KR20240117491A - 포스포디에스테라제 타입 ５ 저해제를 유효성분으로 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
포스포디에스테라제 타입 ５ 저해제를 유효성분으로 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 포스포디에스테라제 타입 5(phosphodiesterase type 5, PDE 5) 저해제를 유효성분으로 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 PDE 5 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방, 개선 또는 치료용 약제학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물, 및 상기 약제학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 포스포디에스테라제 타입 5(phosphodiesterase type 5, PDE 5) 저해제를 유효성분으로 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 PDE 5 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방, 개선 또는 치료용 약제학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물, 및 상기 약제학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
외상 후 스트레스 장애(Post-traumatic stress disorder; PTSD)는 외상 및 스트레스 관련 장애로 재분류된 불안 장애로서, 생명을 위협하는 상황에 반응하여 야기될 수 있다. 주로 일상 생활에서 경험할 수 있는 사건에서 벗어난 사건들, 예를 들면 천재지변, 화재, 전쟁, 신체적 폭행, 고문, 성폭행, 인질사건, 학대, 그 밖의 대형사고 등을 겪은 뒤에 발생한다. 증상이 나타나는 시기는 개인에 따라 다른데, 충격 후 즉시 시작될 수도 있고 수일, 수주, 수개월 또는 수년이 지나고 나서도 나타날 수 있다.
PTSD의 증상은 과민반응(hyperalertness, hyperarousal)과 충격의 재경험(re-experience 또는 intrusion), 감정 회피(avoidance) 또는 마비(emotional numbness) 등으로 나타난다. 또한, 두통이나 소화불량, 구토, 위통, 수전증, 호르몬의 변화로 인하여 알레르기와 같은 현상이 발생할 수 있고, 인지 능력 감퇴, 기억력 감퇴, 이별 불안, 학교 공포, 외부인 공포 등 다양하게 나타날 수 있다. 비현실적인 감정 때문에 알코올과 약물에 의존하여 남용 및 중독으로 이어지는 경우가 있고, 자율신경계 장애가 나타나며, 때로는 환각이 보이고, 해리성 장애나 공황 발작이 같이 나타날 수 있다.
PTSD의 치료에는 인지치료, 행동치료, 최면치료, 집단치료, 약물치료, 신경차단 치료요법 등의 방법이 사용되며, 약물치료에는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors; SSRIs) 등의 항우울제가 주로 사용된다. 상기 SSRI의 대표적인 예로, 프로작(Prozac)이란 상품명을 갖는 플루옥세틴(Fluoxetine)을 들 수 있다. 플루옥세틴이 PTSD의 치료에 사용될 수 있음은 여러 문헌을 통해 공지된 바 있으며(Journal of Traumatic Stress, 1991 Jul, 4(3):419-423.; Neurosciences (Riyadh). 2011 Jul, 16(3):257-62.), 새로운 품목의 다양한 PTSD 치료약이 존재하지만, 그 중에서도 플루옥세틴은 수많은 국가에서 가장 널리 처방해 주는 약제로 알려져 있다. 다만, 상기 SSRI는 인지 장애, 체중 증가, 성기능 장애, 진정, 의존증 및 금단 증상을 포함하여 그 효능을 제한하는 부작용을 나타냄에 따라, 장기간의 치료 시 보다 안전한 약물을 사용하고자 하는 노력이 이루어지고 있다.
한편, 포스포디에스테라제(phosphodiesterase, PDE)는 세포에서 사이클릭 AMP 및/또는 사이클릭 GMP를 각각 5-AMP 및 5-GMP로 가수분해 시키는 것을 촉매하는 효소이며, 이로써 이들은 cAMP 또는 cGMP 수준의 세포성 조절에 중요하다. PDE는 지금까지 모두 11종이 알려져 있다(Nature, 674-682(2002)). 상기 PDE 중에서 PDE 5는 cGMP를 분해하여 5'-GMP를 생성하는 효소이므로, 이를 저해하면 cGMP의 농도를 유지하여 발기가 지속되는 것으로 보고되었다(Boolel, M. et al., Br. J. of Urology, 78, 257-261(1996)). 이에 따라, PDE 5 저해제는 발기부전 치료제로서 사용되고 있다.
