KR20240045806A - 헵신 결합 리간드 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 헵신에 결합하는 리간드 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명에서는 헵신에 높은 결합친화력을 가지고 결합하는 리간드들(헵신 억제제)을 합성하고, 이로부터 개발 전례가 없는 PET 영상제를 개발하여 헵신을 과발현하는 전립선 암, 난소암, 유방암 등의 암을 효과적으로 영상진단할 수 있음을 밝혔다.또한 헵신억제제는 이들 암을 효과적으로 예방 또는 치료하는데 활용할 수 있으며, 본 발명에서 개발한 PET 방사성리간드를 기반으로 치료용 방사성동위원소를 사용하여 테라노시스 방사성리간드 합성에 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 헵신에 결합하는 리간드 및 이의 용도에 관한 것이다.
전립선암은 전세계 남성에서 두 번째로 많은 암이며 미국 남성에서는 가장 많은 암으로, 최근 우리나라에서도 식생활의 서구화 및 고령화에 따라 성인 남성의 전립선암 발생 빈도가 증가하는 추세이다. 전이 없이 전립선에 국한된 암은 수술 또는 방사선 치료가 가능할 수도 있으나, 다른 장기로 전이된 경우에는 치사율이 높다. 전립선암의 조기 스크리닝에는 혈청 prostate-specific antigen (PSA) 검사가 사용되고 있으나(J. Urol. 1992;147:846-851), PSA는 전립선암 뿐만 아니라 정상 전립선에도 발현되므로 전립선암과 정상 전립선 또는 전립선비대증을 구별하는 것이 어렵다(J Urol. 1994;151:1291-1295). 그러므로 전립선암을 조기에 정확하게 진단 및 치료하기 위하여는 전립선암에 특이적인 바이오마커가 요구되며, 이 바이오마커에 결합하는 방사성의약품의 개발이 필요하다.
헵신은 전립선암 검체에서 과발현되어있고, 정상 전립선 및 전립선비대증 검체에서 낮거나 없다는 것이 보고되었다(Nature 2001;412:822-826; Cancer Res. 2001;61:4683-4688; Cancer Res. 2001;61:5692-5696; Front. Biosci. 2007;12:5052-5059). 또한 일차 종양에서 보다는 전이 종양에서 헵신 발현이 더 높다고 알려져있다(Nature 2001;412:822-826). 크리스탈 구조 연구에서는 헵신이 세포 막의 표면에 위치한다고 보고되어 있다(Structure 2003;11:1123-1131). 이러한 특징들은 헵신이 전립선암의 진단 및 치료를 위한 이상적인 바이오마커임을 제시한다. 또한 헵신은 난소암, 유방암 등에서도 발현되어 있다고 보고되어있다(Cancer Res. 1997;57:2884-2887; Am. J. Obstet. Gynecol. 2007;196:245.e1-245.e11; J. Investig. Med. 2011;59:803-810; BMC Cancer 2015;15:431; Cancer Lett. 2018;438:105-115).
헵신은 전립선암에서는 과발현되어 있는 반면에 정상 전립선에는 없거나 낮게 존재하므로 전립선암 표적을 위한 중요한 바이오마커이다. 헵신을 전립선암 진단을 위한 바이오마커로 사용한 종래 연구에서는 주로 광학영상리간드가 보고되어 있다. 그러나 임상에 사용할 수 있는 양전자방출단층촬영(positron emission tomography, PET) 영상 리간드 또는 단일광자방출단층촬영(single photon emission computed tomography, SPECT) 영상 리간드는 개발된 전례가 없다. 따라서 헵신이 과발현되어 있는 종양을 영상진단하기 위한 방사성리간드, 특히 PET 영상 진단에 사용할 수 있는 방사성리간드의 개발이 요구되는 실정이다. 이때 방사성리간드에 진단용 방사성동위원소 대신 치료용 방사성동위원소를 사용하면 종양을 치료할 수 있어서 진단 및 치료(theranosis; 테라노시스)가 가능하다. 또한 헵신에 높은 결합친화력을 가지고 결합하는 리간드(헵신억제제)는 전립선암 등의 예방 또는 치료제로 활용될 수 있다.
본 발명자들은 전립선암, 난소암, 유방암 등 암을 진단 및 치료할 수 있는 물질을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 헵신에 결합하는 신규한 리간드를 합성하고, 리간드들의 헵신에 대한 결합 친화력과 선택성을 기반으로 선택한 리간드를 방사성리간드로 합성하여 헵신을 발현하는 전립선 암, 난소암 및 유방암 등의 암을 효과적으로 치료 및 진단할 수 있음을 규명함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 일부 암에서 과발현하는 헵신을 표적으로 하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 암 진단용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 암의 진단 및 치료(theranosis) 용 약학적 조성물을 제공하는 것이다
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 M은 비 방사성 금속 원소 또는 방사성 금속 원소이다;
[화학식 2]
상기 화학식 2에서 R은 C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 할로알킬, 또는 C1 내지 C6 할로폴리(에틸렌옥시)알킬이다.
본 발명자들은 전립선암, 난소암 및 유방암 등 암을 진단 및 치료할 수 있는 물질을 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 헵신에 결합하는 신규한 리간드(헵신억제제)를 합성하고, 이로 부터 방사성리간드를 합성하여 헵신을 발현하는 전립선암, 난소암 및 유방암 등의 암을 효과적으로 진단할 수 있음을 규명하였다. 또한 헵신 억제제는 암 치료제로 활용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 본 발명 화합물은 헵신에 결합하는 리간드(헵신억제제),헵신에 결합하는 방사성리간드일 수 있다. 본 명세서의 용어 헵신은 제2형 트랜스멤브레인 세린 프로테아제(type II transmembrane serine protease)를 의미한다. 헵신은 세포 성장 및 발달에 중요한 역할을 수행하며, 일부 암세포(전립선암, 난소암, 유방암 등)에서 과발현되는 것으로 알려져있다.
본 명세서의 용어 이성질체는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 입체 이성질체 중 부분 입체 이성질체(diastereomer)는 입체 이성질체 중에서 완전한 광학 반전이 아닌 이성질체를 의미한다. 이들 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 용어 이성질체에 포함된다.
본 명세서의 용어 리간드는 생화학 및 약리학에서 생물학적 목적을 위해 생체분자 표적에 비공유 결합하는 물질을 의미한다, 예를 들면 효소나 수용체 등 단백질에 특이적으로 결합하는 물질을 의미한다.
본 발명의 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루론산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 바람직하게는 트리플루오로아세트산 염의 형태일 수 있다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타오에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 피닐아세테이트, 피닐프로피오네이트, 페닐부티레이드, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등이 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1 또는 2, 또는 그의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이외에도 산 부가염은 화합물을 HPLC를 사용하여 정제할 때 트리플루오로아세트산이 포함된 이동상을 사용한 후 이동상을 제거하여 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명의 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 아래 화학식 3과 아자이드기를 함유한 화합물의 클릭 반응에 의해 합성될 수 있다:
[화학식 3]
화학식 3은 R-아자이드(azide) 화합물과 클릭 반응하여 본 발명의 리간드를 합성할 수 있는 알카인을 함유하는 중간 화합물이다. 상기 R은 알킬, 할로알킬, 할로폴리(에틸렌옥시)알킬, [18F]플루오로알킬, [18F]플루오로폴리(에틸렌옥시)알킬, [123I]아이오도알킬, [123I]아이오도폴리(에틸렌옥시)알킬, [124I]아이오도알킬, [124I]아이오도폴리(에틸렌옥시)알킬, [131I]아이오도알킬, [131I]아이오도폴리(에틸렌옥시)알킬, [211At]아스타틴알킬 또는 [211At]아스타틴폴리(에틸렌옥시)알킬일 수 있다. 상기 할로는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이고; 상기 알킬은 C1 내지 C6 알킬이며; 상기 할로폴리(에틸렌옥시)알킬은 n이 1 내지 6의 정수인 할로(에틸렌옥시)n-알킬인 것이다.
