KR20240089029A - 의료 영상 및 요법에 사용하기 위한 다관능성 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 의료 영상(medical imaging) 및 요법(therapy)에 사용하기 위한 다관능성(multifunctional) 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 (i) 킬레이팅 리간드 모이어티(chelating ligand moiety: CL); (ii) 광학 프로브 모이어티(optical probe moiety: OP); 및 (iii) 생물학적 표적화 모이어티(biological targeting moiety: BT) 중 2개 이상을 포함한다. 본 개시내용은 관련 조성물 및 방법을 추가로 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 9월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 63/249,180의 이익을 주장하며, 상기 가출원의 전체 내용은 모든 목적을 위해 참조로 본원에 원용된다.
발명의 분야
본 발명은 방사선요법(radiotherapy) 및 방사선면역요법(radioimmunotherapy)을 포함한 의료 영상(medical imaging) 및 요법(therapy)에 사용하기 위한 다관능성(multifunctional) 화합물에 관한 것이다.
의료 영상의 현재 표준 치료는 PET 영상, 가돌리늄 콘트라스트(gadolinium contrast) 영상(cMRI), 광학/형광 영상 및 방사성 동위원소 요법(RIT 또는 "방사선 요법")을 위한 추가의 별도 분자에 대해 단일 제제(single agent)를 사용한다. 일부 경우에는 여러 가지 상이한 분자의 혼합물, 예를 들어 PET/광학, 광학/RIT 또는 PET/RIT 제제가 사용될 수 있다.
PET 전용, 광학 전용 또는 RIT 전용 조영제(imaging agent)와 같은 단일 제제 조영제는 확증 영상(corroborative imaging)을 허용하지 않는다. 대신, 각기 서로 다른 분자는 환자에서 다르게 분포하며, 이에 따라 환자의 서로 상충되는 해부학적 위치에서 서로 다른 신호가 발생하는 경우가 종종 있다. 예를 들어, 여러 개의 조영제가 독립형 PET/FL/RIT 제제의 혼합물과 같이 RIT 제제와 함께 환자에게 투여되는 경우, 병변은 형광 및/또는 알파/베타 입자 방출로 나타날 수 있지만, 예를 들어 혈중 제거율(blood clearance), 비특이적 조직 축적, 리간드 친화력 및 수용체 포화도의 차이로 인해 서로 다른 제제들은 상이하게 분포하기 때문에 PET 스캔에 나타나지 않을 수 있다. 이로 인해 외과의/방사선 종양 전문의/방사선 전문의가 신호 차이를 조정해야 한다. 여러 개의 단일 조영제로부터의 이러한 상충되는 정보는 상충성을 해결할 시간이 제한되어 있고 일관된 영상 정보를 얻지 못하면 치료가 타격을 받을 수 있는 수술실에서 매우 문제가 된다. 예를 들어, 종양 경계(margin)가 형광성이지만 PET 스캔에서 나타나지 않는 경우 또는 그 반대로 수술실에서 PET 스캔의 반점이 형광성이 아닌 경우 치료가 타격을 받을 수 있다.
동일한 리간드를 표적으로 하는 조영제의 혼합물도 또한 신호 희석 문제를 겪는다. 문제는 두 가지 시나리오로 설명될 수 있다: 1) 순 100만 개의 PSMA 리간드 결합 부위를 가진 환자가 PSMA 특이적 PET 제제와 PSMA 특이적 RIT 제제의 혼합물로 치료되고 있다고 가정한다. 리간드 결합 부위의 50%가 PET 제제에 결합되고 부위의 50%가 RIT 제제에 결합된 경우, PSMA 양성 종양은 PET 분자와의 리간드 결합 부위 차단으로 인해 이론적 최대치로 PET에 의한 최대 콘트라스트의 최대 50% 또는 최대 RIT 선량의 50%만 받게 된다. 2) 두 번째 시나리오에서는, 환자를 먼저 PSMA 특이적 PET 제제로 영상화한 후 나중에 후속 PSMA 특이적 RIT 제제로 처리한다. PET 제제를 통한 영상에서 리간드 결합 부위가 포화되면(부위의 100%가 결합됨), 후속 주입 RIT 선량은 RIT 선량 도입 전에 PET 제제가 사용 가능한 결합 부위를 차단하기 때문에 효과가 없거나 덜 효과적이게 될 것이다.
개시의 요약
본 발명은 형광 발색단(fluorophore), PET 제제, RIT 제제 및 선택적으로 생물학적 표적화제(targeting agent)와 같은 다수의 기능 양식을 포함하는 단일 분자 제제를 제공하여 단일 제제 조영제 및 단일 제제 조영제의 상호 혼합물 또는 단일 제제 조영제와 RIT 제제의 혼합물과 관련된 문제를 해결함으로써 본원에 기재된 단일 분자가 광학 형광, PET 영상 및 RIT 영상을 수행하는 데 적합해지도록 한다. 본 발명의 다관능성(multifunctional) 화합물은 동일한 관능기 세트를 갖는 단일 제제의 혼합물에 비해 언제나 우수한 신호 대 잡음(S/N) 비 및/또는 방사성 동위원소 로딩을 제공한다. 또한, 본원에 기재된 다관능성 화합물은 단일 분자(예를 들어, 원자 번호 합계, 원소 연결성, 1H-NMR 특성화가 동일한 단일 분자 종)의 합성 및 시험이 여러 개별 분자를 제출하는 것에 비해 FDA 신약 신청(NDA) 프로세스를 단순화할 것이므로 합성 및 규제 승인 효율성 증가와 관련하여 이점을 제공한다. 또한, 본원에 기재된 다관능성 화합물은 단일 제제의 혼합물에 비해 합성 및 규제 승인에 대한 효율성 증가와 관련하여 이점을 제공한다.
또한, 본원에 기재된 다관능성 화합물은 로봇 및 로봇 보조 수술을 포함한 이미지 유도 수술에 유리한 분자 일관성(molecularly-coherent) PET 및 형광 이미지를 제공한다. 실시양태에서, 본 개시내용은 예를 들어 수술 로봇 또는 백 테이블 조직 병리학 카트(back table histopathology cart)에 위치하는 형광 내시경 또는 카메라가 장착된 수술에 적합한 PET 스캐너(예를 들어, PET/CT 또는 PET/MRI)를 포함하는 영상 유도 수술을 위한 수술 시스템을 추가로 제공한다. 수술 시스템은 수술 중에 확증적인 PET와 형광 영상을 제공하여 환자 치료를 개선한다.
본 개시내용은 수술 전, 현장(in-situ) 및 수술 후 의료 영상 및 요법을 포함하는 의료 영상 및 요법에 유용한 다관능성 화합물을 제공한다.
(i) 킬레이팅 리간드 모이어티(chelating ligand moiety: CL), (ii) 광학 프로브 모이어티(optical probe moiety: OP); 및 (iii) 생물학적 표적화 모이어티(biological targeting moiety: BT)의 세 가지 관능성 모이어티를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 관련 조성물 및 사용 방법이 제공된다.
한 측면에서, 화합물은 다음을 포함한다:
(i) 킬레이팅 리간드 모이어티(CL);
(ii) 광학 프로브 모이어티(OP); 및
(iii) 생물학적 표적화 모이어티(BT),
여기서 모이어티 (i) 내지 (iii)은 각각 본원에 개시된 하나 이상의 링커(linker)(예를 들어, L1, L2, L3, L4, L5, L6 및 L7)에 의해 적어도 하나의 다른 모이어티에 결합하여 화학식 (X)의 화합물을 형성한다. 특히, 다음 4개의 관능성 모이어티: (i) 불소 원자 보유 모이어티(FCM); (ii) 킬레이팅 리간드 모이어티(CL); (iii) 광학 프로브 모이어티(OP); 및 (iv) 생물학적 표적화 모이어티(BT)를 포함하는 화합물, 관련 조성물 및 사용 방법이 제공된다.
한 측면에서, 화합물은 다음을 포함한다:
(i) 불소 원자 보유 모이어티(FCM);
(ii) 킬레이팅 리간드 모이어티(CL);
(iii) 광학 프로브 모이어티(OP); 및
(iv) 생물학적 표적화 모이어티(BT),
여기서 모이어티 (i) 내지 (iv)는 각각 본원에 개시된 하나 이상의 링커(예를 들어, L1, L2, L3, L4, L5, L6 및 L7)에 의해 적어도 하나의 다른 모이어티에 결합하여 화학식 (I)의 화합물을 형성한다.
실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는다:
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-a)의 구조를 갖는다:
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (II)의 구조를 갖는다:
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (III)의 구조를 갖는다:
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IV-a) 또는 (IV-b)의 구조를 갖는다.
또는
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 구조를 갖는다:
또는
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (VI-a) 또는 (VI-b)의 구조를 갖는다:
또는
한 측면에서, 화학식 (I), (I-a), (I-a-1), (II), (III), (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b), (VI-a), (VI-b), (X), (X-a), (XI), (XII), (XIII-a), (XIII-b), (XIV-a), 또는 (XIV-b)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 하위 실시양태를 포함하는 조성물 또는 약학적 조성물이 제공된다.
한 측면에서, 고체 분말 형태의 화학식 (I), (I-a), (I-a-1), (II), (III), (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b), (VI-a), (VI-b), (X), (X-a), (XI), (XII), (XIII-a), (XIII-b), (XIV-a), 또는 (XIV-b)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 하위 실시양태 및 표지된 분석물(labeled analyte)을 흡착하기에 적합한 고상 추출 장치(solid phase extraction device)를 포함하고; 선택적으로 정제, 용출, 세척 및 중화 용액 중에서 선택된 하나 이상의 멸균 용액을 추가로 포함하는 키트(kit)가 제공된다.
한 측면에서, 대상체에서의 의료 영상화(medical imaging) 방법이 제공된다. 이 방법은 (i) 대상체에게 화학식 (I), (I-a), (I-a-1), (II), (III), (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b), (VI-a), (VI-b), (X), (X-a), (XI), (XII), (XIII-a), (XIII-b), (XIV-a), 또는 (XIV-b)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 하위 실시양태, 또는 이들을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계; ii) 양전자 방출 단층 촬영(positron emission tomography: PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(single photon emission computer tomography: SPECT), 자기 공명 영상(magnetic resonance imaging: MRI), 콘트라스트 보조(예를 들어, 가돌리늄 콘트라스트) 자기 공명 영상(cMRI) 및 형광(FL) 또는 흡광도 기반 광학 영상 중 적어도 하나 또는 두 가지 중에서 선택된 기술을 사용하여 상기 대상체의 내부 생물학적 조직에 대한 의료 영상을 수행하는 단계를 포함한다.
한 측면에서, 방사성동위원소 요법을 사용하여 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 대상체에게 화학식 (I), (I-a), (I-a-1), (II), (III), (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b), (VI-a), (VI-b), (X), (X-a), (XI), (XII), (XIII-a), (XIII-b), (XIV-a), 또는 (XIV-b)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 하위 실시양태, 또는 이들을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 화합물은 방사성동위원소 요법에 적합한 방사성동위원소를 포함한다.
한 측면에서, 화합물의 CL 모이어티는 방사성동위원소 요법에 적합한 방사성금속을 포함하고, 방법은 영상화 및 방사선요법이 화학식 (I), (I-a), (I-a-1), (II), (III), (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b), (VI-a), (VI-b), (X), (X-a), (XI), (XII), (XIII-a), (XIII-b), (XIV-a), 또는 (XIV-b)의 단일 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 하위 실시양태의 투여와 동시에 수행되도록 방사성동위원소 요법으로 대상체를 치료하는 것을 추가로 포함한다.
한 측면에서, 화합물의 CL 모이어티는 콘트라스트 보조(예를 들어, 가돌리늄 콘트라스트) 자기 공명(cMRI) 또는 콘트라스트 강화 컴퓨터 단층 촬영 영상(contrast enhanced computed tomography imaging)에 적합한 금속을 포함한다.
한 측면에서, 생물학적 표적화 모이어티는 혈액 세포(예를 들어, 적혈구(RBD), 백혈구(WBC) 또는 혈소판), 펩티드, 소분자, 전구약물, 핵산(예를 들어, DNA 또는 RNA), 압타머(aptamer), 올리고당, 및 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택된다.
한 측면에서, 화합물의 BT 모이어티는 약물 또는 전구약물을 추가로 포함하고, 방법은 선택적으로 약물 또는 전구약물을 사용한 요법을 추가로 포함한다.
도 1A-1C: (i) 불소 원자 보유 모이어티(FCM); (ii) 킬레이팅 리간드 모이어티(CL); (iii) 광학 프로브 모이어티(OP); 및 (iv) 생물학적 표적화 모이어티(BT)를 포함하는 조영제에서 모이어티의 예시적인 배열.
도 2A-2B: A, 반응성 가교결합기(crosslinking group)를 통해 생물학적 표적화 모이어티(BT)를 부착하는 것에 대한 도식; B, 화학식 (I)의 예시적인 화합물. 박스 1은 FCM을 나타내고, 박스 2는 CL을 나타내며, 박스 3은 OP를 나타낸다.
도 3A-3C는 실시예 1에 기술된 예시적인 합성 반응을 나타낸다.
도 4는 예시적인 생물학적 표적화 모이어티(BT)를 나타낸다
도 2A-2B: A, 반응성 가교결합기(crosslinking group)를 통해 생물학적 표적화 모이어티(BT)를 부착하는 것에 대한 도식; B, 화학식 (I)의 예시적인 화합물. 박스 1은 FCM을 나타내고, 박스 2는 CL을 나타내며, 박스 3은 OP를 나타낸다.
도 3A-3C는 실시예 1에 기술된 예시적인 합성 반응을 나타낸다.
도 4는 예시적인 생물학적 표적화 모이어티(BT)를 나타낸다
상세한 설명
화학식 (I), (I-a), (I-a-1), (II), (III), (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b), (VI-a), (VI-b), (X), (X-a), (XI), (XII), (XIII-a), (XIII-b), (XIV-a), 또는 (XIV-b)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 하위 실시양태, 이들을 포함하는 조성물, 및 PET 영상, 광학/형광 영상 및 가돌리늄 콘트라스트 영상(cMRI)을 포함하는 금속-착물 적용뿐만 아니라 방사선 동위원소 요법(RIT) 및 방사선면역요법을 포함하는 의료 영상 및 요법에서의 사용 방법이 제공된다.
한 측면에서, 화합물은 적어도 i) 킬레이팅 리간드 모이어티(CL); ii) 광학 프로브 모이어티(OP); iii) 생물학적 표적화 모이어티(BT); 및 iv) 불소 원자 보유 모이어티(FCM)를 포함하고, 여기서 FCM은 하나 이상의 불소 원자와 불소-18(18F)(바람직하게는 이 화합물은 PET 영상에 활용될 것임) 및 비-PET 영상의 경우 불소-19(19F)로부터 선택되는 하나 이상의 불소 동위원소를 포함한다.
실시양태에서, 킬레이팅 리간드 모이어티(CL)는 PET 영상, 방사성 동위원소 요법 또는 MRI 콘트라스트 영상에 사용될 수 있는 금속 이온 또는 금속에 결합될 수 있다. 이러한 금속의 예로는 루테튬(Lu, 예를 들어 175Lu 또는 177Lu), 악티늄(Ac, 예를 들어 217Ac, 225Ac), 갈륨(Ga, 예를 들어 67Ga 또는 68Ga), 구리(Cu), 사마륨(Sm), 라듐(Ra), 이트륨(Y), 팔라듐(Pd), 이리듐(Ir), 가돌리늄(Gd) 또는 납(Pb)을 들 수 있다. 실시양태에서, 125I 및 64Cu는 PET 영상을 위한 화합물과 착물화(complexed)될 수 있다. 실시양태에서, 90Y는 SPECT 영상을 위한 화합물과 착물화될 수 있다. 실시양태에서, 가돌리늄(Gd)은 영상화(MRI 콘트라스트)를 위한 안정한 동위원소(즉, 비방사성 핵종)이다.
실시양태에서, 원자 동위원소의 치환, 예를 들어, 19F를 18F 로, 177Lu를 175Lu로의 치환이 이루어질 수 있다. 이러한 치환은 분자/화합물 내의 모든 원자 번호의 총계를 변경시키지 않을 것이나; 이러한 치환은 원자량을 변경시킬 것이다.
실시양태에서, 불소 원자 함유 모이어티(FCM)는 불소 포획제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 실시양태에서, FCM 모이어티는 PET 영상에 의한 관심 조직의 시각화를 허용한다. 실시양태에서, 모이어티는 18F 또는 19F("18/19F")일 수 있는 2개 이상의 불소 원자를 함유한다. 특정 측면에서, FCM은 18F를 포함함으로써 선택적으로 PET 조영제로서 기능할 수 있는 불소 원자 보유 모이어티를 포함한다. 특정 측면에서, FCM은 PET 조영제가 아닌 19F를 포함할 수 있는 불소 원자 보유 모이어티를 포함한다.
예를 들어, 18F-형광 발색단-R 분자는, 예를 들어, 형광 발색단을 예를 들어 R 반응성 기 및 불안정한 불소 함유 기(예를 들어, -CR3F, -BF; "또는 -SiF3)로 관능화하여 19F-형광 발색단-R 분자를 생성한 다음, 19F-형광 발색단-R 분자를 18F를 19F와 동위원소적으로 교환하는 조건(예를 들어, 산성 pH, 예컨대 2.5) 하에서 수성 H[18F]와 접촉시켜 붕소 또는 규소 원자당 적어도 하나의 18F를 생성함으로써 제조할 수 있다. 동위원소 교환 방법은 예를 들어 미국 특허 제8,114,381호에 기재되어 있으며, 그 내용은 본원에 참조로 원용된다.
실시양태에서, 광학 프로브 모이어티(OP)는 형광 또는 광학 콘트라스트(흡광) 영상화에 적합한 모든 유형의 분자를 포함할 수 있다. 실시양태에서, 광학 프로브는 형광 발색단, 또는 인도시아닌 그린, 트리-, 펜타- 또는 헵타메틴 시아닌, 플루오레세인, 로다민 또는 에반스 블루(Evans blue) 염료와 같은 기타 고광자 흡수제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "형광 발색단"(또는 "형광 종")은 전자기 방사선에 의해 적절히 자극되는 경우 형광 특성을 갖는 화합물을 지칭한다. 본원에서 고려되는 형광 발색단은 임의의 적합한 파장의 빛을 흡수하고 방출할 수 있다. 실시양태에서, 특정 흡수 및 방출 특성을 갖는 형광 발색단을 선택하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 다른 실시양태에서, 형광 발색단은 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 또는 800 nm, 또는 상기 임의의 2개 값으로 제한되는 범위 내의 나노미터(nm) 파장에서 흡수한다. 특정 실시양태에서, 형광 발색단은 전술한 파장 중 임의의 파장에서, 또는 전술한 값 중 임의의 2개 값으로 제한되는 범위 내에서 방출하며, 여기서 형광 발색단은 일반적으로 흡수된 파장보다 더 긴 파장에서 방출하는 것으로 이해된다. 충돌하는 전자기 방사선(즉, 형광 발색단에 의해 흡수되는 것)은 분산된 형태일 수 있거나, 대안적으로 레이저와 같은 집속(focused) 형태일 수 있다. 또한, 흡수 또는 방출되는 방사선은 예를 들어 먼 적외선, 적외선, 원적외선, 가시광선, 근자외선 또는 자외선의 형태일 수 있다.
본원에서 고려되는 형광 발색단은 일반적으로 적어도 하나의 탄소-탄소 결합과 적어도 하나의 탄소-수소 결합을 함유하는 유기 형광 발색단이다. 다른 실시양태에서, 유기 형광 발색단은 예를 들어 하전된(즉, 이온성) 분자(예를 들어, 설포네이트 또는 암모늄 기), 비하전(즉, 중성) 분자, 포화 분자, 불포화 분자, 환식 분자, 이환식 분자, 삼환식 분자, 다환식 분자, 비환식 분자, 방향족 분자 및/또는 복소환식 분자(즉, 예를 들어 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 고리 치환됨)를 포함할 수 있다. 특정의 불포화 형광 발색단의 경우, 형광 발색단은 1개, 2개, 3개 이상의 탄소-탄소 및/또는 탄소-질소 이중 및/또는 삼중 결합을 함유한다. 특정 실시양태에서, 형광 발색단은 형광 발색단에 있을 수 있는 임의의 방향족 기 외에 적어도 2개(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개 이상)의 공액(conjugated) 이중 결합(즉, 폴리엔 링커)을 함유한다. 실시양태에서, 형광 발색단은 적어도 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 고리를 함유하는 융합된 다환식 방향족 탄화수소(PAH)(예를 들어, 나프탈렌, 피렌, 안트라센, 크리센, 트리페닐렌, 테트라센, 아줄렌 및 페난트렌)이며, 여기서 PAH는 선택적으로 고리 치환되거나 1개, 2개, 3개 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기에 의해 유도체화될 수 있다. 실시양태에서, 형광 발색단은 적어도 2개, 3개 또는 4개의 알킬렌옥사이드 단위를 함유하는 폴리알킬렌옥사이드 기를 함유한다. 실시양태에서, 형광 발색단은 적어도 하나의 설폰산 또는 설포네이트 염 기를 함유한다.