이와 같은 PDE 5 저해제는 많은 화합물들이 알려져 있다. 비아그라TM(일반명 : 실데나필; WO 94/28902)가 미국 FDA에 의해서 최초의 남성용 발기부전 치료제로 승인되었으며, 또한 시알리스TM(일반명 : 타달라필; WO 95/19978) 및 레비트라TM(일반명: 발데나필; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)가 허가되었다. PDE 5 저해제로서 엠빅스TM(일반명: 미로데나필; KR0358083) 역시 알려져 있다. 상기 약제들은 우수한 치료효과를 보여 환자의 약 70%에서 성기능을 개선하는 것으로 알려져 있다. PDE 5 저해제의 다른 의약용도로서 문맥성 고혈압, 간-신장 증후군, 간-폐 증후군에 대한 치료효과가 알려져 있으며(한국공개특허 제10-2012-0024807호), 포유동물의 생식능력을 개선시키는 효과 역시 보고되었다(한국공개특허 제10-2002-0031062호). 그러나, PDE 5 저해제의 PTSD 등의 정신병적인 증상의 치료 또는 개선제로서의 연구는 미미한 실정이었다.
본 발명자들은 외상 후 스트레스 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약물을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 포스포디에스테라제 타입 5 저해제, 예를 들면 미로데나필, 실데타필 및 타달라필이 외상 혹은 스트레스에 노출된 마우스 모델의 상황별 공포 기억을 선택적으로 차단하면서도 (Passive avoidance test 참조), 새로운 물체 인지 능력 (Novel object recognition test 참조) 및 공간 인지 능력 (Y-maze Test 참조)을 유지시킬 수 있음을 확인한 후, 본 발명은 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 포스포디에스테라제 타입 5 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 포스포디에스테라제 타입 5 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 약제학적으로 유효한 양을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 포스포디에스테라제 타입 5 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것을 목적으로 한다.
그러나, 본원이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 포스포디에스테라제 타입 5 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방, 개선 또는 치료용 약제학적 조성물 또는 건강기능식품, 및 상기 약제학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공하고자 한다.
제1구현예에 따르면,
포스포디에스테라제 타입 5 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이 개시된다.
본 발명에 있어서, 상기 포스포디에스테라제 타입 5 저해제는 미로데나필(mirodenafil), 실데나필(sildenafil), 바르데나필(vardenafil), 타달라필(tadalafil), 유데나필(udenafil), 다산타필(dasantafil), 아바나필(avanafil) 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 포스포디에스테라제 타입 5 저해제의 투여는 경구투여, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 질내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 포스포디에스테라제 타입 5 저해제의의 투여량은 0.01 ㎎/kg 내지 10 ㎎/kg일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료하기 위한 제2작용제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 제2작용제는 항우울증제, 항불안제, 알파-1 차단제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제2작용제는 세르트라린 (Sertraline), 파록세틴 (Paroxetine), 플루옥세틴 (Fluoxetine), 세타로프람 (Citalopram), 에스케탈로프람 (Escitalopram), 플루보사민 (Fluvoxamine), 벤라팍신 (Venlafaxine), 델옥세틴 (Duloxetine), 데슬벡사틴 (Desvenlafaxine), 아미트리프틸린 (Amitriptyline), 노르트리프틸린 (Nortriptyline), 페넬진 (Phenelzine), 트란일싸프로민 (Tranylcypromine), 미르타자핀 (Mirtazapine), 트라자돈 (Trazodone), 비우프로피온 (Bupropion, 디아제팜 (Diazepam), 로라제팜 (Lorazepam), 알프라졸람 (Alprazolam), 클로나제팜 (Clonazepam), 에티졸람 (Etizolam), 메트리즐람 (Metizolam), 버스피론 (Buspirone), 프라조신 (Prazosin), 독사조신 (Doxazosin) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 안구운동 민감소실 및 재처리 요법 (Eye Movement Desensitization & Reprocessing, EMDR), 인지 행동 요법(Cognitive Behavioral Therapy, CBT), 노출치료, 집단치료, 또는 이들의 조합을 포함하는 추가의 요법과 병행하여 사용될 수 있다.
