KR830000732B1 - 퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 에스테르 유도체의 제조방법 - Google Patents

퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 에스테르 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR830000732B1
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가즈오 다까하시
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후지이 시게루
미쓰비시 유가야꾸힝 가부시기 가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 에스테르 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본원 발명은 신규의 퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 에스테르 유도체 및 그 제법에 관한 것이다.
이 신규 화합물은 항알레르기성 천식치료약으로서 유용하지만 이 화합물은 유사한 화합물과 비교해서 경구투여가 가능하며 더구나 긴 약효지속시간을 갖는다.
근년 개발된 크로모글리크산나트륨은 콕스 등에 의해서 알레르기성 천식에 유효하다고 보고되어 있다(Adv, in Drug Res.5, 115(1970)). 이 화합물은 레어긴항체에 의해서 야기된 항원항체(抗原抗體)반응의 결과로서 생기는 비만세포로부터의 케미컬메디에이터의 방출을 억제함으로써 그 효력을 나타내는 것으로 생각되고 있다. 그러나 이 화합물은 경구투여에 의하여 흡수되지 않는 일 및 약효작용 지속시간이 짧다고 하는 두 가지 결점을 지니고 있다.
한편 본원 발명의 일반식[1]의 화합물(상세한 것은 후기)에 유사한 퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 유도체가 본원 발명자들에 의해서 제공되어 있으며(일본국 특허공개공보 소52(서기 1977)-17498호 및 52-109000호 공보), 또 이 화합물이 항알레르기성 천식치료약으로서 유용하다는 것도 밝혀졌다(동 공개공보참조).
본원 발명에 있어서는 이 퀴놀로피란-4-은-2-카르본산이 한정된 알코올 R-OH(R의 정의는 일반식[1]에 대해서 표시된대로임)와의 에스테르라는 것이 중요하지만 이 알코올의 R이 C1-C5의 알킬, 페닐 및 벤질의 에스테르 유도체와 상기 일본국 특허공개공보 소 52-17498호 공보에 개시되어 있다.
그 경우의 C1-C5의 알킬의 구체예에서 들고 있는 것은 메틸, 에틸, 및 n-부틸이다. 그러나 이들 5종의 에스테르의 구체예에 대해서는 물성데이터 및 약리데이터는 표시되어 있지 않다(이 일본국 특허공개공보 소 52-17498호 공보기재의 발명은 제조법의 발명으로 간주되고 있으므로 생성물의 개개에 대한 물성 데이터 및 약리데이터는 생략되어 있다). 또, 이 공개공보 기재의 화합물은 에스테르외에 산 및 염이라도 상관없는 일, 이들 화합물 전체에 대해서 경구투여량이 기재되어 있지만 이 화합물이 에스테르일 경우에 대한 경구투여의 상세한 점도 기재되어 있지 않다.
한편 일본국 특허공개공보 소 52-109000호 공보에는 이 퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 유도체 또는 그 염으로 이루어진 항알레르기성 천식치료약이 개시되어 있으며 그 경구투여량도 기재되어 있다.
퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 유도체(즉 유리카르복실기를 갖는 것)는 이와 같이 경구투여가 가능하다. 그러나 이 화합물은 그대로는 위에서 불활성화되므로 장용제(腹溶劑)로 해서 위에서의 불활성화를 방지하고 예를들어 12지장에서 비로소 흡수되도록 할 필요가 있다. 그러나 이와 같은 투여방법은 기술적으로 곤란이 뒤따르고 또 사람에 따라서 효력이 일정하지 않을 것이 예상된다.
따라서 본원 발명자들에 의한 선행발명에 있어서도 그 화합물이 유리산일 경우에는 경구투여에 문제가 있다고 할 수 있다.
본원 발명은 상기한 점을 해결하는 것을 목적으로 하여 퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 유도체의 특정의 그리고 한정된 에스테르를 제공함으로써 이 목적을 달성하려고 하는 것이다.
따라서 본원 발명에 의한 퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 에스테르 유도체는 하기 일반식[1]로 표시되는 것 또는 그 호변이성체(互燮異性體)이다.
