KR20240060470A - 일리마퀴논을 포함하는 동물의 노화지연 또는 수명연장용 조성물 - Google Patents
일리마퀴논을 포함하는 동물의 노화지연 또는 수명연장용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 일리마퀴논을 포함하는 동물의 노화지연 또는 수명연장용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 예쁜꼬마선충을 동물모델로 한 실험 결과, 일리마퀴논이 지질대사 개선, 퇴행성 뇌질환 억제 및 산화 스트레스 억제를 통하여 생물학적 노화를 억제하고, 개체의 수명을 연장하는 효능을 가짐을 확인함으로써, 노화지연 또는 수명연장과 관련된 용도로 응용할 수 있다.
Description
본 발명은 일리마퀴논(ilimaquinone)을 포함하는 동물의 노화지연 또는 수명연장용 조성물에 관한 것이다.
인간을 포함하는 모든 생명체는 제한된 수명을 가지고 있으며, 생명체에서 출생 후 성장을 거친 후에 시간이 지나면 신체 기능이 퇴화하는 노화 현상에 기인하고 있다.
생체의 수명을 제한하는 노화 현상은 크게 노화시계와 세포노화라는 기전으로 설명되고 있다. 노화시계는 DNA 말단의 텔로미어의 복제손실로 설명하는 이론이며, 세포노화 이론에서는 insulin/IGF-1 신호전달 기전, 산화적손상, 미토콘드리아 기능 이상 등에 의한 세포내 손상 축적을 노화의 원인으로 보고 있다. 이와 같이 노화의 원인 규명 및 노화를 예방하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다(DiLoreto, Race, and Coleen T. Murphy. Molecular biology of the cell 26.25 (2015): 4524-4531.).
노화가 진행되면서 지방의 대사와 관련된 경로의 활성이 저해된다. 지방의 분해가 감소하고, 세포에서의 저밀도콜레스테롤(LDL) 흡수가 감소하여 혈액의 LDL 농도가 증가한다. 이것은 심혈관계 질환의 원인이 될 수 있다(Toth, M. J., and A. Tchernof. European journal of clinical nutrition 54.3 (2000): S121-S125.). 특히 지질대사에서 핵심적인 lysosomal lipase A (LIPA)와 그 C. elegans homolog인 lipl-4의 발현 증가는 지질대사 개선을 통한 수명연장 효과를 보여주었다(Folick, Andrew, et al. Science 347.6217 (2015): 83-86.).
또한 노화에 따라 알츠하이머, 파킨슨 병 등 신경계 질환이 증가한다. 이는 인지 기능과 운동 기능의 저하를 가져오고, 삶의 질을 떨어뜨리는 원인이 된다(Beal, M. Flint. Annals of neurology 38.3 (1995): 357-366.).
노화가 진행됨에 따라 항산화 작용이 감소하여 산화 스트레스가 증가하는데, 그 결과 세포를 구성하는 DNA, 단백질, 지질 등을 손상시키고, 염증 반응을 일으켜 암과 같은 질병을 일으키는 원인이 될 수 있다(Liguori, Ilaria, et al. Clinical interventions in aging (2018): 757-772.). 따라서 항산화 효소의 활성화를 통하여 산화 스트레스를 감소시키는 것은 수명연장을 위한 중요한 치료적 타겟으로 활용되고 있다.
한편, Ilimaquinone은 해면(sea sponge)의 대사 산물로서, 골지체의 조각화를 유도하고, SARS-CoV-2를 포함한 바이러스의 항바이러스, 항균, 항염의 효과가 있다고 보고되었다(Takizawa, Peter A., et al. Cell 73.6 (1993): 1079-1090.; Loya, Shoshana, and A. Hizi. Journal of Biological Chemistry 268.13 (1993): 9323-9328.; Nambiar, Madhusoodana P., and Henry C. Wu. Experimental cell research 219.2 (1995): 671-678.).
