KR830000732B1

KR830000732B1 - 퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 에스테르 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR830000732B1
Application number: KR1019790002005A
Authority: KR
Inventors: 야스히로 모리나까; 가즈오 다까하시
Original assignee: 후지이 시게루; 미쓰비시 유가야꾸힝 가부시기 가이샤
Priority date: 1979-06-20
Filing date: 1979-06-20
Publication date: 1983-04-07

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 에스테르 유도체의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본원 발명은 신규의 퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 에스테르 유도체 및 그 제법에 관한 것이다.

이 신규 화합물은 항알레르기성 천식치료약으로서 유용하지만 이 화합물은 유사한 화합물과 비교해서 경구투여가 가능하며 더구나 긴 약효지속시간을 갖는다.

근년 개발된 크로모글리크산나트륨은 콕스 등에 의해서 알레르기성 천식에 유효하다고 보고되어 있다(Adv, in Drug Res.5, 115(1970)). 이 화합물은 레어긴항체에 의해서 야기된 항원항체(抗原抗體)반응의 결과로서 생기는 비만세포로부터의 케미컬메디에이터의 방출을 억제함으로써 그 효력을 나타내는 것으로 생각되고 있다. 그러나 이 화합물은 경구투여에 의하여 흡수되지 않는 일 및 약효작용 지속시간이 짧다고 하는 두 가지 결점을 지니고 있다.

한편 본원 발명의 일반식[1]의 화합물(상세한 것은 후기)에 유사한 퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 유도체가 본원 발명자들에 의해서 제공되어 있으며(일본국 특허공개공보 소52(서기 1977)-17498호 및 52-109000호 공보), 또 이 화합물이 항알레르기성 천식치료약으로서 유용하다는 것도 밝혀졌다(동 공개공보참조).

본원 발명에 있어서는 이 퀴놀로피란-4-은-2-카르본산이 한정된 알코올 R-OH(R의 정의는 일반식[1]에 대해서 표시된대로임)와의 에스테르라는 것이 중요하지만 이 알코올의 R이 C₁-C₅의 알킬, 페닐 및 벤질의 에스테르 유도체와 상기 일본국 특허공개공보 소 52-17498호 공보에 개시되어 있다.

그 경우의 C₁-C₅의 알킬의 구체예에서 들고 있는 것은 메틸, 에틸, 및 n-부틸이다. 그러나 이들 5종의 에스테르의 구체예에 대해서는 물성데이터 및 약리데이터는 표시되어 있지 않다(이 일본국 특허공개공보 소 52-17498호 공보기재의 발명은 제조법의 발명으로 간주되고 있으므로 생성물의 개개에 대한 물성 데이터 및 약리데이터는 생략되어 있다). 또, 이 공개공보 기재의 화합물은 에스테르외에 산 및 염이라도 상관없는 일, 이들 화합물 전체에 대해서 경구투여량이 기재되어 있지만 이 화합물이 에스테르일 경우에 대한 경구투여의 상세한 점도 기재되어 있지 않다.

한편 일본국 특허공개공보 소 52-109000호 공보에는 이 퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 유도체 또는 그 염으로 이루어진 항알레르기성 천식치료약이 개시되어 있으며 그 경구투여량도 기재되어 있다.

퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 유도체(즉 유리카르복실기를 갖는 것)는 이와 같이 경구투여가 가능하다. 그러나 이 화합물은 그대로는 위에서 불활성화되므로 장용제(腹溶劑)로 해서 위에서의 불활성화를 방지하고 예를들어 12지장에서 비로소 흡수되도록 할 필요가 있다. 그러나 이와 같은 투여방법은 기술적으로 곤란이 뒤따르고 또 사람에 따라서 효력이 일정하지 않을 것이 예상된다.

따라서 본원 발명자들에 의한 선행발명에 있어서도 그 화합물이 유리산일 경우에는 경구투여에 문제가 있다고 할 수 있다.

본원 발명은 상기한 점을 해결하는 것을 목적으로 하여 퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 유도체의 특정의 그리고 한정된 에스테르를 제공함으로써 이 목적을 달성하려고 하는 것이다.

