KR20240143825A

KR20240143825A - 항진균제에 대한 시너지 효과를 갖는 플루오로퀴놀론계 화합물 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20240143825A
Application number: KR1020240027089A
Authority: KR
Inventors: 윤철원
Original assignee: 고려대학교 산학협력단
Priority date: 2023-03-22
Filing date: 2024-02-26
Publication date: 2024-10-02

Abstract

본 발명은 항진균제에 대한 시너지 효과를 갖는 플루오로퀴놀론계 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명은 화학식 1 내지 16으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항진균 보조제, 상기 항진균 보조제 및 에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제를 유효성분으로 포함하는 항진균성 병용 제제, 진균감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 본 발명의 항진균 보조제를 에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제와 병용 처리하는 단계를 포함하는 생체 외에서 진균을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에서 제공하는 항진균 보조제는 에키노칸딘계 항진균제와 병용처리할 경우, 소량의 항진균제 사용만으로도 효과적으로 진균의 성장을 억제할 수 있도록 함으로써 항진균제의 항균 시너지 효과를 유도할 수 있고 에키노칸딘계 항진균제의 정균효과를 개선할 수 있는 효과가 있을 뿐만 아니라, 에키노칸딘계 항진균제에 내성을 갖는 진균에 대해서도 우수한 항균 활성이 있으므로, 진균 감염의 예방을 위한 항균용 조성물 및 진균 감염 질환의 치료를 위한 의약품의 제조에 유용하게 사용할 수 있다.

Description

항진균제에 대한 시너지 효과를 갖는 플루오로퀴놀론계 화합물 및 이의 용도{Fluoroquinolone derivatives having synergistic effects on antifungal agents and uses thereof}

본 발명은 항진균제에 대한 시너지 효과를 갖는 플루오로퀴놀론계 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.

최근 코로나 팬데믹으로 인하여 진균 감염의 빈도가 증가하고 있다. 이는 코로나바이러스에 감염된 환자의 경우 면역력이 약화되어 기회성 감염균인 병원성진균에 의해 감염이 증가되고 있기 때문이다. 따라서 병원성진균에 대한 효과적인 치료가 절실히 요구되고 있다.

항진균제는 진균의 증식과 성장을 억제하여 진균 감염증을 치료하는 약물로서, 현재 의약품으로 사용되고 있는 항진균제는 크게 3 그룹으로 분류되는데, 폴리엔계(polyene), 아졸계(azole) 및 에키노칸딘계(echinocandins)로 분류된다.

폴리엔계 항진균제는 세포막 내로 삽입되어 세포막의 에르고스테롤에 결합하여 세포막의 투과성을 변화시킴으로써 세포 내용물을 누출시키고, 진균의 성장을 방해한다. 폴리엔계 항진균제는 가장 오래되고 널리 사용되지만 독성이 매우 강하다는 문제점이 있다.

아졸계 항진균제는 진균 세포막의 주성분인 에르고스테롤을 합성하는 효소를 억제하여 항진균 작용을 나타낸다. 진균의 사이토크롬 P450(cytochrome P450, CYP450) 효소 중 하나와 결합하여 작용을 나타내는데, 인체에서도 CYP450 대사 효소계를 광범위하게 억제함으로써 다른 약물의 대사를 방해하여 약물상호작용을 일으킬 수 있고, Aspergillus 계통의 병원성진균에는 효과가 낮은 단점이 있다.

또한, 가장 최근에 개발된 에키노칸딘계 항진균제는 진균 세포벽의 주성분인 글루칸을 만드는 효소(glucan synthase)를 억제한다. 이로써 세포벽에 구멍이 형성되고, 세포벽은 삼투압을 지탱할 수 없게 되어 항진균 활성을 나타낸다. 또한 에키노칸딘계 항진균제는 부작용이 적으나 가격이 매우 비싸고 살균효과(cidal effects)보다는 정균효과(static effect)를 나타낸다는 문제점이 있다.

이처럼 현재 개발되어 사용되고 있는 항진균제들의 경우, 약물의 종류에 따라 독성과 내성 등 다양한 부작용을 나타내고 있으므로, 이러한 부작용은 최소화하면서 기존 항진균제의 항균 활성을 향상시킬 수 있는 병용처방을 위한 새로운 항진균제의 개발이 필요하다.

한국등록특허 10-2061486 한국등록특허 10-2381397

이에 본 발명자들은 기존 항진균제들이 가지고 있는 문제점을 해소할 수 있는 항진균제 보조제를 개발하기 위해 연구하던 중, 에키노칸딘계 항진균제와 병용처리할 경우, 소량의 항진균제 사용만으로도 효과적으로 진균의 성장을 억제할 수 있어 항진균제의 항균 시너지 효과를 유도할 수 있을 뿐만 아니라 에키노칸딘계 항진균제의 정균효과를 개선할 수 있는 새로운 항진균제의 보조제를 발굴하였고, 이의 효능을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

그러므로 본 발명의 목적은 하기 화학식 1 내지 16으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 항진균 보조제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 본 발명의 항진균 보조제 및 에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제를 유효성분으로 포함하는 항진균성 병용 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 항진균 보조제 및 에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제를 유효성분으로 포함하는, 진균감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 항진균 보조제를 에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제와 병용 처리하는 단계를 포함하는, 생체 외에서 진균을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.

