KR20240101859A - 플라복세이트의 제어-방출 제형 및 이의 제조 방법 - Google Patents

플라복세이트의 제어-방출 제형 및 이의 제조 방법 Download PDF

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수쉬마 폴 베를리아
니샨트 베를리아
거빈더 싱
아누파마 디완
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수쉬마 폴 베를리아
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Abstract

본 발명은, 2상 약물 방출 프로파일을 갖는, 2층 정제, 다층 정제, 다중-코팅된 미니-정제, MUPS(다중-단위 펠릿 시스템) 정제, 또는 캡슐에 충전된 펠릿 또는 비드로서의 플라복세이트 또는 유사한 친유성 산 가용성 약물의 제어-방출 또는 연장-방출 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 제형의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

플라복세이트의 제어-방출 제형 및 이의 제조 방법
본 발명은, 2상 약물 방출 프로파일을 갖는, 2층 정제, 다층 정제, 다중-코팅된 미니-정제, MUPS(다중-단위 펠릿 시스템) 정제, 또는 캡슐에 충전된 펠릿 또는 비드로서의 플라복세이트 또는 유사한 친유성 산 가용성 약물의 제어-방출 또는 연장-방출 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 제형의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
경구 섭취는, 투여 용이성, 높은 환자 순응성, 비용 효율성, 무균성 제약(sterility constraints) 감소 및 투여 형태 설계의 유연성으로 인해, 편리하며 통상적으로 사용되는 약물 전달 경로이다. 그러나, 경구 투여 형태의 주요 문제점은 불량한 생체이용률에 있다.
2-피페리디노에틸 3-메틸플라본-8-카복실레이트 하이드로클로라이드(이후로, 플라복세이트 또는 플라복세이트 하이드로클로라이드로 지칭됨)는 1960년에 레코르다티(Recordati) 연구소에서 합성된 플라본 유도체이다. 플라복세이트는, 강력한 평활근 이완 특성을 갖는 진경성(spasmolytic) 약물이다. 이는 포스포다이에스테라제 효소를 억제하고, 칼슘 길항 작용에 의해 평활근을 이완시킨다. 상기 약물은 비뇨생식기에 우선적으로 작용하고, 장에는 작용하지 않는다. 이는 중심 및 직접 평활근 이완 활성 둘 다를 가진다. 이는 리도카인만큼 강력한 국소 마취 특성을 갖지만 항콜린 활성은 없다(문헌[M Zor, E Aydur, RR Dmochowski. Flavoxate in urogynecology: an old drug revisited. International Urogynecology Journal, 06 Dec 2014, 26(7):959-966] 참조). 쥐의 뇌 조직을 사용하여, 이는, 하부 요로의 신경 제어에 직접적으로 또는 간접적으로 관여하는 수용체(α- 및 β-노르아드레날린성, 무스카린성, 세로토닌성 및 아편성 수용체, 및 칼슘 결합 부위)에 대해 약한 결합 활성만 갖는 것으로 나타났다.
플라복세이트 하이드로클로라이드는 무스카린성 수용체에 대해 약간의 친화성을 나타낸다(12.2 μm의 중간 억제 농도(IC50)를 가짐). 이러한 발견은, 옥시부티닌(5.4 μm의 IC50)과 같은 항콜린제의 전형적인 무스카린성 수용체에 대한 강한 결합과 명백히 대조된다. 이는 또한, 하부 요로 장애의 치료에서 플라복세이트 하이드로클로라이드가 나타내는 전형적인 항콜린성 임상 효과(구강 건조, 떨림, 시력 흐림 및 빈맥)의 낮은 발생률과 중증도를 설명하는 데 도움이 된다. 또한, 플라복세이트 하이드로클로라이드의 평활근 이완 활성은 폐쇄성 증상(지연뇨(hesitancy), 간헐뇨(intermittency), 지림(dribbling) 및 요폐(retention))을 감소시키고(문헌[R. Ruffmann. A Review of Flavoxate hydrochloride in the Treatment of Urge Incontinence, The Journal of International Medical Research 1988; 16: 317-330] 참조), 항콜린제 투여시 일반적으로 발견되는 것처럼 플라복세이트 사용시 잔뇨량의 바람직하지 않은 증가가 없다.
플라복세이트 하이드로클로라이드는, 전립선염, 요도염, 방광염, 요도-방광염, 요도 삼각염과 같은 다양한 병리적 상황으로부터 기인하는 주간 빈뇨, 특히 야간뇨, 배뇨 장애, 절박뇨, 소포성 치골상 통증, 빈뇨 및 요실금; 및 요로의 방사선 요법 또는 수술적 요법의 부작용의 증상 완화를 위해 치료적으로 사용되었다. 또한, 플라복세이트는, 방광경 검사 또는 카테터 삽입 전에, 카테터 삽입, 방광경 검사 또는 유치 카테터로 인한 방광-요도 경련; 또는 하부 요로의 외과 수술의 후유증을 완화하는 데 사용된다. 플라복세이트는 또한 전립선 비대증(BPH) 및 과민성 방광의 자극 증상을 완화하는데도 사용된다. 그러나, 플라복세이트 하이드로클로라이드의 사용은 방광 기능 장애 치료에만 국한되지 않는다. 약물로서의 플라복세이트 하이드로클로라이드는 조산 및 복부 월경곤란증 통증(abdominal dysmenorrhoea pain) 치료에도 사용된다. 신장 산통(renal colic) 역시 플라복세이트 하이드로클로라이드로 효과적으로 치료되었으며, 이 화합물은 또한 체외 (충격파) 쇄석술 동안 보조적 진경제로서 투여되었다.
약물로서의 플라복세이트는, 100 mg 및 200 mg 강도의 당-코팅된 즉시-방출(IR) 정제로 상업적으로 이용가능하다. 치료 용량은 일반적으로 3 내지 4회 투여로 600 내지 800 mg/일이다. 몇몇 경우, 1200 mg/일 이하의 용량이 사용되었으며, 이것이 더 효과적인 것으로 밝혀졌다. 플라복세이트는 하루에 3 내지 4회 투여되어야 하고, 몇몇 경우에는 하루에 3 내지 4회 2개의 정제를 투여해야 한다. 이러한 투여 요법은 환자 순응도에 영향을 미치고 알약 부담을 가중시켜, 치료 효능에 영향을 미칠 수 있는 투여량을 누락시킨다. 만성적인 투여가 필요한 징후(예컨대, 절박 요실금 및 과민성 방광)의 경우, 하루에 3 내지 4회 치료는 매우 용납되지 않으며 불편하다. 통상적인 IR 투여 형태는 불량한 환자 순응도의 위험이 있으며, 예를 들어, 노인들은 정기적으로 정제를 복용하는 것을 잊어버리거나, 자신도 모르게, 처방된 복용량보다 더 많이 섭취함으로써 과다 복용의 더 심각한 위험이 존재할 수 있다. 노인의 수면 부족은 또한, 흔히 간과되는 야간뇨로 인해 발생하기도 한다. 저녁 시간에 섭취된 플라복세이트의 IR 정제는 밤새 전체 수면 기간을 커버하지 못한다. 플라복세이트의 짧은 반감기는 또한, 환자가 밤새 잠들어 있는 동안 치료 효과를 제공하도록 단일 투여로 충분한 양의 활성 물질을 포함하는 투여 형태를 환자가 섭취하는 것을 불가능하게 만든다. 따라서, 통상적인 플라복세이트 IR 정제의 주요 단점 중 하나는 복용량 일정이다.
제어-방출 또는 연장-방출(CR 또는 ER) 제품의 이점은 제약 분야에서 널리 공지되어 있고 문서화되어 있다. 상기 이점은, 비제한적으로, 혈장 농도의 최고점에서 최저점으로의 변동(peak to trough variations)을 최소화함으로써 연장된 기간에 걸쳐 약물의 바람직한 혈액 수준을 유지하는 능력을 포함한다. ER 제품의 약물 혈장 수준은, IR 투여 형태의 다중 투여로부터 수득된 총 AUC에 필적하는 혈장 농도 대 시간 곡선의 AUC(곡선 아래 면적)를 갖고 날카로운 피크는 없는 좁은 윈도우 내에서 유지된다. 이는, 혈액에서 즉시-방출되는 고농도의 약물과 관련된 부작용을 추가로 방지한다. 또한, ER 제품은 야간에 걸친 반복 투여를 피할 수 있는 이점을 제공한다. 이는 환자의 순응도를 개선하여 환자의 삶의 질을 향상시킨다.