Figure kpo00001
(여기서 R1, R2및 R3은 각기 수소, 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기, 벤질옥시기, 할로겐원자, 총탄소수 2∼6의 알콕시카르보닐기, 탄소수 6∼10의 아리일기 또는 그중의 양자가 알콕시기이며 양자가 결합해서 만드는 탄소수 1∼3의 알킬렌디옥시기를 나타낸다. R은 다음중에서 선택된 탄소수 5 또는 6의 알코올 잔기이다.
Figure kpo00002
또, 본원 발명에 의한 항알레르기성 천식치료약은 상기 일반식[1]의 퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 에스테르 유도체 또는 그 호변이성체로 이루어지는 것이다.
본원 발명의 중요한 점은 경구투여로 효력을 나타내지 않는 일반식[1]로 표시되는 화합물에 있어서 R=H의 산(酸)을 일반식[1]에서 표시되는 R이 어떤 특정한기의 에스테르로 함으로써, 경구투여에 의해서 강한 효력을 나타내도록 했다고 하는 것이다. 이 사실은 의약품으로서 사용할 경우에 투여방법이 간단해지므로 커다란 이점으로 된다.
또 본원 발명 화합물의 또 하나의 이점은 경구투여에 의한 작용시간이 길다고 하는 것이다. 이 종류의 의약은 천식예방약으로서 유용하며 천식의 증상이 나타나기 전부터 장기간에 걸쳐서 투여하지 않으면 안된다. 현재 시판되고 있는 크로모그릭산은 작용시간이 짧으므로 1일 3∼4회 투여하지 않으면 안되지만 작용시간이 길어지면 1일의 투여회수를 줄일 수가 있어서 의약으로서 유리해진다.
[발명의 구체적 설명]
1. R의 선별
상기 일반식[1]에 표시된 5-히드록시-퀴놀로-피란-4-온-2-카르본산 에스테르의 R을 여러가지로 변화시켜서 그 경구투여에 의한 효력에 의해서 R의 선별을 하였다. 그때 항알레르기성 천식약으로서의 효력을 추정하기 위해서 래트(rat)에 있어서의 수동적 피부과민증시험(P.C.A)에 의하여 평가했다.
[시험예]
래트(SLC계 Wister rat)에 5회 재결정한 난백(卵白)알부민 및 백일해왁찐(Bodetallapertussis Vaccion)을 피내 투여하고, 13일 후의 혈청을 채취했다. 얻어진 혈청은 사람의 레어긴에 유사한 성질을 지닌 항체를 함유하며, 항체가(抗體價) 256이상을 나타낸다. 이 혈청을 128배로 희석해서 래트의 배부(背部)에 피내 투여하고 48시간 후에 표-1에 나타낸 양의 본원 발명 화합물을 1% 트라간트용액에 현탁시켜서 경구투여하고 그후 30분이 경과하고 나서 난백알부민과 색소(에반스·블루우)를 용해한 생리식염수용액을 정맥내에 투여하고, 30분 후에 배부피부를 박리(剝離)하여 항원항체반응의 결과 누출(漏出)한 색소량을, Na2SO4와 아세톤에 의해서 추출해서 620mμ로 비색정량했다.
평가결과를 다음 표-1에 나타낸다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
표-1의 결과에서 R은 탄소수 5 및 6의 알코올잔기, 특히 다음에 나타내는 알코올잔기의 경우에 경구투여에 의한 효력에 세다는 것을 알 수 있다.
탄소수 5개
3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 2, 2-디메틸-1-프로필, 2-펜틸, 3-펜
틸탄소수 6개
n-헥실, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸-2-펜틸
이들 알코올잔기중, 다음의 것이 특히 효력이 세다.
3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-펜틸
2. 작용지속시간
상기한 래트에 있어서의 수동적 피부과민증시험(P.C.A)에 있어서 본원 발명 화합물을 경구투여 후, 난백알부민과 색소를 투여할 때까지의 시간을 여러가지로 변화시킴으로써 경구투여 후의 시간에 의한 효력의 추이(推移)를 보았다.