본 발명에 일 구현예에 있어서, 상기 화학식은 다음과 같은 것이다:
(a) 화학식 1의 M은 Cu, Ga 및 Sc로 이루어진 군에서 선택되는 것; 또는
(b) 화학식 2의 R은 C1 내지 C6 플루오로알킬, 플루오로(에틸렌옥시)n알킬, 클로로알킬, 클로로(에틸렌옥시)n알킬, 브로모알킬, 브로모(에틸렌옥시)n알킬, 아이오도알킬, 및 아이오도(에틸렌옥시)n알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것이며, 상기 n은 1 내지 6의 정수인 것이다.
다만 화학식 1의 M은 이에 한정되지는 않고 4개의 N 및 2개 내지 3개의 O와 배위 결합을 형성할 수 있는 모든 금속 원소를 포함한다.
본 발명에 일 구현예에 있어서, 상기 화학식은 다음과 같은 것이다:
(a) 화학식 1의 M은 64Cu, 68Ga, 44Sc, 67Cu, 177Lu, 90Y, 212Pb 및 225Ac으로 이루어진 군에서 선택되는 것; 또는
(b) 화학식 2의 R은 C1 내지 C6 [18F]플루오로알킬, [18F]플루오로(에틸렌옥시)n알킬, [123I]아이오도알킬, [123I]아이오도(에틸렌옥시)n알킬, [124I]아이오도알킬, [124I]아이오도(에틸렌옥시)n알킬, [131I]아이오도알킬, [131I]아이오도(에틸렌옥시)n알킬, [211At]아스타틴알킬 및 [211At]아스타틴(에틸렌옥시)n알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것이며, 상기 n은 1 내지 6의 정수인 것이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 M의 64Cu, 68Ga 또는 44Sc는 질병의 진단에, 상기 67Cu, 177Lu, 90Y, 212Pb 또는 225Ac는 질병의 치료에 사용될 수 있다. 또한 상기 R의 18F, 123I 또는 124I는 질병의 진단에, 상기 131I 또는 211At은 질병의 치료에 사용될 수 있다.
상기 화학식 1의 M 및 R은 이에 제한되지 않고, PET 및 SPECT 영상 진단에 활용되거나 질병의 치료에 사용될 수 있는 임의의 방사성동위원소를 포함한다.
본 발명에 일 양태에 있어서, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 조합을 포함하는 암 진단용 약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서의 용어 "진단"은 특정 질병 또는 질환에 대한 한 개체의 감수성을 판정하는 것, 특정 질병 또는 질환에 걸린 한 개체의 예후를 판정하는 것, 또는 테라메트릭스(예컨대, 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 개체의 상태를 모니터링하는 것)를 포함한다. 넓은 의미로는 환자의 병의 실태를 모든 면에 걸쳐서 판단하는 것을 의미하며, 예를 들어 판단의 내용은 병명, 병인, 병형, 경중, 병상의 상세한 양태, 및 합병증의 유무 등이다.
본 발명의 약학 조성물은 주사제, 분말, 과립, 정제, 피복정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 현탁액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 좌약, 관장제, 에멀전제, 페이스트제(pastes), 연고제, 크림제, 로션제, 산제, 분무제 또는 현탁액으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 용제, 안정제, 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 에탄올, 아스코르브산, 겐티신산, 생리식염액, 완충액, phosphate buffered saline (PBS), 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피를리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 본 발명은 방사성동위원소를 포함하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 조합을 포함하는 암의 핵의학 영상 진단용 약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서의 용어 핵의학은 방사성의약품을 이용하여 질병을 영상진단하거나 치료하는 의학분야이다. 이중 핵의학 영상 진단이란, 방사성의약품을 인체에 투여하여 이에 함유된 방사성동위원소에서 방출되는 방사선을 검출하여 장기의 기능을 평가하거나 생화학적 변화를 영상화하여 질병을 진단하는 기술을 의미한다. 예를 들면, 양전자방출단층촬영(positron emission tomography, PET) 또는 단일광자방출단층촬영(single photon emission computed tomography, SPECT) 기기를 이용하는 영상 진단 방법일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서의 용어 PET 영상 진단이란 양전자방출단층촬영술을 의미하고 SPECT란 단일광자방출단층촬영술을 의미하는데, 살아있는 대상체에서 생물학적 과정에 대한 기능과 생화학적 정보를 제공할 수 있는 비침습적 영상화 기술을 의미한다. 질병의 조기 진단, 치료효과 평가 및 새로운 약물의 평가를 위한 신규 접근법의 개발을 위해 활용된다. PET에는 양전자 방출 방사성동위원소로 표지된 분자가 요구되고 SPECT에는 감마선 방출 방사성동위원소로 표지된 분자가 요구되며, 이를 방사성추적자, 방사성리간드 또는 방사성의약품이라 한다. PET 영상 진단에 통상적으로 사용되는 양전자 방출 방사성동위원소는 11C, 18F, 15O, 13N, 68Ga등이 있으며, SPECT 영상진단에 통상적으로 사용되는 감마선 방출 방사성동위원소는 99mTc, 123I, 111In 등이 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 조성물을 이용한 암 PET 또는 SPECT영상 진단은 대상체에 진단용 조성물을 투여하는 단계; 진단용 조성물이 헵신의 과발현된 부위에 섭취되는 단계; 및 이에 대한 방사선을 검출한 후 영상처리하는 단계를 포함하는 것일 수 있으며, 상기 방사선을 검출하는 단계는 양전자방출단층촬영(positron emission tomography, PET) 또는 단일광자방출단층촬영(single photon emission computed tomography, SPECT) 기기를 통해 방사선을 검출하고 영상화하는 것을 의미한다.
본 명세서의 용어 "암"은 양성 및 악성 종양을 포함한다. 암은 예를 들면, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 신경내분비 종양, 종피종, 슈반세포종, 수막종, 선암종 또는 흑색종일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 더욱 구체적으로 상기 암은 편평세포암, 폐암, 복막암, 간세포암, 위암, 위장암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 고환암 및 식도암으로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있으며, 바람직하게는 암세포 막 표면에 있는 헵신의 과발현이 확인되는 암일 수 있다.
본 발명에 일 구현예에 있어, 상기 암은 헵신을 발현하는 암인 것이다. 예를 들면, 헵신을 발현하는 전립선 암, 난소암 및 유방암으로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 조성물을 포함하는 암 진단용 키트를 제공한다.
본 명세서에서, 용어 “키트(kit)”는 표적 물질의 유무를 진단하거나 또는 이를 검출하기 위한 고체 지지체 플레이트 또는 시험 스트립과 같은 유사 수단의 어셈블리를 의미한다. 그러므로 키트(kit)는 진단 및 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치로 구성된다.
