KR810001508B1

KR810001508B1 - 아세트산 유도체 제조방법

Info

Publication number: KR810001508B1
Application number: KR7900632A
Authority: KR
Inventors: 야스오 후지모토; 시게루 야마베
Original assignee: 야마구치 아키라; 닛봉 케미화 가부시기 가이샤
Priority date: 1979-02-28
Filing date: 1979-02-28
Publication date: 1981-10-25

Abstract

내용 없음.

Description

아세트산 유도체 제조방법

본 발명은 다음과 같은 구조식(1)을 가지며 우수한 소염작용(消炎作用)이 있는 아세트산 유도체 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서 X는 산소 1원자 또는 2개의 수소 원자를 나타내며, Y는 CH 또는 N,A는 산소원자 또는 유황 원자이고 R은 히드록시기, 아미노기 또는 1-5개의 탄소원자를 가진 저급알콕시기다. 따라서 본 발명의 목적으로서는 상기 구조식(1)을 가지는 신규의 아세트산 유도체를 제조함과 아울러 강력한 소염작용을 가지는 아세트산 유도체 제조방법을 제시함에 있다.

구조식(1)을 가지는 화밥물은 다음과 같은 두가지 구조식(2 및 3)으로 구분된다.

상기식에서, A, X 및 R은 전술한 바와 같다.

구조식(2 및 3)을 가지는 화합물은 다시 구조식(4 및 5)와 구조식(6 및 7)로 각각 구분된다.

상기식에서 X와 R은 전술한 바와 같다.

구조식(6)을 가지는 화합물은 구조식(8 및 9)로 다시 세분된다.

상기식에서 R은 전술한 바와 같다.

구조식(5)을 가지는 화합물은 다시 구조식(10 및 11)으로 세분된다.

상기식에서 R은 전술한 바와 같다.

구조식(6)을 가지는 화합물은 구조식(12 및 13)으로 세분된다.

상기식에서 R은 전술한 바와 같다.

구조식(7)을 가지는 화합물은 구조식(14 및 15)으로 세분된다.

상기식에서 R은 전술한 바와 같다.

상기 화합물들 가운데서 특히 구조식(8),(11),(13) 및 (15)을 가지는 화합물이 좋다.

본 발명에 의하면 구조식(1)을 가지는 화합물을 다음에 상술하는 바와 같은 여러가지 방법중에서 한가지 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

[제 법 1]

상기식에서 R₂는 카르바모일(carbamoyl) 또는 시아노기이고 Y와 A는 전술한 바와 같다.

제법 1에 의하여 구조식(16)을 가지는 화합물 또는 이 화합물의 활성 유도체를 축합제(縮合劑)존재하에 고리화 반응시켜 구조식(17)을 가지는 화합물을 제조한다.

본 발명에서 사용할 수 있는 적절한 축합제로는 다중인산, 다중 인산 에스테르 및 이외에 같은 종류의 것들이 있다. 반응시킬 때 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 용매를 사용할 수도 있고 사용하지 않아도 되며, 반응조건은 80-180℃에서 0.5-4시간이다.

[제 법 2]

상기식에서 Y와 A는 전술한 바와 같다.

제법 2에 따라서 구조식(18)을 가지는 화합물 또는 이 화합물의 활성유도체를 축합제 존재하에 고리화 반응시켜 구조식(19)을 가지는 화합물을 제조한다.

이 방법은 제법 1에서와 같이 하여 반응을 진행시킨다.

구조식(16) 및 (18)을 가지는 화합물의 출발물질은 다음과 같은 반응단계를 거쳐 제조한다.

상기식에서 Y와 A는 전술한 바와 같고, B와 C는 할로겐원자 1개, 히드록시기 또는 메르캅토기 1개, 또는 이들의 금속염인데 여기서 C가 히드록시기 또는 메르캅토기 또는 이들의 금속염이면 B는 할로겐원자이고, C와 Z가 각각 할로겐원자이고, R₄가 에스테르일때는 B는 히드록시기 또는 메르캅토기 또는 이들의 금속염이다.

특히 구조식(20)을 가지는 화합물은 구조식(21)을 가지는 화합물과 반응하여 구조식(22)을 가지는 화합물을 생성시키며 구조식(22)의 화합물이 환원되면 구조식(23)의 화합물로 되고, 이것이 할로겐화 반응이 되면 구조식(24)의 화합물로 된다. 또한 구조식(24)의 화합물이 금속 시안화물과 반응하면 구조식(25)의 화합물로 되며 이것이 가수분해되면 구조식(16)', (16)'' 또는 (18)의 화합물로 된다.

구조식(18)을 가지는 화합물을 다음과 같은 반응단계로 제조한다.

상시식에서 A,B,C,Y 및 Z는 전술한 바와 같다.

구조식(26)을 가지는 화합물을 구조식(27)의 화합물과 반응시켜 구조식(28)의 화합물을 얻고 이 화합물을 할로겐화 반응시켜 구조식(29)의 화합물로 만든 후 이것을 금속시안화물과 반응시켜 구조식(30)의 화합물을 얻어 이것을 가수분해시켜 구조식(18)을 가지는 화합물을 얻는다.

[제 법 3]

상기식에서, A, Y 및 R은 전술한 바와 같다.

제법 3에 의거하여 구조식(31)의 화합물을 히드라진 또는 세미카르바지드와 반응시켜 생성된 히드라존 또는 세미카르바존(구조식 32)을 알칼리 물질과 반응시켜 구조식(33)을 가지는 화합물을 제조한다.

