KR850001178B1 - 시클로프로판 카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

시클로프로판 카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법

본 발명은 살충제인 시클로프로판 카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 하기 구조식의 시클로프로판 카르복실산 에스테르 유도체는 살충작용을 갖는 화합물로 알려져 있다(영국특허 제1,413,491호 또는 미국특허 제4,024,163호 참조).

상기식에서 R¹및 R²는 염소, 브롬 및 메틸로부터 독자적으로 선정된다. 이러한 유도체들은 본 기술분야에서 소위 "피레트로이드 살충제"로 보통 간주되는 살충제 화합물 종류들이다. 구조식 I의 화합물들은 산성분의 시클로프로판 환에서 두개의 비대칭 중심을 갖고 알콜성분중에서 3번째 비대칭중심을 가지고 있어 8개의 가능한 이성체가존재할 수 있다. 일반적으로, 우수한 살충작용은 Itaya 일행이 지은 Acs 심포지움시리즈 42의 45-54페이지, "Synthetic Pyrethroids"에서 기술된 바와 같이 시클로프로판 환 주위에 시스-구조를 갖는 화합물에 있으며, 가장 우수한 살충작용을 갖는 이성체는 Elliott일행이 지은 Nature, Vol.248,710-711페이지(1974)에 기술된 바와 같이, 간략히 1R시스 S-이성체로 불리우는 것인데 여기서 1R시스-란 산성분에서의 구조를, S-란 알콜성분에서의 구조를 의미한다.

1R 시스-구조만의 시클로프로판 카르복실산 성분을 함유하는 중간체를 제조하는 합성 방법이나, 1R시스 -화합물과 1S시스-화합물을 분리하기 위한 광학적 분할단계를 포함하는 방법에 의하여 1R시스 S-단일이성체를 제조한다. 구조식 I의 유도체를 제조하기 위하여 1R시스-중간체를 에스테르화시키면 1R시스 R-및 1R-시스 S-최종 생성물의 혼합물을 제조하게 된다. 1R시스 R-및 1R시스 S-화합물은 거울상 이성체가 아니기 때문에, 적어도 이론적으로는 물리적 방법에 의해서 이러한 최종 생성물을 분리할 수 있다. 그러나, 1R시스 R 및 1R시스 S-화합물들은 R¹과 R²는 모두 브롬 원자일 때 비교적 쉽게 분리시킬 수 있을지라도, 그 외의 경우, 예컨대 R¹과 R²가 모두 염소원자인 경우에는 비용이 많이 들고 더 어려운 것으로 입증되었다.

동시출원중인 영국특허 출원번호 제8,037,693호(출원인 참고번호 k1801)에서는 1S시스 S-및 1R시스 R-이성체가 사실상 유리된 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체의 1 : 1혼합물 형태로서 구조식 I화합물에 대해서 기술하고 있다. 이러한 화합물은 구조식 I의 모든 이성체(8개)동 중량을 함유하는 화합물보다 4배나 많은(중량으로), 구조식 I화합물의 살충작용이 가장 좋은(1R시스 S) 이성체를 함유한다.

본 발명에서는 하기 구조식 화합물중의 1S시스 S-및 1R시스 R-이성체가 유리된 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 1 : 1 혼합물을 제조하는 방법을 제공하고 있다.

여기서, R¹및 R²는 염소, 브롬 및 메틸로부터 각각 선정된다. 상기 공정은 2개의 측쇄 알킬기를 함유하는 2차 아민 또는 3차 아민인 탄소수 5-7의 유기아민 염기내에, 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 존재하에서 구조식 I의 화합물의 1S시스 S-및 1R시스 R-이성체의 혼합물을 용해하고, 1S시스 S-및 1R시스 R-이성체가 사실상 유리된 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 혼합물(1 : 1)을 유기아민 염기내의 구조식 I의 시스-이성체 용액으로 부터 정출시키는 것으로 구성되어 있다.

R¹및 R²가 모두 염소 또는 브롬원자이거나 바람직하게는 모두 염소일때가 양호하다.