실시양태에서, 유기 형광 발색단은 잔텐 유도체(예를 들어, 플루오레세인, 로다민, 오레곤 그린, 에오신 및 텍사스 레드), 시아닌 또는 이의 유도체 또는 하위 부류(예를 들어, 스트렙토시아닌, 헤미시아닌, 폐쇄 사슬 시아닌, 피코시아닌, 알로피코시아닌, 인도카보시아닌, 옥사카보시아닌, 티아카보시아닌, 메로시아닌 및 프탈로시아닌), 나프탈렌 유도체(예를 들어, 단실 및 프로단 유도체), 쿠마린 및 이의 유도체, 옥사디아졸 및 이의 유도체(예를 들어, 피리딜옥사졸, 니트로벤족사디아졸 및 벤족사디아졸), 피렌 및 이의 유도체, 옥사진 및 이의 유도체(예를 들어, 나일 레드, 나일 블루 및 크레실 바이올렛), 아크리딘 유도체(예를 들어, 프로플라빈, 아크리딘 오렌지 및 아크리딘 옐로우), 아릴메틴 유도체(예를 들어, 아우라민, 크리스탈 바이올렛 및 말라카이트 그린), 및 테트라피롤 유도체(예를 들어, 포르피린 및 빌리루빈)이다.
실시양태에서, 형광 발색단은 다음 식의 모이어티를 포함한다:
여기서 n은 0 내지 12의 정수이다. 전체 내용이 참조로 본원에 원용되는 [Guieu, V., et al., Eur. J. Org. Chem., 2007, 804-810]에 충분히 설명되어 있는 화학식 (1)로부터 유도되거나 이와 관련된 다른 구조도 여기에서 고려된다.
실시양태에서, 형광 발색단은 다음 식의 모이어티를 포함한다.
여기서 n은 상기 정의한 바와 같다. 화학식 (2)에서 원호(arc)는 피롤릴과 같은 질소 함유 고리를 나타낸다. 호는 대안적으로 벤조피롤릴 융합 고리 시스템과 같은 이환식 고리 시스템을 나타낼 수 있다. 전체 내용이 참조로 본원에 원용되는 [Stathatos, E., et al. Chem. Mater., 2001, 13, 3888-3892] 및 [Yao, Q.-H., et al. J. Mater. Chem., 2003, 13, 1048-1053]에 충분히 설명되어 있는 화학식 (2)로부터 유도되거나 이와 관련된 다른 구조도 여기에서 고려된다.
실시양태에서, 형광 발색단은 시아닌 염료(즉, 시아닌계 형광 발색단(cyanine-based fluorophore))를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "시아닌 염료"는 공액 폴리엔 링커에 의해 상호 연결된 2개의 인돌릴 또는 벤족사졸 고리 시스템을 포함하는, 당업계에 공지된 임의의 염료를 지칭한다. 시아닌 염료는 전형적으로 적어도 2개 또는 3개의 공액 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 그 중 적어도 하나는 화학식 (1)-(3) 중 어느 하나에 도시된 바와 같이 고리 내에 있지 않다. 시아닌 염료(또는 다른 유형의 염료)는 보통 적어도 2개의 피롤릴 고리를 포함한다. 시아닌 염료의 일부 특정 예는 Cy* 계열의 염료이며, 예를 들어, Cy2, Cy3, Cy3B, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7, 및 Cy9를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "시아닌 모이어티"는 일반적으로 비스-인돌릴-폴리엔 또는 비스-벤족사졸릴-폴리엔 시스템을 포함하지만, 인돌릴 또는 벤족사졸릴 기에서 고리 질소 원자에 부착된 기는 제외한다. 시아닌 염료는 또한 Alexa® 계열의 염료(예를 들어, Alexa Fluor 350, 405, 430, 488, 500, 514, 532, 546, 555, 568, 594, 610, 633, 647, 660, 700, 750, 및 790), ATTO® 계열의 염료(예를 들어, ATTO 390, 425, 465, 488, 495, 520, 532, 550, 565, 590, 594, 601, 615, 619, 629, 635, 645, 663, 680, 700, 729, 및 740), 및 Dy 계열의 염료(예를 들어, DY 530, 547, 548, 549, 550, 554, 556, 560, 590, 610,615, 630, 631, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 675, 676, 677, 680, 700, 701, 730, 731, 732, 734, 750, 751,752, 776, 780, 781, 782, 및 831)를 포함할 수 있다. 특히 ATTO 염료는 쿠마린 기반, 로다민 기반, 카보피로닌 기반 및 옥사진 기반 구조 모티프를 포함한 여러 구조 모티프를 가질 수 있다.
실시양태에서, 형광 발색단은 예를 들어 형광 영상 및 "광학" 영상(예컨대 육안으로 시각적 관찰)을 통해 관심 조직의 시각화를 허용한다. 형광 발색단은 예를 들어 Cy3, Cy7, 플루오레세인, 및 전술한 것과 같은 당업계에 공지된 임의의 형광 발색단을 포함한다. 실시양태에서, 형광 발색단은 바람직하게는 시아닌 형광 발색단, 보다 구체적으로는 친수성 시아닌 형광 발색단이다.
실시양태에서, 생물학적 표적화 모이어티(BT)는 혈액 세포(예를 들어, 적혈구(RBD), 백혈구(WBC) 또는 혈소판), 펩티드, 소분자, 전구약물, 핵산(예를 들어, DNA 또는 RNA 분자), 압타머, 올리고당, 및 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택된다.
실시양태에서, BT는 세포 표면 수용체 또는 리간드와 같은 생물학적 분자에 특이적으로 결합하는 물질이다. 실시양태에서, BT는 2-(3-((S)-5-아미노-1-카복시펜틸)우레이도)펜탄디오산과 같은 PSMA 억제제; 6-부톡시-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)퀴놀린-4-카복사미드 또는 6-부톡시-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)퀴놀린-4-카복사미드와 같은 섬유아세포 활성화 단백질(FAP) 억제제; 2-(5-벤질-11-(3-구아니디노프로필)-8-메틸-3,6,9,12,15-펜타옥소-1,4,7,10,13-펜타아자사이클로펜타데칸-2-일)아세트산(RGD)과 같은 아르기닌-글리신-글루타메이트 피브로넥틴 또는 인테그린 결합 펩티드; 2-(13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-16-(4-하이드록시벤질)-7-(1-하이드록시에틸)-6, 9,12,15,18-펜타옥소-19-(3-페닐-2-프로피온아미도프로판아미도)-1,2-디티아-5,8,11,14,17-펜타아자사이클로아이코산-4-카복사미도)-3-하이드록시부탄산(TATE) 또는 13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-N-(1,3-디하이드록시부탄-2-일)-16-(4-하이드록시벤질)-7-(1-하이드록시에틸)-6,9,12,15,18-펜타옥소-19-(3-페닐-2-프로피온아미도프로판아미도)-1,2-디티아-5,8,11,14,17-펜타아자사이클로아이코산-4-카복사미드(TOC)와 같은 소마토스타틴 결합 펩티드; 1-(3-((2S,5S,11R,14R)-11-(4-하이드록시벤질)-13-메틸-14-(3-(메틸아미노)프로필)-5-(나프탈렌-2-일메틸)-3,6,9,12,15-펜타옥소-1,4,7,10,13-펜타아자사이클로펜타데칸-2-일)프로필)구아니딘 또는 관련 변이체와 같은 펜틱사포르(pentixafor) 케모카인 수용체 결합제로부터 선택된다.
실시양태에서, BT는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 실시양태에서, 항체는 IgG 분자와 같은 면역글로불린(Ig) 분자로 구성될 수 있다. 실시양태에서, 항체는 F(ab')2 또는 Fab' 단편, 또는 단일 사슬 Fv 단편(scFv)과 같은 Ig 분자의 항원 결합 단편일 수 있다. 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간화 항체일 수 있다. 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항원 결합 가변 도메인에 부착된 2개의 중쇄(가변 중쇄 동종이량체, VHH)로 구성된 인간화 단일쇄 중쇄 항체(HcAb)이다. 실시양태에서, HcAb는 낙타 또는 라마와 같은 낙타류 또는 상어와 같은 연골 어류(Chondrichthyes)로부터 유래될 수 있다.
실시양태에서, BT는 표적 암 세포의 세포 표면에 제시되는 분자에 직접 결합하거나 표적 암 세포 내에서 세포내 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 실시양태에서, BT는 허셉틴(Herceptin), 아넥신(annexin) 및 얼비툭스(Erbitux)로부터 선택된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
실시양태에서, BT에 의한 결합에 대해 표적화되는 분자는 PD-L1, HER2/neu(수용체 티로신 키나제, erbB-2, CD340, 원발암유전자 Neu, Erbb2 또는 ERBB2라고도 하며 주로 유방과 관련됨), 표피 성장 인자 수용체(EGFR, 여러 암에서 발견됨), 섬유아세포 활성화 단백질(FAP, 여러 암에서 발견됨), C-X-C 케모카인 수용체(CXCR, 여러 암에서 발견됨), 소마토스타틴 수용체 2(SSTR2, 주로 소세포폐암 또는 SCLC와 같은 신경내분비암을 포함한 내분비 조직 유래 암에서 발견됨), 및 상피 세포 부착 분자(EPCAM, 여러 암에서 발견됨)로부터 선택된다.
실시양태에서, 생물학적 표적화 모이어티(BT)는 방사선면역요법에 적합한 방사성 표지된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 방사면역요법에 적합한 방사성 핵종(radionuclide)에는 90이트륨, 131요오드, 177루테튬, 188레늄 및 67구리와 같은 베타 방출체; 213비스무트, 211아스타틴 및 225액티늄과 같은 알파 방출체; 및 125요오드와 같은 오거 전자 방출체가 포함된다.
실시양태에서, 생물학적 표적 모이어티(BT)는 특정 생물학적 분자, 예를 들어 프로그램된 세포사-리간드 1(PD-L1)에 결합하도록 설계된 아넥신과 같은 단백질 또는 펩티드이다.
실시양태에서, 생물학적 표적화 모이어티(BT)는 소마토스타틴, SSR 작용제 티로신-옥트레오테이트(TATE) 및 SSTR2 표적화 모이어티인 TOC로부터 선택되며, 이들 각각은 SSTR2에 결합하는데 적합하다.
실시양태에서, 생물학적 표적화 모이어티(BT)는 케모카인 표적화에 적합한 펜틱사포르, 예를 들어 CXCR4이다.
실시양태에서, 생물학적 표적화 모이어티(BT)는 핵산 기반 분자, 예컨대 페갑타닙 나트륨/Macugen(VEGF 표적화), E10030(PDGF), ARC1905(C5), AS1411(뉴클레올린), NOX-A12(CXCL12), NOX-E36 (CCL2), NOX-H94(헵시딘), ARC1779(vWF), NU172(FIXa), BX499(TFPI)이다.
실시양태에서, 생물학적 표적화 모이어티(BT)는 아사이클로비르, 플루오로우라실, 사이클로포스파미드, 디에틸스틸벤스트롤, DOPA, 머캅토퓨린, 미토마이신, 지도부딘, 카바마제핀, 캅토프릴, 카리소프로돌, 헤로인, 몰시도민, 레플루노미드, 팔리페리돈, 페나세틴, 프리미돈, 실로시빈, 술린닥, 푸르술티아민, 코데인 로페라미드 옥사이드, 옥시페니사틴, 설파살라진, 아세틸살리실레이트, 바캄피실린, 밤부테롤, 클로람페니콜 숙시네이트, 디피베프린, 포스페니토인, 리스덱삼페타민, 프랄리독심, ADEPT, GDEPT, VDEPT와 같은 전구약물 또는 이의 유도체일 수 있다. 실시양태에서, BT 모이어티는 치료적으로 효과적인 화학 시약(예를 들어, 억제제, 작용제, 변조제 또는 조절제)을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에서 쉽게 화학적 변화를 겪는 전구약물을 포함한다. 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 투여 후 생체내에서 전환될 수 있거나, 예를 들어 적합한 효소 또는 화학 시약과 접촉하는 경우와 같이 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 치료적으로 효과적인 화학 시약으로 전환될 수 있다.
실시양태에서, 생물학적 표적화 모이어티(BT)는 키토산 올리고당(항염증, 항균 활성), 피브리노겐 올리고당(혈액 응고, 정맥 혈전색전증)과 같은 올리고당이다.
실시양태에서, 생물학적 표적화 모이어티(BT)는 세포, 특히 적혈구 또는 혈소판과 같은 혈액 세포이다. 본원에 기재된 화합물에 세포를 접합시키는 방법은 이후 반응성 가교결합기의 논의에서 제공된다.
실시양태에서, 생물학적 표적화 모이어티(BT)는 도 2A에 도시된 방식을 이용하여 다른 모이어티에 결합된다. "R" 기는 혈액 세포에 결합할 수 있는 반응성 가교결합기를 나타낸다. 예시적인 반응성 가교결합기에는 아미노-반응성, 카복시-반응성, 티올-반응성, 알코올-반응성, 페놀-반응성, 알데히드-반응성 및 케톤-반응성 기가 포함된다. 아미노 반응성 기는 카복시 기(-COOR', 여기서 R'는 H 또는 탄화수소 기임), 활성화된 에스테르 기(-COOR', 여기서 R'는 탈양성자화된 N-하이드록시숙신이미드와 같은 카복시-활성화 기, 즉 NHS임), 카보디이미드 에스테르 기(예를 들어, EDC), 테트라플루오로페닐 에스테르, 디클로로페놀 에스테르, 에폭시(예를 들어, 글리시딜) 기, 이소티오시아네이트, 설포닐클로라이드, 디클로로트리아진, 아릴 할라이드 및 아지드, 및 이들의 설포-유도체, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 카복시-반응성 기는 전형적으로 카복시 기 활성화제의 존재 하에 활성화된 에스테르를 형성하는 아미노 기 및 하이드록시알킬 기를 포함할 수 있다. 티올-반응성 기의 일부 예에는 말레이미도("Mal") 기, 할로아세트아미드(예를 들어, 요오도아세트아미드) 기, 디설파이드 기, 티오설페이트 및 아크릴로일 기가 포함된다. 알코올 반응성 및 페놀 반응성 기는 알데히드, 케톤, 할로알킬, 이소시아네이트 및 에폭시(예를 들어, 글리시딜) 기를 포함할 수 있다. 알데히드 반응성 및 케톤 반응성 기는 페놀, 하이드라지드, 세미카바지드, 카보하이드라지드 및 하이드록실아민 기를 포함할 수 있다. 다른 반응성 기에는 6-옥시구아닌 기 및 포스포르아미다이트 기가 포함된다. 용어 "반응성 기"는 반응성 가교결합기가 부착되는 임의의 더 큰 기(예컨대 환식 또는 방향족 탄화수소와 같은 탄화수소 기)를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 6-옥시구아닌 기는 연결 부분에 부착하기 위해 6-옥시 원자에 부착된 고리 함유 연결 모이어티를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 반응성 기는 전술한 임의의 친수성 기, 예를 들어 설포네이트(예를 들어, 설포-NHS 기), 카복시, 하이드록시 또는 할라이드 기를 포함함으로써 유도체화될 수 있다.
화합물
본원에 사용된 약어는 화학 및 생물학 분야(화학 생물학) 내에서 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 제시된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 공지된 화학적 원자가의 표준 규칙에 따라 작제된다.
치환기가 왼쪽에서 오른쪽으로 쓰여진 통상적인 화학식에 의해 지정된 경우, 구조를 오른쪽에서 왼쪽으로 쓸 때 발생하는 화학적으로 동일한 치환체를 동등하게 포함하며, 예를 들어, -CH2O-는 -OCH2-와 동일하다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 명시되지 않는 한, 완전히 포화되거나 단일- 또는 다중불포화될 수 있으며 1가, 2가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있는 직쇄(즉, 비분지) 또는 분지형 탄소쇄(또는 탄소) 또는 이들의 조합을 의미한다. 알킬은 임의 수의 탄소, 예컨대 C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6을 포함할 수 있다. 알킬은 비고리화된 쇄이다. 포화 탄화수소 라디칼의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 메틸, 이의 동족체 및 이성체, 예를 들어 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 기가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 표시된 수의 탄소 원자를 갖고 적어도 2개의 다른 기를 연결하는 선형 또는 분지형 포화 지방족 라디칼, 즉 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬렌에 연결된 두 모이어티는 알킬렌 기의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결될 수 있다. 예를 들어, 직쇄 알킬렌은 -(CH2)n-의 2가 라디칼일 수 있으며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 대표적인 알킬렌 기에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 알킬렌 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 2개의 치환체로 치환된다. 비제한적인 예로서, 적합한 치환체에는 할로겐 및 하이드록실이 포함된다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합되어 달리 명시되지 않는 한, 적어도 하나의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, O, N, P, Si 및 S)를 포함하는 안정한 직쇄 또는 분지쇄 또는 이들의 조합을 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들)(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)은 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치 또는 알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 위치할 수 있다. 헤테로 알킬은 비고리화된 쇄이다. 예에는 -CH2-CH2-O-CH3, - CH2- CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-S-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3, 및 -CN이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이 최대 2개 또는 3개의 헤테로원자가 연속적일 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 1개의 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si, 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 2개의 임의로 서로 다른 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si, 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 3개의 임의로 서로 다른 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si, 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 4개의 임의로 서로 다른 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si, 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 5개의 임의로 서로 다른 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si, 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 최대 8개의 임의로 서로 다른 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다.