구조식(31)의 화합물로부터 구조식(32)의 화합물을 제조함에 있어서 반응을 용매를 사용하지 않고 진행시킬 수 있으나 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올과 디옥산 또는 테트라히드로푸란 같은 에테르 등의 유기용매중에서 환류조건하에 1-8시간 반응시키면 좋다.

구조식(32)의 화합물로부터 구조식(33)의 화합물을 제조할 때 반응에 참여하지 않는 불활성 용매, 즉 에탄올, t-부탄올 또는 디에틸렌글리콜과 같은 알코올과 디옥산 또는 테트라히이드로푸란과 같은 에테르등의 용매중에서 구조식(32)의 화합물과 알칼리성 물질과 반응시키는데, 대체적으로 디에틸렌글리콜중에서 60-200℃에서 1-4시간 반응시킨다.

본 발명에서 사용할 수 있는 알칼리성 물질로는 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 금속알콕시드 등이 있다.

[제 법 4]

상기식에서 A, X 및 Y는 전술한 바와 같다.

제법 4에 따라서 구조식(34)의 화합물 또는 이 화합물의 반응성 유도체와 암모니아를 반응시켜 구조식(35)의 화합물을 제조한다. 구조식(34)을 가지는 반응성 유도체로는 산할로겐화물, 산무수물 혼합체, 할성에스테르 등이다.

클로로포름, 염화메틸렌, 벤젠, 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란등과 같은 반응에 참여하지 않는 불활성 용매중에서 0°-용매의 비점온도 사이에서 1-20시간 반응시킨다. 구조식(34)의 유리아세트산 유도체를 사용할때는 디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 축합제를 가한다.

[제 법 5]

상기식에서 R₃는 탄소원자수가 1-5개인 저급알콕시기 또는 아미노기이고, X, Y, 및 A는 전술한 바와 같다.

제법 3에 의거하여 구조식(36)의 화합물을 가수분해시켜 구조식(34)의 화합물을 제조한다.

반응은 보통의 방법대로 진행시키는데, 즉 물 또는 물을 약간 함유하는 용매(예를들자면 메탄올 또는 에탄올)중에서 수산화칼륨, 수산화나트륨, 염산, 또는 황산등과 같은 촉매존재하여 실온-용매의 비점사이의 온도에서 반응시킨다.

[제 법 6]

상기식에서 R₁는 탄소원자수가 1-5개인 저급알킬기이며, X, Y 및 A는 전술한 바와 같다.

제법 6에 따라서 탄소원자수가 1-5개인 알코올 또는 이의 반응성 유도체와 구조식(34)의 화합물을 반응시켜 구조식(37)의 화합물을 제조한다. 알코올의 반응성 유도체로서는 디아조메탄같은 디아조알칸이 있다. R₁OH으로 나타내어지는 알코올(R₁은 전술한 바와 같음) 중에서 황산 또는 염산을 사용하여 실온-용매의 비점 사이의 온도에서 1-5시간 반응시킨다. 디아조알칸을 사용할 경우에는 디아조메탄같은 디아조알칸을 함유하는 에테르용액중에서 0℃-실온사이에서 반응시킨다.

본 발명에 의한 화합물은 경구(經口) 및 비경구에 의해서도 작용을 나타내며 경구, 비경구, 직장(直腸) 또는 국소(局所)투여를 할 수 있는 용량의 형태로 조제할 수 있다. 경구투여용으로서의 고형제형(固形劑形)로서는 캡술, 정제, 환제(丸劑), 본말제 및 과립제등이 있다. 이들 고형제형에 있어서 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 불활성 부형제를 최소한 한가지를 사용하여 활성화합물과 혼합한다.

일반적인 경우에 있어서와 같이 이러한 고형제형중에 불활성 부형제외에도 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 추가로 가한다. 이들 화합물을 캡슐, 정제 및 환제등의 형태로 사용할 경우에는 완충제를 부가할 수 있다.

정제와 환제를 장용피(腸溶皮; enteric coating)로 하여 만들 수도 있다.

경구투여용으로서의 액체 제형으로서는 약학적으로 섭취가 가능한 에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르 등이 있는데 대체로 정제된 물과 알코올 중에 불활성 부형제를 함유시킨다. 불활성 부형제외에도 습윤제, 유화 및 현탁제와 같은 좌약(左藥)과 감미제, 향미제 등을 함유시켜도 된다.

비경구투여용으로 조제한 것으로는 수용액 또는 비수성(非水性)액, 현탁액 또는 유화액등이 있다. 비수성 용매의 예로서는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물성기름 및 올레산 에틸같은 주사용 유기에스테르등이 있다.

직장 투여용 조제로는 좌제(坐劑)가 있는데 이것은 할성물질외에 코코아 버터나 좌제왁스같은 부형제를 함유할 수도 있다.

본 발명에 의한 조성물에 있어서 할성성분의 용량을 여러 가지로 달리할 수 있으나 할성성분의 량을 적절한 수준의 량으로 하여야 한다. 용량을 어떤 수준으로 할 것인가는 치료효과, 투여경로 및 치료기간등에 따라 다르다.

일반적으로 체중 kg당 0.4-20mg의 범위에서 포유동물에 대한 1일 투여용량으로 하면 소염효과가 좋다.

