻는다. 4.5g의 벤즈이속사졸을 2.25g의 푸마르산을 함유하는 20ml의 아세토니트릴에 용해시키고 2시간동안 교반하여 푸마레이트염을 제조한다. 침전물을 여과하고 에탄올-에테르로부터 3회 재결정하여 분석용 샘플을 얻는다. 융점 : 179.5 내지 180.5℃

원소분석 : C₁₄N₁₈N₂OC₄H₄O₄

계 산 치 : C, 62.41% ; H, 6.40% ; N, 8.09%

실 측 치 : C, 62.23% ; H, 6.34% ; N, 8.08%.

[실시예 27]

5-플루오로-3-(1-메틸-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸 염산염

209g의 1-메틸-4-(2,6-디플루오로벤조일)-피페리딘, 400g의 수산화 칼륨, 102g의 하이드록실아민 염산염, 2100ml의 이소프로판올과 2100ml의 물의 교반 혼합물을 10시간동안 환류시키고 주변온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 헥산으로 추출한다. 헥산추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한후 용매를 진공하에서 제거하여 고체를 얻는다. 용출제로서 디클로로메탄중의 1% 메탄올을 사용하여 고체를 실리카겔 컬럼(15 : 1)을 통과시켜 정제한다. 용출제를 증발시켜 수득한 고체를 에테르에 용해시킨다. 염산-에테르용액을 적가하여 침전물을 모아 에테르로 세척하여 24.71g(14%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 221 내지 223℃

원소분석 : C₁₃H₁₅FN₂O·HCI

계 산 치 : C, 57.90% ; H, 5.57% ; N, 10.39%

실 측 치 : C, 57.79% ; H, 5.97% ; N, 10.13%.

[실시예 28]

6-메톡시-3-(1-아세틸-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸

a)10.0g의 1-아세틸-4-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)피페리딘과 10ml의 아세트산 무수물의 교반 혼합물을 10분간 60℃로 가열하고 주변온도로 냉각시켜 오일을 수득한 다음, 헥산을 오일에 가한다. 헥산을 경사분리시키고 오일을 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 용매를 진공하에 제거하여 7.50g의 1-아세틸-4-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)-피페리딘-0-아세틸 옥심을 오일로서 수득한다. b) 기계적 교반기 및 적하 깔대기가 장치된 3구환저 플라스크에 1.20g의 50% 수소화나트륨 오일 분산액을 넣는다. 수소화나트륨을 무수 에틸 에테르로 2회 세척하고 상등액을 피펫으로 제거한다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서, 45ml의 디메틸포름아미드중의 7.50g의 1-아세틸-4-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)피페리딘 0-아세틸옥심의 용액을 적가한다. 용액을 주변온도에서 18시간 동안 교반하고 물에 붓는다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 오일을 수득하고, 이를 석유 에테르로 연마하여 3.0g의 고체를 수득한다. 이 고체를 상기에서 이미 제조한 물질 1.64g과 합하여 이소프로필에테르로부터 2회 재결정하여 2.80g(29.5%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 91 내지 93℃

원소분석 : C₁₅H₁₈O₃N₂

계 산 치 : C, 65.62% ; H, 6.56% ; N, 10.21%

실 측 치 : C, 65.93% ; H, 6.63% ; N, 10.05%.

[실시예 29]

4-(6-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리딘 카복실산 페닐메틸 에스테르

a) 70ml의 디클로로메탄중의 13.3g의 4-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일)-1-피페리딘 카복실산 페닐메틸에스테르 옥심(대부분 E -배위) 및 3.6ml의 아세트산 무수물의 용액을 주변온도에서 16시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 증발시켜 E, 4-(2-하이드록시-4-메톡시벤조일-3-일)-1-피페리딘 카복실산 페닐메틸 에스테르 옥심 아세테이트를 오일로서 수득한다. b) 아세테이트(16.4g)를 7.9g의 탄산칼륨 및 30ml의 메탄올과 함께 2시간 동안 교반하고 환류시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고 수용성 현탁액을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 에틸 아세테이트를 진공하에 제거하여 13.2g의 오일을 수득한다. 오일(8.7g)을 디클로로메탄-메탄올(1%)을 용출시키면서 두개의 실리카겔 컬럼을 사용하는 워터스 프레프(Waters Prep) 500상에서 크로마토그라피한다. 두개의 배치가 고체로서 분리되는데, 하나는 순수한 화합물을 함유하고, 다른 하나는 보다 더 극성인 물질이 약간 혼합되어 있다. 전자의 배치를 이소프로필 에테르로부터 재결정시키고, 모액을 농축시켜 2.1g(38%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 66 내지 68℃

원소분석 : C₂₁H₂₂N₂O₄

계 산 치 : C, 68.83% ; H, 6.05% ; N, 7.64%

실 측 치 : C, 68.83% ; H, 5.98% ; N, 7.63%.