유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 명시되지 않는 한, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-가 예시되지만 이에 제한되지 않는 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 또한 쇄 말단 중 하나 또는 둘 다를 차지할 수 있다(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 더욱이, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기의 경우, 연결기의 화학식이 쓰여진 방향으로 연결기의 배향(orientation)이 나타나지 않는다. 예를 들어, 식 -C(O)2R'-는 -C(O)2R'-와 -R'C(O)2-를 모두 나타낸다. 상술한 바와 같이, 본원에 사용된 헤테로알킬 기는 -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R'', -OR', -SR', 및/또는 -SO2R'와 같이 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 기를 포함한다. "헤테로알킬"이 언급되고 이어서 -NR'R'' 등과 같은 특정 헤테로알킬기가 언급되는 경우, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R''는 중복되지 않거나 상호 배타적이지 않다는 것이 이해될 것이다. 오히려, 보다 명확하게 하기 위해 특정 헤테로알킬 기가 언급된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 본원에서 -NR'R'' 등과 같은 특정 헤테로알킬기를 배제하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
용어 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합되어 달리 명시되지 않는 한, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 환식 버전을 의미한다. 사이클로알킬과 헤테로사이클로알킬은 방향족이 아니다. 추가적으로, 헤테로사이클로알킬의 경우, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 차지할 수 있다. 사이클로알킬의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬의 예에는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 "사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬렌"은 각각 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 원자, 또는 표시된 원자의 수를 함유하는 포화 고리 조립체를 지칭한다. 사이클로알킬은 C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8과 같은 임의의 탄소 수를 포함할 수 있다. 사이클로알킬 고리는 포화되거나 불포화될 수 있으며, 불포화 사이클로알킬 고리는 1개 또는 2개의 이중 결합을 가질 수 있다. 사이클로알킬 고리는 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로옥틸을 포함한다. 사이클로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 실시양태에서, 용어 "사이클로알킬"은 단환식, 이환식 또는 다환식 사이클로알킬 고리 시스템을 의미한다. 실시양태에서, 단환식 고리 시스템은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 환식 탄화수소 기이며, 여기서 이 기들은 포화 또는 불포화될 수 있지만 방향족은 아니다. 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 완전히 포화된다. 단환식 사이클로알킬의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다. 비환식 사이클로알킬 고리 시스템은 가교된 단환식 고리 또는 융합된 이환식 고리이다. 실시양태에서, 가교된 단환식 고리는 단환식 고리의 인접하지 않은 2개의 탄소 원자가 1개 내지 3개의 추가 탄소 원자로 이루어진 알킬렌 가교(즉, (CH2)w 형태의 가교결합기, 여기서 w는 1, 2 또는 3임)에 의해 연결된 단환식 사이클로알킬 고리를 포함한다. 이환식 고리 시스템의 대표적인 예는 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난, 및 바이사이클로[4.2.1]노난]을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 헤테로사이클릴이다. 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭" 또는 " 헤테로사이클로알킬"은 3 내지 16개, 가장 바람직하게는 5 내지 10개, 가장 바람직하게는 1 또는 4개의 고리 원자를 갖고; 여기서 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 고리 원자는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자(나머지 고리 원자는 탄소)인 포화 또는 부분 포화되고 단환식 또는 다환식 고리인 헤테로사이클릭 기를 지칭한다. 용어 헤테로사이클릴은 헤테로아릴을 제외한다. 헤테로사이클릭 기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 헤테로사이클릴은 융합 또는 가교 고리뿐만 아니라 스피로사이클릭 고리도 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴의 예에는 디하이드로푸라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 피페라지닐, 피롤리딘, 디하이드로피라닐, 옥사티올라닐, 디티올란, 옥사티아닐, 티오모르폴리노, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 옥세파닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 아제피닐, 옥사피닐, 옥사아제파닐, 옥사티아닐, 티에파닐, 아제파닐, 디옥세파닐 및 디아제파닐이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 임의의 적합한 수의 고리 원자 및 임의의 적합한 수의 고리를 갖는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 아릴 기는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자뿐만 아니라 6 내지 10개, 6 내지 12개 또는 6 내지 14개의 고리 구성원과 같은 임의의 적합한 수의 고리 원자를 포함할 수 있다. 아릴 기는 단환식이거나, 융합되어 이환식 또는 삼환식 기를 형성하거나, 결합으로 연결되어 바이아릴 기를 형성할 수 있다. 대표적인 아릴 기에는 페닐, 나프틸 및 바이페닐이 포함된다. 다른 아릴 기에는 메틸렌 연결 기를 갖는 벤질이 포함된다. 페닐, 나프틸 또는 바이페닐과 같은 일부 아릴 기는 6 내지 12개의 고리 구성원을 갖는다. 다른 아릴 기는 페닐 또는 나프틸과 같이 6 내지 10개의 고리 구성원을 갖는다. 일부 다른 아릴 기에는 페닐과 같이 6개의 고리 구성원을 갖는다. 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S와 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 4급화된다. B, Al, Si 및 P를 포함하지만 이에 제한되지 않는 추가 헤테로원자도 유용할 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 수의 고리 원자, 예컨대 3 내지 6개, 4 내지 6개, 5 내지 6개, 3 내지 8개, 4 내지 8개, 5 내지 8개, 6 내지 8개, 3 내지 9개, 3 내지 10개, 3 내지 11개, 또는 3 내지 12개의 고리 구성원을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 수, 예컨대 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개, 또는 1 내지 2개, 1 내지 3개, 1 내지 4개, 1 내지 5개, 2 내지 3개, 2 내지 4개, 2 내지 5개, 3 내지 4개, 또는 3 내지 5개의 헤테로원자가 헤테로아릴 기에 포함될 수 있다. 헤테로아릴 기는 5 내지 9개의 고리 구성원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 9개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리 구성원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리 구성원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로아릴 기는 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 퓨린과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기는 또한 페닐 고리와 같은 방향족 고리 시스템에 융합되어 인돌 및 이소인돌과 같은 벤조피롤, 퀴놀린 및 이소퀴놀린과 같은 벤조피리딘, 벤조피라진(퀴녹살린), 벤조피리미딘(퀴나졸린), 프탈라진 및 신놀린과 같은 벤조피리다진, 벤조티오펜 및 벤조푸란을 포함하지만 이에 제한되지 않는 구성원을 형성할 수 있다. 다른 헤테로아릴 기에는 바이피리딘과 같이 결합으로 연결된 헤테로아릴 고리가 포함된다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 단독으로 또는 다른 치환체의 일부로서 각각 아릴 및 헤테로아릴로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 기 치환체는 고리 헤테로원자 질소에 -O- 결합될 수 있다.
기호 ""는 분자 또는 화학식의 나머지 부분에 대한 화학 모이어티의 부착 지점을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 이중 결합(=O)에 의해 부착 지점에 연결된 산소 원자를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "티오"는 이중 결합(=S)에 의해 부착 지점에 연결된 황 원자를 의미한다.
상기 각 용어들(예를 들어, "알킬", "헤테로알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")은 표시된 라디칼의 치환된 형태와 비치환된 형태를 모두 포함한다. 각 유형의 라디칼에 대한 바람직한 치환체가 아래에 제공된다.
본원에서 사용된 "치환기"는 다음 모이어티로부터 선택된 기를 의미한다:
(A)
옥소, 티오,
할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H,
-SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H,
-NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3,-OCHCl2,
-OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -N3, 비치환된 알킬(예를 들어, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬, 또는 C1-C4 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8원(membered) 헤테로알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C5-C6 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들어, C6-C10 아릴, C10 아릴, 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10원 헤테로아릴, 5 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴), 및
(B)
다음으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 알킬(예를 들어, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬, 또는 C1-C4 알킬), 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8원 헤테로알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2 내지 4원 헤테로알킬), 사이클로알킬(예를 들어, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C5-C6 사이클로알킬), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬), 아릴(예를 들어, C6-C10 아릴, C10 아릴, 또는 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10원 헤테로아릴, 5 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴):
(i)
옥소, 티오,
할로겐, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2F, -CH2I, -CHCl2, -CHBr2, -CHF2, -CHI2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3,-OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, -N3, 비치환된 알킬(예를 들어, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬, 또는 C1-C4 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8원 헤테로알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C5-C6 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들어, C6-C10 아릴, C10 아릴, 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10원 헤테로아릴, 5 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴), 및
(ii)
(i)에서의 기로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 알킬(예를 들어, C1-C8 알킬, C1-C6 알킬, 또는 C1-C4 알킬), 헤테로알킬(예를 들어, 2 내지 8원 헤테로알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2 내지 4원 헤테로알킬), 사이클로알킬(예를 들어, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C5-C6 사이클로알킬), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬), 아릴(예를 들어, C6-C10 아릴, C10 아릴, 또는 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 5 내지 10원 헤테로아릴, 5 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5 내지 6원 헤테로아릴).
본 개시내용의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 라세미체(racemate), 부분입체이성질체(diastereomer), 기하 이성질체(geometric isomer), 위치이성질체(regioisomer) 및 개별 이성질체(예를 들어, 별도의 거울상이성질체)는 모두 본 개시내용의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 실질적으로 다른 형태가 없는 특정한 거울상이성질체, 아노머(anomer), 또는 부분입체이성질체이다.
본원에 사용된 용어 "a", "an" 및 "the"는 하나 이상을 의미하며, 문맥상 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수 형태도 포함하도록 의도된다.
예를 들어, 본원에 사용된 "~으로 치환된"이라는 문구는 특정 기가 명명된 임의의 또는 전체 치환체 중 하나 이상으로 치환될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 알킬 또는 헤테로아릴 기와 같은 기가 "비치환된 C1-C20 알킬, 또는 비치환된 2 내지 20원 헤테로알킬로 치환된" 경우, 해당 기는 하나 이상의 비치환된 C1-C20 알킬, 및/또는 하나 이상의 비치환된 2 내지 20원 헤테로알킬을 함유할 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 대한 설명은 당업자에게 공지된 화학적 결합의 원리에 의해 제한된다. 따라서, 기가 다수의 치환체 중 하나 이상으로 치환될 수 있는 경우, 이러한 치환은 화학 결합의 원리를 준수하고 본질적으로 불안정하지 않거나 당업자에게 수성, 중성 및 몇몇 알려진 생리학적 조건과 같은 주변 조건에서 불안정할 가능성이 있지 않은 화합물을 제공하도록 선택된다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 당업자에게 알려진 화학 결합 원리에 따라 환식 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되어 본질적으로 불안정한 화합물을 피할 수 있다.
용어 "용액"은 부성분(예를 들어, 용질 또는 화합물)이 주성분(예를 들어, 용매) 내에 균일하게 분포되어 있는 액체 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "결합한다", "결합된", "부착한다", "부착된", "부착된다" 또는 "부착되는"은 평범하고 일반적인 의미에 따라 사용되며 원자 또는 분자 사이의 결합을 의미한다. 연결은 직접적이거나 간접적일 수 있다. 예를 들어, 결합된 원자 또는 분자는 예를 들어 공유 결합 또는 링커(예를 들어, 제1 링커 또는 제2 링커)에 의해 직접적일 수 있거나, 예를 들어 비공유 결합(예를 들어, 정전기적 상호 작용(예를 들어, 이온 결합, 수소 결합, 할로겐 결합), 반 데르 발스 상호작용(예를 들어, 쌍극자-쌍극자, 쌍극자 유도 쌍극자, 런던(London) 분산), 고리 스태킹(파이 효과), 소수성 상호작용 등)에 의해 간접적일 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환체에 따라 상대적으로 비독성 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 개시내용의 화합물이 상대적으로 산성인 관능기를 함유하는 경우, 염기 부가염은 그러한 화합물의 중성 형태를 니트(neat)로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용되는 무기 염기로부터 유도된 염의 예에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2 망간, 제1 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 포함된다. 약학적으로 허용되는 유기 염기로부터 유도된 염에는 치환된 아민 등을 포함한 1차, 2차 및 3차 아민, 환식 아민, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 자연 발생 아민 등의 염이 포함된다. 본 개시내용의 화합물이 상대적으로 염기성인 관능기를 함유하는 경우, 산 부가염은 그러한 화합물의 중성 형태를 니트로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용되는 산부가염의 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 또는 인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 독성이 없는 유기산으로부터 유도된 염이 포함된다. 또한 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다(예를 들어, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts" Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 개시내용의 특별한 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 관능기를 모두 함유한다.
중성 형태의 화합물은 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모(parent) 화합물을 통상적인 방식으로 분리함으로써 재생시킬 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성 면에서 다양한 염 형태와 다르지만, 그 외에 염은 본 개시내용의 목적상 화합물의 모 형태와 동일하다.
용어 "제제(preparation)"는 다른 담체가 있거나 없는 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸여 그와 결합되는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형(formulation)을 포함하도록 의도된다. 마찬가지로 카셰(cachet) 및 로젠지(lozenge)도 포함된다. 정제, 산제, 캡슐, 환제, 카셰 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고형 투여 형태로 사용될 수 있다.
본 개시에서, "포함한다", "포함하는", "함유하는" 및 "갖는" 등은 미국 특허법에서 이들에게 부여된 의미를 가질 수 있고 "포함하다", "포함한" 등을 의미할 수 있다. "본질적으로 구성되는" 또는 "본질적으로 구성된다"도 마찬가지로 미국 특허법에 명시된 의미를 가지며, 이 용어는 개방형 용어로서, 인용된 것 이상의 존재로 인해 인용된 것의 기본적 또는 새로운 특성이 변경되지 않는 한 인용된 것 이상의 존재를 허용하지만 선행 기술 실시양태는 제외한다.
본 개시내용의 화합물(예를 들어, 실시예 1)을 합성하는 데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 이용 가능하거나 당업자에게 통상의 기술로 알려진 유기 합성 방법에 의해 생산될 수 있다.
한 측면에서, 다음 모이어티를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
(i) 킬레이팅 리간드 모이어티(CL);
(ii) 광학 프로브 모이어티(OP); 및
(iii) 생물학적 표적화 모이어티(BT).
실시양태에서, 화합물은 불소 원자 보유 모이어티(FCM)를 추가로 포함한다.
실시양태에서, 화합물은 불소 원자 보유 모이어티(FCM)를 포함하지 않는다.
한 측면에서, 다음 모이어티를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
(i) 불소 원자 보유 모이어티(FCM);
(ii) 킬레이팅 리간드 모이어티(CL);
(iii) 광학 프로브 모이어티(OP); 및
(iv) 생물학적 표적화 모이어티(BT).
실시양태에서, 화합물은 금속 이온을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 금속 이온은 킬레이트 리간드(CL)에 결합한다. 실시양태에서, 금속 이온은 Y, I, Lu, Sm, Re, Re, Cu, Pb, Ho, Sc, Ac, Bi, Bi, At, Pb, Th, 및 Ra로부터 선택된 금속의 방사성 또는 비방사성 동위원소 중에서 선택된다. 실시양태에서, 금속 이온은 177Lu, 225Ac 또는 가돌리늄(Ga)의 양이온이다. 실시양태에서, 금속 이온은 125I 또는 64Cu이다. 실시양태에서, 1125I 또는 64Cu에 결합된 CL 모이어티를 포함하는 화합물이 PET 영상에 특히 유용하다. 실시양태에서, 금속 이온은 90Y이다. 실시양태에서, 90Y에 결합된 CL 모이어티를 포함하는 화합물이 SPECT 영상에 특히 유용하다.
실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 (i) 내지 (iv)의 각 모이어티는 L1, L2, L3, L4, L5, L6 및 L7로부터 선택된 하나 이상의 링커에 의해 적어도 하나의 다른 모이어티에 결합된다.
L1은 결합, -L1A, -L1A-L1B-, -L1A-L1B-L1C-, -L1AC(O)NR11L1B-, -L1ANR11L1B-, -L1AC(O)L1B-, -L1AC(O)OL1B-, -L1AOC(O)L1B-, -L1A(OL1B)n1-, -L1ANR11C(O)L1B-, -L1ANR11C(O)OL1B-, 또는 -L1ANR11(OL1B)n1-이다.
L2는 결합, -L2A, -L2A-L2B-, -L2A-L2B-L2C -, -L2AC(O)NR12L2B-, -L2ANR12L2B-, -L2AC(O)L2B-, -L2AC(O)OL2B-, -L2AOC(O)L2B-, -L2A(OL2B)n2-, -L2ANR12C(O)L2B-, -L2ANR12C(O)OL2B-, 또는 -L2ANR12(OL2B)n2-이다.
L3은 결합, -L3A, -L3A-L3B- -L3A-L3B-L3C -, -L3AC(O)NR13L3B-, -L3ANR13L3B-, -L3AC(O)L3B-, -L3AC(O)OL3B-, -L3AOC(O)L3B-, -L3A(OL3B)n3-, -L3ANR13C(O)L3B-, -L3ANR13C(O)OL3B-, 또는 -L3ANR13(OL3B)n3-이다.
L4는 결합, -L4A, -L4A-L4B-, -L4A-L4B-L4C -, -L4AC(O)NR14L4B-, -L4ANR14L4B-, -L4AC(O)L4B-, -L4AC(O)OL4B-, -L4AOC(O)L4B-, -L4A(OL4B)n4-, -L4ANR14C(O)L4B-, -L4ANR14C(O)OL4B-, 또는 -L4ANR14(OL4B)n4-이다.
L5는
이다.
L6은
이다.
L7은
이다.
각 L1A, L1B, L1C, L2A, L2B, L2C, L3A, L3B, L3C, L4A, L4B, L4C, L5A, L5B, L6A, L6B, L7A, 및 L7B는 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 알킬렌, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 아릴렌, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌이다.
각 R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16은 독립적으로 수소 및 비치환된 알킬이다.
각 n1, n2, n3, n4, n5, n6 및 n7은 독립적으로 0부터 20까지의 정수이다.
실시양태에서, 각 L1A, L1B, L1C, L2A, L2B, L2C, L3A, L3B, L3C, L4A, L4B, 및 L4C는 독립적으로 결합, 비치환된 C1-C12 알킬렌, 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌, 비치환된 C3-C12 사이클로알킬렌, 비치환된 5 내지 12원 헤테로사이클로알킬렌, 비치환된 페닐렌, 또는 비치환된 5 내지 12원 헤테로아릴렌이다.
실시양태에서, FCM은 F18 및 F19 중 하나 이상을 포함한다. 실시양태에서, FCM은 F18 및 F19 중 하나 이상을 포함하는 -BF2- 및/또는 -BF3을 포함한다. 실시양태에서, FCM은 예를 들어, , 또는 를 포함하고, F 중 하나 이상은 F18/F19이다.
실시양태에서, FCM은 -BF2- 및/또는 -BF3 모이어티를 포함하고, -BF2- 및/또는 -BF3 모이어티는 2개 이상의 F18을 포함한다. 실시양태에서, -BF2- 모이어티는 2개의 F18을 포함한다. 실시양태에서, -BF3 모이어티는 2개의 F18을 포함한다. 실시양태에서, -BF3 모이어티는 3개의 F18을 포함한다.
실시양태에서, FCM은 -BF2- 및/또는 -BF3 모이어티를 포함하고, -BF2- 및/또는 -BF3 모이어티는 2개 이상의 F19를 포함한다. 실시양태에서, -BF2- 모이어티는 2개의 F19를 포함한다. 실시양태에서, -BF3 모이어티는 2개의 F19를 포함한다. 실시양태에서, -BF3 모이어티는 3개의 F19를 포함한다.
실시양태에서, OP는 본원에 기재된 하나 이상의 형광 발색단을 포함한다. 실시양태에서, OP는 시아닌계 형광 발색단 및 잔텐계 형광 발색단(xanthene-based fluorophore)을 포함한다. 실시양태에서, OP는 하나 이상의 형광 또는 광흡수 염료 및 이의 유도체를 포함한다. 실시양태에서, OP는 Cy2, Cy3, Cy3B, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7, 또는 Cy9(시아닌계 형광 발색단)를 포함한다. 실시양태에서, OP는 로다민을 포함한다. 실시양태에서, OP는 에반스 블루(6,6'-{(3,3'-디메틸[1,1'-바이페닐]-4,4'-디일)비스[디아젠-2.,1-디일]}비스(4-아미노-5-하이드록시나프탈렌-1,3-디설포네이트의 사나트륨 염) 및 이소술판 블루(림파주린)과 같은 아조 염료를 포함한다.
실시양태에서, BT는 소분자, 전구약물, 세포, 혈액 세포, 펩티드, 올리고당, 핵산, 압타머, 표적화제, 항체 및 항체 단편으로부터 선택된 하나 이상을 포함한다. 실시양태에서, BT는 전립선 특이적 막 항원(PSMA) 표적화제, 섬유아세포 활성화 단백질(FAP) 억제제, 피브로넥틴 또는 인테그린 표적화제, 소마토스타틴 표적화 펩티드, 펜틱사포르 케모카인 수용체, 항체, 항체 단편, 재조작된 항체 T 세포 및 헤파린으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 BT가 도 4에 도시되어 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
실시양태에서, BT는 2가 또는 3가 반대 양이온(counter cation)을 포함하지 않는다. 실시양태에서, BT는 단일 반응성 아민을 포함할 수 있다. 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 합성에서 BT는 생물학적 기능에 필요한 하나 이상의 아민을 함유할 수 있다. 실시양태에서, BT는 화학적으로 보호되는 산기(예를 들어, 카복실산기)를 포함할 수 있다. 실시양태에서, BT는 화합물 합성, 예를 들어, 도 3C의 단계 e에서 할로 메틸보론산 피나콜 에스테르 3차 아민 반응을 방해하는 보호되지 않은 2차 또는 1차 아민 또는 산을 포함하지 않을 수 있다.
실시양태에서, PSMA 표적화제는 의 모이어티를 포함한다. 실시양태에서, 섬유아세포 활성화 단백질(FAP) 억제제는 의 모이어티를 포함한다. 실시양태에서, 피브로넥틴 또는 인테그린 표적화제는 의 모이어티를 포함한다. 실시양태에서, 펜틱사포르 케모카인 수용체는 의 모이어티를 포함한다. 실시양태에서, 소마토스타틴 표적화 펩티드(예를 들어, SSTR2)는 의 모이어티를 포함한다.
실시양태에서, BT는
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다.
실시양태에서, CL은 에틸렌 디아민, 아미노 에틸 티올 또는 여섯자리 리간드(hexadentate ligand)를 함유하는 하나 이상의 비환식 또는 거대환식 유도체를 포함한다. 실시양태에서, CL은 도데칸 테트라아세트산(DOTA), 니트로-DOTA, 4-아미노페닐에틸-1,4,7,10-테트라아자사이클로데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(PA-DOTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), (2-[4,7-비스(카복시메틸)-1,4,7-트리아조난-1-일]아세트산) NOTA, (트리에틸렌테트라민) TETA, 데스페리옥사민, (에틸렌디아민테트라아세트산) EDTA 및 페니실라민 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상을 포함한다.
실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 구조를 가질 수 있다:
FCM, CL, OP, BT, L1, L2, L3, L4 및 L5는 전술한 바와 같다.
실시양태에서, L5는 이다.
실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-a)의 구조를 가질 수 있다:
FCM, CL, OP, BT, L1, L2, L3, 및 L4는 전술한 바와 같다.
실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)에서 L1은 -L1A-L1B-L1C-이다. 실시양태에서, L1A는 비치환된 C1-C12 알킬렌 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 실시양태에서, L1B는 비치환된 페닐렌이다. 실시양태에서, L1C는 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다.
실시양태에서, L1A는 비치환된 C1-C12 알킬렌이고, L1B는 비치환된 페닐렌이며, L1C는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 실시양태에서, L1A는 메틸렌이다. 실시양태에서, L1A는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이고, L1B는 비치환된 페닐렌이며, L1C는 비치환된 C1-C12 알킬렌이다. 실시양태에서, L2C는 메틸렌이다. 실시양태에서, L1은 이다.
