KR20240107189A - 신생물성 질환 치료에 사용하기 위한 약제학적 병용물 - Google Patents
신생물성 질환 치료에 사용하기 위한 약제학적 병용물Info
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
본 발명은, (a) TTK/PLK1 저해제(즉, 청구범위에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 (b) 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)을 포함하는 약제학적 병용물을 제공하며, 또한 암과 같은 신생물성 질환의 치료를 위해 본 발명의 병용물을 사용하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은, 본 명세서에 설명된 바와 같은 2가지의 활성 약제학적 화합물을 포함하는 약제학적 병용물(combination)에 관한 것이며, 또한 신생물성(neoplastic) 질환, 특히 암의 치료에서 본 발명의 병용물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
WO 2015/155042는 최근 발견된 암 치료용 트레오닌 티로신 키나제(threonine tyrosine kinase, TTK) 저해제 부류를 설명한다.
파클리탁셀은 탁산 항암제 부류에 속하며 다양한 암 적응증의 치료용으로 승인된 잘 알려진 소분자이다. 이 물질은 Taxol®이라는 브랜드 이름으로 상용화되었다.
암 환자를 위한 새롭고 효과적인 치료 옵션에 대한 지속적인 필요성이 존재한다. 아래의 실시예들에서 입증되는 바와 같이, 놀랍게도 WO 2015/155042의 특정 화합물과 파클리탁셀의 병용물이 암 모델에서 여러 치유효과를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
제 1 양상에서, 본 발명은:
(a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
및 (b) 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)을 포함하는 약제학적 병용물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 WO 2015/155042에 실시예 17로 개시되어 있다.
또한, 놀랍게도 화학식 (I)의 화합물은 TTK 저해 활성과 더불어 폴로-유사 키나제 1(polo-like kinase 1, PLK1) 저해성도 나타내는 것으로 밝혀졌다(하기 실시예 참조). 두 키나제는 협동하여 동원체에서 유사분열 방추체형성요주의점(spindle assembly checkpoint, SAC)을 활성화함에 따라 세포가 유사분열을 종료하기 전에 염색체 정렬 및 분리를 조절한다. Von Schubert et al., Cell Reports 2015, 12;66-78은 PLK1 및 TTK(MPS1로도 알려짐)가 인간 세포에서 방추체형성요주의점(SAC)을 협력적으로 조절함을 개시한다. TTK 및 PLK1을 모두 저해함에 따른 강화된 효과에 대한 이 잠재력은 Dou et al., Plos ONE 2011, 6:4;e18793에서도 암시되어 있으며, 이는 두 키나제의 일부 기질이 유사한 컨센서스 모티프(consensus motifs)를 갖는다는 것을 나타낸다.
TTK-특이적 저해제와 대조적으로, 화학식 (I)의 화합물은 PLK1에 대한 일시적 효과와 결합된 TTK에 대한 지속적 효과를 가져(하기 실시예 참조), SAC의 보다 빠른 파괴를 초래하여 비정상적 유사분열 진행을 강화시킨다. 따라서, 이중 TTK/PLK1 저해 활성은 화학식 (I)의 화합물에 독특한 프로파일을 부여하며, 눈에 띄는 수준의 PLK1 저해 활성 없이 TTK 저해 활성만을 갖는 다른 분자들에 비해 차별화되도록 한다.
추가적인 일 양상에서, 본 발명은 신생물성 질환 치료를 필요로 하는 대상체의 신생물성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 본 발명의 약제학적 병용물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가적인 일 양상에서, 본 발명은 신생물성 질환 치료를 필요로 하는 대상체의 신생물성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체는 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)을 사용한 치료를 받고 있거나 받을 것이다.
추가적인 일 양상에서, 본 발명은 신생물성 질환 치료를 필요로 하는 대상체의 신생물성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료를 받고 있거나 받을 것이다.
추가적인 일 양상에서, 본 발명은 대상체의 신생물성 질환 치료에 사용하기 위한 본 발명의 약제학적 병용물을 제공한다.
추가적인 일 양상에서, 본 발명은 대상체의 신생물성 질환 치료에 사용하기 위해 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)과 병용하여 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가적인 일 양상에서, 본 발명은 대상체의 신생물성 질환 치료에 사용하기 위해 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용하기 위한 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)을 제공한다.
추가적인 일 양상에서, 본 발명은 대상체의 신생물성 질환 치료용 단일 치료제 의약(single-agent medicament) 또는 조합된 의약(combined medicament)의 제조에 있어 본 발명의 약제학적 병용물의 용도를 제공한다.
추가적인 일 양상에서, 본 발명은, 대상체의 신생물성 질환 치료를 위한, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)과 병용하여 사용하기 위한 단일 치료제 의약의 제조, 또는 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)과 조합된 의약의 제조에 있어 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가적인 일 양상에서, 본 발명은, 대상체의 신생물성 질환 치료를 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용하기 위한 단일 치료제 의약의 제조, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 의약의 제조에 있어 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)의 용도를 제공한다.
본 발명의 병용물에 의해 치료되는 신생물성 질환은 아래에서 설명되며, 특히 인간 대상체에서 특히 암의 치료를 위해 고려된다.
본 발명의 추가적인 양상 및 실시양태는 아래에서 더 상세하게 설명된다.
도 1: 도 1은, 제 1 PDX 연구에 따라, 피하(subcutaneous) 환자 유래 이종이식(patient derived xenograft, PDX) 종양 모델 BR1282를 보유하는 마우스에서 화학식 (I)의 화합물 및 파클리탁셀(PTX)의 단일요법, 그리고 이들의 병용요법이 갖는 효과를 도시한다. (a) 및 (b)는, 서로 다른 치료를 적용했을 때 BR1282 종양의 성장(a, 평균±SEM) 및 각각의 치료군(treatment group)에 대한 각 종양의 서로 다른 성장률의 비교(b, 평균±SD)에 대한 결과를 도시하며, 이때 ***는 부형제(vehicle) 및 두 단일요법 모두와 비교해 p<0.001임을 나타낸다(병용요법 군들은 서로 유의한 차이가 없었다. p=0.7). 참고: 21일째 날에 화학식(I)의 화합물 단일요법 군에서 마우스 한 마리가 사망하였고(약물과 무관한 것으로 간주), 28일째 날에 병용요법 24시간 군에서 마우스 한 마리가 20%을 초과하는 체중 감소로 인해 도태되었다. (c) 및 (d)는, 서로 다른 치료를 적용했을 때 체중의 백분율 변화(c, 평균±SEM) 및 부형제 군이 도태된 16일차의 비교결과(d)를 도시하며, 이때 *는 p<0.05이다. 통계 분석에는 일원 분산 분석(one-way ANOVA)이 Holm-Sidak 사후 검정과 함께 사용되었다. N=8마리 마우스/군이다. 대조군 마우스는 투여 사이에 4시간의 간격을 두고 두가지 부형제, 즉 화학식 (I)의 화합물의 부형제 및 파클리탁셀의 부형제를 모두 투여받았다.
도 2: 도 2는, 도 1에 도시된 제 1 PDX 연구에 따른 피하 PDX 종양 모델 BR1282에서 5개 치료군의 개체별 종양 성장을 비교한 것이다. N=8마리 마우스/군이다. (a)는 부형제 대조군(control group)을 나타내고, (b)는 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 투여받은 군을 나타내며, (c)는 파클리탁셀을 단독으로 투여받은 군을 나타내고, (d)는 두 화합물이 같은 날에 투여될 때 화학식 (I)의 화합물이 파클리탁셀 투여 4시간 후에 투여되는 병용요법으로 치료된 군을 나타내며, (e)는 두 화합물이 연속하는 날에 투여될 때 화학식 (I)의 화합물이 파클리탁셀 투여 24시간 후에 투여되는 병용요법으로 치료된 군을 나타낸다.
도 3: 도 3은, 제 1 PDX 연구에서 97일째 날에 제작된 마우스 피부의 헤마톡실린 및 에오신(Hematoxylin and Eosin, H&E) 염색을 도시한다. (a)는 병용요법 24시간 군의 마우스 피부를 나타내며 잔류 종양을 보여준다(별표로 표시됨). 석회화(화살표로 표시)또한 가시적이다. (b)는 병용요법 24시간 군의 마우스 피부를 나타내며 잔류 종양이 전혀 없다.
도 4: 도 4는, 제 2 PDX 연구에 따라, 피하 PDX 종양 모델 BR1282를 보유하는 마우스에서 단일요법들 및 이들의 병용요법이 갖는 효과를 도시한다. (a) 및 (b)는, 서로 다른 치료를 적용했을 때 BR1282 종양의 성장(a, 평균±SEM) 및, 도태시킨 날 또는 마지막 치료 일주일 후인 51일째 날까지의 기간 동안 각각의 치료군에 대한 각 종양의 서로 다른 성장률의 비교(b, 평균±SD)에 대한 결과를 도시하며, 이때 화학식 (I)의 화합물의 단일요법과 비교해 ***는 p<0.001임을 나타내고, **는 p<0.01임을 나타내며, * 는 p<0.05임을 나타낸다. 모든 병용요법 군이 부형제 및 파클리탁셀 단독요법과 비교해 p<0.001을 나타냈다(병용요법 군들은 서로 유의한 차이가 없었다. p=0.957 내지 0.998). 참고: 23일째 날에 4시간 간격의 병용요법 군[즉, PTX 15 mg/kg; 화학식 (I) 8 mg/kg 2qw (4시간 간격)으로 표시된 치료군]에서 마우스 한 마리가 20%을 초과하는 체중 감소로 인해 도태되었다. (c) 및 (d)는, 서로 다른 치료를 적용했을 때 백분율로 나타낸 체중의 변화(c, 평균±SEM) 및 부형제 군이 도태된 13일차의 비교결과(d)를 도시하며, 이때 *는 p<0.05이고, **는 p<0.01, ***는 p<0.001이다. 통계 분석에는 일원 분산 분석이 Holm-Sidak 사후 검정과 함께 사용되었다. N=8마리 마우스/군이다. 대조군 마우스는 투여 사이에 4시간의 간격을 두고 두가지 부형제, 즉 화학식 (I)의 화합물의 부형제 및 파클리탁셀의 부형제를 모두 투여받았다.
도 5: 도 5는, 도 4에 도시된 제 2 PDX 연구에 따른 피하 PDX 종양 모델 BR1282에서 9개 치료군의 개체별 종양 성장을 비교한 것이다. N=8마리 마우스/군이다. (a)는 부형제 대조군을 나타내고, (b)는 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 투여받은 군을 나타내며, (c)는 파클리탁셀을 단독으로 투여받은 군을 나타내고, (d)는 두 화합물이 같은 날에 투여될 때 화학식 (I)의 화합물이 파클리탁셀 투여 2시간 후에 투여되는 병용요법으로 치료된 군을 나타내며, (e)는 두 화합물이 같은 날에 투여될 때 화학식 (I)의 화합물이 파클리탁셀 투여 4시간 후에 투여되는 병용요법으로 치료된 군을 나타내고, (f)는 두 화합물이 연속하는 날에 투여될 때 화학식 (I)의 화합물이 파클리탁셀 투여 24시간 후에 투여되는 병용요법으로 치료된 군을 나타내며, (g)는 화학식 (I)의 화합물이 파클리탁셀 투여 4시간 후에 단회 투여(single dose)로 투여되는 병용요법으로 치료된 군을 나타내고, (h)는 두 화합물이 같은 날에 투여될 때 화학식 (I)의 화합물이 파클리탁셀 투여 4시간 전에 투여되는 병용요법으로 치료된 군을 나타낸다.
도 6: 도 6은, 화학식 (I)의 화합물과 파클리탁셀 사이에 유의한 약물 간 상호작용(drug-drug interaction, DDI)이 있는지를 확인하기 위한 실험 결과를 나타낸다. (a)는 파클리탁셀이 화학식 (I)의 화합물에 미치는 영향을 도시한다. 종양을 갖지 않는 마우스(각 군 당 n=3)에 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 단회 투여(8 mg/kg, 정맥 주사(i.v.))하거나, 파클리탁셀 투여(15 mg/kg, i.v.) 1시간 후에 화학식 (I)의 화합물을 투여(8 mg/kg, i.v.)하였다. 결과는 서로 다른 치료 방식(treatment regimens)에 대하여 평균±SD (n=3) 농도-시간 곡선을 도시한다. (b)는 화학식 (I)의 화합물이 파클리탁셀에 미치는 영향을 도시한다. 종양을 갖지 않는 마우스(각 군 당 n=3)에 파클리탁셀을 단독으로 단회 투여(15 mg/kg, i.v.)하거나, 화학식 (I)의 화합물 투여(8 mg/kg, i.v.) 1시간 후에 파클리탁셀을 투여(15 mg/kg, i.v.)하였다. 결과는 서로 다른 치료 방식에 대하여 평균±SD (n=3) 농도-시간 곡선을 도시한다.
도 2: 도 2는, 도 1에 도시된 제 1 PDX 연구에 따른 피하 PDX 종양 모델 BR1282에서 5개 치료군의 개체별 종양 성장을 비교한 것이다. N=8마리 마우스/군이다. (a)는 부형제 대조군(control group)을 나타내고, (b)는 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 투여받은 군을 나타내며, (c)는 파클리탁셀을 단독으로 투여받은 군을 나타내고, (d)는 두 화합물이 같은 날에 투여될 때 화학식 (I)의 화합물이 파클리탁셀 투여 4시간 후에 투여되는 병용요법으로 치료된 군을 나타내며, (e)는 두 화합물이 연속하는 날에 투여될 때 화학식 (I)의 화합물이 파클리탁셀 투여 24시간 후에 투여되는 병용요법으로 치료된 군을 나타낸다.
도 3: 도 3은, 제 1 PDX 연구에서 97일째 날에 제작된 마우스 피부의 헤마톡실린 및 에오신(Hematoxylin and Eosin, H&E) 염색을 도시한다. (a)는 병용요법 24시간 군의 마우스 피부를 나타내며 잔류 종양을 보여준다(별표로 표시됨). 석회화(화살표로 표시)또한 가시적이다. (b)는 병용요법 24시간 군의 마우스 피부를 나타내며 잔류 종양이 전혀 없다.
도 4: 도 4는, 제 2 PDX 연구에 따라, 피하 PDX 종양 모델 BR1282를 보유하는 마우스에서 단일요법들 및 이들의 병용요법이 갖는 효과를 도시한다. (a) 및 (b)는, 서로 다른 치료를 적용했을 때 BR1282 종양의 성장(a, 평균±SEM) 및, 도태시킨 날 또는 마지막 치료 일주일 후인 51일째 날까지의 기간 동안 각각의 치료군에 대한 각 종양의 서로 다른 성장률의 비교(b, 평균±SD)에 대한 결과를 도시하며, 이때 화학식 (I)의 화합물의 단일요법과 비교해 ***는 p<0.001임을 나타내고, **는 p<0.01임을 나타내며, * 는 p<0.05임을 나타낸다. 모든 병용요법 군이 부형제 및 파클리탁셀 단독요법과 비교해 p<0.001을 나타냈다(병용요법 군들은 서로 유의한 차이가 없었다. p=0.957 내지 0.998). 참고: 23일째 날에 4시간 간격의 병용요법 군[즉, PTX 15 mg/kg; 화학식 (I) 8 mg/kg 2qw (4시간 간격)으로 표시된 치료군]에서 마우스 한 마리가 20%을 초과하는 체중 감소로 인해 도태되었다. (c) 및 (d)는, 서로 다른 치료를 적용했을 때 백분율로 나타낸 체중의 변화(c, 평균±SEM) 및 부형제 군이 도태된 13일차의 비교결과(d)를 도시하며, 이때 *는 p<0.05이고, **는 p<0.01, ***는 p<0.001이다. 통계 분석에는 일원 분산 분석이 Holm-Sidak 사후 검정과 함께 사용되었다. N=8마리 마우스/군이다. 대조군 마우스는 투여 사이에 4시간의 간격을 두고 두가지 부형제, 즉 화학식 (I)의 화합물의 부형제 및 파클리탁셀의 부형제를 모두 투여받았다.