제2구현예에 따르면,
상기 본 발명에 따른 포스포디에스테라제 타입 5 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료 방법이 개시된다.
제3구현예에 따르면,
포스포디에스테라제 타입 5 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품이 개시된다.
본 발명에 있어서, 상기 포스포디에스테라제 타입 5 저해제는 미로데나필(mirodenafil), 실데나필(sildenafil), 바르데나필(vardenafil), 타달라필(tadalafil), 유데나필(udenafil), 다산타필(dasantafil), 아바나필(avanafil) 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 포스포디에스테라제 타입 5 저해제는 상황별 공포 기억을 선택적으로 차단하면서도, 새로운 물체 인지 능력 및 공간 인지 능력을 유지시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 포스포디에스테라제 타입 5 저해제는 외상 후 스트레스 장애 (PTSD)에 우수한 치료 효과를 나타내므로, 약학 조성물 또는 건강기능식품에 유효성분으로 포함되어 PTSD의 치료제 또는 개선제 등의 개발에 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 포스포디에스테라제 타입 5의 투여가 마우스의 수동회피실험 결과에 미치는 효과를 나타낸다.
도 2는 포스포디에스테라제 타입 5의 투여가 마우스의 새로운 물체인식시험 결과에 미치는 효과를 나타낸다.
도 3은 포스포디에스테라제 타입 5의 투여가 마우스의 Y-미로시험 결과에 미치는 효과를 나타낸다.
도 2는 포스포디에스테라제 타입 5의 투여가 마우스의 새로운 물체인식시험 결과에 미치는 효과를 나타낸다.
도 3은 포스포디에스테라제 타입 5의 투여가 마우스의 Y-미로시험 결과에 미치는 효과를 나타낸다.
이하, 발명의 구체적인 구현예에 따른 포스포디에스테라제 타입 ５ 저해제를 유효성분으로 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 조성물에 대하여 상세하게 설명하기로 한다. 다만, 이는 발명의 하나의 예시로서 제시되는 것으로, 이에 의해 발명의 권리범위가 한정되는 것은 아니며, 발명의 권리범위 내에서 구현예에 대한 다양한 변형이 가능함은 당업자에게 자명하다. 본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소(또는 구성 성분)를 별다른 제한 없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소(또는 구성 성분)의 부가를 제외하는 것으로 해석될 수 없다.
본 명세서에서 사용된 용어 "포스포디에스테라제 타입 5 저해제" 또는 "PDE 5 저해제"는 PDE 5의 촉매작용을 선택적으로 또는 비선택적으로 억제 또는 감소시킬 수 있는 물질을 의미한다. 상기 PDE 5 저해제는 화합물, 펩타이드, 소분자, 항체 또는 이의 단편, 및 천연 추출물을 포함할 수 있다. 일 예시적인 구현예에서, 상기 PDE 5 저해제는 화합물일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하며, 통상적으로 금속염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들면, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될 수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "유효 성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "외상 후 스트레스 장애"(Post-traumatic stress disorder; PTSD)는 충격적인 사건을 경험한 후, 비정상적인 정신 신체 증상이 지속적으로 나타나는 질환을 의미한다. 미국 정신의학회(American Psychiatric Association)의 정신장애 진단 통계편람(DSM-Ⅳ에서 제시한 기준을 만족하는 경우, 외상 후 스트레스 장애로 진단한다. 질환이 발병되는 시기는 개인마다 다르며, 충격 후 즉시 시작될 수도 있고 수일, 수주, 수개월 또는 수년이 지나고 나서도 나타날 수 있다. 주요 증상으로는, 해리 현상, 공황 발작, 환청 등의 지각 이상, 공격적 성향, 충동조절 장애, 우울증, 약물 남용, 집중력 및 기억력 저하 등의 인지기능 문제 등이 해당된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "예방"은 본 발명에 따른 PDE 5 저해제의 투여에 의해 PTSD의 발병을 억제시키거나 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료"는 상기 PDE 5 저해제의 투여에 의해 PTSD의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "개선"은 상기 PDE 5 저해제의 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다
1. 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 포스포디에스테라제 타입 5 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명에 따른 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 조성물에 있어서, 상기 포스포디에스테라제 타입 5 저해제는 미로데나필(mirodenafil), 실데나필(sildenafil), 바르데나필(vardenafil), 타달라필(tadalafil), 유데나필(udenafil), 다산타필(dasantafil), 아바나필(avanafil) 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택될 수 있다. 일 예시적인 구현예에 따르면, 상기 PDE 5 저해제는 미로데나필, 실데나필, 타달라필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
본 발명에 따른 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 조성물에 있어서, 상기 조성물은 약제학적 조성물, 식품 조성물 또는 사료 조성물일 수 있다.