실시양태에서, L1은 -L1AC(O)NR11L1B-, 또는 -L1ANR11C(O L1B-이다. 실시양태에서, L1A 및 L1B는 독립적으로 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 비치환된 페닐렌이다. 실시양태에서, L1A는 비치환된 C1-C12 알킬렌이고, L1B는 비치환된 페닐렌이다. 실시양태에서, L1A는 비치환된 페닐렌이고, L1B는 비치환된 C1-C12 알킬렌이다. 실시양태에서, R11은 수소이다. 실시양태에서, L1은 이다.
실시양태에서, L2는 비치환된 C1-C12 알킬렌이다. 실시양태에서, L3은 비치환된 C1-C12 알킬렌이다. 실시양태에서, 각 L2 및 L3은 독립적으로 비치환된 C1-C12 알킬렌이다.
실시양태에서, L4는 비치환된 C1-C12 알킬렌 또는 -L4ANC(O)L4B-이다. 실시양태에서, L4A 및 L4B는 독립적으로 결합, 또는 비치환된 C1-C12 알킬렌이다. 실시양태에서, L4A는 결합이고, L4B는 비치환된 C1-C12 알킬렌이다. 실시양태에서, L4A는 비치환된 C1-C12 알킬렌이고, L4B는 결합이다.
실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia-1)의 구조를 가질 수 있다:
FCM, OP, BT, L1A, L1C, L2, L3, 및 L4는 전술한 바와 같다.
실시양태에서, L1A는 옥소-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 실시양태에서, L1C는 비치환된 C1-C12 알킬렌이다.
실시양태에서, L1A는 또는 이다.
실시양태에서, L1C는 비치환된 메틸렌이다. 실시양태에서, L1C는 비치환된 에틸렌이다.
실시양태에서, 화합물은 다음과 같다:
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태에서, 화합물은 화학식 (II)의 구조를 가질 수 있다:
FCM, CL, OP, BT, L1, L2, L3, L4 및 L5는 전술한 바와 같다.
실시양태에서, L1은 결합, 또는 비치환된 C1-C12 알킬렌이다. 실시양태에서, L1은 결합이다. 실시양태에서, L1은 메틸렌이다.
실시양태에서, L5는 이다.
실시양태에서, L2는 -L2A-L2B-L2C-이다. 실시양태에서, 각 L2A, L2B, 및 L2C는 독립적으로 결합, 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환된 5 내지 10원 헤테로알킬이다. 실시양태에서, L2A는 결합, 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환된 5 내지 10원 헤테로알킬이다. 실시양태에서, L2B는 결합, 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환된 5 내지 10원 헤테로알킬이다. 실시양태에서, L2C는 결합, 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환된 5 내지 10원 헤테로알킬이다.
실시양태에서, L3은 -L3A-L3B-L3C-이다. 실시양태에서, L3A는 비치환된 C1-C12 알킬렌 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 실시양태에서, L3B는 비치환된 페닐렌이다. 실시양태에서, L3C는 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다.
실시양태에서, L3A는 비치환된 C1-C12 알킬렌이고, L3B는 비치환된 페닐렌이며, L3C는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 실시양태에서, L3A는 메틸렌이다. 실시양태에서, L3A는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이고, L3B는 비치환된 페닐렌이며, L3C는 비치환된 C1-C12 알킬렌이다. 실시양태에서, L3C는 메틸렌이다.
실시양태에서, L4는 -L4A-L4B-L4C-이다. 실시양태에서, L4A는 비치환된 C1-C12 알킬렌 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 실시양태에서, L4B는 비치환된 페닐렌이다. 실시양태에서, L4C는 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다.
실시양태에서, L4A는 비치환된 C1-C12 알킬렌이고, L4B는 비치환된 페닐렌이며, L4C는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 실시양태에서, L4A는 메틸렌이다. 실시양태에서, L4A는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이고, L4B는 비치환된 페닐렌이며, L4C는 비치환된 C1-C12 알킬렌이다. 실시양태에서, L4C는 메틸렌이다.
실시양태에서, 화합물은
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
실시양태에서, 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
FCM, CL, OP, BT, L1, L2, L5 및 L6은 전술한 바와 같다.
실시양태에서, 화학식 (III)에서, L1은 -L1A-L1B-L1C-이다. 실시양태에서, L1A는 비치환된 C1-C12 알킬렌 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 실시양태에서, L1B는 비치환된 페닐렌이다. 실시양태에서, L1C는 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다.
실시양태에서, L1A는 비치환된 C1-C12 알킬렌이고, L1B는 비치환된 페닐렌이며, L1C는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 실시양태에서, L1A는 메틸렌이다. 실시양태에서, L1A는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이고, L1B는 비치환된 페닐렌이며, L1C는 비치환된 C1-C12 알킬렌이다. 실시양태에서, L1C는 메틸렌이다. 실시양태에서, L1은 이다.
실시양태에서, L1은 -L1AC(O)NR11L1B-, 또는 -L1ANR11C(O)L1B-이다. 실시양태에서, L1A 및 L1B는 독립적으로 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 비치환된 페닐렌이다. 실시양태에서, L1A는 비치환된 C1-C12 알킬렌이고, L1B는 비치환된 페닐렌이다. 실시양태에서, L1A는 비치환된 페닐렌이고, L1B는 비치환된 C1-C12 알킬렌이다. 실시양태에서, R11은 수소이다. 실시양태에서, L1은 이다.
실시양태에서, L2는 비치환된 C1 -C12 알킬렌이다.
실시양태에서, L5는 이다. 실시양태에서, L5A 및 L5B는 독립적으로 결합, 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환된 5 내지 10원 헤테로알킬이다. 실시양태에서, L5A는 결합, 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환된 5 내지 10원 헤테로알킬이다. 실시양태에서, L5B는 결합, 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환된 5 내지 10원 헤테로알킬이다.
실시양태에서, L5는 이다. 실시양태에서, L6은 이다. 실시양태에서, L5 -L6은 이다.
실시양태에서, 화합물은
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
실시양태에서, 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
FCM, CL, OP, BT, L2, L3, L4 및 L5는 전술한 바와 같다.
실시양태에서, 식 (IV-a) 또는 (IV-b)에서, L2는 -L2A-L2B-L2C-이다. 실시양태에서, L2A는 비치환된 C1-C12 알킬렌 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 실시양태에서, L2B는 비치환된 페닐렌이다. 실시양태에서, L2C는 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다.
실시양태에서, L2A는 비치환된 C1-C12 알킬렌이고, L2B는 비치환된 페닐렌이며, L2C는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 실시양태에서, L2A는 메틸렌이다. 실시양태에서, L2A는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이고, L2B는 비치환된 페닐렌이며, L2C는 비치환된 C1-C12 알킬렌이다. 실시양태에서, L2C는 메틸렌이다. 실시양태에서, L2는 이다.
실시양태에서, 식 (IV-a) 또는 (IV-b)에서, L3은 -L3A-L3B-L3C-이다. 실시양태에서, L3A는 비치환된 C1-C12 알킬렌 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 실시양태에서, L3B는 비치환된 페닐렌이다. 실시양태에서, L3C는 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다.
실시양태에서, L3A는 비치환된 C1-C12 알킬렌이고, L3B는 비치환된 페닐렌이며, L3C는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 실시양태에서, L3A는 메틸렌이다. 실시양태에서, L3A는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이고, L3B는 비치환된 페닐렌이며, L3C는 비치환된 C1-C12 알킬렌이다. 실시양태에서, L3C는 메틸렌이다. 실시양태에서, L3은 또는 이다.
실시양태에서, L3은-L3AC(O)NR13L3B-, 또는 -L3ANR13C(O)L3B-이다. 실시양태에서, L3A 및 L3B는 독립적으로 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 비치환된 페닐렌이다. 실시양태에서, L3A는 비치환된 C1-C12 알킬렌이고, L3B는 비치환된 페닐렌이다. 실시양태에서, L3A는 비치환된 페닐렌이고, L3B는 비치환된 C1-C12 알킬렌이다. 실시양태에서, R11은 수소이다. 실시양태에서, L3은 또는 이다.
실시양태에서, L4는 -L4A-L4B, -L4AC(O)NR14L4B-, 또는 -L4ANR14C(O)L4B-이다. 실시양태에서, 각 L4A 및 L4B는 독립적으로 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 실시양태에서, L4A는 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 실시양태에서, L4B는 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다.
실시양태에서, 화합물은
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다.
실시양태에서, 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
FCM, CL, OP, BT, L1, L2, L3, 및 L4는 전술한 바와 같다.
실시양태에서, 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
FCM, CL, OP, BT, L1, L2, L4, 및 L5는 전술한 바와 같다.
실시양태에서, 화학식 (V)에서, L7은 이다. 실시양태에서, 각 L7A 및 L7B는 독립적으로 결합, 비치환된 C1-C12 알킬렌, 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌, 또는 비치환된 페닐렌이다. 실시양태에서, L7A는 결합, 비치환된 C1-C12 알킬렌, 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌, 또는 비치환된 페닐렌이다. 실시양태에서, L7B는 결합, 비치환된 C1-C12 알킬렌, 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌, 또는 비치환된 페닐렌이다. 실시양태에서, L7은 이다.
실시양태에서, L1은 -L1A-L1B-L1C-이다. 실시양태에서, L1A는 비치환된 C1-C12 알킬렌 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 실시양태에서, L1B는 비치환된 페닐렌이다. 실시양태에서, L1C는 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다.
실시양태에서, L1A는 비치환된 C1-C12 알킬렌이고, L1B는 비치환된 페닐렌이며, L1C는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 실시양태에서, L1A는 메틸렌이다. 실시양태에서, L1A는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이고, L1B는 비치환된 페닐렌이며, L1C는 비치환된 C1-C12 알킬렌이다. 실시양태에서, L1C는 메틸렌이다. 실시양태에서, L1은 이다.
실시양태에서, L2은 -L2A-L2B-L2C-이다. 실시양태에서, L3은 -L3A-L3B-L3C-이다. 실시양태에서, L4는 -L4A-L4B-L4C-이다. 실시양태에서, 각 L2A, L2B, L2C, L3A, L3B, L3C, L4A, L4B, 및 L4C는 독립적으로 결합, 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이다.
실시양태에서, 화합물은 다음과 같다:
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태에서, 화합물은
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
실시양태에서, 예시적인 화합물이 다음 표 1에 정리되어 있다.
[표 1]
한 측면에서, 다음 모이어티를 포함하는 화합물이 제공된다:
(i) 킬레이팅 리간드 모이어티(CL);
(ii) 광학 프로브 모이어티(OP); 및
(iii) 생물학적 표적화 모이어티(BT),
여기서 화합물은 화학식 (X)의 구조를 갖는다.
실시양태에서, 화합물은 화학식 (X)의 구조를 갖는다:
CL, OP, BT, L1, L3, L4 및 L5는 전술한 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (X-a)의 구조를 갖는다:
CL, OP, BT, L1, L3, 및 L4는 전술한 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (XI)의 구조를 갖는다:
CL, OP, BT, L1, L3, L4, 및 L5는 전술한 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (XII)의 구조를 갖는다:
CL, OP, BT, L1, L5, 및 L6은 전술한 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (XIII-a) 또는 (XIII-b)의 구조를 갖는다:
CL, OP, BT, L3, 및 L4는 전술한 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (XIV-a) 또는 (XIV-b)의 구조를 갖는다:
CL, OP, BT, L1, L3, L4, 및 L7은 전술한 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 화합물의 전구체가 제공된다. 실시양태에서, 전구체는 보호기(예를 들어, tert-부틸옥시카보닐(BOC), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 아세틸(Ac), β-메톡시에톡시메틸 에테르(MEM), 디메톡시트리틸, [비스-(4-메톡시페닐)페닐메틸])(DMT), 카보벤질옥시(Cbz) 또는 p-메톡시벤질카보닐(Moz 또는 MeOZ))을 포함한다. 실시양태에서, 전구체는 탈보호되어 본원에 기재된 화합물을 생성한다.
실시양태에서, 전구체는 하기 구조를 갖는다:
또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태에서, 전구체는 하기 구조를 갖는다:
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태에서, 전구체는 하기 구조를 갖는다:
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태에서, 전구체는 하기 구조를 갖는다:
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 전구체는 금속 원자 또는 이의 금속 이온을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 전구체는 금속 원자 또는 이의 이온과 결합되어 금속 원자/이온이 화합물의 킬레이팅 리간드 모이어티(CL)에 결합되도록 할 수 있다.
약학적 조성물
또 다른 측면에서, 화학식 (I), (I-a), (I-a-1), (II), (III), (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b), (VI-a), (VI-b), (X), (X-a), (XI), (XII), (XIII-a), (XIII-b), (XIV-a), 또는 (XIV-b)의 화합물, 또는 본원에 기재된 하위 실시양태 및 하나 이상의 부형제 또는 담체, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 함유하는 약학적 조성물("조성물")이 제공된다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는"이라는 문구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 부합하는 화합물, 물질, 조성물, 담체 및/또는 투여 형태를 의미한다. 약학적 조성물의 제조를 위한 부형제는 일반적으로 인간 또는 동물 체에 투여 시 안전하고 비독성인 것으로 알려진 것들이다. 약학적으로 허용되는 부형제의 예에는 멸균 액체, 물, 완충 식염수, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 오일, 세제, 현탁화제, 탄수화물(예를 들어, 글루코스, 락토스, 수크로스 또는 덱스트란), 항산화제(예를 들어, 아스코르브산 또는 글루타티온), 킬레이트제, 저분자량 단백질 및 이들 중 임의의 것의 적합한 혼합물이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 조성물에 사용되는 특정 부형제는 제형화되는 화합물의 화학적 안정성 및 용해도 및 의도된 투여 경로를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
약학적 조성물은 벌크(bulk) 또는 단위 투여 형태(unit dosage form)로 제공될 수 있다. 투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 단위 투여 형태로 약학적 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. "단위 투여 형태"라는 용어는 치료할 대상체에 대해 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각 단위는 필요한 약학적 담체와 조합하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 단위 투여 형태는 앰풀, 바이알, 좌약, 당의정, 정제, 캡슐, IV 백 또는 에어로졸 흡입기의 단일 펌프일 수 있다.
치료 적용에서, 용량은 활성 화합물의 화학적 및 물리적 특성뿐만 아니라 예를 들어 연령, 체중 및 동반 질환을 포함한 대상체의 임상 특성에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 용량은 치료적으로 효과적인 양이어야 한다. 약학적 조성물의 유효량은 임상의 또는 기타 자격을 갖춘 관찰자가 주시하여 객관적으로 식별 가능한 개선을 제공하는 양이다. 예를 들어 장애, 질환 또는 상태의 증상을 완화하는 양이다.
약학적 조성물은 임의의 원하는 경로(예를 들어, 폐, 흡입, 비강내, 경구, 협측, 설하, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흉막내, 척수강내, 경피, 경점막, 직장 등)로 투여하기 위한 임의의 적합한 형태(예를 들어, 액체, 에어로졸, 용액, 흡입제, 미스트, 스프레이; 또는 고체, 분말, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 패치 등)를 취할 수 있다. 실시양태에서, 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 구강제 형태, 트로키제, 로젠지, 및 에멀젼, 수성 현탁액, 분산액 또는 용액 형태의 경구 액제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 경구적으로 허용되는 투여 복용 형태이다. 캡슐은 전분(예를 들어, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 분말화 셀룰로오스, 예컨대 결정질 및 미세결정질 셀룰로오스, 가루, 젤라틴, 검 등을 포함하는 불활성 충전제 및/또는 희석제와 같은 부형제를 함유할 수 있다. 경구용 정제의 경우 흔히 사용되는 담체로는 락토스, 옥수수 전분 등이 있다. 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제가 첨가될 수도 있다.
실시양태에서, 약학적 조성물은 정제 형태이다. 정제는 당 또는 당 알코올, 예를 들어 락토스, 수크로스, 소르비톨 또는 만니톨과 같은 불활성 희석제 또는 담체와 함께 본원에 기재된 화합물의 단위 용량을 포함할 수 있다. 정제는 탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘과 같은 비당 유래 희석제, 또는 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 또는 이의 유도체, 및 옥수수 전분과 같은 전분을 추가로 포함할 수 있다. 정제는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제 및 과립화제, 붕해제(예를 들어, 가교 카복시메틸셀룰로오스와 같은 팽윤성 가교 중합체), 윤활제(예를 들어, 스테아레이트), 방부제(예를 들어, 파라벤), 항산화제(예를 들어, 부틸화 하이드록시톨루엔), 완충제(예를 들어, 포스페이트 또는 시트레이트 완충제) 및 시트레이트/바이카보네이트 혼합물과 같은 발포제(effervescent agent)를 추가로 포함할 수 있다. 정제는 코팅된 정제일 수 있다. 코팅은 보호 필름 코팅(예를 들어, 왁스 또는 바니시)이거나, 예를 들어 지연 방출(섭취 후 미리 정해진 지연 시간 후 활성 물질 방출) 또는 위장관의 특정 위치에서의 방출과 같이 활성 화합물의 방출을 제어하도록 설계된 코팅일 수 있다. 후자는 예를 들어 Eudragit®이라는 브랜드명으로 판매되는 것과 같은 장용 필름 코팅을 사용하여 달성될 수 있다.
정제 제형은 통상적인 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있으며, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 탤크, 소듐 라우릴 설페이트, 미세결정성 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아검, 잔탄검, 시트르산나트륨, 복합 규산염, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 수크로스, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 활석, 건조 전분 및 분말화 당을 포함하지만 이에 제한되지 않는 약학적으로 허용되는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면 개질제(계면활성제 포함), 현탁제 또는 안정화제를 사용할 수 있다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 대표적인 예에는 폴록사머 188, 벤잘코늄 클로라이드, 스테아르산칼슘, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 소듐 도데실 설페이트, 규산알루미늄마그네슘 및 트리에탄올아민이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
실시양태에서, 약학적 조성물은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 형태이다. 이러한 제형에 따르면, 본 개시내용의 화합물은 고체, 반고체 또는 액체 형태일 수 있다.
실시양태에서, 약학적 조성물은 비경구 투여에 적합한 멸균 수용액 또는 분산액 형태이다. 본원에서 사용된 용어 비경구에는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 윤활막내, 흉골내, 척수강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법이 포함된다.
실시양태에서, 약학적 조성물은 직접 주사 또는 정맥내 주입을 위한 멸균 주입 유체에 첨가하여 투여하기에 적합한 멸균 수용액 또는 분산액의 형태이며, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 또는 하나 이상의 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질을 포함한다. 용액 또는 현탁액은 공용매 또는 계면활성제를 사용하여 물에서 제조될 수 있다. 적합한 계면활성제의 예에는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-지방산 및 PEG-지방산 모노 및 디에스테르, PEG 글리세롤 에스테르, 알코올-오일 에스테르교환 생성물, 폴리글리세릴 지방산, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 스테롤 및 스테롤 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 당 및 이의 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌(POE-POP) 블록 공중합체, 소르비탄 지방산 에스테르, 이온 계면활성제, 지용성 비타민 및 이의 염, 수용성 비타민 및 이의 양친매성 유도체, 아미노산 및 이의 염, 및 유기산 및 이의 에스테르 및 무수물이 포함된다. 예를 들어, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 내 이들의 혼합물에서 분산액을 제조할 수도 있다.
사용 방법
한 측면에서, 대상체에서 생물학적 조직을 영상화하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I), (I-a), (I-a-1), (II), (III), (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b), (VI-a), (VI-b), (X), (X-a), (XI), (XII), (XIII-a), (XIII-b), (XIV-a), 또는 (XIV-b)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 하위 실시양태, 또는 이들을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 방법은 컴퓨터 단층촬영(CT), 양전자 방출 단층촬영(PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 자기 공명 영상(MRI), 콘트라스트 보조(예를 들어, 가돌리늄 콘트라스트) 자기 공명 영상(cMRI), 자기 공명 혈관조영술(MRA), 및 광학 또는 형광 기반 영상(FL), 및 전술한 것의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 영상화 기술을 수행하는 것을 추가로 포함한다. 실시양태에서, 방법은 전술한 두 기술 중에서 선택된 적어도 두 영상화 기술을 동시에 수행하는 것을 포함한다. 실시양태에서, 적어도 두 영상화 기술은 광학 형광 기반 영상(FL) 기술과 CT, PET, SPECT, MRI, cMRI 및 MRA 또는 이들의 조합에서 선택되는 영상화 기술로부터 선택된다.