상기 키트에는 헵신의 발현을 측정하는 제제뿐만 아니라, 암의 진단 키트로 사용되기에 적합하도록 사용되는 당 분야에서 일반적으로 사용되는 도구, 시약 등이 포함될 수 있다. 이러한 도구 및 시약으로는 적합한 용제, 안정제, 완충제, 담체(carrier), 세정제등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 용제로는 에탄올, 생리식염액, 안정제로는 아스코르브산, 겐티신산 등일 수 있다. 적합한 담체로는, 가용성 담체, 예를 들어 당 분야에 공지된 생리학적으로 허용되는 완충액, 예를 들어 PBS일 수 있고, 또는 불용성 담체, 예를 들어 폴리스틸렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리아크릴로니트릴, 불소수지, 가교 덱스트란, 폴리사카라이드, 라텍스에 금속을 도금한 자성 미립자와 같은 고분자, 기타 종이, 유리, 금속, 아가로스 또는 이들의 조합일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 조합을 포함하는 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 본 명세서의 용어 '예방'은 질환 또는 질환 상태의 방지 또는 보호적인 치료를 의미한다. 본 명세서의 용어 '치료'는 질환 상태의 감소, 억제, 진정 또는 근절을 의미한다. 예를 들면, 치료제를 대상체에 투여함으로써 초래되는 질환의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 의미한다.
본 명세서의 용어 "대상체" 또는 "환자"는 인간, 돼지, 침팬지, 개, 고양이, 소, 마우스, 토끼 또는 래트를 포함하는 동물, 바람직하게는 포유동물을 지칭한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수해/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 상기 조성물의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 본 발명의 치료대상 질환 또는 질병의 치료에 유용한 혈중 농도가 되도록 충분한 양을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.
상기 조성물의 투여량은 투여 경로, 질병의 정도, 성별 체중, 나이 등에 따라 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 바람직하게는 1일 당 0.001 내지 100mg/kg(체중)이고 상술한 투여량의 약학적 조성물을 적용을 원하는 부위에 대해, 적용 목적에 따라 국소적으로 적용할 수 있다. 본 발명의 진단용 방사성리간드의 경우에는 영상진단에 적절한 방사능량을 사용하여 투여할 수 있다. 또한 치료용 방사성동위원소로 표지된 방사성리간드의 경우에는 치료에 적절한 방사능량을 사용하여 1회 내지 일정 간격을 두고 수회 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 뇌내 투여, 경구 복용, 피하 주사, 복강 투여, 정맥 주사, 근육 주사, 척수 주위 공간(경막내) 주사, 설하 투여, 불점막 투여, 직장 내삽입, 질 내 삽입, 안구 투여, 귀 투여, 비강 투여, 흡입, 입 또는 코를 통한 분무, 피부 투여, 경피 투여 등에 따라 투여될 수 있다. 바람직하게는, 정맥 주사일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명은 상기 방사성동위원소를 포함하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 조합을 포함하는 암의 방사성동위원소 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서의 용어 "방사성동위원소 치료"는 치료용 방사성동위원소가 표지된 방사성의약품을 투여한 후 이에 함유된 방사성동위원소에서 방출되는 방사선을 이용하여 암 등의 질병을 치료하는 방법을 의미한다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 본 발명은 상기 방사성동위원소를 포함하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 조합을 포함하는 암의 진단 및 치료(theranosis)용 약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서의 용어 "theranosis"는 치료와 진단의 합성어로 질병의 진단과 동시에 치료를 수행하는 것을 의미하며, 핵의학에서는 동일한 표적 분자에 목적에 맞는 방사성동위원소를 사용하여 진단 및 치료를 수행하는 것을 의미한다. 예를 들면, 헵신을 표적하는 방사성리간드에서 진단용 방사성동위원소 64Cu를 사용하면 헵신을 발현하는 암을 효과적으로 진단할 수 있고 치료용 방사성동위원소 67Cu 또는 177Lu를 사용하면 헵신을 발현하는 암을 효과적으로 치료할 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 제공한다.
(b) 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 암 진단용 약학적 조성물을 제공한다.
(c) 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
(d) 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 암 진단 및 치료용(theranosis)용 약학적 조성물을 제공한다본 발명의 리간드를 이용하는 경우, 헵신을 발현하는 전립선 암, 난소암, 유방암 등의 암을 효과적으로 진단할 수 있으며, 암을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
도 1은 헵신에 결합하는 3종의 리간드(6종 부분 입체 이성질체) 및 방사성리간드의 구조를 나타낸 것이다.
도 2는 헵신에 결합하는 Cu-DOTA-conjugated ligand(리간드 1A 및 리간드1B) 및 Ga-DOTA-conjugated ligand(리간드 2A 및 리간드 2B)의 합성을 위한 전구물질인 DOTA-conjugated ligand의 합성 과정을 나타낸다. 반응조건: (a) piperidine, CH2Cl2, room temperature, 2 h; (b) DOTA-tris(tert-Bu)ester NHS ester·HPF6, Et3N, CH2Cl2, room temperature, 2 h; (c) TFA/thioanisole/water (95/2.5/2.5), room temperature, 6 h.
도 3은 도2의 전구물질로부터 Cu-DOTA-conjugated ligand(리간드 1A 및 리간드 1B) 및 Ga-DOTA-conjugated ligand(리간드 2A 및 리간드 2B)의 합성 과정을 나타낸다. 반응조건: (a) 리간드 1: CuCl2·2H2O, water, room temperature, 16 h; 리간드 2: Ga(NO3)3·xH2O, sodium acetate buffer (pH 6), room temperature, 16 h.
도 4는 헵신에 결합하는 F-치환 ligand (리간드 3A 및 리간드 3B)의 합성 과정을 나타낸다. 반응조건: (a) HOBt, EDC·HCl, CH2Cl2, room temperature, 3 h; (b) TFA, CH2Cl2, room temperature, 2 h; (c) HOBt, EDC·HCl, CH2Cl2, NH2-Arg(Mtr)-kt, Et3N, room temperature, 3 h; (d) TFA/thioanisole/water (95/2.5/2.5), room temperature, 3 h; (e) 1-azido-2-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)ethane, CuSO4, sodium ascorbate, EtOH/water, room temperature, 3 h.
도 5는 헵신 결합 방사성리간드 64Cu-DOTA-conjugated ligand (방사성리간드 [64Cu]1B)의 합성 과정을 나타낸다. 반응조건: (a) [64Cu]CuCl2, sodium acetate buffer (pH 6), 80 °C, 20분.
도 6은 헵신 결합 방사성리간드 18F-표지 ligand (방사성리간드 [18F]3A 및 방사성리간드 [18F]3B)의 합성 과정을 나타낸다. 반응조건: (a) K[18F]F-K2.2.2, acetonitrile, 100 °C, 10 min; (b) CuSO4, sodium ascorbate, EtOH/water, room temperature, 10 min.
도 7은 [64Cu]1B를 소태아혈청에서 37°C로 배양하였을 때 체외안정성을 나타낸다. 방사성리간드 [64Cu]1B는 방사성리간드 [64Cu]1A로 천천히 에피머화한다([64Cu]1B (o); [64Cu]1A (△); 구조가 동정되지 않은 방사성 물질(□).이 방사성 물질은 HPLC에서 4.5분에 유출하며 24시간에도 6.3% 이하로 매우 적다.
