KR20240044382A - 인간 엔도텔린 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 및 당뇨병성 신장 질환과 만성 신장병 치료에서 이의 응용 - Google Patents
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Abstract
본문은 ETAR 항체 및 그 약학 조성물을 제공하고, 본문은 이의 당뇨병성 신장 질환의 하나 이상의 증상 및 만성 신장병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 방법을 더 제공한다.
Description
본 명세서는 ETAR 항체 및 그 약학 조성물을 제공한다. 본 명세서는 이의 당뇨병성 신장 질환의 하나 이상의 증상 및 만성 신장병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 방법을 더 제공한다.
엔도텔린은 21개의 아미노산으로 이루어진 폴리펩티드로서, 분자량은 2,400 Da이고, N말단은 1-15번, 3-11번 시스테인을 연결하는 2개의 이황화 결합이며, C말단은 일부 소수성 아미노산의 잔기를 함유한다. N말단 구조는 수용체와의 친화력을 결정하고, C말단 구조는 수용체와의 결합 위치를 결정한다. 엔도텔린(endothelin, ET)은 ET-1, ET-2 및 ET-3의 3개의 아형을 갖는다. 엔도텔린 수용체(endothelin receptors, ETR)는 ETAR 및 ETBR의 Ｇ 단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor, GPCR)에 속하는 2개의 유형을 갖는다. ET 및 그 수용체는 심혈관 시스템, 폐, 신장 시스템, 뇌, 신경 조직 등을 포함한 인간의 조직 및 기관에 널리 분포되어 있다. 신장수질은 체내에서 가장 높은 ET-1 수준을 갖는다(Kitamura et.al., 1989, BiochemBiophys Res Commun 161: 348-352). 신장은 다른 기관에 비해 ET-1에 대해 더욱 높은 민감성을 갖는다(Speed 및 Pollock, 2013, Hypertension 61: 1142-1145). ET 및 그 수용체는 비만, 고혈압, 당뇨병 등으로 인한 신장 손상에 관여할 수 있고 일반적으로 ETAR에 의해 매개된다.
세계 경제의 발전과 생활 수준의 향상에 따라, 당뇨병의 발병률 및 유병률이 점차 증가되어 당뇨병은 이미 하나의 심각한 공중 보건 문제가 되었다. 당뇨병성 신장 질환은 당뇨병의 가장 중요한 합병증 중 하나로, I형 당뇨병 환자의 15~25%, II형 당뇨병 환자의 30~40%에 영향을 미친다(Schernthaner 및 Schernthaner, 2013, J Nephrol 26:975-985).
본 명세서는 ETAR 항체 및 그 약학 조성물을 제공한다. 본 명세서는 이의 당뇨병성 신장 질환의 하나 이상의 증상 및 만성 신장병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 방법을 더 제공한다.
본 명세서는 ETAR 항체를 제공하고, 그 항체는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 각각의 아미노산 서열은,
a. 경쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28 및 SEQ ID NO: 30;
b. 경쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46 및 SEQ ID NO: 48;
c. 경쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 66 및 SEQ ID NO: 68;
d. 중쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 88 및 SEQ ID NO: 90;
e. 중쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112 및 SEQ ID NO: 114; 및
f. 중쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 118, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 134 및 SEQ ID NO: 136으로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는
a.
경쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 8;
b.
경쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 32;
c.
경쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 50;
d.
중쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 70;
e.
중쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 92;
f.
중쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 116을 포함한다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는
a.
경쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 10;
b.
경쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 34;
c.
경쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 52;
d.
중쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 72;
e.
중쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 94;
f.
중쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 118을 포함한다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는
a.
경쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 12;
b.
경쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 36;
c.
경쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 54;
d.
중쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 74;
e.
중쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 96;
f.
중쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 120;
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는
a.
경쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 14;
b.
경쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 38;
c.
경쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 56;
d.
중쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 76;
e.
중쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 98;
f.
중쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 122를 포함한다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는
a.
경쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 16;
b.
경쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 40;
c.
경쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 58;
d.
중쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 78;
e.
중쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 100;
f.
중쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 124를 포함한다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는
a.
경쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 18;
b.
경쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 42;
c.
경쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 60;
d.
중쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 80;
e.
중쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 102;
f.
중쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 126을 포함한다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는
a.
경쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 20;
b.
경쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 44;
c.
경쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 62;
d.
중쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 82;
e.
중쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 104;
f.
중쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 128을 포함한다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는
a.
경쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 22;
b.
경쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 44;
c.
경쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 62;
d.
중쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 82;
e.
중쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 106;
f.
중쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 128을 포함한다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는
a.
경쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 24;
b.
경쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 44;
c.
경쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 62;
d.
중쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 84;
e.
중쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 108;
f.
중쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 130을 포함한다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는
a.
경쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 26;
b.
경쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 46;
c.
경쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 64;
d.
중쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 86;
e.
중쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 110;
f.
중쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 132를 포함한다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는
a.
경쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 28;
b.
경쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 46;
c.
경쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 66;
d.
중쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 88;
e.
중쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 112;
f.
중쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 134를 포함한다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는
a.
경쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 30;
b.
경쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 48;
c.
경쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 68;
d.
중쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 90;
e.
중쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 114;
f.
중쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 136을 포함한다.
본 명세서는 약학 조성물을 더 제공하고, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체와 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체의 조합을 포함한다.
본 명세서는 당뇨병성 신장 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법을 제공하고, 개체에 치료학적 유효량의 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서는 만성 신장병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법을 제공하고, 개체에 치료학적 유효량의 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서는 단백뇨를 수반하는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 방법을 제공하고, 개체에 치료학적 유효량의 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서는 사구체 여과율 저하를 수반하는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 방법을 제공하고, 개체에 치료학적 유효량의 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서는 당뇨병성 신장 질환, 만성 신장병, 단백뇨 또는 사구체 여과율 저하를 수반하는 질병을 치료하기 위한 키트를 제공하고, 본 명세서에서 제공하는 약학 조성물을 포함한다.
본 명세서는 당뇨병성 신장 질환, 만성 신장병, 단백뇨 또는 사구체 여과율 저하를 수반하는 질병을 치료하기 위한 약물 제조에서 약학 조성물의 용도를 제공한다. 본 명세서는 단리된 핵산을 제공하고, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체의 폴리뉴클레오티드 코딩 서열을 포함한다.
본 명세서는 재조합 발현 벡터를 제공하고, 본 명세서에서 제공하는 핵산을 포함한다.
본 명세서는 숙주 세포를 제공하고, 본 명세서에서 제공하는 벡터를 포함한다.
본 명세서는 ETAR 항체의 생산 방법을 제공하고, 본 명세서에서 제공하는 항체의 발현을 허용하는 조건 하에서 본 명세서에서 제공하는 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함한다.
도 1은 ELISA 실험을 통한 스크리닝에 의한 상이한 하이브리도마 세포 상등액과 CHO-DHFR-ETAR(도면에서 CHO-ETAR로서 표시됨)세포의 결합 결과를 보여준다. 여기서, ETAR 항체A-1(SEQ ID NO: 138 및 SEQ ID NO: 166 포함)은 15F3 하이브리도마로부터 클론된다.
도 2는 유세포분석(FACS)을 통한 검출에 의한재조합 발현된 ETAR 항체(A-1, A-2(SEQ ID NO: 140 및 SEQ ID NO: 168 포함), A-7(SEQ ID NO: 150 및 SEQ ID NO: 178 포함) 및 A-12(SEQ ID NO: 160 및 SEQ ID NO: 188 포함))와 인간 ETAR의 특이적 결합 결과를 보여준다. 여기서 회색 피크 및 점선 피크는 음성 대조이고, 점선 피크는 CHO-DHFR-에 대한 ETAR 항체의 결합 곡선을 나타내며, 실선 피크는 CHO-DHFR-ETAR에 대한 ETAR 항체의 결합 곡선을 나타낸다.
도 3은 칼슘 유동 검정을 통한 스크리닝에 의한 상이한 하이브리도마 세포 상등액의 세포 내 인간 ETAR에 의해 매개된 Ca2+ 변화를 억제하는 결과를 보여준다.
도 4는 칼슘 유동 검정을 통한 검출에 의한 재조합 발현된 ETAR 항체와 인간 ETAR의 농도 구배 억제 곡선(IC50 = 38 nM, R2 = 0.97)(A-1),(IC50 = 88 nM, R2 = 0.97)(A-9(SEQ ID NO: 154 및 SEQ ID NO: 182 포함))을 보여준다.
도 5는 칼슘 유동 검정을 통한 검출에 의한 항체 A-1과 토끼 ETAR, 골든햄스터 ETAR와 래트 ETAR의 농도 구배 억제 곡선을 보여준다.
도 6은 항체 A-1의 토끼 급성 신장 손상 모델 약효 실험 중 동물의 요소 질소(BUN) 변화 곡선을 보여준다.
도 7은 항체 A-1의 토끼 급성 신장 손상 모델 약효 실험 중 동물의 혈청 크레아티닌(sCr) 변화 곡선을 보여준다.
도 8은 항체 A-1의 토끼 급성 신장 손상 모델 약효 실험 중 동물의 24시간 요중 알부민(U-Alb) 배설량을 보여준다.
도 9는 항체 A-1의 골든햄스터 당뇨병성 신장 질환 모델 약효 실험 중 동물의 24시간 요중 총 단백질(U-TP) 배설량을 보여준다.
도 10은 항체 A-1의 골든햄스터 당뇨병성 신장 질환 모델 약효 실험 중 동물의 24시간 요중 알부민(U-Alb) 배설량을 보여준다.
도 11은 항체 A-1의 골든햄스터 당뇨병성 신장 질환 모델 약효 실험 중 동물의 24시간 요량을 보여준다.
도 2는 유세포분석(FACS)을 통한 검출에 의한재조합 발현된 ETAR 항체(A-1, A-2(SEQ ID NO: 140 및 SEQ ID NO: 168 포함), A-7(SEQ ID NO: 150 및 SEQ ID NO: 178 포함) 및 A-12(SEQ ID NO: 160 및 SEQ ID NO: 188 포함))와 인간 ETAR의 특이적 결합 결과를 보여준다. 여기서 회색 피크 및 점선 피크는 음성 대조이고, 점선 피크는 CHO-DHFR-에 대한 ETAR 항체의 결합 곡선을 나타내며, 실선 피크는 CHO-DHFR-ETAR에 대한 ETAR 항체의 결합 곡선을 나타낸다.
도 3은 칼슘 유동 검정을 통한 스크리닝에 의한 상이한 하이브리도마 세포 상등액의 세포 내 인간 ETAR에 의해 매개된 Ca2+ 변화를 억제하는 결과를 보여준다.
도 4는 칼슘 유동 검정을 통한 검출에 의한 재조합 발현된 ETAR 항체와 인간 ETAR의 농도 구배 억제 곡선(IC50 = 38 nM, R2 = 0.97)(A-1),(IC50 = 88 nM, R2 = 0.97)(A-9(SEQ ID NO: 154 및 SEQ ID NO: 182 포함))을 보여준다.