도 5: 도 5는, 도 4에 도시된 제 2 PDX 연구에 따른 피하 PDX 종양 모델 BR1282에서 9개 치료군의 개체별 종양 성장을 비교한 것이다. N=8마리 마우스/군이다. (a)는 부형제 대조군을 나타내고, (b)는 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 투여받은 군을 나타내며, (c)는 파클리탁셀을 단독으로 투여받은 군을 나타내고, (d)는 두 화합물이 같은 날에 투여될 때 화학식 (I)의 화합물이 파클리탁셀 투여 2시간 후에 투여되는 병용요법으로 치료된 군을 나타내며, (e)는 두 화합물이 같은 날에 투여될 때 화학식 (I)의 화합물이 파클리탁셀 투여 4시간 후에 투여되는 병용요법으로 치료된 군을 나타내고, (f)는 두 화합물이 연속하는 날에 투여될 때 화학식 (I)의 화합물이 파클리탁셀 투여 24시간 후에 투여되는 병용요법으로 치료된 군을 나타내며, (g)는 화학식 (I)의 화합물이 파클리탁셀 투여 4시간 후에 단회 투여(single dose)로 투여되는 병용요법으로 치료된 군을 나타내고, (h)는 두 화합물이 같은 날에 투여될 때 화학식 (I)의 화합물이 파클리탁셀 투여 4시간 전에 투여되는 병용요법으로 치료된 군을 나타낸다.
도 6: 도 6은, 화학식 (I)의 화합물과 파클리탁셀 사이에 유의한 약물 간 상호작용(drug-drug interaction, DDI)이 있는지를 확인하기 위한 실험 결과를 나타낸다. (a)는 파클리탁셀이 화학식 (I)의 화합물에 미치는 영향을 도시한다. 종양을 갖지 않는 마우스(각 군 당 n=3)에 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 단회 투여(8 mg/kg, 정맥 주사(i.v.))하거나, 파클리탁셀 투여(15 mg/kg, i.v.) 1시간 후에 화학식 (I)의 화합물을 투여(8 mg/kg, i.v.)하였다. 결과는 서로 다른 치료 방식(treatment regimens)에 대하여 평균±SD (n=3) 농도-시간 곡선을 도시한다. (b)는 화학식 (I)의 화합물이 파클리탁셀에 미치는 영향을 도시한다. 종양을 갖지 않는 마우스(각 군 당 n=3)에 파클리탁셀을 단독으로 단회 투여(15 mg/kg, i.v.)하거나, 화학식 (I)의 화합물 투여(8 mg/kg, i.v.) 1시간 후에 파클리탁셀을 투여(15 mg/kg, i.v.)하였다. 결과는 서로 다른 치료 방식에 대하여 평균±SD (n=3) 농도-시간 곡선을 도시한다.
정의
본 명세서에 사용된 특정 용어들이 아래에 설명된다. 본 명세서에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는, 다르게 정의되지 않은 한, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
"병용물", "치료적 병용물" 또는 "약제학적 병용물"이라는 용어는 상호 교환 가능한 용어이며, 고정 용량 병용물 또는 비고정 용량 병용물을 의미한다.
"병용요법"이라는 용어는 본 명세에 기재된 치료학적 질병 또는 장애를 치료하기 위해 2개 이상의 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 이러한 투여는, 예를 들어 서로 다른 투약 방식에 따라, 이들 치료제를 실질적으로 동시에 투여하는 방식으로 공동 투여하는 것뿐만 아니라 각각의 유형의 치료제를 대략적으로 같은 시간에, 또는 서로 다른 시간에 순차적 및/또는 개별적인 방식(예: 상이한 투여 경로를 따라)으로 사용하는 것을 포함하며, 그 예는 본 명세서에 설명되어 있다. 치료제가 순차적 및/또는 개별적으로 투여되는 경우, 환자의 신체 내에서 치료제들 간에 치료적인 상호작용이 있고/있거나, 두 번째 치료제가 투여될 때 첫 번째 치료제로부터 발생한 치료 효과가 존재하도록 투약 일정이 정해질 것이다. 예를 들어, 치료제들이 주기적(cyclic) 치료 일정에 따라 투여되는 경우 주기적 치료 일정이 서로 겹칠 수 있고, 또는 하나의 치료제가 지속적 투약 일정에 따라 투여되고 두 번째 치료제가 주기적 일정에 따라 투여되는 경우, 지속적 일정에 따라 투여되는 치료제의 적어도 한 번의 투약이 다른 치료제의 치료 주기 동안에 이루어질 것이다. 일반적으로, 두 치료제 모두가 주기적 치료 일정에 따라 투여되는 경우 치료제 중 하나의 투약과 다른 치료제의 투약 사이에 7일 이하의 간격이 적어도 하나 있을 것이다.
본 명세서에서 "약제학적 조성물"이라는 용어는, 환자가 가진 특정 질병 또는 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여될 적어도 하나의 치료제 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제(excipient)를 함유하는 고체 또는 액체 제제(formulation)를 의미하는 것으로 정의된다.
본 명세서에 사용되는 "약제학적으로 허용된다"는 용어는, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성이나 기타 문제점 없이 합리적인 위험 대비 편익 비율을 갖는, 인간 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태와 같은 항목을 가리킨다.
본 명세서에 사용되는 "고정 용량 병용물", "고정 용량", "단일 제제" 및 "조합된 의약"이라는 용어는, 두 가지 치료제 모두를 소정의 양(신생물성 질환의 치료에 있어 함께 치료적 유효성을 갖는 양)만큼 환자에게 전달하기 위해 제제화된 단일 투약 형태를 의미한다. 상기 단일 투약 형태는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier) 또는 첨가제와 함께 각각의 치료제의 소정의 양을 전달하도록 설계된다.
"비고정 용량 병용물", "키트", "개별 제제" 및 "단일 치료제 의약"이라는 용어는, 활성 성분들이 개별적인 개체로 제제화됨에 따라 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여할 수 있음을 의미하며, 이때 이러한 투여는 환자의 신체 내에서 두 화합물을 치료적으로 유효한 수준으로 제공한다.
"환자"라는 용어는 치료를 받기 위한 인간을 의미한다.
"대상체"라는 용어는 포유동물을 의미하며, 바람직하게는 환자를 의미한다.
대상체의 질환 치료의 맥락에서, 본 명세서에서 사용되는 "치료"라는 용어는 일반적으로 일부 원하는 치료 효과가 달성되는 치료 및 요법과 관련되며, 치료 효과는 예를 들어 질환의 진행 저해, 질환의 진행도 감소, 질환의 진행도 정지, 질환의 진행 예방, 질환의 증상 완화, 질환의 호전 및 질환의 치유 중 하나 이상을 의미한다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나 이상의 증상의 약화 또는 장애의 완전한 근절을 의미할 수 있다. 본 명세서 상의 의미에 따라, "치료" 라는 용어는 또한 질환의 발병(즉, 질환의 임상적 발현 전의 기간)을 중지, 지연시키는 것 및/또는 질환의 발달 또는 악화 위험을 감소시키는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는, 예방되는 질환과 연관되거나 그에 의해 유발되는 적어도 하나의 증상을 예방하는 것을 포함한다.
"약제학적 유효량", "치료적 유효량" 또는 "임상적 유효량"이라는 용어는, 원하는 치료 방식에 따라 투여되었을 때, 치료될 질병의 임상적으로 관찰 가능한 징후 및 증상의 기준점에 대하여, 예를 들어 합리적인 위험 대비 편익 비율에 상응하는 관찰 가능하거나 임상적으로 유의한 개선을 제공하기에 충분한 양이다. 당업자는, 병용요법에 사용하기 위한 치료제의 치료적 유효량은 해당 치료제를 단일요법으로 사용할 때 치료 효과를 제공하기 위해 필요한 양보다 적을 수 있음을 이해할 것이다.
"약(about)"이라는 용어는 관련 수치에 대하여 10% 이하의 변동을 의미한다. 일부 실시양태에서, "약"이라는 용어는 관련 수치의 5% 이하의 변동을 의미한다.
혼동의 여지가 없도록, 어떤 범위가 제공되는 경우에(예: 5 mg 내지 480 mg) 해당 범위는 명시된 범위의 상한치(480 mg) 및 하한치(5mg)를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 유리 염기(free base)이거나 유리 염기로서 사용된다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로서 사용된다.
화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 산 부가염일 수 있다. 염은, 예를 들어 유기산 또는 무기산과 함께 화학식 (I)의 화합물로부터 형성될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업자의 통상적인 지식 범위 내에 속한다. 약제학적으로 허용되는 염은, 대응하는 산의 하나 이상의 분자 또는 이온을 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 용매화(solvated)될 수 있고, 특히 수화(hydrated)될 수 있다. 용매화 및/또는 수화는 제조 과정에서 이루어질 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 WO 2015/155042, 특히 17 내지 19페이지에 기술된 대로 합성될 수 있고 이는 본 명세서에 참조에 의해 통합되며, 또한 WO 2015/155042의 49페이지의 실시예 17에 기술된 대로 합성될 수 있고 이 역시 실시예 17에서 인용된 실시예 9, 중간체 H 및 실시예 1을 포함하여 본 명세서에 참조에 의해 통합된다.
탁산 항암제
탁산은 잘 알려진 항암제 부류로서, 예를 들어 파클리탁셀(상표명 Taxol®로 판매됨), 도세탁셀(상표명 Taxotere®로 판매됨) 및 카바지탁셀(상표명 Jevtana®로 판매됨)을 포함한다. 라로탁셀, 밀라탁셀, 오르타탁셀 및 테세탁셀과 같은 다른 탁산이 임상 개발되고 있다(예를 들어, Ojima et al. Expert Opin. Ther. Pat. 2016, 26(1):1-20 참조). 탁산 부류의 항암제의 주 작용 기전은 미세소관(microtubule) 기능의 교란이다. 탁산은 미세소관 내에서 구아노신이인산(guanosine diphosphate, GDP)-결합된 튜불린(tubulin)을 안정화한다. 미세소관이 안정화됨에 따라 세포 분열 과정이 저해된다.
일부 실시양태에서 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 밀라탁셀, 오르타탁셀 또는 테세탁셀이며, 이의 약제학적으로 허용되는 염들을 포함한다. 일부 실시양태에서 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 카바지탁셀, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염들이다. 바람직하게는, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 파클리탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 더욱 바람직하게는 (예를 들어 상품명 Taxol®로 판매되는)파클리탁셀이다.
질환
본 발명의 약제학적 병용물은, 본 발명의 병용물을 투여함에 따라 예를 들어 단백질 키나제 TTK를 저해(화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)하고 미세소관을 안정화(탁산 항암제, 예를 들어 파클리탁셀)함으로써 신생물성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물이 추가적으로 PLK1 저해 활성을 갖는다는 관찰에 비추어, 신생물성 질환은 탁산 항암제(예: 파클리탁셀) 및 TTK 저해제(예: 화학식 (I)의 화합물)를 사용한 치료와 더불어 PLK1 저해에 의해 치료될 수 있는 질환일 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 병용물은 임의의 임상 병기(clinical stage) 또는 병리학적 등급(예: 종양 I기, 종양 II기, 종양 III기, 종양 IV기)에서, 또는 임의의 치료 설정(예: 예방적, 보조적, 신보조적, 완화 치료를 포함하는 치료적 사용)으로 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 병용물은, 암의 진행 또는 암의 성장을 늦추거나, 지연시키거나, 중단시키는 데 사용될 수 있고, 또는, 전체 생존기간 또는 암이 진행되지 않는 상태에서의 생존기간 또는 암의 진행 기간을 증가시키거나 대상체의(예를 들어, 환자의) 삶의 질 또는 기능적 상태를 유지하거나 개선시키는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 병용물은 또한 암의 치료 후 회복(post-therapy recovery)에 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 병용물은 전이성 암의 치료에 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 약제학적 병용물은 (i) 암세포의 수 감소; (ii) 종양 부피 감소; (iii) 종양 퇴화(regression) 속도 증가; (iv) 주변 장기로의 암세포 침윤(infiltration) 감소 또는 침윤 속도 감소; (v) 종양 전이 감소 또는 전이 속도 감소; (vi) 종양 성장 감소 또는 저해; (vii) 암의 발생 및/또는 재발의 예방 또는 지연, 및/또는 질환이 없는 상태 또는 종양이 없는 상태의 생존 기간 연장; (viii) 전체 생존 기간 증가; (ix) 치료 빈도 감소; 및/또는 (x) 암 연관 증상 중 하나 이상의 완화를 위해 사용될 수 있다.
앞서 언급된 바와 같이, 본 발명의 약제학적 병용물은 신생물성 질환 치료에 사용될 수 있다. 신생물성 질환의 예는, 상피성 신생물, 편평세포 신생물, 기저세포 신생물, 이행세포 유두종 및 암종, 선종 및 선암종, 부속기 및 피부부속기 신생물, 점막표피양 신생물, 낭성 신생물, 점액성 및 장액성 신생물, 관성, 소엽성 및 수질 신생물, 선포세포 신생물, 복합 상피성 신생물, 특수생식선 신생물, 부신경절종 및 사구종양, 모반 및 흑색종, 연조직 종양 및 육종, 섬유종성 신생물, 점액종성 신생물, 지방종성 신생물, 근종성 신생물, 복합 혼합성 및 기질성 신생물, 섬유상피성 신생물, 활막 유사(synovial like) 신생물, 중피성 신생물, 생식세포 신생물, 영양막 신생물, 중신종, 혈관 종양, 림프관 종양, 골성 및 연골종성 신생물, 거대세포 종양, 기타 골성 종양, 치원성 종양, 신경교종, 신경상피종성 신생물, 수막종, 신경초 종양, 과립 세포 종양 및 포상 연조직 육종, 호지킨 및 비호지킨 림프종, 기타 림프망성 신생물, 형질세포 종양, 비만세포 종양, 면역증식 질환, 백혈병, 기타 골수증식 질환, 림프증식 질환 및 골수이형성 증후군을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
일부 실시양태에서 신생물성 질환은 암이다. 영향을 받는 장기 및 신체 부위의 측면에서, 암의 예로는 뇌암, 유방암(삼중 음성 유방암 및 내강 B형 유방암 포함), 자궁경부암, 난소암, 결장암, 직장암(결장 및 직장암, 즉 대장암 포함), 폐암(소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 대세포성 폐암 및 중피종 포함), 내분비암, 골암, 부신암, 흉선암, 간암, 위암, 장암(위암 포함), 췌장암, 골수암, 혈액학적 악성종양(림프종, 백혈병, 골수종 또는 림프성 악성종양 등), 담도암, 방광암, 요도암, 신장암, 피부암, 갑상선암, 두부암, 경부암, 전립선암 및 고환암을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 신생물성 질환은, 유방암(삼중 음성 유방암 및 내강 B형 유방암 포함), 위암, 대장암, 간암(간세포암 포함), 자궁내막암, 난소암, 식도암, 폐암(비소세포성 폐암 포함), 카포시 육종, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 전립선암, 방광암 및 백혈병[예: 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML). 복합 핵형 AML 포함]으로부터 선택되는 암이다.