화합물로서 7,8-디메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산-(2-메틸-1-펜틸)에스테르를 선정하고, 이것을 30mg/kg의 비율로 경구투여했을 경우의 억제율은 표-2에 나타낸대로였다.
[표-2]
Figure kpo00005
3. 화합물예
본원 발명 화합물, 즉 화합물[I]의 구체예를 들면 다음과 같다. 여기서 R이란 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-펜틸, 3-펜틸, n-헨실, 4-메 틸-1-펜틸, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2-헨실, 3-헨실, 3-메틸-2-펜틸을 나타낸다.
9-메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르
8-메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르
7-메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르
9-에틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르
9-n-부틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르
9-t-부틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르
7,8-디메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르
7,9-디메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르
9-메톡시-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르
7-메톡시-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르
8,9-디메톡시-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르
9-부톡시-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르
8,9-메틸렌디옥시-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르
9-벤질옥시-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르
9-클로로-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르
7-클로로-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르
9-브롬-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르
9-플루온르-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르
9-에톡시카르보닐-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-카르본산[R]에스테르
7-메틸-8-클로로-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르
9-페닐-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르
그리고 화합물[I]은 편의적으로 5-히드록시체라고 표현했지만 하기의 호변이성체[I']도 취할 수 있다.
Figure kpo00006
2-히드록시-퀴놀린의 경우등에서 추측하면 오히려 식[I']쪽이 중요하다. 따라서 당연히 이 화합물도 본원 발명의 범위내에 들어간다.
4.제조법
본원 발명 화합물은 에스테르이다. 따라서 전형적으로는 일반식「I」에서 R=H의 카르본산과 일반식R-OH의 알코올을 에스테르생성 조전하에 반응시킴으로써 본원 발명 화합물을 제조할 수가 있다. 이 경우의 에스테르생성 조건하에서 반응시키는 것의 일례는 카르본산 또는 알코올을 그 기능적 유도체, 예를들어 카르본산의 산할라이드의 형으로 알코올과 반응(이 예에서는 탈할로겐화수소)시키는 것이다. 다르일례는 카르본산과 알코올을 직접 탈수 축합시키는 것이다.
그 외에는 R이외의 부분에 있어서 그 전구체(前驅體) 화합물에서 최종 화합물로 유도하는 방법도 있다.
제조법의 구체예의 몇가지를 나타내면 다음과 같다.
1) 살할라이드법
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
(식중 R, R1, R2및 R3은 상기와 같은 의미를 가지며 X는 Cl, Br 또는 1를 나타냄)
일반식[II]로 표시되는 카트본산 또는 그 염을 출발원료로 하고 산할라이드화시약에 의해서 일반식[II]으로 표시되는 산할라이드로 하이(공정 A) 다시 일반식[IV]로 표시되는 알코올과 반응시켜서 목적으로 하는 일반식[I]로 표시되는 카르본산 에스테르로 한다(공정 B).
(1) 공정 A
이 공정에서는 출발원료의 카르본산[II] 또는 그 염을 유기용매의 존재하 또는 무용매로 산할라이드화시약과 반응시킴으로써 카르본산 할라이드[III]를 제조한다. 얻어진[III]온 상법에 의해서 단리할 수 있지만 소망에 의해 단리하지 않고 다음 공정으로 나아갈 수도 있다.
(가) 출발물질[II]
출발물질 카르본산[II] 및 그 염은 일본국 특허공개공보 소 52-17498호 및 동 52-109000호 공보에 나타낸 방식으로 합성할 수 있다.
카르본산[II]의 구체예로서는 비치환, 7-메틸, 8-메틸, 9-메틸, 9-에틸, 9-이소프로필, 9-n-부틸, 9-t-부틸, 7-메톡시, 8-메톡시, 9-메톡시, 9-이소프로필옥시, 9-부톡시, 7,8-메틸렌디옥시, 9-벤질옥시, 7-클로르, 8-클로르, 9-클로드, 9-브롬, 9-옥도, 9-플루온르, 9-에톡시카르보닐, 9-부톡시카르보닐, 9-페닐, 7,8-디메틸, 7,9-디메틸, 8,9-디메틸, 7,8-디부틸, 7,9-디메톡시, 8,9-디메톡시, 7,9-디부톡시, 7-메틸-8-클로르, 8,9-디클로르 등의 치환된 5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산 유도체가 있다.
