KR20240066491A - 신규한 박테리오파지 lec2 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대장균에 특이적인 사멸능을 갖는 박테리오파지, 상기 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 항생제; 소독제; 세척제; 식품 첨가제 조성물; 식품 조성물; 사료 첨가제 조성물; 사료 조성물; 대장균에 의한 감염성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 박테리오파지를 대상에 처리하는 단계를 포함하는 세균 살균 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규한 박테리오파지 LEC2에 관한 것으로, 구체적으로 상기 박테리오파지 LEC2 및 이의 용도에 관한 것이다.
박테리오파지(bacteriophage)는 특정 세균에만 감염하여 세균의 성장을 통제하는 세균특이적 바이러스로 세균 숙주 없이는 자가 증식이 불가능하며 보통 파지라고 부르기도 한다. 박테리오파지는 단일 혹은 이중 사슬의 DNA 또는 RNA가 유전물질로써 핵산을 구성하고 있으며, 이 핵산을 단백질 외피가 싸고 있는 단순한 구조로 20면체의 머리에 꼬리가 있는 형태, 20면체 머리에 꼬리가 없는 형태, 그리고 필라멘트형의 3가지 기본형 구조로 나뉜다. 가장 흔한 형태인 20면체의 머리에 꼬리가 있는 형태의 박테리오파지는 꼬리 특성에 따라 수축성 꼬리를 가지는 마이오비리대(Myoviridae), 길고 수축성이 없는 꼬리의 시포비리대(Siphoviridae) 그리고 짧은 꼬리의 포도비리대(Podoviridae) 로 세분화될 수 있으며, 20면체의 머리에 꼬리가 없는 박테리오파지는 머리의 형태, 머리의 구성성분 및 외피의 유무에 따라 세분화된다.
세균을 감염시킬때 박테리오파지는 세균의 표면에 달라붙어 자신의 유전물질을 세포 내로 주입한 후 용균성 (lytic) 또는 용원성(lysogenic)을 띠게 된다. 용균성인 경우 박테리오파지가 세포 기구들을 이용하여 자신의 구조물들을 만든 후 새로운 박테리오파지 입자들을 방출시킴으로써 세포를 파괴하거나 용해한다. 용원성인 경우 자신의 핵산을 세균 숙주세포의 염색체에 편입시켜 세균을 파괴하지 않고 세포와 함께 복제되지만 일정 조건이 되면 용균성으로 전환된다.
박테리오파지의 발견 이후 이를 감염질병 치료제로 이용하기 위한 연구가 진행되었지만 광범위한 숙주범위(broad target spectrum)를 갖는 항생제의 특성에 비해 숙주특이성(specific target spectrum)을 갖는 박테리오파지가 경쟁에서 밀려나 관심을 받지 못했다. 항생제 혹은 항균제는 세균 감염에 의한 감염성 질환의 치료에 널리 사용되고 있지만 항생제의 오남용으로 항생제 내성균의 문제가 심각해지고, 식품내의 항생제 잔류가 인체에 미칠 영향에 대한 우려가 높아짐에 따라 항생제에 비하여 숙주 특이성이 높은 박테리오파지에 대한 관심이 높아지고 있다.
한편, 대장균은 간균에 속하는 장내세균으로 그람 음성균에 속하며, 대부분의 대장균은 상재균으로 병원균이 아니나, E. coli O157:H7이나 장내독소형 대장균 (ETEC, enterotoxigenic E. coli) 등은 병원성 대장균으로서 사람에게 식중독을 유발하거나, 소, 돼지, 염소 등의 여러 동물들에서 설사를 일으킨다. 병원성 대장균은 60℃에서 10분간 가열했을 때 활성을 잃는 이열성독소 (heat-labile enterotoxin, LT)나 100℃에서 30분간 가열해도 저항성을 나타내는 내열성독소 (heat-stable enterotoxin, ST)를 생산할 수 있다.
이러한 병원성 대장균의 폐해로 감염을 방지하거나 효과적으로 치료할 수 있는 방법의 개발이 절실하다. 이러한 병원성 대장균의 감염 방지나 치료 목적으로 다양한 항생제들이 사용되어 왔으나 최근 항생제 내성균의 발생이 증가함에 따라 항생제 외의 다른 효과적 방안의 확보가 시급한 실정이다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 대장균에 특이적인 신규 박테리오파지를 개발함으로써 이를 포함하는 항균 조성물을 이용하여 대장균으로 인한 감염성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 항생제, 소독제 등에 사용할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 대장균에 대한 특이적 사멸능을 갖는 박테리오파지를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 항생제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 소독제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 세척제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 식품 첨가제 조성물; 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 사료 첨가제 조성물; 사료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 대장균에 의한 감염성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 박테리오파지를 대상에 처리하는 단계를 포함하는, 세균 살균 방법을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 출원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명자들은 아래의 실시예 및 실험예에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 신규 박테리오파지 LEC2(수탁번호 KCTC 15079BP)를 자연계에서 분리하였으며, 신규 박테리오파지 LEC2의 형태적, 생화학적 및 유전적 특성을 확인한 결과, 대장균에 특이적이며 대장균 생육 억제 또는 사멸능을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위한 일 양태로서, 본 발명은 대장균에 대한 특이적 사멸능을 갖는 박테리오파지를 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "박테리오파지(bacteriophage)"는 특정 세균에 감염하여 당해 세균의 성장을 억제하고 저해하는 세균 특이적 바이러스로, 단일 혹은 이중 사슬의 DNA 또는 RNA를 유전 물질로 포함하는 바이러스를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대장균"은 간균에 속하는 장내세균으로 그람 음성균에 속하는 균을 의미한다. 대부분의 대장균은 상재균으로 병원균이 아니나 E. coli O157:H7이나 장내독소형 대장균 (ETEC, enterotoxigenic E. coli) 등은 병원성 대장균으로서 사람에게서 식중독을 유발하거나, 소, 돼지, 염소 등의 여러 동물들에서 설사를 일으키는 것으로 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "병원성 대장균"은 사람이나 동물의 대장에 서식하는 병독인자를 지닌 대장균으로, 장병원성 대장균(Enteropathogenic E. coli, EPEC), 장출혈성 대장균(Enterohemorrhagic E. coli, EHEC), 장독소형 대장균(Enterotoxigenic E. coli, ETEC), 장관응집성 대장균(Enteroaggregative E. coli, EAEC), 장침입성대장균(Enteroinvasive E. coli, EIEC) 또는 장관확산부착성 대장균(Diffusely adherent E. coli, DAEC) 일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 박테리오파지는 서열번호 1로 표시되는 염기서열을 전체 유전자의 전체 또는 일부로서 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 박테리오파지는 서열번호 1로 표시되는 염기서열, 및 상기 염기서열의 기능적 동등물로 이루어질 수 있다. 상기 기능적 동등물이란 염기서열의 변형, 치환의 결과, 상기 서열번호 1로 표시되는 염기서열과 적어도 70%이상, 구체적으로 80% 이상, 더욱 구체적으로 90% 이상, 더더욱 구체적으로는 95% 이상의 서열 상동성을 갖는 것으로, 서열번호 1로 표시되는 염기서열과 실질적으로 동질의 생리활성을 나타내는 서열을 의미한다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 항생제를 제공한다.