그러므로 본 발명은 하기 화학식 1 내지 16으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 항진균 보조제를 제공한다.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 항진균제의 항균 활성에 대한 시너지 효과를 가지며, 항진균제와 병용 투여하는 것일 수 있다.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 항진균제는 에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제일 수 있다.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 에키노칸딘계 항진균제는 카스포펀진(caspofungin), 미카펑긴(micafungin) 또는 아니둘라펀진(anidulafungin)일 수 있다.

또한 본 발명은 본 발명의 항진균 보조제 및 에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제를 유효성분으로 포함하는, 항진균성 병용 제제를 제공한다.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 항진균성 병용 제제는 아스퍼질러스 푸미가투스 곰팡이균 또는 에키노칸딘계 항진균제에 내성을 갖는 아스퍼질러스 푸미가투스 곰팡이균의 성장 억제를 통해 항진균 활성을 갖는 것일 수 있다.

또한 본 발명은 본 발명의 항진균 보조제 및 에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제를 유효성분으로 포함하는, 진균감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 진균은 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 곰팡이균일 수 있다.

나아가 본 발명은 본 발명의 항진균 보조제를 에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제와 병용 처리하는 단계를 포함하는, 생체 외에서 진균을 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 진균은 아스퍼질러스 푸미가투스 또는 에키노칸딘계 항진균제에 내성을 갖는 아스퍼질러스 푸미가투스일 수 있다.

본 발명에서 제공하는 항진균 보조제는 에키노칸딘계 항진균제와 병용처리할 경우, 소량의 항진균제 사용만으로도 효과적으로 진균의 성장을 억제할 수 있도록 함으로써 항진균제의 항균 시너지 효과를 유도할 수 있고 에키노칸딘계 항진균제의 정균효과를 개선할 수 있는 효과가 있을 뿐만 아니라, 에키노칸딘계 항진균제에 내성을 갖는 진균에 대해서도 우수한 항균 활성이 있으므로, 진균 감염의 예방을 위한 항균용 조성물 및 진균 감염 질환의 치료를 위한 의약품의 제조에 유용하게 사용할 수 있다.

도 1은 본 발명의 일실시예에서 항진균제에 대한 시너지 효과를 갖는 항진균 보조제 화합물들을 탐색하는 과정에 대한 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에서 본 발명의 과정에서 스크리닝된 항진균 보조제 화합물을 단독처리한 군과 항진균제(Caspofungin)와 병용처리한 군에서의 진균(아스퍼질러스 푸미가투스)의 성장 저해 정도를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 에키노칸딘계 항진균제들인 카스포펀진(caspofungin), 미카펑긴(micafungin) 또는 아니둘라펀진(anidulafungin)에 대한 본 발명의 항진균 보조제 화합물의 항균 시너지 효과 여부를 진균(아스퍼질러스 푸미가투스)의 성장 저해분석으로 확인한 것을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 항진균 보조제 화합물이 에키노칸딘계 항진균제가 아닌 다른 계열의 항진균제들인 폴리엔계 항진균제인 암포트리신 B(Amphotricin B) 및 아졸계 항진균제인 보리코나졸(Voriconazole)에 대해서도 항균 시너지 효과가 있는지의 여부를 진균(아스퍼질러스 푸미가투스)의 성장 저해분석으로 확인한 것을 나타낸 것이다.
도 5A는 에키노칸딘계 항진균제 내성을 갖는 균에 대한 에키노칸딘계 항진균제 처리에 따른 항균 활성 수준을 분석한 결과를 나타낸 것이고, 5B는 에키노칸딘계 항진균제 내성을 갖는 균에 대한 본 발명의 항진균 보조제 화합물의 항균 활성 여부를 분석한 결과를 나타낸 것이며, 5C는 에키노칸딘계 항진균제 내성을 갖는 균에 대하여 에키노칸딘계 항진균제와 본 발명의 항진균 보조제 화합물의 병용 처리에 따른 시너지 항균 활성 여부를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 에키노칸딘계 항진균제의 항균 활성에 이치는 퀴놀론계 항생제의 영향을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 아스퍼질러스 푸미가투스 감염 동물모델에서 본 발명의 항진균 보조제 화합물을 에키노칸딘계 항진균제와 병용 투여 시, 진균에 감염된 마우스의 생존율을 증가시키는 효과가 있음을 확인한 결과이다.

본 발명은 항진균제의 활성을 더욱 증진시켜 보다 효과적으로 항균 활성을 나타낼 수 있는 새로운 항진균 보조제를 제공함에 특징이 있다.

본 발명자들은 기존 항진균제들의 문제점인 낮은 항균효과를 개선시킬 수 있으면서 사용단가를 낮춰 경제적인 효과를 도출할 수 있는 새로운 항진균 보조제를 개발하기 위하여, 한국화합물 은행에서 분양받은 약 8000종의 화합물을 대상으로 항진균제의 항균 시너지 효과를 유도할 수 있는 화합물들을 스크리닝하였다.

