KR800000788B1 - 2-[α-치환아미노 벤질]-1,3-프로판디올의 제조방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 다음 일반식(1)의 2-〔α-치환아미노 벤질〕-1,3-프로판디올의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서
R 은 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알케닐이며,
R1은 C1-C4알킬 또는 C2-C4알케닐이고
R 및 R1은 결합하고 있는 질소원자와 함께 아지리디노, 피로리디노 또는 피페리디노기를 형성할 수도 있다.
Ar은 페닐, 할로페닐, 메톡시페닐, 메틸페닐, 트리풀로로 메틸페닐, 히드록시페닐, 아세톡시페닐, 벤질옥시페닐, 또는 3-피리딜기이다.
상기 일반구조식(Ⅰ)화합물은 디-저급알킬-벤잘 말로네이트를 다음 구조식(Ⅱ)의 아민과 반응시켜서 디알킬(α-치환아미노)벤질말로 네이트를 얻고 이것을 환원시켜서 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.
상기식에서
R 은 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알케닐이며,
R1은 C1-C4알킬 또는 C2-C4알케닐이며,
일반식(Ⅰ)화합물은 진통제로서 유용한 m-디옥산-5-메틸아민류의 제조 중간체로서 유용한 화합물이다.
일반식(Ⅰ)화합물의 제조방법은 다음 도식(Ⅰ)에 기술한다.
[도식 Ⅰ]
(A) 미카엘부가(Michael Addition)방법에 의한 디에틸 α-아미노 벤질말로 네이트의 제조
(B) 환원에 의한 1,3-프로판디올의 제조
본 발명에서 가장 바람직한 실시예는 몰당량의 벤즈알데히드와 디에틸말로 네이트 및 촉매량의 피페리딘을 일정시간(제거되는 물의 양으로 결정됨) 공비증류하여 벤젠중에서 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고 수용액 혼합물을 에텔로 추출한다. 이어서 에텔추출액을 포화 중탄산 소다용액과 물로 세척하고 건조후 에테르를 진공증류시켜서 잔류오일을 얻는다. 오일을 증류하여 디에틸벤질말로 네이트임을 확인하였다. 에텔중에서 디에틸벤질말로 네이트와 무수 디에틸아민을 실온에서 하룻밤 반응시킨 후, 반응혼합물을 진공증류시켜서 조 디에틸〔α-(디메틸아미노)벤질〕-말로 네이트를 얻는다. 조 디에틸〔α-(디메틸아미노)벤질〕-말로 네이트를 벤젠에 용해시킨 것을 벤젠에 용해시킨 2몰 당량의 소디움비스(2-메톡시에톡시)알미늄 하이드라이드에 냉각하여 가한다. 반응혼합물을 하룻밤 교반하여 온도는 실온으로 상승시킨다.
반응혼합물을 얼음과 묽은 가성소다 용액의 혼합물에 교반하면서 가하여 분해시킨다. 결과로 얻어진 것을 에텔로 추출하고 추출액을 세척하고 탈수한 후 진공 증발시켜서 유상물(油狀物)을 얻는다. 이 유상물을 아세트산에틸에 취하고 석유에텔을 가한다. 혼합물을 증기욕중에서 끓여 농축한다. 혼합물을 냉각시키고, 액이 혼탁되기 시작할 때 석유에텔을 가한다. 더 냉각시키면 2-(α-디메틸아미노)벤질-1,3-프로판디올의 결정이 석출한다.
또 다른 본 발명의 2-(α-N,N-메틸벤질아미노)벤질-1,3-프로판 디올은 디에틸벤잘말로네이트에 N-메틸벤질아민을 부가시킨 다음 환원시켜서 제조한다.
[실시예 1]
디에틸 벤잘말로네이트의 제조.
디에틸벤잘말로 네이트 : 벤즈알데하이드 212g(2몰), 디에틸말로네이트 320g(2.0몰) 및 피페리딘 10ml를 벤젠 400ml 중에서 환류한다. 딘-스타크 트랩(Dean stark trap) 중에서 약 7시간내에 공비 증류하여 물을 이론량만큼 모은다. 반응혼합물은 냉각한후 물에 붓는다. 수용성 혼합물은 에텔로 추출하고 추출액을 이어서 포화아황산 수소나토륨용액, 물, 포화중탄산나트륨 용액으로 차례로 세척하고 최종에 물로 세척한다. 추출액을 무수황산나토륨으로 탈수하고 에텔을 증발하여 오일을 얻는다. 오일을 증류하고 비점 140℃(0.1mm)의 유분(溜分)을 모아서 디에틸벤잘말로 네이트 343g을 얻는다.
실시예 1방법에 따라 적당한 방향족 알데하이드를 사용하여 다음의 치환된 디에틸벤잘말로 네이트를 제조한다.
[표 2]
디에틸벤잘말로 네이트
[실시예 2]
디에틸(α-치환아미노)벤질말로 네이트의 제조.