따라서 본원 발명에 의한 퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 에스테르 유도체는 하기 일반식[1]로 표시되는 것 또는 그 호변이성체(互燮異性體)이다.

(여기서 R¹, R²및 R³은 각기 수소, 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기, 벤질옥시기, 할로겐원자, 총탄소수 2∼6의 알콕시카르보닐기, 탄소수 6∼10의 아리일기 또는 그중의 양자가 알콕시기이며 양자가 결합해서 만드는 탄소수 1∼3의 알킬렌디옥시기를 나타낸다. R은 다음중에서 선택된 탄소수 5 또는 6의 알코올 잔기이다.

또, 본원 발명에 의한 항알레르기성 천식치료약은 상기 일반식[1]의 퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 에스테르 유도체 또는 그 호변이성체로 이루어지는 것이다.

본원 발명의 중요한 점은 경구투여로 효력을 나타내지 않는 일반식[1]로 표시되는 화합물에 있어서 R=H의 산(酸)을 일반식[1]에서 표시되는 R이 어떤 특정한기의 에스테르로 함으로써, 경구투여에 의해서 강한 효력을 나타내도록 했다고 하는 것이다. 이 사실은 의약품으로서 사용할 경우에 투여방법이 간단해지므로 커다란 이점으로 된다.

또 본원 발명 화합물의 또 하나의 이점은 경구투여에 의한 작용시간이 길다고 하는 것이다. 이 종류의 의약은 천식예방약으로서 유용하며 천식의 증상이 나타나기 전부터 장기간에 걸쳐서 투여하지 않으면 안된다. 현재 시판되고 있는 크로모그릭산은 작용시간이 짧으므로 1일 3∼4회 투여하지 않으면 안되지만 작용시간이 길어지면 1일의 투여회수를 줄일 수가 있어서 의약으로서 유리해진다.

[발명의 구체적 설명]

1. R의 선별

상기 일반식[1]에 표시된 5-히드록시-퀴놀로-피란-4-온-2-카르본산 에스테르의 R을 여러가지로 변화시켜서 그 경구투여에 의한 효력에 의해서 R의 선별을 하였다. 그때 항알레르기성 천식약으로서의 효력을 추정하기 위해서 래트(rat)에 있어서의 수동적 피부과민증시험(P.C.A)에 의하여 평가했다.

[시험예]

래트(SLC계 Wister rat)에 5회 재결정한 난백(卵白)알부민 및 백일해왁찐(Bodetallapertussis Vaccion)을 피내 투여하고, 13일 후의 혈청을 채취했다. 얻어진 혈청은 사람의 레어긴에 유사한 성질을 지닌 항체를 함유하며, 항체가(抗體價) 256이상을 나타낸다. 이 혈청을 128배로 희석해서 래트의 배부(背部)에 피내 투여하고 48시간 후에 표-1에 나타낸 양의 본원 발명 화합물을 1% 트라간트용액에 현탁시켜서 경구투여하고 그후 30분이 경과하고 나서 난백알부민과 색소(에반스·블루우)를 용해한 생리식염수용액을 정맥내에 투여하고, 30분 후에 배부피부를 박리(剝離)하여 항원항체반응의 결과 누출(漏出)한 색소량을, Na₂SO₄와 아세톤에 의해서 추출해서 620mμ로 비색정량했다.

평가결과를 다음 표-1에 나타낸다.

표-1의 결과에서 R은 탄소수 5 및 6의 알코올잔기, 특히 다음에 나타내는 알코올잔기의 경우에 경구투여에 의한 효력에 세다는 것을 알 수 있다.

탄소수 5개

3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 2, 2-디메틸-1-프로필, 2-펜틸, 3-펜

틸탄소수 6개

n-헥실, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸-2-펜틸

이들 알코올잔기중, 다음의 것이 특히 효력이 세다.

3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-펜틸

2. 작용지속시간

상기한 래트에 있어서의 수동적 피부과민증시험(P.C.A)에 있어서 본원 발명 화합물을 경구투여 후, 난백알부민과 색소를 투여할 때까지의 시간을 여러가지로 변화시킴으로써 경구투여 후의 시간에 의한 효력의 추이(推移)를 보았다.