(1) 약제학적 조성물
일 예시적인 구현예에 따르면, 본 발명은 포스포디에스테라제 타입 5 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 질내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 예를 들면, 상기 약제학적 조성물은 나정으로, 또는 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다. 투여되는 경로는 치료 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 따라 달라질 수 있다
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들면, 상기 약제학적 조성물은 한 번 또는 여러 번의 투여량으로 투여될 수 있으며, 하루 1회 내지 4회로 나누어 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 약제학적 조성물은 성인 1인당 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg, 바람직하기는 0.02 mg/kg 내지 9 mg/kg, 더욱 바람직하기는 0.03 mg/kg 내지 8 mg/kg을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료하기 위한 제2작용제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 제2작용제는 항우울증제, 항불안제, 또는 기타 알파-1 차단제 등을 포함할 수 있다. 예를 들면 상기 항우울증제는 세르트라린 (Sertraline), 파록세틴 (Paroxetine), 플루옥세틴 (Fluoxetine), 세타로프람 (Citalopram), 에스케탈로프람 (Escitalopram), 플루보사민 (Fluvoxamine)과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors); 벤라팍신 (Venlafaxine), 델옥세틴 (Duloxetine), 데슬벡사틴 (Desvenlafaxine)과 같은 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRIs: serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors), 아미트리프틸린 (Amitriptyline), 노르트리프틸린 (Nortriptyline)과 같은 트리싸이클릭 항우울제 (TCA: Tricyclic Antidepressants); 페넬진 (Phenelzine), 트란일싸프로민 (Tranylcypromine)과 같은 모노아민 산화효소 억제제 (MAOIs: Monoamine Oxidase Inhibitors); 또는 미르타자핀 (Mirtazapine), 트라자돈 (Trazodone), 비우프로피온 (Bupropion)과 같은 이상한 항우울제 (Atypical Antidepressants)를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 항불안제는 디아제팜 (Diazepam), 로라제팜 (Lorazepam), 알프라졸람 (Alprazolam), 클로나제팜 (Clonazepam)과 같은 벤조디아제핀 계열 (Benzodiazepines); 에티졸람 (Etizolam), 메트리즐람 (Metizolam)과 같은 티에노디아제피린 계열 (Thienodiazepine); 또는 버스피론 (Buspirone)과 같은 비소액질식 간립제 (Non-Benzodiazepine Anxiolytics)를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 알파-1 차단제 (alpha-1 adrenergic blockers)는 프라조신 (Prazosin) 또는 독사조신 (Doxazosin)를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 추가의 요법과 병행하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 추가의 요법은 안구운동 민감소실 및 재처리 요법 (Eye Movement Desensitization & Reprocessing, EMDR), 인지 행동 요법(Cognitive Behavioral Therapy, CBT), 노출치료, 집단치료, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 상기 약제학적 조성물은 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제 또는 피부 패치의 형태로 투여될 수 있다. 또한 상기 약제학적 조성물은 포유동물 투여용, 더 바람직하게는 인간 투여용으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있으며, 부형제, 항산화제, 완충액, 정균제, 분산제, 흡착제, 계면활성제, 결합제, 방부제, 붕해제, 감미제, 향미제, 활택제, 방출조절제, 습윤제, 안정화제, 현탁화제 및 윤활제에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 적절한 부형제(filler)로는, 당(예컨대, 덱스트로스, 수크로스, 말토스 및 락토스), 전분(예컨대, 옥수수 전분), 당-알코올(예컨대, 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 에리스리톨 및 자일리톨), 전분 가수분해물(starch hydrolysates)(예컨대, 덱스트린 및 말토덱스트린), 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체 (예컨대, 미세결정질 셀룰로스) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 결합제(binder)로는, 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 검류, 수크로스, 전분 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 방부제(preservative)로는, 벤조산, 소듐 