KR20240077523A - Cx3cr1 발현 조절을 통한 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents

Cx3cr1 발현 조절을 통한 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 신장 대식세포에서 발현되는 Chemokine (C-X3-C motif) Receptor 1 (CX3CR1)이 결핍되지 않고 정상적으로 활성화되면 신장섬유화가 억제되는 기전의 규명 및 상기 기전에 작용하는 물질을 유효성분으로 포함하는 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다.

Description

CX3CR1 발현 조절을 통한 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 조성물{Prevention, treatment or therapeutic material for kidney fibrosis by regulation of CX3CR1 expression}
본 발명은 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 신장 대식세포에서 발현되는 Chemokine (C-X3-C motif) Receptor 1 (CX3CR1)이 결핍되지 않고 정상적으로 활성화되면 신장섬유화가 억제되는 기전의 규명 및 상기 기전에 작용하는 물질을 유효성분으로 포함하는 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다.
신장 질환은 전 세계적으로 매년 그 발병자가 증가하고 있으며 증상이 나타나지 않거나 잘 인지하지 못하여 초기 발견하더라도 말기 신부전에 이르는 경우가 많다. 미국 신장 데이터 시스템(United States Renal Data System, USRDS)에 보고된 메디케어(Medicare) 수혜자를 대상으로 한 분석에 의하면 2000년 2.7%였던 만성신부전증의 유병율은 2009년 8.5%로 증가하였으며, 우리나라의 경우에도 2006년 대비 2010년에 만성신부전증으로 진료 받은 환자수는 총 37.1%, 연평균으로 환산 시 8.2%씩 증가한 것으로 보고된 바 있다.
따라서, 만성 신장 질환(Chronic kidney diseases,CKD)은 신장의 구조와 기능에 영향을 미치는 다양한 장애로 발생하며 전 세계적으로 유병률(8-16%)이　증가되는 글로벌한 건강 문제이다.　만성신장질환의 유발원인은 당뇨병, 루푸스 등과 같은 전신질환, 고혈압, 각종 사구체 신장염, 신결핵, 결석, 다낭신증 등 매우 다양하다. 그러나　CKD에 대한 치료법은 없어　최대한 질병 진행을 늦추는 것만이　목표이다.　
또한 원인이 되는 신장 질환의 종류에 관계없이　모든 유형의 진행성 CKD는 필연적으로 신장 섬유증을 유발한다. 신장 섬유화에 따른 신장 기능은 사구체여과율에 따라 신장의 손상 정도를 나누는데 국내에서 신장이식이나 혈액투석과 같은 신대체 요법을 필요로 하는 말기 신장병 환자가 해마다 증가해 약 10만 명에 이른다. 그러나 기존의 치료법은 만성 신장질환을 지연시킬 수는 있으나 멈추지 못하는 한계가 있다. 더군다나 신장 섬유화가 완전히 진행이 된 다음에는 신장 이식 이외의 적적한 치료 방법 또한 없는 실정이다.
섬유화로 진행되는 급성, 만성 신장질환의 유발원인이 매우 다양하기 때문에, 신장 질환 진행 단계에 따라 다른 기전이 관여한다. 따라서 질환에 의한 섬유화의 정도에 따라 다른 치료제의 도움이 필요하다. 하지만 대부분의 약제는 질환의 진행과정 등을 고려하지 않은 것들이 많아 적절한 치료제가 없는 실정이다. 섬유화 진행시 세포막에는 여러 수용체의 종류와 발현률이 질환의 종류 및 섬유화 단계에 따라 다르게 나타난다.
한편, 대식세포는 신장질환의 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 일측성 요관 폐색(Unilateral ureteral ligation, UUO)에 의한 만성 신실질의 염증과 섬유화 모델에서 관찰된 바와 같이, 신손상은 신실질 내의 단핵구(대식세포의 전구체)/대식세포 증가를 동반한다. 허혈성 신손상 모델(Ischemia/refperfusion injury, I/R injury)에서도 케모카인에 의한 신실질 내의 단핵구(대식세포의 전구체)/대식세포 증가가 확인된 바 있으며, 약리학적인 방법을 통해 대식세포를 제거하였을 때, I/R injury에 의한 신손상을 유의미하게 예방할 수 있음이 보고된 바 있다.
Chemokine (C-X3-C motif) Receptor 1 (CX3CR1)은 신장 대식세포에서 발현하고 있으며, Fractalkine (또는 C-X3-C motif ligand 1, CX3CL1)의 매우 선택적인 수용체로 알려져 있다. CX3CL1은 2가지 형태로 존재하는데, Membrane CX3CL1은 Adhesion molecule이고, Soluble CX3CL1은 CX3CR1을 발현하는 세포들의 화학주성(Chemotaxis)에 관여한다. 따라서, CX3CL1/CX3CR1 축은 다양한 염증 반응의 발생과 진행에 있어 잠재적인 치료 표적으로 추정되어져 왔다.