도 5는 칼슘 유동 검정을 통한 검출에 의한 항체 A-1과 토끼 ETAR, 골든햄스터 ETAR와 래트 ETAR의 농도 구배 억제 곡선을 보여준다.
도 6은 항체 A-1의 토끼 급성 신장 손상 모델 약효 실험 중 동물의 요소 질소(BUN) 변화 곡선을 보여준다.
도 7은 항체 A-1의 토끼 급성 신장 손상 모델 약효 실험 중 동물의 혈청 크레아티닌(sCr) 변화 곡선을 보여준다.
도 8은 항체 A-1의 토끼 급성 신장 손상 모델 약효 실험 중 동물의 24시간 요중 알부민(U-Alb) 배설량을 보여준다.
도 9는 항체 A-1의 골든햄스터 당뇨병성 신장 질환 모델 약효 실험 중 동물의 24시간 요중 총 단백질(U-TP) 배설량을 보여준다.
도 10은 항체 A-1의 골든햄스터 당뇨병성 신장 질환 모델 약효 실험 중 동물의 24시간 요중 알부민(U-Alb) 배설량을 보여준다.
도 11은 항체 A-1의 골든햄스터 당뇨병성 신장 질환 모델 약효 실험 중 동물의 24시간 요량을 보여준다.
정의
본 명세서에서 달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에 관련된 과학적 및 기술적 용어는 본 기술 분야의 통상의 기술자가 이해하는 의미를 가질 것이다. 일반적으로, 약리학, 생물학, 생화학, 세포 및 조직 배양학, 생물학, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 핵산 화확 및 혼성화에 관련하여, 본 명세서에 따른 명명학 및 기술은 본 분야에 널리 공지되고 흔히 사용되는 것이다.
본 명세서에 사용되는 표준 1문자 또는 3문자 약어는 폴리뉴클레오티드 및 폴티펩티드 서열을 설명한다. 달리 명시하지 않는 한, 폴리펩티드 서열은 좌측에 아미노 말단을 갖고, 우측에 카르복실 말단을 가지며, 단일 가닥 핵산 서열 및 이중 가닥 핵산 서열의 상부 가닥은 좌측에 5’ 말단을 갖고, 우측에 3’ 말단을 갖는다. 폴리펩티드의 특정 부분은 80번 내지 130번 아미노산과 같이 아미노산 잔기 번호로 표시되거나, Lys80 내지 Lys130과 같이 해당 부위의 실제 잔기로 표시될 수 있다. 특정 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열은 그 기준 서열과의 차이를 보여줌으로써 해석될 수도 있다.
용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 각각 펩티드 결합에 의해 서로 연결된 2개 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 분자를 의미한다. 이러한 용어들은, 예를 들어 천연 및 인공 단백질, 단백질 단편 및 단백질 서열의 폴리펩티드 유사체(예를 들어, 뮤테인, 변이체 및 융합 단백질) 뿐만 아니라 전사 후 변형된 단백질 또는 그 외의 공유 결합적 또는 비공유 결합적으로 변형된 단백질을 포함한다. 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질은 단량체 또는 중합체일 수 있다.
용어 “폴리펩티드 단편”은 상응하는 전장 단백질에 비해 아미노 말단 및/또는 카르복실 말단이 결실된 폴리펩티드를 의미한다. 단편은 예를 들어 아미노산 길이가 적어도 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 20개, 50개, 70개, 80개, 90개, 100개, 150개또는 200개일 수 있다. 단편은 예를 들어 아미노산 길이가 최대 1000개, 750개, 500개, 250개, 200개, 175개, 150개, 125개, 100개, 90개, 80개, 70개, 60개, 50개, 40개, 30개, 20개, 15개, 14개, 13개, 12개, 11개또는 10개일 수 있다. 단편은 이의 말단 중 하나 또는 둘 모두에 하나 이상의 부가적인 아미노산, 예를 들어 상이한 천연 단백질에서 유래하는 아미노산의 서열(예를 들어, Fc 또는 류신 지퍼 도메인) 또는 인공 아미노산 서열(예를 들어, 인공 링커 서열)을 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서의 폴리펩티드는 (1) 단백질 분해에 대한 민감성을 감소시키고, (2) 산화에 대한 민감성을 감소시키며, (3) 단백질 복합체를 형성하는 친화성을 변화시키고, (4) 결합 친화성을 변화시키며, (4) 기타 물리 화학적 또는 기능적 성질을 부여하거나 변형시키는 것과 같은 임의의 이유로 인해 임의의 방식으로 변형된 폴리펩티드를 포함한다. 유사체는 폴리펩티드의 뮤테인을 포함한다. 예를 들어, 천연 서열(예를 들어, 분자간 접촉을 형성하는 도메인 외부에 있는 폴리펩티드 부분)에서 단일 또는 다중 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환)이 이루어질 수 있다. "보존적 아미노산 치환"은 모 서열의 구조적 특징을 현저하게 변경시키지 않는 치환이다(예를 들어, 아미노산의 치환은 모 서열에서 발생하는 나선을 파괴해서는 아니되거나, 모 서열을 특성화하거나 이의 기능성을 위해 필요로 하는 기타 유형의 이차 구조에 영향을 미쳐서는 아니된다).
폴리펩티드의 "변이체"는 다른 폴리펩티드 서열에 비해 아미노산 서열에서 하나 이상의 아미노산 잔기가 삽입, 결실 및/또는 치환되어 있는 아미노산 서열을 포함한다. 본 명세서의 변이체는 융합 단백질을 포함한다.
폴리펩티드의 "유도체"는 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민)과 같은 다른 화학적 모이어티에 대한 결합, 인산화 및 글리코실화를 통해 화학적으로 변형되어 있는 폴리펩티드이다.
달리 설명하지 않는 한, 용어 “항체”는 2개의 전장 중쇄 및 2개의 전장 경쇄를 포함한 항체 이외에도 그 유도체, 변이체, 단편 및 뮤테인을 포함하고, 이들의 구현예는 이하에서 설명하도록 한다.
용어 "항체"는 항원에 결합하는 부분 및 선택적으로항원 결합 부분이 상기 항체와 상기 항원의 결합을 촉진하는 형태를 취할 수 있도록 하는 스캐폴드 또는 프레임워크 부분을 포함하는 단백질이다. 항체의 구현예로서 완전한 항체, 항체 단편(예를 들어, 항체의 항원 결합 부분), 항체 유도체 및 항체 유사체를 포함할 수 있다. 상기 항체는 예를 들어 선택 가능한 단백질 스캐폴드 또는 CDRs 또는 CDRs 유도체가 이식된 인공 스캐폴드를 포함할 수 있다. 상기 스캐폴드는 예를 들어 상기 항체를 안정화시키기 위해 도입되는 3차원 구조를 포함하는 항체 유래 스캐폴드 및 생체 적합성 중합체를 포함하는 완전 합성 스캐폴드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, Korndorfer et.al., 2003, Proteins: Structure, Function and Bioinformatics 53:121-129; Roque et.al., 2004, Biotechnol. Prog. 20:639-654를 참조한다. 그 외, 펩티드 항체 모방체("PAMs") 및 피브로넥틴을 스캐폴드로 이용하는 항체 모방체에 기초하는 스캐폴드를 사용할 수 있다.
항체는 예를 들어 천연 면역 글로불린의 구조를 가질 수 있다. "면역 글로불린"는 사량체 분자이다. 천연 면역 글로불린에서, 각각의 사량체는 2개의 동일한 폴리펩티드 사슬쌍으로 이루어지고, 각각의 쌍은 하나의 "경"쇄(약 25 kDa) 및 하나의 "중"쇄(약 50~70 kDa)를 갖는다. 각 사슬의 아미노 말단 부분은 주로 항원 인식과 관련된 약 100개 내지 110개 이상의 아미노산으로 이루어진 가변 영역을 포함한다. 각 사슬의 카르복실 말단 부분은 주로 효과기 작용에 관련된 불변 영역을 확정한다. 인간 경쇄는 κ 및 λ 경쇄로 분류된다. 중쇄는 μ, δ, α 또는 ε으로 분류되고, 항원의 동종형을 확정하며, 예를 들어 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE이다. 경쇄 및 중쇄에서, 가변 영역 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산으로 구성된 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄도 약 10개 이상의 아미노산으로 구성된 "D" 영역을 포함한다. Fundamental Immunology, Ch. 7 (Paul편집, 제2판, Raven Press, 1989)를 참조한다(그 전체 내용은 임의의 목적을 위해 참조로 본 명세서에 포함된다). 각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성하고, 이와같이 온전한 면역 글로불린은 2개의 결합 부위를 갖는다.
천연 면역 글로불린 사슬은 상보적 결정 영역 또는 CDRs로도 칭하는 3개의 초가변 영역에 의해 연결된 상대적 보존적 프레임워크 영역(FR)의 동일한 일반 구조를 나타낸다. N말단에서 C말단까지, 경쇄 및 중쇄 둘 모두는 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각각의 도메인에 대한 아미노산의 분배는 카바트(Kabat) 등이 Sequences of Proteins of Immunological Interest, 제5판, US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication No. 91-3242, 1991에서 정의한 바와 일치하다.
달리 명시하지 않는 한, "항체"는 온전한 면역글로불린 또는 특이적 결합을 위해 온전한 항체와 경쟁하는 이의 항원 결합 부분을 의미한다. 항원 결합 부분은 재조합 DNA 기술에 의해 생성될 수 있거나, 온전한 항체의 효소적 또는 화학적 분해에 의해 생성될 수 있다. 항원 결합 부분은 특히 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 도메인 항체(dAbs), 상보적 결정 영역(CDRs)을 포함하는 단편, 단일 가닥 항체(scFv), 키메라 항체, 다이아바디(diabody), 트리바디(tribody), 테트라바디(tetrabody), 및 폴리펩티드에 대한 특이적 항원 결합을 부여하기에 충분한 면역 글로불린의 적어도 일부분을 함유하는 폴리펩티드를 포함한다.
Fab 단편은 VL, VH, CL 및 CH1도메인을 갖는 1가 단편이고, F(ab’)2단편은 힌지 영역에서 이황화 결합에 의해 연결된 2개의 Fab단편을 갖는 2가 단편이며, Fd 단편은 VH 또는 VL도메인을 갖고, dAb 단편은 VH도메인, VL도메인, 또는 VH 또는 VL도메인의 항원 결합 단편을 갖는다(미국특허번호 6846634, 6696245, 미국특허출원 공개번호 05/0202512, 04/0202995, 04/0038291, 04/0009507, 03/0039958, Ward et.al., 1989, Nature 341:544-546).