구조식(1)로 나타낸 본 발명에 의한 화합물은 그 소염효과가 우수하다. 수컷 쥐 한마리당 체중이 약 100g인 것을 5-7마리를 1조로 하여 본 발명에 의한 화합물을 경구투여하고 1시간 경과후 1% 캐러지넌(carrageenan) 0.1ml를 피하주사 하여 뒷다리에 부종(浮腫)을 유발시켜 2용적을 미분 용적계로 측정한 결과는 표1에 있는 바와 같다.

[표 1]

화합물 1 : (10,11-디히드로-11-옥소 디벤조[b,f]티에핀-2-일)-아세트산

2 : (10,11-디히드로-11-옥소 디벤조[b,f] 티에핀-2-일)-아세트아미드

3 : 아세트산 에틸(10,11-디히드로-11-옥소 디벤조[b,f] 티에핀-2-일)

4 : (10,11-디히드로 디벤조[b,f] 티에핀-2-일)-아세트산

5 : 아세트산에틸(10,11-디히드로 디벤조[b,f] 티에핀-2-일)

6 : (10,11-디히드로-11-옥소 디벤조[b,f]옥세핀-2-일)-아세트산

7 : 아세트산에틸(10,11-옥소 디벤조[b,f]옥세핀-2-일)

8 : (10,11-디히드로디벤조[b,f] 옥세핀-2-일)-아세트산

9 : 아세트산 에틸(10,11-디히드디벤조[b,f] 옥세핀-2-일)

10 : 아세트산 메틸(5,6-디히드로-6-옥소 벤조[b] 피리도-[3,2-f] 티에핀-8-일)

11 : (5,6-디히드로 벤조[b] 피리도[3,2-f] 티에핀-8-일)-아세트산

12 : (5,6-디히드로 벤조[b] 피리도[3,2-f] 디에핀-8-일)-아세트아미드

13 : 아세트산 에틸(5,6-디히드로 벤조[b] 피리도[3,2-f]-티에핀-8-일)

14 : (5,6-디히드로벤조[b]-피리도[3,2-f] 옥세핀-8-일)-아세트산

15 : 아세트산 에틸(5,6-디히드로 벤조[b] 피리도[3,2-f] 옥세핀-8-일)

표1의 결과에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명에 의한 화합물은 우수한 효과를 가지고 있으며, 특히 구조식(8),(11),(13) 및 (15)를 가지는 화합물들은 소염제로 광용되고 있는 페닐브타존과 플루페남산에 비하여 그 효과가 매우 크다.

본 발명을 실시예에 따라 상술하기로 한다.

[실시예 1]

(10,11-디히드로-11-옥소 디벤조[b,f] 티에핀-2-일)-아세트산 제조

2,4'-디카르복시메틸-디페닐티오에테르 50mg에 다증인산 2.5g을 가한 혼합물을 건조분위기하에서 106℃에서 1.5시간 교반하며 냉각시키고 물을 가한 후 아세트산 에틸로 추출한다. 추출물을 1%수산화나트륨 용액으로 세척하고 이어서 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 무수황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압증류하면 갈색결정을 36mg이 생성되는데 이것을 실리커겔 7g상에서 크로마토그라프 처리하여 벤젠 아세톤(10/11)으로 용리(溶離)시키면 담홍색 결정을 얻게 된다. 이 결정을 아세톤, 벤젠 및 n-헥산으로된 용매중에서 재결정시켜 융점이 166-167℃이고 회황색 결정인 본 목적 화합물을 28mg(수율 : 60%)을 얻는다.

IR(적외선 분광분석)

: 1700, 1675(C=0)

NMR(핵자기 공명) ((CD₃)₂COδ : 3.67(2H,S,-CH₂COOH) 4.33(2H, S, -CH₂CO) 7.12-7.69(6H, m, 방향족 양성자)8.03(1H, d, J=2Hz, C₁H)

(질량분석) : 284(M⁺)

[실시예 2]

(10,11-디히드로-11-옥소 디벤조[a,f]티에핀-2-일)-아세트아미드제조

(10,11-디히드로-11-옥소 디벤조[b,f]티에핀-2-일)-아세트산 100mg에 건조 테트라히드로푸란 5ml를 가한 혼합물에 염화옥살릴 0.2g과 다메틸포름아미드 1방울을 가하고 빙냉(氷冷)하에 2시간 교반한 후 1%암모니아를 함유하는 테트라히드로푸란 10ml를 가하고 실온에서 14시간 교반한다. 반응이 끝난 후 이 혼합물에 물과 2N염산을 가하여 산성화시켜 아세트산 에틸로 추출한다. 추출물을 1% 수산화 나트륨용액으로 먼저 세척하고 이어서 염화나트륨용액으로 세척한 후 무수황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 담황색 결정 78mg을 얻고 이것을 클로로포름과 n-헥산으로된 용매중에서 재결정시켜 융점이 171-172.5℃이고 회황색 결정인 본 목적화합물 55mg(수율 : 55%)을 얻는다.