본 발명의 일실시예에서는, 아스퍼질러스 푸미가투스 곰팡이균을 대상으로 에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제인 카스포펀진(caspofungin)와 동시에 병용처리하였을 경우, 항진균 활성을 더욱 증진시키는 효과를 보이는 16종의 화합물들을 발굴하였다.

특히 본 발명에서 스크리닝한 16종의 화합물들은 구조 분석 결과, 플루오로퀴놀론계에 속하는 유도체 화합물들로 확인되었고, 이들 화합물은 각각 단독 처리시에는 아스퍼질러스 푸미가투스 곰팡이균에 대한 항균 활성을 보이지 않았으나, 카스포펀진과 병용처리 시, 매우 효과적으로 아스퍼질러스 푸미가투스의 성장을 저해하는 것으로 나타났다.

따라서 본 발명은 항진균제의 항균 시너지 활성을 유도할 수 있는 새로운 항진균 보조제를 스크리닝하였고, 그러므로 본 발명은 하기 화학식 1 내지 16으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 항진균 보조제를 제공함에 특징이 있다.

본 발명의 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.

본 발명에서 "항진균 보조제"는 "항균 보조제"라고도 하며, 유해균을 직접적으로 사멸시키지 않더라도 유해균의 항균제에 대한 저항성을 억제하거나 항균제의 세포 내 축적을 유도하는 방법 등으로 유해균의 항진균제 또는 항균제에 대한 감수성을 증가시켜주는 물질을 의미한다.

본 발명에서 스크리닝된 상기 항진균 보조제는 에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제 특이적으로 항균 시너지 활성을 갖는 특징이 있어, 에키노칸딘계 항진균제와 병용하여 사용할 수 있다.

항진균제는 진균의 증식과 성장을 억제하여 진균 감염증을 치료하는 약물로서도 사용되는데, 크게 폴리엔계(polyene), 아졸계(azole) 및 에키노칸딘계(echinocandins)로 분류된다.

한편, 본 발명의 항진균 보조제로서 스크리닝된 상기 화합물은 특이하게도 폴리엔계(polyene) 및 아졸계(azole) 항진균제에 대해서는 시너지 효능을 나타내지 않는 반면, 에키노칸딘계(echinocandins) 항진균제에 대해서만 특이적으로 시너지 효능을 나타낸다.

상기 본 발명의 항진균 보조제가 시너지 효과를 유도하는 에키노칸딘계 항진균제로는 이에 제한되지는 않으나, 카스포펀진(caspofungin), 미카펑긴(micafungin) 또는 아니둘라펀진(anidulafungin)일 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따르면, 본 발명에서 스크리닝된 화합물인 NE-E07 화합물을 폴리엔계 항진균제인 암포트리신 B(Amphotricin B) 또는 아졸계 항진균제인 보리코나졸(Voriconazole)과 각각 병용 처리한 결과, 진균이 여전히 성장된 것으로 나타났다.

한편, 본 발명에서 스크리닝된 화합물인 NE-E07 화합물을 에키노칸딘계 항진균제인 카스포펀진, 미카펑긴 또는 아니둘라펀진과 병용처리한 결과, NE-E07 화합물을 처리하지 않고 카스포펀진, 미카펑긴 또는 아니둘라펀진을 단독 처리한 경우에 비해 진균의 성장이 매우 효과적으로 억제된 것을 확인할 수 있었다.

따라서 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 본 발명에서 제공하는 항진균 보조제 화합물은 에키노칸딘계 항진균제의 항균 활성을 효과적으로 향상시킬 수 있음을 알 수 있었다.

또한 본 발명은 상기 본 발명의 항진균 보조제 및 에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제를 유효성분으로 포함하는, 항진균성 병용 제제를 제공할 수 있다.

본 발명에 따른 항진균성 병용 제제는 본 발명에서 스크리닝한 상기 화학식 1 내지 16으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 항진균 보조제와 에키노칸딘계 항진균제를 함께 투여할 수 있도록 제조된 조성물로서, 진균의 성장을 저해하거나 진균의 세포사멸을 유도하는 등 진균에 대한 항균 활성을 유도한다.

상기 본 발명의 항진균성 병용 제제에 포함될 수 있는 에키노칸딘계 항진균제로는 이에 제한되지는 않으나, 카스포펀진(caspofungin), 미카펑긴(micafungin) 또는 아니둘라펀진(anidulafungin)일 수 있다.

또한, 본 발명의 항진균성 병용 제제는 항진균제에 대해 내성을 갖는 항균제 내성균에 대해서도 우수한 항균 활성을 갖는다.

상기 "항균제 내성균"은 이전에 유효했던 적어도 하나의 항균제에 더 이상 영향을 받지 않거나 영향을 거의 받지 않는 균을 의미하며, 종래 유효하게 항균 활성을 나타내던 항균제에 견디는 능력이 발생한 것을 의미한다.