화합물로서 7,8-디메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산-(2-메틸-1-펜틸)에스테르를 선정하고, 이것을 30mg/kg의 비율로 경구투여했을 경우의 억제율은 표-2에 나타낸대로였다.

[표-2]

3. 화합물예

본원 발명 화합물, 즉 화합물[I]의 구체예를 들면 다음과 같다. 여기서 R이란 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-펜틸, 3-펜틸, n-헨실, 4-메 틸-1-펜틸, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2-헨실, 3-헨실, 3-메틸-2-펜틸을 나타낸다.

9-메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르

8-메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르

7-메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르

9-에틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르

9-n-부틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르

9-t-부틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르

7,8-디메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르

7,9-디메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르

9-메톡시-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르

7-메톡시-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르

8,9-디메톡시-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르

9-부톡시-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르

8,9-메틸렌디옥시-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르

9-벤질옥시-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르

9-클로로-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르

7-클로로-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르

9-브롬-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르

9-플루온르-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르

9-에톡시카르보닐-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-카르본산[R]에스테르

7-메틸-8-클로로-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르

9-페닐-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산[R]에스테르

그리고 화합물[I]은 편의적으로 5-히드록시체라고 표현했지만 하기의 호변이성체[I']도 취할 수 있다.

2-히드록시-퀴놀린의 경우등에서 추측하면 오히려 식[I']쪽이 중요하다. 따라서 당연히 이 화합물도 본원 발명의 범위내에 들어간다.

4.제조법

본원 발명 화합물은 에스테르이다. 따라서 전형적으로는 일반식「I」에서 R=H의 카르본산과 일반식R-OH의 알코올을 에스테르생성 조전하에 반응시킴으로써 본원 발명 화합물을 제조할 수가 있다. 이 경우의 에스테르생성 조건하에서 반응시키는 것의 일례는 카르본산 또는 알코올을 그 기능적 유도체, 예를들어 카르본산의 산할라이드의 형으로 알코올과 반응(이 예에서는 탈할로겐화수소)시키는 것이다. 다르일례는 카르본산과 알코올을 직접 탈수 축합시키는 것이다.

그 외에는 R이외의 부분에 있어서 그 전구체(前驅體) 화합물에서 최종 화합물로 유도하는 방법도 있다.

제조법의 구체예의 몇가지를 나타내면 다음과 같다.

1) 살할라이드법

(식중 R, R¹, R²및 R³은 상기와 같은 의미를 가지며 X는 Cl, Br 또는 1를 나타냄)

일반식[II]로 표시되는 카트본산 또는 그 염을 출발원료로 하고 산할라이드화시약에 의해서 일반식[II]으로 표시되는 산할라이드로 하이(공정 A) 다시 일반식[IV]로 표시되는 알코올과 반응시켜서 목적으로 하는 일반식[I]로 표시되는 카르본산 에스테르로 한다(공정 B).

(1) 공정 A

이 공정에서는 출발원료의 카르본산[II] 또는 그 염을 유기용매의 존재하 또는 무용매로 산할라이드화시약과 반응시킴으로써 카르본산 할라이드[III]를 제조한다. 얻어진[III]온 상법에 의해서 단리할 수 있지만 소망에 의해 단리하지 않고 다음 공정으로 나아갈 수도 있다.

(가) 출발물질[II]

출발물질 카르본산[II] 및 그 염은 일본국 특허공개공보 소 52-17498호 및 동 52-109000호 공보에 나타낸 방식으로 합성할 수 있다.

카르본산[II]의 구체예로서는 비치환, 7-메틸, 8-메틸, 9-메틸, 9-에틸, 9-이소프로필, 9-n-부틸, 9-t-부틸, 7-메톡시, 8-메톡시, 9-메톡시, 9-이소프로필옥시, 9-부톡시, 7,8-메틸렌디옥시, 9-벤질옥시, 7-클로르, 8-클로르, 9-클로드, 9-브롬, 9-옥도, 9-플루온르, 9-에톡시카르보닐, 9-부톡시카르보닐, 9-페닐, 7,8-디메틸, 7,9-디메틸, 8,9-디메틸, 7,8-디부틸, 7,9-디메톡시, 8,9-디메톡시, 7,9-디부톡시, 7-메틸-8-클로르, 8,9-디클로르 등의 치환된 5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산 유도체가 있다.

