KR850000767B1 - 티아졸린 유도체의 제조방법 - Google Patents

티아졸린 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR850000767B1 KR1019840006149A KR840006149A KR850000767B1 KR 850000767 B1 KR850000767 B1 KR 850000767B1 KR 1019840006149 A KR1019840006149 A KR 1019840006149A KR 840006149 A KR840006149 A KR 840006149A KR 850000767 B1 KR850000767 B1 KR 850000767B1
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하인리히 벡커, 베른하르트 벡크
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Abstract

내용 없음.

Description

티아졸린 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)의 화합물 및 이의 약리학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
R1은 C1-C8-알킬, 탄소수 3내지 8의 사이클로알킬 또는 탄소수 3내지 4의 알케닐이고, R2, R3및 R4는 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 각기 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 디메틸-또는 디에틸아미노, 또는 트리플루오로메틸이고 R5는 수소 또는 탄소수 1내지 3의 알킬이고 R6는 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬이고 R7은 수소, 탄소수 1내지 12의 알킬, 탄소수 3내지 12의 사이클로알킬, 알릴, 페닐에틸 또는 벤질 라디칼
Figure kpo00002
R6및 R7은 알킬렌쇄로 결합되며 이 알킬렌쇄는 측쇄일 수 있고 총 탄소수 8까지 가지며 여기에서 하나의 메틸렌그룹은 산소원자 또는 N-CH3그룹으로 치환될 수 있고 Y는 수소, 할로겐 또는 탄소수 1내지 3의 알킬이다.
상기 화합물 (유리형태 또는 약리학적으로 무득한 산부가염의 형태)은 중요한 약리학적 특성을 가지며 따라서 약제로서 적합하다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 다음과 같이 제조한다.
다음 일반식(V)의 화합물을 카보디이미드(VII)와 반응시키고, 필요시 일반식 H-A의 유기 또는 무기산을 사용하여, 생선된 일반식(I)의 화합물을 이의산부가염으로 전환시키거나, 염기를 사용하여, 생성된 일반식(I)의 화합물의 유리 염기성 화합물로 전환시킨다.
Figure kpo00003
상기식에서
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 Y는 전술한 바와 같다.
사용할 수 있는 무기산 H-A는, 예를 들어 할로겐화수소산 (예 : 염산 및 브롬산), 황산, 인산 및 아미도설폰산이다.
언급할 수 있는 유기산 H-A는, 예를 들어 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산이다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 또한 가능한 이성체형태로 존재할 수도 있으나, 간단히 하기 위해 특정물질의 가능한 이성체형태중 하나만이 지적된다.
상기 방법을 수행하기 위하여, 일반식(V)의 메르캅토케톤을, 예를 들어 메틸아세테이트, 에틸아세테이트디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 무수극성 불활성용매중에서 일반식(VII)의 카보디이미드와 1 : 1 물비로 반응시킨다. 반응은 0내지 40℃, 바람직하게는 10내지 30℃의 온도에서 수행한다. 약한 발열반응이 끝난 후, 반응혼합물을 약 20내지 40℃의 온도에서 약 10내지 20시간 동안 교반시킨다. 동용량의 양자성용매, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프라판올, 이소프로판올, n-부탄올, 빙아세트산 또는 물이나 이들혼합물을 가한 후, 반응혼합물 60내지 140℃의 온도에서 2내지 70시간 더 가열시킨다. 반응과정에서는, 필요한 실리카겔상의 박층크로마토그라피가 뒤따른다.
상기 방법에 사용되는 일반식(V)의 화합물은 문헌(예 : 독일공개명세서 제2436263호)에 따라 제조할 수 있다. 또한 일반식(VI) 및 (VII)의 화합물 제조는 문헌(예를들어 chem. Bar. 97,1232(1964), Bull, chem, soc, Jap, 46, 1765(1973), Angew chew, 74, 214(1962) 및 Bull, chim, Jap, 38, 1806(1965)에 기술되어 있다.
일반식(I)의 화합물은 적당한 용매중에서 일반식 H-A의 산과 가역적으로 반응 시킬 수 있다. 이 반응에서 상기 산이 액체이거나 60℃보다 그다지 높지 않은 융점을 가지며 부반응도 일으키지 않는다면, 화합물(I)을 상기의 순수한 산에 바람직하게는 0°내지 60℃에서 도입시킬 수 있다. 그러나 반응은 물이나디옥산, 테트라하이드로푸란, 에테르, 알킬부위의 탄소수가 1내지 4인 저급알킬 아세테이트, 아세토니트릴, 니트로메탄, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 유기용매중에서 수행하고, 탄소수 1내지 4의 저급알콜 및 탄소수 2내지 4의 카복실산의 특히 적합한 것으로 입증되었다. 화합물(I) 물당 1내지 1.5몰의 산 H-A가 사용되나 더많은 양의 산을 사용할 수도 있다. 필요시, 반응은 0°내지 120℃, 바람직하게는 10°내지 60°의 온도에서 수행한다. 반응은 적당히 발열적이다.