이들 카르본산의 염의 예로서는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 금속염 또는 암모니아, 트리에틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 메틸아민, 피리 딘 등의 아민양이 온염이 있다.
(나) 호적(好適)반응조건
(i) 온도 -20°∼200℃정도, 바람직하게는 0°∼150℃
(ii)시간 10분간∼2일간정도, 바람직하게는 30분간∼10시간
(iii)산할라이드화 시약
티오닐클로라이드, 3염화인, 5염화인, 옥시염화인 등 사용량은 출발물질에 대해서 몰비로 0.5∼50정도, 바람직하게는 1∼20
(iv)용매
용매를 사용할 경우는 예를들어, 디클로르메탄, 클로로포름 등의 할로겐화알킬벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 디메틸포름아미드 등이 사용되며, 사용량은 출발물질에 대한 중량비로 1∼100배정도 바람직 하게는 5∼50배이다.
목적물을 단리할 경우에는 산할라이드화 시약 및 용매를 농축 후, 물을 가하여 디클로로메탄, 클로로포름 등의 유기용매로 추출한다. 티오닐클로라이드를 사용했을 경우는 농축건고(濃縮乾固) 후에 정제한 것만으로 목적물은 다음의 공정에 사용할 수가 있다.
(2) 공정 B
공정 A에서 얻어진 카르본산 할라이드[III]를 출발물질로 하고, 유기용매의 존재하 또는 무용매로 소망에 의하여 염기의 존재하에, 일반식[IV]로 표시되는 알코올과 반응시킴으로써 일반식[I]로 표시되는 카르본산 에스테르를 제조한다.
(가) 호적반응조건
(i) 온도 -30°∼200℃정도, 바람직하게는 -10°∼150℃
(ii) 시간 30분간∼1일간정도, 바람직하게 는 1시간∼10시간
(iii) 염기
염기를 사용할 경우는 예를 들어 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 등의 유기아민류, 가성소오다, 가성칼리, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨하이드라이드 등의 알칼리류가 사용되며, 사용량은 출발물질에 대한 몰비로 0.5∼10정도, 바람직하게는 1∼5이다.
(iv) 용매
용매를 사용할 경우는 예를 들어 디클로르메탄, 클로로포름등의 할로겐화알킬, 벤젠, 톨루엔, 크실렘등의 방향족 탄화수소, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등이 사용되며, 사용량은 출발물질에 대한 중량비로 1∼100배정도, 바람직하게는 5∼50배이다.
(V) 일반식[IV]로 표시되는 알코올의 사용량은 출발물질 카르본산 클로라이드에 대한 몰비로 1∼100정도, 바람직하게는 1.2∼50이다.
반응종료 후는 필요하면 반응액을 농축하고, n-헥산 등의 난용성 용매를 가해서 석출하는 결정을 여취(濾取)하거나 또는 결정이 석출하지 않을 경우는 물을 가해서 디클로르메탄, 클로로포름 등의 용매로 추출하고 최후에 재결정, 크로마토그래피 등의 통상의 방법으로 정제함으로써 일반식[I]로 표시되는 목적 카르본산 에스테르를 단리한다.
2) 직접 에스테르화법
화합물[II] 또는 그 염을 염산, 황산 등의 산 촉매의 존재하에 알코올[IV]과 반응시켜서 화합물[I]을 제조한다.
또한 화합물[II]와 알코올[IV]를 디시클로헨실카르보디이미드, 디에틸포스포릴시아나이드, 디페닐포스포릴아지드 등의 축합시약의 존재하에 탈수 축합시켜서 화합물[I]을 제조한다.
3) 산무수물법
화합물[II]를 클로르탄산에틸 등과 반응시켜서 혼합산무수물을 형성시키고, 다시 알코올[IV]와 반응시켜서 화합물[I]을 제조한다.