한 측면에서, 방사성 동위원소 요법을 사용하여 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I), (I-a), (I-a-1), (II), (III), (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b), (VI-a), (VI-b), (X), (X-a), (XI), (XII), (XIII-a), (XIII-b), (XIV-a), 또는 (XIV-b)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 하위 실시양태, 또는 이들을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물은 방사성 동위원소 요법에 적합한 방사성 동위원소, 예를 들어 화합물의 CL 모이어티와 착화화된 방사성 핵종, 또는 BT 모이어티의 일부를 형성하는 방사성 핵종, 예컨대 방사선면역요법에 적합한 방사성표지 항체를 포함한다. 본원에 기재된 화합물에 도입하기에 적합한 방사성 핵종, 특히 베타(β)- 및 알파(α) 방출체) 및 방사성 할로겐 및 방사성금속이 표 2에 기재되어 있다.
[표 2]
대표적인 치료/영상 방사성 핵종
예를 들어, 방사성 할로겐 125I, 123I, 131I, 211At, 77Br, 및 80Br은 PSMA 표적화제와 같은 BT 모이어티를 통해 도입될 수 있다. 이러한 방사성 할로겐은 표적 부분에 공유적으로 결합될 수 있으며, 큰 킬레이트화 방사성 금속과 달리 전체 방사성 표지된 PSMA 억제제가 PSMA 결합 공동 내에 맞을 수 있을 만큼 충분히 작아서 높은 결합 친화력을 유지할 수 있다. 다른 예에서, 동일한 방사성표지된 보결분자단(prosthetic group)은 링커-억제제 우레아 접합체에 접합되어 억제제의 방사성 표지된 모이어티를 단백질 외부로 이동시킬 수 있다.
한 측면에서, 임의의 상술된 화합물 또는 조성물을 대상체에 투여함으로써 대상체의 질환(예컨대, 암) 또는 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 화합물은 치료용 모이어티, 예컨대 RIT 제제 또는 방사선 면역요법에 적합한 제제를 포함하여 영상 및 요법이 동일한 분자를 사용하여 달성되도록 할 수 있다. 이러한 방법에 따르면, 생물학적 조직의 영상화는 치료(예를 들어, 외과적 치료) 또는 요법(예를 들어, 방사선요법) 전, 현장 및 후, 또는 이들의 임의의 조합 중에 수행될 수 있다.
실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물을 사용하는 영상 유도 수술 방법을 제공한다. 실시양태에서, 수술은 종양 절제 수술이고, BT 모이어티는 외과의에 의해 절제될 암 조직에 대해 화합물을 표적화하는 바이오마커이다.
본원에 사용된 용어 "암"은 백혈병, 림프종, 암종 및 육종을 포함하여 포유동물(예를 들어, 인간)에서 발견되는 모든 유형의 암, 신생물, 고형 종양 또는 악성 종양을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암에는 뇌암, 신경아교종, 교모세포종, 신경모세포종, 전립선암, 결장직장암, 췌장암, 수모세포종, 흑색종, 자궁경부암, 위암, 난소암, 폐암, 두부암, 호지킨병 및 비호지킨 림프종이 포함된다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암에는 갑상선암, 내분비계암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 두경부암, 간암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 직장암, 위암 및 자궁암이 포함된다. 추가적인 예에는 갑상선 암종, 담관암종, 췌장 선암종, 피부 흑색종, 결장 선암종, 직장 선암종, 위 선암종, 식도 암종, 두경부 편평 세포 암종, 유방 침윤성 암종, 폐 선암종, 폐 편평 세포 암종, 비소세포 폐암종, 중피종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 신경아교종, 다형성 교모세포종, 난소암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증가증, 원발성 마크로글로불린혈증, 원발성 뇌종양, 악성 췌장 섬세포종(pancreatic insulanoma), 악성 카르시노이드(malignant carcinoid), 방광암, 전악성 피부 병변, 고환암, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식기암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신 피질암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 갑상선 수질암, 갑상선 수질암종, 흑색종, 결장직장암, 유두상 갑상선암, 간세포 암종 또는 전립선암이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "투여한다"는 임의의 공지된 방법을 통해 대상체의 신체에 제제를 전달하기 위한 임의의 수단을 지칭한다. 실시양태에서, 투여 방법에는 정맥내, 경구, 근육내, 피하 및 종양내 투여가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 실시양태에서, 투여는 정맥내 또는 종양내이다.
한 측면에서, (i) 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT); (ii) 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI) 및/또는 자기 공명 혈관조영술(MRA); 및 (iii) 광학 형광 기반 영상 방법 중에서 선택되는 2개 이상의 영상화 기술을 사용하여 생물학적 조직을 영상화하는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 대상체에게 화학식 (I), (I-a), (I-a-1), (II), (III), (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b), (VI-a), (VI-b), (X), (X-a), (XI), (XII), (XIII-a), (XIII-b), (XIV-a), 또는 (XIV-b)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 하위 실시양태, 또는 이들을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물은 (1) FCM 또는 CL, (2) OP 및 (3) BT를 각각 포함하거나; 또는 선택적으로 화합물은 (1) FCM, (2) CL, (3) OP, 및 (4) BT를 각각 포함한다.
영상화를 포함하는 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따르면, 신호 또는 스캔된 이미지는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 PET, CT, MRI, cMRI, 및 SPECT 영상화 수행 방법에 따라 대상체를 치료하거나 진단하는 과정 동안 현장에서 또는 현장 외(ex-situ)에서 획득될 수 있다. 예를 들어, PET 또는 SPECT를 사용하여 생물학적 조직을 영상화하는 방법은 [P. Zanzonico, Seminars in Nuclear Medicine, vol. XXXIV, No. 2, pp. 87-111, April 2004; G. Mariani et al., Eur. J. Vucl. Med. Mol. Imaging, DOI 10.1007/s00259-010-1390-8, February 2010; 및 A. Rahmim et al., Nucl. Med. Commun., 29:193-207, 2008]에 기재되어 있으며, 그 내용 전체는 참조로 본원에 원용된다.
실시양태에서, 2 이상의 영상화 방법의 조합은 유리하게는 개선된 영상 및 요법을 위해 서로 다른 유형의 데이터를 오버레이할 수 있는 것이 가능하다. 예를 들어, 고해상도 이미지(예를 들어, MRI 및/또는 CT) 및/또는 3차원 이미지(예를 들어, PET, MRI, cMRI 및/또는 SPECT)에서 얻은 데이터를 광학 형광 기반 이미지와 오버레이할 수 있다. 광학 형광 기반 이미지는 형광 검출(예를 들어, 가시 스펙트럼 및 근적외선(NIR) 스펙트럼을 포함한 400 내지 1000 nm의 범위에서)을 가능하게 하는 임의의 염료 모이어티를 포함하는 OP 모이어티를 사용하여 얻을 수 있다. 특정 예에서, 방법은 (1) 관심 조직 또는 기관의 정확한 위치를 결정하기 위해, 예를 들어 PET 영상을 사용하여 FCM 모이어티로부터 방사성 신호를 검출하는 초기 영상화 단계; 및 (2) 수술 중 외과의를 안내하기 위해 사용될 수 있는 OP 모이어티로부터 방출되는 형광 신호를 검출하기 위한 제2 영상화 단계를 포함할 수 있다. 따라서, 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 적어도 2개의 상이한 검출 가능한 신호: (i) FCM 모이어티 및/또는 CL 모이어티로부터의 방사성; 및 (ii) OP 모이어티로부터의 형광을 포함한다. 본원에 사용된 용어 '검출 가능하다'는 본원에 기재된 2 이상의 영상화 방법을 사용하여 검출할 수 있음을 지칭한다.
실시양태에서, (i) 대상체에게 화학식 (I), (I-a), (I-a-1), (II), (III), (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b), (X), (X-a), (XI), (XII), (XIII-a), (XIII-b), (XIV-a), 또는 (XIV-b)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 하위 실시양태, 또는 이들을 포함하는 약학적 조성물을 투여하고, (ii) PET 및 SPECT로부터 선택된 영상화 기술을 수행하고, (iii) CT, MRI, cMRI, 및 MRA로부터 선택된 영상화 기술을 수행하고; 선택적으로 (iv) 광학 또는 형광 기반 영상(FL) 기술로부터 선택된 영상화 기술을 수행하는 것을 포함하는 생물학적 조직을 영상화하는 방법이 제공되며, 여기서 화합물은 (1) FCM, (2) CL, (3) OP, 및 (4) BT 중 3종 이상을 포함하고, 화합물은 각각의 영상화 기술을 수행하는 데 적합한 검출 가능한 신호를 방출한다. 실시양태에서, 영상화 기술은 각각 동시에 또는 순차적으로 또는 이들의 조합으로 수행된다.
실시양태에서, BT 모이어티가 적혈구 또는 혈소판이고 화합물이 출혈 부위에 국한되는, 종양 또는 다른 외상에 의해 유발된 내부 출혈로 고통받는 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
실시양태에서, 화학식 (I), (I-a), (I-a-1), (II), (III), (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b), (X), (X-a), (XI), (XII), (XIII-a), (XIII-b), (XIV-a), 또는 (XIV-b)의 화합물의 BT 모이어티는 혈액 세포, 바람직하게는 적혈구 또는 혈소판이고, 화합물은 바람직하게는 [18F]를 포함하는 적어도 하나의 FCM 모이어티, 및 선택적으로 CL 및 OP 중 하나 이상을 포함한다. 실시양태에서, 화합물은 [18F]를 포함하는 FCM 모이어티 및 혈액 세포, 바람직하게는 적혈구 또는 혈소판을 포함하는 BT 모이어티를 포함하고, 화합물은 선택적으로 OP 및/또는 CL을 추가로 포함한다. 이러한 화합물은 [18F]-RBC로 지정될 수 있다. 이 실시양태는 1) 세포를 안정적으로 방사성 표지하고 생체 내에서 PET/SPECT, CT 및/또는 MRI/MRA로 세포의 영상을 나타내기 위해 사용될 수 있는 비탄소 함유 분자에서 및 그 위에서의 불소화, 2) 형광으로 방사성 표지 세포를 영상화하는 능력 - 방사성 표지가 세포 간에 이동하지 않는 것을 확인하고 형광으로 출혈을 영상화하기 위해 사용할 수 있음 - 및 3) 응급 출혈 상황에서의 사용을 포함한 특정 이점을 제공한다. BT 모이어티로서 혈액 세포를 갖는 본원에 기재된 화합물은 [18F]-RBC가 더 높은 해상도, 더 낮은 양 및 더 낮은 활성에서 영상화될 수 있기 때문에 대응 RBC 조영제(예를 들어, 전임상 크롬 및 가돌리늄 RBC(콘트라스트), 및 현재의 임상 SPECT 제제[99mTc]-RBC 및 [99mTc]-백혈구(엑사메타진)) 보다 우수하다. 또한, [ 18 F]-RBC의 뛰어난 영상 잠재력을 이용하여 직경이 10 mm인 뮤린의 뇌에서 직경이 1 내지 4 mm에 불과한 병변을 영상화할 수 있다. 이러한 비침습적 영상화 방법은 유리하게는 현재 이용 가능한 것보다 실질적으로 더 높은 해상도의 영상을 허용한다. 이와 같이 개선된 영상화 기술을 사용하면 현재의 최신 방법보다 더 높은 해상도로 작은 출혈을 영상화할 수 있다.
대상체에게 화학식 (I), (I-a), (I-a-1), (II), (III), (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b), (X), (X-a), (XI), (XII), (XIII-a), (XIII-b), (XIV-a), 또는 (XIV-b)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 하위 실시양태, 또는 이들을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 생체내 혈류를 영상화하는 방법이 제공되며, 여기서 BT 모이어티는 세포, 바람직하게는 적혈구 또는 혈소판을 포함한다. 영상화는 예를 들어 출혈의 진행을 평가하거나 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 출혈은 뇌를 포함한 신체의 어느 부위에나 위치할 수 있다(예를 들어, 뇌내 출혈, 또는 출혈성 또는 허혈성 뇌졸중). 이러한 평가 및 모니터링은 MRA와 CTA를 사용할 수 없는 신기능 장애 환자에게 특히 중요할 수 있다. 실시양태에서, 방법은 PET/CT 기기에서의 동시 PET 및 CT 영상화를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 방법은 예를 들어 뇌출혈과 관련하여 MRI에 의해 제공되는 뇌 조직의 우수한 이미지가 바람직한 경우 동시 PET/MRI 영상화를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 방법은 수술 중에 수행되며 PET 영상은 외과의에게 형광 프로브를 안내하기 위해 사용된다. 이는 형광을 검출하는 데 적합한 내시경 카메라를 사용하는 신경외과 및 이비인후과에서 특히 유용하다. 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 외상성 뇌 손상, 장 출혈(intestinal bleeding), 신장 출혈(renal bleeding) 및 응급 상황에서 내부 출혈(internal bleeding)의 영상화에 적용될 수 있으며, 여기서 "출혈(bleeding)"이라는 용어는 "출혈(hemorrhaging)"과 동의어일 수 있다. 영상화 방법은 또한 혈관화 복합 동종이식(VCA)에서 적혈구 관류와 같이 혈전증을 포함한 관류를 영상화하기 위해 사용될 수 있다. 특히 혈류의 변화는 VCA 합병증의 가장 초기 지표이다. 영상화 방법은 혈류의 변화를 감지할 수 있으므로 영상화 방법으로 VCA 및 기타 이식의 합병증을 검출할 수 있다. 영상화 방법은 또한 혈관 혈전증을 예측하고 괴사 부위를 나타내는 데도 사용될 수 있다.
영상화 방법은 동종이식과 같은 이식 거부 또는 수용을 평가하거나 모니터링하고, 더 구체적으로는 심부 조직 신장 동종이식을 영상화하는 데 사용될 수도 있다.
실시양태에서, 영상화 방법은 당업계에 공지된 형광 영상화 기술(예를 들어, F. Leblond et al., Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, vol. 98 (1), 77-94, January 2010)을 사용한 형광 영상 기법에 의한 내부 생물학적 조직의 동시 영상화를 포함할 수 있다. 특히, 영상화 방법은 재건 미세수술에서와 같이 형광으로 초기 혈관 혈전증을 영상화하고, 예를 들어 PET/MRI로 심부 조직 VCA를 영상화하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 형광 모드, 영상화(18 F-형광 발색단-혈액) 조성물은 표면적으로(superficially)(유리 피판(free flap)에서) 또는 개방된 수술 부위에서 고해상도로 임상 이식 실행 가능성과 관류를 모니터링하는 데 사용될 수 있다. 형광 영상은 표면 이식(FL)의 단일 세포 수준에서 조기 거부를 나타낼 수 있다. 혈액 세포는 선택적으로 불소-18로 방사성 표지되어 형광 프로브와 분자적으로(전자적으로) 동일한 종을 생성한다. PET 기술을 사용하면 심부 조직 이식 시 PET/CT 또는 PET/MRI 장치에서 VCA 관류를 볼 수 있다. 영상화(18 F-형광 발색단-혈액) 조성물을 사용하여 급성 실패의 PET 프로파일을 생성함으로써 목전의 이식 실패를 예측할 수 있고 신속한 개입을 통해 동종이식을 보존할 수 있다. 따라서 본원에 기재된 형광 발색단 조성물은 이식 수명을 연장하고 이식 시 조직 거부를 방지할 수 있다. 더욱이, VCA를 받는 환자는 일반적으로 이미 IV 카테터(진통제 전달용)가 삽입되어 있으므로 표지된 혈액 세포의 IV 전달은 비침습적 기술이 될 수 있다.
대상체에게 화학식 (I), (I-a), (I-a-1), (II), (III), (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b), (X), (X-a), (XI), (XII), (XIII-a), (XIII-b), (XIV-a), 또는 (XIV-b)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 하위 실시양태, 또는 이들을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 영상 안내 수술 방법이 제공된다. 실시양태에서, 방법은 (1) 파종성(올리고메타스태틱(oligometastatic) 질환)을 국소 암과 구별함으로써 수술 전 계획을 위한 PET 스캐닝; (2) 추가/보충 국소화를 위한 수술 전 계획을 위한 MRI 또는 CT 스캐닝; (3) 수술 중 수술 안내를 위한 FL 스캐닝을 추가로 포함한다. 이 방법에 따라 절제 범위는 세 가지 확증 절차, 즉 외과의에 의해 - 개복 수술 부위에서 절제되지 않은 경계의 생체 내 관찰 및 절제된 조직의 생체 외 FL/감마 신틸레이션 분석; 및 병리학자에 의해 - 생체외 FL 냉동 절편의 수술 중 자문을 통해 명확하게 구분된다. 이는 방사선 전문의, 비뇨기과 전문의 및 병리학자를 포함한 다수의 전문의에게 유용한 지속적인 암 특이적 콘트라스트를 제공하고 추가로 FL 조직학 및 수술 후 해결된 세포의 FL 보조 세포 분류를 제공하는 본 발명의 화합물에 의해 가능해졌다.
따라서, 대상 제제의 도움으로 선택된 특성을 가진 세포의 수술 후 형광 활성화 세포 분류(FACS) 분리를 제공할 수 있는 세포 영상화 방법이 제공된다. 실시양태에서, 본 방법은 화학식 (I), (I-a), (I-a-1), (II), (III), (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b), (X), (X-a), (XI), (XII), (XIII-a), (XIII-b), (XIV-a), 또는 (XIV-b)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 사용하여 세포에서 소분자 또는 펩티드 약물을 표지하는 것을 제공한다.
실시양태에서, 영상화 방법은 예컨대 종양 또는 전암성 조직을 영상화함으로써 암 또는 전암의 정도 또는 진행을 평가하거나 모니터링하는 데 사용된다. 영상화되는 암성 또는 전암성 조직은 예를 들어 전립선, 유방, 뇌, 폐, 위, 내장, 결장, 직장, 난소, 자궁경부, 췌장, 신장, 간, 피부, 림프, 뼈, 방광 또는 자궁과 같이 신체 어느 부위에나 위치할 수 있다. 암은 또한 하나 이상의 암종, 육종, 림프종, 모세포종(blastoma) 또는 기형종(teratoma)(생식 세포 종양)의 존재를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 화합물 및 조성물을 사용하는 방법은 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다:
(i) PET 영상, 형광 영상 및/또는 광학 영상을 통한 종양 영상;
(ii) PET 영상, 형광 영상 및/또는 광학 영상을 통한 (선택적으로 초음파 유도된) 제제 표적화 조직 생검 수행;
(iii) PET 영상, 형광 영상 및/또는 광학 영상을 사용하면서 감시 림프절(sentinel lymph node) 식별, 특정 출혈 부위 식별 또는 종양(예를 들어, 전립선 종양(예를 들어, PSMA+ 종양), 뇌종양(예를 들어 교모세포종), 두경부암(예를 들어 두경부 편평 세포 암종), 간암(예를 들어 간세포 암종), 폐암(예를 들어 비소세포 폐암), 결장암, 결장직장암, 유방암, 육종 또는 난소암 제거)을 위한 (선택적으로 초음파 유도) 수술 수행;
(iv) PET 영상, 형광 영상 및/또는 광학 영상을 통해 조직 샘플(예를 들어, 전립선 종양(예를 들어, PSMA+ 종양), 뇌종양(예를 들어, 교모세포종), 두경부암(예를 들어, 두경부 편평 세포종), 간암(예를 들어, 간세포 암종), 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암), 결장암, 결장직장암, 유방암, 육종 또는 난소암으로부터 얻은 샘플)의 병리학 및/또는 조직학 분석 수행(분석은 예를 들어 종양 경계 분석을 포함할 수 있음);
(v) PET 영상, 형광 영상 및/또는 광학 영상을 통한 종양(예를 들어, 전립선 종양(예를 들어, PSMA+ 종양), 뇌종양(예를 들어, 교모세포종), 두경부암(예를 들어, 두경부 편평 세포 암종), 간암(예를 들어, 간세포 암종), 폐암(예를 들어, 비소세포폐암), 결장암, 결장직장암, 유방암, 육종 또는 난소암)의 상태(예를 들어, 크기, 위치 및/또는 단계) 결정;
(vi) PET 영상, 형광 영상 및/또는 광학 영상을 통한 암 치료(예를 들어, 전립선 종양(예를 들어, PSMA+ 종양), 뇌종양(예를 들어, 교모세포종), 두경부암(예를 들어, 두경부 편평세포 암종, 간암(예를 들어, 간세포암종), 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암), 결장암, 결장직장암, 유방암, 육종 또는 난소암)에 대한 표적 암 치료)의 진행 모니터링; 및
vii) PET 영상, 형광 영상 및/또는 광학 영상을 통한 암 수술(예를 들어, 전립선암(예를 들어, PSMA+ 전립선 종양), 뇌암, 두경부암, 간암, 폐암, 결장암, 결장직장암, 유방암, 육종 또는 난소암과 같은 고형 종양의 수술적 제거) 진행 모니터링(수술 전 모니터링, 수술 후 모니터링 및 수술 중 모니터링 포함).