반응이 수용액중에서 수용될 경우, 일반적으로 화합물(I)은 산 H-A를 가한 후 즉시 용해하며 드문 경우에만 상응하는 산부가화합물이 침전되어 나온다. 용액이 수득되면, 본 발명에 따른 염을 완화한 조건하에 물을 증발제거시켜서, 바람직하게는 동결조건시켜 분리시킨다. 반응을 유기용매중에서 수행할 경우, 상기 산부가염은 특정산 H-A를 가하자마자 난용성 화합물로 침전되어 나온다. 용액이 얻어지면, 상기 산부가화합물은, 필요시 먼저 용액을 농축시킨 후 적당한 침전제를 사용하여 침전시킨다. 적당한 침전제는 예를들어 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 아세톤 또는 아세토니트릴이다.
산부가 생성물은 아주 종종, 상당한 고순도에서조차 점성오일 또는 비결정성 유리상 생성물의 형태로 수득된다. 이들 비결정성 생성물은 유기용매로 처리하고, 필요시 40°내지 80℃로 가온시킴으로써 결정시킬 수 있다. 적당한 결정화-촉진용매는, 특히 알킬부위에 1내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 아세테이트(예 : 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트), 저급 디알킬케톤(예 : 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤), 저급 디알킬 에테르(예 : 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 디-n-부틸 에테르), 아세토니트릴 및 니트로메탄이며 어떤 경우에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-부탄올과 같은 저급알콜이다.
산부가 생성물은 적당한 용매중에서 염기로 처리하여 탈양성자화시켜, 일반식(I)의 화합물을 얻을 수도 있다. 사용될 수 있는 염기의 예는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 수산화바륨과 같은 무기 수산화물의 용액, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 탄산염 또는 중탄산염, 암모니아, 및 트리에틸아민, 디사이클로 헥실아민, 및 메틸 디사이클로 헥실아민과 같은 아민이다.
반응을 수용성 매질중에서 실시할 경우, 유리염기성 화합물(I)는 난용성 화합물로 침전되고, 이는 여과하거나 유기용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 추출함으로써 추출함으로써 분리시킬 수 있다. 적당한 유기반응매질은 특히 탄소수 1내지 4의 저급알콜, 바람직하게는 메탄올 및 에탄올이나, 에틸 아세테이트, 테트라 하이드로푸란, 디옥산, 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 디메틸포름 아미드등을 사용할 수도 있다. 화합물(I)을 얻는 반응은 자연발생적으로 일어난다. 반응은 -35°내지 100℃, 바람직하게는 0°내지 60℃의 온도에서 수행된다. 수-혼화성 유기용매가 사용되면, 일반식(I)의 유리염기는, 필요시 반응화합물을 미리 농축시킨 후, 물을 가함으로써 침전된다. 수-불혼화성 용매가 사용되면, 사용된 공정은, 유리하게는 반응이 일어난 후 반응혼합물을 물로 세척하고 임으로 조건시킨 후 유기용매를 증발제거시키는 것이다.
1몰 이상의 충분히 강한 염기를 R6및/또는 R7이 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물에 작용시키면 설폰아미드그룹의 탈양성자화가 일어나고 다음 일반식(XVII)의 염이 수득된다.
Figure kpo00004
상기식에서
A는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 양이온이고
R1내지 R5및 Y는 전술한 바와 같고
R은 R6또는 R7의 의미를 갖는다.
사용될 수 있는 염기는, 알칼리금속 및 알칼리토금속의 수산화물(바람직하게는 NaOH 및 KOH), 알칼리금속 알콜레이트 및 알칼리토금속 알콜레이크(예 : NaOCH3및 NaOC2H5), NaH, 나트륨 메틸설피닐메타이드 등이다.
사용된 용매는 물이거나 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디에틸렌글리콜 디메틸 에테르 또는 아세토니트릴과 같은 극성유기 용매이다.
적당한 산 H-A 1몰 부가시, 본 발명의 화합물(I)이 재차 얻어지며, 산으로 암모늄염을 사용할 수 있다.