본 발명의 일실시예에서는, 야생형 아스퍼질러스 푸미가투스 곰팡이균 및 에키노칸딘계 항진균제에 대해 내성을 갖는 아스퍼질러스 푸미가투스 곰팡이균(USHM-M0051, SSHM-18097, SSHM-18100)에 대하여, 에키노칸딘계 항진균제를 단독처리한 군, 본 발명의 NE-E07 항진균 보조제 화합물을 단독처리한 군 및 에키노칸딘계 항진균제와 NE-E07 항진균 보조제 화합물을 동시에 병용처리한 군에서의 항진균 활성을 분석한 결과, 에키노칸딘계 항진균제 및 NE-E07 항진균 보조제 화합물을 각각 단독 처리한 군에서는 야생형균 뿐만 아니라 내성균 모두 항균 활성이 미비하여 곰팡균이 지속적으로 성장하는 것으로 나타났다.

반면, 에키노칸딘계 항진균제와 NE-E07 항진균 보조제 화합물을 동시에 병용처리한 군에서는 야생형균 뿐만 아니라 내성균의 성장이 모두 억제되는 것으로 나타났다.

이를 통해 본 발명에서 발굴한 항진균 보조제는 항진균제에 내성을 갖는 내성균에 대해서도 항진균제의 항균 시너지 효과를 유도하여 효율적으로 진균을 억제할 수 있음을 알 수 있었다.

또한 본 발명은 본 발명에 따른 항진균 보조제 및 에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제를 유효성분으로 포함하는, 진균감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.

앞서 기술한 바와 같이, 본 발명에 따른 항진균 보조제는 에키노칸딘계 항진균제의 항균 시너지 효과를 유도함으로써 효과적으로 진균의 성장을 억제할 수 있고 진균의 사멸을 유도할 수 있다.

본 발명에 따른 진균감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 진균의 감염에 의해 유도되는 질환에 대해 예방, 개선 또는 치료효과를 갖는다.

바람직하게 상기 진균은 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 곰팡이균일 수 있고, 상기 질환은 아스퍼질러스 푸미가투스의 감염으로 유도되는 질환을 모두 포함할 수 있다.

구체적으로 상기 질환은 이에 제한되지는 않으나, 국균증, 천식, 국균종 또는 알레르기성 폐포염일 수 있다.

또한 본 발명의 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있으며, 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 상기 조성물은 실제 임상 투여시에 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제할 수 있으며, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 이용하는 것이 바람직하다. 상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 있다.

상기 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스 (Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 또한, 상기 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.

상기 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다.

비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 상기 비경구투여는 피부외용 또는 복강 내 주사, 직장 내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식을 사용하여 이루어질 수 있다.

본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다.

상기 '약학적으로 유효한 양'은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 감염된 바이러스 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.

본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

본 발명에 있어서 사용되는 용어 '투여'는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.

본 발명에 있어서, 상기 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.

본 발명에 있어서, '예방'은 조성물의 투여에 의해 진균감염을 억제시키거나 진균감염 질환의 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명에 있어서, '개선'은 조성물의 투여에 의해 진균감염에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.

본 발명에 있어서, '치료'는 조성물의 투여에 의해 진균감염 질환을 낫게 하는 행위를 모두 의미한다.

나아가 본 발명은 본 발명의 항진균 보조제를 에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제와 병용 처리하는 단계를 포함하는, 생체 외에서 진균을 억제하는 방법을 제공할 수 있다.

상기 진균은 아스퍼질러스 푸미가투스 또는 에키노칸딘계 항진균제에 내성을 갖는 아스퍼질러스 푸미가투스일 수 있다.

또한 상기 병용 처리는 상기 항진균 보조제와 에키노칸딘계 항진균제를 동시에 함께 처리하거나, 또는 이들 성분을 순차적으로 처리하는 등, 항진균 보조제와 에키노칸딘계 항진균제를 단독이 아닌 함께 처리하는 것을 의미한다.

본 발명에서 스크리닝한 항진균 보조제를 병용 처리할 경우, 기존 에키노칸딘계 항진균제의 처리 농도보다 훨씬 적은 농도로도 효과적으로 진균을 억제할 수 있어 에키노칸딘계 항진균제의 사용량을 절감할 수 있고 동시에 비용도 절감할 수 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

<준비예 및 실험방법>

(1) 96 웰 플레이트 성장 어세이

실험에 사용할 약물(항진균 보조제 화합물)을 10mM 농도에 맞추어 DMSO 용매에 녹여 준비한다(1mL 양으로 준비함). 96 웰 플레이트의 첫번째 칸의 최종농도를 10uM으로 맞추기 위해 0.4mM 농도의 약물을 준비한다. 0.4mM 농도의 약물을 96 웰 플레이트 첫번째 칸에 첨가하고 DMSO를 사용하여 2번째 칸에 절반 농도로 희석시킨 약물을 만든다(예컨대, 첫번째 칸에 100ul의 0.4mM 약물을 넣고, 50uL DMSO를 두번째 칸에 첨가한 후, 첫번째 칸의 약물 50uL을 두번째 칸으로 이동시켜 혼합함). 총 8번째 칸까지 2배씩 희석시키는 연속 희석을 수행한다. 에후 제조된 약물을 멸균된 새로운 96웰 플레이트에 각각 5uL씩 분주한다. 이때 대조군은 DMSO만 처리한 군을 사용한다. 플레이트 1개당 20mL 정도의 배지가 사용되므로, 20mL의 CM배지를 falcon tube에 옮긴 후 0.5ug/mL 농도로 caspofungin을 처리한다(20mL당 10ug). 이후, 아스퍼질러스 푸미가투스의 Conidia stock (0.01% Tween)을 2x10⁵ 개/mL 이 되도록 균수를 맞춘 후 caspofungin 처리한 20mL의 CM배지에 넣어준다(20mL 기준 4x10⁶개). 그런 뒤, 준비된 conidia가 첨가된 배지를 용기에 첨가하고 multi-pipette을 사용하여 약물이 각각 5ul씩 함유되어 있는 96 웰 플레이트에 200uL씩 분주한다. 랩과 알루미늄 호일로 잘 밀봉하고 37℃에서 배양 후, 곰팡이의 성장 정도를 사진으로 촬영하여 확인한다.