IR

: 3380, 3180(NH₂), 1670(C=0)

NMR(CDCl₃+CD₃)₂CO)δ : 3.50(2H, 5, -CH₂CONH₂) 4.30(2H, S, -CHCO) 6.04, 6.78(2H, b.sx2, -CONH₂) 6.96-7 66(6H, m, 방향족양성자)7.98(1H, d, J =2Hz, C₁H)

[실시예 3]

아세트산 에틸(10,11-디히드로-11-옥소 디벤조[b,f]티에핀-2-일)제조

(10,11-디히드로-11-옥소 디벤조[b,f] 티에핀-2-일) 아세트산 70ml, 을 염화수소 7%를 함유하는 에탄올 3ml중에 융해시킨 혼합물을 건조분위기하에 실온에서 2시간 교반한 후 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출한다. 추출물을 탄산수소나트륨포화용액으로 먼저 세척하고 이어서 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압증류하여 잔류물을 얻고 이것을 실리카겔 7g으로 크로마토그라프처리하고 n-헥산/아세톤(10/1)으로 용리시킨다.

용리물를 다시 실리카겔 10g으로 크로마토그라프 처리하고 벤젠으로 용리시키면 회황색의 유상(油狀)물질을 얻는다. 이 물질을 재결정시켜 융점이 60-62℃이고 무색결정인 본 목적화합물 43mg(수율 : 56%)을 얻는다.

IR

: 1740,1680(C=0)

NMR(CDC_l3)δ : 1.21(3H, t, J=8Hz-CH₂CH₃) 3.58(2H, S, -CH₂COO) 4.11(2H, q, J=8Hz, -CH₂CH₃) 4.33(2H,S, -CH₂CO-) 7.02-7.66(6H, m, 방향족 양성자) 8.07(1H, S, C₁H)

[실시예 4]

(10,11-디히드로 디벤조[b,f] 티에핀-2-일)-아세트산제조

(10,11-디히드로-11-옥소 디벤조[b,f] 티에핀-2-일)-아세트산 400mg에 에탄올 20ml와 히드라진 수화물 1ml을 가한 혼합물을 건조분위기하에 교반하면서 5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후 용매를 감압증류하여 제거하고 잔류하는 혼합물에 디에틸렌글리콜 20ml와 수산화나트륨 4.0g을 가하고 건조 분위기하에 130℃에서 2시간 교반한다. 다시 냉각시킨 후 물을 가하고 아세트산 에틸로 세척한다. 액층을 염산으로 산성화시키고 아세트산 에틸로 추출한다.

추출물을 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압증류하여 제거한 것을 실리카겔 18g으로 크로마토그라프 처리하고 n-헥산/아세톤(5/1)으로 용리시켜 회황색 결정을 얻는다. 이 결정을 아세톤/n-헥산중에서 재결정시켜 융점이 111-112℃이고 무색결정인 본 목적 화합물 321mg(수율 : 85%)을 얻는다.

IR

: 1715(C=0)

NMR(CDCl₃)δ : 3.31(4H, S, -CH₂C₂H-) 3.55(2H, S, -CH₂COOH) 6.90-7.50(7H, m, 방향족 양성자)

MS m/e : 270(M⁺)

[실시예 5]

(10,11-디히드로 디벤조[b,f]티에핀-2-일)-아세트 아미드제조

건조 테트라히드로푸란 5ml중에 (10,11-디히드로 디벤조[b,f] 티에핀-2-일(-아세트산 100mg을 가한 용액에 염화옥살릴 0.2g과 디메틸포름아미드 1방울을 가하고 건조분위기하에 빙냉시키면서 3시간 교반한다. 이 혼합물에 1%암모니아를 함유하는 테트라히드로푸란 5ml를 가하고 건조분위기하에 실온에서 14시간 교반한다. 물을 가한 후 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 1% 수산화나트륨용액으로 세척하고 이어서 염화나트륨 포화용액으로 세척하여 무수황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압증류한 잔류물을 아세트산 에틸중에서 재결정시켜 융점이 188-189℃이고 무색결정인 본 목적화합물 66mg(수율 : 66%)을 얻는다.

IR

: 3350,3180(NH₂), 1665(C=0)

NMR(CDCl₃+CD₃)₂COδ, : 3.30(4H, S, -CH₂CH₂-) 3.42(2H, S, -CH₂CO-) 6.90-7.40(7H, m, 방향족 양성자)

[실시예 6]

아세트산 에틸(10,11-디히드로디벤조[b,f] 티에핀-2-일)제조

(10,11-디히드로디벤조[b,f]2 티에핀-2-일)-아세트산 70mg에 염화수소 7%를 함유하는 에탄올 3ml을 가한 혼합물을 건조 분위기하에 실온에서 2시간 교반하고, 물을 가한 후 아세트산 에틸로 추출한다. 추출물을 탄산수소 나트륨 포화용액으로 먼저 세척하고 이어서 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압증류하여 제거한 잔류물을 실리커겔 7g으로 크로마토그라프 처리하고 n-헥산 /아세톤(10/1)으로 용리시켜 황색유상물질인 본 목적 화합물 70mg(수율 91%)을 얻는다.

IR

: 1730(C=0)

NMR(CDCl₃)δ : 1.22(3H, t, J=7Hz, -CH₂CH₃) 3.30(4H,S, -CH₂CH₂-) 3.49(2H, S, -CH₂CO-) 4.10(2H, q, J=7Hz, -CH₂CH₃) 6.80-7.45(7H,m, 방향족 양성자)

[실시예 7]

(10,11-디히드로-11-옥소 디벤조[b,f] 옥세핀-2-일)-아세트 아미드제조

(가) 2-(4-카르바모일메틸페녹시)페닐아세트 산 59mg에 다중 인산 1.8g을 가한 혼합물을 건조 분위기하에 100℃에서 50분간 교반하고 냉각시킨 후 물에 용해시켜 아세트산 에틸로 추출한다. 추출물을 1% 수산화나트륨 용액으로 먼저 세척하고 이어서 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증류하여 제거한 잔류물을 아세톤/n-헥산중에서 재결정시켜 융점이 151.5-154℃이고 담황색 결정인 본 목적화합물 45mg(수율 : 76%)을 얻는다.