또한 일리마퀴논(ilimaquinone)은 전립선암, 대장암, 폐암 등과 같은 다양한 암세포의 세포사멸을 유도하며, 폐암 세포에서 ilimaquinone에 의한 세포 사멸이 일어나는 것은 PDK1의 활성이 억제되기 때문이라고 보고되었다. (Lu, Pin-Hsuan, et al. European journal of pharmacology 556.1-3 (2007): 45-54.; Do, Minh Truong, et al. Food and chemical toxicology 71 (2014): 51-59.; Lee, Hyun-Young, et al. Marine drugs 13.1 (2015): 543-557.; Surti, Malvi, et al. RSC advances 10.62 (2020): 37707-37720.; Kwak, Choong-Hwan, et al. International Journal of Molecular Sciences 21.17 (2020): 6021.).
최근 일리마퀴논이 신생혈관을 억제함으로써 나이 관련 황반변성(age-related macular degeneration)을 억제하는 효능에 대한 보고가 있으나(Son, Younglim, et al. Pharmacological Research 161 (2020): 105146.), 이는 황반부위의 혈관신생에 의한 질환으로 생물학적 노화나 개체의 수명연장과는 관련이 없다.
또한, 지금까지 기존에 알려진 생물학적 활성 이외에 ilimaquinone이 생물의 건강수명에 미치는 영향에 대해서는 연구된 바가 전무한 실정이다.
이에, 본 발명의 발명자들은 일리마퀴논이 지질대사 개선, 퇴행성 뇌질환 억제 및 산화 스트레스 억제를 통하여 생물학적 노화를 억제하고, 개체의 수명을 연장하는 효능을 나타냄을 확인함으로써, 노화지연 또는 수명연장과 관련된 용도로 응용할 수 있음에 착안하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 고려하여 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 일리마퀴논이 지질대사 개선, 퇴행성 뇌질환 억제 및 산화 스트레스 억제를 통하여 생물학적 노화를 억제하고, 개체의 수명을 연장하는 효능을 가짐을 확인함으로써, 노화지연 또는 수명연장과 관련된 용도로 응용하고자 하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제(들)로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제(들)는 이하의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 일리마퀴논(ilimaquinone) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 동물의 노화지연 또는 수명연장용 조성물을 제공한다.
상기 동물은 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans)일 수 있다.
상기 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 0.01 내지 500 μM일 수 있다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 동물의 노화지연 또는 수명연장용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 동물의 노화지연 또는 수명연장용 사료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 동물의 노화지연 또는 수명연장용 배지 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 지질대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 지질대사 질환은 비만, 당뇨병, 고콜레스테롤증, 고지혈증, 저지질증, 지방단백질증 및
동맥경화로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머, 파킨슨병, 뇌졸중 및 다발성 경화증으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항산화용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항산화용 사료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항산화용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 일리마퀴논이 지질대사 개선, 퇴행성 뇌질환 억제 및 산화 스트레스 억제를 통하여 생물학적 노화를 억제하고, 개체의 수명을 연장하는 효능을 가짐을 확인함으로써, 노화지연 또는 수명연장과 관련된 용도로 응용할 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 일리마퀴논의 농도별 처리에 따른 예쁜꼬마선충의 수명 연장 효능을 확인한 그래프이다.
도 2는 일리마퀴논의 농도별 처리에 따른 예쁘꼬마선충의 평균 수명을 비교한 그래프이다.
도 3은 일리마퀴논 처리에 따른 지방대사관련 유전자의 발현량 변화를 나타낸, 차별 발현 유전자(DEGs) 분석 결과이다.
도 4는 일리마퀴논 처리에 따른 신경계 질환 관련 유전자와 항산화 관련 유전자들의 발현 변화를 나타낸, 차별 발현 유전자(DEGs) 분석 결과이다.
도 2는 일리마퀴논의 농도별 처리에 따른 예쁘꼬마선충의 평균 수명을 비교한 그래프이다.
도 3은 일리마퀴논 처리에 따른 지방대사관련 유전자의 발현량 변화를 나타낸, 차별 발현 유전자(DEGs) 분석 결과이다.
도 4는 일리마퀴논 처리에 따른 신경계 질환 관련 유전자와 항산화 관련 유전자들의 발현 변화를 나타낸, 차별 발현 유전자(DEGs) 분석 결과이다.
이하, 본 발명의 실시예를 첨부된 도면들을 참조하여 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명의 실시예는 여러 가지 형태로 변형할 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래의 실시예들로 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다. 따라서 도면에서의 요소의 형상은 보다 명확한 설명을 강조하기 위해 과장되었다.