벤조에이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 클로르부톨, 갈레이트, 하이드록시벤조에이트, EDTA 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 붕해제(disintegrant)로는, 전분 글리콜레이트 소듐염(sodium starch glycolate), 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 카르복시메틸셀룰로스, 전분, 미세결정질 셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 감미제로는 수크랄로스, 사카린, 소듐 또는 포타슘 또는 칼슘 사카린, 아세설팜 포타슘 또는 소듐 시클라메이트, 만니톨, 프럭토스, 수크로스, 말토스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 활택제(glidant)로는 실리카, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 탈크 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 윤활제(lubricant)로는, 장쇄 지방산 및 그 염, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 탈크, 글리세라이드 왁스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
(2) 식품 조성물
일 예시적인 구현예에 따르면, 본 발명은 포스포디에스테라제 타입 5 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물에 있어서, 상기 식품은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강기능식품 등의 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함하며, 본 발명의 PDE5 저해제를 포함할 수 있는 한, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, '기능성'은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 한편, 건강식품은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품은 건강 보조 목적의 식품을 의미하는데, 경우에 따라, 건강기능식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 혼용될 수 있다.
본 발명에 따른 식품 조성물에 있어서, 상기 PDE 5 저해제는 그대로 첨가되거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 식품 조성물에 있어서, 상기 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조 시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 상기 식품 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 또한, 상기 식품 조성물은 방부제, 살균제, 산화방지제, 착색제, 발색제, 표백제, 조미료, 감미료, 향료, 팽창제, 강화제, 유화제, 증점제, 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 식품 조성물에 있어서, 상기 식품의 제형은 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고 휴대성이 뛰어나므로, 본 발명의 식품은 PTSD의 예방 또는 개선의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
(3) 사료 조성물
일 예시적인 구현예에 따르면, 본 발명은 포스포디에스테라제 타입 5 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다.
본 발명에 따른 사료 조성물에 있어서, 상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박 류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
2. 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료 방법
본 발명은 포스포디에스테라제 타입 5 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공하고자 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 상기 조성물을 도입하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "개체"는 외상 후 스트레스 장애가 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미하고, 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 단독으로 투여하거나 공지된 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
본 발명에 따른 예방 또는 치료 방법에 있어서, 상기 방법은 포스포디에스테라제 타입 5 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 개체에 투여하는 단계 이전에, 동시에 또는 이후에 제2작용제를 투여하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 상기 제2작용제는 항우울증제, 항불안제, 또는 기타 알파-1 차단제 등을 포함할 수 있다. 