유기아민염기는 구조식 I 화합물중의 알콜 성분의 α-탄소원자에서 라세미화를 유발시켜 초기 혼합물이 광학적으로 불활성인 경우 유기 아민 염기 용액내에서 구조식 I의 시스-이성체 혼합물은 모두 4개의 시스-이성체의 라세미 용액, 즉, 1R시스 S-, 1S시스 S-, 1R시스 R-및 1S시스 R-이성체 동량을 함유하는 용액으로 된다.

본 발명자들은 본 발명의 공정에서 사용될 수 있는 유기 아민 염기는 구조식 I화합물 중 알콜 성분 α-탄소원자에서 라세미화를 일으키는 작용을 갖고 있을 뿐만 아니라 구조식 I이성체의 1R시스 S-/1S시스 R-거울상 이성체쌍이 1S시스 S-/1R시스 R-거울상 이성체쌍보다 실질적으로 덜 용해되는 용매라는 놀라운 사실을 발견하였다.

본 발명의 공정에서, 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체의 혼합물(1 : 1)은 시스-이성체의 용액으로 부터 결정 석출되므로서, 그 용액에서 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체가 없어지는 경향이 있다. 이러한 경향은 유기아민 염기의 작용에 의해서 상쇄되어 시스-이성체 혼합물이 모두 4개의 시스-이성체의 라세미 혼합물로 된다. 그러므로 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체의 혼합물(1 : 1)이 결정화에 의해서 용액으로부터 제거되므로서 라세미화에 의해서 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체가 더 생성된다. 예컨대 여과에 의해서, 결정화된 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 혼합물(1 : 1)이 제거될때까지 또는 최종 평형이 이루어질때까지 상기 공정을 계속한다.

양호한 유기 아민 염기는 6개의 탄소원자를 갖는다. 트리에틸아민과 디이소프로필아민은 매우 효과가 좋은 유기아민 염기인 것으로 밝혀졌다. 이들중에서, 트리에틸아민은 특히 양호하다.

유기 아민 염기내의 소량의 물이 존재해도 별문제는 없지만 염기에 대하여 2중량% 이하(1%이하가 바람직하며 0.5% 이하는 더 바람직함)로 되어야 하며, 유기 용매내에서의 용해와 그 결과 생성된 용액으로부터의 결정화는 사실상 무수 조건하에서 행함이 유리하다.

출발물질의 일부 또는 전부가 결정성일 때, 구조식 화합물의 1S시스 S-및 1R시스 R-이성체를 완전 용해시키기 위해서 승온, 예를들면, 50-80℃ (60-70℃가 바람직함)에서 구조식 I의 이성체의 혼합물을 유기 아민 염기에 용해시키는 것이 유리하다. 필요에 따라서, 결정화시키기 전에 용액내의 고체 입자를 제거하기 위해서 상기 용액을 여과시킬 수 있다. 그러나, 출발물질이 기름형태, 예를들면, 새로 제조된 시스-이성체의 라세미 혼합물로서 사용될 때, 구조식 I이성체의 혼합물은 주위온도에서 유기아민 염기에 용해되는 이점이 있다.

주위온도 또는 그 이하에서도 결정화가 유리하게 이루어질 수 있는데, 시스-이성체 혼합물을 유기아민 염기에 용해시키기 위하여 승온을 이용할 경우 주위온도 또는 그 이하로 용액을 냉각시킴으로서 결정화를 유리하게 진행시킬 수 있다. 결정화에 대한 최적의 온도는 본 분야에서 통상의 지식을 가진자이면 쉽게 알수 있듯이 용액내의 구조식 I의 시스-이성체의 농도에 따라 다르지만 보통 0-20℃이다. 구조식 I화합물의 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 혼합물(1 : 1)의 결정체를 약간 이용하여 접종시켜 용이하게 결정화를 개시한다.

상층액으로 부터 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체의 결정성 혼합물(1 : 1)을 회수하려면 여과, 원심분리 또는 경사분리와 같은 방법을 거칠 수 있다.

잔류용액을 농축시킬 수 있으며 농축된 용액으로 부터 더 결정화시킬 수 있거나, 또는 구조식 I화합물의 시스-이성체를 더 용해시켜 그 결과 형성된 용액으로 부터 결정화시킬 수 있다.