실제로, 폐, 피부, 근육, 관절, 복막 등에 염증을 유도한 경우, CX3CR1이 결핍(Cx3cr1 -/- )된 마우스에서는 조직 손상이 정상 마우스에 비하여 조직 손상이 덜 하다는 것이 보고된 바 있다. 이와 반대로, CX3CR1이 결핍된 마우스에서 고지방식이에 의한 염증과 인슐린 저항성이 악화된다거나, 사염화탄소에 의한 간염증/섬유화 반응이 더 촉진된다는 보고도 존재한다. 지금까지는 보고들을 종합해보면, 염증과 섬유화 반응에 있어서 CX3CL1/CX3CR1 축의 역할은 어느 한 가지로 단정 지을 수 없으며, 여러 가지 조건에 따라 다양하게 나타날 수 있음을 시사한다.
특히, 신손상의 진행에 있어 CX3CR1의 역할에 대해서는 논란이 많은 상태이다. 패혈증 모델에서 CX3CR1이 신장 보호 효과를 매개한다고 알려져 있으나, 고과당식이에 의한 신손상 모델에서는 CX3CL1/CX3CR1 축의 결핍이 신손상을 예방한다고 보고되었다. 동일한 UUO 모델을 사용한 경우에도 CX3CR1의 신장섬유화에 대한 역할에 대해서는 상반되는 보고들이 존재하고 있다.
"The role of fractalkine/CX3CR1 in diabetic kidney disease" 송경희, 이화여대 석사논문(2012년)
본 발명자들은 신장의 섬유화를 예방 또는 치료할 수 있는 제제를 개발하기 위하여 연구 노력한 결과, 대식세포에서 발현되는 Chemokine (C-X3-C motif) Receptor 1 (CX3CR1)의 결핍이 신장섬유화는 물론 전반적인 신손상을 악화시킴을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 만성콩팥병 및 신장섬유화가 대식세포에서 발현되는 CX3CR1의 결핍시 악화되는 것을 확인하고, 결과적으로 신장 대식세포의 CX3CR1이 많이 발현되면 TGFβ의 발현이 억제되어 신장섬유화 및 만성콩팥병의 진행을 효과적으로 억제하는 기전을 규명함으로써, 이러한 기전에 작용하는 물질을 포함하는 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 만성신질환으로 인한 신장세포섬유화를 비교적 초기에 효과적으로 억제하여 신장손상에 의한 만성신장질환의 진행을 억제하는 데 유용하게 사용될 수 있는 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 건강기능성식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적들은 이상에서 언급한 목적들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상술된 본 발명의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 Chemokine(C-X3-C motif) receptor 1(CX3CR1)을 코딩하는 유전자의 mRNA 또는 CX3CR1의 발현을 촉진하는 물질 또는 CX3CR1을 활성화시키는 물질 중 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 CX3CR1을 활성화시키는 물질은 C-X3-C motif ligand 1(CX3CL1)이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 유효성분은 산장 대식세포에서 TGFβ의 발현을 감소시켜 신장섬유화를 억제한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 신장섬유화는 허혈성 신손상 이후 진행되는 만성콩팥병에서 나타나는 것이다.
또한, 본 발명은 상술된 어느 하나의 약학조성물을 인간을 제외한 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 신장섬유화증 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 Chemokine(C-X3-C motif) receptor 1(CX3CR1)을 코딩하는 유전자의 mRNA 또는 CX3CR1의 발현을 촉진하는 물질 또는 CX3CR1을 활성화시키는 물질 중 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 신장섬유화증 예방 및 개선용 건강기능성식품을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 CX3CR1을 활성화시키는 물질은 C-X3-C motif ligand 1(CX3CL1)이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 유효성분은 신장 대식세포에서 TGFβ의 발현을 감소시켜 신장섬유화를 억제한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 신장섬유화는 허혈성 신손상 이후 진행되는 만성콩팥병에서 나타난다.
바람직한 실시예에 있어서, 분말, 과립, 정제, 캡슐 및 음료 중 어느 하나의 제형을 갖는다.
