KR800000488B1 - 벤젠설포닐-우레아의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

벤젠설포닐-우레아의 제조방법

본 발명은 혈당감소제로서 강력하고 지속적인 혈당강하 작용을 가지는 구조식(Ⅰ)의 벤젠설포닐-우레아 또는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서 X는 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀일, 벤즈티아졸일 또는 벤즈옥사졸일기를 나타내며 이 기들은 하나 또는 2개의 메틸기에 의해 치환될 수 있고 질소원자에 인접한 위치에서 분자 잔기와 연결된다.

R은 1 내지 3개의 탄소원자를 가지는 알킬이며, R¹은 3 내지 6개의 탄소원자를 가지는 알킬, 각각 5 내지 9개의 탄소원자를 가지는 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐 이거나 비사이클로헵틸, 비사이클로헵테닐, 노르트리사이클릴, 아다만틸 또는 벤질을 나타낸다.

설포닐-우레아의 제조방법은

그룹으로 치환된 벤젠설포닐 티오우레아에서 유황을 산소로 치환시킨다. 반응 생성물은 경우에 따라서 알카리화제로 처리시키면 염이 생성된다.

상응하는 치환된 설포닐 티오-우레아의 우레아그룹이 유황을 산소로 치환시키는 것은 중금속의 산화물 혹은 염을 가하든지 혹은 과산화수소, 과산화나트륨, 아질산 및 과망간산염 같은 산화제를 사용해서 수행할 수 있다.

티오우레아는 또한 포스겐 혹은 5염화인산으로 처리해서 탈유황시킬 수 있다. 중간 단계에서 얻어진 클로로포름산 아미딘 혹은 카보디이미드는 비누화 혹은 물을 가해서 설포닐 우레아로 전환시킬 수 있다.

발명의 공정을 수행하는 반응 조건은 광범위하게 수정되어서 각각의 경우에 적용시킬 수 있는데 예를들면 용매를 사용 혹은 사용하지 않고 실온 혹은 상승시킨 온도에서 수행할 수 있다.

출발물질의 성질에 따라서, 전술한 여러가지 제조방법중에서 어떤 경우에는 단지 소량의 설포닐우레아만을 수득할 수 있거나 그의 합성에는 부적합할 수도 있다. 이러한 비교적 드문 경우에도 전문가는 적합한 방법을 선택해서 목적물을 쉽게 합성할 수 있을 것이다.

벤젠 설포닐-우레아의 저혈당작용은 유리 화합물 혹은 나트륨염으로 정상적으로 사육한 토끼에게 체중 kg당 10mg의 양으로 투여하여 하게도른-젠센(Hagedorn-Jensen)방법 혹은 자동분석법으로 장기간 혈당농도를 측정해서 확인할 수 있다.

다음표는 본 제조방법에 의해서 수득된 여러가지 화합물의 저혈당작용을 나타내고 있다.

[표]

다음 화합물을 토끼 체중 kg당 10mg을 시간간격으로 투여한 후의 혈당 감소 백분율 :

N-[4-(β-N′-메틸-N′-2-피리딜우레이도에틸)-벤젠설포닐]-N′-(4-메틸사이클로헥실)-우레아(화합물 Ⅰ).

N-[4-(β-N′-2-퀴놀일-N′-메틸우레이도에틸)-벤젠설포닐]-N′-사이클로헥실-우레아(화합물 Ⅱ).

N-[4-(β-N′-2-퀴놀일-N′-메틸우레이도에틸)-벤젠설포닐]-N′-사이클로펜틸-우레아(화합물 Ⅲ).

본 발명의 벤젠설포닐-우레아는 진성 당뇨병치료시 혈당농도를 저하시키기 위한 경우 투여에 적합한 약학 제제의 제조에 사용하는 것이 바람직하며 화합물 자체 또는 생리적인 염으로 혹은 염을 생성시키는 물질이 존재하에 사용될 수 있다. 염을 생성시키기 위해, 알카리 금속수산화물 혹은 알카리토금속 수산화물 혹은 알카리 금속 또는 알카리토금속탄산염 또는 중탄산염 같은 염기를 사용한다.

약제학적 제제는 정제인 것이 더욱 바람직한데 이것은 본 발명 화합물 뿐만 아니라 약제학적으로 적합한 담체 즉 탈크, 전분, 유당, 트라가칸트 및 마그네슘 스테아레이트를 함유한다.

활성물질로서 설포닐-우레아를 함유하는 약제학적 제제 예를들면 담체를 함유하거나 담체를 함유하지 않은 정제나 분말은 적합한 단위 제형으로 만드는 것이 바람직하다. 선택된 용량은 설포닐-우레아의 활성과 원하는 효과에 따라서 다르다. 바람직한 단위 용량은 1 내지 100mg 특히 5 내지 20mg이나 적의 증감할 수 있으며 분할 또는 배가하여 사용할 수 있다.

설포닐-우레아는 당뇨병 치료시 단독으로 또는 다른 경구용 항당뇨병 치료제와 병용할 수 있다. 그러한 화합물은 설포닐-우레아 뿐만 아니라 페닐에틸-비구아니드 혹은 디메틸-비구아니드 같은 비구아니드 같은 다른 화학적 조성을 가지는 것도 있다.