본 명세서 사용되는 용어, "항생제"는 균을 죽이거나 균의 성장을 억제할 수 있는 제제를 의미하며, 방부제, 살균제 및 항균제를 총칭하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유효성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나, 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
상기 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 항생제는 종래 항생제에 비하여 대장균에 대한 특이성이 매우 높아 익균은 죽이지 않고 특정 병원균만을 사멸시킬 수 있으며, 약물 내성을 유도하지 않아 종래의 항생제에 비하여 제품 수명이 연장되는 효과를 나타낼 수 있다.
상기 항생제는 당업계에서 통상적으로 사용되는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 항생제는 항생제의 품질 저하를 감소시키는데 충분한 유효량의 첨가제를 포함하는 것일 수 있고, 상기 첨가제는 보존제, 안정화제, 부형제 또는 동결보호제 등일 수 있다. 상기 항생제는 상기 첨가제를 포함함으로써, 자연 상태에 존재하는 박테리오파지와 다르게, 항생제 내에서 박테리오파지 LEC1이 보다 오랜 기간 동안 생존하거나 활성이 유지되는 것일 수 있다. 상기 보존제, 안정화제, 부형제 또는 동결보호제는 항생제의 품질 저하를 감소시킬 수 있는 것이면 당업계에서 통상적으로 사용되는 것들이 제한 없이 사용될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 소독제를 제공한다. 또 다른 양상은 상기 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 세척제를 제공한다. 상기 용어 박테리오파지, 유효성분 등은 전술한 바와 같다.
상기 소독제 또는 세척제의 제형은 특별히 제한되지 아니하며 당업계에서 통상적으로 알려진 제형으로 제조되어 사용될 수 있다. 상기 소독제 또는 세척제는 당업계에서 통상적으로 사용되는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 소독제는 대장균을 제거하기 위하여 살포될 수 있으며 동물의 활동 영역, 도축장, 폐사 지역, 조리 장소 또는 조리 설비 등에 살포될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 세척제는 대장균에 노출되었거나 노출될 가능성이 있는 동물의 피부 표면 또는 신체 각 부위 등을 세척하는 용도로 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 소독제 또는 세척제는 이들의 품질 저하를 감소시키는데 충분한 유효량의 첨가제를 포함하는 것일 수 있고, 상기 첨가제는 보존제, 안정화제, 부형제, 또는 동결보호제 등일 수 있다. 상기 소독제 또는 세척제는 상기 첨가제를 포함함으로써, 자연상태에 존재하는 박테리오파지와 다르게, 소독제 또는 세척제 내에서 박테리오 파지 LEC1이 보다 오랜 기간 동안 생존하거나 활성이 유지되는 것일 수 있다. 상기 보존제, 안정화제, 부형제 또는 동결보호제는 소독제 또는 세척제의 품질 저하를 감소시킬 수 있는 것이면, 당업계에서 통상적으로 사용되는 것들이 제한 없이 사용될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 식품 첨가제 조성물 또는 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물에 포함되는 박테리오파지는 상술한 바와 같이, 대장균을 특이적으로 사멸시키므로, 대장균에 의한 감염성 질환에 개선 효과를 나타내며, 이러한 효과를 가지는 한, 다양한 함량으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "개선"은 대장균에 의해 유발된 질환의 경감을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대장균에 의한 감염성 질환"은 대장균 감염증, 식중독, 출혈성 대장염, 요독증후군 또는 혈소판 감소성 자반증일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물은 박테리오파지 이외에, 복용이나 섭취의 편리성을 증진시키기 위하여, 당업계에서 이미 안전성이 검증되고 해당 활성을 갖는 것으로 공지된 임의의 화합물이나 천연 추출물을 추가로 포함할 수 있다.
이러한 화합물 또는 추출물에는 각국 약전(한국에서는 '대한민국약전'), 각국 건강기능식품공전(한국에서는 식약처 고시인 '건강기능식품 기준 및 규격') 등의 공정서에 실려 있는 화합물 또는 추출물, 의약품의 제조·판매를 규율하는 각국의 법률(한국에서는 '약사법')에 따라 품목 허가를 받은 화합물 또는 추출물, 건강기능식품의 제조·판매를 규율하는 각국 법률(한국에서는 '건강기능식품에 관한 법률')에 따라 기능성이 인정된 화합물 또는 추출물이 포함될 수 있다.
본 발명의 용어 "식품"은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료, 비타민 복합제, 영양 보조제(nutritional supplement), 기능성 식품, 식품 첨가제(food additive), 건강 기능 식품 및 건강 식품 등이 있으며, 통상적인 의미의 식품을 모두 포함한다.
본 발명의 용어 "건강 기능 식품"이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나며, 본 발명의 식품은 대장균에 의한 감염성 질환 개선을 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
구체적으로, 상기 건강 기능 식품은 박테리오파지를 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 환, 정제, 캡슐, 분말, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다.
본 발명의 식품 조성물은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 대장균에 의한 감염성 질환 개선 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.
본 발명의 식품 조성물은 어떠한 형태로도 제조될 수 있으며, 예컨대 차, 쥬스, 탄산음료, 이온음료 등의 음료류, 우유, 요구루트 등의 가공 유류(乳類), 껌류, 떡, 한과, 빵, 과자, 면 등의 식품류, 정제, 캡슐, 환, 과립, 액상, 분말, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 젤리, 바 등의 제제류 등으로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 식품 조성물은 법률상·기능상의 구분에 있어서 제조·유통 시점의 시행 법규에 부합하는 한 임의의 제품 구분을 띨 수 있다. 예컨대 한국 '건강기능식품에 관한 법률'에 따른 건강기능식품이거나, 한국 '식품위생법'의 식품공전(식약처 고시 '식품의 기준 및 규격')상 각 식품유형에 따른 과자류, 다류, 음료류, 특수용도식품 등일 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 조성물에는 그 유효성분 이외에 식품첨가물이 포함될 수 있다. 식품첨가물은 일반적으로 식품을 제조, 가공 또는 보존함에 있어 식품에 첨가되어 혼합되거나 침윤되는 물질로서 이해될 수 있는데, 식품과 함께 매일 그리고 장기간 섭취되므로 그 안전성이 보장되어야 한다. 이러한 식품첨가물은 용도면에 있어서는 감미료, 향미증진제, 보존료, 유화제, 향료 등으로 구분된다.
상기 감미료는 식품에 적당한 단맛을 부여하기 위하여 사용되는 것으로, 천연의 것이거나 합성된 것을 사용할 수 있다. 예를 들어, 네오탐, 락티톨, D-리보오스, 만니톨, D-말티톨, 사카린나트륨 등의 감미료가 사용될 수 있다.
상기 향미증진제는 식품의 맛이나 향을 증진시키는 식품 첨가물로, 천연의 것과 합성된 것 모두 사용될 수 있다. 예를 들어, 향미증진제는 5'-구아닐산이나트륨, L-글루탐산, 글리신, 베타인 등이 사용될 수 있다.
상기 보존료로서는 메타중아황산나트륨, 무수아황산, 소브산, 안식향산, 자몽종자추출물 등이 사용될 수 있다.
상기 유화제는 물과 기름 등 섞이지 않는 두 가지 또는 그 이상의 상(phases)을 균질하게 섞어주거나 유지시키는 식품첨가물로, 글루콘산나트륨, 글리세린지방산에스테르, 레시틴, 스테아린산마그네슘, 알긴산 등이 사용될 수 있다.