(2) 6 웰 플레이트 스폿팅 어세이(spotting assay)

MM agar 배지를 제조하고, caspofungin를 0.5ug/mL 농도로 처리 후, 50mL 튜브에 각각 20mL씩 분주한다. 이후 사용할 약물(항진균 보조제)의 최종농도를 10uM로부터 1/2단위로 희석하여 분주해 놓은 튜브에 처리한다. 멸균된 6 웰 플레이트에 준비한 배지 5mL씩 분주하고 고체화 시킨 후, 아스퍼질러스 푸미가투스의 conidia를 5x10³개씩 스폿팅하여 분석하였다.

(3) 동물실험

아스퍼질러스 푸미가투스의 포자를 37℃에서 5일간 고체 MM 배지에서 배양하였다. 포자는 0.01% Tween 80을 함유한 0.9% 식염수를 사용하여 채취하였다. 실험에 사용된 마우스는 5주령 수컷 BALB/C 마우스를 구입하여 1주일간 환경에 적응하도록 하였으며 면역 억제를 실시할 때 모든 마우스의 체중은 18~20g이 되도록 하였다. 면역 억제를 위해 곰팡이 감염 4일 전에 사이클로포스파미드 150 mg/kg을 마우스에 주사하고, 3일 간격(감염 -4, -1, +1, +4, +7일)으로 주사를 계속하였다. 코르티손(112 mg/kg)은 곰팡이 감염 전날에 한 번 주사하였으며 곰팡이 감염 동안 흡입 마취제인 이소플루란을 사용하여 마우스를 마취하였다. 5x10^5개의 원추 포자를 비강을 통해 감염시키고 곰팡이 감염 24시간 후 1mg/kg caspofungin을 복강 내 주사하였다. 이어서 5mg/kg의 본 발명의 NE-E07 화합물을 20% HP-β-CD에 녹여 경구 투여하였다. 실험 종료 시점까지 매일 NE-E07 화합물을 투여하였다. 마우스를 모니터링하고 매일 생존율을 기록하였으며 박테리아 감염을 예방하기 위해 테트라사이클린을 1 g/L 투여하였다. 실험 종료 시점에 생존한 마우스는 고려대학교 동물실험윤리위원회(IACUC)의 지침에 따라 이산화탄소로 안락사시켰다.

<실시예 1>

에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제의 항균활성을 향상시키는 효과(synergic effect)를 갖는 화합물의 발굴

에키노칸딘계 항진균제의 경우, 많은 장점에도 불구하고 가격이 비싸고 살균효과(cidal effects)보다는 정균효과(static effect)로 인해 사용이 제한되어 왔다. 이에 본 발명자들은 에키노칸딘계 항진균제의 항진균 활성을 상승시킬 수 있고 동시에 정균효과를 개선할 수 있는 항진균제의 보조제들을 발굴하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다.

후보 물질들은 한국화합물은행으로부터 분양받은 약 8,000종의 화합물을 기반으로, 도 1과 같은 방법을 통해 탐색하였으며, 본 실험에서 사용한 화합물라이브러리는 한국화합물은행(www.chembank.org) 에서 제공받아 사용하였다.

구체적으로, 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 곰팡이균에 대해 에키노칸딘계 항진균제인 caspofungin와 후보 물질을 함께 처리한 후, caspofungin의 항진균 활성을 향상시킬 수 있는 후보 물질을 선별하였다.

보다 구체적으로, caspofungin 항진균제(0.5ug/ml)와 후보 화합물(6.2uM)을 함께 처리한 배지에서 아스퍼질러스 푸미가투스를 배양 후, 성장상태를 분석하였다. 또한 이때 비교를 위해 caspofungin 항진균제만을 단독 처리한 군을 사용하였다.

그 결과, 상기 표 1에 기재된 16종의 화합물들이 선별되었고, 이들 16종 화합물은 화합물 단독 처리 시에는 아스퍼질러스 푸미가투스의 성장을 전혀 저해하지 못했으나, caspofungin과 함께 처리한 경우에는 아스퍼질러스 푸미가투스의 성장을 매우 효과적으로 저해하는 활성을 나타내었다.

이러한 결과를 통해 본 발명자들은 상기 표 1의 16종의 화합물들은 caspofungin 항진균제와 병용처리 시, caspofungin의 항진균 활성에 대한 시너지 효과를 유도함으로써 효과적으로 진균을 억제할 수 있음을 알 수 있었으며, 특히 이들 화합물 중에서 CPK-M1-018597-E07(NE-E07) 화합물이 caspofungin와 병용처리할 경우(MIC(uM)+Casp: 0.78), 아스퍼질러스 푸미가투스의 성장을 가장 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다.