실시양태에서, 방법은 PET 스캐닝 전 적어도 0 내지 6시간 동안 화학식 (I), (I-a), (I-a-1), (II), (III), (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b), (X), (X-a), (XI), (XII), (XIII-a), (XIII-b), (XIV-a), 또는 (XIV-b)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 10 내지 10000 umol의 질량에서 0.1 내지 30 mCi 범위의 활성으로 투여하는 것을 포함한다. 화합물은 주입 후 0분에서 12시간 동안 PET 스캐너로 볼 수 있다. 동시 주입된 잔류 화합물은 광학/형광 수단을 통해 주입 후 최대 2주 동안 볼 수 있다. 실시양태에서, 방법은 형광 유도 수술을 추가로 포함한다. PET 영상이 바람직하지 않은 경우 양전자를 방출하지 않는 19F 함유 조성물이 치환될 수 있다.
실시양태에서, 방법은 PET 스캔 전이나 도중에 종양 내 주사를 통해 화학식 (I), (I-a), (I-a-1), (II), (III), (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b), (X), (X-a), (XI), (XII), (XIII-a), (XIII-b), (XIV-a), 또는 (XIV-b)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 100 umol(-100 μg) 미만의 질량에서 3 내지 10 mCi 범위의 활성으로 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 방법은 전구약물을 이용한 요법을 추가로 포함한다. 실시양태에서, BT 모이어티는 특정 생물학적 조직 또는 부위, 예를 들어 종양 부위에 화합물을 전달하도록 구성된다.
실시양태에서, 본 개시내용은 수술 후 대상체에게 본원에 개시된 화합물을 투여하고, 화합물의 영상 모이어티를 검출하기에 적합한 기술을 사용하여 대상체에서 수술후 확증 영상화, 예를 들어 광학, MRI 및/또는 PET를 수행하는 것을 포함하는, 종양 절제 수술 후 확증 영상화 방법을 제공한다. 실시양태에서, 방법은 수술 후 수술을 수행하여 남은 종양 조직을 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 영상은 양성 수술 절제 경계면(resection margin)을 나타낸다.
실시양태에서, 본 개시내용은 PET 스캐너로 수행되는 로봇 보조 수술을 포함하여 외과 수술실 내부에 PET 스캐너를 사용하는 것을 추가로 포함하는 영상 안내 수술 방법을 제공한다. 이러한 실시양태에 따르면, 암 치료 맥락에서 수술 중 절제할 경계면 또는 수술 후 절제되지 않은/누락된 양성 수술 경계면의 컴퓨터 보조 식별을 허용하도록 광학 신호 대 잡음 비가 조정된다. 추가 실시양태에서, 수술 동안 획득된 단층촬영으로 계산된 PET 데이터는 절제할 종양 조직, 수술 종결 전에 절제해야 하는 절제되지 않은 종양 및 절제를 위한 관련 림프절을 실시간으로 식별하도록 적합화된다. 이러한 맥락에서, PET 및 광학 데이터는 확증적이며, 비콘트라스트 유도 기술을 사용하여 수행되는 표준 치료 수술 절차에 비해 개선된 정확도가 가능해진다. 실시양태에서, 카메라가 장착된 수술 로봇이 형광 데이터 수집에 적합화된다. 실시양태에서, 다양한 생물학적 부위를 표적으로 하고 다양한 형광제를 포함하는 다수의 화합물이 유도 로봇 수술 방법에서 대상체에게 동시에 투여된다. 예를 들어, 다중 화합물은 (i) 종양 표적화 BT 모이어티 및 Cy3과 같은 광학 프로브 모이어티를 갖는 제1 화합물; (ii) 림프절 표적화 BT 모이어티 및 Cy5와 같은 광학 프로브 모이어티를 갖는 제2 화합물; 및 (iii) 신경 표적화 BT 모이어티 및 Cy7과 같은 광학 프로브 모이어티를 갖는 제3 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 맥락에서, 방법은 외과의가 제거할 암 조직, 피해야 할 신경 및 종양 세포가 침윤한 것을 포함하는 임의의 림프절을 식별하는 데 도움을 주기 위해 대상체에게 각각의 화합물을 동시에 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 임의의 상술된 화합물을 제조 및/또는 사용하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 예를 들어, 화학식 (I), (I-a), (I-a-1), (II), (III), (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b), (X), (X-a), (XI), (XII), (XIII-a), (XIII-b), (XIV-a), 또는 (XIV-b)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 전구체를 포함할 수 있다.
키트 기반 제제의 예에는 다음에 기술된 프로토콜이 포함된다: (i) (보론산 에스테르로부터의 제제) - Wang, Y., An, F., Chan, M., Friedman, B., Rodriguez, E. A., Tsien, R. Y., Aras, 0., and Ting, R. (2017) "18F-positron-emitting/fluorescent labeled erythrocytes allow imaging of internal hemorrhage in a murine intracranial hemorrhage model." J. Cerebral Blood Flow and Metabolism., 37(3), 776-786. PMID: 28054494; (ii) (19F 보유 분자로부터의 제제) - Kommidi, H., Guo, H. Nurili, F., Vedvyas, Y. Jin, M.M., McClure, T.,D., Ehdaie, B., Sayman, H., Akin O., Aras, 0., Ting, R. (2018) "18F-positron emitting/trimethine cyanine-fluorescent contrast for image-guided prostate cancer management." J. Med. Chem. 61, 4256-4262; 및 (iii) Kommidi, H., Guo, H., Chen, N., Kim, D., He, B., Wu, A.P., Aras, 0, Ting, R. (2017) "A [18g-positron-emitting, fluorescent, cerebrospinal fluid probe for imaging damage to the brain and spine." Theranostics. 7, 2377-2391. (Cover article) PMID: 28744321, 여기서 참고문헌 (i) 내지 (iii)의 내용은 그 전체가 참조로 본원에 원용된다.
예시적인 실시양태에서, 키트는 (i) 방사성 표지를 위한 산성 용액(즉, pH=2.0, 피리다진-HCl 완충액; 이는 염산과 같은 임의의 산일 수 있음) 및 사용자가 표지된 제제를 정제하기 위해 표지된 분석물을 흡착하기에 적합한 고상 추출 장치, 예컨대 실리카 기반 옥타데실 결합 상(예를 들어, Waters No. 186005125에서 제조한 것과 같은 C18 유형 카트리지)을 포함하는 제조 용액과 함께 화학식 (I), (I-a), (I-a-1), (II), (III), (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b), (X), (X-a), (XI), (XII), (XIII-a), (XIII-b), (XIV-a), 또는 (XIV-b)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 추가적인 선택적으로 포함된 용액은 정제용 용액(예를 들어, 카트리지에 결합된 화합물로부터 오염된 [18F]-불화물 이온을 플러싱하기 위한 물 20 내지 23 mL 부피), 에탄올(99%) 중 4.0 mM HCl 용액([18g]-불화물 이온 제거 후 화합물을 용리시키기 위해), 및 화합물을 중화하기 위한 1 mM 인산염 완충 식염수 x PBS를 포함한다. 키트는 또한 환자에게 투여(예를 들어, 주사)될 제제를 위한 0.22 pm 필터를 선택적으로 포함한다. 사용자는 사이클로트론으로부터 18F-불화물 이온을 직접 제공해야 한다. 모든 용액은 멸균된다. 선택적으로, 키트는 화합물과 C18 카트리지(예를 들어, Waters No. 186005125)만 포함하고 있으며 사용자는 세척 용액을 선택할 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 키트는 (i) 방사성 표지를 위한 산성 용액(즉, pH=2.0, 피리다진-HCl 완충액; 이는 염산과 같은 임의의 산일 수 있음) 및 사용자가 표지된 제제를 정제하기 위해 표지된 분석물을 흡착하기에 적합한 고상 추출 장치, 예컨대 실리카 기반 옥타데실 결합 상(예를 들어, Waters No. 186005125에서 제조한 것과 같은 C18 유형 카트리지)를 포함하는 제조 용액과 함께 화학식 (I), (I-a), (I-a-1), (II), (III), (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b), (X), (X-a), (XI), (XII), (XIII-a), (XIII-b), (XIV-a), 또는 (XIV-b)의 전구체 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 추가적인 선택적으로 포함된 용액은 정제용 용액(예를 들어, 카트리지에 결합된 화합물로부터 오염된 [18F]-불화물 이온을 플러싱하기 위한 물 20 내지 23 mL 부피), 에탄올(99%) 중 4.0 mM HCl 용액([18g]-불화물 이온 제거 후 화합물을 용리시키기 위해), 및 화합물을 중화하기 위한 1 mM 인산염 완충 식염수 x PBS를 포함한다. 키트는 또한 환자에게 투여(예를 들어, 주사)될 제제를 위한 0.22 pm 필터를 선택적으로 포함한다. 사용자는 사이클로트론으로부터 18F-불화물 이온을 직접 제공해야 한다. 모든 용액은 멸균된다. 선택적으로, 키트는 화합물과 C18 카트리지(예를 들어, Waters No. 186005125)만 포함하고 있으며 사용자는 세척 용액을 선택할 수 있다.
실시양태에서, 키트는 하기 구조를 갖는 전구체 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
실시양태에서, 전구체는 화합물 A-2의 전구체이다. 실시양태에서, 화합물 A-2의 전구체는 보호된다(예를 들어, BOC로 보호됨). 실시양태에서, 화합물 A-2의 전구체는
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
실시양태에서, 키트는 고체 분말 형태의 상기 화합물 A-2의 전구체 및 표지된 분석물을 흡착하기에 적합한 고상 추출 장치를 포함하며; 선택적으로 정제, 용출, 세척 및 중화 용액과 같은 하나 이상의 멸균 용액을 추가로 포함한다.
실시양태에서, 키트는 하기 구조를 갖는 전구체
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
실시양태에서, 키트는 하기 구조를 갖는 전구체
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
실시양태에서, 키트는 고체 분말 형태의 본원에 기재된 전구체 및 표지된 분석물을 흡착하기에 적합한 고상 추출 장치를 포함하며; 선택적으로 정제, 용출, 세척 및 중화 용액과 같은 하나 이상의 멸균 용액을 추가로 포함한다.
실시양태에서, 키트는 금속 원자 또는 이의 금속 이온을 추가로 포함된다. 실시양태에서, 금속 원자는 표 2의 금속이다. 실시양태에서, 금속 원자는 표 2의 금속의 이온 형태이다. 실시양태에서, 금속 원자는 90Y, 131I, 177Lu, 153Sm, 186Re,188Re, 67Cu, 212Pb, 166Ho, 또는 47Sc이다. 실시양태에서, 금속 원자는 225Ac, 213Bi, 212Bi, 211At, 212Pb, 227Th, 또는 223Ra이다. 실시양태에서, 금속 원자는 125I, 123I, 67Ga, 111In, 77Br, 및 80mBr이다. 실시양태에서, 금속 원자는 90Y, 131I, 177Lu, 153Sm, 186Re,188Re, 67Cu, 212Pb, 166Ho, 또는 47Sc의 이온이다. 실시양태에서, 금속 원자는 225Ac, 213Bi, 212Bi, 211At, 212Pb, 227Th, 또는 223Ra의 이온이다. 실시양태에서, 금속 원자는 125I, 123I, 67Ga, 111In, 77Br, 및 80mBr의 이온이다.
금속 원자 또는 그 이온은 용액으로 제공된다. 실시양태에서, 금속 이온 용액은 키트에 포함된 용매로 희석될 수 있다. 실시양태에서, 금속 원자 또는 그 이온은 염으로 제공된다. 실시양태에서, 금속염은 키트에 포함된 용매에 분산될 수 있다.
실시양태에서, 키트는 (i) 건조 화합물(예를 들어, 분말 또는 결정질), (ii) 염화주석(IV) 용액, 및 (iii) HPLC 등급의 건조 아세토니트릴을 포함한다. 사용자는 사이클로트론으로부터 18F-불화물 이온을 직접 제공한다. 이 18F-불화물을 건조시킨 후 사용자는 모든 시약을 혼합할 수 있다. 실시양태에서, 정화 카트리지는 필요하지 않다(카트리지를 사용하는 경우에도). 사용자는 단순히 물로 화합물을 침전시키고 물로 수회 세척하여 모든 불화물 이온을 제거한 다음 PBS 완충 DMSO 용액에 화합물을 재현탁시키고, 예를 들어 종양 내로 주사될 화합의 경우 0.22 pm 필터에 통과시킬 수 있다.
실시양태에서, 키트는 병, 바이알, 앰풀, 블리스터 팩 및 주사기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 키트는 하나 이상의 사용 설명서, 하나 이상의 주사기, 하나 이상의 어플리케이터(applicator), 또는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 재구성하는 데 적합한 멸균 용액을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 18F 보유 PET-가시성 조성물을 제공하기 위해 이들 조성물의 분취액(aliquot)을, 예를 들어 18F 함유 산성수와 혼합하는 것에 대한 설명서를 포함할 수 있다. 실시양태에서, 키트는 또한 환자 투여(예를 들어, 주사를 통해) 전에 오염된 불화물 이온을 제거하기 위해 조성물을 통과시키기 위한 상업용 컬럼을 포함할 수도 있다.
한 측면에서, 수술실(예를 들어, 외과 수술실)을 위한 시스템이 추가로 제공된다. 실시양태에서, 시스템은 확증적인 분자 영상화/요법, 예를 들어, PET/CT, PET/MRI 또는 PET/방사성 동위원소를 수행할 수 있는 수술에 적합한 PET 스캐너를 포함할 수 있다. 실시양태에서, 시스템은 PET 스캐너를 사용하여 수행되는 수술을 용이하게 한다. 실시양태에서, 시스템은 예를 들어, 수술 로봇 또는 백 테이블 조직병리학 카트에서 형광 내시경 또는 카메라를 사용하여 확증적인 PET 영상을 제공한다.
본원에 기재된 방법, 키트 및 시스템은 수술 전, 수술 중, 수술 후 확증적인 분자 영상/요법을 제공하며, 이는 기존의 독립형 PET 전용, 광학 전용, 방사성 동위원소 전용 조영제에 비해 유리하다.
실시예
예시의 목적과 현 시점에서 본 발명의 최상의 모드를 설명하기 위해 아래에 실시예가 제시되었다. 그러나 본 발명의 범위는 본원에 제시된 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되지 않는다.
실시예 1: 도 3A 내지 3C에 도시된 화학식 (I)의 예시적인 화합물의 합성
시약 및 조건:
a) 1 eq. 6-브로모헥산산, p-NH2-Bn-DOTA-테트라(t-Bu 에스테르), HOBt(하이드록시벤조트리아졸), 2.5 eq. 피리딘, 4.0 eq. EDC.HCl(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염), DMF(디메틸 포름아미드), RT(실온), N2(질소 대기), 6시간;
b) 1.2 eq. 2-(디메틸아미노)에틸아민, t-BuOK(tert-부틸 알코올, 칼륨염), MeOH(수산화나트륨), rt, 2시간;
c) 1.0 eq. CY3.18.OH(트리메틴 시아닌), 1.0 eq. ACUPA((S)-2-(3-((S)-5-아미노-1-카복시펜틸)우레이도)펜탄디오산), 2.5 eq. HOBt, 2.5 eq. 피리딘, 4.0 eq. EDC·HCl, DMF, RT, N2;
d) 1.0 eq. 2, 1.0 eq. 3, 2.5 eq. HOBt, 2.5 eq. 피리딘, 4.0 eq. EDC·HCl, DMF, RT, N2;
e) (1) 1.1 eq.의 브로모메틸보론산 피나콜 에스테르, DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민), DMF/THF(2:1), rt, 1시간, (2) 3M KHF2, 1M HCl, 0℃ 내지 실온, 1시간;
f) 1) 0.5 mL TFA, 2시간.
금속 삽입: 100 mM 탄산암모늄 중 pH 7.5에서 금속 염화물 염 인큐베이션. 방사성 표지: (필요한 경우): 1M 피리다진-HCl, pH = 2.5, 50 mCi 수성 [18F]-불화물 이온(특정 농도 > 1.5 Ci/mL), 80-90℃.
tert-부틸 2,2',2'',2'''-(2-(4-(7-브로모헵탄아미도)벤질)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라일)테트라아세테이트 (1)의 합성
오븐 건조된 5 mL 둥근 바닥 플라스크에서 건조 DMF 4 mL 중의 6-브로모헥산산(~100 μmol)의 용액에 p-NH2-Bn-DOTA-테트라(t-Bu 에스테르)(100 μmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(33 mg, 300 μmol) 및 피리딘 18 μL를 첨가하고, N-3(-디메틸아미노프로필)-N'-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC·HCl)(25 mg, 133 μmol, Fluka 03450)와 축합을 개시시켰다. 주변 대기 하에서 자기 교반 하에 27℃에서 5시간 동안 반응을 진행시킨 후, UPLC/MS에서 1에 해당하는 새로운 피크를 관찰하였다. 생성된 용액을 DMF(5 mL)로 희석하고 혼합물을 분취용 HPLC 컬럼에 로딩하였다. 화합물 4를 H2O:ACN(0.05% TFA)으로 12 mL/분의 유속으로 용출 구배하여 분리하였다. 1을 함유하는 분획을 진공에서 동결건조하여 순수한 (OtBu)DOTA-Cy3-tert-아민 1을 흰색 분말로 수득하였다.
tert-부틸 2,2',2'',2'''-(2-(4-(7-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)헵탄아미도)벤질)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라일)테트라아세테이트 (2)의 합성
메탄올 4 mL 중의 1(~100 μmol)의 용액에 1.2 eq의 포타슘 t-부톡사이드를 적가하였다. 이어서 1.2 eq의 2-(디메틸아미노)에틸아민을 첨가하였다. 반응을 주위 대기 하에서 자기 교반 하에 실온에서 5시간 동안 진행시킨 후, UPLC/MS에 의해 2에 해당하는 새로운 피크를 관찰할 수 있었다. 생성된 용액을 DMF(5 mL)로 희석하고 혼합물을 분취용 HPLC 컬럼에 로딩하였다. 화합물 2를 H2O:ACN(0.05% TFA)으로 12 mL/분의 유속으로 용출 구배하여 분리하였다. 2를 함유한 분획을 진공에서 동결건조하여 흰색 분말로 아민 2를 수득하였다.
tert-부틸 2,2',2''-(2-(4-(7-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)아미도)헵탄아미도)벤질)-10-(2-이소프로폭시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트-Cy3-(R)-디-tert-부틸 2-(3-((S)-6-아세트아미도-1-tert-부톡시-1-옥소헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 tBu)DOTA-Cy3-tert-아민 (4)의 합성
오븐 건조된 5 mL 둥근 바닥 플라스크에서 건조 DMF 2 mL 중의 CY3.18.OH(25 mg, 34 μmol, Mujumdar et al., 1993으로부터 채택한 합성)의 자기 교반 용액에 (S)-디-tert-부틸-2-(3-((S)-6-아미노-1-(tert-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트, 1(17 mg, 34 μmol, Astatech, CAS 1025796-31-9, Cat No. W11493), 1-하이드록시벤조트리아졸(12 mg, 87 μmol) 및 7 μL의 피리딘을 혼합하고 EDCI(42 mg, 217 μmol)와 축합을 개시시켰다. 반응을 27℃에서 6시간 동안 진행시킨 후 UPLC/MS로 일치환된 Cy3-아미드 중간체(화합물 3)를 관찰할 수 있었다. 5시간 후에, 화합물 4 및 추가 EDCI(42 mg, 217 μmol, Fluka 03450)를 rbf에 첨가하고 반응을 28℃에서 4시간 더 진행하도록 하였다. 생성된 용액을 DMF(4 mL)로 희석하고 혼합물을 분취용 HPLC 컬럼에 로딩하였다. 화합물 5를 H2O:ACN(0.05% TFA)을 12 mL/분의 유속으로 50분 동안 용출 구배하여 분리하였다. 5를 함유한 분획을 진공에서 동결건조하여 순수한 분홍색 분말을 수득하였다.
BF
3
-DOTA-Cy3-PSMA(OtBu) (5)
의
합성
디메틸포름아미드(DMF) 중의 4(9.9 μmol)의 실온 자기 교반 용액에 니트(neat) 디이소프로필 에틸아민 2.0 mL(2 μL, 9.9 μmol), 이어서 (브로모메틸)보론산 피나콜 에스테르(2.6 mg, 12.0 μmol)를 차례로 첨가하였다. 반응을 RT에서 2.0시간 동안, 또는 출발 물질이 완전히 소비되고 원하는 N-알킬화 생성물의 형성이 UPLC-MS에 의해 관찰될 때까지 진행시켰다. 추가 정제 없이, 보로네이트를 트리플루오로보레이트로 전환시켰다. 1M 불화수소칼륨 용액(KHF2, 20 μL)에 이어 3M 염산(HCl, 10 μL)을 0℃에서 반응 포트에 첨가하였다. 반응물을 주변 대기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 5의 형성을 UPLC-MS로 확인하였다. 생성된 용액을 5 μL의 28% NH4OH로 켄칭하고, 여과한 뒤, DMF(1.5 mL)로 세척하고, H2O:ACN(0.05% TFA)을 12 mL/분의 유속으로 50분 용출 구배하여 분취용 HPLC로 정제하였다. 0 내지 40분 사이에 ACN을 10%에서 70%로 증가시키는 선형 구배에 이어 40 내지 50분 사이에 ACN을 70%에서 90%로 증가시키는 선형 구배를 사용하여 5를 용출하였다. 원하는 생성물을 함유한 분획을 진공에서 동결건조하여 순수한 (BOC)-보호된 5를 분홍색 분말로 생성하였다. 분리 수율.