단일 가닥 항체(scFv)는 VL 및 VH 영역이 링커(예를 들어, 합성된 아미노산 잔기 서열)에 의해 연결되어 연속 단백질을 형성하는 항체이고, 여기서 상기 링커는 상기 단백질 사슬 자체가 뒤로 접히고 1가 항원 결합 부위를 형성하도록 하기에 충분히 길다(예를 들어, Bird et al., 1988, Science 242: 423~26 및 Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879~83 참조). 다이아바디는 2개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 2가 항체이고, 여기서 각각의 폴리펩티드 사슬은 너무 짧아서 동일한 사슬 상의 2개의 도메인 사이의 쌍 형성을 허용할 수 없는 링커에 의해 연결되는 VH 및 VL 도메인을 포함하며, 이로 인해 각각의 도메인이 다른 폴리펩티드 사슬 상의 상보적 도메인과 쌍을 형성하도록 한다(예를 들어, Holliger et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-48 및 Poljak et al., 1994, Structure 2: 1121~23 참조). 다이아바디의 2개의 폴리펩티드 사슬이 동일한 경우, 이들의 쌍 형성으로 생성되는 다이아바디는 2개의 동일한 항원 결합 부위를 가질 것이다. 상이한 서열을 갖는 폴리펩티드 사슬은 상이한 항원 결합 부위를 갖는 다이아바디를 제조하는 데 사용될 수 있다. 유사하게, 트리바디 및 테트라바디는 각각 3개 및 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하고 각각 3개 및 4개 의 항원 결합 부위를 형성하는 항체이며, 여기서 항원 결합 부위는 동일하거나 상이할 수 있다.
주어진 항체의 상보적 결정 영역(CDRs) 및 프레임워크 영역(FR)은 카바트 등이 Sequences of Proteins of Immunological Interest, 제5판, US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991에서 설명한 방법을 이용하여 확인될 수 있다. 하나 이상의 CDRs를 공유 결합적 또는 비공유 결합적으로 분자 내로 혼입하여 이를 항체로 할 수 있다. 항체는 보다 큰 폴리펩티드 사슬에 CDR(s)가 혼입된 것일 수 있다. CDR(s)를 다른 폴리펩티드 사슬에 공유 결합시킬 수 있거나, CDR(s)에 비공유 적으로 혼입시킬 수 있다. CDRs는 항체가 특정 관련 항원에 특이적으로 결합하도록 한다.
항체는 하나 이상의 결합 부위를 가질 수 있다. 하나를 초과하는 결합 부위가 존재하는 경우, 상기 결합 부위는 다른 하나와 서로 동 일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 천연 인간 면역 글로불린은 일반적으로 2개의 동일한 결 합 부위를 갖는 반면, "이중 특이성" 또는 "이중 기능성" 항체는 2개의 상이한 결합 부위를 갖는다.
용어 “뮤린 항체”는 하나 이상의 마우스 면역글로불린 서열에서 유래하는 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 모든 항체를 포함한다.
용어 "인간화 항체"는 마우스 항체 분자의 상보적 결정 영역 서열을 인간 항체 가변 영역 프레임워크에 이식함으로써 생성되는 항체이다.
용어 “항원 결합 도메인”, “항원 결합 영역” 또는 “항원 결합 부위”는 항원과 상호 작용하는 아미노산 잔기(또는 기타 부분)을 포함하고 항원에 대한 항체의 특이성 및 친화력에 기여하는 항체의 일부분이다. 항원에 특이적으로 결합하는 항체에 있어서, 이는 이의 CDR 도메인 중 적어도 하나의 적어도 일부분을 포함할 것이다.
용어 “에피토프”는 항체에(예를 들어, 항체를 통해) 결합되는 분자 부분이다. 에피토프는 분자의 비연속 부분을 포함할 수 있다(예를 들어, 폴리펩티드에 있어서, 폴리펩티드의 1차 서열에서 연속적이지 않은 아미노산 잔기는 폴리펩티드의 3차 및 4차 구조에서는 하나의 항체에 결합되기에 충분히 가깝다).
2개의 폴리뉴클레오티드 또는 2개의 폴리펩티드 서열의 "동일성 비율"은 GAP 컴퓨터 프로그램(GCG Wisconsin Package; version 10.3 (Accelrys, San Diego, CA)의 일부)를 사용하여 이의 기본 매개변수를 이용하여 서열을 비교함으로써 측정된다.
용어 "폴리뉴클레오티드", "올리고뉴클레오티드" 및 "핵산"은 전반에 걸쳐 상호 교환 가능하게 사용되고, DNA 분자(예를 들어, cDNA 또는 게놈 DNA), RNA 분자(예를 들어, mRNA), 뉴클레오티드 유사체(예를 들어, 펩티드 핵산 및 비천연 뉴클레오티드 유사체)를 이용하여 생성되는 DNA 또는 RNA의 유사체 및 그 하이브리드를 포함한다. 핵산 분자는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서의 핵산 분자는 본 명세서에서 제공하는 항체, 또는 그 단편, 유도체, 뮤테인 또는 변이체를 코딩하는 인접한 개방 판독 프레임(open reading frame)을 포함한다.
이들의 서열이 역방향으로 병렬로 배열될 수 있다면, 2개의 단일 가닥 폴리뉴클레오티드는 서로 "상보적"이고, 이로써 하나의 폴리뉴클레오티드 내의 각 뉴클레오티드는 다른 폴리뉴클레오티드 내의 상보적 뉴클레오티드 반대이며, 간극의 도입 없고 각 서열의 5' 또는 3' 말단에서 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드가 없다. 2개의 폴리뉴클레오티드가 중등 정도로 엄격한 조건 하에 서로 혼성화될 수 있으면 폴리뉴클레오티드는 다른 폴리뉴클레오티드에 대해"상보적"이다. 따라서 폴리뉴클레오티드는 다른 폴리뉴클레오티드에 대해 상보적일 수 있으나, 이의 상보적 서열은 아니다.
용어 “벡터”는 이에 연결된 다른 핵산을 세포 내로 도입하기 위해 사용될 수 있는 핵산이다. 하나의 유형의 벡터는 부가적인 핵산 세그먼트가 연결될 수 있는 선형 또는 환형 이중 가닥 DNA 분자를 지칭하는 "플라스미드"이다. 다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터(예를 들어, 복제 결손 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 연관 바이러스)이고, 여기서 부가적인 DNA 세크먼트는 바이러스 게놈 내로 도입될 수 있다. 특정 벡터는 이들이 도입되는 숙주 세포에서 자가 복제할 수 있다(예를 들어, 박테리아 복제 기점을 포함하는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터). 기타 벡터(예를 들어, 비에피솜 포유동물 벡터)는 숙주 세포 내로의 도입 시에 숙주 세포의 게놈에 통합되고, 이로 인해 숙주 게놈과 함께 복제된다. "발현 벡터"는 선택된 폴리뉴클레오티드의 발현을 유도할 수 있는 유형의 벡터이다.
뉴클레오티드 서열은 조절 서열이 뉴클레오티드 서열의 발현(예를 들어, 발현 수준, 시간 또는 부위)에 영향을 미치는 경우에 조절 서열에 "작동 가능하게 연결"된다. "조절 서열"은 이에 작동 가능하게 연결되어 있는 핵산의 발현(예를 들어, 발현 수준, 시간 또는 부위)에 영향을 미칠 수 있는 핵산이다. 조절 서열은 예를 들어 조절된 핵산에 대해 직접 영향을 미칠 수 있거나, 하나 이상의 다른 분자(예를 들어, 조절 서열 및/또는 핵산에 결합하는 폴리펩티드)의 작용을 통해서 영향을 미칠 수 있다. 조절 서열의 구현예로서 프로모터, 인핸서 및 기타 발현 조절 요소(예를 들어, 폴리아데닐화 신호)를 포함할 수 있다. 조절 서열의 추가적인 구현예는 예를 들어 Goeddel, 1990, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology, Volume 185, Academic Press, San Diego, CA and Baron et al., 1995, Nucleic Acids Res. 23: 3605~06에 설명되어 있다.
용어 “숙주 세포”는 예를 들어 본 명세서에서 제공하는 핵산의 발현을 위한 세포이다. 숙주 세포는 대장균과 같은 원핵 생물 또는 단세포 진핵 생물(예를 들어 효모 또는 기타 곰팡이)와 같은 진핵 생물, 식물 세포(예를 들어 담배 또는 토마토 식물 세포), 동물 세포(예를 들어 인간 세포, 원숭이 세포, 햄스터 세포, 래트 세포, 마우스 세포 또는 곤충 세포) 또는 하이브리도마일 수 있다. 일반적으로, 숙주 세포는 폴리펩티드 코딩 핵산으로 형질 전환 또는 형질 감염될 수 있는 배양된 세포이고, 이어서 숙주 세포에서 발현될 수 있다. 문구 "재조합 숙주 세포"는 발현될 핵산으로 형질 전환 또는 형질 감염되어 있는 숙주 세포를 나타내기 위해 사용될 수 있다. 숙주 세포는 조절 서열이 숙주 세포 내로 도입되어 핵산과 작동 가능 하게 연결되어 있지 않는 한 핵산을 포함하지만 이를 원하는 수준으로 발현하지 않는 세포일 수 있다. 용어 숙주 세포는 특정 개체 세포를 지칭할 뿐만 아니라 상기 세포의 자손 또는 잠재적인 자손을 지칭하는 것으로 이해할 수 있다. 예를 들어 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 다음 세대에서 특정 변형이 발생할 수 있기 때문에 상기 자손은 사실상 모세포와 동일하지 않을 수 있지만, 이는 여전히 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어의 범주 내에 속한다.
엔도텔린 및 엔도텔린 수용체
엔도텔린은 21개의 아미노산으로 이루어진 폴리펩티드로서, 분자량은 2,400 Da이고, N말단은 1-15번, 3-11번 시스테인을 연결하는 2개의 이황화 결합이며, C말단은 일부 소수성 아미노산의 잔기를 함유한다. N말단 구조는 수용체와의 친화력을 결정하고, C말단 구조는 수용체와의 결합 위치를 결정한다. 엔도텔린(ET)은 ET-1, ET-2, 및 ET-3의 3개의 아형을 가지고, 그 차이점은 개별 아미노산의 잔기에 있다. 엔도텔린 수용체(ETAR)는 이종 삼량체성 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질(G 단백질)을 통해 하나 이상의 세포 내 신호전달 경로에 결합되는 7-막통과 수용체 패밀리의 A서브 패밀리에 속한다(Jelinek et al., 1993, Science 259: 1614~1616, Segre et al., 1993, Trends Endocrinol. Metab. 4: 309~314). 본 명세서에서 사용된 바와 같이, “엔도텔린 수용체” 및 “ETAR”은 상호 교환 가능하게 사용된다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 항체는 세포 상에 발현되는 막 결합 엔도텔린 수용체에 결합하고, 엔도텔린 수용체를 통해 엔도텔린 신호전달을 억제 또는 차단하도록 선택될 수 있다. 하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 항체는 인간 엔도텔린 수용체에 특이적으로 결합한다. 추가적인 실시 형태에 있어서, 인간 엔도텔린 수용체에 결합하는 항체는 다른 종, 예를 들어 래트의 엔도텔린 수용체에도 결합할 수 있다. 하기 실시예는 인간 막결합 엔도텔린 수용체에 결합하는 뮤린 항체를 제공하고, 추가적인 실시 형태에서 다른 종의 엔도텔린 수용체에 결합한다.