또한, 본 발명자들은 상기 결과를 통해 확인된 CPK-M1-018597-E07(NE-E07) 화합물에 대하여, caspofungin(0.5ug/ml) 항진균제를 단독 처리한 군 및 caspofungin와 각 농도별 NE-E07 화합물을 병용 처리한 군에 대한, 아스퍼질러스 푸미가투스의 억제 효능을 분석하였다.

그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, caspofungin을 단독 처리한 군은 아스퍼질러스 푸미가투스 곰팡이균이 여전히 성장하는 것으로 나타난 반면, NE-E07 화합물과 병용 처리한 군에서는 아스퍼질러스 푸미가투스 곰팡이균의 성장이 억제되는 것으로 나타났다. 이러한 결과를 통해 본 발명에서 스크니링된 NE-E07 화합물은 caspofungin의 항진균 활성을 효과적으로 증진시킬 수 있는 항진균 보조제로서 사용 가능함을 알 수 있었다.

<실시예 2>

NE-E07 화합물의 다른 에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제들에 대한 시너지 항균활성 분석

상기 <실시예1>을 통해 총 16종의 화합물들이 항진균제와 함께 사용할 경우, 항진균제의 활성을 증진시킬 수 있음을 확인하였다. 이에 본 발명자들은 스크리닝된 총 16종의 화합물들 중에서 특히 caspofungin의 항진균 활성을 가장 크게 증진시킬 수 있는 것으로 확인된 NE-E07 화합물에 대하여, caspofungin 이외에 에키노칸딘계열의 다른 항진균제의 활성도 시너지 효과를 유도할 수 있는지를 확인하기 위한 실험을 수행하였다. 이를 위해 96웰 플레이트에 에키노칸딘계열의 항진균제인 카스포펀진(caspofungin), 미카펑긴(micafungin) 및 아니둘라펀진(anidulafungin)을 다른 농도로 각각 처리하고 여기에 1ug/ml의 NE-E07 화합물을 동시 처리하였다. 이후 각 웰에 아스퍼질러스 푸미가투스 곰팡이균을 분주하여 배양 후, 각 웰에서의 아스퍼질러스 푸미가투스 성장 정도를 분석하였다. 대조군으로는 에키노칸딘계열의 각 항진균제를 단독 처리한 군을 사용하였다.

그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, caspofungin, micafungin 및 anidulafungin 항진균제를 단독처리한 군의 경우, 대부분의 웰에서 아스퍼질러스 푸미가투스 곰팡이균이 성장하는 것으로 나타난 반면, NE-E07 화합물을 병용처리한 군의 경우, 적은 농도의 caspofungin, micafungin 또는 anidulafungin을 처리한 군에서도 아스퍼질러스 푸미가투스 곰팡이균의 성장이 확인되지 않았다.

나아가 본 발명자들은 NE-E07 화합물의 병용처리에 따른 항진균제의 시너지 효과가 에키노칸딘계열의 항진균제 이외에 다른 계열의 항진균제에서도 나타나는지 확인하기 위해, 폴리엔계 항진균제인 암포트리신 B(Amphotricin B) 및 아졸계 항진균제인 보리코나졸(Voriconazole)을 NE-E07 화합물과 각각 병용 처리하고, 아스퍼질러스 푸미가투스 곰팡이균의 성장 여부를 분석하였다.

그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 에키노칸딘계열의 항진균제가 아닌 암포트리신 B 및 보리코나졸 항진균제를 NE-E07 화합물과 병용 처리한 군에서 아스퍼질러스 푸미가투스 곰팡이균의 성장이 확인되었다.

따라서 NE-E07 화합물과의 병용처리로 항진균 활성의 시너지 효과를 도출할 수 있는 항진균제는 특이적으로 에키노칸딘계열의 항진균제임을 알 수 있었다.

이러한 결과를 통해 본 발명에서 스크리닝된 NE-E07 화합물은 에키노칸딘계열의 항진균제들과 병용 처리할 경우, 에키노칸딘계 항진균제의 항균 활성을 효율적으로 상승시킬 수 있는 시너지 효과뿐만 아니라, 에키노칸딘계 항진균제의 사용량을 감소시키면서 동시에 우수한 항진균 활성을 유도할 수 있음을 알 수 있었다.

<실시예 3>

NE-E07 화합물의 에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제에 대한 내성을 지닌 곰팡이균에 대한 항진균 시너지 활성여부 분석

에키노칸딘계 항진균제의 사용에 있어서 항진균제에 내성을 갖는 진균이 발생한다는 문제점이 있다. 일반적으로 에키노칸딘 항진균제에 내성을 갖는 아스퍼질러스 푸미가투스는 세포벽을 구성하는 글루칸(glucan)을 인코딩하는 Fks1의 유전자에 변형이 생겨 저항성을 나타낸다.