일부 실시양태에서 신생물성 질환은 유방암이다.
일부 실시양태에서 신생물성 질환은 삼중 음성 유방암이다.
일부 실시양태에서 신생물성 질환은 내강 B형 유방암이다.
일부 실시양태에서 신생물성 질환은 위암이다.
일부 실시양태에서 신생물성 질환은 대장암이다.
일부 실시양태에서 신생물성 질환은 간세포암이다.
일부 실시양태에서 신생물성 질환은 자궁내막암이다.
일부 실시양태에서 신생물성 질환은 급성 골수성 백혈병(AML)(복합 핵형 AML 포함)이다.
암은 원발성 종양 및/또는 전이일 수 있다. 암은 고형 종양 또는 액상 종양(예: 혈액학적 또는 복강내)에서 유래할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료될 신생물성 질환(예: 암)은 종양이며, 예를 들어 고형 종양이다.
투여
본 발명의 약제학적 병용물의 투여는, 병용물을 단일 제제로 투여하는 것뿐만 아니라 병용물의 개별 치료제들을 개별 제제로 투여하는 것 또한 포함한다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체, 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개별 제제로서 구성된다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)이 대상체(바람직하게는 인간)에게 정맥내 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 병용물은 대상체의 암 치료에 사용되며, 치료는 대상체에게 병용요법을 수행하는 것을 포함하고, 병용요법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)의 치료적 유효량을 포함한다. 이들 화합물은 치료적으로 유효한 투여량만큼 투여되며, 이는 조합되었을 때 예를 들어 본 명세서에 설명된 것과 같은 유익한 효과를 제공한다. 당업자는, 병용요법에 사용하기 위한 치료적으로 유효한 투여량은 두 치료제 중 어느 하나를 단일요법으로 사용할 때 치료 효과를 제공하기 위해 필요한 투여량보다 적을 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 약제학적 병용물의 투여는, 본 발명의 병용물에 사용되는 약제학적 치료제 중 하나만을 적용하는 단일요법에 비해, 예를 들어 증상의 완화, 진행 지연 또는 저해 측면에서 유익한 효과(예: 상승 효과)로 이어질뿐만 아니라, 예를 들어 부작용이 적고 치료 효과가 보다 지속적이며 삶의 질을 향상시키고/시키거나 이환상태를 감소시키는 등 추가적인 유익한 효과를 가질 수도 있다. 더불어, 본 발명의 병용물의 치료제들이 보다 적은 투여량으로 사용될 수 있으며, 이에 따라, 예를 들어 투여량이 더 적을 뿐만 아니라 보다 적은 빈도로 투여되도록 할 수 있고, 또는 병용 파트너(combination partners) 중 하나만을 사용했을 때 관찰되는 부작용의 발생을 줄이도록 할 수도 있다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 제공된 병용물은 상승 효과를 낼 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "상승 효과"라는 용어는, 두 치료제, 즉 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)의 작용에 따라 얻는 치료 효과(예: 질환이나 그 증상의 진행을 늦추는 효과)가 각각의 치료제를 단독으로 투여했을 때의 동일 치료 효과를 합친 것보다 더 큰 것을 의미한다. 일반적으로, 하나 이상의 성분 사이의 상승적 상호작용을 판단할 때, 효과에 대한 최적 범위 및 효과를 내기 위한 각각의 성분의 절대 투여량 범위는, 치료가 필요한 대상체(예: 환자)에게 성분들을 다양한 w/w 비율 범위 및 투여량에 걸쳐 투여함으로써 확정적으로 측정될 수 있다. 인간의 경우, 환자에 대한 임상 연구를 수행하는 데 따르는 복잡성과 비용으로 인해, 이러한 형태의 시험을 상승 효과에 대한 기본 모델로 사용하는 것은 비실용적일 수 있다. 그러나 특정 실험에서 상승 효과를 관찰함에 따라 다른 종에서의 효과를 예측할 수 있으며, 동물 모델을 사용하여 상승 효과를 더욱 정량화할 수 있다. 이러한 연구 결과는, 예를 들어 아래 실시예들에서 설명된 바와 같이 유효 투여량 비율 범위 및 절대 투여량과 혈장 농도를 예측하는 데에도 사용할 수 있다.
추가적인 실시양태에서, 본 발명은, 본 발명의 약제학적 병용물을 포함하는 인간에게 투여하기 위한 상승적 병용물을 제공하며, 이때 각각의 성분의 투여량 범위는, 예를 들어 적합한 종양 모델 또는 임상 연구에서 제시된 바와 같은 상승적 범위에 해당한다.
본 발명의 병용물은 장기적 요법에 사용되거나, 앞서 설명된 바와 같이 다른 치료 전략의 맥락에서 보조적 요법으로 사용될 수 있다. 다른 가능한 치료법은, 종양 퇴화 후 대상체(예: 환자)의 상태를 유지하기 위한 요법이거나, 예를 들어 위험이 있는 대상체(예: 환자)에 대한 예방적 요법일 수도 있다.
본 발명에 따른 방법은, (i) 화학식 (I)의 화합물을 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태로 투여하는 단계 및 (ii) 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)을 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태로 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 투여는 동시에 또는 임의의 순서대로 순차적으로 또는 개별적으로 이루어질 수 있고, 함께 치료적 유효성을 갖는 양만큼, 예컨대 상승작용적 유효량만큼, 예컨대 지속적 또는 주기적 투여 일정에 따라, 예컨대 본 명세서에 기재된 투여량에 해당하는 양만큼 투여된다. 본 발명의 병용물의 개별 병용 파트너들은 치료 과정 중 서로 다른 시점에 개별적으로 투여되거나 동시에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 모든 치료 방식을 포괄하는 것으로 이해되어야 하며, "투여"라는 용어도 이에 따라 해석되어야 한다. 본 발명에 사용되기 위한 치료 방식의 예는 아래에서 더 상세하게 설명된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 동일한 치료 일정에 따라 투여될 수도 있고 독립적인 치료 일정에 따라 투여될 수도 있다. 치료 일정은 주기적이거나 지속적일 수 있다.
주기적 치료 일정은, 반복되는 요소(주기)가 특정한 기간을 가지며 투여 용량들이 해당 주기 내 특정 날짜에 투여되는 반복적인 투여 일정으로 정의된다. 하나의 주기는, 예를 들어 회복을 위한 기간을 두기 위해, 일반적으로 주기의 끝에 투여가 이루어지지 않는 기간("휴지기")을 포함할 수 있다. 치료 주기는, 예를 들어, 7일, 14일, 21일, 28일이거나 그보다 길 수 있다. 지속적 치료 일정은, 휴지기(즉, 정기적인 투여 사이 간격보다 긴 기간)를 포함하지 않는 정기적인 투여 일정이다. 예를 들어, 투여 용량은 1일 1회, 1일 2회, 2일마다 1회, 3일마다 1회 등의 일정으로 투여될 수 있다. 주기적인지 지속적인지와 관계없이, 치료 일정은 예를 들어 치료를 감독하는 의사의 판단에 따라 대상체(예: 환자)에게 유익한 효과가 있는 한 필요한 만큼 오랫동안 계속될 수 있다("개방형 치료").
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)이 독립적인 치료 일정에 따라 투여될 경우, 두 치료 일정 모두가 주기적이거나, 하나의 일정은 주기적이고 다른 일정은 지속적일 수 있다. 두 치료 일정이 모두 주기적일 경우, 두 치료 일정의 주기는 기간이 동일할 수도 있고 기간이 서로 다를 수도 있으며, 같은 날에 시작하거나 서로 다른 날에 시작할 수도 있다. 주기들의 기간이 동일한 경우 두 약물의 치료 주기는 일반적으로 같은 날에 시작된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 주기적 치료 일정에 따라 투여되며, 두 치료 일정은 동일한 기간, 예를 들어 4주/28일의 기간을 가질 수 있고 각각의 치료 주기는 일반적으로 같은 날에 시작된다(즉, 동일한 치료 주기).
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 4주 치료 주기에 따라 (예를 들어 정맥내로) 투여되며, 이때 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 주기의 첫 번째 주에(예를 들어 1일차에) 투여된 후 3주의 휴지기를 가지며, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 치료 주기의 첫 3주동안 각각의 주마다(예: 1일차, 8일차 및 15일차에) 투여된 후 1주의 휴지기를 가진다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 서로 동일한 4주 치료 주기에 따라 대상체에게 투여된다(즉, 치료 주기들은 같은 날에 시작한다).
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 4주 치료 주기에 따라 (예를 들어 정맥내로) 투여되며, 이때 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 주기의 첫 번째 주 및 세 번째 주에(예를 들어 1일차 및 15일차에) 투여되고 두 번째 주 및 네 번째 주는 휴지기가되며, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 치료 주기의 첫 3주동안 각각의 주마다(예: 1일차, 8일차 및 15일차에) 투여된 후 1주의 휴지기를 가진다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 서로 동일한 4주 치료 주기에 따라 대상체에게 투여된다(즉, 치료 주기들은 같은 날에 시작한다).
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 4주 치료 주기에 따라 (예를 들어 정맥내로) 투여되며, 이때 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 주기의 첫 3주동안 각각의 주마다(예: 1일차, 8일차 및 15일차에) 투여된 후 1주의 휴지기를 가지고, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 치료 주기의 첫 3주동안 각각의 주마다(예: 1일차, 8일차 및 15일차에) 투여된 후 1주의 휴지기를 가진다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 서로 동일한 4주 치료 주기에 따라 대상체에게 투여된다(즉, 치료 주기들은 같은 날에 시작한다).
본 발명의 병용물에 사용되는 병용 파트너 각각의 유효 투여량은, 사용되는 약제학적 조성, 투여 방식, 치료되는 질환 및 치료되는 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 병용물의 투약 방식은, 투여 경로 및 대상체(예: 환자)의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 요인에 따라 선택된다.
본 발명의 약제학적 병용물이 독성 없이 효능을 나타내기 위한 병용 파트너들의 최적 비율, 개별 및 결합 투여량, 그리고 농도는, 표적 부위(target site)에 대한 치료제들의 가용성(availability)의 동역학에 기반한다. 이는 당업계에 잘 알려진 일상적인 임상 시험 및 절차들을 사용하여 확립될 수 있으며, 투여 방식, 치료되는 질환 및 치료되는 질환의 중증도와 더불어 개인의 연령, 체중, 전체적인 건강상태, 성별 및 식단, 그리고 개인이 복용중인 다른 약물과 같은 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 마찬가지로, 투여 빈도는 사용되는 화합물 및 치료할 특정 질환에 따라 달라질 수 있다. 치료되는 질환에 적합한 검정(assays)을 사용하여 대상체(예: 환자)에 대한 치료 효과를 전체적으로 모니터링할 수 있으며, 이는 당업계의 통상의 기술자에게 익숙할 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 병용물에 있어서 주간 투여량 당 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀) 대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 몰비는, 예를 들어 약 0.1:1 내지 약 18.8:1, 예를 들어 약 0.1:1 내지 약 16.7:1, 예를 들어 약 0.2:1 내지 약 16.7:1, 예를 들어 약 0.3:1 내지 약 2.3:1, 예를 들어 약 0.3:1 내지 약 2.1:1, 예를 들어 약 0.3:1 내지 약 0.7:1, 예를 들어 약 0.3:1 내지 약 0.6:1, 예를 들어 약 0.3:1 내지 약 0.5:1, 예를 들어 약 0.4:1 내지 약 2.1:1, 예를 들어 약 0.4:1 내지 약 1.2:1, 예를 들어 약 0.4:1 내지 약 1.0:1, 예를 들어 약 0.4:1 내지 약 0.5:1, 예를 들어 약 0.5:1 내지 약 1.0:1, 예를 들어 약 0.5:1 내지 약 0.9:1, 예를 들어 약 0.6:1 내지 약 0.9:1일 수 있다. 일부 실시양태에서, 주간 투여량 당 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀) 대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 몰비는 약 0.4:1 내지 약 2.1:1이다.
일부 실시양태에서, 주간 투여량 당 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀) 대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 몰비는, 예를 들어 최대 약 18.8:1, 예를 들어 최대 약 16.7:1, 예를 들어 최대 약 2.3:1, 예를 들어 최대 약 2.1:1, 예를 들어 최대 약 1.2:1, 예를 들어 최대 약 1.0:1, 예를 들어 최대 약 0.9:1, 예를 들어 최대 약 0.7:1, 예를 들어 최대 약 0.6:1, 예를 들어 최대 약 0.5:1일 수 있다. 일부 실시양태에서, 주간 투여량 당 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀) 대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 몰비는 최대 약 2.1:1이다.
일부 실시양태에서, 주간 투여량 당 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀) 대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 몰비는, 예를 들어 적어도 약 0.1:1, 예를 들어 적어도 약 0.2:1, 예를 들어 적어도 약 0.3:1, 예를 들어 적어도 약 0.4:1, 예를 들어 적어도 약 0.5:1, 예를 들어 적어도 약 0.6:1일 수 있다. 일부 실시양태에서, 주간 투여량 당 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 몰비는 적어도 약 0.4:1이다.
아래 투여량의 예들은 인간을 위한 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 투여량은 체중 또는 체표면적(body surface area, BSA)에 관계없이 1인당 mg의 단위로 제공된다. 표 A, B 및 C를 포함하여 아래에 주어진 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 투여량은 유리 염기의 투여량을 가리킨다. 투여량은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에도 적용되지만, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 사용되는 경우, 기재된 mg 투여량은 투여될 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 몰량이 하기에 주어진 유리 염기의 몰량과 동일하도록 조정(즉, 증가)되어야 한다. 예를 들어, 투여가 수행되는 주간에 화학식 (I)의 화합물의 (인간에 대한) 주당 투여량이 약 5 mg 내지 약 480 mg이라는 기재는, 투여가 수행되는 주간에 환자에게 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 주당 투여량은 약 5 mg 내지 약 480 mg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 양이라는 것을 의미한다.
파클리탁셀의 투여량은 1m2의 BSA 당 mg의 단위(mg/m2 of BSA)로 제공되며, 유리 염기를 가리킨다. 마찬가지로, 파클리탁셀의 기재된 투여량은 파클리탁셀의 약제학적으로 허용되는 염에도 적용되지만, 파클리탁셀의 약제학적으로 허용되는 염이 사용되는 경우, 기재된 mg/m2 투여량은 투여될 파클리탁셀의 몰량이 유리 염기의 몰량과 동일하도록 조정(즉, 증가)되어야 한다. 파클리탁셀은 일반적으로 유리 염기로서 사용된다.
일부 실시양태에서, 투여가 수행되는 주간에 화학식 (I)의 화합물의 (인간에 대한) 주당 투여량은 약 5 mg 내지 약 480 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여가 수행되는 주간에 화학식 (I)의 화합물의 (인간에 대한) 주당 투여량은 약 40 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여가 수행되는 주간에 화학식 (I)의 화합물의 (인간에 대한) 주당 투여량은 약 80 mg 내지 약 160 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여가 수행되는 주간에 화학식 (I)의 화합물의 (인간에 대한) 주당 투여량은 약 90 mg 내지 약 130 mg이다.
일부 실시양태에서, 투여가 수행되는 주간에 화학식 (I)의 화합물의 (인간에 대한) 주당 투여량은 약 140 mg 내지 약 240 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여가 수행되는 주간에 화학식 (I)의 화합물의 (인간에 대한) 주당 투여량은 약 160 mg 내지 약 220 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여가 수행되는 주간에 화학식 (I)의 화합물의 (인간에 대한) 주당 투여량은 약 180 mg 내지 약 200 mg이다.