상술된 본 발명에 의하면 신장 대식세포의 CX3CR1이 많이 발현되면 TGFβ의 발현이 억제되어 신장섬유화 및 만성콩팥병의 진행을 효과적으로 억제하는 기전을 규명함으로써, 상기 기전에 작용하는 CX3CR1의　발현을 증가시키는 물질을 이용하여 신장섬유화증을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
또한, 본 발명은 만성신질환으로 인한 신장 세포 섬유화를 비교적 초기에 효과적으로 억제하여 신장 손상에 의한 만성신장질환의 진행을 억제하는 데 유용하게 사용될 수 있다. 즉, 급성기가 지난 신손상 환자에게 CX3CR1 효용제(agonist)를 투여하여 신장 대식세포에서 TGFβ의 발현을 억제시킴으로써, 궁극적으로 신장섬유화 및 만성콩팥병으로의 진행을 저해하는 효과를 기대할 수 있기 때문이다.
또한, 본 발명은 만성신장질환의 가장 해결하기 어려운 문제인 세포 섬유화로의 진행 기전에 있어서 세포 섬유화 진행을 효과적으로 억제하는 치료 작용점을 제시한 것으로서 다양한 약제 투여에 의한 부작용으로 나타나는 신장 기능의 저하를 개선 및 치료하는데 도움이 되는 약학조성물 및 기능성 식품소재로 유용하게 이용될 수 있다.
따라서, 본 발명을 이용하여　대식세포에서 발현하는 CX3CR1 분자를 표적으로 하는 신장섬유화 및 만성콩팥병의 새로운 치료 전략을 확립할 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명의 이러한 기술적 효과들은 이상에서 언급한 범위만으로 제한되지 않으며, 명시적으로 언급되지 않았더라도 후술되는 발명의 실시를 위한 구체적 내용의 기재로부터 통상의 지식을 가진 자가 인식할 수 있는 발명의 효과 역시 당연히 포함된다.
도 1a 내지 도 1c는 Wild type 마우스와 Cx3cr1 -/- 마우스의 신장에 I/R injury를 가한 후 28일째에 신장 섬유화 및 염증 정도를 비교한 결과이며, CX3CR1의 결핍이 I/R injury에 의한 신장섬유화를 촉진함을 확인하였다.
도 2는 Wild type 마우스와 Cx3cr1 -/- 마우스의 신장에 IR injury를 가한 후 28일째에 신장 내 사구체와 기타 혈관 구조물을 형태학적으로 비교한 결과이며, CX3CR1의 결핍이 I/R injury에 의한 전반적인 신손상을 악화시킴을 확인하였다.
도 ３은 Wild type 마우스와 Cx3cr1 -/- 마우스의 신장에서 세포를 분리하여 TGFβ의 발현 정도를 비교한 결과로써, CX3CR1의 결핍이 신장 대식세포에서 TGFβ의 발현을 촉진하며, 이러한 경향은 신장에 I/R injury를 가한 후 7일째에 유의미해짐을 확인하였다.
도 4a 내지 도 4v는 CX3CR1을 발현하는 세포(즉, 대식세포)를 선택적으로 제거하고 I/R injury를 가한 후 28일째에 신장 섬유화 및 염증 정도를 비교한 결과이며, CX3CR1을 발현하는 세포가 남아있는 경우와 비교하여 CX3CR1을 발현하는 세포가 선택적으로 제거되었을 때 I/R injury에 의한 신장섬유화가 억제됨을 확인하였다.
도 ５a는 CX3CR1을 발현하는 세포를 선택적으로 제거하는 시점에 따라 I/R injury 후 28일째에 신장 섬유화 및 염증 정도를 비교하기 위한 실험계요를 나타낸 것이고, 도 5b 내지 도 5d는 도 5a에 따른 실험결과이며, 신장섬유화 억제를 위해서는 I/R injury 후 만성기 때 대식세포의 선택적 제거가 중요함을 확인하였다.
본 발명에서 사용되는 용어는 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어를 선택하였으나, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있는데 이 경우에는 단순한 용어의 명칭이 아닌 발명의 상세한 설명 부분에 기재되거나 사용된 의미를 고려하여 그 의미가 파악되어야 할 것이다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명에서 사용하는 용어는 단지 특정한 실시예들을 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 발명에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 발명의 설명에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성 요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성 요소들은 상기 용어들에 의해 한정되지 않는다. 상기 용어들은 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성 요소는 제2 구성 요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성 요소도 제1 구성 요소로 명명될 수 있다.
구성 요소를 해석함에 있어서, 별도의 명시적 기재가 없더라도 오차 범위를 포함하는 것으로 해석한다. 특히, 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등이 사용되는 경우 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되는 것으로 해석될 수 있다.
시간 관계에 대한 설명일 경우, 예를 들어, '~후에', '~에 이어서', '~다음에', '~전에' 등으로 시간적 선후관계가 설명되는 경우, '바로' 또는 '직접'이 사용되지 않는 이상 연속적이지 않은 경우도 포함한다.
이하, 첨부한 도면 및 바람직한 실시예들을 참조하여 본 발명의 기술적 구성을 상세하게 설명한다.