이에 본 발명자들은 NE-E07 화합물이 에키노칸딘계 항진균제 내성을 갖는 곰팡이균에 대해서는 항진균제의 활성을 증진시킬 수 있는지를 확인하기 위한 실험을 수행하였다. 이를 위해, 우리나라 병원에서 분리된 3종의 에키노칸딘 항진균제에 저항성을 갖는 아스퍼질러스 푸미가투스 곰팡이균(USHM-M0051, SSHM-18097, SSHM-18100)를 분양받아 사용하였고, 이들 내성 균주는 일반적인 아스퍼질러스 푸미가투스 균주에 비해 약 4~5배 정도의 내성을 갖는 것으로 알려져 있다.

배양 플레이트웰에 대조군 야생형 균주와 3종의 내성(저항성) 균주를 각각 분주하고, 카스포펀진(caspofungin), 미카펑긴(micafungin) 및 아니둘라펀진(anidulafungin)의 에키노칸딘계 항진균제를 각각 0.5ug/ml의 농도로 처리한 후, 상기 균주의 성장 여부를 분석하였다.

그 결과, 도 5A에 나타낸 바와 같이, 야생형 균주와 3종의 내성(저항성) 균주는 모두 에키노칸딘계 항진균제를 단독 처리한 모든 군에서 균주가 성장한 것으로 나타났다. 즉, 야생형과 내성 균주 모두에서 에키노칸딘계 항진균제 단독 처리만으로는 효과적인 항진균 활성을 나타내기에는 미흡한 것을 알 수 있었다.

또한, 상기 배양 플레이트웰에 분주된 대조군 야생형 균주와 3종의 내성(저항성) 균주에 본 발명의 NE-E07 화합물을 농도별로 단독 처리한 후, 상기 균주의 성장 여부를 분석하였다.

그 결과, 도 5B에 나타낸 바와 같이, 대조군 야생형 균주와 3종의 내성(저항성) 균주에서 본 발명의 NE-E07 화합물을 농도별로 처리한 모든 군에서 균주가 성장하는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 본 발명에서 스크리닝된 NE-E07 화합물을 단독으로 사용할 경우에는 항진균 활성을 나타내지 못한다는 것을 알 수 있었다.

나아가 본 발명자들은 상기 배양 플레이트웰에 분주된 대조군 야생형 균주와 3종의 내성(저항성) 균주에 대해 각각의 에키노칸딘계 항진균제(0.5ug/ml)와 NE-E07 화합물을 동시에 병용 처리한 후, 균주의 성장 여부를 분석하였다.

그 결과, 도 5C에 나타낸 바와 같이, 대조군 야생형 균주와 3종의 내성(저항성) 균주 모두에서 에키노칸딘계 항진균제와 NE-E07 화합물을 병용처리할 경우, 상기 균주의 성장을 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있었다.

이러한 결과는 본 발명에서 스크리닝된 NE-E07 화합물은 상기 화합물 단독 사용시 항진균 활성을 나타내지는 않으나, 에키노칸딘계 항진균제와 병용처리할 경우, 상기 항진균제의 활성을 효과적으로 상승시켜 시너지 효과를 유도할 수 있음을 알 수 있었다.

<실시예 4>

에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제의 활성에 미치는 플루오로퀴놀론계 항생제의 영향 분석

본 발명에 따른 NE-E07 화합물의 화학식 구조는 전형적인 플루오로퀴놀론계 화합물인 것으로 확인되었고, 본 발명에서 스크리닝된 플루오로퀴놀론계 화합물과 구조적 유사성이 높은 시판되고 있는 항생제를 시그마사로부터 구입하여, 이들 화합물이 에키노칸딘계 항진균제의 항균 활성을 증진시킬 수 있는지를 확인해 보았다.

그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, 시판되고 있는 퀴놀론계 항생제들의 경우, 에키노칸딘계 항진균제인 카스포펀진과 병용 처리하여도 아스퍼질러스 푸미가투스 곰팡이균주가 성장하는 것으로 나타나, 이들 퀴놀론계 항생제들은 에키노칸딘계 항진균제의 활성에 대한 시너지 효과를 도출하지 못하는 것으로 나타났다. 반면, 본 발명에서 스크리닝한 NE-E07(CPK-M1-018597-E07) 및 NE-D10(CPK-M1-018597-D10) 화합물의 경우, 카스포펀진과 병용처리 함으로써 카스포펀진의 항진균 활성을 더욱 증진시켜 효과적으로 곰팡이균주의 성장을 억제할 수 있는 것으로 나타났다.

이를 통해 본 발명자들은 상기 실시예 1에서 스크리닝된 16종의 플루오로퀴놀론계 화합물들은 에키노칸딘계 항진균제에 특이적으로 상기 항진균제의 활성을 증진시킬 수 있는 시너지 효과를 유도할 수 있는 특징이 있으며, 이러한 효과는 본 발명의 플루오로퀴놀론계 화합물과 구조가 유사한 퀴놀론계 화합물로부터는 도출되지 않는 효과로서, 본 발명에서 스크리닝된 16종의 화합물이 갖는 고유의 활성이라고 할 수 있다.

이러한 본 발명의 16종 플루오로퀴놀론계 화합물들은 에키노칸딘계 항진균제의 사용을 줄일 수 있으며, 동시에 에키노칸딘계 항진균제의 정균효과를 개선할 수 있음을 알 수 있었다.