이 가역적 산 염기반응은 화합물(I)의 정제에 사용할 수 있다. 또한 상기염(XVII)은, 알칼리화 반응에 의해 설폰아미드 그룹에서 상응하게 전환되는 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다.
다음 일반식(XVII)의 화합물은 신규이다.
Figure kpo00005
상기식에서
R1내지 R5및 Y는 전술한 바와 같고
R은 R6또는 R7의 의미를 갖고
A는 알카리금속 또는 알카리토금속의 양이온이다.
이들은 특히 R6및/또는 R7이 수소인 일반식(I)의 화합물의 알킬화에 중간체로 적당한다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 치환체가 하기 표 1에 기술된 의미를 갖는 일반식(I)의 화합물이며, 특히 바람직한 화합물으 치환체가 하기 표 2에 주어진 의미를 갖는 일반식(I)의 화합물이다.
[표 1]
Figure kpo00006
[표 2]
Figure kpo00007
실시예에서 기술되는 티아졸린 유도체 이외에 하기 표 3에 열거한 일반식(I)의 화합물 및 이의 산부가 생성물동 본 발명에 따라 수득될 수 있다.
Figure kpo00008
[표 3]
(범례 : Me=메틸, Et=에틸, Prop=프로필, But=부틸, Pent=펜틸, Hex=헥실, i=이소, Sec=2급, C=사이클로이고, 치환체 앞에 주어진 수치는 페닐라디칼상의 Y위치를 나타내며 이때 티아졸환은 1-위치이고 설파모일라디칼은 3-위치에 존재한다,
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 중요한 약제이고, 혈청 지방단백질에 대한 유리한 효과로 두드러진다. 따라서 이들은 특히 혈청 지방단백질에 영향을 미치는 약제로 사용될 수 있다. 따라서, 또한 본 발명은 일반식(I)의 화합물 및 이의 약물학적으로 무독한 염에 근거한 약학적 제제, 및 약제로서의 용도에 관한 것이다. 4-페닐-2, 3-디하이드로티아졸린 유도체가 식욕감퇴, 중추신경계 흥분 및 이뇨작용을 갖는다는 사실이 문헌상에 기록되어 있고, 문헌상의 유도체들은 페닐부위에 설폰사이드 치환체를 갖지 않고 2-아미노그룹이 아릴로 치환되지 않은 화합물이다(참조 : 미합중국 특허 명세서 제3671533호 및 독일공개 명세서 제1938674호). 4-위치에 있는 페닐라니칼이 설폰아미드 그룹을 갖지 않는 3-알킬-4-페닐-2-페닐이미노-4-티아졸린도 다음 문헌에 기술되어 있다(참조 : Univ.kansas sci. Bull. 24, 45-49(1936), 다른 치환체를 갖는 4-(3-설파모일-페닐)-3-알킬-2-이미노-4-티아졸린 및-티아졸리딘이 같은 방식으로, 특히 이뇨제로서, 문헌에 언급되어 있다(참조 : "Diuretic Agints", E.J. Cragoe, Jr., Editor : ACS-Symposium Series 83, paye 24, Waghington D. C., 1978).
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물인 혈청 지방 단백질에 대한 매우 강력하고 유리한 효과를 나타내는 반면, 상기 문헌에 기술된 티아졸린 유도체는 아무런 효과가 없거나 정량적 및 정상적 관념에서 명백히 낮은 경미한 효과밖에 나타내지 못한다는 사실은 놀라운 일이다.
과지방단백질 혈증이, 특히 관상심장질환에 있어서 동맥경화성 혈관변화의 증가에 상당한 위험요소로 된다는 것은 일반적으로 인지되어 있다. 따라서 상승된 혈청 지방단백질 수준을 낮추는 것은 동맥경화성 변화의 예방 및 회복에 매우 중요하다. 그러나 이는 여기에 관계된 혈청 지방단백질의 매우 특수한 범주인데, 왜냐하면 저밀도 지방단백질(LDL) 및 더 낮은 밀도의 지방단백질(VLDL)이 동맥경화성 위험요소인 반면, 고밀도 지방단백질(HDL)은 관상 심장질환에 대해 보호작용을 하기 때문이다. 따라서 저지방혈증제는 혈청증의 VLDL-콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤의 수준을 낮추어야하나, 가능한한 HDL-콜레스테롤 농도에 아무런 영향도 주지 않거나 오히려 증가시켜야 한다. 본 발명에 따른 화합물은 중요한 치료학적 특성을 갖는다. 따라서 이들은 특히 LDL 및 VLDL의 농도를 낮추는 반면, HDL 획분을 아주 적은 정도로 감소시키거나 오히려 증가시킨다. 따라서 이들은, 하기 시험에서 알 수 있는 바와 같이, 비교화합물 클로피브레이트(colfibrate)와 비교시 상당한 진전을 나타낸다. 따라서, 이들은 원인적 위험요소를 없애주기 때문에 동맥경화성 변화의 예방 및 회복에 사용될 수 있다. 이 위험요소는 1차 과지방 단백질혈증 뿐만 아니라 당뇨병에 나타나는 2차 과지방단백질 혈증도 포함한다. 화합물(I)에 의해서는 상대적 간중량이 변하지 않는 반면, 저지방혈증 표준 물질로 사용되는 클로피브레이트는 상대적 간중량의 실질적 증가를 초래시킨다.