몇몇 종의 엔도텔린 수용체의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 서열이 공지되어 있다. SEQ ID NO: 1- SEQ ID NO: 6은 인간, 원숭이 및 래트의 서열을 나타낸다. 서열 데이터는 미국 국립생물공학정보센터(National Center for Biotechnology Information)의 유전자은행 데이터베이스로부터 수득된다.
엔도텔린 수용체 A(ETAR)는 이하와 같다.
인간(호모사피엔스(Homo sapiens)) 폴리뉴클레오티드(SEQ ID NO: 1); 수탁 번호: S63938.
인간(호모사피엔스) 아미노산(SEQ ID NO: 2); 수탁 번호: AAB20278.
원숭이(말라야원숭이(Rhesus macaque)) 폴리뉴클레오티드(SEQ ID NO: 3); 수탁 번호: JV635771.
원숭이(말라야원숭이) 아미노산(SEQ ID NO: 4); 수탁 번호: AFJ71111.
래트(집쥐(Rattus norvegicus)) 폴리뉴클레오티드(SEQ ID NO: 5); 수탁 번호: M60786.
래트(집쥐) 아미노산(SEQ ID NO: 6); 수탁 번호: AAA41114.
엔도텔린 수용체A(ETAR)항체
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서는 ETAR항체(예를 들어, 완전항체, 항체 단편, 항체 유도체, 항체 뮤테인 및 항체 변이체)를 제공한다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 각각의 아미노산 서열은,
a. 경쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28 및 SEQ ID NO: 30;
b. 경쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46 및 SEQ ID NO: 48;
c. 경쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 66 및 SEQ ID NO: 68;
d. 중쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 88 및 SEQ ID NO: 90;
e. 중쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112 및 SEQ ID NO: 114; 및
f. 중쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 118, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 134 및 SEQ ID NO: 136으로부터 독립적으로 선택된다.
표 1에는 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체의 경쇄 CDRs의 아미노산 서열 및 이의 상응한 폴리뉴클레오티드 코딩 서열이 나열되어 있다. 표 2에는 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체의 중쇄 CDRs의 아미노산 서열 및 이의 상응한 폴리뉴클레오티드 코딩 서열이 나열되어 있다.
표 1: 경쇄 CDRs의 아미노산 서열 및 그 폴리뉴클레오티드 코딩 서열
표 2: 중쇄 CDRs의 아미노산 서열 및 그 폴리뉴클레오티드 코딩 서열
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 항체는 표 1 및 표 2에 나열된 CDR 아미노산 서열과 각각 5개, 4개, 3개, 2개 또는 1개의 단일 아미노산 부가, 치환 및/또는 결실 차이를 갖는 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 항체는 표 1 및 표 2에 나열된 CDR 아미노산 서열과 각각 4개, 3개, 2개 또는 1개의 단일 아미노산 부가, 치환 및/또는 결실 차이를 갖는 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 항체는 표 1 및 표 2에 나열된 CDR 아미노산 서열과 3개, 2개 또는 1개의 단일 아미노산 부가, 치환 및/또는 결실 차이를 갖는 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 항체는 표 1 및 표 2에 나열된 CDR 아미노산 서열과 2개 또는 1개의 단일 아미노산 부가, 치환 및/또는 결실 차이를 갖는 서열을 포함한다. 또 다른 실시형태 에서, 본 명세서에서 제공하는 항체는 표 1 및 표 2에 나열된 CDR 아미노산 서열과 1개의 단일 아미노산 부가, 치환 및/또는 결실 차이를 갖는 서열을 포함한다.
다른 하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체(ETAR-1항체)는 1개 또는 2개의 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 각각의 아미노산 서열은,
a. 경쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28 및 SEQ ID NO: 30; 및
b. 중쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 88 및 SEQ ID NO: 90으로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 양태에서, ETAR-1항체는 1개 또는 2개의 아미노산 서열을 더 포함하고, 여기서 각각의 아미노산 서열은,
a. 경쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46 및 SEQ ID NO: 48; 및
b. 중쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112 및 SEQ ID NO: 114로부터 독립적으로 선택된다.
다른 하나의 양태에서, ETAR-1항체는 1개 또는 2개의 아미노산 서열을 더 포함하고, 여기서 각각의 아미노산 서열은,
a. 경쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 66 및 SEQ ID NO: 68; 및
b. 중쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 118, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 134 및 SEQ ID NO: 136으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 하나의실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체(ETAR-2항체)는 1개 또는 2개의 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 각각의 아미노산 서열은,
a. 경쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46 및 SEQ ID NO: 48; 및
b. 중쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112 및 SEQ ID NO: 114로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 양태에서, ETAR-2 항체는 1개 또는 2개의 아미노산 서열을 더 포함하고, 여기서 각각의 아미노산 서열은,
a. 경쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28 및 SEQ ID NO: 30; 및
b. 중쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 88 및 SEQ ID NO: 90으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 하나의 양태에서, ETAR-2 항체는 1개 또는 2개의 아미노산 서열을 더 포함하고, 여기서 각각의 아미노산 서열은,
a. 경쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 66 및 SEQ ID NO: 68; 및
b. 중쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 118, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 134 및 SEQ ID NO: 136으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 하나의실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체(ETAR-3항체)는 1개 또는 2개의 아미노산 서열을 더 포함하고, 여기서 각각의 아미노산 서열은,
a. 경쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 66 및 SEQ ID NO: 68; 및
b. 중쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 118, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 134 및 SEQ ID NO: 136으로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 양태에서, ETAR-3 항체는 1개 또는 2개의 아미노산 서열을 더 포함하고, 여기서 각각의 아미노산 서열은,
a. 경쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28 및 SEQ ID NO: 30; 및
b. 중쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 88 및 SEQ ID NO: 90으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 하나의 양태에서, ETAR-3항체는 1개 또는 2개의 아미노산 서열을 더 포함하고, 여기서 각각의 아미노산 서열은,
a. 경쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46 및 SEQ ID NO: 48; 및
b. 중쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112 및 SEQ ID NO: 114로부터 독립적으로 선택된다.
하나의실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는
a. SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28 및 SEQ ID NO: 30으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 경쇄 CDR1 아미노산 서열;
b. SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46 및 SEQ ID NO: 48로부터 독립적으로 선택되는 하나의 경쇄 CDR2 아미노산 서열;
c. SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 66 및 SEQ ID NO: 68로부터 독립적으로 선택되는 하나의 경쇄 CDR3 아미노산 서열;
d. SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 88 및 SEQ ID NO: 90으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 중쇄 CDR1 아미노산 서열;
e. SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112 및 SEQ ID NO: 114로부터 독립적으로 선택되는 하나의 중쇄 CDR2 아미노산 서열; 및
f. SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 118, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 134 및 SEQ ID NO: 136으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 중쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함한다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는 SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 66 및 SEQ ID NO: 68로부터 독립적으로 선택되는 하나의 경쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 다른 하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는 SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 118, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 134 및 SEQ ID NO: 136으로부터 독립적으로 선택되는 하나의 중쇄 CDR3 아미노산 서열을 포함한다. 다른 하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는 SEQ ID NO: 50과 SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 62와 SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 62와 SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 64와 SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 66과 SEQ ID NO: 134 및 SEQ ID NO: 68과 SEQ ID NO: 136으로부터 독립적으로 선택되는 경쇄와 중쇄 CDR3 아미노산 서열의 하나의 조합을 포함한다.
다른 하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는 1개 또는 2개의 아미노산 서열을 더 포함하고, 여기서 각각의 아미노산 서열은,
a. 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 138(L1), SEQ ID NO: 140(L2), SEQ ID NO: 142(L3), SEQ ID NO: 144(L4), SEQ ID NO: 146(L5), SEQ ID NO: 148(L6), SEQ ID NO: 150(L7), SEQ ID NO: 152(L8), SEQ ID NO: 154(L9), SEQ ID NO: 156(L10), SEQ ID NO: 158(L11), SEQ ID NO: 160(L12), SEQ ID NO: 162(L13) 및 SEQ ID NO: 164(L14) 및 이와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및
b. 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 166(H1), SEQ ID NO: 168(H2), SEQ ID NO: 170(H3), SEQ ID NO: 172(H4), SEQ ID NO: 174(H5), SEQ ID NO: 176(H6), SEQ ID NO: 178(H7), SEQ ID NO: 180(H8), SEQ ID NO: 182(H9), SEQ ID NO: 184(H10), SEQ ID NO: 186(H11), SEQ ID NO: 188(H12), SEQ ID NO: 190(H13) 및 SEQ ID NO: 192(H14) 및 이와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열로부터 독립적으로 선택된다.
다른 하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체의 폴리뉴클레오티드 코딩 서열은 1개 또는 2개의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하고, 여기서 각각의 폴리뉴클레오티드 서열은,
a. 경쇄 가변 도메인의 폴리뉴클레오티드 코딩 서열: SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 141, SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 147, SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 159, SEQ ID NO: 161 및 SEQ ID NO: 163 및 이와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열; 및
b. 중쇄 가변 도메인의 폴리뉴클레오티드 코딩 서열: SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 175, SEQ ID NO: 177, SEQ ID NO: 179, SEQ ID NO: 181, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 185, SEQ ID NO: 187, SEQ ID NO: 189 및 SEQ ID NO: 191 및 이와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열로부터 독립적으로 선택된다.
다른 하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는
a. SEQ ID NO: 138(L1), SEQ ID NO: 140(L2), SEQ ID NO: 142(L3), SEQ ID NO: 144(L4), SEQ ID NO: 146(L5), SEQ ID NO: 148(L6), SEQ ID NO: 150(L7), SEQ ID NO: 152(L8), SEQ ID NO: 154(L9), SEQ ID NO: 156(L10), SEQ ID NO: 158(L11), SEQ ID NO: 160(L12), SEQ ID NO: 162(L13) 및 SEQ ID NO: 164(L14) 및 이와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열로부터 독립적으로 선택되는 하나의 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열; 및
b. SEQ ID NO: 166(H1), SEQ ID NO: 168(H2), SEQ ID NO: 170(H3), SEQ ID NO: 172(H4), SEQ ID NO: 174(H5), SEQ ID NO: 176(H6), SEQ ID NO: 178(H7), SEQ ID NO: 180(H8), SEQ ID NO: 182(H9), SEQ ID NO: 184(H10), SEQ ID NO: 186(H11), SEQ ID NO: 188(H12), SEQ ID NO: 190(H13) 및 SEQ ID NO: 192(H14) 및 이와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열로부터 독립적으로 선택되는 하나의 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 포함한다.