예를 들면 상기 항우울증제는 세르트라린 (Sertraline), 파록세틴 (Paroxetine), 플루옥세틴 (Fluoxetine), 세타로프람 (Citalopram), 에스케탈로프람 (Escitalopram), 플루보사민 (Fluvoxamine)과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors); 벤라팍신 (Venlafaxine), 델옥세틴 (Duloxetine), 데슬벡사틴 (Desvenlafaxine)과 같은 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRIs: serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors), 아미트리프틸린 (Amitriptyline), 노르트리프틸린 (Nortriptyline)과 같은 트리싸이클릭 항우울제 (TCA: Tricyclic Antidepressants); 페넬진 (Phenelzine), 트란일싸프로민 (Tranylcypromine)과 같은 모노아민 산화효소 억제제 (MAOIs: Monoamine Oxidase Inhibitors); 또는 미르타자핀 (Mirtazapine), 트라자돈 (Trazodone), 비우프로피온 (Bupropion)과 같은 이상한 항우울제 (Atypical Antidepressants)를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 항불안제는 디아제팜 (Diazepam), 로라제팜 (Lorazepam), 알프라졸람 (Alprazolam), 클로나제팜 (Clonazepam)과 같은 벤조디아제핀 계열 (Benzodiazepines); 에티졸람 (Etizolam), 메트리즐람 (Metizolam)과 같은 티에노디아제피린 계열 (Thienodiazepine); 또는 버스피론 (Buspirone)과 같은 비소액질식 간립제 (Non-Benzodiazepine Anxiolytics)를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 알파-1 차단제 (alpha-1 adrenergic blockers)는 프라조신 (Prazosin) 또는 독사조신 (Doxazosin)를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 예방 또는 치료 방법에 있어서, 상기 투여는 경구, 정맥 내, 피하, 피 내, 비강 내, 복강 내, 근육 내, 경피 등 다양한 방식을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 예방 또는 치료 방법에 있어서, 상기 조성물의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 성인 1인당 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg, 바람직하기는 0.02 mg/kg 내지 9 mg/kg, 더욱 바람직하기는 0.03 mg/kg 내지 8 mg/kg 로 투여할 수 있고, 본 발명의 조성물도 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 예방 또는 치료 방법에 있어서, 상기 조성물의 투여 후 추가의 요법과의 조합 치료를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 추가의 요법은 안구운동 민감소실 및 재처리 요법 (Eye Movement Desensitization & Reprocessing, EMDR), 인지 행동 요법(Cognitive Behavioral Therapy, CBT), 노출치료, 집단치료, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 발명의 이해를 돕기 위해 다양한 실시예를 제시한다. 하기 실시예는 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 발명의 보호범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실험준비 및 방법>
1. 실험동물
실험동물은 체중이 약 27g∼30g의 ICR계 마우스, 5주령 모델(수컷)을 28 마리 사용하였다. 실험동물은 온도(26.8±0.5)°C, 상대습도(48.4±1.7)%, 조명(07:00∼의 항온 항습 환경의 사육장에서 일반식이(AIN-93G diet)를 공급하였으며 식수를 자유롭게 섭취하도록 하여, 7일간 적응 및 순화를 거친 후 건강한 실험동물을 사용하였다.
2. 실험물질의 제조
증류수(Distilled water) 10 ml에 Mirodenafil 12 mg을 녹여 12 MPK로 제조하여 준비하였다. Sildenafil 및 Tadalafil도 Mirodenafil과 마찬가지로 각각 12 MPK로 제조하여 준비하였다.
3. 군의 구성
1) 대조군 (n=7): p.o. (Distilled water)
2) 실험군 1(n=7): p.o. (Mirodenafil 12 MPK)
3) 실험군 2(n=7): p.o. (Sildenafil 12 MPK)
4) 실험군 3 (n=7): p.o. (Tadalafil 12 MPK)
4. 실험방법
4-1. 약물 투여
7일간 적응 및 순화를 거친 마우스 중 대조군은 D.W를 15일간 하루에 한번, 매일 경구투여하고, 실험군은 각 약물을 15일간 하루에 한번, 매일 경구투여 하였다.
4-2. 수동회피시험 (Passive avoidance test)
(1) Passive avoidance (Accommodation)
Passive avoidance step-through set 밝은 상자에 불빛 Lightness: 50%)을 비추고, 마우스를 위치한 뒤, 어두운 상자와 밝은 상자 간의 이동을 5분간 자유롭게 하였다. 5분이 지난 후 Accommodation을 종료하고, Accommodation을 마친 마우스는 사육케이지에서 휴식을 취하도록 하였다.
(2) Passive avoidance (Training)
Passive avoidance step-through set 밝은 상자에 불빛 (Lightness: 50%)을 비추고, Accommodation을 완료한 마우스를 Accommodation 진행 때와 같은 곳에 위치시켰다. 마우스가 어두운 상자로 이동하여 마우스의 네발이 어두운 상자 바닥에 모두 닿으면 전기 쇼크 (0.4mA, 2초, 2초간 2회 반복)를 받도록 하였다 (Latency maximum time limit: 65sec, 1회 진행). 쇼크를 받은 마우스를 밝은 상자에서 10초간 안정을 취한 뒤 Training을 종료하고, Training을 마친 마우스는 사육케이지에서 휴식을 취하도록 하였다.