IR

: 3410, 3350(NH₂), 1685, 1655(C=0)

NMR(CDCl₃)δ : 3.51(2H,S, -CH₂-) 4.04(2H, S, -CH₂-) 5.50(2H, broad s, NH₂) 7.05-7.50(6H, m, 방향족 양성자) 7.87(1H, d, J=2Hz, C₁H)

MS m/e : 267(M⁺)

(나) 2-(4-시아노메틸페녹시(페닐아세트산 208mg에 다중인산 4mg을 가한 혼합물을 건조분위기하에 100℃에서 2시간 교반하여 반응을 종결시킨 후(가)의 방법과 처리하여 담황색 결정인 본 목적 화합물 160mg(수율 : 77%)을 얻는다. IR, NMR 및 MS 분석결과는 (가)와 같다.

[실시예 8]

(10,11-디히드로-11-옥소 디벤조[d,f]옥세핀-2-일)-아세트산제조

물 2ml, 에탄올 2ml 및 수산화칼륨 0.4g으로 된 혼합물에(10,11-디히드로-11-옥소 디벤조[b,f] 옥세핀-2-일)-아세트 아미드 100mg을 가하고 교반하면서 5시간 동안 환류시킨다. 냉각후 물을 가하고 아세트산 에틸로 세척한다. 액층을 염산으로 산성화시키고 아세트산 에틸로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 얻은 황색결정을 실리커겔 9g으로 코로마토그라프처리하고 클로로포름/메탄올(50/1)로 용리시켜 본 목적화합물 77mg(수율 : 77%)을 얻는다. 이 화합물을 아세톤/n-헥산중에서 재결정시키면 융점이 155.7-157℃인 무색 결정으로 된다.

IR

: 1710,1685(C=0)

NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ : 3.50(2H, S, -CH₂-) 3.96(2H, S, -CH₂-) 7.09-7.45(6H, m, 방향족 양성자) 7.78(1H, d, J=2H₃, C₁H)

MS m/e : 268(M⁺)

[실시예 9]

아세트산 에틸(10,11-디히드로-11-옥소 디벤조[b,f] 옥세핀-2-일)제조

(10,11-디히드로-11-옥소 디벤조[b,f] 옥세핀-2-일)-아세트산 72mg에 10% 염산을 함유하는 에탄올 10ml을 가한 혼합물을 건조분위기하에 실온에서 13시간 교반한다. 용매를 감압증류한 잔류물을 아세트산 에틸중에 용해시킨 용액을 탄산수소 나트륨 포화용액으로 세척하고 이어서 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 무수탄산 나트륨상에서 건조시킨다.

용매를 증류제거하여 얻는 담황색 유상물질 64mg을 실리커겔 3.2g상에서 크로마토그라프처리하고 클로로포름으로 용리시켜 담황색 유상물질인 본 목적화합물 62mg(수율 78%)을 얻는다.

IR

: 1735,1690(C=0)

NMR(CDCl₃)δ : 1.23(3H, t, J=7Hz, -CH₂CH₃) 3.58(2H, S, -CH₂COOC₂H₅) 4.04(4H, m, -CH₂CO-과 -COOCH₂CH₃) 7.20-7.54(6H, m, 방향족 양성자) 7.92(1H, d, J=2Hz, 방향족 양성자)

MS m/e 196(M⁺)

[실시예 10]

(10,11-디히드로 디벤조[b,f]옥세핀-2-일)아세트산제조

(10,11-디히드로-11-옥소 디벤조[b,f]옥세핀-2-일)아세트아미드 405mg을 에탄올 10ml중에 용해시킨 용액에 히드라진수화물 1ml을 가한 혼합물을 건조분위기하에 5시간 동안 교반하면서 환류시킨다.

용매를 감압증류하여 제거하고난 잔류물에 디에틸렌 글리클 10ml와 수산화나트륨 2.4g을 가하고, 이 혼합물을 건조분위기하에 130℃에서 2시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출한다. 액층을 염산으로 산성화시키고 아세트산 에틸로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 얻은 황색결정 392mg을 실리커겔 2.30g으로 크로마토그라프처리하고 아세톤/n-헥산(1/3)으로 용리시켜 무색결정의 본 목적화합물을 얻는다. 다시 아세톤/n-헥산 중에서 재결정시키면 융점이 135-137℃인 결정으로 된다.

IR

: 1725(C=0)

NMR(CDCl₃)δ : 3.07(4H, S, -CH₂CH₂-) 3.51(2H, S, -CH₂COOH) 6.90-7.25(7H, m, 방향족 양성자)

MS m/e : 254(M⁺)

[실시예 11]

아세트산에틸(10.11-디히드로 디벤조[b,f] 옥세핀-2-일)제조

(10,11-디히드로 디벤조[b,f]옥세핀-2-일)-아세트산 100mg에 10％ 염화수소를 함유하는 에탄올 10ml을 가한 혼합물을 건조분위기하에 실온에서 4시간 교반한다.

다시 아세트산 에틸을 가하고 염화나트륨포화 용액으로 세척한 후 무수황산나트륨상에서 건조시킨다.