[실시예 30]

5-메톡시-3-(1-아세틸-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸

a) 10.0g의 E, 1-아세틸-4-(2-하이드록시-5-메톡시벤조일)피페리딘 E 옥심과 4.5ml의 아세트산 무수물의 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음 에테르와 함께 교반하여 생성된 고체를 모아 7.0g의 E,,1-아세틸-4-(2-하이드록시-5-메톡시벤조일)피페리딘 옥심 아세테이트를 수득한다. b) 1-아세틸-4-(2-하이드록시-5-메톡시벤조일)피페리딘 옥심 아세테이트(7.0g)를 80ml의 디메틸 포름아미드중의 1.1g의 에테르-세척한 수소화나트륨(50% 오일 분산액)의 교반 현탁액에 서서히 가한다. 반응혼합물을 주변온도에서 16시간 동안 교반한 후 300ml의 물에 붓는다. 수용액을 150ml씩의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 추출물을 합하여 염수 및 물로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 감압하에 증발시켜 오일을 얻는다. 오일을 에테르로 연마함에 따라 결정화되어 고체가 된다. 이 고체를 톨루엔-사이클로헥산으로부터 재결정한 후 다시 이소프로필 에테르로부터 재결정하여 2.1g(36.5%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 103 내지 105℃

원소분석 : C₁₅H₁₈N₂O₃

계 산 치 : C, 65.67% ; H, 6.61% ; N, 10.21%

실 측 치 : C, 65.76% ; H, 6.59% ; N, 10.31%.

[실시예 31]

5,6-디메톡시-3-(1-아세틸-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸

콘덴서가 장치된 환저 플라스크에 3.47g의 1-아세틸-4-(2-하이드록시-4,5-디메톡시벤조일)-피페리딘 옥심 아세테이트(주로 E-이성체), 1.60g의 탄산칼륨 및 30ml의 메탄올을 가한다. 혼합물을 환류하에 3시간동안 교반하고, 주변온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 고체를 모아 물로 잘 세척한 다음 에틸 아세테이트로 재결정하여 2.00g(68.5%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 195 내지 197℃

원소분석 : C₁₆H₂₀N₂O₄

계 산 치 : C, 63.12% ; H, 6.57% ; N, 9.21%

실 측 치 : C, 62.79% ; H, 6.66% ; N, 8.92%.

[실시예 32]

3-(1-아세틸-4-피페리딜)-5-플루오로-1,2-벤즈이속사졸

7.6g의 수소화나트륨 시료(50% 오일 분산액)를 헥산으로 세척한 다음 500ml의 디메틸포름아미드에 현탁시킨다. 현탁액을 질소기류하에 격렬하게 교반하고 47.8g의 1-아세틸-4-(5-플루오로-2-하이드록시벤조일)피페리딘-0-아세틸 옥심(대부분 E-이성체)을 서서히 가한다. 반응 혼합물을 주변온도에서 16시간 동안 교반하고 물에 붓는다. 용액으로부터 고체가 분리된다. 고체를 여과하고 건조시켜 21.6g의 생성물을 얻는다(융점 : 158 내지 160℃). 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 이소프로필 알콜-물로부터 재결정하고 다시 톨루엔-헥산으로 재결정하여 생성물 2.9g을 더 수득한다. 융점 : 158 내지 160℃ 총 수율은 63%이다.

원소분석 : C₁₄H₁₅F₂N₂O₂

계 산 치 : C, 64.11% ; H, 5.76% ; N, 10.68%

실 측 치 : C, 64.18% ; H, 5.80% ; N, 10.58%.

[실시예 33]

3-(1-포르밀-4-피페리딜)-6-클로로-1,2-벤즈이속사졸

a) 40ml의 포름산(98%)을 20℃에서(얼름 냉각 필요) 80ml의 아세트산 무수물에 15분에 걸쳐 적가하고 빙욕을 치운 후 혼합물의 온도를 55 내지 60℃로 가온하고 30분 후 혼합물을 15℃로 냉각시켜 제조한 혼합무수물에 15.0g의 4-(2,4-디클로로벤조일)피페리딘 옥심을 5분에 걸쳐, 빙욕중에서 교반하고 냉각시키면서 가한다. 빙욕중에서 6시간 동안 교반하고, 20℃에서 16시간 교반한 후, 혼합 무수물을 진공하에 오일욕(80℃)을 사용하여 증류시킨다. 잔사를 400ml의 물로 2회 세척하고 200ml의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 300ml의 물로 세척한 후, 용매를 진공하에 증류시킨다. 방치하면 잔사가 결정화하여 15g(90%)의 1-포르밀-4-(2,4-디클로로벤조일)피페리딘 옥심 포르메이트가 수득된다. 디이소프로필 에테르-에테르로 재결정시킨 샘플의 융점은 117 내지 177℃이다. b) 100ml의 테트라하이드로푸란중의 1.25g의 수소화나트륨(2.5g의 50% 오일 분산액으로부터 제조됨)의 교반 현탁액에 60ml의 디메틸포름아미드 및 40ml의 테트라하이드로푸란중의 10g의 1-포르밀-4-(2,4-디클로로벤조일)피페리딘 0-포르밀 옥심의 용액을 20분에 걸쳐가한다. 교반한 혼합물을 80 내지 90℃(오일욕의 온도)로 5시간 동안 가열하고 20℃에서 16시간 동안 방치 후, 10ml의 메탄올 및 20ml의 물을 가한다. 반응 혼합물을 1.2l의 포화 염화나트륨 용액에 가한다. 혼합물을 400ml의 에테르로 추출하고 추출물을 800ml의 물로 세척한다. 수성층을 400ml의 에테르로 추출하고 에테르 추출물을 합하여 증류시켜 오일을 수득하고 이를 방치시켜 결정화한다. 이소프로판올-에테르로부터 재결정하여 6.5g(67.2%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 114 내지 155℃