(3) Passive avoidance (Test)
Passive avoidance step-through set 밝은 상자에 불빛 (Lightness: 50%)을 비추고, Training이 완료된 마우스를 Accommodation, Training 진행 때와 같은 곳에 위치시켰다. 마우스가 어두운 상자로 이동하여 마우스의 네발이 어두운 상자 바닥에 모두 닿기까지의 시간을 측정한 후, Test를 종료하였다 (Latency maximum time limit: 300sec, No shock). Test를 마친 마우스는 사육케이지에서 휴식을 취하도록 하였다.
4-3. 새로운 물체인식실험(Novel object recognition test)
랫드 케이지 중앙에 마우스를 위치시킨 뒤 이동을 5분간 자유롭게 한 후, 5분이 지나면 Accommodation을 종료하였다. Accommodation을 마친 마우스는 사육케이지에서 휴식을 취하도록 하였다.
(1) Novel object recognition (Training1)
Novel object recognition의 Accommodation을 완료한 마우스를 준비하였다. 랫드케이지에 일정한 간격을 두고 색상, 모양, 크기가 같은 Object A, B를 넣었다. 준비된 마우스를 랫드케이지 중앙에 위치시킨 뒤, 5분 동안 마우스의 각 물체 탐색시간을 갖도록 하였다. Training1을 마친 마우스는 사육케이지에서 휴식을 취하도록 하였다.
(2) Novel object recognition (Training2)
Novel object recognition의 training1을 완료 후 24시간이 경과된 마우스를 준비하였다. 랫드케이지에 일정한 간격을 두고 색상, 모양, 크기가 같은 Object A, B를 넣었다. 준비된 마우스를 랫드케이지 중앙에 위치시킨 뒤, 5분 동안 마우스의 각 물체 탐색시간을 측정하였다. Training2을 마친 마우스는 사육케이지에서 휴식을 취하도록 하였다.
(3) Novel object recognition (Test)
Novel object recognition의 Training을 완료 후 24시간이 경과된 마우스를 준비하였다. 랫드케이지에 일정한 간격을 두고 색상, 모양, 크기가 다른 Object A, C를 넣었다. 준비된 마우스를 랫드케이지 중앙에 위치시킨 뒤, 5분 동안 마우스의 각 물체 탐색시간을 측정하였다. Test을 마친 마우스는 사육케이지에서 휴식을 취하도록 하였다. 5분간 측정된 시간을 하기의 식에 대입하여, 두 물체 탐색시간의 %를 계산하였다.
4-4. Y-미로실험(Y-maze Test)
마우스를 Y-maze 중앙에 위치시킨 뒤 8분간 각 Arm entry에 네발이 모두 진입할 경우 출입을 기록하였다. 각 개체의 실험이 끝날 때마다 Y-maze를 70% 알코올로 닦은 후 진행하였다. 기록한 출입 횟수를 Yamada 통계처리 방법으로 처리하였다. 교차 횟수는 마우스가 연속적으로 세 통로를 통과하였을 때 한번 교차한 것으로 하였다. 자발적인 교차 행동량은 교차횟수와 통로를 통과한 전체횟수의 백분비로 계산하였다.
5. 분석
모든 실험분석 결과는 평균 ± 표준오차 (Mean ± SEM)로 나타내었다. T-Test로 검증 후, 통계적 유의성은 **P < 0.01또는 *0.01<P < 0.05을 기준으로 하였다. 측정된 데이터는 통계프로그램 (Prism 8)을 이용하여 표식화하였다.
<결과>
1. 수동회피시험 (Passive avoidance test) 결과
전기자극을 주고 약물 15회 투여 후 PAT 실험을 진행하였다. 실험 결과 Latency time이 Control 대비 약물 투여한 그룹에서 Mirodenafil은 73.5%, Sildenafil은 55.5%, Tadalafil은 63.2%의 감소율이 나타내었다. 따라서 PDE5 억제제는 상황별 공포 기억을 차단할 수 있음이 확인되었다 (도 1). 이러한 결과가 인지기능과 연관성이 없음을 보여주기 위하여 NOR 및 Y maze 결과와 비교하였다.