<실시예 5>

아스퍼질러스 푸미가투스 감염 동물모델에서 본 발명의 플루오로퀴놀론계 화합물 투여에 따른 생존율 증가확인

나아가 본 발명자들은 본 발명의 플루오로퀴놀론계 화합물이 에키노칸딘계 항진균와 병용 투여 시, 진균 감염 증상을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는지를 동물실험을 통해 확인하였다.

이를 위해 5주령 수컷 BALB/c 마우스를 구입하였고 4일부터 3일에 한 번씩 사이클로포스파마이드(체중 150 mg/kg)를 주사하여 면역 체계를 억제하고, 1일째에는 하이드로코르티손 아세테이트(체중 112.5 mg/kg)를 주사했다. 마우스를 이소플루란 흡입으로 마취한 후 포자 용액 20μl를 5 x 10^5개의 분생포자가 포함된 용액 한 방울로 비강 내 감염시켰다. 마취된 마우스의 코에 포자 용액 한 방울을 떨어뜨려 마우스가 고통 없이 용액을 흡입할 수 있도록 했으며 각 실험군에는 8마리의 생쥐가 사용되었고 두 번의 독립적인 실험이 수행되었다. 감염 24시간 후, 카스포펀진 1mg/kg과 본 발명의 NE-E07 화합물 5mg/kg을 매일 경구 투여하거나 단독 투여 또는 두 약물을 모두 투여하였다. 또한 이때 한 가지 약물만 투여한 경우에는 약물을 녹이는 데 사용되는 용매인 20% hydroxypropyl-b-cyclodextrin 을 약물 대신 투여하였다.

그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 아스퍼질러스 푸미가투스에 감염된 마우스는 NE-E07을 투여했음에도 불구하고 감염 4일 후부터 죽기 시작했고, 감염 6일 후 7마리가 죽었으며, 감염 8일 후에 12.5%의 마우스가 생존한 것으로 나타났다. 감염 후 약물을 투여하지 않은 마우스는 6일 후부터 죽기 시작했고, 8일 후에는 모든 마우스가 죽은 것으로 나타나, 생존율이 0%인 것으로 나타났다. 카스포펀진을 투여한 군은 감염 6일 후부터 죽기 시작했고 감염 8일 후에 12.5%의 마우스가 생존한 것으로 나타났다.한편, 카스포펀진과 본 발명의 NE-E07을 병용 투여한 군에서는 감염 후, 8일 후에도 37.5%의 마우스가 생존하는 것으로 확인되어, 모든 실험군들 중에서 가장 높은 생존율을 보이는 것으로 나타났다. 따라서 본 발명의 NE-E07이 카스포펀진 항진균제의 활성을 더욱 증진시키는 시너지 효과가 있음을 알 수 있었다.

이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims

하기 화학식 1 내지 16으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 항진균 보조제.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 항진균제의 항균 활성에 대한 시너지 효과를 가지며, 항진균제와 병용 투여하는 것을 특징으로 하는, 항진균 보조제.
제1항에 있어서,
상기 항진균제는 에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제인 것을 특징으로 하는, 항진균 보조제.
제3항에 있어서,
상기 에키노칸딘계 항진균제는 카스포펀진(caspofungin), 미카펑긴(micafungin) 또는 아니둘라펀진(anidulafungin)인 것을 특징으로 하는, 항진균 보조제.
제1항의 항진균 보조제 및 에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제를 유효성분으로 포함하는, 항진균성 병용 제제.
제5항에 있어서,
상기 에키노칸딘계 항진균제는 카스포펀진(caspofungin), 미카펑긴(micafungin) 또는 아니둘라펀진(anidulafungin)인 것을 특징으로 하는, 항진균성 병용 제제.
제5항에 있어서,
상기 항진균성 병용 제제는 아스퍼질러스 푸미가투스 곰팡이균 또는 에키노칸딘계 항진균제에 내성을 갖는 아스퍼질러스 푸미가투스 곰팡이균의 성장 억제를 통해 항진균 활성을 갖는 것을 특징으로 하는, 항진균성 병용 제제.
제1항의 항진균 보조제 및 에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제를 유효성분으로 포함하는, 진균감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
제8항에 있어서,
상기 에키노칸딘계 항진균제는 카스포펀진(caspofungin), 미카펑긴(micafungin) 또는 아니둘라펀진(anidulafungin)인 것을 특징으로 하는, 진균감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
제8항에 있어서,
상기 진균은 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 곰팡이균인 것을 특징으로 하는, 진균감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
제1항의 항진균 보조제를 에키노칸딘계(Echinocandins) 항진균제와 병용 처리하는 단계를 포함하는, 생체 외에서 진균을 억제하는 방법.
제11항에 있어서,
상기 에키노칸딘계 항진균제는 카스포펀진(caspofungin), 미카펑긴(micafungin) 또는 아니둘라펀진(anidulafungin)인 것을 특징으로 하는, 생체 외에서 진균을 억제하는 방법.
제11항에 있어서,
상기 진균은 아스퍼질러스 푸미가투스 또는 에키노칸딘계 항진균제에 내성을 갖는 아스퍼질러스 푸미가투스인 것을 특징으로 하는, 생체 외에서 진균을 억제하는 방법.