플라복세이트 하이드로클로라이드는 불량한 가용성 및 불량한 압축성 약물이다. 따라서, 상기 약물의 또 다른 과제는 경구-투여가능한 소형 정제를 형성하는 것이다. 섭취가능한 정제 형태로, 요구되는 더 큰 투여량을 수용하기 위해, 제어-방출 중합체, 결합제 및 부형제의 양은 정제의 최종 총 중량이 실용성의 한계를 초과하지 않도록 낮게 유지되어야 한다. 너무 커서 씹을 수 없는 정제는 노인이 쉽게 섭취할 수 없으며, 약한 신체 조건의 사람의 경우에는 훨신 더 그렇다. 플라복세이트의 불량한 용해도로 인해, 특정 전달 프로파일을 제공하는 데 일반적으로 필요한 비교적 다량의 부형제 때문에, ER 약물 제형의 전달이 항상 어려운 과제였다.
이미 언급된 바와 같이, 경구 투여 형태의 설계에 있어서의 주요 문제점은 이의 불량한 생체이용률에 있다. 경구 생체이용률은 수-용해도, 약물 투과성, 용해 속도, 초회-통과 대사(first-pass metabolism), 사전-침투성 대사(pre-systemic metabolism), 및 유출 메커니즘에 대한 민감성을 비롯한 여러 요인에 따라 달라진다. 낮은 경구 생체이용률의 가장 흔한 원인은 불량한 용해도와 낮은 투과율에 기인한다.
JPS63154619A는, 지연-방출 제형을 사용하여 플라복세이트 하이드로클로라이드의 투여 문제를 해결하려고 시도한다. 상기 일본 특허 출원은, 빠른-용해성 플라복세이트 제형과 느린-용해성 플라복세이트 제형을 제조하고 이들을 1:0.5의 비율로 블렌딩하여, 전통적인 IR 방법으로 제조된 100 mg의 플라복세이트에 의해 수득되는 지속 시간의 두 배에 걸쳐 방출을 달성하는 ER 제형을 기술하고 있다. 그러나, 상기 특허 출원의 약학 제형은 24시간 효능을 제공하지 못하였다.
US 9,750,701은, 정제에 압흔(indentation)을 제공하여 정제에 이방성 물리적 특성을 부여함으로써 약물(예컨대, 플라복세이트)의 지연-방출 프로파일을 달성하는 방법을 제공한다.
사트야바티(Satyavathi) 등의 문헌[K. Satyavathi, M. Venu, P. Gayathri, P. Bhojaraju and L.K. Kanthal. Formulation and development of Flavoxate hydrochloride ER capsules. IJPSR, 2014; Vol. 5(5): 1949-1956]은, 에틸 셀룰로오스와 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 플라복세이트의 ER 캡슐을 제조하고, 이를 펠릿으로 압출하고, 상기 펠릿에 약물을 담지하고, 상기 약물-담지된 펠릿 상에 ER 코팅을 제공하는 방법을 기술하고 있다. 이의 용해 프로파일은, 상기 제형이 24시간 치료 커버리지(therapeutic coverage)를 제공할 수 없음을 보여준다.
EP 0393572 A2, EP 0250374 B1 및 US 9,642,809 및 5,165,937은, 플라복세이트의 제어-방출을 제공하려는 시도를 하였으며, 이들 특허를 본원에 참고로 인용한다. US 9,642,809는, 수용성 미세결정질 매트릭스에 약물을 혼입하여 약물을 제어-방출하는 방법을 기술하고 있다. EP 0250374 B1은, 600 mg 또는 800 mg의 플라복세이트의 단일 용량 전달에 부적합한 60:40의 약물-부형제 비율을 교시하고 있다.
EP 0393572 A2 및 US 5,165,937은, 플라복세이트의 외부 확산을 위해, 다른 첨가제 및 부형제 중에서 산성화제(예컨대, 타르타르산 또는 시트르산)를 경구 투여 형태로 의무적으로 포함할 것을 제안한다. 플라복세이트는 이의 비-염화된(un-salified) 형태에서는 크게 가용성이 아니며, 장 환경의 염기성 pH로 인해 점진적인 탈염이 일어나는 경향이 있는 장 환경에 존재하는 동안 염화된(salified) 상태를 유지하는 것이 유리하다. 산성화제가 없는 플라복세이트 제형의 어려움은, 플라복세이트가 이의 비-염화된 형태에서는 크게 가용성이 아니며, 플라복세이트를 적절한 양으로 달성하고 플라복세이트의 제어-방출을 촉진하기 위해서는 산성화제가 필요하다는 것이다. 플라복세이트 하이드로클로라이드의 400 mg CR 정제를 투여받은 건강한 성인 지원자 6명을 대상으로 교차 시험을 수행하였다. 관찰된 플라복세이트의 치료 유효 수준의 지속 기간은 1 mcg/mL 이상의 혈장 농도에서 11.35시간이었으며, 이는 최소 유효 값이다. 따라서, 이러한 시도는 제제를 하루 한 번 제조하기에는 적합하지 않다.
2021년 라쉬드(RASHID) 등의 문헌[Development and evaluation of Flavoxate HCl double core compressed tablet formulations by swellable granulation technique. Acta Poloniae Pharmaceutica- Drug Research, Vol. 78 No. 5, 667-677]은, 플라복세이트 HCl의 이중 코어 차등 방출(differential release) 정제의 개발을 기술하고 있다. 상기 문헌은, 플라복세이트 HCl 정제의 외부 코어 과립 중의 다량의 아비셀(Avicel) PH 10l의 혼입을 개시하고 있다. 상기 문헌은 또한, HPMC K15를 포함할 때 지속-방출 내부 코어 중의 필수 성분으로서의 시트르산의 혼입을 개시하고 있다. 상기 문헌은 또한, 콜리돈(Kollidon) SR은 있고 HPMC K15는 없는 지속-방출 내부 코어를 개시하고 있다. 상기 문헌은, 산의 혼입 또는 다량의 부형제의 혼입을 교시하고 있으며, 이는, 산과 부형제 둘 다를 갖는 정제에 도달하기 위해 혼입되는 플라복세이트 HCl의 양; 환자의 순응도를 보장하는 크기; 및 장기간에 걸쳐 지속-방출을 보장하는 양의 플라복세이트 HCl을 갖는 것을 제한할 것이다.
WO202021422A1은, 약 400 내지 800 mg의 플라복세이트 염을 활성 성분으로서 포함하는 CR 경구 제형에 관한 본 출원인의 또 다른 특허 출원이며, 여기서 상기 경구 제형은 단층 정제로서 산성화제가 없다. 상기 출원은, ER 약물 프로파일을 갖는 감소된 크기의 단층 정제의 제조를 개시하고 있다.
인간에서의 경구 연구는, 플라복세이트가 장으로부터 쉽게 흡수되어 거의 즉시 MFCA(3-메틸플라본 카복실산)로 많은 정도로 전환됨을 보여준다. MFCA와 플라복세이트 둘 다는, 평활근 이완에 중요한 cAMP-의존성 포스포다이에스테라제를 억제한다. IV 투여(100 mg과 등몰) 후, 플라복세이트에 대해 다음 매개변수를 계산하였다: T½ 83.3분: 겉보기 분포 부피(apparent volume of distribution) 2.89 L/kg. MFCA의 겉보기 분포는 0.20 L/kg이었다. 자유 플라복세이트는 소변에서 발견되지 않았다(24시간). 그러나, 투여량의 47%가 MFCA로 배설되었다.
지원자에게 200 mg 및 400 mg의 플라복세이트를 단일 경구 복용한 후, 혈장에서 자유 플라복세이트가 거의 검출되지 않았다. MFCA의 피크 수준은 200 mg 복용 후 30 내지 60분 및 400 mg 복용 후 약 2시간에 달성되었다. 400 mg 용량에 대한 AUC는 200 mg 용량에 대한 AUC보다 약 2배만큼 더 컸다. 복용량의 약 50%가 12시간 이내에 MFCA로 배설되었으며, 이의 대부분은 처음 6시간 이내에 배설되었다. 반복 경구 복용(200 mg, TDS, 7일) 후, 3일차에 복용량의 60%로 안정화된 대사산물의 누적 배설량은 1주일 후에도 거의 변하지 않은 상태로 유지되었다(플라복세이트 하이드로클로라이드 200 mg 필름-코팅된 정제, 제품 특성 요약은 https://www.medicines.org.uk/emc/product/322/smpc에서 입수가능).
플라복세이트의 짧은 반감기는, 24시간 기간에 걸쳐 순환계에서 효과적인 치료 수준을 유지하는 것을 어렵게 만든다. 100 mg 또는 200 mg의 플라복세이트를 투여하는 기존 요법에서는 하루 동안 많은 정제를 섭취할 필요가 있어서, 환자의 순응도를 감소시켰다.