투여가 수행되는 주간에 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 (인간에 대한) 주당 투여량의 예는, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 70 mg, 약 70 mg 내지 약 80 mg, 약 80 mg 내지 약 90 mg, 약 90 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 110 mg, 약 110 mg 내지 약 120 mg, 약 120 mg 내지 약 130 mg, 약 130 mg 내지 약 140 mg, 약 140 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 160 mg, 약 160 mg 내지 약 170 mg, 약 170 mg 내지 약 180 mg, 약 180 mg 내지 약 190 mg, 약 190 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 210 mg, 약 210 mg 내지 약 220 mg, 약 220 mg 내지 약 230 mg, 약 230 mg 내지 약 240 mg, 약 240 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 260 mg, 약 260 mg 내지 약 270 mg, 약 270 mg 내지 약 280 mg, 약 280 mg 내지 약 290 mg, 약 290 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 310 mg, 약 310 mg 내지 약 320 mg, 약 320 mg 내지 약 330 mg, 약 330 mg 내지 약 340 mg, 약 340 mg 내지 약 350 mg, 약 350 mg 내지 약 360 mg, 약 360 mg 내지 약 370 mg, 약 370 mg 내지 약 380 mg, 약 380 mg 내지 약 390 mg, 약 390 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 410 mg, 약 410 mg 내지 약 420 mg, 약 420 mg 내지 약 430 mg, 약 430 mg 내지 약 440 mg, 약 440 mg 내지 약 450 mg, 약 450 mg 내지 약 460 mg, 약 460 mg 내지 약 470 mg, 및 약 470 mg 내지 약 480 mg를 포함한다.
투여가 수행되는 주간에 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 (인간에 대한) 특정한 주당 투여량의 예는, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 215 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 245 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg, 약 295 mg, 약 300 mg, 약 305 mg, 약 310 mg, 약 315 mg, 약 320 mg, 약 325 mg, 약 330 mg, 약 335 mg, 약 340 mg, 약 345 mg, 약 350 mg, 약 355 mg, 약 360 mg, 약 365 mg, 약 370 mg, 약 375 mg, 약 380 mg, 약 385 mg, 약 390 mg, 약 395 mg, 약 400 mg, 약 405 mg, 약 410 mg, 약 415 mg, 약 420 mg, 약 425 mg, 약 430 mg, 약 435 mg, 약 440 mg, 약 445 mg, 약 450 mg, 약 455 mg, 약 460 mg, 약 465 mg, 약 470 mg, 약 475 mg, 및 약 480 mg를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 주당 투여량은 단회 투여 방식으로, 예를 들어 정맥내로 투여될 경우 중단 없이 투여될 수 있다. 대안적으로, 주당 투여량은 다회 투여 방식으로 투여될 수 있는데, 예를 들어 정맥내로 투여될 경우 투여 사이에 간격을 두고 2회 또는 3회 투여되며, 투여 사이의 간격은 예를 들어 적어도 30분, 예를 들어 적어도 1시간, 예를 들어 적어도 2시간, 예를 들어 적어도 4시간이고, 예를 들어 30분 내지 12시간, 예를 들어 30분 내지 6시간이다. 이러한 다회 투여는 같은 날에 이루어지거나, 서로 다른 날, 예를 들어 연속하는 날 또는 최초 투여일로부터 3일째 되는 날에 이루어질 수 있다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 정맥내 투여된다. 주입 시간은 일반적으로 적어도 30분이며, 최대 24시간까지 걸릴 수 있다. 일부 실시양태에서, 주입 시간은 30분 내지 12시간이고, 예를 들어 30분 내지 6시간, 예를 들어 30분 내지 3시간, 예를 들어 1 내지 2시간이거나, 예를 들어 약 1시간이다.
투여가 수행되는 주간에 투여되는 파클리탁셀의 (인간에 대한) 주당 투여량의 예는, 약 60 mg/m2 내지 약 90 mg/m2, 약 60 mg/m2 내지 약 80 mg/m2, 및 약 70 mg/m2 내지 약 80 mg/m2를 포함한다.
투여가 수행되는 주간에 투여되는 파클리탁셀의 (인간에 대한) 특정한 주당 투여량의 예는, 약 60 mg/m2, 약 61 mg/m2, 약 62 mg/m2, 약 63 mg/m2, 약 64 mg/m2, 약 65 mg/m2, 약 66 mg/m2, 약 67 mg/m2, 약 68 mg/m2, 약 69 mg/m2, 약 70 mg/m2, 약 71 mg/m2, 약 72 mg/m2, 약 73 mg/m2, 약 74 mg/m2, 약 75 mg/m2, 약 76 mg/m2, 약 77 mg/m2, 약 78 mg/m2, 약 79 mg/m2, 약 80 mg/m2, 약 81 mg/m2, 약 82 mg/m2, 약 83 mg/m2, 약 84 mg/m2, 약 85 mg/m2, 약 86 mg/m2, 약 87 mg/m2, 약 88 mg/m2, 약 89 mg/m2, 및 약 90 mg/m2를 포함한다.
파클리탁셀의 주당 투여량은 단회 투여 방식으로, 예를 들어 정맥내로 투여될 경우 중단 없이 투여될 수 있다. 대안적으로, 주당 투여량은 다회 투여 방식으로 투여될 수 있는데, 예를 들어 정맥내로 투여될 경우 투여 사이에 간격을 두고 2회 또는 3회 투여되며, 투여 사이의 간격은, 예를 들어 적어도 30분, 예를 들어 적어도 1시간, 예를 들어 적어도 2시간, 예를 들어 적어도 4시간이고, 예를 들어 30분 내지 12시간, 예를 들어 30분 내지 6시간이다. 이러한 다회 투여는 같은 날에 이루어지거나, 서로 다른 날, 예를 들어 연속하는 날 또는 최초 투여로부터 3일째 되는 날에 이루어질 수 있다.
바람직하게는, 파클리탁셀은 정맥내 투여된다. 주입 시간은 일반적으로 적어도 30분이며, 최대 24시간까지 걸릴 수 있다. 일부 실시양태에서, 주입 시간은 30분 내지 12시간이고, 예를 들어 30분 내지 6시간, 예를 들어 30분 내지 3시간, 예를 들어 1 내지 2시간이거나, 예를 들어 약 1시간이다.
일부 실시양태에서, 투여가 수행되는 주간에 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 (인간에 대한) 주당 투여량 및 투여가 수행되는 주간에 투여되는 파클리탁셀의 (인간에 대한) 주당 투여량은, 표 A의 실시양태 1A 내지 21A 중 어느 하나에 표시된 바와 같다.
표 A
앞서 명시된 바와 같이, 실시양태 1A는, 투여가 수행되는 주간에 파클리탁셀이 주당 약 60 mg/m2 내지 약 90 mg/m2의 투여량으로 환자에게 투여되고, 또한 투여가 수행되는 주간에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약 5 mg 내지 약 480 mg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 주당 투여량으로 환자에게 투여되는 상황을 의미한다. 이는 실시양태 2A 내지 21A에도 유사하게 적용된다.
일부 실시양태에서, 투여가 수행되는 주간에 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 (인간에 대한) 주당 투여량 및 투여가 수행되는 주간에 투여되는 파클리탁셀의 (인간에 대한) 주당 투여량은, 표 B의 실시양태 1B 내지 194B 중 어느 하나에 표시된 바와 같다.
표 B
앞서 명시된 바와 같이, 실시양태 1B는, 투여가 수행되는 주간에 파클리탁셀이 주당 약 60 mg/m2의 투여량으로 환자에게 투여되고, 또한 투여가 수행되는 주간에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약 5 mg 내지 약 10 mg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 주당 투여량으로 환자에게 투여되는 상황을 의미한다. 이는 실시양태 2B 내지 194B에도 유사하게 적용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 파클리탁셀의 치료 주기의 기간은 4주이고, 투여가 수행되는 주간에 투여되는 화학식 (I)의 화합물 및 파클리탁셀의 (인간에 대한) 주당 투여량 및 주기 중에 투여가 이루어지는 주(들)은 표 C의 실시양태 1C 내지 63C 중 어느 하나에 표시된 바와 같으며, 이때 화학식 (I)의 화합물 및 파클리탁셀은 서로 동일한 치료 주기(즉, 같은 날에 시작됨)에 따라 투여된다.
표 C
앞서 명시된 바와 같이, 실시양태 1C는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 파클리탁셀이 서로 동일한 4주의 치료 주기에 따라 환자에게 (예를 들어 정맥내로) 투여되고, 이때 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 주기의 첫 번째 주에 투여된 후 3주의 휴지기를 가지며 파클리탁셀은 치료 주기의 첫 3주동안 각각의 주마다 투여된 후 1주의 휴지기를 가지고, 또한 투여가 수행되는 주간에 파클리탁셀은 주당 약 60 mg/m2 내지 약 90 mg/m2의 투여량으로 환자에게 투여되고, 투여가 수행되는 주간에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 5 mg 내지 약 480 mg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 주당 투여량으로 환자에게 투여되는 상황을 의미한다. 이는 실시양태 2C 내지 63C에도 유사하게 적용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 파클리탁셀의 치료 주기의 기간은 28일이고, 투여가 수행되는 주간에 투여되는 화학식 (I)의 화합물 및 파클리탁셀의 (인간에 대한) 주당 투여량 및 주기 중에 투여가 이루어지는 날(들)은 표 D의 실시양태 1D 내지 63D 중 어느 하나에 표시된 바와 같으며, 이때 화학식 (I)의 화합물 및 파클리탁셀은 서로 동일한 치료 주기(즉, 같은 날에 시작됨)에 따라 투여된다.
표 D
앞서 명시된 바와 같이, 실시양태 1D는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 파클리탁셀이 서로 동일한 28일의 치료 주기에 따라 환자에게 (예를 들어 정맥내로) 투여되고, 이때 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 주기의 1일차에 투여되며 파클리탁셀은 치료 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여되고, 또한 투여가 수행되는 주간에 파클리탁셀은 주당 약 60 mg/m2 내지 약 90 mg/m2의 투여량으로 환자에게 투여되고, 투여가 수행되는 주간에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 5 mg 내지 약 480 mg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 주당 투여량으로 환자에게 투여되는 상황을 의미한다. 이는 실시양태 2D 내지 63D에도 유사하게 적용된다.
일부 실시양태에서, 투여가 수행되는 주간에 파클리탁셀의 주당 투여량(mg/m2 단위) 대 화학식 (I)의 화합물의 주당 투여량(mg 단위)의 질량비는, 예를 들어 약 0.1:1 내지 약 18.0:1, 예를 들어 약 0.1:1 내지 약 16.0:1, 예를 들어 약 0.3:1 내지 약 2.3:1, 예를 들어 약 0.3:1 내지 약 2.0:1, 예를 들어 약 0.4:1 내지 약 2.0:1, 예를 들어 약 0.4:1 내지 약 1.1:1, 예를 들어 약 0.4:1 내지 약 1.0:1, 예를 들어 약 0.5:1 내지 약 1.0:1, 예를 들어 약 0.5:1 내지 약 0.9:1, 예를 들어 약 0.3:1 내지 약 0.6:1, 예를 들어 약 0.3:1 내지 약 0.5:1, 예를 들어 약 0.4:1 내지 약 0.5:1, 예를 들어 약 0.3:1 내지 약 0.4:1이다. 일부 실시양태에서, 투여가 수행되는 주간에 파클리탁셀의 주당 투여량(mg/m2 단위) 대 화학식 (I)의 화합물의 주당 투여량(mg 단위)의 질량비는 약 0.4:1 내지 약 2.0:1이다.
일부 실시양태에서, 투여가 수행되는 주간에 파클리탁셀의 주당 투여량(mg/m2 단위) 대 화학식 (I)의 화합물의 주당 투여량(mg 단위)의 질량비는, 예를 들어 최대 약 18.0:1, 예를 들어 최대 약 16.0:1, 예를 들어 최대 약 2.3:1, 예를 들어 최대 약 2.0:1, 예를 들어 최대 약 1.1:1, 예를 들어 최대 약 1.0:1, 예를 들어 최대 약 0.9:1, 예를 들어 최대 약 0.6:1, 예를 들어 최대 약 0.5:1, 예를 들어 최대 약 0.4:1이다. 일부 실시양태에서, 투여가 수행되는 주간에 파클리탁셀의 주당 투여량(mg/m2 단위) 대 화학식 (I)의 화합물의 주당 투여량(mg 단위)의 질량비는 최대 약 2.0:1이다.
일부 실시양태에서, 투여가 수행되는 주간에 파클리탁셀의 주당 투여량(mg/m2 단위) 대 화학식 (I)의 화합물의 주당 투여량(mg 단위)의 질량비는, 예를 들어 적어도 약 0.1:1, 예를 들어 적어도 약 0.3:1, 예를 들어 적어도 약 0.4:1, 예를 들어 적어도 약 0.5:1이다. 일부 실시양태에서, 투여가 수행되는 주간에 파클리탁셀의 주당 투여량(mg/m2 단위) 대 화학식 (I)의 화합물의 주당 투여량(mg 단위)의 질량비는 적어도 약 0.4:1이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)가 같은 날에 투여되는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)보다 먼저 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)가 같은 날에 투여되는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)보다 나중에 투여된다. 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)의 투여 사이에는 간격을 두며, 투여 사이의 간격은 예를 들어 적어도 30분, 예를 들어 적어도 1시간, 예를 들어 적어도 2시간, 예를 들어 적어도 4시간, 예를 들어 최대 24시간이고, 예를 들어 30분 내지 24시간, 예를 들어 30분 내지 12시간, 예를 들어 30분 내지 6시간이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 투여되기 전에 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)가 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 탁산 항암제(예: 파클리탁셀) 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 모두가 48시간의 기간 내에 대상체에게 투여되는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 투여되기 전에 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)가 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 탁산 항암제(예: 파클리탁셀) 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 모두가 24시간의 기간 내에 대상체에게 투여되는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 투여되기 전에 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)가 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 투여되는 시간보다 적어도 약 30분 전에 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)가 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 투여되는 시간보다 적어도 약 1시간 전에 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)가 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 투여되는 시간보다 적어도 약 4시간 전에 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)가 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 투여되는 시간보다 적어도 약 24시간 전에 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)가 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 탁산 항암제(예: 파클리탁셀) 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 모두가 24시간의 기간 내에 대상체에게 투여되는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 투여되는 시간보다 적어도 약 30분 전에 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)가 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 탁산 항암제(예: 파클리탁셀) 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 모두가 24시간의 기간 내에 대상체에게 투여되는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 (예정된 투여량이) 대상체에게 투여되는 시간보다 적어도 약 1시간 전에 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)가 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 탁산 항암제(예: 파클리탁셀) 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 모두가 24시간의 기간 내에 대상체에게 투여되는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 투여되는 시간보다 적어도 4시간 전에 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)가 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 탁산 항암제(예: 파클리탁셀) 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 모두가 48시간의 기간 내에 대상체에게 투여되는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 투여되는 시간보다 적어도 약 24시간 전에 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)가 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 탁산 항암제(예: 파클리탁셀) 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 모두가 48시간의 기간 내에 대상체에게 투여되는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 투여되는 시간보다 약 30분 내지 약 24시간 전에 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)가 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 탁산 항암제(예: 파클리탁셀) 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 모두가 24시간의 기간 내에 대상체에게 투여되는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 투여되는 시간보다 약 30분 내지 약 12시간 전에 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)가 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 탁산 항암제(예: 파클리탁셀) 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 모두가 24시간의 기간 내에 대상체에게 투여되는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 투여되는 시간보다 약 30분 내지 약 6시간 전에 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)가 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 탁산 항암제(예: 파클리탁셀) 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 모두가 24시간의 기간 내에 대상체에게 투여되는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 투여되는 시간보다 약 2시간 내지 약 4시간 전에 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)가 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 탁산 항암제(예: 파클리탁셀) 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 모두가 24시간의 기간 내에 대상체에게 투여되는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 대상체에게 투여되는 시간보다 약 4시간 내지 약 6시간 전에 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)가 대상체에게 투여된다.