다음 표에 기록된 화합물들의 혈청 지방단백질에 대한 효과는 위스타 숫쥐를 폴리에틸렌글리클 400중에 다음에 기록된 화합물들을 현탁시킨액을 인후소식자로 7일간 처리하여 연구했다. 또한 이 연구에는 용매인 폴리에틸렌 글리콜 400만을 투어한 대조군이 포함되고, 대부분의 시험에서 표준 저지방혈증제인 클로피브레이트를 투여한 쥐군 1군도 포함되었다. 대체로 1군당 10마리의 동물을 사용했으며 처리 후반부에 이들 쥐를 약한 에테르마취에 도입시킨 후 안와신경총으로부터 혈액을 채취하고, 이로부터 얻어진 혈청을 모아서 널리 사용되는 방법에 따라 예비초원심분리기로 지방단백질을 분리시킨다. 혈청지방단백질을 초원심분리기에서 다음 밀도범주로 분리시킨다 : VLDL 1.006 ; LDL 1.006 내지 1.04 ; HDL 1.04 내지 1.21.
초원심분리기로 분리된 지방단백질 획분의 콜레스테롤 함량은 베링기-만하임 시험과 함께CHOD-PAP방법에 의해 효소적으로 완전히 측정되고, 수득된 수치를 μg/혈청의 ml로 바꿨다. 동일조건하에서, 처리그룹의 지방단백질 콜레스테롤의 변화를 대조그룹과 비교한 것이 표에 나타나 있다. 표에서 알 수 있는 바와 같이, 클로피브레이트는 LDL 획분에 대해서 거의 같은 저하를 나타내고 HDL 획분에 대해서는 상당한 저하를 나타내는 반면, 신규화합물들은 동맥경화성 지방단백질 획분(VLDL 및 LDL)에 대해 강력한 선택적 저하를 나타내고 보호성 HDL 획분에 근본적으로 영향을 미치지 않거나 오히려 이 획분을 증가시킨다.
화합물을 7일간 경구투여한 후 쥐에서의 혈청지방단백질 농도의 변화
Figure kpo00018
일반식(I)의 화합물의 치료적 조성물의 경제, 당의제, 캡슐제, 좌제 또는 시럽제의 형태로 존재할 수 있다. 신규 화합물들은 단독으로 또는 약물학적으로 무독한 부형제와의 혼합물로 사용될 수 있다. 경구투여 형태가 바람직하다. 이를 위해서, 상기 활성화합물을 공지의 물질, 및 공지의 방법에 의해 적당한 투여형태, 즉 정제, 젤라틴캡슐제, 수용성 또는 유성 현탁제, 또는 수성 또는 유성 액제로 전환되는 물질과 혼합시키는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 불활성 부형제는 예를 들어 탄산 마그네슘, 락토즈 또는 옥수수 전분이며 마그네슘 스테아레이트와 같은 다른 물질도 부가할 수 있다. 조성물은 무수과립 또는 습과립의 형태로 제조할 수 있다. 사용될 수 있는 유성 부형제 또는 용매는 특히 식물유 및 동물유로, 예를 들어 해바라기유 또는 간유이다. 일일용량은 약 50mg 내지 5g 일 수 있다. 1회 용량은 250 내지 500mg을 함유하는 것이 바람직하다.