원소분석 : C₁₃H₁₃CIN₂O₂

계 산 치 : C, 58.98% ; H, 4.94% ; N, 10.59%

실 측 치 : C, 58.71% ; H, 4.89% ; N, 10.47%.

[실시예 34]

3-(1-메틸-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속하졸 염산염

400ml의 모노에톡시에탄올 및 200ml의 물중의 28.2g의 1-메틸-4-(2-플루오로벤조일)피페리딘 및 19.2g의 하이드록실아민의 용액에 200ml의 물에 용해된 80.8g의 85% 수산화칼륨을 가한다. 용액을 환류 및 질소 기류하에 5시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음 1.5l의 물에 부어 수용액을 400ml씩의 에테르로 3회 추출한다. 에테르 추출물을 합하여 물로 세척한 다음 무수 탄산칼륨상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 오일을 얻는다. 오일을 에테르에 용해시키고 염화수소를 감한다. 염을 물에 용해시키고 수산화나트륨 수용액으로 처리한 후 석유 에테르(비점 : 30 내지 69℃)로 추출한다. 석유 에테르 추출물을 무수 탄산칼륨상에서 건조시키고 석유에테르를 증발시켜 16.9g의 오일을 얻는다. 오일을 에테르중에서 염화수소로 처리하고 이어서 에탄올-에테르로부터 재결정하여 15.4g(47%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 250 내지 252℃

원소분석 : C₁₃H₁₆N₂O·HCI

계 산 치 : C, 61.77% ; H, 6.38% ; N, 11.08%

실 측 치 : C, 61.59% ; H, 6.66% ; N, 10.93%

[실시예 35]

3-(4-피페리딜)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 염산염

45ml의 에탄올(95%) 및 45ml의 3N 염산에 용해된 3.8g의 3-(1-프로밀-4-피페리딜)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸의 용액을 환류하에서 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 물로 희석하여 500ml가 되게하고 탄산 칼륨 용액으로 알카리성으로 만든 다음 디클로로메탄 200ml로 5회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 디클로로메탄을 진공하에 제거하여 3.7g의 오일을 얻는다. 오일을 30ml의 메탄올에 용해시키고 1ml의 농염산을 가한다. 메탄올을 증류시키고 15ml의 벤젠을 가하고 다시 증류시킨다. 잔사를 100ml의 에테르로 처리하여 고체를 수득한다. 이소프로판올-메탄올-에테르로 2회 재결정하여 1.25g(31.8%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 293 내지 295℃

원소분석 : C₁₂H₁₃F N₂O·HCI

계 산 치 : C, 56.15% ; H, 5.49% ; N, 10.91%

실 측 치 : C, 56.99% ; H, 5.66% ; N, 10.51%

[실시예 36]

5-메톡시-3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸 염산염

7.6g의 1-아세틸-5-메톡시-3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸과 45ml의 6N 염산의 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 8시간 동안 방치시켜 용액에 침전된 고체를 여과하고 건조하여 3.2g의 생성물을 염산염으로서 수득한다. 수성여액을 50% 수산화나트륨으로써 염기성으로 만들고 염기성용액을 에테르로 추출한다. 에테르를 진공하에 제거하고 오일을 에테르-염화수소로 전환시켜 1.1g의 생성물을 염산염으로서 수득한다. 염을 합하여 메탄올-에테르로부터 3회 재결정하여 1.7g(23%)의 생성물을 염산염으로서 수득한다. 융점 : 274 내지 277℃

원소분석 : C₁₃H₁₆N₂O₂HCI

계 산 치 : C, 58.09% ; H, 6.38% ; N, 10.43%

실 측 치 : C, 58.27% ; H, 6.49% ; N, 10.50%

[실시예 37]