그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화 될 수도 있다. 명세서 전체에 걸쳐 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 동일한 참조번호는 동일한 구성요소를 나타낸다.
본 발명의 기술적 특징은 만성콩팥병 및 신장섬유화가 대식세포에서 발현되는 CX3CR1의 결핍시 악화되는 것을 확인하고, 결과적으로 신장 대식세포의 CX3CR1이 많이 발현되면 TGFβ의 발현이 억제되어 신장섬유화 및 만성콩팥병의 진행을 효과적으로 억제하는 기전을 규명함으로써, 이러한 기전에 작용하는 물질을 이용하여 신장섬유화증을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 약학조성물 및 건강기능식품을 제공하는 것에 있다.
즉, 패혈증 모델에서 CX3CR1이 신장 보호 효과를 매개한다고 알려져 있으나, 고과당식이에 의한 신손상 모델에서는 CX3CL1/CX3CR1 축의 결핍이 신손상을 예방한다고 보고되었으며, 동일한 UUO 모델을 사용한 경우에도 CX3CR1의 신장섬유화에 대한 역할에 대해서는 상반되는 보고들이 존재하고 있어, 신손상의 진행에 있어 CX3CR1의 역할에 대해서는 논란이 많은 상태이기 때문이다.
따라서, 본 발명의 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물은 Chemokine(C-X3-C motif) receptor 1(CX3CR1)을 코딩하는 유전자의 mRNA 또는 CX3CR1의 발현을 촉진하는 물질 또는 CX3CR1을 활성화시키는 물질 중 하나 이상을 유효성분으로 포함한다. 여기서, 신장섬유화증(Renal fibrosis)이란, 신장조직에서 발생되는 과다한 염증반응, 산화적 스트레스, 상피세포의 섬유세포화와 같은 다양한 원인들의 결과로서 신장조직이 섬유화되어 신장의 기능을 상실하게 되는 증상을 의미한다.
본 발명에서는 신장 대식세포에서 발현하는 CX3CR1의 신장섬유화 및 만성콩팥병 진행과정에서의 역할을 정확하게 규명하여 대식세포 및 대식세포에서 발현하는 특정 분자를 표적으로 하는 새로운 치료법을 제시하고자 하였는데, 후술하는 바와 같이 I/R(ischemia/refperfusion) injury를 가한 신장의 손상 정도를 정상(wild type) 마우스와 Cx3cr1 -/- 마우스에서 비교/분석함으로써 마우스에서 허혈성 신손상 이후 진행하는 만성콩팥병 및 신장섬유화가 대식세포에 주로 발현하는 CX3CR1 결핍시 악화됨을 규명하였다.
즉, CX3CR1은 산장 대식세포에서 TGFβ(transforming growth factor β)의 발현을 감소시켜 신장섬유화를 억제하는 기전을 규명하였으며, 특히 CX3CR1은 허혈성 신손상 이후 진행되는 만성콩팥병에서 나타나는 신장섬유화에 유효하게 작용하는 것을 확인하였기 때문이다.
일 구현예로서 CX3CR1을 활성화시키는 물질은 C-X3-C motif ligand 1(CX3CL1, Fractalkine)일 수 있다.
이와 같이, 신장 대식세포의 CX3CR1 발현은 신장섬유화 및 만성콩팥병의 진행을 효과적으로 억제함을 확인하였으므로, 본 발명의 약학조성물은 경구 또는 비경구적으로 투여되어 인간을 포함한 포유류의 신장섬유화증을 예방, 개선 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 유효성분으로서 Chemokine(C-X3-C motif) receptor 1(CX3CR1)을 코딩하는 유전자의 mRNA 또는 CX3CR1의 발현을 촉진하는 물질 또는 CX3CR1을 활성화시키는 물질 중 하나 이상을 포함할 수 있으며, 이외 제형, 사용방법 및 사용목적에 따라 약리학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 더 포함할 수 있다. 혼합물로 제공되는 경우, 유효성분은 약학조성물에 0.0001 내지 50 중량%로 포함될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 본 발명의 약학조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형으로서 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고 형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 약학적으로 유효한 양으로 경구 또는 비경구로 투여할 수 있는데, 비경구로 투여되는 경우, 피부에 국소적으로 도포, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다. 발명의 약학적 조성물은 투여될 수 있는데, 본 발명에서 "약학적으로 유효한 양"이란, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 물질의 활성, 물질에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 물질을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
본 발명의 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, Chemokine(C-X3-C motif) receptor 1(CX3CR1)을 코딩하는 유전자의 mRNA 또는 CX3CR1의 발현을 촉진하는 물질 또는 CX3CR1을 활성화시키는 물질 중 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 성인 1인당 약 0.1 ng 내지 약 100 mg/kg, 특히 1ng 내지 약 10 mg/kg로 투여할 수 있다. 경우에 따라서는 본 발명의 약학조성물은 성인 1인당 약 0.0001 내지 100 mg/kg, 특히 0.001 내지 10 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.01 내지 1mg/kg으로 투여함이 바람직하며, 본 발명의 약학조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다.