이들 카르본산의 염의 예로서는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 금속염 또는 암모니아, 트리에틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 메틸아민, 피리 딘 등의 아민양이 온염이 있다.

(나) 호적(好適)반응조건

(i) 온도 -20°∼200℃정도, 바람직하게는 0°∼150℃

(ii)시간 10분간∼2일간정도, 바람직하게는 30분간∼10시간

(iii)산할라이드화 시약

티오닐클로라이드, 3염화인, 5염화인, 옥시염화인 등 사용량은 출발물질에 대해서 몰비로 0.5∼50정도, 바람직하게는 1∼20

(iv)용매

용매를 사용할 경우는 예를들어, 디클로르메탄, 클로로포름 등의 할로겐화알킬벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 디메틸포름아미드 등이 사용되며, 사용량은 출발물질에 대한 중량비로 1∼100배정도 바람직 하게는 5∼50배이다.

목적물을 단리할 경우에는 산할라이드화 시약 및 용매를 농축 후, 물을 가하여 디클로로메탄, 클로로포름 등의 유기용매로 추출한다. 티오닐클로라이드를 사용했을 경우는 농축건고(濃縮乾固) 후에 정제한 것만으로 목적물은 다음의 공정에 사용할 수가 있다.

(2) 공정 B

공정 A에서 얻어진 카르본산 할라이드[III]를 출발물질로 하고, 유기용매의 존재하 또는 무용매로 소망에 의하여 염기의 존재하에, 일반식[IV]로 표시되는 알코올과 반응시킴으로써 일반식[I]로 표시되는 카르본산 에스테르를 제조한다.

(가) 호적반응조건

(i) 온도 -30°∼200℃정도, 바람직하게는 -10°∼150℃

(ii) 시간 30분간∼1일간정도, 바람직하게 는 1시간∼10시간

(iii) 염기

염기를 사용할 경우는 예를 들어 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 등의 유기아민류, 가성소오다, 가성칼리, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨하이드라이드 등의 알칼리류가 사용되며, 사용량은 출발물질에 대한 몰비로 0.5∼10정도, 바람직하게는 1∼5이다.

(iv) 용매

용매를 사용할 경우는 예를 들어 디클로르메탄, 클로로포름등의 할로겐화알킬, 벤젠, 톨루엔, 크실렘등의 방향족 탄화수소, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등이 사용되며, 사용량은 출발물질에 대한 중량비로 1∼100배정도, 바람직하게는 5∼50배이다.

(V) 일반식[IV]로 표시되는 알코올의 사용량은 출발물질 카르본산 클로라이드에 대한 몰비로 1∼100정도, 바람직하게는 1.2∼50이다.

반응종료 후는 필요하면 반응액을 농축하고, n-헥산 등의 난용성 용매를 가해서 석출하는 결정을 여취(濾取)하거나 또는 결정이 석출하지 않을 경우는 물을 가해서 디클로르메탄, 클로로포름 등의 용매로 추출하고 최후에 재결정, 크로마토그래피 등의 통상의 방법으로 정제함으로써 일반식[I]로 표시되는 목적 카르본산 에스테르를 단리한다.

2) 직접 에스테르화법

화합물[II] 또는 그 염을 염산, 황산 등의 산 촉매의 존재하에 알코올[IV]과 반응시켜서 화합물[I]을 제조한다.

또한 화합물[II]와 알코올[IV]를 디시클로헨실카르보디이미드, 디에틸포스포릴시아나이드, 디페닐포스포릴아지드 등의 축합시약의 존재하에 탈수 축합시켜서 화합물[I]을 제조한다.

3) 산무수물법

화합물[II]를 클로르탄산에틸 등과 반응시켜서 혼합산무수물을 형성시키고, 다시 알코올[IV]와 반응시켜서 화합물[I]을 제조한다.

4) 활성에스테르법

화합물[II]를 2,4-디니트로페놀, N-히드록시숙신이미드 등과 반응시켜서 활성에스테르를 형성시키고 다시 알코올[IV]와 반응시켜서 화합물[I]을 제조한다.