도 8은 3가지 전립선암 세포주에서 헵신 발현 정도를 웨스턴 블랏(Western blot)으로 측정한 결과를 나타낸다.
도 9의 A는 방사성리간드 [64Cu]1B의 3가지 전립선암 세포주에 대한 결합 정도를 나타낸다. (**P < 0.01 and ***P < 0.001 vs. PC3. #P < 0.05 and ##P < 0.01 vs. PC3); 도 9의 B는 각 세포주에서 6시간대 1B에 의한 방사성리간드 [64Cu]1B의 결합 억제 효과를 나타낸다. (대조군: PC3 (보라색), LNCaP (파란색), 22Rv1 (초록색) cells; 억제군: PC3 (보라색 사선), LNCaP (파란색 사선), and 22Rv1 (초록색 사선). ***P < 0.001 vs. control).
도 10의 A는 전립선암 마우스모델(오른쪽 22Rv1 종양; 왼쪽 PC3 종양)에 방사성리간드 [64Cu]1B를 주사한 후 얻은 PET 영상을 나타낸다. 도 10의 B는 종양에 대한 방사성리간드 섭취를 시간 별로 나타낸 그래프로, 종양 헵신 발현이 높은 22Rv1 종양에 대한 섭취가 높고 시간에 따라 지속된 반면, 헵신 발현이 낮은 PC3 종양에서는 섭취가 낮고 감소하였다. 도 10의 C는 PET 영상에서 주요 조직의 region of interest 분석 결과를 나타낸다.
도 2는 헵신에 결합하는 Cu-DOTA-conjugated ligand(리간드 1A 및 리간드1B) 및 Ga-DOTA-conjugated ligand(리간드 2A 및 리간드 2B)의 합성을 위한 전구물질인 DOTA-conjugated ligand의 합성 과정을 나타낸다. 반응조건: (a) piperidine, CH2Cl2, room temperature, 2 h; (b) DOTA-tris(tert-Bu)ester NHS ester·HPF6, Et3N, CH2Cl2, room temperature, 2 h; (c) TFA/thioanisole/water (95/2.5/2.5), room temperature, 6 h.
도 3은 도2의 전구물질로부터 Cu-DOTA-conjugated ligand(리간드 1A 및 리간드 1B) 및 Ga-DOTA-conjugated ligand(리간드 2A 및 리간드 2B)의 합성 과정을 나타낸다. 반응조건: (a) 리간드 1: CuCl2·2H2O, water, room temperature, 16 h; 리간드 2: Ga(NO3)3·xH2O, sodium acetate buffer (pH 6), room temperature, 16 h.
도 4는 헵신에 결합하는 F-치환 ligand (리간드 3A 및 리간드 3B)의 합성 과정을 나타낸다. 반응조건: (a) HOBt, EDC·HCl, CH2Cl2, room temperature, 3 h; (b) TFA, CH2Cl2, room temperature, 2 h; (c) HOBt, EDC·HCl, CH2Cl2, NH2-Arg(Mtr)-kt, Et3N, room temperature, 3 h; (d) TFA/thioanisole/water (95/2.5/2.5), room temperature, 3 h; (e) 1-azido-2-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)ethane, CuSO4, sodium ascorbate, EtOH/water, room temperature, 3 h.
도 5는 헵신 결합 방사성리간드 64Cu-DOTA-conjugated ligand (방사성리간드 [64Cu]1B)의 합성 과정을 나타낸다. 반응조건: (a) [64Cu]CuCl2, sodium acetate buffer (pH 6), 80 °C, 20분.
도 6은 헵신 결합 방사성리간드 18F-표지 ligand (방사성리간드 [18F]3A 및 방사성리간드 [18F]3B)의 합성 과정을 나타낸다. 반응조건: (a) K[18F]F-K2.2.2, acetonitrile, 100 °C, 10 min; (b) CuSO4, sodium ascorbate, EtOH/water, room temperature, 10 min.
도 7은 [64Cu]1B를 소태아혈청에서 37°C로 배양하였을 때 체외안정성을 나타낸다. 방사성리간드 [64Cu]1B는 방사성리간드 [64Cu]1A로 천천히 에피머화한다([64Cu]1B (o); [64Cu]1A (△); 구조가 동정되지 않은 방사성 물질(□).이 방사성 물질은 HPLC에서 4.5분에 유출하며 24시간에도 6.3% 이하로 매우 적다.
도 8은 3가지 전립선암 세포주에서 헵신 발현 정도를 웨스턴 블랏(Western blot)으로 측정한 결과를 나타낸다.
도 9의 A는 방사성리간드 [64Cu]1B의 3가지 전립선암 세포주에 대한 결합 정도를 나타낸다. (**P < 0.01 and ***P < 0.001 vs. PC3. #P < 0.05 and ##P < 0.01 vs. PC3); 도 9의 B는 각 세포주에서 6시간대 1B에 의한 방사성리간드 [64Cu]1B의 결합 억제 효과를 나타낸다. (대조군: PC3 (보라색), LNCaP (파란색), 22Rv1 (초록색) cells; 억제군: PC3 (보라색 사선), LNCaP (파란색 사선), and 22Rv1 (초록색 사선). ***P < 0.001 vs. control).
도 10의 A는 전립선암 마우스모델(오른쪽 22Rv1 종양; 왼쪽 PC3 종양)에 방사성리간드 [64Cu]1B를 주사한 후 얻은 PET 영상을 나타낸다. 도 10의 B는 종양에 대한 방사성리간드 섭취를 시간 별로 나타낸 그래프로, 종양 헵신 발현이 높은 22Rv1 종양에 대한 섭취가 높고 시간에 따라 지속된 반면, 헵신 발현이 낮은 PC3 종양에서는 섭취가 낮고 감소하였다. 도 10의 C는 PET 영상에서 주요 조직의 region of interest 분석 결과를 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 헵신 결합 리간드의 합성
(1) 전구물질의 합성
헵신 결합 리간드를 합성하기 위해 전구물질을 먼저 합성하였다. 전구물질의 합성 과정은 도 2에 나타내었다.
1) 화합물 4의 합성
화합물 4 (9H-fluoren-9-yl)methyl ((9S)-1-imino-9-isobutyl-1-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)-8,11-dioxo-6-(thiazole-2-carbonyl)-14,17,20,23-tetraoxa-2,7,10-triazapentacosan-25-yl)carbamate는 선행문헌(Kim, K.; Kwon, H.; Choi, D.; Lim, T.; Minn, I.; Son, S.-H.; Byun, Y. Design and synthesis of dye-conjugated hepsin inhibitors. Bioorg. Chem. 2019;89:102990에 따라 합성하였으며, 이는 1-(9H-fluoren-9-yl)-3-oxo-2,7,10,13,16-pentaoxa-4-azanonadecan-19-oic acid 와 L-leucine tert-butyl ester·HCl로부터 합성한 (S)-1-(9H-fluoren-9-yl)-21-isobutyl-3,19-dioxo-2,7,10,13,16-pentaoxa-4,20-diazadocosan-22-oic acid를 NH2-Arg(Mtr)-kt와 반응하여 합성하였다. 이때 NH2-Arg(Mtr)-kt는 선행 문헌(Lin, J.; Deng, H.; Jin, L.; Pandey, P.; Quinn, J.; Cantin, S.; Rynkiewicz, M.J.; Gorga, J.C.; Bibbins, F.; Celatka, C.A.; et al. Design, synthesis, and biological evaluation of peptidomimetic inhibitors of factor XIa as novel anticoagulants. J. Med. Chem. 2006;49:7781-7791)에 따라 BOC-L-Arg(Mtr)-OH로부터 3 반응스텝에 의하여 합성하였다.