노화지연 또는 수명연장용 조성물
본 발명은 일리마퀴논(ilimaquinone) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 동물의 노화지연 또는 수명연장용 조성물을 제공한다.
상기 일리마퀴논은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다. 또한, 본 발명에서 상기 일리마퀴논은 이의 다양한 유도체를 포함할 수 있으나, 본 발명의 권리범위가 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 일리마퀴논 및 이의 유도체는 천연으로부터 분리된 화합물, 화학적으로 합성된 화합물 또는 상업적으로 판매되는 것을 모두 사용할 수 있다.
[화학식 1]
상기 일리마퀴논은 해면(sea sponge)의 대사산물로서, 인간면역결핍 바이러스, 항염 및 항균 활성과 같은 여러 생물학적 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 전립선암, 대장암, 폐암 등과 같은 다양한 암세포의 세포사멸을 유도하며, 구강암 세포의 p53 의존적인 세포사멸과 autophagy를 유도한다고 보고된 바 있다. 본 발명에서는 일리마퀴논이 생물학적 노화나 개체의 수명연장 효능을 나타냄을 확인하여, 일리마퀴논을 유효성분으로 포함하는 노화지연 또는 수명연장 용도로 응용하고자 한다.
본 발명에서 동물의 노화를 지연시킨다는 것은 음성대조군, 즉 본 발명의 조성물 또는 상기 화합물 처리 또는 투여하지 않은 동물에 비해 더 노화를 지연 또는 억제하는 것을 의미한다. 또한, 본 발명에서 동물의 수명을 연장시킨다는 것은 음성대조군, 즉 본 발명의 조성물 또는 상기 화합물을 처리 또는 투여하지 않은 동물에 비해 더 오랜 시간 살아있도록 하는 것을 의미한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 동물은 인간, 가축 또는 선형동물일 수 있으며, 구체적으로, 상기 동물은 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans)일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따르면, 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans) 동물모델을 이용한 실험에서 실제로 동물의 노화를 지연시키고, 수명을 연장시킬 수 있는 것으로 나타났다. 예쁜꼬마선충은 동물의 노화와 수명을 연구하는데 많이 이용되고 있는 널리 알려진 동물 모델이며, 이 동물에는 상기 sir-2.1과 같이 인간의 수명과 관련된 유전자들이 고도로 보존되어 있다. 따라서 이 예쁜꼬마선충 동물 모델을 이용하여 조사된 상기와 같은 생리활성은 보다 고등동물 또는 사람에게서도 발휘될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 0.01 내지 500 μM일 수 있다. 구체적으로, 상기 농도는 0.01 내지 300 μM, 10 내지 300 μM, 10 내지 100 μM, 50 내지 100 μM 또는 100 μM일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 농도 범위 내에서는 일리마퀴논에 의한 지질대사 관련 유전자, 퇴행성 신경질환 관련 유전자 또는 항상화 관련 유전자의 발현 변화에 의한 동물의 노화지연 또는 수명연장 효능을 향상시키는 효과가 존재한다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 동물의 노화지연 또는 수명연장용 건강기능식품 조성물 또는 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 동물의 노화지연 또는 수명연장용 사료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 동물의 노화지연 또는 수명연장용 배지 조성물을 제공한다. 구체적으로, 예쁜꼬마선충을 배양하기 위한 조성물, 또는 예쁜꼬마선충의 노화를 지연시키거나 수명을 연장시킬 수 있는 배지 조성물을 제공할 수 있다. 이때 배지는 예쁜꼬마선충의 배양을 위해 통상적으로 이용되는 배지일 수 있으며, 예를 들어, 선충류 성장배지(NGM; nematode growth medium)일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니며, 구체적으로, 액체배지(Complete S-Basal, 100ug/ml Ampicillin, 200uM FUdR)를 사용할 수 있다. 이때 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 첨가량은 배지의 종류, 형태, 목적, 제조방법 등을 고려하여 적절하게 선택될 수있으나, 노화지연 및 수명연장 효과를 높이기 위해서는 최종 배지 중량을 기준으로 0.0001 내지 1중량%, 0.001 내지 0.1중량%, 또는 0.001 내지 0.01중량%일 수 있다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 동물의 노화지연 또는 수명연장용 화장료 조성물을 제공한다.