플라복세이트는 매우 불량한 수-용해도를 가지며, 이는 느린 용해 속도로 인해 제형화 문제를 제공한다. 이의 효능이 심각하게 제한될 수 있으며, 개인간 흡수의 큰 차이가 발생할 수 있다. 약제의 치료적 혈청 수준을 유지하기 위해, CR 약학적 투여 형태를 제공하는 데 많은 기술이 사용되었다. 그러나, 플라복세이트와 같이 비교적 수-불용성 약물의 경우, CR 제형을 개발하려면 일반적으로 상당한 실험이 필요하며, 그 이유는, 특정 CR 제형이 적합한 취급 특성(예컨대, 충분한 정제 경도 및 적절한 부스러짐성)을 유지하면서 목적하는 변형 방출 프로파일을 생성할지 여부를 쉽게 예측하는 것이 흔히 불가능하기 때문이다. 수-불용성 약물은 일관되지 않은 약물 방출 프로파일을 제공하는 경향이 있다는 사실 때문에, 플라복세이트의 CR 제형을 제조하는 작업은 어려운 것으로 판명되었다. 약동학적 문제가 너무 커서, 50년이 지났음에도 불구하고 치료적 투여 요법은 크게 변하지 않았다.
수성 매질에서의 플라복세이트 하이드로클로라이드의 불량한 용해도는, 특히, 플라복세이트 하이드로클로라이드가 ER 고체 투여 제형으로 제형화되는 경우, 경구 투여 후 장관 하부(즉, pH 5 내지 7.4 범위)에서 더 낮은 용해 또는 약물 방출을 제공할 가능성이 있다.
2상(biphasic) 약물 전달 시스템은, 하나의 신속-방출 또는 IR 층 및 하나의 지속-방출 또는 CR 층을 포함하는 경구 투여용 약물 전달 시스템으로 당분야에 공지되어 있다. 층상 정제 개념은 CR 및 지속-방출 제형 개발에 이용된다. 상기 시스템은 전형적으로, 최대 완화가 신속하게 달성될 필요가 있고 이어서 반복 투여를 피하기 위해 지속-방출 단계가 뒤따를 경우에 사용된다.
당분야에서는, '층상 정제' 형태의 플라복세이트 또는 이의 염이 공지되어 있지 않다. 또한, 다른 약물의 층상 정제를 제조하는 공지된 방법은 서로 다른 접근법을 사용하고 있으며, 제형 내에 전혀 상이한 성분을 포함한다.
플라복세이트의 치료 용량은 일반적으로 600 내지 800 mg/일이며, 심지어 몇몇 경우, 1200 mg/일까지의 용량이 필요할 수 있으며, 이는 다중 투여로 투여된다. 플라복세이트 하이드로클로라이드는 매우 짧은 반감기를 갖고, 이의 치료 활성 지속 기간은 약 5 내지 6시간이다. 따라서, 상기 약물의 치료 효과를 더 긴 기간 동안 유지하고 투여 빈도를 줄이고 이로써 환자의 순응도와 환자의 삶의 질을 상당히 향상시키는 제형을 개발하는 것이 필요하다.
분명히, 단일 섭취 가능한 투여 형태로서 12 내지 24시간에 걸쳐 목적하는 치료 혈장 농도를 달성하기 위해서 플라복세이트의 즉각적인 및 연장된 약물 방출 프로파일을 보장하는 CR 약물 전달 시스템에 대한 충족되지 않은 요구가 존재한다.
본 발명은, 하루 1회 또는 2회 요법 및 최대 12시간 내지 24시간 동안 효과적인 혈장 농도를 제공하고 플라복세이트 또는 이의 염을 포함하는 CR 또는 ER 방출 제형 또는 약물 전달 시스템을 제공한다. 본 발명은, 2상 약물 방출 프로파일을 갖는, 2층 정제, 다층 정제, 다중-코팅된 미니-정제, MUPS(다중-단위 펠릿 시스템) 정제, 또는 캡슐에 충전된 펠릿 또는 비드로서의 플라복세이트 또는 이의 염의 CR 또는 ER 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 제형의 제조 방법 및 이의 용도를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 제공된 플라복세이트 또는 이의 염의 ER 제형은, IR 투여 형태와 유사한 혈장 수준을 달성하기 위해 충분한 양의 약물이 즉시-방출되고 나머지 약물은 치료 윈도우 내에서 약물 농도를 유지하기 위한 연장된 기간에 걸쳐 점진적으로 방출되는 방식으로 설계된다. 따라서, 본원에 제공된 제형은 플라복세이트의 신속한 및 장기간의 방출을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 플라복세이트 ER 제형은, IR 투여 형태의 제형에 비해, 단순화된 투여 일정으로 인한 감소된 부작용과 함께 혈장 수준의 변동을 피함으로써 환자 순응도를 향상시킨다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은, 환자 순응도가 개선된 플라복세이트 제형을 제공한다. 본 발명은, 몇몇 실시양태에서, IR 및 ER 프로파일 둘 다의 이점을 제공하는 플라복세이트의 약물 전달 시스템을 제공하고, 이러한 약물 전달 시스템 또는 제형을 제조하기 위한 단순하고 저렴한 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 CR 또는 ER 제형은 단일 섭취가능 투여 형태로 투여될 수 있고, 개선된 생체이용률을 가질 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 플라복세이트에 대한 2상 약물 전달 시스템을 제공하는 단순하고 경제적인 제조 방법을 제공하고; 경구 투여 시 적절한 혈장 수준으로 약 12 내지 24시간의 치료 효과를 제공하는 플라복세이트의 생체이용가능 ER 투여 형태를 개발한다.
본 발명의 ER 제형 또는 약물 전달 시스템은 약 12 내지 약 24시간의 연장된 기간 동안 지속-방출 프로파일을 제공하고, 단일 섭취가능 투여 형태로 투여되기에 적합하다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제형은 2상 약물 방출 프로파일을 나타내므로, 충분한 양의 약물이 초기 시간 내에 방출되어 통상적인 IR 투여 형태와 유사한 혈장 수준을 달성하고 나머지 약물은 점진적으로 방출되어 치료 윈도우 내에서 약물 농도를 유지한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 제형은 2상 약물 방출 프로파일을 나타내므로, 충분한 양의 약물이 초기 2시간 이내에 방출되어 통상적인 IR 투여 형태와 유사한 혈장 수준을 달성하고, 나머지 약물은 치료 윈도우 내에서 약물 농도를 유지하기 위해 약 12시간 내지 약 24시간의 기간에 걸쳐 점진적으로 방출된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 개발된 제형은 약 10 내지 30 중량%의 IR 약물 층 및 약 70 내지 90 중량%의 ER 약물 층을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상업적으로 허용가능한 형태(예컨대, 플라복세이트의 예상치 못한 우수한 생체이용률 뿐만 아니라 연장된 작용 기간을 나타내는 정제)로 제조될 수 있는 제형을 제공하는 제어-방출 중합체의 신중한 선택을 사용함으로써 본 발명의 ER 제형이 개발된다. 이는, 단일 용량 투여를 통해 수용자에게 약 12시간 이하 내지 약 24시간 동안 치료 수준의 약물을 전달하는 것을 가능하게 한다.