2. 새로운 물체인식실험(Novel object recognition test) 결과
약물 투여 8일 후 NOR 실험 결과, 새로운 물체를 탐색하는 정도가 Control은 49.0%로 나타났으며, Mirodenafil, Sildenafil 및 Tadalafil 투여군은 각각 53.7%, 57.9% 및 57.0%로서 새로운 물체의 탐색 시간이 길어지는 것으로 나타났다(도 2). 따라서 PTSD 유발 마우스에서 PDE5 억제제에 의해 상황별 공포기억이 차단되었음에도 불구하고 사물 인지 능력 및 기억력에 대한 능력은 유지될 수 있음이 확인되었다.
3. Y-미로실험(Y-maze Test) 결과
약물 투여 10일 후 Y-maze 실험 결과 교차 행동력이 Control은 61.8%, Mirodenafil은 58.4%, Sildenafil은 60.7%, Tadalafil은 59.6%로 Control과 비슷한 경향을 갖는 것으로 나타났다(도 3). 따라서 PTSD 유발 마우스에서 PDE5 억제제에 의해 상황별 공포기억이 차단되었음에도 불구하고 공간 인지 능력 및 기억력에 대한 능력이 유지될 수 있음이 확인되었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (11)
- 포스포디에스테라제 타입 5 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 포스포디에스테라제 타입 5 저해제는 미로데나필(mirodenafil), 실데나필(sildenafil), 바르데나필(vardenafil), 타달라필(tadalafil), 유데나필(udenafil), 다산타필(dasantafil), 아바나필(avanafil) 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 것인, 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 포스포디에스테라제 타입 5 저해제의 투여는 경구투여, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 질내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 포스포디에스테라제 타입 5 저해제의의 투여량은 0.01 ㎎/kg 내지 10 ㎎/kg인 것을 특징으로 하는 것인, 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료하기 위한 제2작용제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 제2작용제는 항우울증제, 항불안제, 알파-1 차단제 또는 이들의조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 제2작용제는 세르트라린 (Sertraline), 파록세틴 (Paroxetine), 플루옥세틴 (Fluoxetine), 세타로프람 (Citalopram), 에스케탈로프람 (Escitalopram), 플루보사민 (Fluvoxamine), 벤라팍신 (Venlafaxine), 델옥세틴 (Duloxetine), 데슬벡사틴 (Desvenlafaxine), 아미트리프틸린 (Amitriptyline), 노르트리프틸린 (Nortriptyline), 페넬진 (Phenelzine), 트란일싸프로민 (Tranylcypromine), 미르타자핀 (Mirtazapine), 트라자돈 (Trazodone), 비우프로피온 (Bupropion, 디아제팜 (Diazepam), 로라제팜 (Lorazepam), 알프라졸람 (Alprazolam), 클로나제팜 (Clonazepam), 에티졸람 (Etizolam), 메트리즐람 (Metizolam), 버스피론 (Buspirone), 프라조신 (Prazosin), 독사조신 (Doxazosin) 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 안구운동 민감소실 및 재처리 요법 (Eye Movement Desensitization & Reprocessing, EMDR), 인지 행동 요법(Cognitive Behavioral Therapy, CBT), 노출치료, 집단치료, 또는 이들의 조합을 포함하는 추가의 요법과 병행하여 사용되는 것을 특징으로 하는 것인, 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 포스포디에스테라제 타입 5 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료 방법.
- 포스포디에스테라제 타입 5 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제10항에 있어서,
상기 포스포디에스테라제 타입 5 저해제는 미로데나필(mirodenafil), 실데나필(sildenafil), 바르데나필(vardenafil), 타달라필(tadalafil), 유데나필(udenafil), 다산타필(dasantafil), 아바나필(avanafil) 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 것인, 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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| KR20230009295 | 2023-01-25 |
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