5) 할로겐화알킬법

화합물[II]의 나트륨, 칼륨 등의 금속염 또는 트리에틸아민 등의 아민염을, 할로겐화알킬 RX와 반응시켜서 화합물[I]을 제조한다.

6) 일본국 특허공개공보 소 52-17498호법

상기 반응식이 나타낸 경로로 화합물[I]을 제조한다.

즉, 식[V]로 표시되는 퀴놀린 유도체와 식[VI]으로 표시되는 수산디에스테르를 유기용매중에서 염기의 존재하에 반응시키고, 이어서 산처리에 의해폐환(閉環)시켜서 식[I]의 화합물을 얻는다.

이 반응의 상세한 점은 다음과 같다.

식[VI]의 수산디에스테르

식[VI]의 수산디에스테트란 본원 발명 목적의 에스테르기를 갖는 것이며, 식[V]의 퀴놀린 유도체에 대해서 몰비로 0.8∼20, 바람직하게는 1∼10의 비율로 사용된다.

[염기]

염기로서는 예를 들어 식 R₈ONa 또는 R₈OK(이들 식중 R₈는 탄소수 1-5의 알킬기)로 표시되는 알코라이트, NaNH₂, NaH, NaOH, KOH 등을 들수 있으며, 식 V의 퀴놀린 유도체에 대해서 바람직하게는 몰비로 0.8-15몰, 특히 1-10몰의 비율로 사용된다.

[반응조건]

반응온도는 약0-200℃, 바람직하게는 20-170℃, 특히 바람직하게는 환류온도이며, 반응시간은 통상 약 0.5-5시간이다.

[용매]

용매로서는 예를 들어 에에테르, 디옥산, 테트라히드로푸탄, 아세트산에틸, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 들수 있으며, 식 V의 퀴놀린 유도체의 1-100배중량, 특히 10-50배중량으로 사용하는 것이 바람직하다.

식 I의 유도체를 제조하는데는 다음에 식[VII]의 중간체를 용매중에 있어서 산처리함으로써 폐환된다.

[산]

산으로서는 예를 들어 염산, 황산, 아세트산, 파라톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 산성수지 등을 들수 있으며, 식 V의 퀴놀린 유도체 또는 식 VII의 증간체에 대해서 몰비로 1∼50, 바람직하게는 5∼10의 비율로 사용된다.

[반응조건]

반응온도는 약 0-200℃, 바람직하게는 약 50-170℃이며 반응시간은 통상 5분-2시간이다.

[용매]

용매로서는 예를들면 메탄올, 프로파놀, 벤젠, 크실렌, 아세트산 등을 들 수 있으며, 식 VII의 중간체에 대해서 1-200배중량, 바람직하게는 3-50배중량의 비율로 사용된다.

5. 항(抗)알레르기성 천식치료약

본원 발명 화합물은 항알레르기 천식치료약 또는 항알레르기약이나 항궤양약으로서 유용하다.

본원 발명 화합물의 LD₅₀은 모두 5000mg/kg(래트, 경구투여)이상이며, 또 래트의 1개월 독성시험결과는 800mg/kg로 전혀 이상은 없었으므로 의약품으로서 높은 안전성을 갖는 것으로 추측된다.

투여방법으로서는 경구투여의 경우에는 1회 1-100mg를 1일 1-3회 투여, 직장(直腸)내 투여의 경우에는 1회 1-100mg을 1일 1-3회 투여, 흡입의 경우에는 1회 1-50mg를 1일 2-3회 기관지에 투여하고 정맥내 주사의 경우에는 1회 1-20mg을 1일 3-4회 투여, 비강(鼻腔)내 투여의 경우에는 1회 1-50mg을 1일 2-3회 투여, 점안제로서는 1회 1-10mg을 1일 3-4회 투여, 연고제로서는 1회 1-50mg을 1일 2-3회 투여하면 좋다.

약제형태는 임의이며, 화합물[I]을 통상의 제약용 담체(擔體), 부형제(賦形劑) 기타의 첨가물을 포함하는 조성물의 형태로 이용하는 것이 보통이다.