5, 6-디메톡시-3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸 브롬화 수소산염

13.0g의 5,6-디메톡시-3-(1-아세틸-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸 및 80ml의 6N 염산의 용액을 환류하에 6시간 동안 교반하고 주변온도에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물에 붓고 10% 수산화나트륨으로 염기화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 고체를 수득한다. 고체를 최소량의 에탄올-에테르에 용해시키고 포화 브롬화수소-에테르 용액으로 생성물을 브롬화수소산염으로서 침전시킨다. 염을 에탄올-에테르로 재결정하여 4.50g의 브롬화수소산염 생성물을 수득한다. 융점 : 235 내지 237℃

원소분석 : C₁₄H₁₈N₂O₃·HB_I

계 산 치 : C, 48.99% ; H, 5.25% ; N, 8.17%

실 측 치 : C, 48.86% ; H, 5.48% ; N, 7.98%

[실시예 38]

5-플루오로-3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸 염산염

17.5g의 -(1-아세틸-4-피페리딜)-5-플루오로-1,2-벤즈이속사졸과 110ml의 6N 염산의 혼합물을 환류하에서 6시간 동안 교반한다. 주변온도에서 약 12시간 동안 방치시킨 후, 고체를 모아 아세톤으로 세척하고 건조시켜 14.2g(83%)의 생성물을 염산염으로서 수득한다 : 297 내지 299℃

원소분석 : C₁₂H₁₃H N₂O·HCI

계 산 치 : C, 56.14% ; H, 5.50% ; N, 10.92%

실 측 치 : C, 56.15% ; H, 5.41% ; N, 10.84%

[실시예 39]

6-메톡시-3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸 브롬화수소산염

브롬화수소와 아세트산의 포화용액 30ml에 0.88g의 4-(6-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리딘 카복실산 페닐메틸 에스테르를 교반하면서 가한다. 반응혼합물을 주변온도에서 55분 동안 교반하고 생성된 고체를 모아 에테르로 세척하고 건조시켜 0.5g(79.8%)의 생성물을 수득한다. 메탄올로부터 재결정하여 분석용 샘플을 얻는다. 융점 : 258 내지 260℃

원소분석 : C₁₃H₁₆N₂O₂·HBr

계 산 치 : C, 49.85% ; H, 5.47% ; N, 8.95%

실 측 치 : C, 49.94% ; H, 5.41% ; N, 8.84%

[실시예 40]

3-(4-피페리딜)-6-클로로1,2-벤즈이속사졸 염산염

225ml의 에탄올(96%) 및 225ml의 3N 염산중의 19g의 3-(1-포르밀-4-피페리딜)-6-클로로-1,2-벤즈이속사졸의 용액을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 30분후, 에탄올 및 물을 진공하에 증류시킨다. 100ml의 벤젠을 가하여 증류시키고, 이소프로판올-에테르로부터 재결정하여 16.4g의 염을 수득한다. 4g의 샘플을 에탄올-에테르로부터 재결정하여 3.55g(74.2%)의 생성물을 염산염으로서 수득한다. 융점 : 228 내지 229℃

원소분석 : C₁₂H₁₃CI N₂O HCI

계 산 치 : C, 52.75% ; H, 5.16% ; N, 10.25%

실 측 치 : C, 52.59% ; H, 5.13% ; N, 10.17%

[실시예 41]

4-(4-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리딘 카복실산 페닐 에스테르

1.74g의 4-플루오로-3-(1-메틸-4-페페리딜)-1,2-벤즈이속사졸, 1.25g의 탄산칼륨, 1.40g의 페닐 클로로포르메이트와 50.0ml의 톨루엔의 혼합물을 환류하에 8.0시간 동안 교반한다. 혼합물을 물에 붓고 톨루엔층을 분리한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 오일을 얻는다. 용출제로서 디클로로메탄중의 1% 메탄올을 사용하여 오일을 실리카겔 컬럼(10 :1)을 통과시켜 정제한다. 용출물을 증발시키고 고화된 잔사를 긁어주어 고체를 얻는다. 고체를 석유 에테르(비점 : 30 내지 60℃)로부터 재결정하여 1.6g(64%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 108 내지 110℃

원소분석 : C₁₉H₁₇F N₂O₃

계 산 치 : C, 67.06% ; H, 5.00% ; N, 8.24%

실 측 치 : C, 67.03% ; H, 5.20% ; N, 8.12%

[실시예 42]

5-하이드록시-3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸 브롬화 수소산염

5.4g의 1-아세틸-5-메톡시-3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸과 48% 브롬화수소의 혼합물을 환류하에서 10시간 동안 가열한 다음 침전물을 모은다. 메탄올-에테르로부터 재결정하여 3.0g(50.9%)의 브롬화 수소산염 생성물을 수득한다. 융점 : 293 내지 295℃

원소분석 : C₁₂H₁₄N₂O₂·HBr

계 산 치 : C, 48.17% ; H, 5.05% ; N, 9.37%

실 측 치 : C, 48.12% ; H, 5.00% ; N, 9.47%

[실시예 43]