다른 하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는
a. SEQ ID NO: 138(L1), SEQ ID NO: 140(L2), SEQ ID NO: 142(L3), SEQ ID NO: 144(L4), SEQ ID NO: 146(L5), SEQ ID NO: 148(L6), SEQ ID NO: 150(L7), SEQ ID NO: 152(L8), SEQ ID NO: 154(L9), SEQ ID NO: 156(L10), SEQ ID NO: 158(L11), SEQ ID NO: 160(L12), SEQ ID NO: 162(L13) 및 SEQ ID NO: 164(L14)로부터 독립적으로 선택되는 하나의 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열; 및
b. SEQ ID NO: 166(H1), SEQ ID NO: 168(H2), SEQ ID NO: 170(H3), SEQ ID NO: 172(H4), SEQ ID NO: 174(H5), SEQ ID NO: 176(H6), SEQ ID NO: 178(H7), SEQ ID NO: 180(H8), SEQ ID NO: 182(H9), SEQ ID NO: 184(H10), SEQ ID NO: 186(H11), SEQ ID NO: 188(H12), SEQ ID NO: 190(H13) 및 SEQ ID NO: 192(H14)로부터 독립적으로 선택되는 하나의 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 포함한다.
다른 하나의실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는 SEQ ID NO: 138과 SEQ ID NO: 166 (L1H1), SEQ ID NO: 140과 SEQ ID NO: 168(L2H2), SEQ ID NO: 142와 SEQ ID NO: 170(L3H3), SEQ ID NO: 144와 SEQ ID NO: 172(L4H4), SEQ ID NO: 146과 SEQ ID NO: 174(L5H5), SEQ ID NO: 148과 SEQ ID NO: 176(L6H6), SEQ ID NO: 150과 SEQ ID NO: 178(L7H7), SEQ ID NO: 152와 SEQ ID NO: 180(L8H8), SEQ ID NO: 154와 SEQ ID NO: 182(L9H9), SEQ ID NO: 156과 SEQ ID NO: 184(L10H10), SEQ ID NO: 158과 SEQ ID NO: 186(L11H11), SEQ ID NO: 160과 SEQ ID NO: 188(L12H12), SEQ ID NO: 162와 SEQ ID NO: 190(L13H13) 및 SEQ ID NO: 164와 SEQ ID NO: 192(L14H14)로부터 독립적으로 선택되는 경쇄와 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열의 하나의 조합을 포함한다.
본 명세서는 “LxHy” 부호를 사용하여 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체를 표시할 수도 있고, 여기서 “x”는 경쇄 가변 영역에 대응되고 “y”는 중쇄 가변 영역에 대응된다. 예를 들어, L2H1은 SEQ ID NO: 140(L2) 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 166(H1) 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 의미한다.
다른 하나의실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는 L1 내지 L14로부터 선택되는 경쇄 가변 영역 또는 H1 내지 H14로부터 선택되는 중쇄 가변 영역 및 그 단편, 유도체, 뮤테인, 또는 변이체의 항체를 포함한다.
다른 하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는 SEQ ID NO: 138과 SEQ ID NO: 166, SEQ ID NO: 150과 SEQ ID NO: 178, SEQ ID NO: 152와 SEQ ID NO: 180, SEQ ID NO: 154와 SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 156과 SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 158과 SEQ ID NO: 186, SEQ ID NO: 160 과 SEQ ID NO: 188, SEQ ID NO: 162와 SEQ ID NO: 190 및 SEQ ID NO: 164와 SEQ ID NO: 192로부터 독립적으로 선택되는 경쇄와 중쇄 CDR3 아미노산 서열의 하나의 조합을 포함한다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는 SEQ ID NO: 138 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열 또는 SEQ ID NO: 166 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 포함한다. 다른 하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는 SEQ ID NO: 138 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 166의 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열의 조합을 포함한다.
다른 하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는 불변 영역 아미노산 서열을 더 포함하고, 여기서 각각의 불변 영역 아미노산 서열은,
a. 경쇄 불변 영역 아미노산 서열: SEQ ID NO: 194 및 SEQ ID NO: 196; 및
b. 중쇄 불변 영역 아미노산 서열: SEQ ID NO: 198로부터 독립적으로 선택된다.
다른 하나의실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는 불변 영역 아미노산 서열을 더 포함하고, 여기서 각각의 불변 영역 아미노산 서열은,
a. 경쇄 불변 영역 아미노산 서열 SEQ ID NO: 194와 중쇄 불변 영역 아미노산 서열 SEQ ID NO: 198의 조합;
b. 경쇄 불변 영역 아미노산 서열 SEQ ID NO: 196과 중쇄 불변 영역 아미노산 서열 SEQ ID NO: 198의 조합의 경쇄와 중쇄 불변 영역 아미노산 서열의 조합으로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 항체는 본 명세서에 나열된 경쇄 및 중쇄 CDRs과 FRs(프레임워크)의 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 항체는 본 명세서에 나열된 경쇄 CDR1 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 항체는 본 명세서에 나열된 경쇄 CDR2 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 항체는 본 명세서에 나열된 경쇄 CDR3 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 항체는 본 명세서에 나열된 중쇄 CDR1 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 항체는 본 명세서에 나열된 중쇄 CDR2 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 항체는 본 명세서에 나열된 중쇄 CDR3 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 항체는 본 명세서에 나열된 경쇄 FR1 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 항체는 본 명세서에 나열된 경쇄 FR2 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 항체는 본 명세서에 나열된 경쇄의 FR3 서열. 을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 항체는 본 명세서에 나열된 경쇄 FR4 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 항체는 본 명세서에 나열된 중쇄 FR1 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 항체는 본 명세서에 나열된 중쇄의 FR2 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 항체는 본 명세서에 나열된 중쇄 FR3 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 항체는 본 명세서에 나열된 중쇄 FR4 서열을 포함한다.
하나의 실시 형태에 있어서, 상기 항체의 CDR3 서열과 본 명세서에 나열된 경쇄 및 중쇄 CDR3 아미노산 서열 SEQ ID NO: 50과 SEQ ID NO: 116의 조합의 차이는 최대 6개, 5개, 4개, 3개, 2개 또는 1개의 단일 아미노산 부가, 치환 및/또는 결실을 초과하지 않는다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 항체의 경쇄 CDR3 서열과 본 명세서에 나열된 경쇄 CDR3 아미노산 서열 SEQ ID NO: 50의 차이는 최대 6개, 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개의 단일 아미노산 부가, 치환 및/또는 결실을 초과하지 않는다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 항체의 경쇄 CDR3 서열과 본 명세서에 나열된 경쇄 CDR3 아미노산 서열 SEQ ID NO: 50의 차이는 6개, 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개의 단일 아미노산 부가, 치환 및/또는 결실을 초과하지 않고, 상기 항체의 중쇄 CDR3 서열과 본 명세서에 나열된 중쇄 CDR3 아미노산 서열 SEQ ID NO: 116 또는 SEQ ID NO: 118의 차이는 최대 6개, 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개의 단일 아미노산 부가, 치환 및/또는 결실을 초과하지 않는다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 항체는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 본 명세서에 나열된 경쇄, 중쇄 CDR 경쇄, 중쇄 서열의 조합을 추가로 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 항체는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 CDR 경쇄, 중쇄 서열의 조합을 추가로 포함하고, 각 서열과 독립적으로 본 명세서에 나열된 경쇄, 중쇄 CDR3 아미노산 서열 SEQ ID NO: 50과 SEQ ID NO: 116의 조합의 차이는 최대 6개, 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개의 단일 아미노산을 초과하지 않는다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 항체는 본 명세서에 나열된 경쇄 가변 영역의 CDRs 및 중쇄 가변 영역의 CDRs를 포함한다. 다른 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 항체는 본 명세서에 나열된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 및/또는 6개의 CDR 경쇄, 중쇄 서열의 조합을 포함한다.
하나의 실시 형태에 있어서, 상기 항체(예를 들어 항체 또는 항체 단편)는 본 명세서에 나열된 L1 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 경쇄 가변 도메인은 L1의 경쇄 가변 도메인 서열과 15개, 14개, 13개, 12개, 11개, 10개, 9개, 8개, 7개, 6개, 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개의 아미노산 차이가 존재하는 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 각 상기 서열의 차이는 독립적으로 1개의 아미노산 잔기의 결실, 삽입 또는 치환이다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 경쇄 가변 도메인은 L1의 경쇄 가변 도메인 서열과해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97% 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 경쇄 가변 도메인 폴리뉴클레오티드 코딩 서열은 L1 폴리뉴클레오티드 코딩 서열과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99% 동일한 뉴클레오티드 코딩 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 경쇄 가변 도메인 폴리뉴클레오티드 코딩 서열은 중간 정도의 조건 하에서 L1의 경쇄 가변 도메인의 폴리뉴클레오티드 코딩 서열의 상보적 서열에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 다른 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 경쇄 가변 도메인 폴리뉴클레오티드 코딩 서열은 엄격한 조건 하에서 L1의 경쇄 가변 도메인의 폴리뉴클레오티드 코딩 서열의 상보적 서열에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
하나의 실시 형태에 있어서, 상기 항체(예를 들어, 항체 또는 항체 단편)는 본 명세서에 나열된 H1 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 가변 도메인은 H1의 중쇄 가변 도메인 서열과 15개, 14개, 13개, 12개, 11개, 10개, 9개, 8개, 7개, 6개, 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개의 아미노산 차이가 존재하는 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 각 상기 서열의 차이는 독립적으로 1개의 아미노산 잔기의 결실, 삽입 또는 치환이다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 중쇄 가변 도메인은 H1의 중쇄 가변 도메인 서열과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 중쇄 가변 도메인 폴리 뉴클레이티드 코딩 서열은 H1 폴리뉴클레오티드 코딩 서열과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99% 동일한 뉴클레오티드코딩 서열을 포함한다. 다른 실시 형태에 있어서, 상기 중쇄 가변 도메인 폴리뉴클레오티드 코딩 서열은 중간 정도로 엄격한 조건 하에서 H1의 중쇄 가변 도메인의 폴리뉴클레오티드 코딩 서열의 상보적 서열에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드서열을 포함한다. 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 중쇄 가변 도메인 폴리뉴클레오티드 코딩 서열은 엄격한 조건 하에서 H1의 중쇄 가변 도메인의 폴리뉴클레오티드 코딩 서열의 상보적 서열에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 항체는 조합 L1H1, L2H2, L3H3, L4H4, L5H5, L6H6, L7H7, L8H8, L9H9, L10H10, L11H11, L12H12, L13H13, 또는 L14H14를 포함하는 항체, 또는 그 기대 표현형(예를 들어, IgA, IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, IgM, IgE과 IgD), 또는 그 Fab 또는 F(ab')2단편을 포함한다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 항체는 L1H1의 조합을 포함하는 항체, 또는 이의 변환된 항체(예를 들어, IgA, IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, IgM, IgE 또는 IgD) 또는 이의 Fab 또는 F(ab') 2단편을 포함한다.