지질대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 지질대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 지질대사 질환은 비만, 당뇨병, 고콜레스테롤증, 고지혈증, 저지질증, 지방단백질증 및 동맥경화로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 일리마퀴논은 지방분해 효소 유전자인 lipl-4, lipl-8의 발현 증가, LDL 수용체와 관련된 egg-1, egg-2, rme-2의 발현 감소, 지방산 분해에 관련된 cpt-4, ech-1.1, acox1.2, acdh-8의 발현 변화, 지질 축적에 관련된 elo-7, acs-18의 발현 감소에 효과적이므로, 이를 통해, 일리마퀴논을 포함하는 약학적 조성물의 경우 지질대사가 활발해져 수명연장의 효과가 존재할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 0.01 내지 500 μM일 수 있다. 구체적으로, 상기 농도는 0.01 내지 300 μM, 10 내지 300 μM, 10 내지 100 μM, 50 내지 100 μM 또는 100 μM일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 농도 범위 내에서는 지방분해 효소 유전자인 lipl-4, lipl-8의 발현 증가, LDL 수용체와 관련된 egg-1, egg-2, rme-2의 발현 감소, 지방산 분해에 관련된 cpt-4, ech-1.1, acox1.2, acdh-8의 발현 변화, 지질 축적에 관련된 elo-7, acs-18의 발현 감소 효과가 보다 향상될 수 있다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 지질대사 질환의 예방 또는 치료용 건강기능식품 조성물 또는 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 지질대사 질환의 예방 또는 치료용 사료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 지질대사 질환의 예방 또는 치료용 화장료 조성물을 제공한다.
퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머, 파킨슨병, 뇌졸중 및 다발성 경화증으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 일리마퀴논은 파킨슨병 유발을 억제하는 djr-1.2의 발현의 증가, 알츠하이머의 유발에 관여된 spe-4, sep-6, hop-1, ttbk-2, ttbk-3, ttbk-4의 발현의 감소, 프리온 유사 단백질 유전자인 pqn-82의 발현의 감소에 효과적이므로, 이를 통해, 일리마퀴논을 포함하는 약학적 조성물은 노화에 따른 신경계 질환, 구체적으로 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 0.01 내지 500 μM일 수 있다. 구체적으로, 상기 농도는 0.01 내지 300 μM, 10 내지 300 μM, 10 내지 100 μM, 50 내지 100 μM 또는 100 μM일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 농도 범위 내에서는 파킨슨 유발을 억제하는 djr-1.2의 발현의 증가, 알츠하이머의 유발에 관여된 spe-4, sep-6, hop-1, ttbk-2, ttbk-3, ttbk-4의 발현의 감소, 프리온 유사 단백질 유전자인 pqn-82의 발현의 감소 효과가 보다 향상될 수 있다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 건강기능식품 조성물 또는 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 사료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 화장료 조성물을 제공한다.
항산화용 조성물
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항산화용 조성물을 제공한다.
상기 일리마퀴논은 sod-3, sod-5, gst-10, gst-10, gst-41의 발현의 증가에 의해 세포 내의 산화의 스트레스를 감소시키는데 효과적이므로, 일리마퀴논을 포함하는 조성물은 항산화 효과가 우수할 수 있으며, 이를 통해 수명연장 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 0.01 내지 500 μM일 수 있다. 구체적으로, 상기 농도는 0.01 내지 300 μM, 10 내지 300 μM, 10 내지 100 μM, 50 내지 100 μM 또는 100 μM일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 농도 범위 내에서는 sod-3, sod-5, gst-10, gst-10, gst-41의 발현의 증가 효과가 보다 향상될 수 있다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항산화용 건강기능식품 조성물 또는 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항산화용 사료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항산화용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 지질대사 질환 및 퇴행성 신경질환의 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 지질대사 질환 및 퇴행성 신경질환의 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, 임상적 결과를 포함하는 유용한 결과 또는 바람직한 결과를 얻기 위한 시도를 의미한다. 유용한 또는 바람직한 임상적 결과는 검출 가능하거나 가능하지 않더라도, 하나 이상의 증상 또는 상태의 완화 또는 개선, 질병 범위의 축소, 질병 상태의 안정화, 질병 발생의 억제, 질병 확산의 억제, 질병 진행의 지연 또는 늦춤, 질병 발병의 지연 또는 늦춤, 질병 상태의 개선 또는 경감, 및 감퇴 (부분 또는 전체)를 포함할 수 있으며, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, “치료”는 치료의 부재에서 예측되는 것 이상으로 환자의 생존이 연장되는 것을 의미할 수 있다. 또한, “치료”는 질병 진행의 억제, 일시적으로 질병 진행의 늦춤을 의미할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 질병의 진행을 영원히 정지시키는 것과 관련이 있다. 본 발명에서는 지질대사 질환 및 퇴행성 신경질환의 치료를 증진시켜 환자의 생존을 향상시키는 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명에 따른 일리마퀴논에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.1㎎/㎏/일 내지 1000㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 지질대사 질환 또는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 유효성분 이외에, 지질대사 질환 또는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료의 상승 및 보강을 위하여 이미 안전성이 검증된 활성을 갖는 것으로 공지된 임의의 화합물이나 천연 추출물을 추가로 포함할 수 있다.