4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리딘 카복실산 페닐에스테르

12.3g의 3-(1-메틸-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸 염산염과 수용성 수산화나트륨의 혼합물을 20ml의 톨루엔으로 추출한다. 톨루엔 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한후, 8.8g의 페닐 클로로포르메이트를 가한다. 혼합물을 환류 및 질소기류하에 16시간 동안 가열하고 냉각시킨다. 톨루엔을 감압하에 제거하고 생성된 오일을 에테르중에 용해시킨다. 석유 에테르(비점 : 30 내지 60℃)를 가하고 침전물을 모아 12.3g(78%)의 생성물을 수득한다(융점 : 96 내지 98℃)샘플을 에탄올-물로 재결정하여 분석용 샘플을 얻는다. 융점 : 107 내지 109℃

원소분석 : C₁₉H₁₈N₂O₃

계 산 치 : C, 70.19% ; H, 5.63% ; N, 8.69%

실 측 치 : C, 71.11% ; H, 5.69% ; N, 8.84%

[실시예 44]

3(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸 염산염

5.0g의 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리딘 카복실산 페닐 에스테르, 100ml의 에탄올, 50g(85%)의 수산화칼륨과 50ml의 물의 혼합물을 교반하면서 환류 및 질소기류하에 16시간동안 가열한다. 진공하에서 에탄올을 대부분 제거하고 생성된 수성현탁액을 에테르로 추출한다(3×50ml). 에테르 추출물을 합하여, 물로 세척한후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 에테르를 감압하에 제거하여 오일을 얻는다. 오일을 무수 에테프에 용해시키고 염화수소를 도입하여, 3.0g의 염산염을 침전시킨다. 메탄올-에테르로부터 재결정하여 2.0g(57%)의 생성물을 염산염으로서 수득한다. 융점 : 313 내지 315℃(분해)

원소분석 : C₁₂H₁₄N₂O HCI

계 산 치 : C, 60.37% ; H, 6.33% ; N, 11.74%

실 측 치 : C, 60.52% ; H, 6.32% ; N, 11.67%

[실시예 45]

3-[1-(3-디메틸아미노프로필)-4-피페리딜]-1,2-벤즈이속사졸 디푸마레이트

n-부탄올 100ml중의 3.5g의 3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸, 2.3g의 3-디메틸아미노프로필 클로라이드, 5.0g의 중탄산나트륨 및 3.0g의 요오드화 칼륨의 현탁액을 환류하에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 후 여과한다. 여액을 물로 세척하고 에테르로 3회 추출한다. 에테르 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하여 3.9g의 오일을 얻는다. 오일을 15ml의 아세토니트릴에 용해시키고 1.6g의 푸마르산을 가한다. 침전물을 여과하고 메탄올로부터 재결정하여 2.2g(25%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 196 내지 197℃

원소분석 : C₁₇H₂₅N₃O2 C₄H₄O₄

계 산 치 : C, 57.80% ; H, 6.48% ; N, 8.09%

실 측 치 : C, 57.73% ; H, 6.43% ; N, 7.98%

[실시예 46]

3-[1-(3-디에틸아미노프로필)-4-피페리딜]-1,2-벤즈이속사졸 디푸마레이트

부탄올 100ml중의 4.0g의 3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸, 3.2g의 3-디에틸아미노프로필 클로라이드, 3.0g의 요드화칼륨 및 5.0g의 중탄산나트륨의 현탁액을 환류하에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨후 여과한다. 여액을 물로 세척하고 에테르로 추출한다(3회). 에테르 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한후 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 10ml의 아세토니트릴에 용해시키고 4.2g의 푸마르산을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 여과한 다음 필터케이크를 에탄올-에테르로부터 3회 재결정하여 2.8g(26%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 174 내지 176℃

원소분석 : C₁₉H₂₉N₃O2 C₄H₄O₄

계 산 치 : C, 59.22% ; H, 6.81% ; N, 7.67%

실 측 치 : C, 59.26% ; H, 7.01% ; N, 7.33%

[실시예 47]

3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-4-피페리딜]-1,2-벤즈이속사졸 디푸마레이트

부탄올 100ml중의 4.5g의 3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸, 2.6g의 2-디메틸아미노에틸 클로라이드, 3.0g의 요드화칼륨 및 5.0g의 탄산칼륨의 현탁액을 환류하에서 2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음 여과한다. 여액을 물로 세척하고 에테르로 추출한다(3회). 에테르 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 오일을 얻는다. 오일을 10ml의 아세토니트릴에 용해시키고 3.2g의 푸마르산을 가한다. 반응혼합물을 2시간 동안 교반하고 여과한 다음 필터케이크를 에탄올-에테르로부터 3회 재결정하여 2.2g(19.85)의 생성물을 수득한다. 융점 : 215 내지 217℃

원소분석 : C₁₉H₂₉O2 C₄H₄O₄

계 산 치 : C, 57.02% ; H, 6.18% ; N, 8.31%

실 측 치 : C, 57.41% ; H, 6.21% ; N, 8.20%

[실시예 48]