상기 향료는 식품에 특유한 향을 부여하거나 제조공정 중 손실된 식품 본래의 향을 보강시키는 식품첨가물로, 에틸바닐린, 옥탄산에틸, 초산리나릴, 카프론산알릴, 파라메틸아세토페논 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 전술한 바의 식품첨가물 이외에, 기능성과 영양성을 보충, 보강할 목적으로 당업계에 공지되고 식품첨가물로서 안정성이 보장된 생리활성 물질이나 미네랄류를 포함할 수 있다. 상기 생리활성 물질로는 녹차 등에 포함된 카테킨류, 비타민 B1, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12 등의 비타민류, 토코페롤, 디벤조일티아민 등을 들 수 있으며, 미네랄류로서는 구연산칼슘 등의 칼슘 제제, 스테아린산마그네슘 등의 마그네슘 제제, 구연산철 등의 철 제제, 염화크롬, 요오드칼륨, 셀레늄, 게르마늄, 바나듐, 아연 등을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 전술한 바의 식품첨가물이 제품 유형에 따라 그 목적을 달성할 수 있는 적정량으로 포함될 수 있으며, 본 발명의 식품 조성물에 포함될 수 있는 기타의 식품첨가물과 관련하여서는 각국 식품공전이나 식품첨가물 공전을 참조할 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 사료 첨가제 조성물 또는 사료 조성물을 제공한다. 상기 용어 박테리오파지, 유효성분 등은 전술한 바와 같다.
상기 사료 첨가제는 박테리오파지를 포함하는 조성물의 형태로 제조되어 사료에 혼합시키거나, 상기 박테리오파지를 사료 제조시 직접 첨가하는 방식으로 사용하는 것일 수 있다.
상기 사료 첨가제 내에 포함되는 박테리오파지는 액체 상태 또는 건조된 고체 상태일 수 있고, 구체적으로, 건조된 분말 형태일 수 있다. 상기 박테리오파지의 건조 방법은 통풍 건조, 자연 건조, 분무 건조 또는 동결 건조 방법일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 사료 첨가제는 필요에 따라 기타 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 사용 가능한 첨가제의 비제한적인 예로는, 사료의 품질 저하를 방지하기 위하여 첨가하는 결합제, 유화제, 보존제; 사료의 효용 증대를 위하여 첨가하는 아미노산제, 비타민제, 효소제, 생균제, 향미제, 비단백태 질소 화합물(non-protein nitrogen compound: NPN), 규산염제, 완충제, 착색제, 추출제 또는 올리고당 등이 있으며, 이들은 단독으로 첨가되거나 또는 2종 이상이 함께 첨가될 수 있다.
상기 사료에 포함되는 박테리오파지 이외의 원료들은 당업계에서 통상적으로 사용되는 것으로 제한없이 사용될 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
상기 사료 첨가제, 사료는 당업계에서 통상적으로 사용되는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 사료 첨가제, 사료는 이들의 품질 저하를 감소시키는데 충분한 유효량의 첨가제를 포함하는 것일 수 있고, 상기 첨가제는 보존제, 안정화제, 부형제 또는 동결보호제 등일 수 있다. 상기 사료 첨가제, 사료는 상기 첨가제를 포함함으로써, 자연 상태에 존재하는 박테리오파지와 다르게, 사료 첨가제, 사료 내에서 박테리오파지가 보다 오랜 기간 동안 생존하거나 활성이 유지되는 것일 수 있다. 상기 보존제, 안정화제, 부형제 또는 동결보호제는 사료 첨가제, 사료의 품질 저하를 감소시킬 수 있는 것이면, 당업계에서 통상적으로 사용되는 것들이 제한 없이 사용될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 대장균에 의한 감염성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유효성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나, 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대장균에 의한 감염성 질환"은 대장균 감염증, 식중독, 출혈성 대장염, 요독증후군 또는 혈소판 감소성 자반증일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 대장균에 의한 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 것일 수 있고, 상기 담체와 함께 제제화되어 식품, 의약품, 사료 첨가제 또는 음용수 첨가제 등으로 제공될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한 담체"는 생물체를 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제 등을 의미하는 것일 수 있다.
상기 조성물에 포함될 수 있는 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용가능한 담체라면 어느 것이든 사용될 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
상기 대장균에 의한 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여를 통해 투여할 수 있으며, 질환 부위에의 도포 또는 분무하는 방법도 이용할 수 있다. 비경구 투여의 경우 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여 또는 국부 투여를 이용하여 투여할 수도 있다. 상기 조성 물의 적합한 도포, 분무 및 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 대상이 되는 동물 및 환자의 연령, 체중, 성, 질병 증상의 정도, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 민감성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사나 수의사는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.
상기 대장균에 의한 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 경구 투여용 제형으로는, 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지(lozenge), 수용성 또는 유성 현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제로 제제화할 수 있다. 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제화하기 위해, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제, 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제, 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕괴제, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활유를 포함할 수 있으며, 캡슐 제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 더 함유할 수 있다.
상기 대장균에 의한 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 비경구 투여용 제형으로는, 피하주사, 정맥주사 또는 근육내 주사 등의 주사용 형태, 좌제 주입방식 또는 호흡기를 통하여 흡입이 가능하도록 하는 에어로졸제 등 스프레이용으로 제제화할 수 있다. 주사용 제형으로 제제화하기 위해서는 본 발명의 조성물을 안정화제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다. 에어로졸제 등의 스프레이용으로 제형화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합될 수 있다.
상기 대장균에 의한 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 동결보호제(cryoprotectant) 또는 부형제 등을 포함할 수 있다.
상기 보존제, 안정화제 또는 부형제는 상기 조성물의 품질 저하(deterioration)를 감소시키는데 충분한 유효량으로 조성물에 포함되는 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "품질 저하"는 조성물 등에 포함되는 박테리오파지 LEC2의 균 수 감소, 활성 감소, 또는 이들의 조합을 포함하는 것일 수 있다.
예를 들어, 상기 조성물은 조성물의 품질 저하를 감소시키는데 충분한 유효량의 보존제, 안정화제 또는 부형제를 포함함으로써 자연 상태에 존재하는 박테리오파지와 다르게 조성물 내에서 박테리오파지 LEC2가 보다 오랜 기간 동안 생존하거나 활성이 유지되는 것일 수 있다.
상기 보존제, 안정화제 또는 부형제는 상기 조성물의 품질 저하를 감소시킬 수 있는 것이라면, 당업계에서 통상적으로 사용되는 것들이 제한 없이 사용될 수 있다. 예를 들어 상기 안정화제는 알긴산염(alginate), 알긴산 나트륨(sodium alginate), 카제인, 카제인 나트륨, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 (carboxymethylcellulose), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(sodium carboxymethylcellulose), 펙틴, 젤라틴, 아라비아검, 잔탄검, 덱스트란, 사이클로덱스트린 및 전분으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 동결보호제는 상기 조성물이 동결건조된 상태일 때, 조성물의 품질 저하를 감소시키는데 충분한 유효량으로 조성물에 포함되는 것일 수 있다. 예를 들어 동결건조된 조성물 내에서 활성이 저하되거나 생존할 수 없는 자연 상태에 존재하는 박테리오파지와 다르게, 상기 조성물은 동결건조된 상태에서 조성물의 품질 저하를 감소시키는데 충분한 유효량의 동결보호제를 포함함으로써 동결건조된 조성물 내에서도 박테리오파지 활성이 유지되거나 박테리오파지가 생존할 수 있는 것일 수 있다.