4) 활성에스테르법
화합물[II]를 2,4-디니트로페놀, N-히드록시숙신이미드 등과 반응시켜서 활성에스테르를 형성시키고 다시 알코올[IV]와 반응시켜서 화합물[I]을 제조한다.
5) 할로겐화알킬법
화합물[II]의 나트륨, 칼륨 등의 금속염 또는 트리에틸아민 등의 아민염을, 할로겐화알킬 RX와 반응시켜서 화합물[I]을 제조한다.
6) 일본국 특허공개공보 소 52-17498호법
Figure kpo00010
상기 반응식이 나타낸 경로로 화합물[I]을 제조한다.
즉, 식[V]로 표시되는 퀴놀린 유도체와 식[VI]으로 표시되는 수산디에스테르를 유기용매중에서 염기의 존재하에 반응시키고, 이어서 산처리에 의해폐환(閉環)시켜서 식[I]의 화합물을 얻는다.
이 반응의 상세한 점은 다음과 같다.
식[VI]의 수산디에스테르
식[VI]의 수산디에스테트란 본원 발명 목적의 에스테르기를 갖는 것이며, 식[V]의 퀴놀린 유도체에 대해서 몰비로 0.8∼20, 바람직하게는 1∼10의 비율로 사용된다.
[염기]
염기로서는 예를 들어 식 R8ONa 또는 R8OK(이들 식중 R8는 탄소수 1-5의 알킬기)로 표시되는 알코라이트, NaNH2, NaH, NaOH, KOH 등을 들수 있으며, 식 V의 퀴놀린 유도체에 대해서 바람직하게는 몰비로 0.8-15몰, 특히 1-10몰의 비율로 사용된다.
[반응조건]
반응온도는 약0-200℃, 바람직하게는 20-170℃, 특히 바람직하게는 환류온도이며, 반응시간은 통상 약 0.5-5시간이다.
[용매]
용매로서는 예를 들어 에에테르, 디옥산, 테트라히드로푸탄, 아세트산에틸, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 들수 있으며, 식 V의 퀴놀린 유도체의 1-100배중량, 특히 10-50배중량으로 사용하는 것이 바람직하다.
식 I의 유도체를 제조하는데는 다음에 식[VII]의 중간체를 용매중에 있어서 산처리함으로써 폐환된다.
[산]
산으로서는 예를 들어 염산, 황산, 아세트산, 파라톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 산성수지 등을 들수 있으며, 식 V의 퀴놀린 유도체 또는 식 VII의 증간체에 대해서 몰비로 1∼50, 바람직하게는 5∼10의 비율로 사용된다.
[반응조건]
반응온도는 약 0-200℃, 바람직하게는 약 50-170℃이며 반응시간은 통상 5분-2시간이다.
[용매]
용매로서는 예를들면 메탄올, 프로파놀, 벤젠, 크실렌, 아세트산 등을 들 수 있으며, 식 VII의 중간체에 대해서 1-200배중량, 바람직하게는 3-50배중량의 비율로 사용된다.
5. 항(抗)알레르기성 천식치료약
본원 발명 화합물은 항알레르기 천식치료약 또는 항알레르기약이나 항궤양약으로서 유용하다.
본원 발명 화합물의 LD50은 모두 5000mg/kg(래트, 경구투여)이상이며, 또 래트의 1개월 독성시험결과는 800mg/kg로 전혀 이상은 없었으므로 의약품으로서 높은 안전성을 갖는 것으로 추측된다.
투여방법으로서는 경구투여의 경우에는 1회 1-100mg를 1일 1-3회 투여, 직장(直腸)내 투여의 경우에는 1회 1-100mg을 1일 1-3회 투여, 흡입의 경우에는 1회 1-50mg를 1일 2-3회 기관지에 투여하고 정맥내 주사의 경우에는 1회 1-20mg을 1일 3-4회 투여, 비강(鼻腔)내 투여의 경우에는 1회 1-50mg을 1일 2-3회 투여, 점안제로서는 1회 1-10mg을 1일 3-4회 투여, 연고제로서는 1회 1-50mg을 1일 2-3회 투여하면 좋다.