지방대사장해 치료용으로 상기 조성물은 통상의 충진제 및 부형제 이외에, 예를 들어 염분배설제, 레셀핀, 하이드랄라진, 구아네티닌, α-메틸-도파, 클로니딘 또는 β-교감신경차단제와 같은 고혈압치료제, 항과뇨산혈증작용을 가지는 약제, 경구용 당뇨병치료제, 노인병 증상 치료용약제, 또는 순환율 개선시키는 약제를 함유할 수도 있다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물과 비교시, 본 발명에 따른 일반식(IV)의 순수한 선구물질은 효과가 조금이라도 있다고 하면 혈청지방단백질에 대한 명백히 약한 효과를 가지나 구조적으로 관련된 티아졸리딘 유도체(참조 : 독일 공개명세서 제2436263호)악 같이 이들은 어떤 경우에는 매우 우수한 염분배설작용도 가진다.
하기 실시예에서 주어진 융점 및 분해온도는 변경되지 않는다.
[실시예 1]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-페닐-이미노-4-티아졸린
a) N-메틸-N'-페닐카보디이미드
클로로포름 8ml 중의 N-메틸-N'-페닐-클로로포름아미딘 하이드로클로라이드 2.05g의 현탁액을 10내지 12℃에서 20% 수산화나트륨용액 6g에 가한다. 혼합물의 10분간 교반하고 유기상을 분리시킨 후 수상을 클로로포름으로 2회 이상 추출한 후, 유기상을 합하여 K2CO3상에서 건조시킨다. 건조제를 여과하고 카보이미드를 분리시키지 않고 용액을 다음 반응에 도입시킨다.
b) 4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-페닐-이미노-4-티아졸린
a)에서 제조된 용액을 클로로포름 55ml중의 4'-클로로-3'-디메틸설파모일 아세토페논-2-티올 2.8g의 교반하여 산소를 배출시킨 용액에 가한 후 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 환류 냉각기하에서 4시간 동안 비등시킨다. 클로로포름을 증류제거시킨 후 잔사를 빙아세트산 25ml중에서 30분간 비등 시키고, 용매를 증류제거한 후 잔사를, 실시예 282c에 기술된 바와 같이, 용출제로 1 : 1 에틸 아세테이트/톨루엔을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피시킨다.
담황색결정체 : 융점 177내지 180°c
[실시예 2]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-페닐이미노-4-티아졸린
10ml의 트리에틸아민을 200ml의 메탄올중의 9.8g(0.02몰)의 4-(4-클로로-3-디메틸설파모일-페닐)-3-메틸-2-페닐이미노-4-티아졸린하이드로브로마이드(융점 258내지 260℃)현택액에 가한다. 혼합물을 약 20내지 30℃에서 3시간동안 교반시키고 용매를 감압하에 제거시킨다. 잔사를 100ml의 물에서 2시간동안 교반하고 결정을 여과해낸다.
융점 179내지 181℃
[실시예 3]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-페닐이미노-4-티아졸린 하이드로클로라이드
150ml의 메탄올중의 8.9g(0.02몰)의 4-(4-클로로-3-디메틸-설파모일페닐)-3-메틸-2-페닐이미노-4-티아졸린을 염화수소의 포화에테르용액으로 산성화시키고 용매를 증류제거시키고 잔사를 에탄올로부터 결정화시킨다.
융점 229 내지 233℃(분해)
[실시예 4]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-페닐이미노-4-티아졸린 메탄설포네이트
4-(4-클로로-3-디메-틸설파모일페닐)-3-메틸-2-페닐이미노-4-티아졸린 및 0.02몰의 메탄설폰산으로부터, 실시예 3과 유사한 방법에 따라 수득된다.
무색결정체 ; 융점 198내지 199℃
[실시예 5]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-페닐이미노-4-티아졸린-p-톨루엔설포네이트
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-페닐이미노-4-티아졸린 및 0.02몰의 p-톨루엔설폰산으로부터, 실시예 3과 유사한 방법에 따라 수득된다.
무색결정체 ; 융점 196℃
[실시예 6]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-(2-메틸페닐이미노)-4-티아졸린 메탄올중의 4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-(2-메틸페닐이미노)-4-티아졸린 하이드로 브로마이드 및 트리에틸아민으로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 수득된다.
메탄올/에틸아세테이트로부터의 무색결정체 ; 융점 158내지 162℃
[실시예 7]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-2-(4-플루오로페닐이니모)3-메틸-4-티아졸린
메탄올중의 4-(4-클로로-3-디메틸-설파모일페닐)-2-(4-플루오로페닐이니모)-3-메틸-4-티아졸린 하이드로브로마이드로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 수득된다.
무색 내지 담황색 결정체 ; 융점 144내지 145℃
[실시예 8]
2-(4-디에틸아미노페닐-이미노)-4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-4-티아졸린
메탄올중의 2-(4-디에틸아미노페닐이미노)-4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-4-티아졸린 하이드로브로마이드 및 트리에틸아민으로부터 실온에서, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 수득된다.