본 명세서에서 제공하는 항체(예를 들어, 항체, 항체 단편 및 항체 유도체)는 본 분야에 공지된 불변 영역 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 경쇄 불변 영역은 예를 들어 κ형 또는 λ형 경쇄 불변 영역, 예를 들어 쥐 κ형 또는 λ형 경쇄 불변 영역일 수 있다. 중쇄 불변 영역은 예를 들어 α형, δ형, ε형 γ형 또는 μ형 중쇄 불변 영역, 예를 들어 쥐 α형, δ형, ε형, γ형 또는 μ형 중쇄 불변 영역일 수 있다. 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 경쇄 또는 중쇄 불변 영역은 천연 불변 영역의 단편, 유도체, 변이체 또는 뮤테인이다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 항체는 불변 경쇄 κ 또는 λ 도메인 또는 이의 단편을 추가로 포함한다. 경쇄 불변 영역 서열 및 이의 폴리뉴클레오티드 코딩 서열은
폴리뉴클레오티드(κ), (SEQ ID NO: 193); 아미노산(κ), (SEQ ID NO: 194);
폴리뉴클레오티드(λ), (SEQ ID NO: 195); 아미노산(λ), (SEQ ID NO: 196)으로 제공된다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에서 제공하는 항체는 중쇄 불변 영역 또는 이의 단편을 추가로 포함한다. 중쇄 불변 영역 서열 및 이의 폴리뉴클레오티드 코딩 서열은
폴리뉴클레오티드(IgG1), (SEQ ID NO: 197); 아미노산(IgG1), (SEQ ID NO: 198)으로 제공된다.
하나의실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는 뮤린 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단일클론 항체, 다클론 항체, 재조합 항체, 항원 결합 항체 단편, 단일 가닥 항체, 다이아바디, 트리바디, 테트라바디, Fab단편, F(ab’)x단편, 도메인 항체, IgD항체, IgE항체, IgM항체, IgGl항체, IgG2항체, IgG3항체, 과 IgG4항체로부터 독립적으로 선택된다. 다른 하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는 ETAR 단일클론 항체이다. 다른 하나의실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는 뮤린 ETAR 항체이다. 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는 인간화 ETAR 항체이다.
하나의실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체는 단일클론 항체 A-1(SEQ ID NO: 138 및 SEQ ID NO: 166 포함), A-7(SEQ ID NO: 150 및 SEQ ID NO: 178 포함), A-8(SEQ ID NO: 152 및 SEQ ID NO: 180 포함), A-9(SEQ ID NO: 154 및 SEQ ID NO: 182 포함), A-10(SEQ ID NO: 156 및 SEQ ID NO: 184 포함), A-11(SEQ ID NO: 158 및 SEQ ID NO: 186 포함), A-12(SEQ ID NO: 160 및 SEQ ID NO: 188 포함), A-13(SEQ ID NO: 162 및 SEQ ID NO: 190 포함), 또는 A-14(SEQ ID NO: 164 및 SEQ ID NO: 192 포함)이다.
항체 및 항체 단편
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 항체는 온전한 항체(전장 중쇄 및/또는 경쇄를 갖는 다클론, 단일클론, 키메라, 인간화 또는 인간 항체 포함)이다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에서 제공하는 항체는 F(ab')2, Fab, Fab', Fv, Fc 또는 Fd 단편과 같은 항체 단편이고, 단일 도메인 항체, 단일 가닥 항체, 맥시바디(maxibody), 미니바디(minibody), 인트라바디(intrabody), 이중 가닥 항체, 삼중 가닥 항체, 사중 가닥 항체, v-NAR 및 bis-scFv 내로 통합될 수 있다(예를 들어, Hollinger and Hudson, 2005, Nature Biotechnology, 23:1126-1136 참조). 다른 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 항체는 미국 특허 제6703199호에 개시된 바와 같은 항체 폴리펩티드도 포함하고, 상기 항체 폴리펩티드는 피브로넥틴 폴리펩티드 모노바디를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에서 제공하는 항체는 미국 특허 출판물 제2005/0238646호에 개시된 기타 항체 폴리펩티드를 포함하고, 상기 항체 폴리펩티드는 단일 가닥 폴리펩티드이다.
하나의 실시 형태에 있어서, 뉴클레오티드 프라이머를 사용하여 하이브리도마에서 관련 단일클론 항체를 발현하는 유전자의 가변 영역을 증폭한다. 이러한 프라이머는 당업자에 의해 합성되거나 또는 시판되는 공급원으로부터 구입 가능하고(예를 들어 Stratagene, La Jolla, California 참조), 이러한 제조업체가 판매하는 래트와 인간 가변 영역 프라이머는 VHa, VHb, VHc, VHd, CH1, VL 및 CL 영역의 프라이머를 포함한다. 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 증폭하기 위해 이러한 프라이머가 사용될 수 있고, 이어서 중쇄 또는 경쇄 가변 영역은 IMMUNOZAPTMH 또는 ILLLFFLUNOZAPTML(Stratagene)과 같은 벡터 내로 각각 삽입될 수 있다. 이어서 이러한 벡터는 발현을 위해 대장균, 효모, 또는 포유동물 기반 시스템에 도입될 수 있다. 이러한 방법을 사용하여 VH 및 VL도메인 융합을 포함하는 단일 가닥 단백질을 대량 생산할 수 있다(Bird et.al., 1988, Science 242:423-426 참조).
일단 본 명세서의 항체 생성 세포가 임의의 상술한 면역화 및 기타 기술을 이용하여 수득되는 경우, 특이 항체의 유전자는 본 명세서에 개시된 표준 방법에 따라 이로부터 DNA 또는 mRNA를 단리하고 증폭함으로써 클로닝될 수 있다. 이로부터 생성된 항체를 시퀀싱하여 CDRs을 확인하고, CDRs를 코딩하는 DNA를 상술한 바와 같이 조작하여 본 명세서에서 제공하는 기타 항체를 생성할 수 있다.
본 명세서에서 제공하는 항체는 바람직하게는 본 명세서에 설명된 세포 기반 측정법 및/또는 본 명세서에 설명된 생체 내 측정법에서 엔도텔린 신호전달을 조절하고 및/또는 본 명세서에 설명된 항체 중 하나의 결합을 교차 차단하고 및/또는, 본 명세서에 설명된 항체 중 하나에 의해 ETAR과 결합하지 못하도록 교차 차단된다. 따라서 본 명세서에 따른 측정법을 사용하여 상기 유형의 결합제를 확인할 수 있다.
일부 실시 형태에 있어서, 항체는 우선 본 명세서에 설명된 세포 기반 및/또는 생체 내 측정법에서 ETAR을 과발현하는 세포에 결합하고/하거나, 본 명세서에 설명된 항체를 중화 및/또는 교차 차단하고/하거나, 본 명세서에 설명된 항체 중 하나에 의해 ETAR과 결합하지 못하도록 교차 차단되는 항체를 확인함으로써 생성된다.
당업자라면 항체와 같은 특정 단백질은 다양한 전사 후 변형을 겪게 된다는 것을 이해할 것이다. 이러한 변형의 유형 및 정도는 상기 단백질을 발현시키기 위한 숙주 세포주 및 배양 조건에 의존한다. 이러한 변형은 글리코실화 작용, 메티오닌 산화, 디케토피페라진 형성, 아스파라긴산 이성질화 및 아스파라긴 탈아미드화 작용의 변화를 포함한다. 카르복시펩티다아제의 빈번한 변형으로 인해 카르복시 말단 염기성 잔기(예를 들어 라이신 또는 아르기닌)의 손실을 초래한다(예컨대 Harris, 1995, Journal of Chromatography 705:129-134에 기재됨).
마우스 단일클론 항체의 생산을 위한 대안적인 방법은 동계 마우스(syngeneic mouse), 예를 들어 단일클론 항체를 함유하는 복수액의 형성을 촉진하도록 처리(예를 들어, 프리스탄 1차 면역)되어 있는 마우스의 복강 내로 하이브리도마 세포를 주입하는 것이다. 단일클론 항체는 확립된 다양한기술에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 단리 기술은 단백질 A-아가로스를 사용한 친화성 크로마토그래피, 분자 배제 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마트그래피를 포함하고, 예를 들어, Coligan at pages 2.7.1~2.7.12 and pages 2.9.1~2.9.3; Baines et.al., “Purification of Immunoglobulin G(IgG),”Methods in Molecular Biology, Vol. 10, pages 79~104(The Humana Press, Inc., 1992)를 참조한다. 항체의 특수 성질(예를 들어, 중쇄 또는 경쇄 동종형, 결합 특이성 등)에 기반하여 스크리닝된 적절한 리간드를 이용하여 친화성 크로마토그래피를 통해 단일클론 항체를 정제한다. 고체 벡터에 고정되는 적절한 리간드의 구현예로서 단백질 A, 단백질 G, 항 불변 영역(경쇄 또는 중쇄) 항체, 항이디오타입 항체 및 TGF-p 결합 단백질 또는 그 단편 또는 변이체를 포함한다.
또한 항체 결합 부위의 중심에 있는 상보적 결정 영역(CDRs)의 분자 진화는 Schier et al., 1996, J. Mol. Biol. 263: 551~567에 개시된 바와 같이, 친화도가 증가된 항체, 예를 들어 c-erbB-2에 대한 친화도가 증가된 항체를 단리하기 위해 사용되어 왔다. 따라서, 이러한 기술은 인간 엔도텔린 수용체의 항체를 제조하는 데 사용될 수 있다.
생체 내 또는 생체 외에서 엔도텔린 A 수용체의 존재를 검출하기 위한 측정법에서, 예를 들어 인간 엔도텔린 A 수용체에 대한 항체가 사용될 수 있다.
항체는 임의의 통상적인 기술에 의해 제조될 수도 있다. 예를 들어, 이러한 항체를 천연 세포로부터 이들을 정제하거나(예를 들어, 항체를 생산하는 하이브리도마로부터 이를 정제할 수 있음), 본 분야에 공지된 임의의 기술을 이용하여 재조합 발현 시스템에서 생산될 수 있다. 예를 들어, Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Kennet et al. (eds.), Plenum Press (1980); 및 Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Land (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press(1988)을 참조한다. 이는 이하의 핵산 부분에서 논의한다.
항체는 임의의 공지된 기법에 의해 원하는 특성을 얻기 위해 제조되고 스크리닝될 수 있다. 일부 기술은 관련 항체(예를 들어, 항 엔도텔린 수용체 항체)의 폴리펩티드 사슬(또는 이의 일부분)을 코딩하는 핵산의 단리 및 재조합 DNA 기술에 의한 핵산의 조작에 관한 것이다. 상기 핵산은 다른 관련된 핵산과 융합되거나 변형(예를 들어, 돌연변이 유도 또 는 기타 기존 기술)되어 하나 이상의 아미노산 잔기를 부가, 결실 또는 대체할 수 있다.