상기 기재된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하기 전에 탁산 항암제(예: 파클리탁셀)를 투여하는 것에 대한 가능성은 특히 표 A, B, C 및 D에 기재된 실시양태들에 적용된다.
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 파클리탁셀은, 특정 투여 방식 및 적응증에 대하여 임상 용량 증량 연구(dose escalation study)에서 결정되는 바와 같은 최대 허용 용량(maximum tolerated dose, MTD)을 초과하지 않는 투여량으로 투여될 것이다.
제제
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 조합된 의약으로 제공될 수 있으나, 통상적으로는 각각의 치료제가 단일 치료제 의약으로서 제공될 것이다. 개별적인 약제학적 조성물을 사용하는 것은 여러 이점이 있는데, 예를 들어 각각의 화합물에 대하여 상이한 투여 일정, 상이한 투여량 및/또는 상이한 투여 경로를 채택할 수 있다. 단일 치료제 의약들로서 제공되는 경우, 병용물은 개별 투여, 동시 투여 또는 순차적 투여를 위한 것일 수 있다.
본 발명의 화합물들은, 비강, 협측, 직장, 폐, 질, 설하, 국소, 경피, 안구, 귀와 같은 비-장관외(non-parenteral) 투여용 약제학적 조성물로서 제제화될 수 있으며, 특히 경구 투여용 약제학적 조성물, 예를 들어 과립, 펠렛, 분말, 정제, 필름 또는 당으로 코팅된 정제, 발포성 정제, 경질 및 연질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐(해당되는 경우 코팅됨), 경구 붕해 정제 등의 경구용 고형제, 경구용 액제, 지질 에멀젼 또는 현탁액과 같은 형태로 제제화될 수 있고, 또는, 포유동물, 특히 인간에게 투여하기 위해 예를 들어 용액, 마이크로입자 또는 나노입자를 함유하는 지질 에멀젼 또는 현탁액의 형태를 갖는, 정맥내, 근육내, 피하, 경막내, 피내 또는 경막외 투여와 같은 비경구 투여용 약제학적 조성물로서 제제화될 수 있다. 리포좀 제제(liposomal formulations)는 서로 다른 용해도를 가진 화합물들을 함께 제제화하는 편리한 방법을 제공한다(예를 들어, Bulbake et al. Pharmaceutics 2017, 9(2):12 참조). 조성물은 활성 성분(들)을 단독으로 포함하거나, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은, 예를 들어 과립, 펠렛, 분말, 정제, 필름 또는 당으로 코팅된 정제, 발포성 정제, 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐, 또는 경구 붕해 정제 등의 경구용 고형제의 생산을 위해 약제학적으로 비활성인 무기 또는 유기 첨가제와 함께 가공될 수 있다. 과립, 펠렛, 분말, 정제, 필름 또는 당으로 코팅된 정제, 발포성 정제, 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐, 또는 경구 붕해 정제와 같은 경구용 고형제의 제제화 및 제조를 위한 이러한 첨가제로서 예를 들어 락토오스, 셀룰로오스, 만니톨, 소르비톨, 인산칼슘, 녹말 또는 이의 유도체 등의 충전제, 예를 들어 셀룰로오스, 녹말, 폴리비닐피롤리돈 또는 이의 유도체 등의 결합제(binder), 예를 들어 탤컴(talcum), 스테아르산 또는 이의 염 등의 유동화제(glidant), 예를 들어 건식 실리카(fumed silica) 등의 흐름제(flowing agent)가 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 첨가제로는, 예를 들어 식물성 기름, 왁스, 지방, 반고형 및 액상 폴리올 등이 있다.
경구용 용액, 지질 에멀젼 또는 현탁액 제조에 적합한 첨가제로는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 자당, 전화당, 포도당 등이 있다. 비경구 제제에 적합한 첨가제로는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 기름, 레시틴(lecithin), 계면활성제 등이 있다. 더불어, 약제학적 제제들은 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 또한 다른 치료적 가치가 있는 물질들을 포함할 수도 있다.
주사용으로 적합한 약제학적 조성물들은, 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체는 생리 식염수, 정균수(bacteriostatic water), Cremophor® EL 또는 인산완충식염수(phosphate buffered saline, PBS)를 포함한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산매(dispersion medium)일 수 있다. 친유성이 강한 분자의 정맥내 주사를 위해, 예를 들어 계면활성제, 중합체형 계면활성제, 중합체, 착화제 및/또는 공용매 등의 가용화제를 제제에 포함시키는 것이 유리할 수 있으며, 이는 물에 대한 화합물의 용해도를 크게 증가시킬 수 있다. 가용화제의 예는, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 글리세롤 및 사이클로덱스트린(예: 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 유리 염기 형태의 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 정맥내 투여를 위해 β-사이클로덱스트린을 포함하는 약제학적 조성물로서 제공된다. β-사이클로덱스트린은 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린일 수 있으며, 예를 들어 CaptisolTM(Ligand) 또는 DexolveTM(Cyclolab)와 같은 CAS 182410-00-0번일 수 있다.
멸균 주사용 용액은, 적절한 용매에 용해된 필요한 양의 활성 화합물을 필요에 따라 앞서 나열된 성분들 중 하나 또는 성분들의 조합과 혼합한 후 여과 살균함으로써 제조할 수 있다. 분산액은, 일반적으로 분산매 및 앞서 나열된 것 중 기타 필요한 성분들을 함유하는 멸균 부형제와 활성 화합물을 혼합함으로써 제조된다. 멸균 주사용 용액 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조이며 이에 따라 이전에 살균-여과된 용액으로부터 활성 성분 및 여하한의 추가적인 원하는 성분들의 분말을 수득한다.
더불어, 본 발명에 사용되는 약제학적 조성물들은, 선택적으로, 인산염, 구연산염 또는 기타 유기산과 같은 완충제; 부틸화 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole, BHA), 아스코르브산을 포함하는 산화방지제; 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산; 포도당, 만노오스 또는 덱스트린을 포함하는 단당류, 이당류 또는 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트화제; 만니톨, 소르비톨 등의 당알코올; 나트륨과 같은 염 형성 반대이온; 및/또는 TWEEN™, PLURONICS™, 또는 PEG와 같은 비이온성 계면활성제를 포함한다.
선택적으로, 약제학적 조성물들은 약제학적으로 허용되는 방부제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 방부제 농도는 통상적으로 0.1에서 2.0퍼센트까지의 범위 내의 v/v 농도이다. 적합한 방부제는, 벤질 알코올, 페놀, m-크레졸, 메틸파라벤 및 프로필파라벤과 같이 제약 분야에 공지된 물질들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 적합한 허용가능한 담체를 포함하여 정맥내 투여용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은, 적합한 허용가능한 담체를 포함하여 정맥내 투여용으로 제제화된다.
상표명 Taxol®로 판매되는 파클리탁셀 제제는 정맥내 투여에 적합한 비경구 유체로 희석되는 Cremophor® EL(폴리에톡시화 피마자유) 및 에탄올을 함유한다. 대안적인 파클리탁셀 제제는 다음을 포함한다:
Abraxane®: 파클리탁셀 및 인간 혈청 알부민의 나노입자 제제
Taxoprexin®: 지방산인 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid)과 화학적으로 결합된 파클리탁셀의 전구약물
Paclical® poliglumex: 폴리-(l-글루탐산)에 컨쥬게이션된 파클리탁셀
ANG1005: 안지오펩-2(뇌 펩타이드 벡터)에 결합된 파클리탁셀
Paccal®: 레티노산의 계면활성제 기반 유도체(XR-17)로 구성된 첨가제를 사용한 제제로서 물 용해도가 높은 나노입자 미셀(micellar) 조제물을 생성하여 Cremophor®를 필요로 하지 않는다(Khanna et al. J Vet Intern Med, 2015; 29(4): 1006-1012).
키트
본 발명은 또한 키트와 같은 약제학적 제조품을 제공하며, 키트는 투여에 충분한 용량, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 용량으로 제공될 수 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)을 담은 용기를 포함할 수 있다. 따라서 키트는 각각이 약제학적 유효량의 활성 성분을 포함하는 다수의 용기를 포함할 수 있다. 선택적으로, 약제학적 조성물(들)을 투여하는 데 필요한 도구 및/또는 기구 또한 키트에 포함될 수 있다. 더불어, 키트는, 본 발명의 병용물을 사용하여 신생물성 질환을 가진 환자를 치료하기 위한 지침 또는 투여 일정과 같은 추가 구성요소를 포함할 수 있다.
이에 따라, 추가적인 일 양상에서 본 발명은 예를 들어 본 명세서에서 설명된 신생물성 질환의 치료에 사용하기 위한 키트와 같은 약제학적 제조품을 제공하며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)이 단일 치료제 의약들로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 키트는 신생물성 질환의 치료에 사용하기 위해 이들의 동시 투여, 개별 투여 또는 순차적 투여에 대한 지침을 더 포함한다.
아래의 번호가 매겨진 항들은 본 발명의 특정 실시양태를 설명한다.
1 항. (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 (b) 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적 병용물.
2 항. 제 1 항에 있어서, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 밀라탁셀, 오르타탁셀 및 테세탁셀, 그리고 이의 약제학적으로 허용되는 염들 중에서 선택되는, 약제학적 병용물.
3 항. 제 1 항에 있어서, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 파클리탁셀인, 약제학적 병용물.
4 항. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체, 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개별 제제로서 구성되며, 각각의 제제는 바람직하게는 정맥내 투여용 제제인, 약제학적 병용물.
5 항. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 주간 투여량 당 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀) 대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 몰비는 약 0.1:1 내지 약 18.8:1인, 약제학적 병용물.
6 항. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 주간 투여량 당 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀) 대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 몰비는, 예를 들어 약 0.3:1 내지 약 2.3:1인, 약제학적 병용물.
7 항. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 주간 투여량 당 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀) 대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 몰비는, 예를 들어 약 0.4:1 내지 약 2.1:1인, 약제학적 병용물.
8 항. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 주간 투여량 당 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀) 대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 몰비는, 예를 들어 약 0.6:1 내지 약 0.9:1인, 약제학적 병용물.
9 항. 신생물성 질환 치료를 필요로 하는 대상체, 특히 인간의 신생물성 질환을 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에서 정의된 약제학적 병용물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
10 항. 제 9 항에 있어서, 약제학적 병용물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 파클리탁셀인, 방법.
11 항. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체, 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 대상체에게 정맥내 투여되는, 방법.
12 항. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 4주 치료 주기에 따라(바람직하게는 서로 동일한 4주 치료 주기에 따라) 대상체에게 투여되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 주기의 첫 번째 주에 투여된 후 3주의 휴지기를 가지며, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 치료 주기의 첫 3주동안 각각의 주마다 투여된 후 1주의 휴지기를 가지는, 방법.
13 항. 제 12 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 주기의 1일차에 투여되며 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 치료 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여되는, 방법.
14 항. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 4주 치료 주기에 따라(바람직하게는 서로 동일한 4주 치료 주기에 따라) 대상체에게 투여되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 주기의 첫 번째 주 및 세 번째 주에 투여되고 두 번째 주 및 네 번째 주는 휴지기가 되며, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 치료 주기의 첫 3주동안 각각의 주마다 투여된 후 1주의 휴지기를 가지는, 방법.
15 항. 제 14 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 주기의 1일차 및 15일차에 투여되며 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 치료 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여되는, 방법.
16 항. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 4주 치료 주기에 따라(바람직하게는 서로 동일한 4주 치료 주기에 따라) 대상체에게 투여되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 주기의 첫 3주동안 각각의 주마다 투여된 후 1주의 휴지기를 가지며, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 치료 주기의 첫 3주동안 각각의 주마다 투여된 후 1주의 휴지기를 가지는, 방법.
17 항. 제 16 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여되며 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 치료 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여되는, 방법.
18 항. 제 9 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 주간 투여량 당 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀) 대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 몰비는 약 0.1:1 내지 약 18.8:1인, 방법.
19 항. 제 9 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 주간 투여량 당 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀) 대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 몰비는, 예를 들어 약 0.3:1 내지 약 2.3:1인, 방법.
20 항. 제 9 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 주간 투여량 당 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀) 대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 몰비는, 예를 들어 약 0.4:1 내지 약 2.1:1인, 방법.
21 항. 제 9 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 주간 투여량 당 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀) 대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 몰비는, 예를 들어 약 0.6:1 내지 약 0.9:1인, 방법.
22 항. 제 9 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 수행되는 주간에 환자에게 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 주당 투여량은 약 5 mg 내지 약 480 mg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 양인, 방법.
23 항. 제 9 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 수행되는 주간에 환자에게 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 주당 투여량은 약 40 mg 내지 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 양인, 방법.
24 항. 제 9 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 수행되는 주간에 환자에게 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 주당 투여량은 약 80 mg 내지 약 160 mg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 양인, 방법.
25 항. 제 9 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 수행되는 주간에 환자에게 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 주당 투여량은 약 90 mg 내지 약 130 mg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 양인, 방법.
26 항. 제 9 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 수행되는 주간에 환자에게 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 주당 투여량은 약 140 mg 내지 약 240 mg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 양인, 방법.
27 항. 제 9 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 수행되는 주간에 환자에게 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 주당 투여량은 약 160 mg 내지 약 220 mg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 양인, 방법.
28 항. 제 9 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 수행되는 주간에 환자에게 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 주당 투여량은 약 180 mg 내지 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 양인, 방법.
29 항. 제 22 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 파클리탁셀이며, 투여가 수행되는 주간에 파클리탁셀은 주당 약 60 mg/m2 내지 약 90 mg/m2의 투여량으로 환자에게 투여되는, 방법.
30 항. 제 22 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 파클리탁셀이며, 투여가 수행되는 주간에 파클리탁셀은 주당 약 60 mg/m2 내지 약 80 mg/m2의 투여량으로 환자에게 투여되는, 방법.
31 항. 제 22 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 파클리탁셀이며, 투여가 수행되는 주간에 파클리탁셀은 주당 약 70 mg/m2 내지 약 80 mg/m2의 투여량으로 환자에게 투여되는, 방법.
32 항. 제 9 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 같은 날에 투여되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)보다 먼저 대상체에게 투여되는, 방법.
33 항. 제 9 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 같은 날에 투여되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)보다 나중에 대상체에게 투여되는, 방법.
34 항. 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서, 투여 사이의 시간 간격은 적어도 약 4시간인, 방법.
35 항. 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서, 투여 사이의 시간 간격은 적어도 약 2시간인, 방법.
36 항. 제 9 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 신생물성 질환은 고형 종양인, 방법.