상기 식품 또는 건강기능식품 조성물은 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제, 천연 탄수화물, 영양제, 비타민제, 증점제, pH 조절제, 방부제 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food)및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
예를 들면, 건강식품으로는 상기 조성물 자체를 차, 주스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한 기능성 식품으로는 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마말레이드 등), 어류, 육류, 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등)등에 추출물을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 식품용 조성물 중 일리마퀴논의 바람직한 함량은 식품용 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 50% 일 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 30% 범위로 함유될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 건강기능식품 조성물은 정제, 환제, 과립제, 분말제, 액제, 경질캅셀제, 연질캅셀제 등과 같은 일반적인 제형으로 제조될 수 있으며, 죽, 빵, 음료, 바, 초콜릿, 쿠키, 차, 드링크제, 비타민 복합제, 육류, 소시지, 캔디, 면, 젤리 등과 같은 임의의 형태로 제조될 수 있다.
상기와 같은 여러 제형 또는 형태를 제조하기 위해, 전술한 부형제들과 같은 식품학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 사용할 수 있으며, 제조하고자 하는 제형 또는 형태의 제조에 당해 기술 분야에서 사용 가능한 것으로 공지되어 있는 임의의 담체 또는 첨가제가 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 일리마퀴논이 사료 조성물 형태로 제공되는 경우, 상기 사료용 조성물은 공지의 사료 보조제, 식품 첨가제 또는 사료 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있으며, 발효사료, 배합사료, 펠렛형태 및 사일리지 등의 형태로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 일리마퀴논이 화장료 조성물로 제공되는 경우, 상기 화장료 조성물은 상기 유효성분 이외에 통상적으로 허용되는 성분들을 제한 없이 포함할 수 있으며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다. 상기 화장료 조성물은 피부 건강을 위한 다양한 소재를 제한없이 포함하는 의미로 해석될 수 있다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 일 구현예를 이용하여 설명한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 갖는 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 발명에서 설명된 실시예는 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이런 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호범위는 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
실시예 1. 일리마퀴논에 의한 예쁜꼬마선충에서의 수명 연장 확인
알에서 부화한 예쁜꼬마선충를 포함하는 액체배지(Complete S-Basal, 100μg/ml Ampicillin, 200uM FUdR)에 일리마퀴논을 농도별(0 μM, 10 μM, 50 μM, 100 μM)로 처리하고, 이후 45일 동안 관찰하여 선충의 생존율을 기록하였다. 그 결과, 도 1을 참조하면, 부화 후 14일까지는 선충의 생존율에 큰 차이가 없었으나, 이후 현저한 차이를 보임을 관찰하였으며, 일리마퀴논 처리 후 예쁜꼬마선충의 전체의 50%가 생존했을 때의 수명을 비교한 결과 약 25~50% 수명이 증가함을 보였다(100 μM 기준, 50% 증가).
또한, 일리마퀴논을 농도별(0 μM, 10 μM, 50 μM, 100 μM) 처리 후 예쁜꼬마선충의 전체 평균 수명(Median)을 비교하였다. 그 결과, 도 2를 참조하면, 약 30% 이상 수명이 증가함을 확인하였다.
이상에서 볼 때, 해면에서 분리한 sesquiterpene quinone인 일리마퀴논은 수명 연장에 효과적인 약물이라는 것을 예쁜 꼬마선충을 이용한 모델을 통하여 확인할 수 있다.