상기한 바와 같이 본원 발명 화합물은 경구 투여할 수가 있다고 하는 점에서 유리하다.

6.실험예

7,8-디메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산-(3-메틸-1-부틸)-에스테르의 합성

(1) 7,8-디메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산 클로라이드의 합성(공정 A)

7,8-디메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산 14.3g에 티오클로라이드 100ml을 가하고 7시간 환류 교반했다. 티오클로라이드를 유거해서 잔사(殘査)를 건고시켜 벤젠 50ml을 가해서 슬러리상으로 한후, 여과했다. 결정을 다시 3회 벤젠으로 세정한 다음 건조시켜 엷은 황갈결정을 얻었다.

수량(收量) : 15.2g(정량적)

m.p. : 225°-232℃ (분해 )

IR : 3200-3100cm^-1, 1780cm^-1, 1680cm^-1, 1650cm^-1, 1620cm^-1

(2) 7,8-디메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산-3(3-메틸-1-부틸)-에스테르의 합성(공정 B)

7,8-디메틸-5-하이드록시-퀴놀로[4,3-b]피란-4-온-2-카르본산 클로라이 드 15.2g에 3-메틸-1-부틸알코올 175ml을 가하고, 반응온도를 90°-100℃로 유지하여 40분간 교반했다. 냉각 후, n-헥산 150ml을 가하여 방치하고, 석출한 결정을 여취했다. 다시 이 결정을 클로로포름-n-헥산에 의하여 재결정해서 15.9g의 무색결정을 얻었다.

수율 : 90%

m. p. : 236°∼241℃

IR : 2960cm^-1, 1695cm^-1, 1610cm^-1, 1245cm^-1

M.S : m/e(%), 355(61)M⁺, 285(100)

상기와 같이 해서 다음 화합물을 합성했다.

7. 실시예

7,8-디메틸-5-히드록시-퀴놀로[4,3-b]-피란-4-온-2-카르본산-(3-메틸-1-부틸) 에스테르의 합성

7,8-디메틸-2,4-디하이드록시-8-아세틸-퀴놀린 461mg, 나트륨하이드라이 드 192mg, 디-(3-메틸-1-부틸)-수산에스테르 1.50g을 무수벤젠 100ml에 용해하고, 4시간 환류 교반했다. 용매를 유거후, 어름물 10ml을 가하여, 온도를 -5-0℃로 유지하여 아세트산을 가해서 pH로 하고, 석출하는 결정을 여취했다. 결정에 초산4ml, 농염산1.5ml을 가하고 80℃로 40분간 가열교반 후, 대과잉(大過剩)의 어름물에 주가(汪加)하여, 석출한 결정을 여취했다. 이 결정을 트리스(히드록시메틸)아미노메탄의 20% 수용액, 물로 세정후 CHCl₃-n-헥산으로 재결정해서 490mg의 무색결정을 얻었다.

수율(收率) : 69%

m.p : 236°-241℃

IR : 2960cm^-1, 1695cm^-1, 1610cm^-1, 1245cm^-1

MS : m/e(%), 855(61)M⁺, 285(100)

Claims

다음의 일반식(II)인 퀴놀로피란-4-온-2-카르본산 유도체 또는 그 산할라이드와 다음의 일반식(IV)인 알코올을 에스테르 생성조건하에서 반응시키거나 다음의 일반식(V)인 퀴놀린 유도체와 다음의 일반식(VI)인 수산디에스테르를 유기용매중에서 염기의 존재하에 반응시키고, 산처리 폐환시켜 이루어지는 다음의 일반식(I)인 퀴놀로피란-4-온-카르본산 에스테르 유도체의 제조방법.

상기 식중, R¹, R²및 R³는 각기 수소, 탄소수 1∼5의 알킬기, 탄소수 1∼5의 알콕시기, 벤질옥시기, 할로겐원자, 통탄소수 2∼6의 알콕시카르보닐기, 탄소수 6∼10의 아리일기 또는 그중의 양자가 알콕시기이며, 양자가 결합해서 만드는 탄소수 1∼8의 알킬렌디옥시기를 나타내며, 그리고 R은 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸-2-펜틸의 그루우프에서 선택된 탄소수 5 또는 6의 알코올잔기이다.