디에틸(α-디메틸아미노)벤질말로 네이트 : 무수디메틸아민 100g(2.2몰)을 에텔 200ml에 용해하고 혼합물을 얼음 중탕내에서 0℃까지 냉각한다. 에텔에디에틸 벤잘말로네이트 200g(0.81몰) 녹힌 용액을 냉각하여 교반한 반응혼합물에 빨리 적가(滴加)한다. 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반한후 반응 혼합물을 진공에서 증발하여 디에틸(α-디메틸아미노)벤질말로 네이트 240g을 얻는다.
일반적으로 디메틸(α-디메틸아미노)벤질말로 네이트는 이들이 불안정하기 때문에 사용전에 정제하지 않는다. 핵자기공명 스펙트럼(NMR)로 구조 결정한다.
실시예 2 방법에 따라 다음의 중간체들을 제조한다.
디에틸(α-디부틸아미노)벤질말로 네이트
디에틸(α-디에틸아미노)벤질말로 네이트
디에틸 α-디메틸아미노-(2-메틸벤질)말로 네이트
디에틸 α-디메틸아미노-(2-클로로 벤질)말로 네이트
디에틸 α-디메틸아미노-(4-클로로 벤질)말로 네이트
디에틸 α-디메틸아미노-(2,4-디클로로벤질)말로 네이트
디에틸 α-디메틸아미노-(3-메톡시벤질)말로 네이트
디에틸 α-디메틸아미노-(4-메톡시벤질)말로 네이트
디에틸 α-디메틸아미노-(3-벤질옥시벤질)말로 네이트
디에틸 α-디메틸아미노-(4-벤질옥시벤질)말로 네이트
디에틸 α-디메틸아미노-(3-하이드록시벤질)말로 네이트
디에틸 α-디메틸아미노-(4-하이드록시벤질)말로 네이트
디에틸 α-디메틸아미노-(4-아세톡시벤질)말로 네이트
디에틸 α-디메틸아미노-(4-플루오로벤질)말로 네이트
디에틸(α-아지리디노)벤질말로 네이트
디에틸(α-피롤리디노)벤질말로 네이트
디에틸(α-피페리디노)벤질말로 네이트
[실시예 3]
2-(α-치환아미노)벤질-1,3-프로판디올의 제조
2-(α-디메틸아미노)벤질-1,3-프로판디올 : 나트륨비스(2-메톡시에톡시)알미늄 하이드라이드 450ml(1.6몰)(벤젠내 70% 용액)을 무수벤젠 200ml에 용해한다.
혼합물을 얼음 중탕중에서 냉각하고 벤젠 320ml내에 용해한 디에틸(α-디메틸아미노)벤질말로 네이트 240g(0.81몰)을 냉각한 반응혼합물에 교반하여 적가한다. 혼합물을 약 12시간동안 교반하며 실온까지 온도를 올린다. 반응혼합물을 얼음 및 묽은 수산화나트륨 용액의 혼합물내에 교반하며 가한 다음, 생성된 응결물을 에텔로 2회 추출한다. 에텔 추출액을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 탈수, 진공에서 증발한다. 잔류오일을 초산에틸 100ml에 넣고 석유에텔 500ml로 희석한다. 용액을 증기상에서 증발하여 농축하고 더 많은 석유에텔을 혼탁이 시작될 때까지 가한다. 혼합물을 냉각하여 결정화시킨다. 융점 약 79 내지 80℃인 2-(α-디메틸아미노벤질-1,3-프로판디올 85g을 얻는다.
실시예 3방법에 따라 다음의 1,3-프로판 디올류를 제조한다.
[표 3]
[실시예 4]
2-〔α-디메틸아미노-(4-메틸벤질)〕-1,3-프로판디올의 제조.
(A) 디에틸(4-메틸벤잘)말로 네이트 :
실시예(1) 방법에 따라, P-톨루일알데히드 100g(0.83몰), 디에틸말로네이트 133g(0.83몰) 및 피페리딘 5ml를 벤젠중에서 반응시킨다. 비점 140℃(0.7mm)의 디에틸(4-메틸벤잘)말로 네이트의 수율은 89g이다.
분 석 : C15H18O4로서 계산하여
이론치 : C, 68.28, H,6.92
실측치 : C,68.94, H,7.08
(B) 디에틸 α-디메틸아미노-(4-메틸벤질)-말로네이트 :
실시예(2)방법에 따라, 디에틸(메틸벤잘)말로 네이트 20g과 무수 디메틸아민 100ml 를 에텔중에서 반응시켜서 오일로서 디에틸 α-디메틸아미노-4-메틸벤질말로네이트 22g을 얻는다.
(C) 2-〔α-디메틸아미노-(4-메틸벤질)〕-1,3-프로판디올 :
벤젠 100ml에 디에틸 α-디메틸아미노-(4-메틸벤질) 말로네이트 22g(0.77몰)이 들어있는 액을 나트륨비스-(2-메톡시에톡시) 알미늄하이드라이드가, 벤젠에 70% 용액으로 용해된 용액 28ml(0.2몰)에, 얼음 중탕으로 냉각시킨 벤젠 100ml의 액에서 적가한다. 적가가 끝난후 반응 혼합물을 실온으로 한후 2시간 동안 환류 가열시킨다. 냉각시킨 용액을 묽은 가성소다액으로 분해시킨다.