다음으로, 본 발명의 신장섬유화증 예방 및 개선용 건강기능성식품은 상술된 약학조성물에 포함되는 Chemokine(C-X3-C motif) receptor 1(CX3CR1)을 코딩하는 유전자의 mRNA 또는 CX3CR1의 발현을 촉진하는 물질 또는 CX3CR1을 활성화시키는 물질 중 하나 이상을 유효성분으로 포함함으로써 신장섬유화증의 증상을 예방 및 개선하기 위한 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 '건강기능성식품'이란 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미한다. 건강기능성식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 건강기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제 등이 있다. 추가로, 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 건강보조식품, 과자류(예, 스넥류), 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 음료(예, 과실,채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상술된 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 물, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분을 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
이와 같이 본 발명의 건강기능성식품은 상술된 바와 같이 다양한 제형을 갖는데, 특히 분말, 과립, 정제, 캡슐 및 음료 중 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
일 구현예로서, 본 발명의 건강기능성식품을 음료로 구현하는 경우 필수 성분으로서 Chemokine(C-X3-C motif) receptor 1(CX3CR1)을 코딩하는 유전자의 mRNA 또는 CX3CR1의 발현을 촉진하는 물질 또는 CX3CR1을 활성화시키는 물질 중 하나 이상을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상기한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 신장섬유화증의 예방 및 개선을 목적으로 하는 건강기능성식품에서도 유효성분인 Chemokine(C-X3-C motif) receptor 1(CX3CR1)을 코딩하는 유전자의 mRNA 또는 CX3CR1의 발현을 촉진하는 물질 또는 CX3CR1을 활성화시키는 물질 중 하나 이상의 함량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
또한, 본 발명의 신장섬유화증 치료방법은 상술된 약학조성물을 인간을 제외한 포유류의 신장섬유화증을 치료하기 위해 경구 또는 비경구적으로 투여하는 단계를 포함하여 신장섬유화증을 치료할 수 있다. 여기서, 신장섬유화증이 효과적으로 억제되면 신장 손상에 의한 만성신장질환의 진행을 억제하는데 유용하므로, 만성진장질환을 치료하게 되는 효과가 있을 수 있다.
실험방법
정상 마우스와 Cx3cr1 -/- 마우스의 신장에 일측성으로 I/R(ischemia/ refperfusion) injury를 가하였다. I/R injury 수술은 마취하에 진행되었으며, 우측 옆구리를 절개하여 신장을 노출시킨 후, 25분간 신장으로의 혈류 차단 후 재개통 시켰다. I/R injury 이후 28일째에 마우스 신장을 Harvest하여 분석하였다.
형태학적 분석을 위해 Confocal microscopy를 이용하여 PDGFRβ, ACTA2, PECAM-1, VEGFR2, Podocin, TER-119 등의 발현 정도 및 분포 양상을 확인하였다. 분자생물학적으로는 신장섬유화 정도를 평가하기 위해 신장조직에서 Acta2, Col1a1, Fn1 등의 mRNA 및 ACTA2의 Protein 발현 정도를 확인하였고, 신장섬유화에 중요한 역할을 하는 Cytokine으로 알려져 있는 Tgfb1의 mRNA 발현 정도 또한 확인하였다.
이외에, 신장조직의 염증 정도를 평가하기 위해 Tnfa, Il6, Ifng 등의 mRNA 발현 정도를 확인하였다. CX3CR1의 발현 여부가 대식세포-특이적인 TGFβ의 발현에 미치는 영향을 확인하기 위해, 신장조직으로부터 세포를 분리하여 TGFβ 에 대한 Intracelluar staining 후 유세포분석(Flow cytometry)을 통해 정상 마우스와 Cx3cr1 -/- 마우스의 대식세포에서의 TGFβ의 발현 정도를 비교하였다.
CX3CR1을 발현하는 대식세포를 선택적으로 제거하기 위해 Cx3cr1-dtr 마우스에 Diphteria toxin (DT) 을 복강내 주사하였으며, 대조군으로써 사용된 Wild type 마우스에도 동일량의 DT를 주사하였다.
실시예 1
Wild type 마우스와 Cx3cr1 -/- 마우스의 신장에 I/R injury를 가한 후 28일째에 신장 섬유화 및 염증 정도를 비교하고 그 결과를 도 1a 내지 도 1c에 도시하였다.