37 항. 제 9 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 신생물성 질환은, 상피성 신생물, 편평세포 신생물, 기저세포 신생물, 이행세포 유두종 및 암종, 선종 및 선암종, 부속기 및 피부부속기 신생물, 점막표피양 신생물, 낭성 신생물, 점액성 및 장액성 신생물, 관성, 소엽성 및 수질 신생물, 선포세포 신생물, 복합 상피성 신생물, 특수생식선 신생물, 부신경절종 및 사구종양, 모반 및 흑색종, 연조직 종양 및 육종, 섬유종성 신생물, 점액종성 신생물, 지방종성 신생물, 근종성 신생물, 복합 혼합성 및 기질성 신생물, 섬유상피성 신생물, 활막 유사(synovial like) 신생물, 중피성 신생물, 생식세포 신생물, 영양막 신생물, 중신종, 혈관 종양, 림프관 종양, 골성 및 연골종성 신생물, 거대세포 종양, 기타 골성 종양, 치원성 종양, 신경교종, 신경상피종성 신생물, 수막종, 신경초 종양, 과립 세포 종양 및 포상 연조직 육종, 호지킨 및 비호지킨 림프종, 기타 림프망성 신생물, 형질세포 종양, 비만세포 종양, 면역증식 질환, 백혈병, 기타 골수증식 질환, 림프증식 질환 및 골수이형성 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
38 항. 제 9 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 신생물성 질환은 탁산 항암제(예: 파클리탁셀) 및 TTK 저해제(예: 화학식 (I)의 화합물)를 사용한 치료와 더불어 PLK1 저해에 의해 치료될 수 있는 질환인, 방법.
39 항. 제 9 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 신생물성 질환은 암인, 방법.
40 항. 제 39 항에 있어서, 영향을 받는 장기 및 신체 부위의 측면에서, 암은 뇌암, 유방암(삼중 음성 유방암 및 내강 B형 유방암 포함), 자궁경부암, 난소암, 결장암, 직장암(결장 및 직장암, 즉 대장암 포함), 폐암(소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 대세포성 폐암 및 중피종 포함), 내분비암, 골암, 부신암, 흉선암, 간암, 위암, 장암(위암 포함), 췌장암, 골수암, 혈액학적 악성종양(림프종, 백혈병, 골수종 또는 림프성 악성종양 등), 담도암, 방광암, 요도암, 신장암, 피부암, 갑상선암, 두부암, 경부암, 전립선암 및 고환암으로부터 선택되는, 방법.
41 항. 제 39 항에 있어서, 암은 유방암(삼중 음성 유방암 및 내강 B형 유방암 포함), 위암, 대장암, 간암(간세포암 포함), 자궁내막암, 난소암, 식도암, 폐암(비소세포성 폐암 포함), 카포시 육종, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 전립선암, 방광암 및 백혈병[예: 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML). 복합 핵형 AML 포함]으로부터 선택되는, 방법.
42 항. 제 39 항에 있어서, 암은 유방암인, 방법.
43 항. 제 39 항에 있어서, 암은 삼중 음성 유방암인, 방법.
44 항. 제 39 항에 있어서, 암은 내강 B형 유방암인, 방법.
45 항. 신생물성 질환 치료를 필요로 하는 대상체의 신생물성 질환을 치료하는 방법으로서, 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의된 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)을 사용한 치료를 받고 있거나 받을 것인, 방법.
46 항. 제 45 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 제 11 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같이 대상체에게 투여되는, 방법.
47 항. 제 40 항 또는 제 41 항에 있어서, 신생물성 질환은 제 36 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 방법.
48 항. 신생물성 질환 치료를 필요로 하는 대상체의 신생물성 질환을 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의된 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 대상체는 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한 치료를 받고 있거나 받을 것인, 방법.
49 항. 제 48 항에 있어서, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 제 11 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같이 대상체에게 투여되는, 방법.
50 항. 제 48 항 또는 제 49 항에 있어서, 신생물성 질환은 제 36 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 방법.
51 항. 대상체, 특히 인간의 신생물성 질환의 치료에 사용하기 위한 용도를 갖는, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 약제학적 병용물.
52 항. 제 51 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 약제학적 병용물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 파클리탁셀인, 약제학적 병용물.
53 항. 제 51 항 또는 제 52 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체, 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상체에게 정맥내 투여되는, 약제학적 병용물.
54 항. 제 51 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 4주 치료 주기에 따라(바람직하게는 서로 동일한 4주 치료 주기에 따라) 대상체에게 투여되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 주기의 첫 번째 주에 투여된 후 3주의 휴지기를 가지며, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 치료 주기의 첫 3주동안 각각의 주마다 투여된 후 1주의 휴지기를 가지는, 약제학적 병용물.
55 항. 제 54 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 주기의 1일차에 투여되며 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 치료 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여되는, 약제학적 병용물.
56 항. 제 51 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 4주 치료 주기에 따라(바람직하게는 서로 동일한 4주 치료 주기에 따라) 대상체에게 투여되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 주기의 첫 번째 주 및 세 번째 주에 투여되고 두 번째 주 및 네 번째 주는 휴지기가 되며, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 치료 주기의 첫 3주동안 각각의 주마다 투여된 후 1주의 휴지기를 가지는, 약제학적 병용물.
57 항. 제 56 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 주기의 1일차 및 15일차에 투여되며 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 치료 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여되는, 약제학적 병용물.
58 항. 제 51 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 4주 치료 주기에 따라(바람직하게는 서로 동일한 4주 치료 주기에 따라) 대상체에게 투여되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 주기의 첫 3주동안 각각의 주마다 투여된 후 1주의 휴지기를 가지며, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 치료 주기의 첫 3주동안 각각의 주마다 투여된 후 1주의 휴지기를 가지는, 약제학적 병용물.
59 항. 제 58 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여되며 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 치료 주기의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여되는, 약제학적 병용물.
60 항. 제 51 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 주간 투여량 당 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀) 대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 몰비는 약 0.1:1 내지 약 18.8:1인, 약제학적 병용물.
61 항. 제 51 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 주간 투여량 당 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀) 대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 몰비는, 예를 들어 약 0.3:1 내지 약 2.3:1인, 약제학적 병용물.
62 항. 제 51 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 주간 투여량 당 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀) 대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 몰비는, 예를 들어 약 0.4:1 내지 약 2.1:1인, 약제학적 병용물.
63 항. 제 51 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 주간 투여량 당 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀) 대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 몰비는, 예를 들어 약 0.6:1 내지 약 0.9:1인, 약제학적 병용물.
64 항. 제 51 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 투여가 수행되는 주간에 환자에게 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 주당 투여량은 약 5 mg 내지 약 480 mg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 양인, 약제학적 병용물.
65 항. 제 51 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 투여가 수행되는 주간에 환자에게 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 주당 투여량은 약 40 mg 내지 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 양인, 약제학적 병용물.
66 항. 제 51 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 투여가 수행되는 주간에 환자에게 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 주당 투여량은 약 80 mg 내지 약 160 mg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 양인, 약제학적 병용물.
67 항. 제 51 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 투여가 수행되는 주간에 환자에게 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 주당 투여량은 약 90 mg 내지 약 130 mg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 양인, 약제학적 병용물.
68 항. 제 51 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 투여가 수행되는 주간에 환자에게 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 주당 투여량은 약 140 mg 내지 약 240 mg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 양인, 약제학적 병용물.
69 항. 제 51 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 투여가 수행되는 주간에 환자에게 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 주당 투여량은 약 160 mg 내지 약 220 mg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 양인, 약제학적 병용물.
70 항. 제 51 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 투여가 수행되는 주간에 환자에게 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 주당 투여량은 약 180 mg 내지 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 양인, 약제학적 병용물.
71 항. 제 64 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 파클리탁셀이며, 투여가 수행되는 주간에 파클리탁셀은 주당 약 60 mg/m2 내지 약 90 mg/m2의 투여량으로 환자에게 투여되는, 약제학적 병용물.
72 항. 제 64 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 파클리탁셀이며, 투여가 수행되는 주간에 파클리탁셀은 주당 약 60 mg/m2 내지 약 80 mg/m2의 투여량으로 환자에게 투여되는, 약제학적 병용물.
73 항. 제 64 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 파클리탁셀이며, 투여가 수행되는 주간에 파클리탁셀은 주당 약 70 mg/m2 내지 약 80 mg/m2의 투여량으로 환자에게 투여되는, 약제학적 병용물.
74 항. 제 51 항 내지 제 73 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 같은 날에 투여되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)보다 먼저 대상체에게 투여되는, 약제학적 병용물.
75 항. 제 51 항 내지 제 73 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 같은 날에 투여되며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)보다 나중에 대상체에게 투여되는, 약제학적 병용물.
76 항. 제 74 항 또는 제 75 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 투여 사이의 시간 간격은 적어도 약 4시간인, 약제학적 병용물.
77 항. 제 74 항 또는 제 75 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 투여 사이의 시간 간격은 적어도 약 2시간인, 약제학적 병용물.
78 항. 제 51 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 신생물성 질환은 고형 종양인, 약제학적 병용물.
79 항. 제 51 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 신생물성 질환은, 상피성 신생물, 편평세포 신생물, 기저세포 신생물, 이행세포 유두종 및 암종, 선종 및 선암종, 부속기 및 피부부속기 신생물, 점막표피양 신생물, 낭성 신생물, 점액성 및 장액성 신생물, 관성, 소엽성 및 수질 신생물, 선포세포 신생물, 복합 상피성 신생물, 특수생식선 신생물, 부신경절종 및 사구종양, 모반 및 흑색종, 연조직 종양 및 육종, 섬유종성 신생물, 점액종성 신생물, 지방종성 신생물, 근종성 신생물, 복합 혼합성 및 기질성 신생물, 섬유상피성 신생물, 활막 유사(synovial like) 신생물, 중피성 신생물, 생식세포 신생물, 영양막 신생물, 중신종, 혈관 종양, 림프관 종양, 골성 및 연골종성 신생물, 거대세포 종양, 기타 골성 종양, 치원성 종양, 신경교종, 신경상피종성 신생물, 수막종, 신경초 종양, 과립 세포 종양 및 포상 연조직 육종, 호지킨 및 비호지킨 림프종, 기타 림프망성 신생물, 형질세포 종양, 비만세포 종양, 면역증식 질환, 백혈병, 기타 골수증식 질환, 림프증식 질환 및 골수이형성 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 병용물.
80 항. 제 51 항 내지 제 79 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 신생물성 질환은 탁산 항암제(예: 파클리탁셀) 및 TTK 저해제(예: 화학식 (I)의 화합물)를 사용한 치료와 더불어 PLK1 저해에 의해 치료될 수 있는 질환인, 약제학적 병용물.
81 항. 제 51 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 신생물성 질환은 암인, 약제학적 병용물.
82 항. 제 81 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 영향을 받는 장기 및 신체 부위의 측면에서, 암은 뇌암, 유방암(삼중 음성 유방암 및 내강 B형 유방암 포함), 자궁경부암, 난소암, 결장암, 직장암(결장 및 직장암, 즉 대장암 포함), 폐암(소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 대세포성 폐암 및 중피종 포함), 내분비암, 골암, 부신암, 흉선암, 간암, 위암, 장암(위암 포함), 췌장암, 골수암, 혈액학적 악성종양(림프종, 백혈병, 골수종 또는 림프성 악성종양 등), 담도암, 방광암, 요도암, 신장암, 피부암, 갑상선암, 두부암, 경부암, 전립선암 및 고환암으로부터 선택되는, 약제학적 병용물.
83 항. 제 81 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 암은 유방암(삼중 음성 유방암 및 내강 B형 암 포함), 위암, 대장암, 간암(간세포암 포함), 자궁내막암, 난소암, 식도암, 폐암(비소세포성 폐암 포함), 카포시 육종, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 전립선암 및 방광암, 및 백혈병[예: 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML). 복합 핵형 AML 포함]으로부터 선택되는, 약제학적 병용물.
84 항. 제 81 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 암은 유방암인, 약제학적 병용물.
85 항. 제 81 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 암은 삼중 음성 유방암인, 약제학적 병용물.
86 항. 제 81 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 암은 내강 B형 유방암인, 약제학적 병용물.
87 항. 대상체, 특히 인간의 신생물성 질환 치료에 사용하기 위해, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의된 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)과 병용하여 사용하기 위한, 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
88 항. 제 87 항에 따른 용도를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 제 53 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같이 대상체에게 투여되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
89 항. 제 78 항 또는 제 79 항에 따른 용도를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 신생물성 질환은 제 78 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
90 항. 대상체, 특히 인간의 신생물성 질환 치료에 사용하기 위해, 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의된 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀).
91 항. 제 90 항에 따른 용도를 갖는 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 제 53 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같이 대상체에게 투여되는, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
92 항. 제 90 항 또는 제 91 항에 따른 용도를 갖는 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 신생물성 질환은 제 78 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
93 항. 대상체, 특히 인간의 신생물성 질환 치료에 사용하기 위한 단일 치료제 의약 또는 조합된 의약의 제조에 있어 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 약제학적 병용물의 용도.
94 항. 제 93 항에 있어서, 약제학적 조성물은 제 53 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같이 대상체에게 투여되는, 용도.
95 항. 제 93 항 또는 제 94 항에 있어서, 신생물성 질환은 제 78 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 용도.
96 항. 대상체, 특히 인간의 신생물성 질환 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의된 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)과 병용하여 사용하기 위한 단일 치료제 의약의 제조, 또는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의된 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)과 조합된 의약의 제조에 있어 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
97 항. 제 96 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 제 53 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같이 대상체에게 투여되는, 용도.
98 항. 제 96 항 또는 제 94 항에 있어서, 신생물성 질환은 제 78 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 용도.
99 항. 대상체, 특히 인간의 신생물성 질환 치료에 사용하기 위한, 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용하기 위한 단일 치료제 의약의 제조, 또는 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 의약의 제조에 있어 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의된 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)의 용도.
100 항. 제 99 항에 있어서, 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 제 53 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같이 대상체에게 투여되는, 용도.
101 항. 제 99 항 또는 제 100 항에 있어서, 신생물성 질환은 제 78 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 용도.
102 항. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에서 정의된 약제학적 병용물을 포함하는 키트로서, 성분 (a) 및 성분 (b)가 단일 치료제 의약들로서 제공되는, 키트.
103 항. 제 102 항에 있어서, 키트는 신생물성 질환의 치료에 사용되기 위한 것이며, 특히 제 78 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 신생물성 질환의 치료에 사용되기 위한 것인, 키트.
104 항. 제 102 항 또는 제 103 항에 있어서, 키트는, 대상체, 특히 인간의 신생물성 질환, 특히 암의 치료에 사용하기 위해 의약들의 동시 투여, 개별 투여 또는 순차적 투여에 대한 지침을 더 포함하는, 키트.
본 발명 및 본 발명이 속하는 기술분야를 보다 완전하게 설명하고 개시하기 위해 본 명세서는 다수의 간행물을 인용한다. 이들 참고문헌 각각은, 개별 참고문헌이 각각 특정되어 개별적으로 참조에 의해 통합되었음이 명시된 것처럼, 참조에 의해 그 전문이 본 명세서에 통합된다.