융점 184내지 185℃
[실시예 9]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-2-(2-클로로페닐-이미노)-3-메틸-4-티아졸린
표제화합물의 하이드로브로마이드 및 트리에틸아민으로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 수득한다.
무색결정체 ; 융점 152내지 154℃(에탄올로부터)
[실시예 10]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-2-(4-메톡시페닐-이미노)-3-메틸-4-티아졸린
에탄올중의 표제화합물의 하이드로마이드 및 트리에틸아민으로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 수득한다.
무색결정체 ; 융점 198내지 199℃
[실시예 11]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐-이미노)-4-티아졸린
표제화합물의 하이드로브로마이드 및 트리에틸아민으로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 수득한다.
융점 147내지 151℃
[실시예 12]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-(2, 4-디메틸페닐-이미노-4-티아졸린
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-(2, 4-디메틸페닐-이미노)-4-티아졸린 하이드로브로마이드로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 수득한다.
무색결정체 ; 융점 152내지 154℃
[실시예 13]
2-(4-클로로-3-메틸페닐-이미노)-4-(4-클로로-3-디메틸설파모일-페닐)-3-메틸-4-티아졸린
2-(4-클로로-3-메틸페닐-이미노)-4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-4-티아졸린 하이드로브로마이드 및 트리에틸아민으로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 수득된다.
[실시예 14]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-2-(4-클로로페닐-이미노)-3-4-티아졸린
표제화합물의 하이드로브로마이드 및 트리에틸아민으로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 수득한다.
무색결정체 ; 융점 184℃
[실시예 15]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일)-3-메틸-2-(2, 3-디메틸페닐-이미노)-4-티아졸린
메탄올중의 4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-(2, 3-디메틸페닐-이미노)-4-티아졸린하이드로브로마이드 및 트리에틸아민으로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 수득한다.
융점 226℃
[실시예 16]
2-(3-클로로-2-메틸페닐-이미노)-4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-4-티아졸린
2-(3-클로로-2-메틸페닐-이미노)-4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-4-티아졸린하이드로브로마이드로부터 실시예 2와 유사한 방법에 따라 수득되는데, 반응혼합물은 트리에틸아민 대신에 20%메탄올성 암모니아를 사용하여 알칼리성으로 만들고 실시예 2에서처럼 끝처리시킨다.
무색결정체 ; 융점 144내지 146℃
[실시예 17]
2-(4-클로로-2-메톡시페닐-이미노)-4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-4-티아졸린
2-(4-클로로-2-메톡시페닐-이미노)-4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-4-티아졸린하이드로브로마이드로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 수득한다.
무색결정체 ; 융점 148내지 150℃
[실시예 18]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-(3, 4-메틸렌디옥시페닐-이미노)-4-티아졸린
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-(3, 4-메틸렌디옥시페닐-이미노)-4-티아졸린 하이드로브로마이드로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 수득한다.
융점이 171내지 173℃인 결정체
[실시예 19]
2-(3, 4-에틸렌옥시페닐-이미노)-4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-4-티아졸린
2-(3, 4-에틸렌옥시페닐-이미노)-4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-4-티아졸린 하이드로브로마이드로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 수득한다.
무색결정체 ; 융점 200내지 203℃
[실시예 20]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-(3, 4, 5-트리메톡시페닐-이미노)-4-티아졸린
a) 에탄올중의 4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-(3, 4, 5-트리메톡시페닐-이미노)-4-티아졸린 하이드로브로마이드 및 트리에틸아민으로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 수득하거나,
(b) 100ml의 에틸아세테이트/50ml의 톨루엔 및 100ml의 중탄산나트륨수용액(pH8내지8.5)의 혼합물중에서 교반시켜 수득한다. 유기상을 4시간후 분리해내고 용매를 워터펌프의 진공하에 증류제거시키고 잔사를 디이소프로필에테르 또는 물로 처리하여 결정을 여과해낼 수 있다.
융점 119내지 122℃
[실시예 21]
3-에틸-4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-2-(2-메틸페닐-이미노)-4-티아졸린
3-에틸-4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-2-(2-메틸페닐-이미노)-4-티아졸린 하이드로브로마이드로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 수득한다.
융점 164내지 166℃
[실시예 22]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-사이클로프로필-2-페닐이미노-4-티아졸린
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-사이클로프로필-2-페닐이미노-4-티아졸린 하이드로브로마이드로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 수득한다.