본 공정에서 시스-이성체의 불균일 혼합물을 함유하는 출발물질을 이용할 수도 있지만, 본 발명의 공정에서 가장 쉽게 이용할 수 있는 출발물질은 구조식 I화합물의 시스-이성체 4개 모두를 함유하는 라세미혼합물이다. 그러므로 본 발명의 방법은 구조식 I의 관련화합물중 살충작용이 가장 좋은 이성체를 많이 함유하는 생성물을 형성시키고, 비대칭합성 또는 광학적 분할단계를 포함하지 않는 장점이 있다.

또한 본 발명에서는 1S시스 S-및 1R시스 R-이성체가 유리된 구조식 I화합물의 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 1 : 1혼합물, 적당한 매개체와 함께 상기 혼합물을 함유하는 살충제 조성물과 상기혼합물 또는 상기 혼합물을 함유하는 조성물의 유효량을 이용한 해충방제의 방법을 제공하고 있다. 적당한 살충제 조성물의 조성은 상기 영국특허 제1,413,491호에 기술되어 있다.

하기 실시예를 통하여 본 발명을 예증하며 실시예 1-5, 및 7은 무수 조건하에서 실시되었으며 트리에틸아민의 물 함량은 0.1w/w%이었다.

[실시예 1]

α-시아노-3-페녹시벤질3-(2, 2-디클로로비닐)-2,2-디메틸시클로프로판 카르복실레이트(융점 58-77)의 시스-이성체의 결정화된 라세미 혼합물 5.8g을 70℃로 가열하면서 트리에틸아민 10ml에 용해시켰다. 용액을 교반하면서 주위 온도로 냉각시킨 다음 α-시아노-3-페녹시벤질 3-(2,2-디클로로비닐)2, 2-디메틸시클로프로판 카르복실레이트 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체의 1 : 1 혼합물의 몇개의 결정체로 접종시켰다. 결정화된 침전물을 분리한 다음 건조시켜 융점이 80-83℃인 무색 결정체 3.4g을 얻었으며, 이 결정질은 고성능의 액체크로마토그라피에 의해서 출발물질중 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 혼합물(1 : 1) 94중량%를 함유하는 것으로 밝혀졌다.

여액을 원래부피의 반으로 농축시킨다음 상기와 같이 결정화시켜 융점이 82-84℃인 무색 결정체 1.3g을 더 얻었으며 이 생성물은 고성능의 액체크로마토그라피에 의해서 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 1 : 1혼합물 94%중량% 이상을 함유하는 것으로 나타났다.

2차 결정화 후 남은 트리에틸아민 용액을 똑같은 방법으로 분석한 결과 1S시스 S-및 1R시스 R-이성체의 농도대 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체의 농도비가 약 16 : 9인 것으로 밝혀졌다.

이와같이 두단계 처리에서, 출발물질의 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체의 1 : 1혼합물(94% 순도)을 81% 수율로 얻었다.

[실시예 2]

1S시스 S-및 1R시스 R-이성체 42중량%와 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 58중량%를 함유하는 α-시아노-3-페녹시벤질 3-(2,2-디클로로비닐)-2,2-디메틸시클로프로판 카르복실레이트의 시스-이성체 혼합물 106g을 교반과 동시 70℃까지 가열하면서 트리에틸아민 212ml에 용해시켰다. 이 용액을 교반하면서 냉각한 다음 α-시아노-3-페녹시벤질 3-(2,2-디클로로비닐)-2,2-디메틸시클로프로판 카르복실레이트의 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 1 : 1혼합물의 몇몇 결정체를 30℃에서 접종시켰다. 교반을 계속하고 58시간후 최종온도 21℃에 도달하였다. 분리시킨 고체물질을 여과한 다음 흡입건조 시킨후 55℃의 진공오븐에서 더 건조시켜 융점이 82-84℃인 결정성 생성물 72.9g을 얻었다. 생성물은 액체 크로마토그라피에 의해서 출발물질의 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 혼합물(1 : 1) 95중량%를 함유하는 결정성 생성물 15.3.g을 더 얻었다.