3[1-(2-디에틸아미노에틸)-4-피페리딜]-1,2-벤즈이속사졸 디푸마레이트

n-부탄올 100ml중의 4.0g의 3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸, 2.9g의 2-디에틸아미노에틸 클로라이드, 5.0g의 중탄산나트륨 및 3.0g의 요드화 칼륨의 현탁액을 여과한다. 2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨후 여과한다. 부탄올을 감압하에 제거하고 잔사를 에테르로 용해시켜 물 및 포화 염화나트륨으로 세척한후, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 제거하여 3.0g의 오일을 얻는다. 오일을 10ml의 아세토니트릴에 용해시키고 2.2g의 푸마르산을 가한다. 현탁액을 2시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하고 에탄올-에테르로부터 4회 재결정하여 2.9g(28.6%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 192 내지 193.5℃

원소분석 : C₁₈H₂₇N₃O2 C₄H₄O₄

계 산 치 : C, 58.53% ; H, 6.61% ; N, 7.88%

실 측 치 : C, 58.44% ; H, 6.68% ; N, 7.95%

[실시예 49]

3-(1-알릴-4-피페리딜)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 염산염

디메틸포름아미드 70ml중의 4.95g의 3-(4-피페리딜)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸, 3.0g의 알랄 브로마이드, 3.0g의 탄산칼륨 및 적당량의 요드화칼륨 결정의 현탁액을 질소기류하에 85 내지 90℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 40ml의 에탄올에 가한다. 포화 염화나트륨 용액에 등용적의 물을 가하여 제조한 반-포화 염화나트륨 가한다. 16시간후, 결정을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜 3.4g의 염기를 수득한다. 염기를 60ml의 에탄올 및 1.5ml의 농염산에 용해시킨다. 혼합물을 50℃로 가열하고 용매를 진공하에 증발시킨다. 60ml의 벤젠을 가하고 진공하에 증류시켜 잔사를 얻는다. 잔사를 에테르로 연마하고 여과한후, 이소프로판올-에테르로부터 2회 재결정하여 2.4g(59.3%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 198℃

원소분석 : C₁₅H₁₈F CI N₂O

계 산 치 : C, 60.69% ; N, 6.11% ; N, 9.43%

실 측 치 : C, 60.36% ; H, 6.15% ; N, 9.21%

[실시예 50]

3-(1-알릴-4-피페리딜)-6-클로로-1,2-벤즈이속사졸 염산염

디메틸포름아미드 47ml중의 3.55g의 3-(4-피페리딜)-6-클로로-1,2-벤즈이속사졸, 2.0g의 알릴 브로마이드, 2.0g의 탄산칼륨 및 적당량의 요드화칼륨 결정의 현탁액을 질소기류하에 85 내지 90℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 냉각시키고 여과한다. 결정을 디클로로메탄으로 세척한다. 유기용매(디메틸 포름아미드+디클로로메탄)를 모아 진공하에 증류시키고 잔사에 30ml의 에탄올 및 500ml의 반-포화 염화나트륨(포화 염화나트륨을 등용적의 물로 희석하여 제조함)을 가한다. 16시간후, 결정을 여과하고 물로 세척하고 제조시켜 염기를 얻는다. 염기를 물로 세척하고 건조시켜 염기를 얻는다. 염기를 50ml의 에탄올 및 1.2ml의 농염산에 용해하고 혼합물을 50℃로 가열한다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 벤젠(60ml)을 가하고 진공하에 증류시킨다. 잔사를 에테르로 연마하고 여과한후 이소프로판올-에테르로부터 2회 재결정하여 3.0g(63.9%)의 생성물을 염산염으로서 수득한다. 융점 : 178 내지 180℃

원소분석 : C₁₅H₁₇CI N₂O

계 산 치 : C, 57.54% ; H, 5.79% ; N, 8.94%

실 측 치 : C, 57.43% ; H, 5.69% ; N, 8.92%

[실시예 51]

3-(1-알릴-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸 염산염

디메틸포름아미드 90ml중의 4.0g의 3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸, 2.6g의 알릴 브로마이드, 5.0g의 중탄산나트륨 및 3.0g의 요드화칼륨의 현탁액을 80℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 냉각시키고 여과하여 1l의 물에 붓는다. 혼합물을 에테르로 추출하고(3회) 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 오일을 얻는다. 오일을 소량의 에테르에 용해시키고 염산을 버블링 시킨다. 침전물을 에탄올-에테르로부터 3회 재결정하여 2.4g의 생성물을 수득한다 융점 : 174 내지 176℃

원소분석 : C₁₅H₁₈N₂O HCI

계 산 치 : C, 64.62% ; H, 6.87% ; N, 10.05%

실 측 치 : C, 64.61% ; H, 6.87% ; N, 9.98%

[실시예 52]