상기 동결보호제는 동결건조된 상태인 조성물의 품질 저하를 감소시키기 위한 것이라면, 당업계에서 통상적으로 사용되는 것들이 제한 없이 사용될 수 있다. 예를 들어 상기 동결보호제는 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디메틸설폭시드(dimethyl sulfoxide: DMSO), 글루코스, 트레할로스, 말토덱스트린, 덱스트린, 스킴밀크 및 전분으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 박테리오파지를 대상에 처리하는 단계를 포함하는, 세균 살균 방법을 제공한다.
구체적으로, 상기 세균을 살균하는 방법은 본 발명의 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 소독제 또는 세척제의 유효량을 세균에 처리하는 단계를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "살균"은 박테리오파지를 이용해 세균을 죽이는 것으로, 상기 세균은 대장균을 의미하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상"은 대장균에 노출되었거나 노출될 가능성이 있는 식품, 동물의 피부 표면, 신체 각 부위 뿐만 아니라 동물의 활동 영역, 도축장, 폐사 지역, 조리 장소 또는 조리 설비 등이 대상이 될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 신규 박테리오파지는 대장균에 특이적이며 대장균 생육 억제 또는 사멸능이 있으므로, 이를 항생제, 소독제, 세척제, 식품 첨가제, 식품, 사료 첨가제, 사료, 대장균으로 인한 감염성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 등에 널리 활용할 수 있다.
도 1은 본 발명에서 분리한 박테리오파지 LEC2가 형성하는 플라크(plaque)를 나타낸 사진이다.
도 2는 본 발명에서 분리한 박테리오파지 LEC2를 현미경으로 관찰한 결과를 나타낸 사진이다.
도 3은 본 발명에서 분리한 박테리오파지 LEC2의 시간 경과별 숙주 용균 활성을 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명에서 분리한 박테리오파지 LEC2를 현미경으로 관찰한 결과를 나타낸 사진이다.
도 3은 본 발명에서 분리한 박테리오파지 LEC2의 시간 경과별 숙주 용균 활성을 나타내는 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 박테리오파지 LEC2의 분리
전북 정읍시 가축분뇨 공동자원화시설에서 가축분뇨(돈분) 샘플을 채취하고, 50mL 튜브에 하수 샘플 20ml과 2배 농축된 TSB 배지 20ml, 2mM CaCl2, 숙주가 되는 대장균 E. coli NCCP 15961 배양액을 넣고 37℃에서 16시간 배양하였다.
증식된 배양액은 원심분리 후 여과시켜(0.45μm) 샘플 중 이물과 세균을 제거하였다. 12시간 이상 배양한 대장균을 Top Agar(0.4%)와 섞어 1.5% Agar 배지에 부어 굳힌 후, 상기 증식 샘플 10μl을 떨어뜨리고, 37℃에서 8시간 동안 배양하였다.
목적하는 박테리오파지가 플레이트 상에 나타난 경우, 독립되고 투명한 플라그(plaque)가 관찰되었다 (도 1). 이 플라그 영역을 팁을 이용하여 분리해 낸 다음, 새로운 박테리아 배양액에 넣었는데, 배양액이 맑아짐을 관찰할 수 있었다.
그 후에 배양액을 원심분리한 후, 상층액만을 취해 박테리오파지만을 포함하는 여과액을 회수할 수 있었다. 염화세슘(CsCl) 밀도차를 이용한 초고속 원심분리를 통해 회수된 박테리오파지 여과액으로 부터 순수한 박테리오파지를 얻을 수 있었다.
이와 같이 얻은 박테리오파지는 대장균에 대한 사멸효과가 우수하고, 특히 오랜 시간이 지난 후에도 저항성 세균이 나타나는 비율이 적어 사멸효과가 우수하며, 이를 LEC2로 명명하고, 한국생명공학연구원에 기탁하여 기탁번호 KCTC 15079BP를 부여받았다.
실시예 2: 수득한 파지의 형태학적 특성 분석
실시예 1에서 획득한 박테리오파지의 전자현미경 사진을 분석하였다(도 2). 전자현미경은 투과 전자현미경(Transmission Electron Microscope)을 사용하였다. 관찰하고자 하는 박테리오파지 샘플을 탄소를 입힌 구리 그리드에 올리고, 2% 액상 우라닐 아세테이트(uranyl acetate)로 음성 염색을 하였다. 염색된 시료를 100 kV의 전압의 투과 전자현미경 (Hitach 7650)을 이용하여 관찰하였다.
이렇게 관찰된 박테리오파지 LEC2는 모양으로 분류하는 기준으로 보았을 때 약 80nm의 머리와 약 120nm의 수축형의 꼬리로 구성된 마이오비리대(Myoviridae)의 형태학적 특성을 지닌다.
실시예 3: 수득한 파지의 염기서열 분석
분리한 파지의 염기서열 분석을 위하여 파지 유전자를 분리하였다. 순수 분리된 박테리오파지 1 mL에 0.5 M EDTA(pH 8.0), 프로테이나아제(proteinase) K, SDS를 첨가하되, 시약을 첨가한 후의 농도가 각각 20 mM, 50μg/mL, 0.5%가 되도록 하였다. 혼합된 용액은 2시간 동안 56℃로 온도를 유지하며 이후 상온에서 식혔다. 동량의 페놀을 넣고 3000g 에서 5분 동안 원심분리 하였으며, 상층액만을 얻어 PCI(phenol-chloroform-isoamylalcohol)를 다시 한 번 처리하고, 동일한 조건의 원심분리를 수행하였다. 위에서 획득한 상층액에 동량의 클로로포름(chloroform)을 첨가하여 원심분리하였다. 이 과정을 반복하고 95% 에탄올 1 mL과 3 M 소디움 아세테이트(Sodium acetate, pH 5.2)를 100 μL 첨가하여 -80℃에서 DNA를 침전시킨 뒤 15분 동안 원심분리한 후, 70% 에탄올을 첨가하여 한번 더 원심분리하였다. 에탄올을 제거하고 DNA를 건조시킨 후, 증류수에 DNA를 녹였다.
순수 분리된 총 유전자의 염기서열을 결정하였으며, 박테리오파지 LEC2의 염기서열은 총 167,756bp (서열번호 1) 크기이며, 상기 염기서열은 서열번호 1에 나타내었다. 결정된 염기서열을 'RAST(Rapid Annotation using Subsystem Technology)' 프로그램을 이용하여 분석하였다. 분석한 결과, LEC2의 유전체(genome)에서 269개의 오픈 리딩 프레임(open reading frame, ORFs)과 11개의 tRNA가 예측되었고, 이중 113개의 ORF는 아직 기능이 밝혀지지 않은 가정적인 단백질(hypothetical protein)로 판단된다.