본 명세서에 따른 하나 이상의 상기 CDRs를 포함하는 항체의 친화성을 향상시킬 필요가 있을 경우, CDRs 유지(Yang et.al., 1995, J. Mol. Biol. 254:392-403), 사슬 셔플링(Marks et.al., 1992, Bio/Technology 10:779-783), 대장균을 사용한 돌연변이 균주(Low et.al., 1996, J. Mol. Biol. 250:350-368) DNA 재배열(Patten et.al., 1997, Curr. Opin. Biotechnol. 8:724-733), 파지 디스플레이(Thompson et.al., 1996, J. Mol. Biol. 256:7-88) 및 기타 PCR 기술(Crameri et.al., 1998, Nature 391: 288-291)을 포함하는 다수의 친화도 성숙 프로토콜에 의해 수득될 수 있다. 모든 이러한 친화력 성숙 방법은 Vaughan et.al., 1998, Nature Biotechnology 16:535-539에 논의되어 있다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 항체는 항엔도텔린 수용체 단편이다. 상기 단편은 완전히 항체 유래 서열로 이루어지거나 또는 부가적인 서열을 포함할 수 있다. 항원 결합 단편의 구현예로서 Fab, F(ab')2, 단일 가닥 항체, 다이아바디, 트리바디, 테 트라바디 및 도메인 항체를 포함하고, 기타 예들은 Lunde et al., 2002, Biochem. Soc. Trans. 30:500-06에 제공된다.
단일 가닥 항체는 아미노산 가교(짧은 펩티드 링커)를 통해 중쇄 및 경쇄 가변 도메인(Fv 영역) 단편을 연결함으로써 형성될 수 있고, 이로써 단일 폴리펩티드 사슬이 생성된다. 상기 단일 가닥 Fvs (scFvs)는 2개의 가변 도메인 폴리펩티드(VL 및 VH)를 코딩하는 DNAs 사이에 펩티드 링커를 코딩하는 DNA를 융합시켜 제조되었다. 얻어진 폴리펩티드 자체는 뒤로 접혀서 항원 결합 단량체를 형성할 수 있거나, 이들은 2개의 가변 도메인 사이의 가요성 링커의 길이에 따라 중합체(예를 들어, 이량체, 삼량체 또는 사량체)를 형성 할 수 있다(Kortt et al., 1997, Prot. Eng. 10:423; Kortt et.al., 2001, Biomol. Eng. 18:95-108). 상이한 VL 및 VH 폴리펩티드를 조합함으로써 상이한 에피토프에 결합하는 다합체성 scFvs가 형성 될 수 있다(Kriangkum et al., 2001, Biomol. Eng. 18: 31~40). 단일 가닥 항체의 생산을 위해 개발된 기술로서 미국 특허 제4946778호; Bird, 1988, Science 242: 423; Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; Ward et al., 1989, Nature 334:544-546; de Graaf et al., 2002, Methods Mol Biol. 178:379-87에 설명된 것을 포함한다. 가변 도메인의 조합인 L1H1을 포함하는 scFvs를 포함하나 이에 한정되지 않는 본 명세서에서 제공하는 항체에서 유래하는 단일 가닥 항체가 본 명세서에 포함된다.
항체에서 유래하는 항원 결합 단편은 예를 들어 항체의 단백질 가수분해, 예를 들어 기존 방법에 따라 펩신 또는 파파인으로 온전한 항체를 분해시켜 수득될 수도 있다. 예를 들어, 항체 단편은 펩신으로 항체를 효소 분해시켜 F(ab')2로 지칭되는 SS 단편의 제공에 의해 생산될 수 있다. 이러한 단편은 3.5S Fab' 1가 단편은 티올 환원제를 이용하여 추가로 분해시켜 생성될 수 있다. 선택 가능한 방안으로 티올 보호기를 사용하여 상기 분해 반응을 수행하여 이황화 결합의 분해를 얻거나, 파파인의 효소 분해에 의해 2개의 1가 Fab 단편 및 Fc 단편을 직접 생산할 수도 있다. 이러한 방법은, 예를 들어 골든버그(Goldenberg)의 미국 특허 제4,331,647호, Nisonoffet et al., 1960, Arch. Biochem. Biophys. 89: 230;Porter, 1959, Biochem. J. 73: 119; Edelman et al., Methods in Enzymology 1: 422 (Academic Press, 1967); 및 Andrews 및 Titus, J.A. Current Protocols in Immunology(Coligan et.al., 편집), John Wiley&Sons, 2003), 제2.8.1~2.8.10페이지 및 제2.10A.1~2.10A.5페이지에 기재되어 있다. 단편이 온전한 항체에 의해 인식되는 항원에 결합하는 한, 1가 중쇄-경쇄 단편(Fd)을 형성하기 위해 중쇄를 제조하고 단편을 추가로 분해하는 방법과 같은 항체를 분해하기 위한 기타 방법, 또는 기타 효소적, 화학적 또는 유전적 기술이 또한 사용될 수 있다.
다른 형태의 항체 단편은 하나 이상의 항체 상보적 결정 영역(CDRs)을 포함하는 펩티드이다. CDRs는 관련 CDR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 구축함으로써 수득될 수 있다. 이러한 폴리뉴클레오티드는 예를 들어 항체 생성 세포의 mRNA를 주형으로 사용하여 중합효소 연쇄 반응을 통해 가변 영역을 합성함으로써 제조된다(예를 들어, Larrick et al., 1991, Methods: A Companion to Methods in Enzymology 2: 106; Courtenay-Luck, "(Genetic Manipulation of Monoclonal Antibodies," in Monoclonal Antibodies: Production, Engineering and Clinical Application, Ritter et al. 편집, page 166 (Cambridge University Press, 1995; 및 Ward el al., "Genetic Manipulation and Expression or Antibodies," in Monoclonal Antibodies: Principles and Applications, Birch et al., 편집, page 137 (Wiley-Liss, Inc. 1995) 참조). 상기 항체 단편은 본 명세서에 따른 항체의 적어도 하나의 가변 영역 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어 V 영역 도메인은 단량체일 수 있고, 후술된 바와 같이 1 x 10-7M 이하의 친화도로 독립적으로 엔도텔린 수용체에 결합하는 VH 또는 VL도메인일 수 있다.
상기 가변 영역 도메인은 임의의 천연 가변 도메인 또는 이의 유전자 조작 형태일 수 있다. 유전자 조작 형태는 재조합 DNA 조작 기술을 이용하여 생성되는 가변 영역 도메인을 의미한다. 상기 유전자 조작 형태로서 예를 들어 특이 항체의 아미노산 서열의 삽입, 결실 또는 변화에 의해 특이 항체 가변 영역으로부터 생성되는 것을 포함한다. 구체적인 구현예로서 하나의 CDR만 함유하고 선택적으로 하나의 항체에서 유래하는 하나 이상의 프레임워크 아미노산 및 다른 항체로부터 유래하는 가변 영역 도메인의 나머지 부분을 함유하며 유전자 조작에 의해 조립된 가변 영역 도메인을 포함한다.
가변 영역 도메인은 C말단 아미노산에서 적어도 하나의 기타 항체 도메인 또는 이의 단편에 공유 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 가변 영역 도메인에 존재하는 VH 도메인은 면역글로불린 CH1 도메인 또는 그 단편에 연결될 수 있다. 유사하게, VL 도메인은 CK 도메인 또는 이의 단편에 연결될 수 있다. 이러한 방식으로, 예를 들어 항체는 Fab 단편일 수 있고, 여기서 항원 결합 도메인은 이들의 C 말단에서 CH1 및 CK 도메인에 각각 공유 결합되는 결합된 VH 및 VL도메인을 함유한다. CH1 도메인은, 예를 들어 힌지 영역 또는 예를 들어 Fab' 단편에서의 부분 힌지 도메인을 제공하거나 항체 CH2 및 CH3 도메인과 같은 다른 도메인을 제공하기 위해 다른 아미노산을 사용하여 연장될 수 있다.
항체의 유도체 및 변이체
예를 들어 무작위 돌연변이 유발 또는 부위 특이적 돌연변이 유발(예를 들어 올리고뉴클레오티드에 의해 유발되는 부위 특이적 돌연변이 유발)를 통해 아미노산 서열 A-1에 대응되는 뉴클레오티드 서열 L1 및 H1을 변경 코딩하여 돌연변이되지 않은 폴리뉴클레오티드에 비해 하나 이상의 특정 뉴클레오티드 치환, 결실 또는 삽입을 포함하는 변경된 폴리뉴클레오티드를 생성한다. 이러한 변경을 수행하기 위한 기술의 구현예는 Walder et al., 1986, Gene 42:133; Bauer et.al., 1985, Gene 37:73; Craik, 1985, BioTechniques, 3:12-19; Smith et.al., 1981, Genetic Engineering: Principles and Methods, Plenum Press; 및 미국특허 제4518584호 및 제4737462호에 기재되어 있다. 이들 및 기타 방법은 예를 들어 비유도성 항체와 비교하여 친화도, 결합도 또는 엔도텔린 수용체에 대한 특이성의 증가 또는 생체 내 또는 생체 외 활성 또는 안정성의 증가, 또는 생체 내 부작용의 감소와 같은 목적하는 특성을 갖는 항 엔도텔린 A 수용체 항체의 유도체를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서 분야의 기타 항엔도텔린 수용체 항체 유도체는 항엔도텔린 수용체 항체 또는 그 단편과 기타 단백질 또는 폴리펩티드의 공유결합성 또는 응집성 접합체를 포함하고, 예를 들어 항엔도텔린 수용체 항체 폴리펩티드의 N말단 또는 C말단에 융합되는 이종 폴리펩티드를 포함하는 재조합 융합 단백질의 발현에 의해 발생한다. 예를 들어, 접합된 펩티드는 이종성 신호(또는 리더) 폴리펩티드이고, 예를 들어 효모 α인자 리더 펩티드 또는 예를 들어, 에피토프 태그의 펩티드일 수 있다. 융합 단백질을 포함하는 항체는 첨가되어 항체의 정제 또는 확인을 보조하는 펩티드(예를 들어 폴리히스티딘)를 포함할 수 있다. 항체는 Hopp et al., 1988, Bio/Technology 6:1204 및 미국 특허 제5011912호에 기재된 바와 같이 FLAG 펩티드에 연결될 수도 있다. FLAG 펩티드는 고도로 항원성이고, 특이 단일클론 항체(mAb)에 의해 가역적으로 결합되는 에피토프를 제공하여, 발현된 재조합 단백질의 신속한 측정 및 용이한 정제를 가능하게 한다. FLAG 펩티드가 소정의 폴리펩티드에 융합되어 있는 융합 단백질을 제조하는데 유용한 시약은 상업적으로 구매할 수 있고(Sigma-Aldrich，St. Louis，MO), 다른 실시 형태에 있어서, 하나 이상의 항체를 함유하는 올리고머는 엔도텔린 수용체 길항제 또는 고급 올리고머로서 이용될 수 있다. 올리고머는 공유 결합 또는 비공유 결합된 이량체, 삼량체 또는 고등 올리고머의 형태일 수 있다. 2개 이상의 항체를 포함하는 올리고머를 사용할 수 있고, 여기서 하나의 구현예로 동종 이량체가 있다. 기타 올리고머로서 이종 이량체, 동종 삼량체, 이종 삼량체, 동종 사량체, 이종 사량체 등을 포함한다.