본 발명은, 2층 정제, 다층 정제, 다중-코팅된 미니-정제, MUPS 정제, 또는 캡슐에 충전된 펠릿 또는 비드로서의 ER 제형을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 ER 제형은 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화, 유동층 가공 또는 고온 용융 과립화 기술에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는, 플라복세이트에 반응성인 질환 또는 장애, 예를 들어, 전립선염, 요도염, 방광염, 요도-방광염, 요도 삼각염과 같은 다양한 병리적 증상으로부터 유래하는 주간 빈뇨, 야간뇨, 배뇨 장애, 절박뇨, 소포성 치골상 통증, 빈뇨, 요실금; 요로의 방사선 요법 또는 수술적 요법의 부작용; 카테터 삽입, 방광경 검사 또는 유치 카테터로 인한 방광-요도 경련; 또는 전립선 비대증(BPH) 및 과민성 방광의 자극 증상의 치료를 위한, 또는 방광경 검사, 카테터 삽입 또는 하부 요로의 외과 수술의 후유증 전의 예방책으로서의 방법을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 활성 성분으로서의 플라복세이트 염 약 600 내지 800 mg, 하나 이상의 계면활성제, 및 하나 이상의 중합체를 포함하는 2상 약물 방출 프로파일을 갖는 플라복세이트의 제어-방출 경구 제형을 제공하고, 상기 계면활성제는 친수성-친유성 균형 값이 '8' 이상이고; 상기 제형은 하나 이상의 즉시-방출 약물 층 및 하나 이상의 연장-방출 약물 층을 포함하고; 상기 하나 이상의 즉시-방출 약물 층은 상기 제형의 약 10 내지 30 중량%이고; 상기 하나 이상의 연장-방출 약물 층은 상기 제형의 약 70 내지 90 중량%이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 2상 약물 방출 프로파일을 갖는 플라복세이트의 제어-방출 경구 제형을 제공하며, 여기서는, 단일 용량 투여시, 약 10% w/w 내지 35% w/w의 플라복세이트 염이 초기 2시간 이내에 방출되고, 나머지 플라복세이트 염은 최대 12시간 내지 24시간 동안 방출된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 제어-방출 경구 제형 중 하나 이상의 중합체가 친수성 셀룰로오스계 중합체 또는 이의 염, 소수성 셀룰로오스계 중합체 또는 이의 염, 이온성 메타크릴레이트 공중합체 또는 이의 염, 또는 이들의 조합물을 포함함을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 제어-방출 경구 제형 중 하나 이상의 중합체가 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세틸 석시네이트(HPMC AS), 유드라짓(Eudragit) L30D 55, 유드라짓 L100, 또는 이들의 조합물을 포함함을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 제어-방출 경구 제형 중 하나 이상의 계면활성제가 장쇄 알킬 설포네이트 또는 장쇄 알킬 설페이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 다이알킬 나트륨 설포석시네이트, 4급 암모늄 염, 지방 알코올, 예컨대 라우릴, 세틸 및 스테릴, 글리세릴 에스터, 지방산 에스터, 지방산 에스터의 폴리옥시에틸렌 유도체, 또는 이들의 조합물을 포함함을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 제어-방출 경구 제형 중 하나 이상의 계면활성제가 트윈(Tween)-20, 트윈-80 또는 이들의 조합물을 비롯한 폴리소르베이트(Polysorbate) 등급을 포함함을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 제어-방출 경구 제형이 하나 이상의 희석제를 포함하고, 여기서 상기 하나 이상의 희석제는 만니톨, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스, 인산이칼슘, 전분, 또는 이들의 조합물을 포함함을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 제어-방출 경구 제형이 하나 이상의 결합제를 포함하고, 여기서 상기 하나 이상의 결합제는 전분, 폴리비닐피롤리돈, 천연 또는 합성 검, 셀룰로오스계 중합체, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 젤라틴, 또는 이들의 조합물을 포함함을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 제어-방출 경구 제형이 하나 이상의 붕해제를 포함하고, 여기서 상기 하나 이상의 붕해제는 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 또는 이들의 조합물을 포함함을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 제어-방출 경구 제형이 하나 이상의 윤활제 또는 활택제를 포함하고, 여기서 상기 하나 이상의 윤활제 또는 활택제는 활석, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 또는 이들의 조합물을 포함함을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 제어-방출 경구 제형이 12 내지 24시간의 과정에 걸쳐 플라복세이트 염을 방출함을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 제어-방출 경구 제형 중 플라복세이트 염이 플라복세이트 하이드로클로라이드임을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 제어-방출 경구 제형이 고체 투여 형태, 바람직하게는 정제 또는 캡슐임을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 정제가 2층, 3층 또는 다층 정제, 다중-코팅된 미니-정제, 다중-단위 펠릿 시스템 정제, 또는 캡슐에 충전된 펠릿 또는 비드임을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 정제가 약 6 kg/cm2 내지 약 40 kg/cm2의 경도를 가짐을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 정제가 하나 이상의 기능성 또는 비-기능성 코팅을 포함함을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 정제의 기능성 필름 코팅이, 가용성 중합체를 갖는 에틸 셀룰로오스 분산액 또는 수용성 성분을 갖는 장용성 중합체-기반 분산액임을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 정제의 비-기능성 필름 코팅이, 쓴 맛이 나는 약물의 제품 수용성을 향상시키기 위한 향미가 있거나 없는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스-기반 필름 코팅 분산액임을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 제어-방출 경구 제형이 약 0 내지 2시간 동안 상기 활성 성분의 약 10% 내지 약 35%, 약 2 내지 4시간 동안 상기 활성 성분의 약 35% 내지 약 75%, 약 4 내지 6시간 동안 상기 활성 성분의 약 50% 내지 약 90%, 및 약 6 내지 8시간 동안 상기 활성 성분의 약 75% 이상을 방출함을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 활성 성분으로서의 플라복세이트 염을 포함하고 2상 약물 방출 프로파일을 갖는 정제를 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은,
(a) 일정량의 플라복세이트 염을, 적합한 비율의 수성 및 유기 용매 매질 중의 일정량의 적합한 충전제, 결합제, 계면활성제 및 제어-방출 중합체와 블렌딩하여, 즉시-방출 층 또는 연장-방출 층을 위한 블렌딩된 물질을 개별적으로 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 수득된 블렌딩된 물질을 적합한 건식 과립기를 사용하여 과립화하거나, 적합한 과립화 장비를 사용하여 비-수성 또는 하이드로-알코올성(hydro alcoholic) 용매 중의 결합 중합체의 용액으로 과립화하여, 과립을 수득하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 수득된 과립을 적합한 온도에서 건조시켜, 건조된 과립을 수득하는 단계;
(d) 단계 (c)에서 수득된 건조된 과립을 적절한 크기의 메쉬를 통해 스크리닝하여, 목적하는 크기의 과립을 수득하는 단계;
(e) 단계 (d)에서 수득된 과립을 가용성 또는 불용성 윤활제로 윤활하여 제형을 수득하는 단계; 및
(f) 단계 (e)에서 수득된 제형을 압축하여 정제를 형성하는 단계
를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 방법에서, 상기 플라복세이트 염의 양이 즉시-방출 층의 경우 약 100 mg 내지 200 mg이고 연장-방출 층의 경우 약 300 내지 700 mg임을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 방법에서, 단계 (a)의 상기 수성 및 유기 용매 매질이 물 및 이소프로필 알코올임을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 방법에서, 물과 이소프로필 알코올의 적합한 비율이 70:30이고, 즉시-방출 층을 위한 건식 혼합 블렌드의 경우 약 30% w/v 내지 60% w/v이며, 즉시-방출 층을 위한 건식 혼합 블렌드의 경우 약 40% w/v 내지 60% w/v임을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 약 600 mg 내지 800 mg의 플라복세이트 염 또는 유사한 친유성 산 가용성 약물을 활성 성분으로서 포함하고 2상 약물 방출 프로파일을 갖는 정제를 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은,
(a) 일정량의 활성 성분, 충전제, 결합제 및 제어-방출 중합체를 블렌딩하여 즉시-방출 층 또는 연장-방출 층을 개별적으로 제조하는 단계; 및
(b) 개별 층을 압축하여 정제를 수득하는 단계
를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 방법이, 하나 이상의 기능성 또는 비-기능성 코팅이 있거나 없는 정제를 코팅하는 단계를 추가로 포함함을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 방법에 의해 수득된 정제가 6 kg/cm2 내지 40 kg/cm2의 경도를 가짐을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 상기 방법에 의해 제조된 정제가 2층, 3층 또는 다층 정제, 다중-코팅된 미니-정제, 다중-단위 펠릿 시스템 정제, 또는 캡슐에 충전된 펠릿 또는 비드임을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 전립선염, 요도염, 방광염, 요도-방광염, 요도 삼각염과 같은 다양한 병리적 상황으로부터 기인하는 주간 빈뇨, 야간뇨, 배뇨 장애, 절박뇨, 소포성 치골상 통증, 빈뇨, 요실금 중 적어도 하나의 증상의 치료 및/또는 호전; 방광경 검사 또는 카테터 삽입 전의, 카테터 삽입, 방광경 검사 또는 유치 카테터로 인한 방광-요도 경련의 완화; 하부 요로의 외과 수술의 후유증 및/또는 요로의 방사선 요법 또는 수술적 요법의 부작용의 완화를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 제형을 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 전립선염, 요도염, 방광염, 요도-방광염, 요도 삼각염과 같은 다양한 병리적 증상으로부터 기인하는 주간 빈뇨, 야간뇨, 배뇨 장애, 절박뇨, 소포성 치골상 통증, 빈뇨, 요실금; 요로의 방사선 요법 또는 수술적 요법의 부작용; 카테터 삽입, 방광경 검사 또는 유치 카테터로 인한 방광-요도 경련; 전립선 비대증(BPH) 및 과민성 방광의 자극 증상의 치료 또는 증상 완화를 위한, 또는 방광경 검사, 카테터 삽입, 또는 하부 요로의 외과 수술 전의 예방책으로서의 상기 제형의 용도를 제공한다.