2) 화합물 5의 합성
화합물 4 (400 mg, 0.39 mmol)를 CH2Cl2 10 mL에 용해한 후 피페리딘(piperidine) 1 mL을 첨가하였다. 반응 혼합액을 상온에서 2시간 동안 교반한 후 NaHCO3 포화수용액을 넣고 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 추출하였다. 유기층은 브라인(brine)으로 세척하고 MgSO4 하에서 건조, 농축한 후 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 흰색 고체의 화합물 5를 얻었다(300 mg, 96%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J = 19.9, 2.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 18.3, 3.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.61-5.45 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.14-3.48 (m, 19H), 3.26 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.74-1.60 (m, 8H), 1.25 (s, 1H), 1.01-0.86 (m, 6H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calcd for C36H60N7O10S2, 814.3843; found, 814.3837.
3) 화합물 6의 합성
화합물 5 (130 mg, 0.16 mmol)를 CH2Cl2에 용해한 후 Et3N (33μL, 0.24 mmol)과 DOTA-tris(tert-butyl)ester NHS ester·HPF6 (130 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응액은 상온에서 2시간 동안 교반한 후에 NaHCO3 포화수용액을 넣고 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 추출하였다. 유기층은 브라인(brine)으로 세척하고 MgSO4 하에서 건조, 농축한 후 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 흰색 고체의 화합물 6을 얻었다(162 mg, 74%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 3.0 Hz, 1H), 7.79-7.67 (m, 1H), 6.53-6.47 (m, 1H), 5.62-5.41 (m, 1H), 4.51-4.26 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.70-3.52 (m, 14H), 3.51-3.34 (m, 4H), 3.32-3.12 (m, 4H), 3.05-2.86 (m, 4H), 2.68 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.61 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 7H), 1.51-1.39 (m, 27H), 1.35-1.19 (m, 12H), 0.96-0.92 (m, 3H), 0.91-0.88 (m, 3H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calcd for C64H110N11O17S2, 1368.7523; found, 1368.7517.
4) 화합물 7의 합성
화합물 6 (123 mg, 90 μmol)에 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid, TFA)/티오아니솔(thioanisole)/water (95/2.5/2.5, v/v/v) 혼합액 4 mL을 넣고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 후 반응액을 0 ℃ 수조에서 냉각한 후 이소프로필에테르(isopropyl ether) 20 mL을 첨가하였다. 흰색 침전물이 형성되었고 이 침전물을 여과한 후 이소프로필에테르(isopropyl ether)로 씻고 건조하여 흰색 고체 화합물 7을 얻었다(78 mg, 87%). 이 화합물을 HPLC로 정제하여 얻은 화합물 7A와 화합물 7B는 감압 하 농축한 후 동결건조하였다. HPLC 정제시 먼저 분리되는 부분 입체 이성질체를 화합물 7A로, 나중에 분리되는 부분 입체 이성질체를 화합물 7B로 지칭하였다.
화합물 7A: 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 3.89-3.75 (m, 6H), 3.71-3.59 (m, 16H), 3.54 (s, 3H), 3.47-3.31 (m, 9H), 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.19-2.94 (m, 8H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 3H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 5.8 Hz, 3H). HRMS (ESI) m/z [M+2H]2+ calcd for C42H75N11O14S, 494.7608; found, 494.7730.
화합물 7B: 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.50-5.44 (m, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 6H), 3.72-3.60 (m, 16H), 3.55-3.36 (m, 12H), 3.30-3.21 (m, 3H), 3.20-2.98 (m, 7H), 2.65-2.48 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 3H), 0.92 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 5.9 Hz, 3H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calcd for C42H74N11O14S, 988.5137; found, 988.5160. m/z [M+2H]2+ calcd for C42H75N11O14S, 494.7608; found, 494.7590.
(2) Cu-1,4,7,10-tetraazacyclododecane- N,N',N'',N''' -tetraacetic acid (DOTA)-conjugated ligand (리간드 1A 및 리간드 1B)의 합성
헵신에 결합하는 Cu-DOTA-conjugated ligand (리간드 1A 및 리간드 1B)의 합성 과정의 개요를 도 3에 나타내었다.
화합물 7 (19.6 mg, 19.8 μmol)에 물에 용해한 CuCl2·2H2O (13.6 mg, 79.2 μmol)를 첨가하였다. 파란색 반응액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 끝나고 반응액을 물로 희석한 후 HPLC로 정제하여 1:1 비율의 부분 입체 이성질체(diastereomer) 리간드 1A와 리간드 1B를 얻었다. HPLC 고정상으로는 C18 컬럼(10 x 250 mm, 5 μ)을 사용하였고, 이동상으로는 0.1% TFA-water와 0.1% TFA-acetonitrile의 80:20 혼합액을 분당 3 mL의 유속으로 사용하였다. 화합물 1A와 화합물 1B의 HPLC 분획은 감압 하 농축한 후 동결건조하였다. HPLC 정제시 먼저 분리되는 부분 입체 이성질체를 리간드 1A로, 나중에 분리되는 부분 입체 이성질체를 리간드 1B로 지칭하였다.
리간드 1A: HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calcd for C42H72CuN11O14S, 1049.4277; found, 1049.4271.
리간드 1B: HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calcd for C42H72CuN11O14S, 1049.4277; found, 1049.4272.
(3) Ga-DOTA-conjugated ligand (리간드 2A 및 리간드 2B)의 합성
헵신에 결합하는 Ga-DOTA-conjugated ligand (리간드 2A 및 리간드 2B)의 합성 과정의 개요를 도 3에 나타내었다.
화합물 7 (9.9 mg, 10 μmol)에 sodium acetate buffer (0.1 M, pH 6)에 용해한 Ga(NO3)3·xH2O (25.1 mg, 98 μmol)를 첨가하한 후, 반응액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 끝나고 반응액을 물로 희석한 후 HPLC로 정제하여 1:1 비율의 부분 입체 이성질체(diastereomer) 리간드 2A와 리간드 2B를 얻었다. HPLC 고정상으로는 C18 컬럼(10 x 250 mm, 5 μ)을 사용하였고, 이동상으로는 0.1% TFA-water와 0.1% TFA-acetonitrile의 80:20 혼합액을 분당 3 mL의 유속으로 사용하였다. 리간드 2A와 리간드 2B의 HPLC 분획은 감압 하 농축한 후 동결건조하였다. HPLC 정제시 먼저 분리되는 부분 입체 이성질체를 리간드 2A로, 나중에 분리되는 부분 입체 이성질체를 리간드 2B로 지칭하였다.
리간드 2A: HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calcd for C42H71GaN11O14S, 1054.4158; found, 1054.4176.
리간드 2B: HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calcd for C42H71GaN11O14S, 1054.4158; found, 1054.4157.