상을 따로 분리하여 벤젠층을 물로 세척한다. 벤젠층을 묽은 염산으로 추출하고 물로 세척한다. 벤젠층에서 중성유상물 6g을 얻는다. 산성 추출수용액을 수산화암모늄으로 염기성으로 한후, 에텔로 추출한다. 에텔층을 물로 세척한후 무수 황산마그네슘으로 탈수한 다음, 증발시켜서 잔류고체를 얻는다. 탈수한 다음, 증발시켜서 잔류고체를 얻는다. 이 고체를 아세트산 에틸헥산으로 재결정시켜서 융점 약 125℃의 2-(α-디메틸아미노-4-메틸벤질)-1,3-프로판디올 2.7g을 얻는다.
분 석 : C13H21NO2로서 계산하여
이론치 : C69.92, H9.48, N6.27
실측치 : C70.08, H9.55, N6.05
[실시예 5]
(A) 디에틸(3-피리딜)메틸렌 말로네이트 :
3-피리딘카복스알데히드 100g(0.935몰), 디에틸 말로네이트 150g(0.935몰) 및 피페리딘 5ml를 벤젠 20ml 중에서 공비증류시키며 16시간 환류시켜서 물 17ml를 증류시킨다. 냉각시킨 반응혼합물을 물에 붓고 벤젠층을 분리한다. 벤젠층을 포화중에 조수 및 물로 차례로 세척한후 무수 황산마그네슘으로 탈수시킨후 진공증발시킨다. 오일잔류물을 증류시켜서 비점 143℃(0.10mm)의 디에틸(피리딜)메틸렌 말로네이트 180g을 얻으며, 이것은 NMR로 구조를 확인한다.
(B) 디에틸 α-디메틸아미노-(3-피리딜)메틸 말로네이트 :
실시예 (2) 방법에 따라, 디에틸(-3-피리딜)메틸렌 말로네이트 50g과 무수 디메틸아민 200ml를 에텔 200ml 중에서 반응시켜서 디에틸 α-디메틸아미노-(3-피리딘)메틸-말로네이트 56g을 얻으며 이것은 NMR로 구조 결정한다.
(C) 2-〔α-디메틸아미노-(3-피리딜)메틸〕-1,3-프로판디올 :
리치움 알미늄하이드라이드 19g(0.5몰)에 무수 테트라하이드로후란(THF) 200ml를 넣고, 무수 THF300ml에 용해시킨 디에틸 α-디메틸아미노-(3-피리딜) 메틸말로 네이트 69g(0.24몰)을 얼음 욕으로 냉각시킨 상기의 하이드라이드 슬러리에 적가한다. 반응혼합물을 교반하면서 실온으로 되게하고 하룻밤 방치한다. 혼합물에 포화 초산소다 용액을 가하여 분해시키고, 진공증류시켜서 원래 양의 1/3으로 농축시킨다. 농축시킨 혼합물을 묽은 염산으로 산성화하고 에텔로 추출한다. 산성수용액층을 묽은 가성소다 용액으로 염기성으로 한후 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출액을 물로 세척한후 무수 황산마그네슘으로 탈수한후 증발시켜서 2-〔α-디메틸아미노-(3-피리딜)메틸〕-1,3-프로판디올 40g을 얻으며, 이것은 NMR로 확인한다.
Claims (1)
- 디-저급알킬-벤잘말로 네이트를, 다음 구조식(Ⅱ)의 아민과 반응시켜서 상응하는 디알킬(α-치환아미노)벤질 말로 네이트를 얻고 이것을 환원시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)화합물인 2-〔α-치환아미노벤질〕-1,3-프로판디올의 제조방법.
상기식에서 R 은 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알케닐이며, R1은 C1-C4알킬 또는 C2-C4알케닐이거나, 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께 R과 R1은 아지리디노, 피로리디노 또는 피페리디노 기를 형성할 수도 있다. Ar은 페닐, 할로페닐, 메톡시페닐, 메틸페닐, 트리플로로 메틸페닐, 하이드록시페닐, 아세톡시페닐, 벤질옥시페닐 또는 3-피리딜 기이다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7602392A KR800000788B1 (ko) | 1976-09-24 | 1976-09-24 | 2-[α-치환아미노 벤질]-1,3-프로판디올의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
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| KR7602392A KR800000788B1 (ko) | 1976-09-24 | 1976-09-24 | 2-[α-치환아미노 벤질]-1,3-프로판디올의 제조방법 |
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| KR1019730002084 Division | 1976-09-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR800000788B1 true KR800000788B1 (ko) | 1980-08-11 |
Family
ID=19202735
Family Applications (1)
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| KR7602392A KR800000788B1 (ko) | 1976-09-24 | 1976-09-24 | 2-[α-치환아미노 벤질]-1,3-프로판디올의 제조방법 |
Country Status (1)
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| KR (1) | KR800000788B1 (ko) |
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1976
- 1976-09-24 KR KR7602392A patent/KR800000788B1/ko active
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