156개의 ORF는 크게 대사(metabolism), 패키징(packaging), 구조(sturcutre), 용균 (lysis) 등의 4개의 집단으로 나뉠 수 있다. 박테리오파지를 용원상태로 유지시키는 인테그레이즈(integrase)나 리프레서(repressor) 등은 예측되지 않았으므로 LEC2이 용균성 파지임을 재확인하였다. LEC2의 유전자의 추정되는 기능은 하기 표 1에 나타내었다.
| 로커스 태그(Locus tag) | 시작 | 종결 | 기능 |
| LEC2_1 | 1156 | 539 | Phage-associated homing endonuclease |
| LEC2_2 | 1206 | 1886 | Inh inhibitor of gp21 prohead protease |
| LEC2_3 | 1896 | 3026 | Phage capsid and scaffold |
| LEC2_4 | 3146 | 3331 | Hypothetical protein |
| LEC2_5 | 3318 | 3596 | Hypothetical protein |
| LEC2_6 | 3606 | 4610 | RNA ligase, phage-associated |
| LEC2_7 | 5923 | 4640 | Phage capsid vertex |
| LEC2_8 | 7572 | 6007 | Phage major capsid protein |
| LEC2_9 | 8400 | 7591 | Phage prohead assembly (scaffolding) protein |
| LEC2_10 | 9069 | 8431 | Phage prohead assembly (scaffolding) protein |
| LEC2_11 | 9494 | 9069 | Phage capsid and scaffold |
| LEC2_12 | 9730 | 9494 | Phage prohead core protein |
| LEC2_13 | 11304 | 9730 | Phage portal vertex of the head |
| LEC2_14 | 11879 | 11388 | Phage tail fibers |
| LEC2_15 | 12604 | 11987 | hypothetical protein |
| LEC2_16 | 14623 | 12644 | Phage tail sheath monomer |
| LEC2_17 | 16487 | 14655 | Phage terminase, large subunit |
| LEC2_18 | 16965 | 16471 | Phage terminase, small subunit |
| LEC2_19 | 17792 | 16974 | Proximal tail sheath stabilization protein |
| LEC2_20 | 18604 | 17834 | T4-like phage head completion, neck hetero-dimeric protein (T4-like gp14) |
| LEC2_21 | 19535 | 18606 | T4-like phage head completion, neck hetero-dimeric protein (T4-like gp13) |
| LEC2_22 | 21024 | 19567 | Phage neck whiskers |
| LEC2_23 | 22584 | 21034 | Phage short tail fiber protein #T4-like phage Gp12 |
| LEC2_24 | 23240 | 22581 | Phage baseplate wedge subunit and tail pin (T4-like gp11) |
| LEC2_25 | 25045 | 23240 | Phage baseplate wedge subunit and tail pin (T4-like gp10) |
| LEC2_26 | 25911 | 25045 | Phage baseplate wedge tail fiber connector (T4-like gp9) |
| LEC2_27 | 26979 | 25975 | Phage baseplate wedge subunit (T4-like gp8) |
| LEC2_28 | 29827 | 26972 | Phage baseplate wedge subunit |
| LEC2_29 | 32049 | 30067 | Phage baseplate wedge subunit (T4-like gp6) |
| LEC2_30 | 32351 | 32058 | Phospholipase |
| LEC2_31 | 32888 | 32352 | Hypothetical protein |
| LEC2_32 | 34608 | 32881 | T4-like phage baseplate hub + tail lysozyme |
| LEC2_33 | 35182 | 34592 | Phage baseplate wedge subunit |
| LEC2_34 | 35230 | 35682 | Phage head completion protein |
| LEC2_35 | 35682 | 36506 | Phage DNA end protector during packaging |
| LEC2_36 | 36613 | 37143 | Phage tail completion protein |
| LEC2_37 | 37193 | 37906 | Deoxynucleotide monophosphate kinase (EC 2.7.4.13) |
| LEC2_38 | 37906 | 38136 | Phage tail fiber assembly protein |
| LEC2_39 | 38136 | 38591 | T4-like Hypothetical protein, T4 GC1584 |
| LEC2_40 | 38665 | 38922 | Hypothetical protein |
| LEC2_41 | 39002 | 39235 | hypothetical protein |
| LEC2_42 | 39294 | 39479 | Hypothetical protein |
| LEC2_43 | 39479 | 39877 | Hypothetical protein |
| LEC2_44 | 39880 | 40167 | Hypothetical protein |
| LEC2_rna.1 | 40265 | 40337 | tRNA-Gln-TTG |
| LEC2_rna.2 | 40339 | 40425 | tRNA-Leu-TAA |
| LEC2_rna.3 | 40431 | 40504 | tRNA-Gly-TCC |
| LEC2_rna.4 | 40515 | 40588 | tRNA-Pro-TGG |
| LEC2_rna.5 | 40591 | 40680 | tRNA-Ser-TGA |
| LEC2_rna.6 | 40686 | 40761 | tRNA-Thr-TGT |
| LEC2_rna.7 | 40763 | 40837 | tRNA-Met-CAT |
| LEC2_rna.8 | 40851 | 40937 | tRNA-Tyr-GTA |
| LEC2_rna.9 | 40942 | 41016 | tRNA-Asn-GTT |
| LEC2_rna.10 | 41130 | 41205 | tRNA-His-GTG |
| LEC2_rna.11 | 41210 | 41285 | tRNA-Arg-TCT |
| LEC2_45 | 41302 | 41652 | Hypothetical protein |
| LEC2_46 | 42037 | 42510 | Hypothetical protein |
| LEC2_47 | 42753 | 43016 | Hypothetical protein |
| LEC2_48 | 43073 | 43591 | Hypothetical protein |
| LEC2_49 | 43635 | 44228 | Hypothetical protein |
| LEC2_50 | 44276 | 44878 | Hypothetical protein |
| LEC2_51 | 44991 | 45239 | Hypothetical protein |
| LEC2_52 | 45580 | 46020 | Nudix hydrolase, phage-associated |
| LEC2_53 | 46057 | 46551 | T4-like phage baseplate hub + tail lysozyme |
| LEC2_54 | 46646 | 47119 | Hypothetical protein |
| LEC2_55 | 47261 | 47800 | Hypothetical protein |
| LEC2_56 | 47962 | 48126 | Hypothetical protein |
| LEC2_57 | 48133 | 48495 | Pyruvate formate-lyase (EC 2.3.1.54) |
| LEC2_58 | 48495 | 48716 | Hypothetical protein |
| LEC2_59 | 48709 | 48975 | Hypothetical protein |
| LEC2_60 | 48975 | 49253 | Hypothetical protein |
| LEC2_61 | 49313 | 49774 | Endoribonuclease, RegB protein |
| LEC2_62 | 49782 | 50327 | T4-like Hypothetical protein, T4 GC1559 |
| LEC2_63 | 50320 | 50667 | Valyl-tRNA synthetase |
| LEC2_64 | 50664 | 51131 | Hypothetical protein |
| LEC2_65 | 51128 | 51340 | Hypothetical protein |
| LEC2_66 | 51337 | 51543 | Hypothetical protein |
| LEC2_67 | 51540 | 51713 | Hypothetical protein |
| LEC2_68 | 51710 | 51895 | Hypothetical protein |
| LEC2_69 | 51892 | 52080 | Hypothetical protein |
| LEC2_70 | 52082 | 52663 | Thymidine kinase (EC 2.7.1.21) |
| LEC2_71 | 52706 | 52918 | Hypothetical protein |
| LEC2_72 | 52931 | 53224 | Phage rI lysis inhibition regulator |