(4) F-치환 ligand (리간드 3A 및 리간드 3B)의 합성
헵신에 결합하는 F-치환 ligand (리간드 3A 및 리간드 3B)의 합성 과정의 개요를 도 4에 나타내었다.
1) 화합물 8의 합성
4-Pentynoic acid (1 g, 10.19 mmol)를 CH2Cl2 100 mL에 용해하고 이 용액에 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (1.65 g, 12.23 mmol)와 N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDC)·HCl (2.9 g, 12.13 mmol)를 천천히 넣고 상온에서 20분 동안 교반한 후 L-leucine tert-butyl ester·HCl (2.7 g, 12.23 mmol)과 Et3N (2.13 mL, 15.29 mmol)를 넣었다. 반응혼합액을 상온에서 3시간 동안 교반한 후 NaHCO3 포화 수용액을 넣고 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 추출하였다. 유기층은 브라인(brine)으로 세척하고 MgSO4 하에서 건조, 농축한 후 컬럼크로마토그래피(3:1 hexane-ethyl acetate)를 사용하여 정제하여 무색 오일의 화합물 8을 얻었다(2.61 g, 96%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 1.99 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.72-1.66 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.95 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 2.5 Hz, 3H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calcd for C15H26NO3, 268.1913; found, 268.1907.
2) 화합물 9의 합성
화합물 8 (2 g, 7.48 mmol)을 CH2Cl2 50 mL에 용해한 후 0 ℃에서 TFA 10 mL을 천천히 넣었다. 반응액을 상온에서 2시간 동안 교반한 후 용매를 제거하였다. 이후 생성물에 디에틸에테르(diethyl ether)를 넣어 고체화하고 여과 및 건조하여 흰색 고체의 화합물 9 (1.58 g, 100%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 4.45-4.41 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 4H), 2.25-2.22 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.64-1.59 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calcd for C11H18NO3, 212.1287; found, 212.1283.
3) 화합물 10의 합성
화합물 9 (0.5g, 2.37 mmol)를 CH2Cl2 50 mL에 용해하고 0 ℃에서 HOBt (0.38 g, 2.84 mmol)와 EDC·HCl (0.54 g, 12.13 mmol)를 넣었다. 반응액을 20분 동안 교반한 후 0 ℃에서 NH2-Arg(Mtr)-kt (1.43 g, 2.60 mmol)와 Et3N (0.66 mL, 4.73 mmol)을 넣었다. 이 후 반응액을 상온에서 3시간 동안 교반한 후 NaHCO3 포화 수용액을 넣고 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 추출하였다. 유기층은 브라인(brine)으로 세척하고 MgSO4 하에서 건조, 농축한 후 컬럼크로마토그래피(1:3 hexane-ethyl acetate)를 사용하여 정제하여 흰색 고체의 화합물 10을 얻었다(1.37 g, 90%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.49-2.41 (m, 4H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 3H), 1.60-1.51 (m, 3H), 1.30-1.26 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 3H), 0.93-0.90 (m, 3H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calcd for C30H43N6O6S2, 647.2685; found, 647.2681.
4) 화합물 11의 합성
화합물 10 (0.65 g, 1.0 mmol)에 TFA/티오아니솔(thioanisole)/water (95/2.5/2.5, v/v/v) 혼합액 20 mL를 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 후 반응액을 0 ℃ 수조에서 냉각한 후 이소프로필에테르(isopropyl ether) 60 mL을 넣었다. 흰색 침전물이 형성되고 이 침전물을 여과한 후 이소프로필에테르(isopropyl ether)로 세척하고 건조하여 흰색 고체 화합물 11을 얻었다(0.46 g, 83%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.09 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.60-5.53 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.51-2.42 (m, 4H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 4H), 1.60-1.52 (m, 2H), 0.98-0.89 (m, 6H). HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calcd for C20H31N6O3S, 435.2178; found, 435.2173.
5) 리간드 3의 합성
화합물 7 (25 mg, 0.046 mmol)을 물(100 μL)에 용해한 후 에탄올에 용해한 1-azido-2-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)ethane (24 mg, 0.14 mmol)에 넣고 이 용액에 차례로 CuSO4·5H2O (0.5 M, 0.023 mmol)와 sodium ascorbate (0.5 M, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 이 반응액을 상온에서 3시간 동안 교반한 후 물에 희석하고 HPLC로 정제하여 1:1.7 비율의 부분 입체 이성질체(diastereomer) 리간드 3A와 리간드 3B를 얻었다. HPLC 고정상으로는 C18 컬럼 C18 컬럼(10 x 250 mm, 5 μ)을 사용하였고, 이동상으로는 0.1% TFA-water와 0.1% TFA-acetonitrile의 80:20 혼합액을 분당 3 mL의 유속으로 사용하였다. 1A와 1B의 HPLC 분획은 감압 하 농축한 후 동결건조하였다. HPLC 정제시 먼저 분리되는 부분 입체 이성질체를 리간드 3A로, 나중에 분리되는 부분 입체 이성질체를 리간드 3B로 지칭하였다.
리간드 3A: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 3.0, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.54 (dd, J = 9.9, 3.9 Hz, 1H), 4.56-4.50 (m, 3H), 4.47-4.45 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 4H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 3H). 19F NMR (565 MHz, CD3OD) δ -76.93. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calcd for C26H43FN9O5S, 612.3092; found, 612.3089.
리간드 3B: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 500 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 5.56 (dd, J = 9.6, 3.8 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 3H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 5H), 3.24 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 3H), 1.65-1.52 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -78.98. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calcd for C26H43FN9O5S, 612.3092; found, 612.3085.
실시예2: 헵신 결합 방사성리간드의 합성
(1) 64 Cu-DOTA-conjugated ligand (방사성리간드 [64Cu]1B)의 합성
헵신에 결합하는 방사성리간드 [64Cu]1B의 합성 과정의 개요는 도 5에 나타내었다.
전구물질 7B (20 μg, 0.018 μmol)를 sodium acetate buffer (0.1 M, pH 6) 150 μL에 용해한 후 [64Cu]CuCl2 50μL를 넣고 80 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응이 종료되면 반응액의 온도를 상온으로 낮춘 후 물을 넣어 희석하고 HPLC로 정제하였다(HPLC 고정상 : C18 컬럼(10 x 250 mm, 5 μ); 이동상 : 0.1% TFA-water와 0.1% TFA-acetonitrile의 80:20 혼합액; 3 mL/min검출 : UV (230 nm) 및 NaI(T1) radioactivity detector). 생성물의 HPLC 분획을 모은 후에 80 ℃, N2 하에서 용매를 제거하였다. 최종 방사성리간드는 생리식염액에 용해하여 사용하였다. 감쇠보정된 방사화학적 수율은 28% 내지 43%, 방사화학적 순도는 98% 이상인 것으로 확인되었다.
(2) 18 F-표지 ligand (방사성리간드 [18F]3A 및 방사성리간드 [18F]3B)의 합성
헵신에 결합하는 18F-표지 ligand (방사성리간드 [18F]3A 및 방사성리간드 [18F]3B)의 합성과정의 개요는 도 6에 나타내었다.