다음 실시예는 본 발명의 설포닐 우레아의 합성에 사용되는 여러가지 많은 제조 방법을 기술하고 있는데 본 화합물의 목적의 범주를 제한 하는 것은 아니다.

[실시예 1]

N-[4-(β-(N′-메틸-N′-2-피리딜-우레이도)-에틸)-벤젠-설포닐]-N′-사이클로헥실-우레아 5g의 N-[4-(β-(N′-메틸-N′-피리딜-우레이도)-에틸)-벤젠설포닐]-N′-사이클로헥실-티오-우레아(4-(β-(N′-메틸-N′-2-피리딜-우레이도)-에틸)-벤젠-설폰아미드와 사이클로헥실 이소시아네이트를 탄산칼륨 존재하 아세톤 용액내에서 반응시켜 제조, 메탄올에서의 융점 143 내지 145℃)를 50ml의 1N 수산화나트륨 용액에 용해시킨다.

30%과산화수소 5ml를 가하고 혼합물을 증기욕에서 15분간 가열한다. 용액을 냉각시킨후 산성화시켜서 침전물을 흡인 여과한후 에탄올/디메틸포름아미드에서 재결정시킨다. 융점이 167 내지 169℃인 N′-[4-(β-(N′-메틸-N′-2-피리딜-우레이도)-에틸)-벤젠설포닐]-N′-사이클로 헥실우레아가 수득된다.

[실시예 2]

N-[4-(β-(N′-메틸-N′-2-피리딜-우레이도)-에틸)-벤젠설포닐]-N′-사이클로헥실-우레아 2.38g의 N-[4-(β-(N′-메틸-N′-2-피리딜-우레이도)-에틸)-벤젠설포닐]-N′-사이클로헥실-티오우레아를 100ml의 메탄올에 용해시킨다. 3g의 산화수은과 탄산 칼륨을 스파툴라 끝에 묻혀서 가하고, 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 가열한다.

생성된 유화 수은을 흡인 여과시키고 용매를 감압하에서 여액으로 부터 증발시킨다. N-[4-(β-(N′-메틸-N′-2-피리딜-우레이도)-메틸)-벤젠설폰닐]-N′-사이클로헥실-이소우레아메틸 에테르가 점성 수지로서 우수한 수율로 수득되는데 이것은 적합한 처리로 결정으로 된다. 이소 프로판올에서 재결정시키면 융점이 117 내지 118℃ 이다.

수득물인 N-[4-(β-(N′-메틸-N′-2-피리딜-우레이도)-에틸)-벤젠설폰닐]-N′-사이클로헥실-이소우레아메틸에테르에 진한 염산을 가한다. 전체를 증기욕에서 가열하고 물로 희석시키고 희석한 암모니아로 알카리로 만들어 여과한다. 아세트산으로 산성화시키면 N-[4-(β-(N′-메틸-N′-2-피리딜- 우레이도)-에틸)-벤젠설포닐]-N′-사이클로헥실-우레아가 침전된다. 디메틸포름아미드/에탄올에서 재결정시키면 융점이 167 내지 169℃ 이다.

[실시예 3]

N-[4-(β-N′-메틸-N′-2-피리딜-우레이도에틸)-벤젠설포닐]-N′-사이클로헥실 우레아2.4g의 N-[4-(β-N′-메틸-N′-2-피리딜-우레이도에틸)-벤젠설포닐]-N′-사이클로헥실티오우레아 및 1.04g의 디사이클로헥실-카보-디이미드를 20ml의 따뜻한 디옥산에 용해하고 용액을 수일간 실온에서 방치한다. 그후 생성된 디사이클로헥실 티오우레아를 흡인 여과하고 용해된 N-[4-(β-N′-메틸-N′-2-피리딜-우레이도에틸)-벤젠설포닐]-N′-카보디이미드를 함유하는 여액에 5ml의 물을 가하고 혼합물을 증가욕에서 잠시 가열시킨다. 그리고 농축시켜서 잔사를 암모니아에서 재침전시키고 다시 에탄올/DMF에서 재결정시킨다.

융점이 167 내지 169℃인 N-[4-(β-N′-메틸-N′-2-피리딜-우레이도에틸)-벤젠설포닐]-N′-사이클로헥실-우레아가 수득된다.

Claims (1)

1. 

   로 치환된 벤젠 설포닐-티오우레아에서 유황을 산소로 치환시켜서 다음 구조식의 벤젠설포닐-우레아 또는 그의 염을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서 X는 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀일, 벤즈티아졸일 또는 벤즈옥사졸일기를 나타내며 이 기들은 하나 또는 2개의 메틸기에 의해 치환될 수 있고, 질소원자에 인접한 위치에서 분자 잔기와 연결된다. R은 1 내지 3개의 탄소원자를 가지는 알킬이며, R¹은 3 내지 6개의 탄소원자를 가지는 알킬, 각각 5 내지 9개의 탄소원자를 가지는 사이클로알킬, 알킬 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐 이거나 비사이클로헵틸, 비사이클로헵테닐, 노르트리사이클릴, 아다만틸 또는 벤질을 나타낸다.