| LEC2_73 | 53287 | 53607 | Hypothetical protein |
| LEC2_74 | 53703 | 53891 | Hypothetical protein |
| LEC2_75 | 53891 | 54094 | Hypothetical protein |
| LEC2_76 | 54097 | 54291 | Hypothetical protein |
| LEC2_77 | 54281 | 54454 | Hypothetical protein |
| LEC2_78 | 54646 | 55188 | Hypothetical protein |
| LEC2_79 | 55195 | 55716 | Hypothetical protein |
| LEC2_80 | 55725 | 56186 | Hypothetical protein |
| LEC2_81 | 56186 | 57196 | Thioredoxin, phage-associated |
| LEC2_82 | 57314 | 58282 | Thioredoxin, phage-associated |
| LEC2_83 | 58279 | 58998 | Phage-associated homing endonuclease |
| LEC2_84 | 59081 | 59383 | Thioredoxin, phage-associated |
| LEC2_85 | 59444 | 59971 | Thioredoxin, phage-associated |
| LEC2_86 | 60028 | 60432 | Thioredoxin, phage-associated |
| LEC2_87 | 60444 | 61331 | Thioredoxin, phage-associated |
| LEC2_88 | 61340 | 62362 | Thioredoxin, phage-associated |
| LEC2_89 | 62420 | 63421 | Thioredoxin, phage-associated |
| LEC2_90 | 63474 | 64403 | Thioredoxin, phage-associated |
| LEC2_91 | 64400 | 64789 | Thioredoxin, phage-associated |
| LEC2_92 | 64792 | 65034 | Thioredoxin, phage-associated |
| LEC2_93 | 65036 | 65299 | Thioredoxin, phage-associated |
| LEC2_94 | 65296 | 65511 | Hypothetical protein |
| LEC2_95 | 65514 | 65684 | Hypothetical protein |
| LEC2_96 | 65656 | 65823 | Hypothetical protein |
| LEC2_97 | 65807 | 66292 | Pin protease inhibitor |
| LEC2_98 | 66329 | 66505 | Hypothetical protein |
| LEC2_99 | 66548 | 67021 | Phage endonuclease #T4-like phage gp49, endonuclease VII #T4 GC1525 |
| LEC2_100 | 67018 | 67464 | Ribonucleotide reductase of class III (anaerobic), large subunit (EC 1.17.4.2) |
| LEC2_101 | 67433 | 68836 | Ribonucleotide reductase of class III (anaerobic), large subunit (EC 1.17.4.2) |
| LEC2_102 | 68925 | 69659 | Phage-associated homing endonuclease |
| LEC2_103 | 69734 | 70126 | Ribonucleotide reductase of class III (anaerobic), activating protein (EC 1.97.1.4) |
| LEC2_104 | 70119 | 70232 | Hypothetical protein |
| LEC2_105 | 70241 | 70453 | Hypothetical protein |
| LEC2_106 | 70456 | 70764 | Glutaredoxin |
| LEC2_107 | 70922 | 71098 | Hypothetical protein |
| LEC2_108 | 71091 | 71384 | Hypothetical protein |
| LEC2_109 | 71392 | 71523 | Hypothetical protein |
| LEC2_110 | 71524 | 71724 | Hypothetical protein |
| LEC2_111 | 71777 | 72103 | Hypothetical protein |
| LEC2_112 | 72106 | 72321 | Hypothetical protein |
| LEC2_113 | 72318 | 72587 | Hypothetical protein |
| LEC2_114 | 72668 | 73225 | T4-like phage RNA polymerase sigma factor for late transcription |
| LEC2_115 | 73239 | 73427 | Hypothetical protein |
| LEC2_116 | 73429 | 73746 | Hypothetical protein |
| LEC2_117 | 73715 | 73918 | Hypothetical protein |
| LEC2_118 | 73922 | 74095 | Hypothetical protein |
| LEC2_119 | 74162 | 75364 | a-gt alpha glucosyl transferase |
| LEC2_120 | 75541 | 76560 | Phage recombination-related endonuclease Gp47 |
| LEC2_121 | 76557 | 76820 | Hypothetical protein |
| LEC2_122 | 76801 | 77007 | Hypothetical protein |
| LEC2_123 | 77004 | 77858 | Phage-associated homing endonuclease |
| LEC2_124 | 77874 | 79556 | Phage recombination-related endonuclease Gp46 |
| LEC2_125 | 79612 | 79800 | Hypothetical protein |
| LEC2_126 | 79810 | 80199 | RNA polymerase, phage-associated |
| LEC2_127 | 80255 | 80941 | Sliding clamp DNA polymerase accessory protein, phage associated |
| LEC2_128 | 80991 | 81950 | Replication factor C small subunit / Phage DNA polymerase clamp loader subunit |
| LEC2_129 | 81952 | 82515 | Phage DNA polymerase clamp loader subunit Gp62 |
| LEC2_130 | 82517 | 82885 | Phage endoribonulcease translational repressor of early genes, regA |
| LEC2_131 | 82964 | 85660 | DNA polymerase (EC 2.7.7.7), phage-associated |
| LEC2_132 | 85844 | 86080 | hypothetical protein |
| LEC2_133 | 86091 | 86471 | Phage immunity |
| LEC2_134 | 86479 | 86730 | Phage immunity |
| LEC2_135 | 86884 | 87624 | Deoxycytidylate 5-hydroxymethyltransferase (EC 2.1.2.8) |
| LEC2_136 | 87615 | 88103 | hypothetical protein |
| LEC2_137 | 88252 | 89094 | Glucosyl transferase |
| LEC2_138 | 89172 | 90353 | Phage recombination protein |
| LEC2_139 | 90346 | 90690 | Phage capsid and scaffold |
| LEC2_140 | 90700 | 92127 | DNA primase/helicase, phage-associated |
| LEC2_141 | 92186 | 92368 | discriminator of mRNA degradation, phage-associated |
| LEC2_142 | 92370 | 92627 | Hypothetical protein |
| LEC2_143 | 92688 | 92981 | Sp spackle periplasmic protein |
| LEC2_144 | 92994 | 93350 | Hypothetical protein |
| LEC2_145 | 93352 | 93516 | Hypothetical protein |
| LEC2_146 | 93519 | 94547 | DNA primase (EC 2.7.7.-) / DNA helicase (EC 3.6.1.-), phage-associated |
| LEC2_147 | 94744 | 94544 | Hypothetical protein |
| LEC2_148 | 94816 | 95334 | dCTP pyrophosphatase (EC 3.6.1.12), phage-associated |
| LEC2_149 | 95403 | 95645 | Phage capsid and scaffold |
| LEC2_150 | 95742 | 95948 | Hypothetical protein |
| LEC2_151 | 95948 | 96289 | Hypothetical protein |
| LEC2_152 | 96298 | 96783 | Hypothetical protein |
| LEC2_153 | 96758 | 96961 | Srh transcription modulator |
| LEC2_154 | 96958 | 97122 | Molybdenum ABC transporter, periplasmic molybdenum-binding protein ModA (TC 3.A.1.8.1) |