BF
3
-DOTA-Cy3-PSMA (6)
의 합성:
니트 트리플루오로아세트산(TFA)(1.0 mL)을 0℃에서 5(5.0 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 계속 교반하면서, 반응물을 1시간에 걸쳐 실온(25℃)으로 가온하였다. UPLC/MS에 의해 BOC(tert-부틸옥시카보닐) 보호된 산이 상응하는 산으로 완전히 전환된 것을 관찰하였다. 진공 하에 혼합물로부터 TFA를 제거하였다. 생성된 고체를 DMF(1.0 mL)에 용해시키고 분취용 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 동결건조하여 화학적으로 순수한 6을 분홍색 분말로 수득하였다.
논의
도 3A 내지 3C에서, 도면에서 "O-tBu"로 표시된 tert-부틸옥시카보닐 보호기 또는 tert-부톡시카보닐 보호기("BOC" 기라고도 함)는 킬레이트제의 아민과 카복실기 사이의 자가 반응을 방지하기 위해 단계 f까지 킬레이트제에 남아 있어야 한다. 산-BOC 보호를 도입하지 못하면 반응 계획이 실패할 수 있다. 여기에서는 유기 형광 발색단이 존재하기 때문에 BOC 보호가 다른 보호기보다 선호된다. 유기 형광 발색단은 확장된 파이-공액의 존재로 인해 상당히 화학적으로 반응성이다. 염기 및 백금-수소 불안정 보호기는 유기 형광 발색단을 환원시키거나 비가역적으로 반응시켜 파괴할 것이다. 또한, 다른 보호기는 2차 및 3차 아민의 반응성을 활용하는 시약인 생성물 2의 사용을 방해할 수 있다.
시약에 2가 양이온 또는 3가 양이온이 포함되어 있지 않도록 주의해야 한다. 2가 또는 3가 양이온이 존재하면 킬레이트제와 비가역적 반응(킬레이트화) 및/또는 OtBu 보호 킬레이트제의 탈보호가 발생할 수 있다.
단계 a 및 b 후에 생산된 화합물 2는 중요한 중간체이다. 화합물 2는 비입체장해(unhindered) (디메틸 치환된) 3차 아민과 2차 아민을 모두 포함한다. 생성물 4에 장해 3차 아민이 존재하면 우리의 분자는 부위 특이적 할로 메틸보론산 피나콜레이트 반응과 후속적인 불화물 처리(단계 e) 후에 불화물을 함유할 수 있을 것이다. 화합물 2의 2차 아민은 단계 d에서 부위 특이적 아미드 형성을 가능하게 한다. 화합물 2에 대한 3차 및 2차 아민 모두의 전략적 사용은 단계 d 및 e에서 부반응을 방지한다. 즉, 디메틸 치환된 3차 아민은 단계 d에서 아미드 형성을 겪지 않는 반면, 형성된 N-알킬-아미드는 단계 e에서 할로 메틸보론 피나콜레이트와 반응하지 않을 것이다. 또한, 3차 아민과 2차 아민은 킬레이트제와 반응하거나 탈보호하지 않을 것이다. 생물학적 표적화 리간드 또는 형광 발색단이 필요한 반응성 산/아민/친핵체를 포함하고 있는 경우 3차 아민 및 2차 아민은 단계 d에서 대부분의 부반응을 겪지 않을 것이다. 단계 d 및 e에서 부위 특이적 반응을 제공하기 위해서는 화합물 2가 또한 필요하다.
수율을 높이기 위해, 단계 d는 1-포트 2-단계(1-pot 2-step) 반응으로 수행될 수 있다. 이렇게 하면 단계 c 이후에 산-Cy3-ACUPA의 분리로 인한 수율 감소 가능성이 방지된다. 특히, 2차 아민(즉, 반응 b의 생성물)은 제한 시약이어야 한다. 킬레이트제-2차 아민을 제조하는 데에는 비용이 많이 들고/또는 시간이 많이 걸리기 때문에 이 시약은 단계 d에서 2-단계 반응 중 제2 단계에서 ACUPA 이후 반응을 따라야 한다.
단계 c에서, ACUPA 또는 치환된 생물학적 표적화 리간드 시약은 단일 반응성 아민만을 함유해야 한다. 생물학적 실체에 필요한 기타 모든 아민과 산은 화학적으로 보호되어야 한다.
이상적으로, 단계 c에서 생물학적 표적 리간드의 반응은 다음 조건을 충족해야 한다: a) 대체 염기, 친핵체, 강한 친전자체 및 백금-수소 탈보호 전략이 유기 형광 발색단을 파괴하기 때문에 산 불안정 보호기가 사용되고(OtBu가 바람직함); b) 분자는 비스-산, cy3의 과반응(2x 아미드 형성)(단계 c)을 방지하기 위해 단일 반응성 아민을 함유해야 하며; c) 비스-산, cy3의 과반응을 방지하기 위해 단계 c)에서 정확한 화학양론적 제어가 수행되어야 한다.
화합물 4의 합성(도 3C)은 화합물 2를 사용하여 설정된다. 화합물 4는 단일 비보호 3차 아민, 즉 단 하나의 반응성 3차 아민만을 함유한다. 이 단일 비입체장해 (디메틸 치환된) 3차 아민을 함유하는 분자의 생성은 단계 e에서 높은 수율의 부위 특이적 트리플루오로보레이트 관능화에 중요할 수 있다. 또한, 화합물 4는 보호되지 않고 단계 e의 부위 특이적 반응을 방해할 추가의 비보호된 2차 또는 1차 아민 또는 산을 함유하지 않는다.
도 3C에서, 2차 아민인 화합물 4를 할로 메틸보론산 피나콜 에스테르와 반응시켜 피나콜산붕소를 생성한 다음 이를 불화수소칼륨 이온으로 처리하여 단계 e)에서 4차 아민 근처에 (19F 또는 18F)-트리플루오로보레이트를 생성할 수 있다. 피나콜산붕소를 불화수소로서 트리플루오로보레이트로 전환시키는 데 불화수소칼륨이 사용될 수 있거나, 또는 다른 불소산/친전자체/친핵체는 OtBu 탈보호/형광 발색단 파괴로 이어질 수 있다.
화합물 5가 벌크(bulk) 장기 전구체 활성 약학 성분을 보관하는데 가장 바람직한 생성물이지만, 화합물 4도 장기간 보관될 수 있다. 화합물 5의 탈보호는 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행되어야 한다. 다른 불소산을 사용하면 유기 형광 발색단이 파괴될 수 있다.
단계 f의 TFA 탈보호 후, 킬레이트제가 원하는 금속으로 채워지지 않는다면 화합물 6(상술된 화합물 A-2)의 수명은 매우 제한되며; 상기 금속은 방사성 금속(알파 요법의 경우 177Lu 또는 225Ac-) 또는 비방사성 금속(형광 유도 수술 또는 18F PET 영상의 경우 175Lu 또는 Gd)일 수 있다. 화합물 6의 킬레이트제가 즉시 채워지지 않으면 B-F 탈불소화/분해가 발생할 수 있다. 금속 첨가 후 화합물 6은 반응성이 낮아지고 PET 영상을 위한 19F/18F 치환 전구체일 수 있거나, 형광 영상을 위해 비방사성 형태로 사용될 수 있다.
PET 방사성 표지(19F/18F)는 금속 킬레이트화 전, 도중 또는 후에 발생할 수 있다. 그러나, 화합물 6의 킬레이트제는 탈불소화/분해를 피하기 위해 신속하게 금속으로 채워야 한다.
본 실시예에서 알 수 있는 바와 같이, (19F/18F)와 같은 방사성 표지된 모이어티와 유기 형광 발색단과 같은 광학 조영제 및 DOTA와 같은 킬레이트제를 결합한 화합물을 합성하는 것은 쉽지 않다. 우리가 아는 바로는, 본 발명 이전에 이러한 다중 양식(광학/PET/RIT) 화합물이 기술되거나 합성된 적은 없었다. 불소-탄소 치환과 같은 18F 방사성 표지를 위한 전통적인 방법은 현재 FDA가 승인한 모든 형광 발색단을 파괴한다.
실시예 2: 화합물 A-23의 합성
S-2-(4-아미노벤질)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 테트라-tert-부틸아세테이트 및 (S)-디-tert-부틸 2-(3-((S)-6-아미노-1-(tert-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트는 구매하였다.
HPLC-MS 조건: 분석용 역상 HPLC-MS는 Agilent 1200 HPLC Prep/Analytical LCMS 시스템에서 수행하였다. 모든 분석용 HPLC는 10-90(물-아세토니트릴), 20분(또는 A-23-Int1의 경우에만 10분) 구배를 사용하여 수행하였으며, 상기 용매 모두 0.05% 트리플루오로아세트산을 함유하였다. 분석물은 Phenomenex Luna, 10um, C18(2), 100A, 250x4.6 mm 컬럼(P/No. 00G-4253-E0, SN H21-218267)을 통해 1 mL/분의 유속으로 실행시켰다. in-line Agilent G6125B 질량 분석기의 업스트림에 배치된 Agilent G7165A 다중 파장 검출기를 사용하여 표시된 파장에서 분석을 수행하였다.
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 자석 교반 막대 및 빙초산(6 ml, 104 mmol)을 채웠다. 3-메틸-2-부타논(3.4 ml, 31 mmol)을 플라스크에 첨가하여 플라스크를 핫플레이트로 옮기고 자기적으로 교반하였다. 교반 용액에 4-하이드라지닐벤젠설폰산(2 g, 10.2 mmol)을 첨가하고 반응물을 110℃로 가열하였다. 반응을 110℃에서 24 내지 72시간 동안 진행되도록 하였으며, 그 동안 분홍색에서 진보라색으로의 색상 변화가 관찰되었다. 생성된 용액을 20 mL의 물로 희석한 다음 쉘을 -26℃에서 냉동시켰다. 동결된 반응물을 진공에서 동결건조하여 A-23-Int1을 흡습성 보라색 고체(350 nm에서 HPLC에 의한 순도 ~90%)로 수득하였다. HPLC-MS: 239.9(MH+), 분석용 HPLC 체류 시간 = 13.9분(210 nm).
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 자석 교반 막대 및 A-23-Int1(2.4 g, 10.2 mmol)을 채웠다. 1,2 디클로로벤젠(5.6 mL) 및 6-브로모헥산산(5 mL)을 각각 바이알에 첨가하였다. 바이알을 자석 교반기로 옮기고 포화 수산화칼륨-이소프로필 알코올 용액(5 mL, 2.6 M)을 용액에 첨가하였다. 반응물을 110℃로 가열하고 48시간 동안 진행시킨 후, 반응물을 실온으로 냉각시켜 생성물을 함유하는 진보라색 오일과 상청액으로 구성된 2상 혼합물을 생성하였다. 상청액을 따라내고 물 5 ml를 오일에 첨가하였다. 오일을 물로 적정하여 분취용 HPLC(10 μm C18(2) 250 x 21.2 mm 100A 분취 컬럼에서 H2O/ACN(0.05% TFA), 20분, 15 mL/분의 유속으로 0%~25% 용출 구배 사용)에 적합한 용액으로 하여 0.67 g의 A-23-Int2(250 nm에서 HPLC에 의한 순도 >95%)를 수득하였다. HPLC-MS: 354.1(MH+), 분석용 HPLC 체류 시간 = 13.1분(210 nm).
1-(5-카복시펜틸)-2-((E)-3-((E)-1-(5-카복시펜틸)-3,3-디메틸-5-설포인돌린-2-일리덴)프로프-1-엔-1-일)-3,3-디메틸-5-설포-3H-인돌-1-윰 염(A-23-Int3)을 A-23-Int2 및 트리에톡시메탄으로부터 합성하였다. 5 mL 바이알에 A-23-Int2(0.67 g, 2.8 mmol)를 채웠다. N,N-디메틸포름아미드(2 mL)를 첨가하여 완전히 용해된 A-23-Int2를 생성하였다. 이어서, 피리딘(1.33 mL, 16.5 mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트(1.33 mL, 8 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 베일(vail)을 110℃의 교반 플레이트/히터로 옮겼다. 반응물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 가열 후 수 분 내에 진보라색에서 강렬한 밝은 분홍색으로 색상 변화가 관찰되었다. 2시간 후 반응물을 10 μm C18(2) 250 x 21.2 mm 100A 분취 컬럼에서 H2O/ACN(0.05% TFA)을 사용하여 20분, 15 mL/분의 유속으로 10%~90% 용출 구배로 분리하여 A-23-Int3(0.42 g, 550 nm에서 HPLC에 의한 순도 >89%)을 수득하였다. HPLC-MS: 717.0(M+), 분석용 HPLC 체류 시간 = 9.4분(250 nm).
1-(6-(((5S,9R)-12-(tert-부톡시)-5,9-비스(tert-부톡시카보닐)-7,12-디옥소도데실)아미노)-6-옥소헥실)-2-((E)-3-((E)-3,3-디메틸-1-(6-옥소-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(2-(tert-부톡시))-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미노)헥실)-5-설포인돌린-2-일리덴)프로프-1-엔-1-일)-3,3-디메틸-5-설포-3H-인돌-1-윰 염(A-23-Int4)을 A-23-Int3으로부터 합성하였다. S-2-(4-아미노벤질)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 테트라-tert-부틸아세테이트(5 mg, 6 μmol), N,N-디메틸포름아미드 140 μL, A-23-Int3(6.2 mg, 8 μmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(6 mg, 43 μmol) 및 피리딘(10 μL)을 첨가하고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(18 mg, 94 μmol)와 축합을 개시시켰다. 축합 반응을 실온에서 ~24시간 동안 진행시켰다. 24시간 후, (S)-디-tert-부틸 2-(3-((S)-6-아미노-1-(tert-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트(6 mg, 12.3 μmol) 및 추가의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(18 mg, 94 μmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 방치한 후 반응물을 N,N-디메틸포름아미드(300 μL)로 희석하고 혼합물을 분취용 HPLC에 로딩하였다. 10 μm C18(2) 250 x 21.2 mm 100A 분취 컬럼에서 H2O/ACN(0.05% TFA), 20분, 15 mL/분의 유속으로 10%~90% 용출 구배를 사용하여 HPLC 분리를 수행하였다. HPLC-MS: 1902.4(M+), 분석용 HPLC 체류 시간 = 17.5분(250 nm).
화합물 A-23의 합성. 분말화된 A-23-Int4(~1 mg)를 칭량하여 빈 1.5 mL 바이알에 첨가하였다. 200 μL 부피의 트리플루오로아세트산을 첨가하고 2시간 동안 반응을 진행시켰다. 2시간 후, 반응물을 HPLC 등급수 1 mL로 희석하였다. 전체 반응물을 냉동시키고 진공에서 동결건조하여 화합물 A-23 트리플루오로아세테이트를 분홍색 고체로 생성하였다. HPLC-MS: 1509(M+), 분석용 HPLC 체류 시간 = 7.84분(550 nm).
실시예 3: 화합물 A-22-Int4의 합성
분석용 HPLC-MS 조건은 실시예 2에 기술된 바와 같다.
S-2-(4-아미노벤질)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 테트라-tert-부틸아세테이트 및 (S)-디-tert-부틸 2-(3-((S)-6-아미노-1-(tert-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트는 구매하였다. N-프로파길-N,N-디메틸암모니오메틸 트리플루오로보레이트는 [Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 11876]에 따라 합성하였다.
(S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메틸)아미노)-5-아지도펜탄산과 테트라-tert-부틸 2,2',2'',2'''-(2-(4-아미노벤질)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라일)테트라아세테이트의 아미드 커플링에 의해 자체적으로 합성한 테트라-tert-부틸 2,2',2'',2'''-(2-(4-((S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메틸)아미노)-5-아지도펜탄아미도)벤질)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라일)테트라아세테이트(A-22-Int1)를 Fmoc 탈보호하여 테트라-tert-부틸 2,2',2'',2'''-(2-(4-((S)-2-아미노-5-아지도펜탄아미도)벤질)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라일)테트라아세테이트(A-22-Int2)를 합성하였다. 빈 1.5 mL 바이알에 S-2-(4-아미노벤질)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 테트라-tert-부틸아세테이트(25.5 mg, 30 μmol), N,N-디메틸포름아미드(350 μL), S-5 아지도-2-(Fmoc-아미노)펜탄산(16.9 mg, 44 μmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(6 mg, 157 μmol) 및 피리딘(37 μL)을 첨가한 후 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(75 mg, 390 μmol)와 축합을 개시시켰다. 생성된 반응 슬러리는 반응이 진행됨에 따라 완전히 가용성으로 되었다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 방치한 후 20% 피페리딘, N,N-디메틸포름아미드 플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 탈보호 용액 300 μL를 첨가하였다. Fmoc 탈보호를 실온에서 3시간 동안 진행시킨 뒤 반응물을 N,N-디메틸포름아미드(300 μL)로 희석하고, 혼합물을 분취용 HPLC에 로딩하였다. 10 μm C18(2) 250 x 21.2 mm 100A 분취 컬럼에서 H2O/ACN(0.05% TFA), 20분, 15 mL/분의 유속으로 10%~90% 용출 구배를 사용하여 HPLC 분리를 수행하였다. HPLC-MS: 873.4(M+), 분석용 HPLC 체류 시간 = 9.7분(250 nm).
A-22-Int2 및 A-23-Int3로부터 2-((E)-3-((E)-1-(6-(((2S)-5-아지도-1-옥소-1-((4-((1,4,7,10-테트라키스)(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미노)펜탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)-3,3-디메틸-5-설포인돌린-2-일리덴)프로프-1-엔-1-일)-1-(6-(((5S,9R)-12-(tert-부톡시)-5,9-비스(tert-부톡시카보닐)-7,12-디옥소도데실)아미노)-6-옥소헥실)-3,3-디메틸-5-설포-3H-인돌-1-윰 염(A-22-Int3)을 합성한 후, 트리-tert-부틸 (3R,7S)-11-아미노-5-옥소운데칸-1,3,7-트리카복실레이트와 커플링시켰다. 빈 1.5 mL 바이알에 200 μL N,N-디메틸포름아미드 중의 A-22-Int2(~1 mg, 311 mAu @210 nm), 200 μL N,N-디메틸포름아미드 중의 A-23-Int3(10 mg, 13.3 μmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(6 mg, 43 μmol) 및 10 μL의 피리딘을 첨가한 후 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(18 mg, 94 μmol)와 축합을 개시시켰다. 축합 반응을 실온에서 5시간 동안 진행시켰다. 5시간 후, (S)-디-tert-부틸 2-(3-((S)-6-아미노-1-(tert-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 6 mg(12.3 μmol) 및 추가의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(27 mg, 141 μmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 방치한 후 반응물을 N,N-디메틸포름아미드(300 μL)로 희석하고 혼합물을 분취용 HPLC에 로딩하였다. 10 μm C18(2) 250 x 21.2 mm 100A 분취 컬럼에서 H2O/ACN(0.05% TFA), 20분, 15 mL/분의 유속으로 10%~90% 용출 구배를 사용하여 HPLC 분리를 수행하였다. HPLC-MS: 1020.1(M2+), 체류 시간 = 18.0분(250 nm).
A-22-Int3으로부터 ((((1-((4S)-4-(6-((E)-2-((E)-3-(1-(6-(((5S,9R)-12-(tert-부톡시)-5,9-비스(tert-부톡시카보닐)-7,12-디옥소도데실)아미노)-6-옥소헥실)-3,3-디메틸-5-설포-3H-인돌-1-윰-2-일)알릴인덴)-3,3-디메틸-5-설포인돌린-1-일)헥산아미도)-5-옥소-5-((4-((1,4,7,10-테트라키스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미노)펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)디메틸암모니오)메틸)-트리플루오로보레이트(A-22-Int4)를 합성하였다. 빈 1.5 mL 바이알에 200 μL N,N-디메틸포름아미드 중의 A-22-Int3(~1 mg, 311 mAu @210 nm), N-프로파길-N,N-디메틸암모니오메틸 트리플루오로보레이트(3 mg, 18 mg) 및 아스코르브산(3.9 mg, 22 μmol)을 첨가하였다. 별도의 제2 1.5 mL 바이알에서 황산구리(II) 5수화물(1 mg, 4 μmol)을 물(20 μL)에 용해시켜 황산구리 용액을 제조하였다. 황산구리 용액 전체를 제1 바이알에 옮겨 반응을 개시시켰다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 방치하였다. 16시간 후, 반응물을 N,N-디메틸포름아미드(1.3 mL)로 희석하고 혼합물을 분취용 HPLC에 로딩하였다. 10 μm C18(2) 250 x 21.2 mm 100A 분취 컬럼에서 H2O/ACN(0.05% TFA), 20분, 15 mL/분의 유속으로 10%~90% 용출 구배를 사용하여 HPLC 분리를 수행하였다. HPLC-MS: 1102.5(M2+), 체류 시간 = 16.0분(550 nm).