3-(2-사이클로프로필메틸-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸 염산염

디메틸포름아미드 25ml중의 5.0g의 3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸, 5.5g의 중탄산나트륨 및 3.0g의 요드화칼륨의 현탁액에 25ml의 디메틸포름 아미드중의 2.4g의 사이클로프로필메틸 클로라이드를 교반하면서 적가한다. 반응혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨후 여과한다. 여액을 1l의 물에 붓고 에테르로 추출한다(3회). 에테르 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액, 포화 염화나트륨 용액으로 연속하여 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 오일을 수득하고 이를 에테르에 용해시키고 염화나트륨을 버블링시킨다. 침전물을 모아 에탄올로 2회 재결정하여 3.5g의 생성물을 수득한다. 융점 : 234.5 내지 236℃

원소분석 : C₁₆H₂₀N₂O HCI

계 산 치 : C, 65.36% ; H, 7.23% ; N, 9.57%

실 측 치 : C, 65.68% ; H, 7.30% ; N, 9.56%

[실시예 53]

3[1-(β-페닐에틸)-4-피페리딜]-1,2-벤즈이속사졸 염산염

디메틸포름아미드 75ml중의 5.0g의 3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸, 5.5g의 중탄산나트륨 및 3.0g의 요드화칼륨의 현탁액에 15ml의 디메틸포름아미드 중의 5.0g의 β-페닐에틸 브로마이드를 50℃에서 교반하면서 적가한다. 반응혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시키고 여과한다. 여액을 1l의 물에 부어 밤새 방치시킨다. 고체를 여과하여 건조시키고 에테르에 용해시키고 염산을 버블링시킨다. 침전물을 에탄올로 2회 재결정하여 4.1g(48%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 216 내지 217℃

원소분석 ; C₂₀H₂₂N₂O·HCI

계 산 치 : C, 70.06% ; H, 6.76% ; N, 8.17%

실 측 치 : C, 70.01% ; N, 6.55% ; N, 8.22%

[실시예 54]

3-(1-벤조일옥시-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸

벤젠 100ml중의 5.0g의 3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸, 6g의 벤조일 퍼옥사이드 및 6.8g의 탄산칼륨의 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 7.5g(97%)의 생성물을 수득한다. 소량을 아세톤으로부터 1회 재결정하고 에탄올로부터 3회 재결정하여 분석용 샘플을 얻는다. 융점 : 156 내지 158℃

원소분석 : C₁₉H₁₈N₂O₃

계 산 치 : C, 70.79% ; H, 5.63% ; N, 8.69%

실 측 치 : C, 70.68% ; H, 5.62% ; N, 8.66%

[실시예 55]

3-(1-하이드록시-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸 염산염

4.1g의 3-(1-벤조일옥시-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸, 55ml의 에탄올 및 35ml의 10%의 수산화나트륨의 용액을 환류하에 45분간 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 에탄올을 감압하에 제거한다. 잔사를 50ml의 물에 가하고 6N 염산을 조심스럽게 가하여 용액의 PH를 6으로 조절한다. 용액을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에테르에 용해시키고 에테르 염산용액을 가한다. 침전물을 모아 에탄올-에테르로 3회 재결정하여 2.1g(63%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 213 내지 216℃

원소분석 : C₁₂H₁₄N₂O₂·

계 산 치 : C, 56.85% ; H, 5.94% ; N, 11.00%

실 측 치 : C, 56.59% ; H, 6.01% ; N, 11.16%

[실시예 56]

6-플루오로-3-(1-시아노메틸-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸

3.1g의 6-플루오로-3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸 염산염, 4.9g의 탄산칼륨 및 30ml의 디메틸 포름아미드의 혼합물을 주변온도에서 5분간 교반하고 0.24g의 요드화칼륨을 가한 다음, 0.76ml의 클로로아세토니트릴을 가한다. 혼합물을 교반하고 질소기류하에 80 내지 85℃에서 2시간 동안 가열한 다음 300ml의 물에 붓는다. 고체를 모아 진공 오븐내에서 건조시킨다. 에탄올-물로부터 재결정하여 2.0g(64%)의 생성물을 수득한다. 2.0g의 샘플을 0.8g의 다른 샘플과 혼합하고 에탄올-물로 재결정하여 2.2g의 분석용 샘플을 얻는다. 융점 : 126 내지 128℃

원소분석 : C₁₄H₁₄F N₃O

계 산 치 : C, 64.85% ; H, 5.44% ; N, 16.21%

실 측 치 : C, 64.86% ; H, 5.45% ; N, 16.07%

[실시예 57]

3-(1-시아노-4-피페리딜)-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸

클로로포름 50ml중의 0.5g의 3-(1-메틸-4-피페리딜)-5-메틸-1,2-벤즈이속사졸, 0.37g의 브롬화시안 및 1.5g의 탄산칼륨의 현탄액을 환류하에 48시간 동안 가열하고 실온에서 48시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 여과하고 용매를 제거한후 잔사를 헥산으로 연마하여 고체를 얻는다. 고체를 헥산으로부터 재결정하여(3회) 0.178g(37%)의 생성물을 수득한다. 융점 : 125 내지 126℃