용어 "조성물" 및 "제형"은, 고체 경구 투여 형태의 플라복세이트 하이드로클로라이드-함유 약물 제품을 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "플라복세이트" 및 "플라복세이트 하이드로클로라이드"는, 본 발명의 조성물의 활성 성분인 2-피페리디노에틸-3-메틸플라본 8-카복실레이트 하이드로클로라이드를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
본원 명세서 전반에 걸쳐 용어 "제어-방출" 또는 "연장-방출"은, 활성 성분의 방출을 임의의 방식으로든 변경하는 투여 형태, 매트릭스, 입자, 코팅, 이들의 일부 또는 조성물에 적용될 것이다. 제어-방출의 유형은 변형, 장기, 지속, 연장, 지연 등을 포함한다.
플라복세이트 ER 제형의 제조
초기 개발 계획의 일부로서, 적합한 지속-방출 중합체, 결합제, 희석제, 계면활성제, 붕해제, 윤활제 및 활택제를 선택하기 위한 시험을 수행하였다. 초기 회분(batch)은 적합한 약물 방출 중합체의 군, 예컨대, 비제한적으로, 친수성 중합체 및 소수성 중합체 또는 이들의 조합물로부터 제조하였다.
본 발명의 CR 제형은 CR 중합체, 즉, 비-이온성 가용성 셀룰로오스, 예를 들어 하이프로멜로스(hypromellose), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 카복시메틸 셀룰로오스 또는 임의의 이들 중합체의 염, 하이드록실에틸 셀룰로오스(HEC, 예컨대 나트로솔(Natrosol)(상표명)); 에틸렌 옥사이드의 비-이온성 단독중합체, 예를 들어 약 100,000 내지 8000,000 Da의 분자량 범위를 갖는 폴리(에틸렌 옥사이드); 메틸 셀룰로오스; 에틸 셀룰로오스; 천연 유래 다당류의 수용성 천연 검 또는 임의의 이들 중합체의 염, 예를 들어 잔툼(xanthum) 검, 카라야(karaya) 검, 나트륨 알지네이트, 아크릴계 중합체, 알지네이트 및 로커스트 콩 검; 수-팽윤성이지만 불용성인 고분자량 단독중합체 및 다양한 가교결합도 또는 입자 크기를 갖고 폴리알켄일 알코올과 화학적으로 가교결합된 아크릴산의 공중합체(예컨대, 카보폴(Carbopol)(등록상표) 71G NF, 971P, 934P); 폴리비닐 아세테이트와 포비돈 혼합물(예컨대, 콜리돈(Kollidone)(등록상표) SR), 가교결합된 고 아밀로스 전분 또는 이온성 메타크릴레이트 공중합체(예컨대, 유드라짓(등록상표) L30D, 유드라짓(등록상표) L100 및 유드라짓(등록상표) L100 55); 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP); 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP) 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세틸 석시네이트(HPMCAS)를 단독으로 또는 조합으로 사용한다. 상기 CR 제형은 바람직하게는 상이한 등급의 HPMC 및 HPMC-AS를 중합체로서 단독으로 또는 조합으로 사용한다. 특히, 친수성 셀룰로오스계 중합체 또는 이의 염, 소수성 셀룰로오스계 중합체 또는 이의 염, 및/또는 이온성 메타크릴레이트 공중합체 또는 이의 염을 사용하는 제형은 향상된 안정성, 용해 프로파일 및 생체이용률을 나타낸다.
불량한 수용성을 갖는 플라복세이트 하이드로클로라이드는 고 담지량 약물 내용물로 사용된다. 초기 연구에 기초하여, 친수성-친유성 균형 값("HLB", 즉, 계면활성제 분자의 친수성 부분과 친유성 부분의 크기와 강도의 균형)이 '8' 이상이면, 놀랍게도, 상이한 생리학적 매질에서 플라복세이트에 대한 용해 속도가 크게 향상된다. 적합한 계면활성제는, 예를 들어, 장쇄 알킬 설포네이트 또는 장쇄 알킬 설페이트(예컨대, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 다이알킬 나트륨 설포석시네이트), 4급 암모늄 염, 지방 알코올(예컨대, 라우릴, 세틸 및 스테릴), 글리세릴 에스터, 지방산 에스터, 및 지방산 에스터의 폴리옥시에틸렌 유도체, 예를 들어 폴리소르베이트 등급, 예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80, 및 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다. 상이한 등급의 폴리소르베이트 단독 또는 이의 조합이 바람직한 계면활성제이다. 특히, 폴리소르베이트를 사용하는 제형은 향상된 안정성, 용해 프로파일 및 생체이용률을 나타낸다.
친수성 셀룰로오스계 중합체 또는 이의 염, 소수성 셀룰로오스계 중합체 또는 이의 염, 및/또는 이온성 메타크릴레이트 공중합체 또는 이의 염, 및 폴리소르베이트를 사용하는 제형은 모두 향상된 안정성, 용해 프로파일 및 생체이용률을 나타낸다.
추가적으로, 상기 ER 제형은 또한, 예를 들어 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 활택제 중 하나 이상으로부터 선택된 "약학적으로 허용가능한 부형제"를 함유할 수 있다.
희석제는, 예를 들어 만니톨, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스, 인산이칼슘 및 전분 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
결합제는, 예를 들어 전분, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 천연 또는 합성 검 및 셀룰로스 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 및 젤라틴 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
붕해제는, 예를 들어 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨 및 크로스포비돈 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
윤활제 및 활택제는, 예를 들어 활석, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
사용된 중합체 및 부형제는 물질 및 이의 공지된 특성을 기준으로 선택되었으며, 적절한 경도 및 압축 단계 동안의 각각의 강도를 위한 두께 매개변수를 달성하기 위해, 제안된 제형의 여러 층의 제형화를 위한 600 및 800 mg의 약물을 포함하도록 조성물 내로 조합되었다.
안정하고 제어된 또는 연장된 약물 방출 프로파일을 나타내는 최종 제형에 도달하기 위해 다양한 회분을 조사하였다. 비록 상기 제형의 구성요소 중 일부가 이미 당분야에 공지되어 있음에도 불구하고, 본 발명의 발명자들의 지식을 아는 어느 누구도, 상업적으로 허용가능한 형태의 CR 제형을, 혈장 내 플라복세이트 약물의 치료적 수준을 24시간까지 유지하는 다층 투여 형태로 개발할 수 없었다.
플라복세이트의 ER 제형은 정제, 비드, 펠릿 또는 캡슐 형태로 수득될 수 있다. 정제는 비-코팅된 정제, 코팅된 정제, MUPS 정제 또는 미니-정제일 수 있다. 예를 들어, 상기 ER 제형은 하나 이상의 기능성 또는 비-기능성 코팅이 있거나 없는 2층, 3층 또는 다층 정제일 수 있다. 기능성 필름 코팅은, 고체 경구 투여 형태(예컨대, 정제, 캡슐, 과립 또는 펠릿)의 API(활성 약학 성분)의 약물 방출에 직접적인 영향을 미치는 코팅이다. 이의 예는, 비제한적으로, 가용성 중합체를 갖는 에틸 셀룰로오스 분산액, 또는 수용성 성분을 갖는 장용성 중합체-기반 분산액을 포함한다. 비-기능성 필름 코팅은 API의 약물 방출에 직접적인 영향을 미치지 않는다. 이의 예는, 비제한적으로, 쓴 맛이 나는 약물의 제품 수용성을 향상시키기 위한 향미가 있거나 없는 HPMC-기반 필름 코팅 분산액을 포함한다. 정제는 직접 압축, 습식 과립화, 건식 과립화 또는 슬러깅(slugging) 또는 직접 압축 공정에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 필름 형성 조성물로 코팅될 수 있다.
본 발명은, 쉽게 섭취가능한 단일 정제의 CR 플라복세이트 제형의 예와 함께 하기에서 예시되며, 이의 제조 방법도 하기에서 본원에 제공된다.
습식 과립화 방법의 제조 절차:
IR 또는 ER 층의 경우, 활성 성분, 충전제, 결합제, 계면활성제 및 제어-방출 중합체를 함께 블렌딩하고, 이어서 이 블렌드를 적절한 크기의 메쉬를 갖는 스크린을 통해 밀링하였다. 이어서, 상기 블렌딩된 물질을 적합한 건식 과립화기를 사용하여 과립화하거나, 또는 적합한 과립화 장비를 사용하여 비-수성 또는 하이드로-알코올성 용매 중의 결합 중합체의 용액으로 과립화하였다. 이어서, 상기 과립을 적합한 온도에서 건조시키고, 적절한 크기의 메쉬를 통해 스크리닝하였다. 상기 블렌드를 가용성 또는 불용성 윤활제로 윤활하였다. 이어서, 압축에 의해 정제를 형성하였다. 정제의 경도는 상이한 강도의 정제에 대해 약 6 kg/cm2 내지 40 kg/cm2로 다양할 수 있다.