약제형태는 임의이며, 화합물[I]을 통상의 제약용 담체(擔體), 부형제(賦形劑) 기타의 첨가물을 포함하는 조성물의 형태로 이용하는 것이 보통이다.
상기한 바와 같이 본원 발명 화합물은 경구 투여할 수가 있다고 하는 점에서 유리하다.
6.실험예
7,8-디메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산-(3-메틸-1-부틸)-에스테르의 합성
(1) 7,8-디메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산 클로라이드의 합성(공정 A)
7,8-디메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산 14.3g에 티오클로라이드 100ml을 가하고 7시간 환류 교반했다. 티오클로라이드를 유거해서 잔사(殘査)를 건고시켜 벤젠 50ml을 가해서 슬러리상으로 한후, 여과했다. 결정을 다시 3회 벤젠으로 세정한 다음 건조시켜 엷은 황갈결정을 얻었다.
수량(收量) : 15.2g(정량적)
m.p. : 225°-232℃ (분해 )
IR : 3200-3100cm-1, 1780cm-1, 1680cm-1, 1650cm-1, 1620cm-1
(2) 7,8-디메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산-3(3-메틸-1-부틸)-에스테르의 합성(공정 B)
7,8-디메틸-5-하이드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산 클로라이 드 15.2g에 3-메틸-1-부틸알코올 175ml을 가하고, 반응온도를 90°-100℃로 유지하여 40분간 교반했다. 냉각 후, n-헥산 150ml을 가하여 방치하고, 석출한 결정을 여취했다. 다시 이 결정을 클로로포름-n-헥산에 의하여 재결정해서 15.9g의 무색결정을 얻었다.
수율 : 90%
m. p. : 236°∼241℃
IR : 2960cm-1, 1695cm-1, 1610cm-1, 1245cm-1
M.S : m/e(%), 355(61)M+, 285(100)
상기와 같이 해서 다음 화합물을 합성했다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
7. 실시예
7,8-디메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]-피란-4-온-2-카르본산-(3-메틸-1-부틸) 에스테르의 합성
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
7,8-디메틸-2,4-디하이드록시-8-아세틸-퀴놀린 461mg, 나트륨하이드라이 드 192mg, 디-(3-메틸-1-부틸)-수산에스테르 1.50g을 무수벤젠 100ml에 용해하고, 4시간 환류 교반했다. 용매를 유거후, 어름물 10ml을 가하여, 온도를 -5-0℃로 유지하여 아세트산을 가해서 pH로 하고, 석출하는 결정을 여취했다. 결정에 초산4ml, 농염산1.5ml을 가하고 80℃로 40분간 가열교반 후, 대과잉(大過剩)의 어름물에 주가(汪加)하여, 석출한 결정을 여취했다. 이 결정을 트리스(히드록시메틸)아미노메탄의 20% 수용액, 물로 세정후 CHCl3-n-헥산으로 재결정해서 490mg의 무색결정을 얻었다.
수율(收率) : 69%
m.p : 236°-241℃
IR : 2960cm-1, 1695cm-1, 1610cm-1, 1245cm-1
MS : m/e(%), 855(61)M+, 285(100)

Claims (1)

  1. 다음의 일반식(II)인 퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 유도체 또는 그 산할라이드와 다음의 일반식(IV)인 알코올을 에스테르 생성조건하에서 반응시키거나 다음의 일반식(V)인 퀴놀린 유도체와 다음의 일반식(VI)인 수산디에스테르를 유기용매중에서 염기의 존재하에 반응시키고, 산처리 폐환시켜 이루어지는 다음의 일반식(I)인 퀴놀로피란-4-온-카르본산 에스테르 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00016
    상기 식중, R1, R2및 R3는 각기 수소, 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기, 벤질옥시기, 할로겐원자, 통탄소수 2∼6의 알콕시카르보닐기, 탄소수 6∼10의 아리일기 또는 그중의 양자가 알콕시기이며, 양자가 결합해서 만드는 탄소수 1∼8의 알킬렌디옥시기를 나타내며, 그리고 R은 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸-2-펜틸의 그루우프에서 선택된 탄소수 5 또는 6의 알코올잔기이다.
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