융점 156내지 159℃
[실시예 23]
3-2급-부틸-4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-2-페닐이미노-4-티아졸린
3-2급-부틸-4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-2-페닐이미노-4-티아졸린 하이드로브로마이드로부터, 실시예 2 또는 20 b)와 유사한 방법에 따라 제조된다.
무색결정체 ; 융점 138℃
[실시예 24]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-n-헥실-2-페닐이미노-4-티아졸린
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-n-헥실-2-페닐이미노-4-티아졸린하이드로브로마이드로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 제조된다.
융점 86℃
[실시예 25]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-사이클로헥실-2-페닐이미노-4-티아졸린
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-사이클로헥실-2-페닐이미노-4-티아졸린 하이드로브로마이드로부터, 실시예 2또는 20b)와 유사한 방법에 따라 제조된다.
무색결정체 ; 융점 148℃
[실시예 26]
3-n-부틸-4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-2-(2-메틸페닐-이미노)-4-티아졸린
3-n-부틸-4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-2-(2-메틸페닐-이미노)-4-티아졸린 하이드로브로마이드로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 얻어진다.
결정체 ; 융점 104℃
[실시예 27]
4-(3-디에틸설파모일-4-클로로페닐)-2-(4-클로로페닐-이미노)-3-메틸-4-티아졸린
상응하는 하이드로브로마이드로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 얻어진다.
무색결정체 ; 융점 198℃
[실시예 28]
4-(3-디에틸설파모일-4-클로로페닐)-3-메틸-2-(2-메틸페닐-이미노-4-티아졸린
상응하는 하이드로브로마이드로부터 실시예 2와 유사한 방법에 따라 얻어진다.
무색결정체 ; 융점 166℃
[실시예 29]
4-(3-N-부틸-N-메틸설파모일-4-클로로페닐)-3-메틸-2-페닐이미노-4-티아졸린하이드로클로라이드
상응하는 티아졸린으로부터, 실시예 3과 유사한 방법에 따라 얻어진다.
무색고체 ; 융점 84내지 87℃(분해)
[실시예 30]
4-(4-클로로-3-디프로필설파모일페닐)-3-메틸-2-(2-메틸페닐-이미노)-4-티아졸린
상응하는 하이드로브로마이드 및 트리에틸아민으로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 얻어진다.
무색결정체 ; 융점 114내지 116℃
[실시예 31]
4-(4-클로로-3-디프로필설파모일페닐)-3-메틸-2-(2, 4-디메틸페닐-이미노)-4-티아졸린
상응하는 하이드로브로마이드로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 얻어진다.
무색결정체 ; 융점 139내지 141℃
[실시예 32]
4-(4-클로로-3-디프로필설파모일페닐)-3-메틸-2-(2, 3-디메틸-이미노)-4-티아졸린
표제화합물의 하이드로브로마이드로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 얻어진다.
무색결정체 ; 융점 184내지 187℃
[실시예 33]
2-(5-클로로-2, 4-디메톡시페닐-이미노)-4-(4-클로로-3-디프로필설파모일페닐)-3-메틸-4-티아졸린
상응하는 하이드로브로마이드로부터, 실시예 2와 유사한 방법에 따라 얻어진다.
무색결정체 ; 융점 173내지 175℃
다음 실시예에 기술된 일반식(I)의 염기성화합물은 일반식(I)의 화합물의 산부가염에 염기를 작용시킴으로써, 실시예 2 및 20 b)와 유사한 방법에 따라 얻어질 수 있다.
[실시예 34]
4-[4-클로로-3-(1-피페리딘설포닐)-페닐]-3-메틸-2-페닐이미노-4-티아졸린,
융점 189내지 195℃
[실시예 35]
4-[4-클로로-3-(1-피롤리디설포닐)-페닐]-3-메틸-2-페닐-이미노-4-티아졸린,
융점 191내지 194℃
[실시예 36]
4-(3-디에틸설파모일-4-클로로페닐)-3-메틸-2-페닐이미노-4-티아졸린
융점 173내지 175℃
다음 실시예에 기술된 일반식(I)의 산부가염은, 실시예 3과 유사한 방법에 따라, 일반식 HA의 양성자산을 일반식(I)의 염기성화합물에 작용시킴으로써 얻어진다.
[실시예 37]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-페닐이미노-4-티아졸린 아미도설포네이트,
융점 296내지 298℃
다음 실시예에 기술된 일반식(I)의 염기성화합물은 일반식(I)의 화합물의 산부가염에 염기를 작용시킴으로써, 실시예 2 및 20 b)와 유사한 방법에 따라 얻어질 수 있다.