실시예 2. 일리마퀴논 처리에 의한 지방대사관련 유전자의 발현량 변화 확인
100 μM의 일리마퀴논을 11일 동안 처리(실시예 1과 동일한 액체배지 사용)한 예쁜꼬마선충에서의 유전자 발현을 RNA sequencing을 진행하고, Differentially Expressed Genes (DEGs) analysis로 분석하였다. 그 결과, 도 3을 참조하면, 지방분해 효소 유전자인 lipl-4, lipl-8의 발현 증가, LDL 수용체와 관련된 egg-1, egg-2, rme-2의 발현 감소, 지방산 분해에 관련된 cpt-4, ech-1.1, acox1.2, acdh-8의 발현 변화, 지질 축적에 관련된 elo-7, acs-18의 발현 감소가 있음을 확인할 수 있다.
이상의 결과는 일리마퀴논의 처리에 의하여 지질대사가 개선되며 그로 인한 수명연장의 가능성을 시사한다.
실시예 3. 일리마퀴논 처리에 따른 신경계 질환 관련 유전자와 항산화 관련 유전자들의 발현 변화 확인
100 μM의 일리마퀴논을 11일 동안 처리(실시예 1과 동일한 액체배지 사용)한 예쁜꼬마선충에서의 유전자 발현을 RNA sequencing을 진행하고, Differentially Expressed Genes (DEGs) analysis로 분석하였다. 그 결과, 도 4를 참조하면, 파킨슨 유발을 억제하는 djr-1.2의 발현이 증가하였고, 알츠하이머의 유발에 관여된 spe-4, sep-6, hop-1, ttbk-2, ttbk-3, ttbk-4의 발현이 감소하였음을 확인할 수 있다. 또한 프리온 유사 단백질 유전자인 pqn-82의 발현이 감소하였음. 또한 항산화 작용에 관여하는 sod-3, sod-5, gst-10, gst-10, gst-41의 발현이 증가하였을 확인할 수 있다.
이상의 결과는 일리마퀴논이 항산화 작용의 증가와 함께, 퇴행성 뇌질환인 파킨슨, 알츠하이머, 프리온 질환에 대하여 보호 작용을 할 가능성을 시사한다.
이상에서 볼 때, 일리마퀴논은 지질대사 개선, 항산화 작용과 더불어 퇴행성 뇌질환 억제를 통한 건강수명을 연장하는 효과가 우수함을 확인하였다.
이상의 상세한 설명은 본 발명을 예시하는 것이다. 또한 전술한 내용은 본 발명의 바람직한 실시 형태를 나타내어 설명하는 것이며, 본 발명은 다양한 다른 조합, 변경 및 환경에서 사용할 수 있다. 즉 본 명세서에 개시된 발명의 개념의 범위, 저술한 개시 내용과 균등한 범위 및/또는 당업계의 기술 또는 지식의 범위 내에서 변경 또는 수정이 가능하다. 저술한 실시예는 본 발명의 기술적 사상을 구현하기 위한 최선의 상태를 설명하는 것이며, 본 발명의 구체적인 적용 분야 및 용도에서 요구되는 다양한 변경도 가능하다. 따라서 이상의 발명의 상세한 설명은 개시된 실시 상태로 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 또한 첨부된 청구 범위는 다른 실시 상태도 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (13)
- 일리마퀴논(ilimaquinone) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 동물의 노화지연 또는 수명연장용 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 동물은 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans)인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 0.01 내지 500 μM인 조성물. - 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 동물의 노화지연 또는 수명연장용 건강기능식품 조성물.
- 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 동물의 노화지연 또는 수명연장용 사료 조성물.
- 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 동물의 노화지연 또는 수명연장용 배지 조성물.
- 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 지질대사 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 지질대사 질환은 비만, 당뇨병, 고콜레스테롤증, 고지혈증, 저지질증, 지방단백질증 및 동맥경화로부터 선택되는 1종 이상인 약학적 조성물. - 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머, 파킨슨병, 뇌졸중 및 다발성 경화증으로부터 선택되는 1종 이상인 약학적 조성물. - 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항산화용 건강기능식품 조성물.
- 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항산화용 사료 조성물.
- 일리마퀴논 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항산화용 화장료 조성물.
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