제품 디자인 관점에서, 경구 투여용 ER 플라복세이트 하이드로클로라이드 제형은 다음을 포함한다:
1) 다음을 포함하는 IR 층:
a. 플라복세이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
b. 적합한 비율의 수성 및 유기 용매 매질에 용해되거나 분산된, 적합한 결합제, 중합체, 또는 계면활성제;
c. 과립내의, 적절한 농도의 충전제;
d. 과립외의, 적합한 붕해제, 유동 보조제 또는 윤활제 등.
2) 다음을 포함하는 ER 층:
a) 플라복세이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
b) 적합한 비율의 수성 및 유기 용매 매질에 용해되거나 분산된, 적합한 결합제 또는 계면활성제;
c) 적합한 비율의, 다양한 점도 등급의 중합체들;
d) 과립외의, 적합한 유동 보조제, 윤활제 등.
3) 압축 정제는 임의적으로, 적합한 필름 코팅 물질로 코팅된다.
직접 압축 방법의 제조 절차:
본 발명은, 플라복세이트의 약학 제형의 제조 방법을 제공하며, 여기서 활성 성분, 충전제, 결합제 및 제어-방출 중합체를 함께 블렌딩하여, IR 및 ER 층을 개별적으로 제조한다. 이어서, 상기 개별 층을 압축하여 플라복세이트의 600 또는 800 mg 2층 정제 또는 3층 정제를 형성한다.
본 발명의 범위를 제한하지 않으면서, 대표적인 목적을 위한 실시예가 하기에 예시된다.
실시예 1: 습식 과립화에 의한, 600 및 800 mg의 플라복세이트 하이드로클로라이드를 포함하는 2상 정제의 제형화
IR 또는 ER 층을 위해, 하기 표 1에 인용되는 농도의 플라복세이트, 충전제, 결합제, 계면활성제 및 제어-방출 중합체를 함께 블렌딩하여, 블렌딩된 물질을 수득하였다. 이어서, 상기 블렌딩된 물질을 적절한 크기의 메쉬를 갖는 스크린을 통해 밀링하였다. 이어서, 상기 블렌딩된 물질을 과립화하였다. 이어서, 상기 과립을 적합한 온도에서 건조시키고, 적절한 크기의 메쉬를 통해 스크리닝하였다. 상기 블렌드를 가용성 또는 불용성 윤활제로 윤활하였다. 이어서, 압축에 의해 정제를 형성하였다. 상이한 강도의 정제에 대해 정제의 경도를 6 kg/cm2 내지 40 kg/cm2로 조정하였다.
실시예 2: 600 및 800 mg의 플라복세이트 하이드로클로라이드를 포함하는 2상 정제의 제형화
IR 또는 ER 층을 위해, 하기 표 2에 인용되는 농도의 플라복세이트, 충전제, 결합제, 계면활성제 및 제어-방출 중합체를 함께 블렌딩하여, 블렌딩된 물질을 수득하였다. 상기 블렌딩된 물질을 적절한 크기의 메쉬를 갖는 스크린을 통해 밀링하였다. 이어서, 상기 블렌딩된 물질을 과립화하였다. 이어서, 상기 과립을 적합한 온도에서 건조시키고, 적절한 크기의 메쉬를 통해 스크리닝하였다. 상기 블렌드를 가용성 또는 불용성 윤활제로 윤활하였다. 이어서, 압축에 의해 정제를 형성하였다. 상이한 강도의 정제에 대해 정제의 경도를 6 kg/cm2 내지 40 kg/cm2로 조정하였다.
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실시예 3: 600 및 800 mg의 플라복세이트 하이드로클로라이드를 포함하는 2상 정제의 제형화
IR 또는 ER 층을 위해, 하기 표 3에 인용되는 농도의 플라복세이트, 충전제, 결합제, 계면활성제 및 CR 중합체를 함께 블렌딩하여, 블렌딩된 물질을 수득하였다. 상기 블렌딩된 물질을 적절한 크기의 메쉬를 갖는 스크린을 통해 밀링하였다. 이어서, 상기 블렌딩된 물질을 과립화하였다. 이어서, 상기 과립을 적합한 온도에서 건조시키고, 적절한 크기의 메쉬를 통해 스크리닝하였다. 상기 블렌드를 가용성 또는 불용성 윤활제로 윤활하였다. 이어서, 압축에 의해 정제를 형성하였다. 상이한 강도의 정제에 대해 정제의 경도를 6 kg/cm2 내지 40 kg/cm2로 조정하였다.
실시예 4: 600 및 800 mg의 플라복세이트 하이드로클로라이드를 포함하는 2상 정제의 제형화
IR 또는 ER 층을 위해, 하기 표 4에 인용되는 농도의 플라복세이트, 충전제, 결합제, 계면활성제 및 제어-방출 중합체를 함께 블렌딩하여, 블렌딩된 물질을 수득하였다. 상기 블렌딩된 물질을 적절한 크기의 메쉬를 갖는 스크린을 통해 밀링하였다. 이어서, 상기 블렌딩된 물질을 과립화하였다. 이어서, 상기 과립을 적합한 온도에서 건조시키고, 적절한 크기의 메쉬를 통해 스크리닝하였다. 상기 블렌드를 가용성 또는 불용성 윤활제로 윤활하였다. 이어서, 압축에 의해 정제를 형성하였다. 상이한 강도의 정제에 대해 정제의 경도를 6 kg/cm2 내지 40 kg/cm2로 조정하였다.
실시예 5: 600 및 800 mg의 플라복세이트 하이드로클로라이드를 포함하는 2상 정제의 제형화
IR 또는 ER 층을 위해, 하기 표 5에 인용되는 농도의 플라복세이트, 충전제, 결합제, 계면활성제 및 제어-방출 중합체를 함께 블렌딩하여, 블렌딩된 물질을 수득하였다. 상기 블렌딩된 물질을 적절한 크기의 메쉬를 갖는 스크린을 통해 밀링하였다. 이어서, 상기 블렌딩된 물질을 과립화하였다. 이어서, 상기 과립을 적합한 온도에서 건조시키고, 적절한 크기의 메쉬를 통해 스크리닝하였다. 상기 블렌드를 가용성 또는 불용성 윤활제로 윤활하였다. 이어서, 압축에 의해 정제를 형성하였다. 상이한 강도의 정제에 대해 정제의 경도를 6 kg/cm2 내지 40 kg/cm2로 조정하였다.
실시예 6: 600 및 800 mg의 플라복세이트 하이드로클로라이드를 포함하는 2상 정제의 제형화
IR 또는 ER 층을 위해, 하기 표 6에 인용되는 농도의 플라복세이트, 충전제, 결합제, 계면활성제 및 제어-방출 중합체를 함께 블렌딩하여, 블렌딩된 물질을 수득하였다. 상기 블렌딩된 물질을 적절한 크기의 메쉬를 갖는 스크린을 통해 밀링하였다. 이어서, 상기 블렌딩된 물질을 과립화하였다. 이어서, 상기 과립을 적합한 온도에서 건조시키고, 적절한 크기의 메쉬를 통해 스크리닝하였다. 상기 블렌드를 가용성 또는 불용성 윤활제로 윤활하였다. 이어서, 압축에 의해 정제를 형성하였다. 상이한 강도의 정제에 대해 정제의 경도를 6 kg/cm2 내지 40 kg/cm2로 조정하였다.
실시예 7: 600 및 800 mg의 플라복세이트 하이드로클로라이드를 포함하는 2상 정제의 제형화
IR 또는 ER 층을 위해, 하기 표 7에 인용되는 농도의 플라복세이트, 충전제, 결합제, 계면활성제 및 제어-방출 중합체를 함께 블렌딩하여, 블렌딩된 물질을 수득하였다. 상기 블렌딩된 물질을 적절한 크기의 메쉬를 갖는 스크린을 통해 밀링하였다. 이어서, 상기 블렌딩된 물질을 과립화하였다. 이어서, 상기 과립을 적합한 온도에서 건조시키고, 적절한 크기의 메쉬를 통해 스크리닝하였다. 상기 블렌드를 가용성 또는 불용성 윤활제로 윤활하였다. 이어서, 압축에 의해 정제를 형성하였다. 상이한 강도의 정제에 대해 정제의 경도를 6 kg/cm2 내지 40 kg/cm2로 조정하였다.