[실시예 38]
3-메틸-4-(3-디메틸설파모일페닐)-2-페닐이미노-4-티아졸린,
융점 254℃
[실시예 39]
2-(4-메톡시페닐이미노)-3-메틸-4-(3-디메틸설파모일페닐)-4-티아졸린,
융점 234℃
[실시예 40]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐-이미노)-4-티아졸린,
융점 226℃
[실시예 41]
2-(4-브로모페닐이미노)-4-(4-클로로-3-디메틸설파모일-페닐)-3-메틸-4-티아졸린, 융점 185내지 188℃
[실시예 42]
2-(2-브로모페닐-이미노)-4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-4-티아졸린, 융점 155℃
[실시예 43]
3-메틸-4-(4-메틸-3-디메틸설파모일페닐)-2-페닐이미노-4-티아졸린, 융점 175℃
[실시예 44]
2-(4-메톡시페닐-이미노)-3-메틸-4-(4-메틸-3-디메틸설파모일페닐)-4-티아졸린, 융점 180℃
[실시예 45]
2-(4-클로로페닐-이미노)-3-메틸-4-(4-메틸-3-디메틸설파모일페닐)-4-티아졸린, 융점 172℃
[실시예 46]
3-에틸-4-(4-메틸-3-디메틸설파모일페닐)-2-페닐이미노-4-티아졸린, 융점 175℃
[실시예 47]
4-(4-클로로-3-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2(2, 6-디메틸페닐-이미노)-4-티아졸린, 융점 180℃
다음 실시예에 기술된 일반식(I)의 염기성화합물은 일반식(I)의 화합물의 상응하는 산부가염에 염기를 작용시킴으로써, 실시예 2및 20 b와 유사한 방법에 따라 얻을 수 있다.
[실시예 48]
3-메틸-4-(2-메틸-5-디메틸설파모일페닐)-2-페닐이미노-4-티아졸린, 융점 190℃
[실시예 49]
3-메틸-4-(3-메틸-5-디메틸설파모일페닐)-2-페닐이미노-4-티아졸린, 융점 166℃
[실시예 50]
4-(2-클로로-5-디메틸설파모일페닐)-2-3-메틸페닐-이미노-4-티아졸린, 융점 197℃
[실시예 51]
4-(3-클로로-5-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2페닐-이미노-4-티아졸린, 융점 167℃
[실시예 52]
4-(3-클로로-5-디메틸설파모일페닐)-2-(2-클로로페닐-이미노)-3-메틸-4-티아졸린, 융점 227℃
[실시예 53]
3-에틸-4-(2-클로로-5-디메틸설파모일페닐)-2-페닐이미노-4-티아졸린, 융점 201℃(분해)
[실시예 54]
4-(3-클로로-5-디메틸설파모일페닐-2-(2-클로로페닐이미노)-3-메틸-4-티아졸린, 융점 163℃
[실시예 55]
4-(2-브로모-5-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-페닐이미노-4-티아졸린, 융점 204℃
[실시예 56]
4-(2-브로모-5-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-(2-클로로페닐이미노)-4-티아졸린, 융점 242℃(분해)
[실시예 57]
4-(2-브로모-5-디메틸설파모일페닐)-3-메틸-2-(2, 4-디메틸페닐-이미노)-4-티아졸린, 융점 260℃(분해)
[실시예 58]
3-에틸-4-(2-브로모-5-디메틸설파모일페닐)-2-(2-메틸페닐-이미노)-4-티아졸린, 융점 209내지 210℃(분해)
[실시예 59]
2-(4-메톡시페닐-이미노)-4-메틸-4-(2-메틸-5-디메틸설파모일페닐)-4-티아졸린, 융점 186내지 189℃
[실시예 60]
3-에틸-4-(3-메틸-5-디메틸설파모일페닐)-2-(2-메틸페닐이미노)-4-티아졸린, 융점 155℃

Claims (1)

  1. 일반식(V)의 화합물을 카보디이미드(VII)와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 티아졸린유도체 및 이의 약리학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    상기식에서, R1은 C1-C6-알킬 또는 탄소수 3내지 6의 사이클로알킬이고 R2, R3및 R4는 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 각기 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 디메틸-또는 디에틸-아미노, 또는 트리플루오로메틸이고, R5는 수소이고, R6은 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬이고, R7은 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬이거나, R6및 R7은 알킬렌쇄로 결합되며 이 알킬렌쇄는 총 5개까지의 탄소원자를 가지며, Y는 수소, 할로겐 또는 탄소수 1내지 3의 알킬이다.
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