용매를 증류하여 회황색 유상물질 100mg을 얻고 이것을 실리커겔 5g으로 크로마토그라프처리한 후 클로로포름으로 용리시켜 회황색 유상물질인 본 목적화합물 97mg(수율 : 87%)을 얻는다.

IR

: 1735(C=0)

NMR(CCl₄)δ 1.20(3H, t, J=7Hz, -CH₂CH₃) 3.07(4H, S, -CH₂CH₂-) 3.36(2H, S, -CH₂COOCH₂CH₃) 4.01(2H, q, J=7Hz, CH₂CH₃) 6.32-7.03(7H, m, 방향족 양성자)

MS m/e : 282(M⁺)

[실시예 12]

(10,11-디히드로 디벤조[b,f] 옥세핀-2-일)아세트아미드제조

(10,11-디히드로 디벤조[b,f] 옥세핀-2-일)아세트산

100mg을 건조 테트라히드로푸란 5ml중에 가한 용액에 염화옥살릴 4방울을 가하고 빙냉시키면서 교반한다.

1.75시간후 디메틸포름아미드 1방울을 가하고, 4시간 경과후 염화옥살릴 4방울을 가하며 다시 6시간 경과후 테트라히드로푸란 5ml중에 1%암모니아를 혼합한 것을 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반한다.

이 반응 혼합물에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출한다.

추출물을 1% 염화나트륨 용액으로 세척하고 다시 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 무수황산나트륨상에서 건조시킨다.

용매를 감압증류하여 제거한 잔류물을 아세트산 에틸중에서 재결정시켜 융점이 205-206℃이고 무색결정인 본 목적화합물 48mg(수율 : 48%)을 얻는다.

IR

: 3350, 3170(NH₂), 1660(C=0)

NMR(CDCl₃(CD₃)₂)COδ : 3.08(4H, s, CH₂CH₂) 3.39(2H, s, CH₂CO) 6.90-7.35(7H, m, 방향족 양성자)

[실시예 13]

(5,6-디히드로-6-옥소 벤조[b] 피리도[3,2-f] 티에핀-8-일)-아세트아미드제조

2-(4-시아노메틸페닐티오)-3-피리딜 아세트산 0.3g과 다중인산 5g으로된 혼합물을 150-160℃에서 2.5시간 교반한다. 반응이 끝나면 빙수를 가하여 과잉의 다중인산을 분해시키고, 이 혼합물을 암모니아 용액으로 염기성화시킨 후 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 5% 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 다시 물로 세척한 후 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 얻은 고체를 에탄올중에서 재결정시켜 융점이 25-216℃이고 담갈색 분말인 본 목적화합물을 190mg(수율 63%)얻는다.

IR

: 3400(NH), 1600(C=0)

NMR(CMSO-d₆) : 3.46(2H, s, -CH₂-) 4.27(2H, s, -CH₂-) 7.30-8.04(5H, m, 방향족 양성자) (8 : 37(1H,d, J=4Hz, C=H)

MS m/e : 284(M⁺)

[실시예 14]

(5,6-디히드로-6-옥소 벤조[b] 피리도(3,2-f) 티에핀-8-일)-아세트산제조

(5,6-디히드로-6-옥소벤조[b] 피리도[3,2-f] 티에핀-8-일)-아세트아미드 50mg, 수산화칼륨 200mg, 물 2ml 및 메탄올 15ml으로된 혼합물을 질소분위기하여 4시간 동안 환류시킨다. 반응이 끝난 후 용매를 증류제거시킨 잔류물이 빙수를 가하고 아세트산으로 산성화시킨 후 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척한 후 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 얻은 유상물질을 실리커겔로 크로마토그라피처리하고 클로로포름/에탄올(200:1)로 용리시켜 고체를 얻는다.

이 고체를 에탄올중에서 재결정시켜 융점이 212-213.5℃이고 무색 침상(針狀)결정인 본 목적화합물 15mg(수율 : 30%)을 얻는다.

IR

: 1710, 1670(C=0)

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.64(2H, s, -CH₂-) 4.27(2H, s, -CH₂-) 7.30-8.04(5H, m, 방향족 양성자(8.37(1H, d, J=4Hz, C₂H)

MS m/e : 285(M⁺)

[실시예 15]

아세트산 메틸(5,6-디히드로-6-옥소벤조[b] 피리도[3,2-f]-티에핀-8-일)제조

(5,6-디히드로-6-옥소벤조[b] 피리도[3,2,-f]-티에핀-8-일)-아세트산 30mg을 에탄올 5ml중에 가한 용액에 디아조메탄을 함유하는 에테르용액을 0℃에서 2분간에 걸쳐 서서히 적가(滴加)한 후 아세트산을 가하여 과잉의 시약을 분해시킨다. 다시 물을 가하고 클로로 포름으로 추출한다. 추출물을 5% 탄산수소나트륨용액으로 세척하고 이어서 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거한 잔류물을 실리커겔 상에서 크로마토그라피 처리하고 벤젠/클로로포듯(4/1)으로 용리시켜 고체를 얻는다. 이것을 벤젠/n-헥산 중에서 재결정시켜 융점이 147.5°∼149℃)이고 무색 침상 결정인 본 목적화합물 24mg(수율 : 76%)을 얻는다.