| LEC2_155 | 97115 | 97585 | Molybdenum ABC transporter, periplasmic molybdenum-binding protein ModA (TC 3.A.1.8.1) |
| LEC2_156 | 97594 | 97776 | Molybdenum ABC transporter, periplasmic molybdenum-binding protein ModA (TC 3.A.1.8.1) |
| LEC2_157 | 97844 | 98467 | NAD--protein ADP-ribosyltransferase modA (EC 2.4.2.-) |
| LEC2_158 | 98464 | 99066 | NAD--protein ADP-ribosyltransferase modA (EC 2.4.2.-) |
| LEC2_159 | 99192 | 99947 | Phage anti-termination |
| LEC2_160 | 99949 | 100260 | Hypothetical protein |
| LEC2_161 | 100257 | 101576 | DNA helicase (EC 3.6.1.-), phage-associated |
| LEC2_162 | 101598 | 101843 | Phage exonuclease |
| LEC2_163 | 101836 | 102078 | Phage exonuclease |
| LEC2_164 | 102078 | 102761 | T4-like phage DexA exonuclease A |
| LEC2_165 | 102825 | 103325 | Transcriptional regulator |
| LEC2_166 | 103328 | 103870 | Transcriptional regulator |
| LEC2_167 | 103947 | 104444 | Transcriptional regulator |
| LEC2_168 | 104542 | 104811 | Hypothetical protein |
| LEC2_169 | 104825 | 105040 | cef modifier of suppressor tRNAs, phage-associated |
| LEC2_170 | 105040 | 105459 | Hypothetical protein |
| LEC2_171 | 105462 | 105638 | Hypothetical protein |
| LEC2_172 | 105641 | 106012 | Hypothetical protein |
| LEC2_173 | 106018 | 106278 | Hypothetical protein |
| LEC2_174 | 106348 | 108165 | DNA gyrase subunit B (EC 5.99.1.3) |
| LEC2_175 | 108220 | 108423 | Phage rIIA lysis inhibitor |
| LEC2_176 | 108434 | 110611 | Phage rIIA lysis inhibitor |
| LEC2_177 | 110623 | 111561 | Phage rIIB lysis inhibitor |
| LEC2_178 | 111590 | 111784 | putative protein |
| LEC2_179 | 111966 | 112151 | Hypothetical protein |
| LEC2_180 | 112165 | 112641 | Phage endonuclease |
| LEC2_181 | 112716 | 112979 | Hypothetical protein |
| LEC2_182 | 113126 | 113239 | hypothetical protein |
| LEC2_183 | 113344 | 113541 | Hypothetical protein |
| LEC2_184 | 113523 | 113648 | Hypothetical protein |
| LEC2_185 | 113657 | 113872 | Hypothetical protein |
| LEC2_186 | 113932 | 114387 | Hypothetical protein |
| LEC2_187 | 114771 | 116099 | DNA topoisomerase, phage-associated |
| LEC2_188 | 116096 | 116245 | Transcriptional regulator |
| LEC2_189 | 116373 | 117008 | Phage transcriptional regulator of middle promoters |
| LEC2_190 | 117019 | 117348 | Phage anti-restriction nuclease |
| LEC2_191 | 117345 | 117500 | Hypothetical protein |
| LEC2_192 | 117497 | 117964 | Phage anti-restriction nuclease |
| LEC2_193 | 117964 | 118260 | Phage anti-restriction nuclease |
| LEC2_194 | 118437 | 118556 | Hypothetical protein |
| LEC2_195 | 118546 | 118824 | Phage anti-restriction nuclease |
| LEC2_196 | 118821 | 118973 | Phage anti-sigma factor |
| LEC2_197 | 118986 | 119258 | Phage anti-sigma factor |
| LEC2_198 | 119915 | 119259 | Phage holin |
| LEC2_199 | 120722 | 119946 | Phage tail fibers |
| LEC2_200 | 124065 | 120754 | Phage tail fibers |
| LEC2_201 | 124730 | 124074 | Phage tail fibers |
| LEC2_202 | 125908 | 124793 | Phage tail connector protein |
| LEC2_203 | 129786 | 125917 | Phage long tail fiber proximal subunit |
| LEC2_204 | 129891 | 130808 | Phage ribonuclease H (EC 3.1.26.4) |
| LEC2_205 | 130817 | 131086 | Phage double-stranded DNA binding protein #T4-like dsbA, late transcriptional regulation #T4 GC1668 |
| LEC2_206 | 131064 | 131402 | Transcriptional regulator |
| LEC2_207 | 131399 | 132052 | Phage DNA helicase loader |
| LEC2_208 | 132152 | 133060 | Single stranded DNA-binding protein, phage-associated |
| LEC2_209 | 133206 | 133436 | Hypothetical protein |
| LEC2_210 | 133480 | 133866 | Hypothetical protein |
| LEC2_211 | 133868 | 134128 | Hypothetical protein |
| LEC2_212 | 134189 | 134431 | Hypothetical protein |
| LEC2_213 | 134442 | 134801 | Hypothetical protein |
| LEC2_214 | 134798 | 135043 | Hypothetical protein |
| LEC2_215 | 135043 | 135627 | Dihydrofolate reductase, phage-associated |
| LEC2_216 | 135647 | 135994 | Hypothetical protein |
| LEC2_217 | 136040 | 136591 | Thymidylate synthase (EC 2.1.1.45) |
| LEC2_218 | 136720 | 137457 | Phage-associated homing endonuclease |
| LEC2_219 | 137713 | 137916 | Thymidylate synthase (EC 2.1.1.45) |
| LEC2_220 | 137940 | 138203 | Hypothetical protein |
| LEC2_221 | 138157 | 138483 | Hypothetical protein |
| LEC2_222 | 138474 | 140738 | Ribonucleotide reductase of class Ia (aerobic), alpha subunit (EC 1.17.4.1) |
| LEC2_223 | 140790 | 141968 | Ribonucleotide reductase of class Ia (aerobic), beta subunit (EC 1.17.4.1) |
| LEC2_224 | 141996 | 142406 | Phage endonuclease |
| LEC2_225 | 142459 | 143583 | RNA ligase, phage-associated #T4-like RnlA #T4 GC1653 |
| LEC2_226 | 143648 | 144151 | Phage alc transcription terminator |
| LEC2_227 | 144142 | 144495 | Phage spanin Rz |
| LEC2_228 | 144492 | 144791 | Phage outer membrane lipoprotein Rz1 |
| LEC2_229 | 144788 | 145018 | Hypothetical protein |
| LEC2_230 | 145015 | 145317 | Hypothetical protein |
| LEC2_231 | 145314 | 146219 | 3'-phosphatase, 5'-polynucleotide kinase, phage-associated |
| LEC2_232 | 146219 | 146416 | Hypothetical protein |
| LEC2_233 | 146409 | 146609 | Hypothetical protein |