실시예 8: 600 및 800 mg의 플라복세이트 하이드로클로라이드를 포함하는 2상 정제의 제형화
IR 또는 ER 층을 위해, 하기 표 8에 인용되는 농도의 플라복세이트, 충전제, 결합제, 계면활성제 및 제어-방출 중합체를 함께 블렌딩하여, 블렌딩된 물질을 수득하였다. 상기 블렌딩된 물질을 적절한 크기의 메쉬를 갖는 스크린을 통해 밀링하였다. 이어서, 상기 블렌딩된 물질을 과립화하였다. 이어서, 상기 과립을 적합한 온도에서 건조시키고, 적절한 크기의 메쉬를 통해 스크리닝하였다. 상기 블렌드를 가용성 또는 불용성 윤활제로 윤활하였다. 이어서, 압축에 의해 정제를 형성하였다. 상이한 강도의 정제에 대해 정제의 경도를 6 kg/cm2 내지 40 kg/cm2로 조정하였다.
실시예 9: 600 mg의 플라복세이트 하이드로클로라이드를 포함하는 ER 캡슐의 제형화
플라복세이트의 CR 펠릿을 생성하기 위해, MCC 구체 상에 플라복세이트를 에틸 셀룰로오스, HPMC K4M, 활석 및 폴리소르베이트 80과 함께 유동층 공정을 사용하여 코팅하여, 약물-담지된 약물 펠릿을 생성하였다. 이어서, 상기 코팅된 펠릿을, 하기 표 9에 인용되는 과립외 내용물로 적절히 윤활하였다. 상기 코팅된 약물 펠릿을 젤라틴(경질 또는 연질) 캡슐 및 비-젤라틴 캡슐 쉘(예컨대, HPMC 또는 나트륨 알지네이트 채식 캡슐)에 채웠다.
실시예 10: 600 mg의 플라복세이트 하이드로클로라이드를 포함하는 ER MUPS 정제의 제형화
하기 표 10에 제공되는 농도의 펠릿 및 분말 부형제를 포함하는 플라복세이트의 혼합물을 압축함으로써, MUPS 정제를 제조하였다. 상기 펠릿은, 플라복세이트 및 약물 방출 제어를 위한 하나 이상의 보호 층을 포함하거나 이로 임의적으로 코팅된 구형 코어를 가진다.
실시예 11: 시험관내 용해 약물 방출 프로파일
제품이 경구 투여되는 경우의 생리학적 pH 매질을 모의시험하는 pH 구배 용해 연구(총 8시간의 기간 동안 2시간 마다 pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8 및 pH 7.4 각각에서)에서의, 실시예 1의 제형에 대한 대표적인 시험관내 약물 용해 방출 속도 프로파일을 하기에 제시한다(하기 표 11 참조).
ER 제형의 시험관내 용해 방출 프로파일은 약 0 내지 2시간 동안 약 10% 내지 약 35% 방출되고, 약 2 내지 4시간 동안 약 35% 내지 약 75% 방출되고, 약 4 내지 6시간 동안 약 50% 내지 약 90% 방출되고, 약 6 내지 8시간 동안 약 75% 이상(NLT) 방출되는 것으로 밝혀졌다.
실시예 12: WO202021422A1의 제형 대 실시예 1의 제형의 시험관내 용해 약물 방출 프로파일의 비교 평가
제품이 경구 투여되는 경우의 생리학적 pH 매질을 모의시험하는 pH 구배 용해 매질(총 8시간의 기간 동안 2시간 마다 pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8 및 pH 7.4 각각에서)을 사용하는 인간 GIT의 모의시험 연구의 일부로서 시험관내 약물 용해 방법론을 이용하여, 실시예 1의 제형을 WO202021422A1에 개시된 제형과 비교하여 평가하였으며, 이를 24시간 용해 연구 프로파일과 함께 하기에 제시한다(하기 표 12 및 13 참조).
상기 표 13으로부터, 실시예 1의 제형은 각각의 pH 평가 단계에서 개선된 약물 용해 방출을 가짐(이는, 8시간 pH 구배 및 24시간 용해 프로파일 연구 둘 다에서의 개선된 약물 방출 프로파일을 나타냄)이 자명하다.
실시예 13: 본 발명의 예시적인 제형 대 즉시-방출 정제의 생체내 생체이용률(%)에 대한 비교 연구
18 내지 45세(양쪽 끝값 포함) 연령의 남성 참가자 18명에게 실시예 1의 제형 또는 기준 IR 제형[우리스파스(Urispas)(등록상표)(플라복세이트 HCl, 200 mg)]을 투여하였다. 모든 참가자는 투여 전 적어도 10시간 동안 금식하고, 이어서 시험 제형을 물과 함께 투여받았다. 참가자들은 실시예 1에서 제조된 600 mg 강도의 연장-방출 정제 1개 또는 200 mg 강도의 IR 정제 3개를 받았다. 1개의 IR 정제를 8시간마다(즉, 0시간, 8시간 및 16시간에) 투여하였다. 24시간까지 여러 시점에 참가자로부터 혈액 샘플을 수집하였으며, 제시된 시간에서의 비교 혈장 농도를 하기 표 14에 제시한다.
또한, 실시예 1의 제형의 생체이용률(%)을, AUC(곡선 아래 면적) 면에서, 즉시-방출 제형[우리스파스(등록상표)(플라복세이트 HCl, 200 mg)]과 비교하여 평가하였다(하기 표 15 참조).
실시예 14: 실시예 1의 예시적인 제형 대 즉시-방출 정제의 시험관내 용해 프로파일
실시예 13의 비교 연구 결과에 기초하여, 실시예 1의 제형을 미세 조정하여 실시예 8의 제형을 수득하였다. 각각의 제형의 시험관내 용해 프로파일을 연구하였다. 실시예 8의 제형으로 제조된 정제에 대한 생체관련 용해 시험 방법의 비교용 시험관내 용해 프로파일을 처음 2시간 동안 pH 1.2에서 연구하고, 이어서 24시간까지 pH 7.4 완충액에서 연구하였다(하기 표 16 참조).
상기 표 16의 결과로부터 자명한 바와 같이, 실시예 8의 제형으로 제조된 정제는 실시예 1의 제형에 비해 개선된 방출 프로파일을 나타냈다.
실시예 15: 안정성 데이터
실시예 1 및 실시예 8에서, 개발된 플라복세이트 또는 이의 염의 ER 약학적 제형은, 가속화된 안정성 데이터에 따라 우수한 화학적 안정성을 나타낸다. 상기 개발된 제형은 개선된 화학적 안정성을 가졌으며, 여기서 개별적인 미지의 불순물 수준은 0.2% w/w 미만이었다(현재 이용가능한 약물 제품에 대한 전세계적으로 허용되는 표준에 따름).
본원에 개시된 바와 같은 안정한 ER 또는 CR 제형 및 이의 제조 방법은, 본원에서 확인되고 기술된 바와 같이, 인간에서 건강한 기능을 회복하고 인간의 병증 및 장애를 치료하기 위한 상기 제형 및 이의 제조 방법의 효능 및 유용성을 정확히 기술하고 있다.
본원에서는 특정 바람직한 실시양태를 참조하여 주제를 설명하였지만, 다른 실시양태도 가능하다. 예시 목적으로, 상기 제형은 활성 성분으로서의 플라복세이트 하이드로클로라이드를 포함한다. 그러나, 당업자는, 본 발명의 범위가, 당분야에 공지된 다른 유사한 친유성 산 가용성 약물까지 확장될 것임을 이해할 것이다.
본원에 개시된 실시양태의 명세 및 실시를 고려하면, 다른 실시양태도 당업자에게 자명할 것이다. 본원 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되며, 본 발명의 진정한 범위와 진의는 첨부된 청구범위에 의해 제시된다. 또한, 본원이 방법 또는 절차의 단계를 특정 순서로 나열한 경우, 특정 상황에서는 일부 단계가 수행되는 순서를 변경하는 것이 가능할 수 있거나 심지어 편리할 수 있으며, 본원에 개시된 방법 또는 절차 청구항의 특정 단계는, 이의 순서 특이성이 청구범위에 명시적으로 언급되어 있지 않는 한, 순서-특이적인 것으로 해석되지 않는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술된 설명보다는 첨부된 청구범위에 의해 제시되며, 청구범위의 의미 및 균등 범위 내에 있는 모든 변경은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (29)

  1. 2상 약물 방출 프로파일(biphasic drug release profile)을 갖는 플라복세이트(Flavoxate)의 제어-방출 경구 제형으로서,
    상기 제형은,
    약 600 내지 800 mg의, 활성 성분으로서의 플라복세이트 염,
    하나 이상의 계면활성제, 및
    하나 이상의 중합체
    를 포함하고,
    상기 계면활성제는 친수성-친유성 균형 값(hydrophilic-lipophilic balance value)이 '8' 이상이고;
    상기 제형은 하나 이상의 즉시-방출 약물 층 및 하나 이상의 연장-방출 약물 층을 포함하고;
    상기 하나 이상의 즉시-방출 약물 층은 상기 제형의 약 10 내지 30 중량%이고;
    상기 하나 이상의 연장-방출 약물 층은 상기 제형의 약 70 내지 90 중량%인, 제어-방출 경구 제형.