IR

: 1730, 1665(C=0)

NMR(CDC₃)δ : 3.64(2H, s, -CH₂COOCH₃), 3.68(3H, s, -COOCH₃) 4.30(2H, s, -CH₂CO-) 7.20-7.80(4H,m, 방향족 양성자) 8.09(1H, d, J=2Hz, 방향족 양성자) 8.39(1H, q, J=2Hz, 방향족 양성자)

MS m/e : 299(M⁺)

[실시예 16]

(5,6-디히드로벤조[b] 피리도[3,2-f] 티에핀-8-일)-아세트산 제조

(5,6-디히드로-6-옥소 벤조[b] 피리도[3,2-f]-티에핀-8-일)-아세트산 400mg, 히드라진 수화물 800mg, 및 에탄올 30ml으로된 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 증류제거하여 얻은 고체물질에 수산화나트륨 1g과 디에틸렌글리콜 8ml를 가하고 이것을 질소분위기하에 135℃에서 1.5시간 교반한다. 냉각시킨 후 빙수를 가하고 아세트산으로 산성화시킨 후 클로로포름으로 추출한다.

추출물을 물로 세척한 후 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 얻은 유상물질을 실리카겔로 크로마토그라프처리하고 클로로포름/에탄올(100/1)로 용리시켜 분말을 얻은 후 이것을 재결정시키면 무색 침상결정인 본 목적 화합물 290mg(수율 : 76%)을 얻는다.

IR

: 1700(C=0)

NMR(DMS0-d₆δ) 2.96-3.30(4H, m, -CH₂CH₂-) 3.56(2H, s, -CH₂) 6.96-7.54(5H, m, 방향족 양성자) 8.22(1H, d, J=4Hz, C₂H)

MS m/e : 271(M⁺)

[실시예 17]

(5,6-디히드로벤조[b] 피리도[3,2-f] 피에핀-8-일)-아세트아미드제조

(5,6-디히드로 벤조[b] 피리도[3,2-f]-티에핀-8-일)-아세트산 100mg, 디시클로헥실카르보디이미드 100mg 및 클로로포름 20ml의 혼합물을 질소 분위기하에 0℃에서 20분간 교반한 후 과잉의 암모니아를 함유하는 클로로포름/ml를 서서히 가하고 0℃에서 30분간 교반한 후 일온에서 1시간 교반한다. 다시 빙수 500g을 가하고 아세트산으로 산성화시킨 후 클로로포름 50ml로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 이어서 5% 황산수소나트륨 용액으로 세척한 후 다시 물로 세척하며 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거한 잔류물에 아세트산 에틸을 가한 후 여과하여 불용성물질을 제거한다. 그런 후 용매를 증류제거한 잔류물을 실리커겔로 크로마토그라프처리하고 클로로포름/에탄올(100/1)로 용리시켜 고체를 얻는다. 이것을 벤젠/n-헥산 중에서 재결정시켜 융점이 165-166℃이고 무색 분말인 본 목적화합물 24mg(수율 : 24%)을 얻는다.

IR

: 3370, 3180(NH), 1650(C=0)

NMR(CD₃OD)δ : 3.14-3.36(4H,m -CH₂CH₂-) 3.46(2H,S, -CH₂CO-) 7.00-7.52(5H, m, 방향족 양성자) 8.14(1H, d, J=4Hz, 방향족 양성자)

MS m/e : 270(M⁺)

[실시예 18]

아세트산에틸(5,6-디히드로벤조[b] 피리도[3,2-f] 티에핀-8-일)제조

(5,6-디히드로벤조[b] 피리도[3,2-f]-티에핀-8-일)-아세트산 30mg, 에탄올 3ml 및 황산 100mg으로된 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 반응이 종결된 후 용매를 증류제거한 잔류물에 빙수를 가하고 5% 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화시키고 아세트산 에틸로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 얻은 유상물질을 실리카겔로 크로마토그라프 처리하고 벤젠＼클로로포름(2/1)으로 용리시켜 유상물질인 본 목적화합물 28(수율 : 85%)을 얻는다.

IR

: 1740(C=0)

NMR(CCl₄)δ: 1.22(3H, t, J=7Hz, -CH₂CH₃) 2.94-3.32(4H, m, -CH₂CH₂-) 3.46(2H,s, -CH₂-) 4.07(2H, q, J=7Hz, -CH₂CH₃) 6.76-7.48(5H, m, 방향족 양성자) 8.14(1H, d, J=4Hz, C₂H)

MS m/e : 299(M⁺)

[실시예 19]

(5,6-디히드로-6-옥소 벤조[b] 피리도[3,2-f]옥세핀-8-일)-아세트아미드제조

2-(4-시아노메틸페녹시)-3-피리딜아세트산 1g에 다중인산 20g을 가한 혼합물을 기름욕탕중에서 151-152℃에서 2.5시간 교반하고 냉각시킨 후 빙수를 가하여 과잉의 다중인산을 분해시키고, 10% 수산화나트륨 용액으로 염기성화시킨 후 아세트산에틸로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 이어서 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다.

용매를 증류제거하여 얻은 고체를 실리커겔 20g으로 크로마토그라프처리하고 n-헥산/아세톤(2/1-1/1)으로 용출시켜 결정을 얻는다. 이것을 아세톤중에서 재결정시켜 융점이 214-217℃이고 백색 침상결정인 본 목적 화합물 300mg(수율 : 30%)을 얻는다.