제2단계에서 얻어진 여액을 25ml까지 농축시킨 후 제2단계에서와 같이 처리하여 융점이 83-84℃이며 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 1 : 1혼합물 95중량%를 함유하는 결정성 생성물 7.7g을 더 얻었다.

이와같이 3단계를 거쳐 순도 95%인 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 1 : 1혼합물을 90% 수율로 얻었다.

[실시예 3]

1S시스 S-및 1R시스 R-이성체 69중량%와 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 31중량%를 함유하는 α-시아노-3-페녹시벤질 3-(2, 2-디클로비닐)-2, 2-디메틸시클로프로판 카르복실레이트의 시스-이성체 혼합물 118.7g을 트리에틸아민 236ml에 용해시킨 후 실시예 2에서 같이 처리하였다. 그 결과 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 95중량%를 함유하는, 융점이 81-83℃인 결정성 생성물 61.7g을 얻었다.

여액을 70ml까지 농축시킨 다음 실시예 2의 제2단계에서와 같이 처리하여 융점이 76-80℃이며 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 혼합물(1 : 1) 90중량%를 함유하는 결정성 생성물 24.4g을 더 얻었다. 이와같이 두단계를 거쳐 출발물질 73중량%를 1R 시스 S-및 1S시스 R-이성체 1 : 1혼합물(순도 90% 이상) 형태로 얻었다.

[실시예 4]

1S시스 S-및 1R시스 R-이성체 42중량%와 1R시스 S 및 1S시스 R-이성체 58중량%를 함유하는 α-시아노-3-페녹시벤질 3-(2,2-디클로비닐)-2,2-디메틸시클로프로판 카르복실레이트의 시스-이성체 혼합물 906g을 70℃로 가열하면서 트리에틸아민 1812ml에 용해시켰다. 이 용액을 3번 기공 신터(sinter)에 통과시켜 여과한 다음 폴리테트라플루오로에틸렌 날이 있는 페들(paddle)로 교반하면서 냉각하였다. 26℃에서 상기 용액에 α-시아노-3-페녹시벤질 3-(2,2-디클로비닐)-2,2-디메틸시클로프로판 카르복실레이트의 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 1 : 1 혼합물의 몇몇 결정으로 접종시켰다. 2일동안 계속 교반한다음 용액의 최종 온도는 20℃로 되었다. 분리해낸 고체물질을 여과하고 흡인 건조시킨후 -10℃에서 60-80석유에테르 500ml로 한번 세척한 후 주위 온도의 진공 오븐에서 일정 중량이 될때까지 건조시켜 융점이 82-84℃인 결정성(생성물 638g을 얻었다.

여액을 800ml까지 농축시킨 다음 60℃까지 가열한 후 교반하면서 냉각시킨 다음 α-시아노-3-페녹시벤질 3-(2,2-디클로로비닐)-2,2-디메틸클로프로판 카르복실레이트의 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 1 : 1혼합물의 몇몇 결정체로 30℃에서 접종시켰다. 3일동안 계속 교반한후 용액의 최종 온도는 23℃이었다. 분리된 고체물질을 여과하고 흡인 건조시킨 후 -10℃의 트리에틸아민 200ml로 한번 세척하고 다시 -10℃의 60-80 석유에테르 200ml로 세척한 후 상기와 같이 건조시켜 융점이 83-85℃이고 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 1 : 1혼합물 98중량%를 함유하는 결정성 생성물 178g을 더 얻었다.

제2단계에서 얻어진 여액을 200ml까지 농축시킨 다음 5일동안 교반하는 것을 제외하고 제2단계에서와 같이 처리하여 융점이 82-84℃이며 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 1 : 1 혼합물 92중량%를 함유하는 결정성 생성물 51g을 더 얻었다.

이와같이 3단계 처리하여 출발물질의 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 혼합물(혼합비 1 : 1, 순도 94%)을 95% 이상의 수율로 얻었다.