본 발명의 특정 실시양태들이 아래의 실시예에 기재되어 있으며, 이는 본 발명을 더욱 상세히 예시하기 위한 것이고 본 발명을 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
방법
키나제 검정
TTK 및 PLK1의 키나제 활성을 측정하기 위해 방사 측정 단백질 키나제 검정(33PanQinase® 활성 검정)을 사용하였다. TTK 및 PLK1 단백질 키나제는 재조합 전장 GST 융합 단백질(recombinant full-length GST-fusion proteins)로 발현되었다. 반응 칵테일은, 25 mL의 검정 완충액(표준 완충액/[γ-33P]-ATP) 및 10 mL의 ATP 용액(수용액), 5 mL의 시험 화합물 및 10 mL의 효소/기질 혼합물을 함유하였다. 단백질 키나제에 대한 검정물은 70 mM HEPES-NaOH pH 7.5, 3 mM MgCl2, 3 mM MnCl2, 3 mM Na-오르소바나데이트, 1.2 mM DTT, 50 mg/ml PEG20000, ATP (TTK의 경우 0.3 mM, PLK1의 경우 1 mM), [γ -33P]-ATP (웰 당 약 8 x 105 cpm), 단백질 키나제 (TTK의 경우 15.8 nM, PLK1의 경우 5 nM), 및 기질 (TTK의 경우 1 mg/50 mL, PLK1의 경우 2 mg/50 mL)을 함유하였다. 모든 검정은 BeckmanCoulter/SAGIAN™ 코어 시스템을 사용하여 수행되었다. IC50 측정을 위한 피팅 모델은, 파라미터 "최고치"가 100%로 고정되고 "최저치"가 0%로 고정된 "시그모이드 반응(Sigmoidal response)(가변 기울기)"이었다. 사용된 피팅 방법은 최소 제곱 피팅이었다.
표적 체류 시간 검정
TTK 및 PLK1에 대한 화학식 (I)의 화합물의 친화도, 즉 평형 해리 상수(KD)(체류 시간으로 지칭됨)는, 재조합 발현 TTK 키나제 도메인(아미노산 519-808) 또는 바이오틴화된(biotinylated) PLK1를 사용하는 Biacore T200TM 표면 플라즈몬 공명 기구를 사용하여 측정되었다. TTK의 고정화(immobilization)는 Maia et al. Annals of Oncology, 2015;26:2180-2192에 기술된 대로 수행되었다. 바이오틴화된 PLK1의 고정화는 Willemsen-Seegers et al. Journal of Molecular Biology, 2017;429:574-586에 기술된 대로 수행되었다. 후속하는 단일 주기 동역학 분석은, TTK의 경우 1, 3.6, 10, 31.6 및 100 nM, PLK1의 경우 10, 31.6, 100, 316 및 1000 nM의 화합물 농도 구배를 사용하여 22°C에서 수행되었으며 접촉 시간은 100초이고 유량은 30 mL/분이었다. 해리 시간은 1200 내지 1800초였으며, 완충액을 이용한 바탕실험(blank run)을 통해 불안정한 표면에 대한 보정을 수행하였다. 결합 동역학은 결합 곡선(binding curves)을 기반으로 계산하였으며, 시험한 모든 화합물에 대하여 우수한 신호 대 잡음 비를 보였다(데이터는 도시되지 않음).
PDX 연구
제 1 PDX 연구에서, 환자 유래 이종이식(PDX) 삼중 음성 유방암(triple negative breast cancer, TNBC) 종양 BR1282를 보유한 스톡(stock) 마우스로부터 얻은 종양 단편(3*3*3 mm)을 체중이 적어도 20g인 암컷 BALB/c 누드 마우스(CrownBio)의 우측 옆구리(flank)에 피하(s.c.) 접종하였다. 평균 종양 크기가 150 내지 200 mm3일 때 5개의 서로 다른 치료군(군당 8마리의 마우스)으로의 무작위 배정이 이루어졌다. 마우스에게 화학식 (I)의 화합물(8 mg/kg, i.v., 5 mL/kg)을 주당 2회(2qw) 정맥내(i.v.) 투여하거나, 파클리탁셀(15 mg/kg, i.v., 10 mL/kg)을 주당 1회(qw) 정맥내 투여하거나, 이들 투여량의 조합을 정맥내 투여하였고, 이때 두 화합물을 같은 날/연속하는 날에 투여한 경우, 파클리탁셀 투여 후 4시간 또는 24시간의 간격을 두고 화학식 (I)의 화합물을 투여하였다. 제 5 군은 4시간의 시간 간격을 두고 두 부형제를 모두 투여받았으며, 모든 군은 미정맥(tail vein)을 통해 2회 투여받았다. 어느 시점에서든, 10% 이상의 일시적인 체중 감소를 보인 모든 마우스에 대하여 투여는 1일 지연되었다. 치료는 미정맥 주사 부위의 독성효과(괴사)로 인해 투여를 중단해야 했던 35/36일째 날까지 계속되었다. 그 시점에서, 남은 두 병용요법 군(큰 종양 부피로 인한 도태 불필요)에 대한 연장된 관찰 기간이 뒤따랐다.
제 2 PDX 연구에서는 제 1 연구와 동일한 접근법 및 모델(TNBC BR1282 PDX 모델)이 사용되었으나, 이번에는 반대 순서로 투여하는 것(즉, 화학식 (I)의 화합물을 먼저 투여한 뒤 파클리탁셀을 투여) 및 화학식 (I)의 화합물에 대하여 이전에 사용된 2qw 방식과 더불어 qw 일정의 투약방식을 사용하는 것을 포함하여 추가적인 병용요법들을 시험하였다. 마우스(군 당 8마리)에게 화학식 (I)의 화합물(8 mg/kg, i.v., 5 mL/kg), 또는 파클리탁셀(15 mg/kg, i.v., 10 mL/kg, qw), 또는 두 화합물의 병용물을 투여하거나, 대조군으로서 두 부형제를 투여하였다. 화학식 (I)의 화합물의 단일 치료제 군은 먼저 파클리탁셀 부형제(qw, 10 mL/kg)를 투여받았고, 같은 날에 투여한 경우 4시간 후에 화학식 (I)의 화합물을 투여받았으며, 화학식 (I)의 화합물은 2qw로 투여되었다. 파클리탁셀 단일 치료제 군은 파클리탁셀(15 mg/kg, i.v., qw, 10 mL/kg)을 투여받은 후, 화학식 (I)의 화합물의 부형제를 투여받았으며, 투여 사이에는 2시간의 간격을 두었다. 5개의 서로 다른 병용요법 군에는 다음과 같은 투여가 이루어졌다: 파클리탁셀(15 mg/kg, i.v., qw, 10 mL/kg)을 첫 번째로 투여 후 화학식 (I)의 화합물(8 mg/kg, i.v. 2qw, 5 mL/kg)을 두 번째로 투여, 같은 날에 또는 연속하는 날에 투여한 경우 두 투여 사이에 2시간, 4시간 또는 24시간의 간격을 둠; 파클리탁셀(15 mg/kg, i.v., qw, 10 mL/kg)을 첫 번째로 투여 후 화학식 (I)의 화합물(8 mg/kg, i.v. qw, 5 mL/kg)을 두 번째로 투여, 4시간의 간격을 두고 항상 같은 날에 투여됨; 마지막으로, 화학식 (I)의 화합물(8 mg/kg, i.v., 2qw, 5 mL/kg)을 첫 번째로 투여 후 4시간의 간격을 두고 파클리탁셀(15 mg/kg, i.v., qw, 5 mL/kg)을 두 번째로 투여함. 제 8 군은 4시간의 간격을 두고 두 부형제를 모두 투여받았으며, 파클리탁셀 부형제가 먼저 투여되었다. 어느 시점에서든, 10% 이상의 일시적인 체중 감소를 보인 모든 마우스에 대하여 투여는 1일 지연되었다. 치료는 미정맥 주사 부위의 독성효과(괴사)로 인해 투여를 중단해야 했던 42/43일째 날까지 계속되었다. 그 시점에서, 4개의 병용요법 군 및 화학식 (I)의 화합물의 4시간 간격 단일 치료제 군(큰 종양 부피로 인한 도태 불필요)이 잠재적인 치유 및 종양 재성장에 대해 관찰되었다(연구는 완료되지 않음).
파클리탁셀은 Beijing Union Pharmaceutical Factory에서 용액(무수 구연산염, 폴리옥시에틸화(35) 피마자유 및 순수 에틸 알코올 중의 6mg/mL)상태로 구입하였다. 화학식 (I)의 화합물은 Basilea Pharmaceutica International Ltd.에서 분말 상태로 공급받았고, 즉시 투여를 위해 1:1:8 비율의 에탄올:PEG400:구연산 20 mM 중의 용액으로 새로 제조되었다.
체중 및 종양 부피는 적어도 주당 2회 측정되었으며, 종양 부피는 캘리퍼로 2개 수치를 측정하고 "V = (L x W2)/2"공식을 적용하여 구하였고, 여기서 V는 종양 부피이고 L 및 W는 각각 종양의 길이와 너비이다. 종양이 1500 mm3 이상이 되거나 체중 감소(body weight loss, BWL)가 20%를 초과한 것으로 확인된 경우, 마우스 개체는 도태되었다. BWL이 3일 연속으로 15%를 초과하는 것으로 확인된 경우에도 마우스는 도태되었다. BWL이 10%를 초과하는 모든 마우스는 BWL이 10% 미만으로 돌아오는 대로 후속하는 날 중 하나의 날에 자동으로 투여받았다. 모든 동물 프로토콜은 연구가 수행된 중국 내 관련 지역 위원회의 검토 및 승인을 받았다.
효능의 통계적 유의성은, a) 종양 부피가 1500 mm3를 초과함에 따라 부형제 군을 도태시켜야 한 때인, 연구에 따라 16일째 날 또는 13일째 날의 종료시점을 사용하여, 그리고 b) 서로 다른 군에서의 종양 성장 속도를 추산하기 위해 지수 곡선 피팅을 적용한 때인, 연구에 따라 42일째 날 또는 51일째 날의(마지막 치료 1주일 후) 종료시점을 사용하여 두 가지 다른 방법으로 판정되었다. 마지막으로, 제 1 연구에서 조직병리학을 통해 확인한 후 전체 군들에 걸쳐 완전 치유 건수를 비교하였다. 효능의 정도는 델타(Δ) 치료/대조 비율(ΔT/C)에 의해 정량화되었으며, 효능의 통계적 유의성은 다수의 측정에 대하여 Holm-Sidak 사후 검정이 적용된 일원 분산 분석(1W-ANOVA)에 의해 판정되었고, p값 <0.05일 경우 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. 또한 CCI(Clarkes Combination Index)를 기반으로 상승작용 평가가 이루어졌으며, CCI= ΔT/CAB - (ΔT/CA*ΔT/CB)이고, 여기서 A와 B는 서로 다른 두 화합물이며 CCI < -0.1은 상승작용(또는 긍정적인 상호작용)을 나타내고, +0.1은 길항작용 또는 부정적인 상호작용, -0.1과 +0.1 사이는 상가작용(상호작용 없음)을 나타낸다(O’Reilly et al. Anti Cancer Drugs 2011;22:58-78 참조).
결과
TTK 및 PLK1은, 적절한 염색체 정렬을 통한 최적의 세포 분열이 이루어지도록 하는 세포 주기 감시 메커니즘인 방추체형성요주의점(SAC)의 제어에 필수적인 역할을 하는 키나제이다. TTK와 PLK1은 협동하여 염색체의 동원체에서 SAC 단백질 복합체로 SAC 성분을 모집(recruit)하므로, 두 효소를 모두 저해하는 것은 SAC의 보다 빠른 파괴(breakage)를 통해 유사분열의 진행을 최대화할 것이다(Von Schubert et al., Cell Reports 2015, 12;66-78). 화학식 (I)의 화합물을 유의한 PLK1 저해 활성을 갖지 않는 TTK저해제들과 비교해볼 때, 이는 종양 세포 시스템에 해당되는 사실인 것으로 입증되었다(데이터는 도시되지 않음).
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 TTK에 대하여 강한 특이성을 보이는데, 다른 키나제 IC50이 TTK에 대한 해당 수치보다 적어도 10배 더 높다. 앞서 기술된 TTK 키나제 검정에서는, 화학식 (I)의 화합물의 IC50이 7 nM로 나타남에 따라(WO 2015/155042에 기술된 바와 같이 측정 시 0.4 nM) TTK에 대해 매우 강력한 효과를 보임을 확정하였다.
또한, 앞서 기술된 PLK1 키나제 검정은 화학식 (I)의 화합물이 PLK1을 표적으로 함을 증명하였다. 화학식 (I)의 화합물은 72 nM의 IC50으로 PLK1을 저해하는 것으로 밝혀졌다. WO 2015/155042에 기술된 바와 같이 측정 시 화학식 (I)의 화합물은 46 nM의 IC50으로 PLK1을 저해하였다. 문헌에 보고된 다른 TTK 저해제들은 TTK에 대한 전체적인 특이성은 비슷하거나 약간 더 나았지만, 반대로 TTK에 대한 활성에 비해 PLK1에 대해서는 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않았다(데이터는 도시되지 않음). 중요한 점은, 화학식 (I)의 화합물은 TTK 상에서 12시간을 초과하는 매우 긴 표적 체류성(target-residency)을 갖는 반면 PLK1의 경우 표적 체류성이 몇 분에 불과하다는 것이다. 이와 같이 PLK1에 대한 일시적 효과와 결합된 TTK에 대한 지속적인 저해는 SAC의 급속한 파괴를 초래하여, 세포가 올바른 염색체 분리를 위한 충분한 시간을 가질 수 없게 한다.
장기적인 TTK 표적 점유 효과는, 화학식 (I)의 화합물을 간헐적 i.v. 투약 방식으로 투여한 MDA-MB-231 이종이식편 보유 마우스로부터 유래된 종양에서도 측정되었다. 화학식 (I)의 화합물의 종양 TTK 표적 점유 시간을 측정하기 위해, TNBC 이종이식 모델 MDA-MB-231을 보유한 마우스에게 화학식 (I)의 화합물을 MTD 투여량 및 MTD 미만의 투여량으로 주당 2회 정맥내 투여하였다. 부형제로 치료된 종양 및 화학식 (I)의 화합물로 치료된 종양을 TTK 표적 점유에 대하여 분석한 결과, 화학식 (I)의 화합물은 농도 의존적인 방식으로 종양-유래 TTK를 점유하는 것으로 나타났다. 마지막 MTD 투여량을 투여한 후 TTK는 적어도 72시간 동안 화학식 (I)의 화합물에 의해 완전히 점유되었다. 주당 1회의 MTD 투여량의 정맥내 투여를 이용한 반복 실험에서는, 마지막 투여 이후 종양-유래 TTK가 최대 6일 동안 완전히 약물로 점유된 것으로 나타났다.
세포 시스템에서, 화학식 (I)의 화합물은 민감한 세포에 대해 높은 효능을 갖는다. 18개의 서로 다른 삼중 음성 유방암 세포주(cell lines)에 대한 5일간의 항증식(anti-proliferative) 스크리닝에서, 화학식 (I)의 화합물의 GI50 중앙값은 35 nM이었다. 마우스에서, 화학식 (I)의 화합물은 TNBC 및 간세포암(HCC) 모델을 비롯한 환자 유래 종양 이종이식편에 대하여 유의한 활성을 보였으며, 그 효과는 최소한의 수준에서부터 상당한 퇴화를 포함하는 매우 강한 수준까지 다양하게 나타났다(데이터는 도시되지 않음).
제 1 PDX 연구에서, TNBC BR1282 모델은 급속하게 성장하였고 이에 따라 부형제 군은 16일 후에 도태시켜야 했다(도 1). 그 시점에서는 모든 치료법이 어느 정도의 효능을 보였음이 분명하였고(표 1), 실제로 두 단일요법 및 두 병용요법 모두 부형제와 매우 유의한 차이를 보였다(모두 p<0.001). 병용요법들은 또한 화학식 (I)의 화합물 단일요법과는 유의한 차이가 났지만(p<0.001), 파클리탁셀 단일요법과는 유의한 차이를 보이지 않았다(p=0.12). 4시간 및 24시간 병용요법 군에 대한 CCI 값은 각각 -0.08 및 -0.09로 긍정적인 상호작용을 나타내었지만 해당 시점에서 완전히 정식적인 상승 효과(-0.1 미만으로 정의됨)를 보이지는 않았다. 단일요법 군들은 계속 성장하여 30일째에는 도태되어야 했지만, 병용요법 군들은 계속 퇴화하여 42일째에는(치료 중단 1주일 후, 즉 1번의 치료 주기) 병용요법 4시간 군 및 병용요법 24시간 군에서 모든 동물이 각각 -87±6% 및 -92±11%의 평균±SD값만큼 퇴화하였다(도 2 함께 참조).