IR

: 3320, 3180(NH₂), 1680(C=0)

NMR(DMSO-d₆)δ: 3.35(2H, s, -CH₂CONH₂) 4.05(2H, s, -CH₂CO) 6.70(2H, broad, s, -NH₂) 7.00-8.20(6H,m, 방향족 양성자)

MS m/e : 268(M⁺), 269(M+1)

[실시예 20]

(5,6-디히드로-6-옥소 벤조[b] 피리도[3,3-f] 옥세핀-8-일)-아세트산제조

(5,6-디히드로-6-옥소 벤조[b] 피리도[3,2-f] 옥세핀-8-일)-아세트아미드 50mg에 수산화나트륨 0.4g과 물/에탄올(1:1) 4ml로된 용액을 가하고 3시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후 물을 가하고 아세트산 에틸로 세척한다.

액층을 아세트산으로 산성화시킨 후 아세트산 에틸로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 이어서 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 무수황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 얻은 고체를 아세톤중에서 재결정시켜 융점이 181-184℃이고 백색침상 결정인 본 목적 화합물 37mg(수율 : 72%)을 얻는다.

IR

: 1690(C=0)

NMR(DMS0-d₆-CDCl₃) : 3.55(2H, s, CH₂COOH) 4.05(2H, s, -CH₂CO) 7.20-8.25(6H, m, 방향족 양성자)

MS m/e : 269(M⁺), 270(M+1)

[실시예 21]

(5,6-디히드로벤조[b] 피리도[3,2-f]옥세핀-8-일(-아세트산제조

(5,6-디히드로-6-옥소 벤조[b] 피리도[3,2-f] 옥세핀-8-일)-아세트아미드 20mg, 히드라진 수화물 0.5ml 및 에탄올 1.5ml의 혼합물을 1시간 환류시키고 용매와 과잉의 히드라진 수화물을 증류제거한 잔류물에 에탄올을 가한다.

용매를 증류제거하여 얻은 황색 유상물질에 수산화나트륨 0.1g과 건조디에틸렌글리콜 3ml을 가한 후 다시 100℃에서 20분간, 그리고 120℃에서 2.5시간 교반한다. 냉각시킨 후 물을 가한 후 아세트산 에틸로 세척한다.

액층을 아세트산으로 산성화시키고 아세트산 에틸로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 다시 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 얻은 고체를 실시커겔 1g으로 크로마토그라프처리하고 클로로포름으로 용리시켜 융점이 203-204℃이고 백색 침상결정인 본 목적 화합물 3.5mg(수율 : 18%)을 얻는다.

IR

:1710(C=0)

NMR(DMSO-d₆-CDCl₃)δ : 3.10(4H, s, -CH₂CH₂-) 3.50(2H, s, -CH₂COOH) 7.05-8.20(6H, m, 방향족 양성자)

[실시예 22]

아세트 에틸(5,6-디히드로벤조[b] 피리도[3,2-f] 옥세핀-8-일)제조

(5,6-디히드로 벤조[b] 피리도[3.2-f] 옥세핀-8-일)-아세트산 20mg과 에탄올 0.5ml의 혼합물에 염화수소 깨스-에탄올의 포화용액 2.5ml를 가하고 실온에서 1.5시간 교반한다. 반응이 종결된 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 염기성화시킨 후 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 무수황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 얻은 유상물질을 실리커겔 1g으로 크로마토그라프하고 벤젠/클로로포름(9/1-8/1)로 용리시켜 무색 유상물질인 본 목적 화합물 18mg(수율 : 81.8%)을 얻는다.

IR

: 1740(C=0)

NMR(CCl₄)δ : 1.23(3H, t, J=8Hz, -CH₂CH₃) 3.05(4H, s, -CH₂CH₂-) 3.40(2H, s, -CH₂COOCH₂CH₃) 4.05(2H, q, J=8Hz, -CH₂CH₃)6.80-8.10(6H, m, 방향족 양성자)

[실시예 23]

(5,6-디히드로 벤조[b] 피리도[3,2-f] 옥세핀-8-일)-아세트아미드제조

(5,6-디히드로 벤조[b] 피리도[3,2-f] 옥세핀-8-일)-아세트산 40mg, 디시클로헥실카르보디이미드 60mg 및 건조 디클로로메탄 2ml의 혼합물을 빙냉하에 교반한 후 액체 암모니아-디클로로메탄 포화용액 8ml을 가하고 다시 3시간 교반한다. 반응이 종결된 후 탄산수소나트륨 포화용액으로 염기성화시켜 아세트산 에틸로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 다시 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 얻은 담황색의 유상물질을 실리카겔 4g으로 크로마토그라프처리하고 클로로포름/아세트산 에틸(10/1-8/2)로 용리시켜 결정을 얻는다. 이 결정을 아세트산 에틸중에서 제결정시켜 융점이 164-165℃이고 담황색 침상결정인 본 목적화합물 15mg(수율 : 40%)을 얻는다.

IR

: 3320, 3160(NH₂), 1680(C=0)

NMR(CDCl₃)δ : 3.08(4H, s, -CH₂CH₂-) 3.48(2H, s, -CH₂CONH₂) 5.30-5.50(2H, broads, NH₂) 7.00-8.10(6H,m, 방향족 양성자)

Claims

본문에서 상술한 바와 같이 다음 구조식(2)을 가지는 화합물 또는 이 화합물의 활성 유도체를 고리화 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(1)의 아세트산 유도체 제조방법.

단, 상기식(1)과 (2)에 있어서

Y : CH 또는 N

A : 산소 원자 또는 유황 원자

R₂: 카르바모일기 또는 시아노기이다.