| LEC2_234 | 146612 | 146887 | Hypothetical protein |
| LEC2_235 | 146951 | 147478 | Hypothetical protein |
| LEC2_236 | 147472 | 147708 | Hypothetical protein |
| LEC2_237 | 147705 | 148043 | Hypothetical protein |
| LEC2_238 | 148040 | 148621 | Deoxycytidylate deaminase (EC 3.5.4.12) |
| LEC2_239 | 148621 | 148857 | Phage tail fibers |
| LEC2_240 | 148858 | 149166 | Phage tail fibers |
| LEC2_241 | 149223 | 149558 | Phage head assembly chaperone protein |
| LEC2_242 | 149706 | 149954 | Phage rIII lysis inhibitor accessory |
| LEC2_243 | 150200 | 150376 | Hypothetical protein |
| LEC2_244 | 150487 | 150819 | Hypothetical protein |
| LEC2_245 | 150888 | 151253 | Hypothetical protein |
| LEC2_246 | 151295 | 151582 | Hypothetical protein |
| LEC2_247 | 151582 | 151779 | Hypothetical protein |
| LEC2_248 | 151776 | 151982 | Hypothetical protein |
| LEC2_249 | 152053 | 152433 | Hypothetical protein |
| LEC2_250 | 152430 | 153272 | Hypothetical protein |
| LEC2_251 | 153272 | 153541 | Hypothetical protein |
| LEC2_252 | 153538 | 155001 | DNA ligase, phage-associated |
| LEC2_253 | 154998 | 155183 | Hypothetical protein |
| LEC2_254 | 155240 | 157288 | RNA polymerase-ADP-ribosyltransferase Alt |
| LEC2_255 | 157292 | 157678 | RNA polymerase-ADP-ribosyltransferase Alt |
| LEC2_256 | 157711 | 158001 | Hypothetical protein |
| LEC2_257 | 158995 | 158030 | Phage baseplate tail tube initiator |
| LEC2_258 | 160089 | 158995 | Phage baseplate tail tube cap (T4-like gp48) |
| LEC2_259 | 161870 | 160098 | Phage baseplate hub |
| LEC2_260 | 162325 | 161867 | Phage baseplate hub |
| LEC2_261 | 163520 | 162348 | Phage baseplate hub subunit |
| LEC2_262 | 164269 | 163517 | Phage baseplate |
| LEC2_263 | 164320 | 164946 | Phage baseplate hub assembly chaperone (T4-like gp26) |
| LEC2_264 | 164946 | 165344 | Phage baseplate wedge subunit (T4-like gp25) |
| LEC2_265 | 165411 | 165824 | Single stranded DNA-binding protein, phage-associated |
| LEC2_266 | 165824 | 166051 | Hypothetical protein |
| LEC2_267 | 166175 | 166342 | Hypothetical protein |
| LEC2_268 | 166631 | 166398 | DNA helicase, phage-associated |
| LEC2_269 | 167709 | 166657 | DNA helicase, phage-associated |
실험예 1: 박테리오파지 LEC2의 대장균 용균성 분석
숙주 E. coli NCCP 15961 배양액에 일정 농도의 박테리오파지 LEC2를 섞고 일정 시간마다 흡광도를 측정하여 대조군과 비교함으로써 LEC2의 숙주 용균 능력을 확인하였다.
대장균만을 배양한 대조군에 비해 대장균에 박테리오파지 LEC2을 섞은 경우, 흡광도가 현저하게 감소하여 박테리오파지 LEC2이 대장균 숙주에 대해 용균 효과가 있음을 확인하였다(도 3).
또한 박테리오파지 LEC2를 처리한 후 24시간이 지나도 대조군에 비해 현저히 적은 흡광도 값을 유지하고 있음을 확인하였다. 일반적으로 박테리오파지를 대장균 배양액에 감염시키면 8 내지 12시간 경과 후 파지에 저항성을 가지는 대장균이 급격히 발생하는 것으로 알려져 있으나, LEC2를 처리하면 시간이 경과하여도 LEC2에 대한 저항성을 가지는 대장균이 적게 발생하였다. 이는, LEC2이 일반적인 대장균 박테리오파지 보다 대장균에 대한 사멸효과가 강하다는 것을 나타내는 결과이다.
실험예 2: 박테리오파지 LEC2의 숙주 특이성 분석
박테리오파지 LEC2의 숙주 특이성을 확인하기 위해 대장균 내의 다양한 균주에 대한 용균 활성을 분석하였다.
박테리오파지 LEC2의 숙주 특이성은 적하법(Dropping method)을 통해 결정하였다. 16시간 배양된 세균 배양액과 0.4%의 agar 배지를 섞은 후, 1.5% Agar 배지에 부어서 상온에서 15분간 건조하였고, 그 위에 파지 배양액을 떨어뜨리고, 37℃에서 8시간 정치 배양시켰다. 균주가 파지에 대해 감수성을 갖는 경우, 플래이트상에 투명한 영역, 즉 플라그(plaque)를 보이는데, 이는 세균 세포가 완전하게 용해(lysis)된 결과임을 증명하는 것이다. 만약 감수성이 약한 경우는 뿌연 영역이 생기거나, 독립적인 볼드 스팟이 나타난다.
실험 결과, 본 발명의 박테리오파지 LEC2는 34개의 대장균 균주 중 30개의 균주에 대한 용균 활성을 보여 넓은 범위의 숙주를 감염시킬 수 있음을 확인하였다. 용해 활성을 플라그의 투명도에 따라 3단계로 나누어 LEC2의 대장균에 대한 용균 활성을 표 2에 나타내었다[+++ : 맑게 용균(clear lysis), ++ : 약간 탁함(turbid), + : 매우 탁함(very turbid), - : 비용균(no lysis)].
| 숙주박테리아 | 박테리오파지 LEC2 | |
| E. coli | DH5α | + |
| OE50 | + | |
| NCTC 12079 | + | |
| NCCP 13937 | + | |
| DH10B | + | |
| BL21(DE3) | + | |
| ER2738 | + | |
| ATCC 47000 | + | |
| ATCC 10536 | + | |
| ATCC 9637 | + | |
| ATCC 11775 | + | |
| ATCC 43890 | + | |
| ATCC 43889 | + | |
| ATCC 43894 | + | |
| ATCC 35150 | + | |
| NCCP 11091 | + | |
| ATCC 43895 | + | |
| NCCP 14540 | - | |
| NCCP 12537 | + | |
| NCCP 12551 | + | |
| NCCP 13581 | - | |
| NCCP 13667 | + | |
| NCCP 13721 | - | |
| NCCP 14010 | + | |
| NCCP 14020 | + | |
| NCCP 14538 | + | |
| NCCP 15647 | + | |
| NCCP 15656 | - | |
| NCCP 15739 | + | |
| NCCP 15954 | + | |
| NCCP 15956 | + | |
| NCCP 15961 | + | |
| ATCC 25922 | + | |
| ATCC 8739 | + | |
서열목록 전자파일 첨부
Claims (14)
- 대장균에 대한 특이적인 사멸능을 갖는 박테리오파지.
- 제1항에 있어서
상기 박테리오파지는 KCTC 15079BP로 기탁된 박테리오파지. - 제1항의 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 항생제.
- 제3항에 있어서, 상기 항생제는 대장균의 성장 억제 또는 용균능을 가지는 것인 항생제.
- 제1항의 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 소독제.
- 제1항의 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 세척제.
- 제1항의 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 식품 첨가제 조성물.
- 제1항의 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 식품 조성물.
- 제1항의 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 사료 첨가제 조성물.
- 제1항의 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 사료 조성물.
- 제1항의 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 대장균에 의한 감염성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제11항에 있어서,
상기 대장균에 의한 감염성 질환은 대장균 감염증, 식중독, 출혈성 대장염, 요독증후군 또는 혈소판 감소성 자반증인 것인, 조성물. - 제1항의 박테리오파지를 대상에 처리하는 단계를 포함하는,
세균 살균 방법. - 제13항에 있어서,
상기 세균은 대장균인 것인, 살균 방법.
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
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