  2. 제1항에 있어서,
    단일 용량 투여시, 약 10% w/w 내지 35% w/w의 플라복세이트 염이 초기 2시간 이내에 방출되고, 나머지 플라복세이트 염이 최대 12시간 내지 24시간 동안 방출되는, 제어-방출 경구 제형.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 하나 이상의 중합체가 친수성 셀룰로오스계(cellulosic) 중합체 또는 이의 염, 소수성 셀룰로오스계 중합체 또는 이의 염, 이온성 메타크릴레이트 공중합체 또는 이의 염, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 제어-방출 경구 제형.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 하나 이상의 중합체가 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세틸 석시네이트(HPMC AS), 유드라짓(Eudragit) L30D 55, 유드라짓 L100, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 제어-방출 경구 제형.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 하나 이상의 계면활성제가 장쇄 알킬 설포네이트 또는 장쇄 알킬 설페이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 다이알킬 나트륨 설포석시네이트, 4급 암모늄 염, 지방 알코올, 예컨대 라우릴, 세틸 및 스테릴, 글리세릴 에스터, 지방산 에스터, 지방산 에스터의 폴리옥시에틸렌 유도체, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 제어-방출 경구 제형.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 하나 이상의 계면활성제가 트윈(Tween)-20, 트윈-80 또는 이들의 조합물을 비롯한 폴리소르베이트(Polysorbate) 등급을 포함하는, 제어-방출 경구 제형.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 제형이 하나 이상의 희석제를 추가로 포함하고,
    상기 하나 이상의 희석제가 만니톨, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스, 인산이칼슘, 전분, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 제어-방출 경구 제형.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 제형이 하나 이상의 결합제를 추가로 포함하고,
    싱기 하나 이상의 결합제가 전분, 폴리비닐피롤리돈, 천연 또는 합성 검, 셀룰로오스계 중합체, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 젤라틴, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 제어-방출 경구 제형.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 제형이 하나 이상의 붕해제(disintegrant)를 추가로 포함하고,
    상기서 하나 이상의 붕해제가 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 제어-방출 경구 제형.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 제형이 하나 이상의 윤활제 또는 활택제를 추가로 포함하고,
    상기 하나 이상의 윤활제 또는 활택제가 활석, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 제어-방출 경구 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형이 12 내지 24시간의 과정에 걸쳐 플라복세이트 염을 방출하는, 제어-방출 경구 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 플라복세이트 염이 플라복세이트 하이드로클로라이드인, 제어-방출 경구 제형.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형이 고체 투여 형태, 바람직하게는 정제 또는 캡슐인, 제어-방출 경구 제형.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 정제가 2층, 3층 또는 다층 정제, 다중-코팅된 미니-정제, 다중-단위 펠릿 시스템 정제, 또는 캡슐에 충전된 펠릿 또는 비드인, 제어-방출 경구 제형.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    상기 정제가 6 kg/cm2 내지 40 kg/cm2의 경도를 갖는, 제어-방출 경구 제형.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 정제가 하나 이상의 기능성 또는 비-기능성 코팅을 포함하는, 제어-방출 경구 제형.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 기능성 필름 코팅이, 가용성 중합체를 갖는 에틸 셀룰로오스 분산액 또는 수용성 성분을 갖는 장용성(enteric) 중합체-기반 분산액인, 제어-방출 경구 제형.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 비-기능성 필름 코팅이, 쓴 맛이 나는 약물의 제품 수용성(product acceptability)을 향상시키기 위한 향미가 있거나 없는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스-기반 필름 코팅 분산액인, 제어-방출 경구 제형.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형이,
    약 0 내지 2시간 동안 상기 활성 성분의 약 10% 내지 약 35%,
    약 2 내지 4시간 동안 상기 활성 성분의 약 35% 내지 약 75%,
    약 4 내지 6시간 동안 상기 활성 성분의 약 50% 내지 약 90%, 및
    약 6 내지 8시간 동안 상기 활성 성분의 약 75% 이상
    을 방출하는, 제어-방출 경구 제형.
  20. 활성 성분으로서의 플라복세이트 염을 포함하는 2상 약물 방출 프로파일을 갖는 정제를 제조하는 방법으로서,
    (a) 일정량의 플라복세이트 염을, 적합한 비율의 수성 및 유기 용매 매질 중의 일정량의 적합한 충전제, 결합제, 계면활성제 및 제어-방출 중합체와 블렌딩하여, 즉시-방출 층 또는 연장-방출 층을 위한 블렌딩된(blended) 물질을 개별적으로 수득하는 단계;
    (b) 단계 (a)에서 수득된 블렌딩된 물질을 적합한 건식 과립기를 사용하여 과립화하거나, 적합한 과립화 장비를 사용하여 비-수성 또는 하이드로-알코올성(hydro alcoholic) 용매 중의 결합 중합체의 용액으로 과립화하여, 과립을 수득하는 단계;
    (c) 단계 (b)에서 수득된 과립을 적합한 온도에서 건조시켜, 건조된 과립을 수득하는 단계;
    (d) 단계 (c)에서 수득된 건조된 과립을 적절한 크기의 메쉬를 통해 스크리닝(screening)하여, 목적하는 크기의 과립을 수득하는 단계;
    (e) 단계 (d)에서 수득된 과립을 가용성 또는 불용성 윤활제로 윤활하여 제형을 수득하는 단계; 및
    (f) 단계 (e)에서 수득된 제형을 압축(compressing)하여 정제를 형성하는 단계
    를 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 플라복세이트 염의 양이 즉시-방출 층의 경우 약 100 mg 내지 200 mg이고, 연장-방출 층의 경우 약 300 내지 700 mg인, 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    단계 (a)의 상기 수성 및 유기 용매 매질이 물 및 이소프로필 알코올인, 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    물과 이소프로필 알코올의 적합한 비율이 70:30이고, 즉시-방출 층을 위한 건식 혼합 블렌드의 경우 약 30% w/v 내지 60% w/v이고, 즉시-방출 층을 위한 건식 혼합 블렌드의 경우 약 40% w/v 내지 60% w/v인, 방법.
  24. 약 600 mg 내지 800 mg의 플라복세이트 염 또는 유사한 친유성(lipophilic) 산 가용성 약물을 활성 성분으로서 포함하고 2상 약물 방출 프로파일을 갖는 정제를 제조하는 방법으로서,
    (a) 일정량의 활성 성분, 충전제, 결합제 및 제어-방출 중합체를 블렌딩하여 즉시-방출 층 또는 연장-방출 층을 개별적으로 제조하는 단계; 및
    (b) 개별 층을 압축하여 정제를 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 기능성 또는 비-기능성 코팅이 있거나 없는 정제를 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 정제가 6 kg/cm2 내지 40 kg/cm2의 경도를 갖는, 방법.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 정제가 2층, 3층 또는 다층 정제, 다중-코팅된 미니-정제, 다중-단위 펠릿 시스템 정제, 또는 캡슐 내에 충전된 펠릿 또는 비드인, 방법.
  28. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 제형을 투여하는 것을 포함하는, 전립선염, 요도염, 방광염, 요도-방광염, 요도-삼각염과 같은 다양한 병리적 상황으로부터 기인하는 주간 빈뇨(pollakiuria), 야간뇨(nocturia), 배뇨 장애(dysuria), 절박뇨(urgency), 소포성 치골상 통증(vesicle suprapubic pain), 빈뇨(frequency), 및 요실금(urinary incontinence) 중 하나 이상의 증상의 치료 및/또는 호전; 방광경 검사(cystoscopy) 또는 카테터 삽입(catheterisation) 전에, 카테터 삽입, 방광경 검사 또는 유치 카테터(indwelling catheter)로 인한 방광-요도 경련의 완화; 또는 하부 요로의 외과 수술의 후유증 및/또는 요로의 방사선 요법 또는 수술적 요법의 부작용의 완화를 위한 방법.
  29. 전립선염, 요도염, 방광염, 요도-방광염, 요도 삼각염과 같은 다양한 병리적 증상으로부터 기인하는 주간 빈뇨, 야간뇨, 배뇨 장애, 절박뇨, 소포성 치골상 통증, 빈뇨, 요실금; 요로의 방사선 요법 또는 수술적 요법의 부작용; 카테터 삽입, 방광경 검사 또는 유치 카테터로 인한 방광-요도 경련; 또는 전립선 비대증(BPH) 및 과민성 방광의 자극 증상의 치료 또는 증상 완화를 위한, 또는 방광경 검사, 카테터 삽입, 또는 하부 요로의 외과 수술의 후유증 전의 예방책으로서의, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 제형의 용도.
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