원소분석 : C₁₄H₁₅N₃O

계 산 치 : C, 69.69% ; H, 6.27% ; N, 17.41%

실 측 치 : C, 69.43% ; H, 6.19% ; N, 17.76%

[실시예 58]

3-(1-시아노-4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸

클로로포름 100ml중의 4.8g의 3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이속사졸, 2.7g의 브롬화시안, 5.0g의 중탄산나트륨 및 3.0g의 요드화칼륨의 현탁액을 환류하에 밤새 가열한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 진공하에 농축시켜 고체를 수득한다. 벤즈이속사졸을 클로로포름으로 용출시키면서 120g의 실리카겔상에서 정제한 다음, 아세톤-헥산으로부터 2회 재결정하여 3.4g(62.3%)의 생성물을 수득한다.

원소분석 : C₁₃H₁₃N₃O

계 산 치 : C, 68.70% ; H, 5.77% ; N, 18.49%

실 측 치 : C, 68.58% ; H, 5.90% ; N, 18.38%

[실시에 59]

4-(3-플루오로벤조일)-1-메틸피페리딘 염산염

7.6g의 마그네슘 덩어리를 25ml의 테트라 하이드로푸란에 현탁시킨 현탁액에 몇방울의 에틸 브로마이드를 질소기류하에 교반하면서 가한다. 반응이 시작된후, 테트라하이드로푸란 125ml중의 약 50.0g의 N-메틸-4-클로로피페리딘을 적당한 환류가 유지되도록 하는 속도로 적가한다. 반응 혼합물을 환류하에 1시간 더 가열하고 50ml의 테트라하이드로푸란중의 37.2g의 2-플루오로 벤조니트릴을 적가한다. 첨가가 완결된후, 반응혼합물을 2시간 동안 환류시키고 실온에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 1200ml의 빙수중의 85g의 염화암모늄의 용액내로 부어 스팀욕상에서 3시간 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 벤젠으로 추출한 다음(3×250ml), 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 과량의 용매를 감압하에 제거하여 62.72g(91%)의 4-(2-플루오로벤조일)-1-메틸 피페리딘을 오일로서 수득한다. 소량의 4-(2-플루오로벤조일)-1-메틸-피페리딘(1.0g)을 제거하고 에테르에 요해시킨후 에테르성 염산용액을 가한다. 침전물을 모아 건조시킨 다음, 에탄올-에테르로부터 2회 재결정하여 0.5g의 4-(2-플루오르 벤조일)-1-메틸-피페리딘 염산염을 수득한다. 융점 : 167 내지 169℃

원소분석 : C₁₃H₁₇CI F NO

계 산 치 : C, 60.58% ; H, 6.65% ; N, 5.43% ; F, 7.37%

실 측 치 : C, 60.30% ; H, 6.78% ; N, 5.43% ; F, 7.59%

[실시예 60]

3-(1-포르밀-4-피페리딜)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸

40ml의 테트라하이드로푸란/디메틸포름아미드(3 : 1)중의 1.34g의 수소화나트륨(헥산으로 2회 세척하고 헥산을 경사제거한 50% 오일 분산액)의 교반 현탁액을 40ml의 테트라하이드로푸란/디메틸포름아미드(3 : 1)중의 7.0g의 1-포르밀-4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리딘 옥심을 적가한다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고 0.77g의 수소화나트륨(상기에서와 같이 처리된 50% 오일 분산액)을 가한다. 혼합물을 90℃에서 1시간 더 교반하고 가열기를 치운다. 다음날 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하고 0.5g의 수소나트륨(상기에서와 같이 처리된 50% 오일-분산액)을 추가로 가한다. 가열 및 교반을 5시간 동안 계속한다. 반응혼합물을 냉각시키고 물에 부어 수성 현탁액을 에테르로 추출한다(3×250ml), 에테르 추출물을 합하여 염수 및 물로 연속하여 세척한 다음 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 에테르로 연마하여 고체를 얻는다. 여액을 농축시켜 오일을 얻고, 방치함에 따라 결정화하여 고체를 수득한다. 고체를 에테르로 연마하여 1.0g(15.4%)의 생성물을 수득한다.

Claims (1)

1. 일반식(2)의 화합물, 이의 광학적 대장체 또는 R이 수소, 저급알킬 또는 벤질인 일반식(2)화합물의 염.

   

   상기식에서, R은 수소, 저급알킬, 벤질 또는 일반식

   

   [여기에서 R¹은 수소, 저급알킬 또는 일반식 OR²(여기에서 R²는 벤질이다)의 그룹이다]의 그룹이고 X는 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐이며, Z는 할로겐 또는 하이드록시이고, m은 1 또는 2이다.