2-(2-(2-Azidoethoxy)ethoxy)ethyl methanesulfonate (0.9 mg, 3.6 μmol)를 아세토니트릴(acetonitrile)에 용해한 후 K[18F]F-K2.2.2와 100 ℃에서 10분 동안 교반한 후 용매를 제거한다(N2, 80 ℃). 얻어진 1-azido-2-(2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethoxy)ethane에 에탄올과 물에 용해한 화합물 11 (3 mg, 5.4 μmol)과 0.5 M CuSO4·5H2O 수용액(5.4 μL, 2.7 μmol), 0.5 M sodium ascorbate 수용액(10.8 μL, 5.4 μmol)를 넣고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 반응액에 물을 넣어 희석한 후 HPLC를 사용하여 정제하였다(HPLC 고정상 : C18 컬럼(10 x 250 mm, 5 μ); 이동상 : 0.1% TFA-water와 0.1% TFA-acetonitrile의 80:20->60:40, 70분 gradient, 유속 3 mL/min). 생성물의 HPLC 분획을 모은 후에 N2 존재 하에 80 ℃에서 용매를 제거하였다. 최종 생성된 방사성리간드는 생리식염액에 용해하여 사용하였다.
실시예 3: 체외 혈청 안정성 측정
방사성리간드 [64Cu]1B (18.5 MBq)를 생리식염액에 용해한 후 50% 소태아혈청(FBS)을 넣고 37 ℃에서 0, 1, 3, 21, 24시간 동안 교반하였다. 각 시간대에 일부액을 취하여 같은 부피의 아세토니트릴을 넣고 원심분리하였다. 상층액을 HPLC를 사용하여 분석하였다 (HPLC 고정상 : C18 컬럼(4.6 x 250 mm, 5 μ); 이동상 : 0.1% TFA-water와 0.1% TFA-acetonitrile의 75:25 혼합액; 1 mL/min.; 검출 : NaI(T1) radioactivity detector).
결과는 도 7에 나타내었다.
방사성리간드 [64Cu]1B는 소태아혈청에서 배양할 때 새로운 방사성물질 피크가 4.5분에 나타났지만, 시간에 따라 천천히 증가하여 24시간에 6.3%로 매우 낮았다(0시간에 0.2%, 1시간에 0.7%, 3시간에 1.0%, 21시간에 5.8%, 24시간에 6.3%). 방사성리간드 [64Cu]1B는 시간에 따라 천천히 방사성리간드 [64Cu]1A로 에피머화됨을 확인하였다. 방사성리간드 [64Cu]1B는 0시간에 99.8%, 1시간에 98.5%, 3시간에 96.3%, 21시간에 70.3%, 24시간에 65.3%인 것으로 확인되었으며; 방사성리간드 [64Cu]1A는 0시간에 0%, 1시간에 0.8%, 3시간에 2.7%, 21시간에 23.9%, 24시간에 28.4%인 것으로 확인되었다. 방사성리간드 [64Cu]1B 가 방사성리간드 [64Cu]1A로 시간에 따라 천천히 에피머화되지만 두 이성질체 모두 헵신에 대한 결합력이 높으므로 혼합물로도 사용 가능성을 보였고, 반감기가 3시간 이내의 짧은 방사성리간드의 경우에는 에피머화되기 전에 영상을 얻을 수 있음을 알 수 있다.
실시예4: 합성한 리간드의 헵신에 대한 결합력 검증
(1) 리간드의 헵신에 대한 결합력 분석 (binding assay)
헵신(R&D Systems)을 TNC buffer (25 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0.01% TritonX-100, pH 8)에서 희석한 후 37 ℃에서 24시간 동안 배양하고 글리세롤을 넣어 50%로 희석하여 사용하였다. 합성된 각각의 리간드 (0.03 nM-30 μM)를 DMSO에 희석하고(최종 농도 2%) 96-웰 plate에서 활성화된 헵신 또는 매트립타제(matriptase)와 혼합하였다. 최종 헵신과 매트립타제(matriptase)의 농도는 TNC buffer에서 각각 0.3 nM이었다. 37 ℃에서 30분 동안 배양한 후 BOC-QAR-AMC substrate를 각 assay 혼합액에 넣었다. 최종 기질의 농도는 150 μM, 최종 반응액의 부피는 100 μL이었다. 상온에서 2시간 동안 형광 변화(excitation at 380 nm, emission at 460 nm)를 측정한 후 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 각 리간드의 IC50 값을 구하고, 이로부터 K i 값을 측정하였다.
결과는 표 1에 나타내었다.
리간드의 헵신에 대한 결합 친화력은 알려진 헵신 억제제인 Ac-Leu-Arg-kt보다 우수하였고, 또한 알려진 세린 프로테아제(serine protease)인 매트립타제(matriptase)에 대한 결합력과 비교한 선택성(리간드의 매트립타제에 대한 K i/헵신에 대한 K i)도 Ac-Leu-Arg-kt보다 높았다.
헵신에 대한 결합친화력은 이성질체 리간드 1B, 2B 및 3B가 리간드 1A, 2A 및 3A보다 우수하였다. 리간드 3이 헵신에 대한 가장 높은 결합친화력과(낮은 K i 값) 선택성을 보였고, 리간드 1B도 헵신에 대한 높은 결합친화력과 선택성을 보였다. 리간드 1B의 Cu 대신 진단용 방사성동위원소인 64Cu 사용하여 헵신 발현 암의 진단이 가능하고 또한 67Cu, 177Lu 등 치료용 방사성동위원소를 사용하여 방사성동위원소 치료가 가능하므로 테라노시스용(theranosis) 방사성리간드로서 개발 가능성도 보였다.
| 리간드 | K i(nM) | 매트립타제/헵신 | |
| 헵신 | 매트립타제 | ||
| Ac-Leu-Arg-kt | 7.8±2.8 | 56.5±2.7 | 7.2 |
| 1A | 15.0±0.6 | 248.9±12.3 | 16.6 |
| 1B | 5.1±0.3 | 119.8±3.5 | 23.5 |
| 2A | 14.3±1.2 | 166.5±8.2 | 11.6 |
| 2B | 5.7±0.2 | 68.2±2.4 | 12.0 |
| 3A | 0.9±0.1 | 54.5±4.9 | 60.6 |
| 3B | 0.5±0.1 | 20.0±0.6 | 40.0 |
실시예5: 합성한 리간드의 헵신 발현 전립선암 세포 결합 연구
(1) 전립선암 세포주의 헵신 발현 정도 측정 (Western blot)
3개의 전립선암 세포주(LNCaP, 22Rv1, PC3) 5 x 107/mL에 프로테아제(protease)와 포스파테이지 억제제(phosphatase inhibitor)를 포함한 RIPA buffer를 넣었다. 세포를 4 ℃에서 30분 동안 배양한 후 각 세포 용해물(lysate)을 4 ℃에서 13,000g, 10분 동안 원심분리하고 상층액을 얻었다. 세포 용해물(lysate)의 단백질 농도는 Bradford 방법을 사용하여 측정하고 각 단백질 시료는 10% SDS-PAGE에 의하여 분리해 디플루오르화 폴리비닐리덴(polyvinylidene difluoride) 멤브레인으로 옮겼다. 이 멤브레인은 blocking solution과 상온에서 1시간 동안 배양했다. 이후 멤브레인은 blocking solution에서 1:1000로 희석한 1차 헵신 항체와 4 ℃에서 밤새 배양하였다. 이 후 멤브레인을 3번 세척하고 2차 항체와 배양했다. 단백질 밴드는 enhanced chemiluminescence reagents와 X-ray film을 사용하여 검출하였다.