0일째 날부터 도태일 또는 42일째 날까지 피팅된 지수 곡선은 추가적인 통계적 검증력을 제공하였으며 훨씬 더 강력한 효과를 나타내는데, 두 병용요법 군 모두가 이제 단일요법과 매우 유의한 차이를 보였으며(도 1b), CCI는 4시간 및 24시간 병용요법 군에 대하여 각각 -0.49 및 -0.53의 강력한 상승 효과를 나타내었다. 치료가 수행되지 않은 연장된 관찰 기간 이후, 종양이 없는 동물들의 종양 세포 주입 부위 주변 피부의 H&E 염색에 의한 병리학적 평가를 수행한 결과 두 병용요법 군 모두에서 8마리의 치료받은 동물 중 3마리가 치유된 것으로 나타났다. H&E 염색 결과의 예는 도 3에 도시된다.
전반적으로, 16일차의 부형제 군과 비교하여 치료군의 체중 변화에는 유의미한 차이가 없어 치료요법에 대한 좋은 내약성을 보였다. 이후 단일요법 군들은 체중이 증가하였고, 병용요법 4시간 군도 체중이 증가하였으나, 병용요법 24시간 군은 일시적인 체중 감소를 보였으며 35일차에 회복되었다. 치료가 중단된 후 두 병용요법 군 모두 체중을 크게 회복하였다. 또한 병용요법 24시간 군에는 20%의 체중감소로 인해 도태되어야 했던(28일차) 마우스가 1/8마리 포함되었다. 따라서, 본 실험에서는 병용요법 시 두 치료 사이의 간격이 길어지면 내약성이 약간 줄어드는 것으로 보였다.
결론적으로, 제 1 PDX 연구에서 파클리탁셀과 병용된 화학식 (I)의 화합물은 100% 종양 퇴화를 유도하는 매우 강력한 긍정적 상호작용을 생성했으며, 이는 파클리탁셀(첫 번째 투여)과 화학식 (I)의 화합물(두 번째 투여)의 투여 시간 사이의 간격에서만 차이가 있었던(4시간 간격 또는 24시간 간격) 두 병용요법 군 각각에서 3/8마리의 완전한 치유를 포함하였다. 24시간 병용요법 군은 일시적이나마 약간 더 큰 체중 감소를 보여 내약성이 약간 떨어지는 것으로 나타났다.
표 1. 제 1 병용요법의 효능 및 내약성 요약
제 2 연구에서, 부형제 대조군은 13일차에 윤리적 종료시점에 도달했다. 그 시점에서는 모든 치료법이 어느 정도의 효능을 보였음이 분명하였고(표 2, 도 4a), 실제로 두 단일요법 및 모든 병용요법이 부형제와 매우 유의한 차이를 보였다(모두 p<0.001). 병용요법들은 또한 파클리탁셀 단일요법과는 유의한 차이가 났지만(p<0.01), 화학식 (I)의 화합물 단일요법과는 유의한 차이를 보이지 않았다(p≥0.78). CCI 값은 -0.02에서 -0.09사이로 긍정적인 상호작용을 나타내었다(표 3). 단일요법 군들은 계속 성장하였고 파클리탁셀을 단독으로 치료받은 군은 20일째에는 도태되어야 했지만, 병용요법 군들은 계속 퇴화하여 51일째에는(치료 중단 약 1주일 후, 즉 1번의 치료 주기) 모든 동물이 다음의 평균±SD값만큼 퇴화하였다: 병용요법 2시간 군은 -86±15%, 병용요법 4시간 군은 -94±8%, 병용요법 24시간 군은 -86±8%, 화학식 (I)의 화합물을 qw로 투여한 병용요법 군은 -84±26%, 그리고 파클리탁셀 투여 전에 화학식 (I)의 화합물을 투여한 병용요법 군은 -86±10%. 화학식 (I)의 화합물의 단일요법을 받은 3/8의 동물들도 같은 날에 퇴화를 보였지만, 전체 군 평균(또는 중앙값)은 퇴화가 아닌 종양 성장을 나타내었다(도 4a).
또한 개체별 종양 성장 곡선은 화학식 (I)의 화합물 단일요법 군의 종양이 어떤 병용요법 군보다도 더 이른 시기에, 그리고 더 빠르게 재성장하기 시작했음을 입증하였다(도 5). 모든 병용요법 군의 높은 상승 효과는 제 1 연구에서 얻은 이전 결과를 확인하고 확장하였다. 0일째 날부터 도태일 또는 51일째 날(치료 중단 약 1주일 후)까지 피팅된 지수 곡선은 추가적인 통계적 검증력을 제공하였으며 훨씬 더 강력한 효과를 나타내는데, 5개의 병용요법 군 모두가 이제 단일요법과 유의한 차이를 보였으며(도 4b), CCI는 -0.18에서 -0.29 사이로 상승 효과를 나타내었다(도 3). 도 5는, 51일째 날 전까지 어떤 병용요법 군에서도 종양 재성장이 없었음을 보여준다. 51일째 날 이후, 8개 중 3개 종양이 재성장한 화학식 (I)의 화합물을 qw로 투여한 병용용법 군을 제외하고, 각각의 병용요법 군에서 8개 종양 중 1개가 약간의 재성장을 보였다.
전반적으로, 13일차의 부형제 군과 비교하여 치료군의 체중 변화에는 유의미한 차이가 없어 치료요법에 대한 좋은 내약성을 보였다(도 4c 및 d, 표 2). 이후 단일요법 군들은 체중이 증가하였고, 병용요법 군들도 체중이 증가하였으나, 병용요법 24시간 군은 일시적인 체중 감소를 보였으며 42일차에 회복되었다. 치료가 중단된 후 모든 병용요법 군이 체중을 크게 회복하였다. 따라서, 제 1 실험과 마찬가지로 본 실험에서는 병용요법 시 두 치료 사이의 간격이 길어지면 내약성이 약간 줄어드는 것으로 보였다.
흥미롭게도, 관찰 기간이 끝났을 때(마지막 148일차에), 병용요법 군의 전체 29마리의 마우스는 촉지 가능(palpable)한 종양 덩어리를 갖고 있지 않았거나 종양 부피가 25 mm3 미만이었고, 이는 잠재적인 치유를 의미한다. 따라서 이들 29마리 마우스로부터 종양 세포 주입 부위 및 주변 조직을 포함하는 피부 샘플을 채취및 처리하여 FFPE 블록을 얻었다. 전체 종양 성장 영역을 포괄하는 연속 절편을 제작하고 H&E로 염색한 후, 잔여 종양 세포에 대하여 병리학적으로 평가하였다. 결과는 표 4에 제시되며 병용요법 군들에서 50 내지 88%가 치유(8마리 중 4 내지 7마리의 마우스)되었다. 흥미롭게도, 화학식 (I)의 화합물을 qw 투여한 경우 및 화학식 (I)의 화합물을 먼저 투여하고 파클리탁셀을 두 번째로 투여한 경우의 치유 건수가 가장 적었다(8마리 중 각각 4마리 및 5마리 마우스). 파클리탁셀을 먼저 투여한 후 2, 4 또는 24시간 후에 화학식 (I)의 화합물을 2qw의 일정으로 투여한 경우 8마리 중 6 내지 7마리의 마우스가 치유되었다. 결과적으로, 후자의 치료 방식이 치유 건수 측면에서 가장 효과적인 것으로 보였다.
결론적으로, 제 2 PDX 연구에서 파클리탁셀과 병용된 화학식 (I)의 화합물은 사용된 투약 방식과 관계없이 100% 종양 퇴화를 유도하는 매우 강력한 긍정적 상호작용을 생성하였다. 치료는 42/43일차에 중단되었고, 이후 마지막 148일차까지 연장된 관찰 기간이 뒤따랐다. 이 기간 후에, 병용요법 군 중의 29마리 동물이 치유된 것으로 병리학적으로 확인되었다.
병용요법 군들은 파클리탁셀(첫 번째 투여)과 화학식 (I)의 화합물(두 번째 투여)의 투여 사이의 시간 간격(2시간, 4시간 또는 24시간 간격), 화학식 (I)의 화합물의 투약 간격(2qw 또는 qw), 또는 투여의 순서가 서로 달랐다. 본 연구에서는 화학식 (I)의 화합물의 단일 치료제 치료가 종양의 퇴화를 초래했지만, 이를 파클리탁셀과 병용했을 때의 효과는 더 강화된 퇴화를 초래하였으며, 단일 치료제 치료군에서는 나타나지 않았던 종양 없는 동물(치유된 동물 포함)의 발생으로 이어졌다. 5가지 병용요법 모두 종양 성장 면에서는 유사하게 효과적이었지만, 24시간 간격을 사용한 병용요법 군이 다른 병용요법 군보다 내약성이 떨어지는 것으로 보였다. 이러한 결과는, 향후 임상 연구 시 본 병용물의 투여 시기 및 순서에 잠재적인 유연성이 있음을 입증하며, TNBC 환자 치료를 위해 화학식 (I)의 화합물과 파클리탁셀을 병용하는 접근 방식을 뒷받침한다.
표 2. 제 2 PDX 연구의 효능 및 내약성 요약
표 3. 제 2 PDX 연구의 CCI 값 요약
표 4. 잔여 종양 세포에 대한 병리학적 평가 요약
화학식 (I)의 화합물과 파클리탁셀 사이에 유의한 약물 간 상호작용(DDI)이 있는지 확인하기 위해, 단일 투여 약동학(pharmacokinetic, PK) 실험을 수행하였고 그 결과가 도 6에 도시된다. 파클리탁셀(15 mg/kg, i.v.)투여 1시간 후에 화학식 (I)의 화합물이 8 mg/kg, i.v.로 투여되었을 때 혈장 AUC가 약간의 유의하지 않은 증가를 보였다. 동일한 조건에서, 파클리탁셀의 혈장 PK에 대해 화학식 (I)의 화합물이 미치는 영향 또한 없었다. 이러한 결과는, 앞서 관찰된 상승 효과가 작용 기전에 의한 것이며 치료제 중 하나 또는 둘 모두의 노출(exposure)의 변화에 의한 것이 아님을 확정한다.
Claims (15)
- 약제학적 병용물로서,
(a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
및 (b) 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적 병용물. - 제 1 항에 있어서, 상기 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 밀라탁셀, 오르타탁셀 및 테세탁셀, 그리고 이의 약제학적으로 허용되는 염들 중에서 선택되는, 약제학적 병용물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 파클리탁셀인, 약제학적 병용물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 주간 투여량 당 상기 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀) 대 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 몰비는 약 0.4:1 내지 약 2.1:1인, 약제학적 병용물.
- 대상체, 특히 인간의 신생물성 질환의 치료에 사용하기 위한 용도를 갖는, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 약제학적 병용물.
- 제 5 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 4주 치료 주기에 따라 상기 대상체에게 투여되며;
상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 치료 주기의 첫 번째 주에 투여된 후 3주의 휴지기를 가지며 상기 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 치료 주기의 첫 3주동안 각각의 주마다 투여된 후 1주의 휴지기를 가지거나;
상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 치료 주기의 첫 번째 주 및 세 번째 주에 투여되고 두 번째 주 및 네 번째 주는 휴지기가 되며 상기 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 상기 치료 주기의 첫 3주동안 각각의 주마다 투여된 후 1주의 휴지기를 가지거나;
상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 치료 주기의 첫 3주동안 각각의 주마다 투여된 후 1주의 휴지기를 가지며 상기 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 치료 주기의 첫 3주동안 각각의 주마다 투여된 후 1주의 휴지기를 가지고;
각각의 경우에서, 바람직하게는, 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 상기 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)은 서로 동일한 4주 치료 주기에 따라 상기 대상체에게 투여되는, 약제학적 병용물. - 제 5 항 또는 제 6 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 투여가 수행되는 주간에 환자에게 투여되는 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 주당 투여량은 약 40 mg 내지 약 200 mg의 상기 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 양인, 약제학적 병용물.
- 제 5 항 또는 제 6 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 투여가 수행되는 주간에 환자에게 투여되는 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 주당 투여량은 약 80 mg 내지 약 160 mg의 상기 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기의 몰 당량에 해당하는 양인, 약제학적 병용물.
- 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 상기 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 파클리탁셀이며, 투여가 수행되는 주간에 파클리탁셀은 주당 약 70 mg/m2 내지 약 80 mg/m2의 투여량으로 환자에게 투여되는, 약제학적 병용물.
- 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 상기 신생물성 질환은, 상피성 신생물, 편평세포 신생물, 기저세포 신생물, 이행세포 유두종 및 암종, 선종 및 선암종, 부속기 및 피부부속기 신생물, 점막표피양 신생물, 낭성 신생물, 점액성 및 장액성 신생물, 관성, 소엽성 및 수질 신생물, 선포세포 신생물, 복합 상피성 신생물, 특수생식선 신생물, 부신경절종 및 사구종양, 모반 및 흑색종, 연조직 종양 및 육종, 섬유종성 신생물, 점액종성 신생물, 지방종성 신생물, 근종성 신생물, 복합 혼합성 및 기질성 신생물, 섬유상피성 신생물, 활막 유사(synovial like) 신생물, 중피성 신생물, 생식세포 신생물, 영양막 신생물, 중신종, 혈관 종양, 림프관 종양, 골성 및 연골종성 신생물, 거대세포 종양, 기타 골성 종양, 치원성 종양, 신경교종, 신경상피종성 신생물, 수막종, 신경초 종양, 과립 세포 종양 및 포상 연조직 육종, 호지킨 및 비호지킨 림프종, 기타 림프망성 신생물, 형질세포 종양, 비만세포 종양, 면역증식 질환, 백혈병, 골수증식 질환, 림프증식 질환 및 골수이형성 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 병용물.
- 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 상기 신생물성 질환은 탁산 항암제(예: 파클리탁셀) 및 TTK 저해제(예: 화학식 (I)의 화합물)를 사용한 치료와 더불어 PLK1 저해에 의해 치료될 수 있는 질환인, 약제학적 병용물.
- 제 5 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 상기 신생물성 질환은 암이며, 특히 유방암(삼중 음성 유방암 및 내강 B형 암 포함), 위암, 대장암, 간암(간세포암 포함), 자궁내막암, 난소암, 식도암, 폐암(비소세포성 폐암 포함), 카포시 육종, 자궁경부암, 췌장암, 흑색종, 전립선암, 방광암, 및 백혈병[예: 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML). 복합 핵형 AML 포함]으로부터 선택되는 암인, 약제학적 병용물.
- 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 용도를 갖는 약제학적 병용물로서, 상기 신생물성 질환은 삼중 음성 유방암인, 약제학적 병용물.
- 대상체, 특히 인간의 신생물성 질환 치료에 사용하기 위해, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의된 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀)과 병용하여 사용하기 위한, 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 대상체, 특히 인간의 신생물성 질환 치료에 사용하기 위해, 제 1 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의된 탁산 항암제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예: 파클리탁셀).
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