화합물 A-22-Int4는 화합물 A-22에 대한 전구체로 제공될 수 있다.
실시예 4: 금속 킬레이트화 화합물 A-22 및 A-23의 합성
화합물 A-22-Int4 및 A-23-Int4를 사용하기 위해, 먼저 금속 이온을 포획할 수 있는 상태에 두어야 하며, 즉, t-부틸 에스테르 보호기를 제거하여 각각 화합물 A-22 및 A-23으로 변환시켜야 한다.
예를 들어, 화합물 A-22-Int4를 니트 트리플루오로아세트산(TFA)으로 5분 동안 처리하였다. 생성된 화합물 A-22를 냉동(-20℃)하여 분리한 다음 동결건조하여 목적 화합물을 건조 분말로 생성하였다.
금속 이온을 화합물 A-22 또는 A-23에 로딩하기 위해 두 가지 방법을 이용할 수 있다: (1) 화합물 A-22 또는 A-23을 생성하기 위해 사용된 상술한 트리플루오로아세트산 용액에 금속 할로겐화물 함유 수용액을 직접 첨가할 수 있다. (2) 동결건조된 생성물을 물 또는 완충 식염수에 재현탁 시에 금속을 로딩한다. 화합물 A-22 또는 A-23을 함유하는 동결건조된 분말을 물 또는 인산염 완충 식염수를 함유하는 금속 할로겐화물에 재현탁시킬 수 있다. 금속 킬레이트화는 인큐베이션 5분 이내에 완료되었다. 과잉 금속을 제거하기 위해, 최종 금속 함유 용액을 금속 킬레이트화 컬럼 또는 양이온 교환 컬럼을 통해 여과하여 유리 금속을 제거하였다.
화합물 A-22 및 A-23에는 가돌리늄, 갈륨, 루테슘 또는 악티늄일 수 있는 금속이 로딩되어 있다. 모든 금속 킬레이트화 화합물이 형광 영상에 사용될 수 있지만 PET 영상에는 금속 킬레이트화 화합물 A-22만 사용될 수 있다. 안정적인 비방사성 금속(Gd, Lu-175)이 PET 및 형광 영상에 바람직한 반면, Lu-177 및 Ac-225가 방사선 동위원소 요법에 바람직하다.
실시예 5: 금속 킬레이트화 화합물 A-22 및 A-23의 의학적 용도
형광 영상 유도 수술(FIGS) 또는 형광 조직병리학
금속 킬레이트화 화합물 A-22 및 A-23은 형광 영상 유도 수술(FIGS) 및 형광 조직병리학에 사용될 수 있다. 외과의는 175-Lu와 같이 불활성이고 비방사성인 금속(M)으로 작업하는 것을 선호한다. 금속 킬레이트화 화합물 A-22 및 A-23을 1 mM 인산염 완충 식염수(1x PBS)로 희석하고 주입 전에 0.22 μm 필터를 통해 여과하였다. 생성된 pH 7.4 여액을 정맥내로 주사하였다.
PET 영상
금속 킬레이트화 화합물 A-22의 방사성 표지화를 수성 산성 pH 조건(pH=2.0, 피리다진-HCl 완충액, 10 μL)에서 한 단계로 수행하였으며 고온(80-90℃)에서 빠르게(10-15분) 진행하였다. 금속 킬레이트화 화합물 A-22 방사성 표지 혼합물을 사전 세척된(5 mL, 탈이온수) C18 카트리지(Waters no. 186005125)에 통과시켜 반응하지 않은 [18F]-불화물 이온의 제거를 수행하였다. 20 내지 23 mL 부피의 물을 사용하여 카트리지로부터 오염된 [18F]-불화물 이온을 플러싱하였다. 카트리지에 결합된 [18F]-금속 킬레이트화 화합물 A-22를 에탄올(99%) 중 4.0 mM HCl로 용출시켰다. 산성 에탄올 중 생성된 [18F]-금속-킬레이트화 화합물 A-22를 즉시 1 mM 인산염 완충 식염수(1x PBS)로 10배 희석하고 0.22 μm 필터를 통해 여과하였다. 생성된 pH 7.4 여액을 3 내지 5 mL 용액으로 요골측 피부 정맥(cephalic vein)을 통해 정맥내로 주사하였다. 주사와 영상 획득 사이에 평균 73 ± 27분의 시간이 소요되었다.
Gd 콘트라스트 MRI 영상
Gd-표지된 화합물 A-22 또는 A-23은 MRI 영상에서 고질량으로 사용될 수 있다. Gd-표지된 화합물 A-22 또는 A-23을 1 mM 인산염 완충 식염수(1x PBS)로 희석하고 0.22 μm 필터를 통해 여과하였다. 생성된 pH 7.4 여액을 요골측 피부 정맥을 통해 정맥내로 주사하였다.
방사선요법
금속이 177Lu 또는 225Ac인 금속 표지된 화합물 A-22 또는 A-23은 방사선 동위원소 요법(RIT)에 사용될 수 있다. 금속 표지된 화합물을 1 mM 인산염 완충 식염수(1x PBS)로 희석하고 0.22 μm 필터를 통해 여과하였다. 생성된 pH 7.4 여액을 요골측 피부 정맥을 통해 정맥내로 주사하였다.
당업자는 단지 일상적인 실험을 통해 본원에 기재된 본 발명의 특정 실시양태에 대한 많은 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 다음 청구범위에 포함되도록 의도된다.
본원에 인용된 모든 참고문헌은 각 개별 공개 또는 특허 또는 특허 출원이 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 포함되도록 구체적으로 또는 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 그 전체가 모든 목적을 위해 본원에 참조로 원용된다.
본 발명은 본원에 기재된 특정 실시양태에 의해 그 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 본원에 기재된 것 외에 본 발명의 다양한 변형이 전술한 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변경은 이어지는 청구항들의 범위 내에 속하도록 의도된다.
Claims (89)
- (i) 킬레이팅 리간드 모이어티(chelating ligand moiety: CL);
(ii) 광학 프로브 모이어티(optical probe moiety: OP); 및
(iii) 생물학적 표적화 모이어티(biological targeting moiety: BT)를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서,
상기 (i) 내지 (iii)의 모이어티 중 하나 이상은 L1, L2, L3, L4, L5, L6 및 L7로부터 선택되는 하나 이상의 링커(linker)에 의해 부착되거나(affixed), 결합되거나(bound), 연결되고(connected);
L1은 결합, -L1A, -L1AL1B-, -L1AL1B-L1C-, -L1AC(O)NR11L1B-, -L1ANR11L1B-, -L1AC(O)L1B-, -L1AC(O)OL1B-, -L1AOC(O)L1B-, -L1A(OL1B)n1-, -L1ANR11C(O)L1B-, -L1ANR11C(O)OL1B-, 또는 -L1ANR11(OL1B)n1-이고;
L2는 결합, -L2A, -L2AL2B-, -L2AL2B-L2C -, -L2AC(O)NR12L2B-, -L2ANR12L2B-, -L2AC(O)L2B-, -L2AC(O)OL2B-, -L2AOC(O)L2B-, -L2A(OL2B)n2-, -L2ANR12C(O)L2B-, -L2ANR12C(O)OL2B-, 또는 -L2ANR12(OL2B)n2-이고;
L3은 결합, -L3A, -L3AL3B- -L3AL3B-L3C -, -L3AC(O)NR13L3B-, -L3ANR13L3B-, -L3AC(O)L3B-, -L3AC(O)OL3B-, -L3AOC(O)L3B-, -L3A(OL3B)n3-, -L3ANR13C(O)L3B-, -L3ANR13C(O)OL3B-, 또는 -L3ANR13(OL3B)n3-이고;
L4는 결합, -L4A, -L4AL4B-, -L4AL4B-L4C -, -L4AC(O)NR14L4B-, -L4ANR14L4B-, -L4AC(O)L4B-, -L4AC(O)OL4B-, -L4AOC(O)L4B-, -L4A(OL4B)n4-, -L4ANR14C(O)L4B-, -L4ANR14C(O)OL4B-, 또는 -L4ANR14(OL4B)n4-이고;
L5는
이고;
L6은
이고;
L7은
이고;
각 L1A, L1B, L1C, L2A, L2B, L2C, L3A, L3B, L3C, L4A, L4B, L4C, L5A, L5B, L6A, L6B, L7A, 및 L7B는 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 알킬렌, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 아릴렌, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌이고;
각 R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16은 독립적으로 수소, 및 비치환된 알킬이고;
각 n1, n2, n3, n4, n5, n6 및 n7은 독립적으로 0 내지 20의 정수인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
(i) 불소 원자 보유 모이어티(FCM);
(ii) 킬레이팅 리간드 모이어티(CL);
(iii) 광학 프로브 모이어티(OP); 및
(iv) 생물학적 표적화 모이어티(BT)를 포함하고,
상기 (i) 내지 (iv)의 모이어티 중 하나 이상은 L1, L2, L3, L4, L5, L6 및 L7로부터 선택되는 하나 이상의 링커에 의해 부착되거나, 결합되거나 연결되고;
L1은 결합, -L1A, -L1AL1B-, -L1AL1B-L1C-, -L1AC(O)NR11L1B-, -L1ANR11L1B-, -L1AC(O)L1B-, -L1AC(O)OL1B-, -L1AOC(O)L1B-, -L1A(OL1B)n1-, -L1ANR11C(O)L1B-, -L1ANR11C(O)OL1B-, 또는 -L1ANR11(OL1B)n1-이고;
L2는 결합, -L2A, -L2AL2B-, -L2AL2B-L2C -, -L2AC(O)NR12L2B-, -L2ANR12L2B-, -L2AC(O)L2B-, -L2AC(O)OL2B-, -L2AOC(O)L2B-, -L2A(OL2B)n2-, -L2ANR12C(O)L2B-, -L2ANR12C(O)OL2B-, 또는 -L2ANR12(OL2B)n2-이고;
L3은 결합, -L3A, -L3AL3B- -L3AL3B-L3C -, -L3AC(O)NR13L3B-, -L3ANR13L3B-, -L3AC(O)L3B-, -L3AC(O)OL3B-, -L3AOC(O)L3B-, -L3A(OL3B)n3-, -L3ANR13C(O)L3B-, -L3ANR13C(O)OL3B-, 또는 -L3ANR13(OL3B)n3-이고;
L4는 결합, -L4A, -L4AL4B-, -L4AL4B-L4C -, -L4AC(O)NR14L4B-, -L4ANR14L4B-, -L4AC(O)L4B-, -L4AC(O)OL4B-, -L4AOC(O)L4B-, -L4A(OL4B)n4-, -L4ANR14C(O)L4B-, -L4ANR14C(O)OL4B-, 또는 -L4ANR14(OL4B)n4-이고;
L5는
이고;
L6은
이고;
L7은
이고;
각 L1A, L1B, L1C, L2A, L2B, L2C, L3A, L3B, L3C, L4A, L4B, L4C, L5A, L5B, L6A, L6B, L7A, 및 L7B는 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 알킬렌, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 아릴렌, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴렌이고;
각 R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16은 독립적으로 수소, 및 비치환된 알킬이고;
각 n1, n2, n3, n4, n5, n6 및 n7은 독립적으로 0 내지 20의 정수인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제2항에 있어서, 킬레이팅 모이어티(CL)에 결합된 금속 이온을 추가로 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 불소 원자 보유 모이어티(FCM)는 F18 및 F19로부터 선택된 하나 이상의 불소 원자를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, FCM은 -BF2- 및/또는 -BF3 모이어티를 포함하고, 여기서 -BF2- 및/또는 -BF3 모이어티는 F18 및 F19 중 하나 이상을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, FCM은 -BF2- 및/또는 -BF3 모이어티를 포함하고, 여기서 -BF2- 및/또는 -BF3 모이어티는 2개 이상의 F18을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, FCM은 -BF2- 및/또는 -BF3 모이어티를 포함하고, 여기서 -BF2- 및/또는 -BF3 모이어티는 2개 이상의 F19를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, FCM은
을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 광학 프로브 모이어티(OP)는 하나 이상의 형광 발색단(fluorophore)을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, OP는 시아닌계 형광 발색단(cyanine-based fluorophore) 및 잔텐계 형광 발색단(xanthene-based fluorophore)을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, OP는 트리메틴 시아닌(Cy3), 펜타메틴 시아닌(Cy5), 헵타메틴 시아닌(Cy7) 시아닌, 로다민, 에반스 블루(Evans blue)(6,6'-{(3,3'-디메틸[1,1'-바이페닐]-4,4'-디일)비스[디아젠-2,1-디일]}비스(4-아미노-5-하이드록시나프탈렌-1,3-디설포네이트의 사나트륨 염) 및 이소설판 블루(림파주린)로부터 선택되는 하나 이상의 형광 발색단을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 표적화 모이어티(BT)는 혈액 세포, 펩티드, 소분자, 전구약물, 핵산, 압타머(aptamer), 올리고당, 및 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, BT는 전립선 특이적 막 항원(PSMA) 표적화제, 섬유아세포(fibroblast) 활성화 단백질(FAP) 억제제, 아르기닌-글리신-글루타메이트 피브로넥틴 또는 인테그린 표적화 펩티드, 소마토스타틴 표적화 펩티드, 펜틱사포르(pentixafor) 케모카인 수용체 표적화제, 및 헤파린으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, BT는
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, CL은 도데칸 테트라아세트산(DOTA), 니트로-DOTA, 4-아미노페닐에틸-1,4,7,10-테트라아자사이클로데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(PA-DOTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), (2-[4,7-비스(카복시메틸)-1,4,7-트리아조난-1-일]아세트산) NOTA, (트리에틸렌테트라민) TETA, 데스페리옥사민, (에틸렌디아민테트라아세트산) EDTA 및 페니실라민으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 이온은 177Lu, 225Ac, Ga, Cu, Sm, Ra, Y, Pd, Ir, 및 Pb로부터 선택되는 금속의 양이온인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
. - 제18항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
. - 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -L1A-L1B-L1C-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, L1A는 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원(membered) 헤테로알킬렌이고; L1B는 비치환된 페닐렌이며; L1C는 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 비치환된 C1-C12 알킬렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각 L2 및 L3은 독립적으로 비치환된 C1-C12 알킬렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, L4는 비치환된 C1-C12 알킬렌 또는 -L4ANC(O)L4B-이고, 각 L4A, 및 L4B는 독립적으로 결합, 또는 비치환된 C1-C12 알킬렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제18항에 있어서, 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서, L1A는 옥소-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이고; L1C는 비치환된 C1-C12 알킬렌이다. - 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
. - 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
. - 제18항에 있어서,
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제19항에 있어서,
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
. - 제30항에 있어서, L1은 결합, 또는 비치환된 C1-C12 알킬렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, L5는 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제30항 또는 제32항에 있어서, L2는 -L2A-L2B-L2C-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제33항에 있어서, 각 L2A, L2B, 및 L2C는 독립적으로 결합, 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환된 5 내지 10원 헤테로알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제30항 또는 제34항에 있어서, L3은 -L3A-L3B-L3C-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제35항에 있어서, L3A는 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이고; L3B는 비치환된 페닐렌이며, L3C는 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제30항 또는 제36항에 있어서, L4는 -L4A-L4B-L4C-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제37항에 있어서, L4A는 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이고; L4B는 비치환된 페닐렌이며; L4C는 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제30항에 있어서,
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
. - 제40항에 있어서, L1은 -L1A-L1B-L1C-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제41항에 있어서, L1A는 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이고; L1B는 비치환된 페닐렌이며; L1C는 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, L2는 비치환된 C1-C12 알킬렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, L5는 이고, 각 L5A 및 L5B는 독립적으로 결합, 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환된 5 내지 10원 헤테로알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, L6은 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제44항 또는 제45항에 있어서, L5-L6은 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제40항에 있어서,
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제48항에 있어서, L2는 -L2A-L2B-L2C-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제48항에 있어서, L2A는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이고, L2B는 비치환된 페닐렌이며, L2C는 비치환된 C1-C12 알킬렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 -L2A-L2B-L2C-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제51항에 있어서, L3A는 비치환된 C1-C12 알킬렌이고, L3B는 비치환된 페닐렌이며, L3C는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, L4는 -L4A-L4B, -L4AC(O)NR14L4B-, 또는 -L4ANR14C(O)L4B-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제53항에 있어서, 각 L4A 및 L4B는 독립적으로 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제48항에 있어서,
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제48항에 있어서,
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
. - 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
또는 . - 제58항에 있어서, L7은 이고, 각 L7A 및 L7B는 독립적으로 결합, 비치환된 C1-C12 알킬렌, 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌, 또는 비치환된 페닐렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제59항에 있어서, L7은 인, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -L1A-L1B-L1C-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제61항에 있어서, L1A는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌이고, L1B는 비치환된 페닐렌이며, L1C는 비치환된 C1-C12 알킬렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제57항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 -L2A-L2B-L2C-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제57항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 -L3A-L3B-L3C-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제57항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, L4는 -L4A-L4B-L4C-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제57항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 각 L2A, L2B, L2C, L3A, L3B, L3C, L4A, L4B, 및 L4C는 독립적으로 결합, 비치환된 C1-C12 알킬렌, 또는 옥소- 또는 티오-치환되거나 비치환된 2 내지 12원 헤테로알킬렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제57항에 있어서,
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제2항에 있어서, 표 1의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제2항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 담체를 포함하는 조성물.
- 제2항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 고체 분말 형태의 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 표지된 분석물(labeled analyte)을 흡착하기에 적합한 고상 추출 장치(solid phase extraction device)를 포함하고; 선택적으로 정제, 용출, 세척 및 중화 용액과 같은 하나 이상의 멸균 용액을 추가로 포함하는 키트(kit).
- 제71항에 있어서, 금속 원자 또는 이의 금속 이온을 추가로 포함하는 키트.
- 제72항에 있어서, 금속 원자는 표 2의 금속인 키트.
- 고체 분말 형태의 하기 구조를 갖는 화합물 및 표지된 분석물을 흡착하기에 적합한 고상 추출 장치를 포함하고; 선택적으로 정제, 용출, 세척 및 중화 용액과 같은 하나 이상의 멸균 용액을 추가로 포함하는 키트:
. - 제74항에 있어서, 금속 원자 또는 이의 금속 이온을 추가로 포함하는 키트.
- 제75항에 있어서, 금속 원자는 표 2의 금속인 키트.
- 대상체(subject)에서 생물학적 조직의 내부를 영상화(imaging)하기 위한 방법으로서,
(i) 제2항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계; 및
(ii) 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography: PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single photon emission computer tomography: SPECT), 자기 공명 영상(magnetic resonance imaging: MRI) 및 가돌리늄 콘트라스트 자기 공명 영상(gadolinium contrast magnetic resonance imaging: cMRI) 중 적어도 하나를 포함하는 방법을 사용하여 생물학적 조직을 영상화하는 단계를 포함하고,
(iii) 형광 기반 광학 영상(FL)으로 생물학적 조직을 영상화하는 단계를 추가로 포함하는 방법. - 제77항에 있어서, 화합물은 정맥내로 투여되는 방법.
- 제77항 또는 제78항에 있어서, PET/SPECT와 FL 또는 MRI/cMRI와 FL의 조합을 사용하여 생물학적 조직을 동시에 영상화하는 단계를 포함하는 방법.
- 제77항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 거부 또는 수용을 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제77항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 정도 또는 진행을 평가하거나 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제81항에 있어서, 암은 전립선암 또는 유방암인 방법.
- 제77항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 출혈(hemorrhage)의 정도 또는 진행을 평가하거나 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제83항에 있어서, 출혈은 뇌에 있는 방법.
- 제77항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 림프절(lymph node)의 영상화에 관한 방법.
- 제77항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌척수액(cerebral spinal fluid)의 영상화에 관한 방법.
- 제77항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암 조직의 영상화에 관한 방법.
- 방사성동위원소 요법(radioisotope therapy)을 사용하여 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물은 방사성동위원소 요법에 적합한 방사성동위원소를 포함하는 방법.
- 외과 수술실(surgical suite) 내에서 사용하기에 적합한 PET 스캐너 및 형광 내시경 또는 카메라를 포함하는 시스템.
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