결과는 도 8에 나타내었다.
Western blot으로 확인한 헵신 발현 정도는 LNCaP 세포에서 가장 강하고, 22Rv1 세포에서 중간 정도, PC3 세포에서 가장 낮았다. 이 결과는 전립선 암세포 중 LNCaP 세포에서 헵신 발현이 높고 PC3세포에서는 발현이 낮은 것으로 보고된 것과 일치하였으며(Cancer Res. 2008;68:2286-2291), 22Rv1 세포에서도 헵신이 발현됨을 확인하였다.
(2) 합성한 리간드의 암세포 결합연구
PC3, LNCaP 및 22Rv1 세포주를 1×106 cells/well로 6-웰 플레이트에 깔고 RPMI-1640 배양 배지에서 24시간 동안 배양하였다. 배양 배지는 실험 전에 5% FBS로 바꾸었다. 방사성리간드 [64Cu]1B (185 kBq/5 μL)를 각 well에 넣고 37 ℃에서 1, 2, 6, 24시간 동안 배양하였다. 배양 후에 세포는 PBS로 3번 세척하고 0.1 N NaOH를 사용하여 용해하였다. 세포 용해물(lysate)은 감마카운터를 사용하여 방사능을 계수하고, 세포 용해물(lysate)의 단백질 농도는 Bradford 방법을 사용하여 측정하였다. Blocking 실험에서는 세포를 리간드 1B (20 μM)의 존재 하에서 방사성리간드 [64Cu]1B와 37 ℃에서 6시간 동안 배양한 후 위와 같이 진행하였다. 모든 실험은 3번 수행되었고 데이터는 mean ± S.E.M. (n = 3)으로 나타내었다.
결과는 도 9에 나타내었다.
도 9의 A에 나타낸 바와 같이, 전립선암세포에 대한 방사성리간드 [64Cu]1B의 결합은 1시간부터 24시간까지 LNCaP세포에서 가장 높았고, PC3세포에서 가장 낮았다(PC3 cells: 0.70% ID/mg(0h) 내지 1.92% ID/mg(24h); 22Rv1 cells: 1.17% ID/mg(0h) 내지 2.46% ID/mg(24h); LNCaP cells: 1.64% ID/mg(0h) 내지 3.33% ID/mg(12h)). 이 결과는 헵신 발현정도를 나타내는 웨스턴 블롯(Western blot) 결과와 일치한다. 배양 후 6시간에 수행한 blocking 실험에서는 도 9의 B에 나타낸 바와 같이 리간드 1B에 의하여 방사성리간드 [64Cu]1B 와 LNCaP 세포간의 결합이 45.7% (***P), 방사성리간드 [64Cu]1B와 22Rv1 세포와의 결합이 50.5% (***P) 만큼 억제됨을 확인할 수 있었다. 반면에 방사성리간드 [64Cu]1B 와 PC3 세포간의 결합은 단지 23.9% 억제되었으며 통계적으로 유의하지 않았다. 이 결과는 방사성리간드 [64Cu]1B가 헵신을 발현하는 LNCaP 세포와 22Rv1 세포에서 결합 정도가 높았고, LNCaP 보다는 22Rv1 세포에 비교적 더 특이적으로 결합함을 나타낸다.
실시예6: 전립선암 동물모델에서 방사성리간드의 체내연구
(1) 방사성리간드의 MicroPET 활용 가능성 검증
BALB/c nude mice (수컷, 5주령)의 오른쪽 및 왼쪽 flank에 Matrigel과 PBS의 1:1 혼합액 100 μL에 있는 22Rv1 세포(7×106)와 PC3 세포(7 × 106)를 각각 피하주사하였다. 마우스 종양의 부피가 147.0 ± 37.0 mm3 (22Rv1)과 119.3 ± 26.5 mm3 (PC3)에 도달하였을 때 방사성리간드 [64Cu]1B (8.14 ± 0.06 MBq)를 마우스(n = 3)에 미정맥 주사한 후 1, 14, 17시간에 microPET 영상을 얻었다. 얻어진 영상은 three dimensional ordered subset expectation maximization을 사용하여 재구성하고 Siemens Inveon Research Workplace 4.2를 사용하여 영상처리하였다. 영상에서 종양 및 주요 장기에 ROI(Region of interest)를 그린 후에 ROI 내 평균 시그날을 측정하여 mean ± S.D. (n = 3)으로 나타내었다.
결과는 도 10에 나타내었다.
헵신 발현이 높은 22Rv1 종양에서는 시간에 따라 방사능 섭취가 높고 지속된 반면에(1시간에 1.67 ± 0.06, 14시간에 2.07 ± 0.15, 17시간에 2.10 ± 0.26), 헵신 발현이 낮은 PC3 종양에서는 방사능 섭취가 낮고 시간에 따라 천천히 감소하였다(1시간에 1.23 ± 0.22, 14시간에 1.07 ± 0.14, 17시간에 1.02 ± 0.17). 이 결과는 방사성리간드 [64Cu]1B가 헵신에 특이적으로 결합하며 PET 영상 진단에 본원의 방사성리간드를 활용할 수 있음을 나타낸다.
Claims (9)
- 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 M은 비방사성 금속 원소 또는 방사성금속 원소임;
[화학식 2]
상기 화학식 2에서 R은 C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 할로알킬, 또는 C1 내지 C6 할로폴리(에틸렌옥시)알킬임.
- 제1항에 있어서 상기 화학식은 다음과 같은 것인 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
(a) 화학식 1의 M은 Cu, Ga 및 Sc로 이루어진 군에서 선택되는 것; 또는
(b) 화학식 2의 R은 C1 내지 C6 플루오로알킬, 플루오로(에틸렌옥시)n알킬, 클로로알킬, 클로로(에틸렌옥시)n알킬, 브로모알킬, 브로모(에틸렌옥시)n알킬, 아이오도알킬, 및 아이오도(에틸렌옥시)n알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것이며, 상기 n은 1 내지 6의 정수인 것.
- 제1항에 있어서 상기 화학식은 다음과 같은 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
(a) 화학식 1의 M은 64Cu, 68Ga, 44Sc, 67Cu, 177Lu, 90Y, 212Pb 및 225Ac으로 이루어진 군에서 선택되는 것; 또는
(b) 화학식 2의 R은 C1 내지 C6 [18F]플루오로알킬, [18F]플루오로(에틸렌옥시)n알킬, [123I]아이오도알킬, [123I]아이오도(에틸렌옥시)n알킬, [124I]아이오도알킬, [124I]아이오도(에틸렌옥시)n알킬, [131I]아이오도알킬, [131I]아이오도(에틸렌옥시)n알킬, [211At]아스타틴알킬 및 [211At]아스타틴(에틸렌옥시)n알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것이며, 상기 n은 1 내지 6의 정수인 것.
- 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 조합을 포함하는 암 진단용 약학적 조성물.
- 제3항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 조합을 포함하는 암의 핵의학 영상 진단용 약학적 조성물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 암은 헵신을 발현하는 암인 것인, 조성물.
- 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 조합을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제3항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 조합을 포함하는 암의 방사성동위원소 치료용 약학적 조성물.
- 제3항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 조합을 포함하는 암의 진단 및 치료(theranosis)용 약학적 조성물.
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