도 1a에 도시된 바와 같이, Confocal microscopy를 이용하여 신장의 각 부위별로 신장섬유화의 표지자인 ACTA2의 별현 정도를 비교하였을 때), Wild type 마우스에 비해 Cx3cr1 -/- 마우스에서 신장섬유화가 더 심하게 관찰되었으며, 이러한 변화는 신장의 Outer stripe of outer medulla (OSOM) 및 Inner stripe of outer medulla (ISOM) 부위에서 더욱 두드러졌다.
도 1b로부터 신장조직에서 Acta2, Col1a1, Fn1 등의 mRNA 발현 정도를 확인하였고, 마찬가지로 Wild type 마우스에 비해 Cx3cr1 -/- 마우스에서 신장섬유화가 더 진행되어 있음을 확인하였다. 이와 같이 신장섬유화에 중요한 역할을 하는 Cytokine으로 알려져 있는 Tgfb1의 mRNA 발현 정도를 비교하였을 때 Wild type 마우스에 비해 Cx3cr1 -/- 마우스에서 그 발현양이 유의미하게 증가되어 있었다.
도 1c로부터 신장조직의 염증 정도를 평가하기 위해 Tnfa, Il6, Ifng 등의 mRNA 발현 정도를 비교하였을 때, Wild type 마우스에 비해 Cx3cr1 -/- 마우스에서 그 발현양이 유의미하게 증가되어 있었다. 즉, CX3CR1의 결핍이 I/R injury에 의한 신장섬유화를 촉진함을 확인하였다.
상술된 도 1a 내지 도 1c의 결과는 Wild type 마우스와 Cx3cr1 -/- 마우스의 신장에 I/R injury를 가한 후 28일째에 신장 섬유화 및 염증 정도를 비교한 결과로서, Wild type 마우스에 비해 Cx3cr1 -/- 마우스에서 신장섬유화 및 염증반응이 더 심하게 관찰되었다. 즉, CX3CR1의 결핍이 I/R injury에 의한 신장섬유화를 촉진함을 확인하였다.
실시예 2
Wild type 마우스와 Cx3cr1 -/- 마우스의 신장에 IR injury를 가한 후 28일째에 신장 내 사구체와 기타 혈관 구조물을 형태학적으로 비교하고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2로부터, Wild type 마우스와 비교하여 Cx3cr1 -/- 마우스에서 PECAM-1으로 확인되는 혈관구조물의 전반적인 밀도가 감소하였으며, 사구체에서의 Podocin 발현이 증가하였다. 또한, Wild type 마우스와 비교하여 Cx3cr1 -/- 마우스에서 Vasa recta의 vWF 발현이 증가하여 혈관 노화 증상을 확인할 수 있었다. 이외에 Wild type 마우스와 비교하여 Cx3cr1 -/- 마우스에서 TER-119로 확인되는 적혈구가 양적으로 증가되어 있어, 혈관외 누출이 심함을 확인할 수 있었다. 즉, CX3CR1의 결핍이 신장섬유화 이외에도 I/R injury에 의한 전반적인 신손상을 악화시킴을 확인하였다.
실시예 3
Cx3cr1 +/- 마우스와 Cx3cr1 -/- 마우스의 신장에서 세포를 분리하여, CD45+ leukocytes를 Enrichment 시킨 단일세포 부유액(Single cell suspension)을 표면 표지자(Surface marker)로 염색하고, 이후 TGFβ에 대해 Intracellular staining 하였다. 이 검체를 Flow cytometry로 분석하였으며, 이를 통해, Cx3cr1 +/- 마우스와 Cx3cr1 -/- 마우스의 신장에 존재하는 CD45+ 세포 중 TGFβ를 발현하는 CX3CR1+ 세포의 비율을 비교하고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 도시된 바와 같이, I/R injury 전과 3일후까지는 Cx3cr1 +/- 마우스와 Cx3cr1 -/- 마우스의 신장에서 TGFβ를 발현하는 CX3CR1+ 세포의 비율에서 차이가 관찰되지 않았다. 그러나, I/R injury 전과 7일후에는 Cx3cr1 +/- 마우스와 비교하여 Cx3cr1 -/- 마우스의 신장에서 TGFβ를 발현하는 CX3CR1+ 세포의 비율이 유의미하게 증가되어 있음을 확인할 수 있었다. 즉, CX3CR1의 결핍이 신장 대식세포에서 TGFβ의 발현을 촉진하며, 이러한 경향은 신장에 I/R injury를 가한 후 7일째에 유의미해짐을 확인하였다.