[실시예 5]

비교할 목적으로 다음 실험 과정에서 염기성 용매계로서 몇가지 서로 다른 유기아민을 사용하였다. 1S시스 -및 1S시스 R-이성체 대 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체의 중량비가 2 : 1인 α-시아노-3-페녹시벤질 3-(2,2-디클로로비닐)-2,2-디메틸시클로프로판 카르복실레이트의 시스-이성체 혼합물 5.0g을 60℃까지 가열하면서 유기아민 10ml에 용해시켰다. 결과 형성된 용액을 교반하면서 주위온도까지 냉각시킨 다음 α-시아노-3-페녹시벤질 3-(2,2-디클로비닐)-2,2-디메틸시클로프로판 카르복실레이트의 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 1 : 1 혼합물의 몇몇 결정체로 접종시켰다. 하룻밤 교반을 계속한 다음 처리분석하였다. 결과치는 하기표 I에 나타냈다. 고성능 액체 크로마토그라피에 의해서 용액과 최종 생성물을 분석하였다. 주위온도에서 결정화가 이루어지지 않는 경우에는 용액을 -10℃로 냉각시켰다.

[표 I]

[실시예 6]

염기 용매계내에 물이 존재할 때의 효과를 측정하기 위한 설험은 실시예 5의 방법에 의해서 설시되었다.

각 경우에 염기-용매는 트리에틸아민이었다. 그 결과치는 하기표 2에 나타냈다.

[표 Ⅱ]

[실시예 7]

황색 기름 형태로서 순도가 96.3중량%이며 α-시아노-3-페녹시벤질 3-(2,2-디클로비닐)-2,2-디메틸시클로프로판 카르복실레이트의 시스-이성체의 라세미 혼합물(새로 제조된 것) 3125g을 주위온도에서 트리에틸아민 4.65 1에 용해시켰다. α-시아노-3-페녹시벤질 3-(2,2-디클로로비닐)-2,2-디메틸시클로프로판 카르복실레이트의 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 1 : 1 혼합물의 몇몇 결정체로 용액에 접종시킨 후 15℃에서 24시간 동안 교반하였다.

결정화된 첨전물을 여과한 후 차가운 트리에틸아민 750ml와 60-80 석유 에테르 1l로 세척한 다음 건조하여 융점이 81-83℃인 무색 결정체 1738g을 얻었다.

여액을 증발시켜 얻어진 약 1400g의 기름을 주위 온도에서 트리에틸아민 2l 에 용해시켰다. 용액을 상기와 같이 접종시키고 15℃에서 48시간 동안 교반하였다.

결정화된 침전물을 여과하고 차가운 트리에틸아민 500ml와 60-80 석유 에테르 500ml로 세척한 후 건조하여 융점이 81.5-83.5℃인 무색 결정체 864g을 얻었다.여액을 증발시켜 얻은 오렌지색 기름 약 511g을 주위 온도에서 트리에틸아민 750ml에 용해시켰다. 48시간 동안 15℃에서 교반하면서 상기와 같이 처리하여 융점이 82.5-84℃인 무색 결정체 96g을 더 얻었다.

혼합된 결정성 생성물(총수율 2698g, 86중량%)은 고성능 액체 크로마토그라피 의해서 α-시아노-3-페녹시벤질 3-(2,2-디클로로비닐)-3,3-디메틸시클로프로판 카르복실레이트의 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 1 : 1 혼합물 94중량%를 함유하는 것으로 밝혀졌다.

Claims (1)

1. 구조식 I 화합물의 1S시스 S-및 1R시스 R-이성체 혼합물을 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 존재하에, 5-7개의 탄소원자를 가지며 두개의 측쇄 알킬기가 있는 2차 아민 또는 3차 아민인 유기아민 염기에 용해하여, 상기 유기아민 염기로부터 결정성 혼합물을 정출시켜 상층액에서 분리시킴을 특징으로 하는, 하기 구조식 I 화합물의 1S시스 S-및 1R시스 R-이성체가 실질적으로 유리된 1R시스 S-및 1S시스 R-이성체 1 : 1 혼합물의 제조방법.

   

   단, 상기식에서 R¹과 R²는 각각 염소, 브롬 혹은 메틸로부터 선정됨.