실시예 4
실시예 3에서 신장의 대식세포가 I/R injury 이후 TGFβ의 Source가 될 수 있음을 관찰하였기 때문에, 신장 대식세포의 선택적 제거를 통해 I/R injury에 의한 신장 섬유화를 억제할 수 있는지 확인해보고자 다음과 같이 실험을 수행하고, 그 결과를 도 4a 내지 도 4c에 나타내었다.
신장 대식세포는 CX3CR1을 발현하기 때문에, Cx3cr1-dtr 마우스에 DT(diphteria toxin)를 주사함으로써 CX3CR1을 발현하는 신장 대식세포를 선택적으로 제거할 수 있다. 이를 위해 Cx3cr1-dtr 마우스에 200ng의 DT를 I/R injury 하루 전부터 Sacrifice 전까지 200ng 씩 복강내 주사하였다. 대조군으로써 사용된 Wild type 마우스에도 동일량의 DT를 주사하였다.
도 4a로부터, Confocal microscopy를 이용하여 신장의 각 부위별로 신장섬유화의 표지자인 ACTA2의 별현 정도를 비교하였을 때, 대식세포가 그대로 남아있을 것으로 예상되는 Wild type 마우스에 비해 Cx3cr1-dtr 마우스에서 신장섬유화가 더 심하게 관찰되었으며, 이러한 변화는 신장의 Outer stripe of outer medulla (OSOM) 및 Inner stripe of outer medulla (ISOM) 부위에서 더욱 두드러졌다.
도 4b로부터 신장조직에서 Acta2, Col1a1, Fn1 등의 mRNA 발현 정도를 확인할 수 있는데, 마찬가지로 Wild type 마우스에 비해 Cx3cr1-dtr 마우스에서 신장섬유화가 더 진행되어 있음을 확인하였다. 또한 Tgfb1의 mRNA 발현 정도를 비교하였을 때, Wild type 마우스에 비해 Cx3cr1-dtr 마우스에서 그 발현양이 유의미하게 증가되어 있었음을 알 수 있다.
도 4c는 Tnfa, Il6, Ifng 등의 mRNA 발현 정도를 비교하였을 때, Wild type 마우스에 비해 Cx3cr1-dtr 마우스에서 그 발현양이 유의미하게 증가되어 있었음을 보여주는데, 이러한 결과로부터 CX3CR1을 발현하는 세포의 선택적인 제거는 실질적으로 TGFβ의 Source를 제거하는 효과를 나타내므로 I/R injury에 의한 신장섬유화를 억제함을 확인하였다.
실시예 5
TGFβ를 발현하는 CX3CR1+ 세포의 비율이 유의미하게 증가하는 시점이 I/R injury를 가한 후 7일 전후임에 착안하여, CX3CR1을 발현하는 세포의 선택적으로 제거시점에 따라 I/R injury 후 28일째에 신장 섬유화 및 염증 정도를 도 5a에 따라 다음과 같이 비교한 후 그 결과를 도 5b 내지 도 5d에 나타내었다. 마우스를 4개 그룹으로 나누어, Wild type 마우스에 Sham (WT Sham) 또는 I/R injury (WT IRI)를 가한 그룹에는 200ng의 DT를 I/R injury 하루 전부터 Sacrifice 전까지 이틀에 한 번 간격으로 200ng 씩 복강내 주사하였다. 다른 한 그룹에서는 Cx3cr1-dtr 마우스에 I/R injury를 주고, DT은 I/R injury 하루 전부터 일주일 후까지만 이틀에 한 번 간격으로 200ng 씩 복강내 주사하였다 (Cx3cr1-dtr IRI, DT Early). 마지막 한 그룹에서는 Cx3cr1-dtr 마우스에 I/R injury를 주고, DT은 I/R injury 일주일 후부터 Sacrifice 전까지 이틀에 한 번 간격으로 200ng 씩 복강내 주사하였다 (Cx3cr1-dtr IRI, DT Late).
도 5에 도시된 바와 같이, Cx3cr1-dtr IRI, DT Early 그룹은 WT IRI 그룹에 비해 신장조직내 ACTA2 발현이 감소되지 않았으나, Cx3cr1-dtr IRI, DT Late 그룹은 WT IRI 그룹에 비해 신장조직내 ACTA2 발현이 유의하게 감소하였다.
도 5c는 신장조직에서 Acta2, Col1a1, Fn1 등의 mRNA 발현 정도를 확인한 결과인데, 마찬가지로 Cx3cr1-dtr IRI, DT Early 그룹은 WT IRI 그룹에 비해 신장조직내 Acta2, Col1a1, Fn1 mRNA 발현이 감소되지 않았으나, Cx3cr1-dtr IRI, DT Late 그룹은 WT IRI 그룹에 비해 신장조직내 Acta2, Col1a1, Fn1 mRNA 발현이 유의하게 감소하였다(도 5b참조). Tgfb1의 mRNA 발현 정도를 비교하였을 때 (도 5b 참조), Cx3cr1-dtr IRI, DT Late 그룹은 WT IRI 그룹에 비해 그 발현양이 유의미하게 감소되어 있었다. Cx3cr1-dtr IRI, DT Late 그룹은 WT IRI 그룹에 비해 Tnfa와 Il6의 mRNA 발현양이 유의미하게 감소되어 있었다.
이러한 결과로부터, I/R injury 후 만성기 때 대식세포의 선택적 제거가 실질적으로 TGFβ의 Source를 제거하는 효과를 나타내어 신장섬유화 억제하는데, TGFβ의 발현이 유의미하게 증가하기 시작하는 시점 및 그 이후로 지속적인 제거가 이뤄졌을 때 보다 우수한 신장섬유화 억제효과를 얻을 수 있음을 확인하였다.
상술된 실험결과들은 만성콩팥병 및 신장섬유화가 대식세포에 주로 발현하는 CX3CR1 결핍시 악화됨을 보여주는데, 이러한 결과는 CX3CR1의 결핍이 신장 대식세포에서 신장섬유화에 중요한 역할을 하는 Cytokine으로 알려진 TGFβ의 발현을 촉진하기 때문이며, 이러한 경향은 신장에 I/R injury를 가한 후 급성기(3일째)에는 뚜렷하지 않았으나, 오히려 만성기(7일째)에 유의미해짐을 확인하였다.
따라서, 신장섬유증과　관련된　중요요인　중　하나인　TGFβ의 발현을 대식세포가 발현하는 CX3CR1의 발현량을 증가시켜 억제하거나, TGFβ의 발현을 원천적으로 차단하기 위해 신장 대식세포를 선택적으로 제거함으로써 신장섬유화를 억제할 수 있었고, 이러한 효과는 TGFβ의 발현이 뚜렷해지는 만성기 때에 특히 유의미하게 관찰되었기 때문이다.
이러한 결과를 바탕으로, 대식세포에서 발현하는 특정 분자 즉 CX3CR1을 코딩하는 유전자의 mRNA 또는 CX3CR1의 발현을 촉진하는 물질 또는 CX3CR1을 활성화시키는 물질 중 하나 이상이 신장 섬유화증을 예방, 개선 및 치료하는데 유효성분으로 작용할 수 있음을 알 수 있으므로, 상기 유효성분을 표적으로 하는 신장섬유화 및 만성콩팥병의 새로운 치료 전략을 확립할 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명은 이상에서 살펴본 바와 같이 바람직한 실시 예를 들어 도시하고 설명하였으나, 상기한 실시 예에 한정되지 아니하며 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변경과 수정이 가능할 것이다.

Claims (10)

  1. Chemokine(C-X3-C motif) receptor 1(CX3CR1)을 코딩하는 유전자의 mRNA 또는 CX3CR1의 발현을 촉진하는 물질 또는 CX3CR1을 활성화시키는 물질 중 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 CX3CR1을 활성화시키는 물질은 C-X3-C motif ligand 1(CX3CL1)인 것을 특징으로 하는 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 유효성분은 산장 대식세포에서 TGFβ의 발현을 감소시켜 신장섬유화를 억제하는 것을 특징으로 하는 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 신장섬유화는 허혈성 신손상 이후 진행되는 만성콩팥병에서 나타나는 것을 특징으로 하는 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항의 약학조성물을 인간을 제외한 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 신장섬유화증 치료방법.
  6. Chemokine(C-X3-C motif) receptor 1(CX3CR1)을 코딩하는 유전자의 mRNA 또는 CX3CR1의 발현을 촉진하는 물질 또는 CX3CR1을 활성화시키는 물질 중 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 신장섬유화증 예방 및 개선용 건강기능성식품.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 CX3CR1을 활성화시키는 물질은 C-X3-C motif ligand 1(CX3CL1)인 것을 특징으로 하는 신장섬유화증 예방 및 개선용 건강기능성식품.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 유효성분은 신장 대식세포에서 TGFβ의 발현을 감소시켜 신장섬유화를 억제하는 것을 특징으로 하는 신장섬유화증 예방 및 개선용 건강기능성식품.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 신장섬유화는 허혈성 신손상 이후 진행되는 만성콩팥병에서 나타나는 것을 특징으로 하는 신장섬유화증 예방 및 개선용 건강기능성식품.
  10. 제 6 항에 있어서,
    분말, 과립, 정제, 캡슐 및 음료 중 어느 하나의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 신장섬유화증 예방 및 개선용 건강기능성식품.
KR1020220157420A 2022-11-22 Cx3cr1 발현 조절을 통한 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 KR20240077523A (ko)

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