하나의 실시 형태는 항체에 융합된 펩티드 모이어티 사이의 공유 결합 또는 비공유 결합적 상호 작용을 통해 연결되는 복수의 항체를 포함하는 올리고머에 관한 것이다. 이러한 펩티드는 펩티드 링커(스페이서(spacer))일 수 있 거나, 올리고머화 작용을 촉진하는 특성을 가진 펩티드일 수 있다. 류신 지퍼 및 일부 항체 유래 폴리펩티드는 이하에서 상세히 설명한 바와 같이 항체 올리고머화를 촉진할 수 있는 펩티드이다.
구체적인 실시형태에서, 올리고머는 2개 내지 4개의 항체를 포함한다. 올리고머의 항체는 상술한 임의의 형태, 예를 들어 변이체 또는 단편과 같은 임의의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 상기 올리고머는 엔도텔린 수용체 결합 활성을 갖는 항체를 포함한다.
하나의 실시 형태에 있어서, 올리고머는 면역 글로불린에서 유래하는 폴리펩티드를 사용하여 제조된다. 항체 유래 폴리펩티드의 다양한 위치(Fc 도메인 포함)에 융합되는 이종성 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질의 제조는 예를 들어 Ashkenazi et al., 1991, PNAS USA 88: 10535; Byrn et.al., 1990, Nature 344:677; 및 Hollenbaugh et.al., Construction of Immunoglobulin Fusion Proteins, Current Protocols in Immunology, Suppl. 4, 제10.19.1~10.19.11페이지에 기재되어 있다. 본 명세서의 하나의 실시 형태는 항엔도텔린 수용체 항체를 융합하는 엔도텔린 결합 단편과 항체의 Fc영역으로 생성된 2개의 융합 단백질을 포함하는 이량체에 대한 것이다. 이량체는, 예를 들어 적절한 발현 벡터에 융합 단백질을 코딩하는 유전자 융합을 삽입하고, 재조합 발현 벡터로 형질 전환된 숙주 세포에서 상기 융합 유전자를 발현시키고 발현된 융합 단백질이 항체 분자처럼 조립하도록 함으로써 제조될 수 있으며, 여기서 Fc 모이어티 사이의 사슬간 이황화 결합에 의해 이량체를 형성한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "Fc 폴리펩티드"는 항체의 Fc 영역에서 유래하는 폴리펩티드의 천연 및 뮤테인 형태를 포함한다. 이량체화를 촉진하는 힌지 영역을 함유하는 상기 폴리펩티드의 절단된 형태도 포함한다. Fc 모이어티(및 이로부터 형성되는 올리고머)를 포함하는 융합 단백질은 단백질 A 또는 단백질 G 칼럼 상의 친화도 크로마토그래피에 의해 용이하게 정제된다는 이점을 제공한다.
PCT 출원 제WO 93/10151호(참조로 본 명세서에 포함)에 개시되어 있는 하나의 적합한 Fc 폴리펩티드는 인간 IgG1 항체의 N말단 힌지 영역에서 Fc 영역의 천연 C말단까지 연장되어 있는 단일 가닥 폴리펩티드이다. 다른 유용한 Fc 폴리펩티드는 미국 특허 제5457035호 및 Baum et al., 1994, EMBO J. 13:3992-4001에 설명된 Fc 뮤테인이다. 19번째 아미노산이 류신에서 알라닌으로 변경되고, 20번째 아미노산이 류신에서 글루타민으로 변경되며, 22번째 아미노산이 글리신에서 알라닌으로 변경되는 것을 제외하고, 이러한 뮤테인의 아미노산 서열은 WO 93/10151에 개시된 천연 Fc 서열의 아미노산 서열과 동일하다. 상기 뮤테인은 Fc 수용체에 대해 감소된 친화도를 나타낸다. 기타 실시형태에서, 항엔도텔린 수용체 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 부분은 항체 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 부분으로 치환될 수 있다. 또는, 상기 올리고머는 펩티드 링커(스페이서 펩티드(spacer peptides))가 존재 또는 부재하는 복수의 항체를 포함하는 융합 단백 질이다. 이러한 적합한 링커 펩티드는 미국 특허 제4751180호 및 제4935233호에 설명되어 있다.
올리고머성 항체를 제조하기 위한 다른 방법은 류신 지퍼의 사용에 관한 것이다. 류신 지퍼 도메인은 이들이 존재하는 단백질의 올리고머화 작용을 촉진하는 펩티드이다. 류신 지퍼는 몇몇 DNA 결합 단백질에서 최초로 확인되 었고(문헌[Landschulz et al., 1988, Science 240: 1759]), 그 이후로 다양한 상이한 단백질에서 발견되었다. 공지된 류신 지퍼에는 이량화 또는 삼량화되는 천연 펩티드 및 이의 유도체가 있다. 용해성 올리고머성 단백질을 생산하는데 적합한 류신 지퍼 도메인의 구현예는 PCT 출원 제WO 94/10308호에 설명되어 있고, 폐 계면 활성제 단백질 D(SPD)에서 유래하는 류신 지퍼는 참조로 본 명세서에 포함되는 Hoppe et al., 1994, FEBS Letters 344: 191에 설명되어 있다. 이에 융합된 이종성 단백질의 안정된 삼량체화를 허용하는 변형된 류신 지퍼의 용도는 Fanslow et al., 1994, Semin. Immunol. 6: 267~78에 설명되어 있다. 하나의 방법에서, 적합한 숙주 세포에서 류신 지퍼 펩티드에 융합된 항엔도텔린 수용체 항체 단편 또는 유도체를 포함하는 재조합 융합 단백질을 발현시키고, 배양 상등액으로부터 용해성 올리고머 항엔도텔린 수용체 항체 단편 또는 그 유도체를 수집한다.
다른 실시 형태에 있어서, 상기 항체 유도체는 적어도 본 명세서에 개시된 CDRs 중 하나를 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 CDR은 공지된 항체 백본 영역(IgG1, IgG2 등)에 통합될 수 있거나, 이의 반감기를 향상시키기 위해 적합한 벡터에 결합될 수 있다. 적합한 벡터로서 Fc, 알부민, 트랜스페린 및 그 유사체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이들 및 기타 적합한 백터 본 분야에 공지되어 있다. 상기 결합된 CDR 펩티드는 단량체, 이량체, 사량체 또는 기타 형태일 수 있다. 하나의 실시 형태에 있어서, 하나 이상의 수용성 중합체는 결합제의 하나 이상의 특정 위치, 예를 들어 아미노 말단에서 결합된다. 하나의 구현예에서, 항체 유도체는 하나 이상의 수용성 중합체 부착물을 포함하고, 상기 부착물로서 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌글리콜 또는 폴리프로필렌글리콜을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 미국 특허 제4640835호, 제 4496689호, 제4301144호, 제4670417호, 제4791192호 및 제4179337호를 참조하고, 일부 실시 형태에 있어서, 유도체는 하나 이상의 모노메톡시, 폴리에틸렌글리콜, 덱스트란, 셀룰로오스, 또는 기타 탄수화물 기반 중합체, 폴리-(N-비닐 피롤리돈), 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸화 폴리올(예를 들어, 글리세롤) 및 폴리비닐알콜뿐만 아니라 이러한 중합체의 혼합물 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시 형태에 있어서, 하나 이상의 수용성 중합체는 하나 이상의 측쇄에 무작위로 부착된다. 일부 실시 형태에 있어서, PEG는 항체와 같은 결합제의 치료 작용을 향상시킬 수 있다. 이러한 특정 방법은, 예를 들어 참조로서 임의의 목적으로 본 명세서에 포함되는 미국 특허 제6133426호에 논의되어 있다.
본 명세서에서 제공하는 항체는 상기 항체가 결합 특이성을 보유하는 한 적어도 하나의 아미노산 치환을 가질 수 있는 것을 이해해야 한다. 따라서 항체 구조의 변형은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이들은 보존적 또는 비보존적일 수 있는 아미노산 치환을 포함할 수 있고, 여기서 상기 아미노산 치환은 항체의 인간 엔도텔린 수용체 결합 능력을 손상시키지 않는다. 보존적 아미노산 치환은 생물 시스템에서의 합성이 아닌 화학적 펩티드 합성에 의해 전형적으로 통합되는 비천연 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 이들은 펩티드 모방체 및 기타 역전 또는 반전된 형태의 아미노산 모이어티를 포함한다. 보존적 아미노산 치환은 또한 비천연 잔기에 의한 천연 아미노산 잔기의 치환에 관한 것으로, 이로써 상기 부위에서 아미노산 잔기의 극성 또는 전하에 미치는 영향이 거의 없도록 한다. 비보존적 치환은 어느 아미노산 또는 아미노산 유사체의 하나의 구성원이 상이한 물리적 특성(예를 들어, 부피, 극성, 소수성, 전하)을 갖는 다른 아미노산의 구성원과 교환되는 것에 관한 것일 수 있다.
또한, 당업자는 원하는 아미노산 잔기에 아미노산 치환을 포함하는 측정될 변이체를 생성할 수 있다. 당업자에게 공지된 활성 측정법으로 상기 변이체를 스크리닝할 수 있다. 적합한 변이체에 관한 정보를 수집하기 위해 이러한 변이체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 당업자가 특정한 아미노산 잔기로 인해 활성의 파괴, 원하지 않은 감소 또는 부적합한 활성을 초래한다는 것을 발견한 경우, 이러한 변화가 있는 변이체를 피할 수 있다. 다시 말해서, 이러한 통상적인 시험에서 수집되는 정보에 기초하여 당업자는 추가적인 치환을 (단독으로 또는 기타 돌연변이와 조합) 피해야 하는 아미노산을 용이하게 결정할 수 있다.
당업자라면 널리 공지된 기술을 이용하여 본 명세서에 개시된 바와 같은 폴리펩티드의 적합한 변이체를 결정할 수 있을 것이다. 일부 실시 형태에 있어서, 당업자라면 활성에 중요하지 않는 영역을 표적화함으로써 활성을 손상시키지 않으면서 변경될 수 있는 분자의 적합한 영역을 확인할 수 있다. 일부 실시 형태에 있어서, 유사한 폴리펩티드에서 보존적인 잔기 또는 분자 부분을 확인할 수 있다. 일부 실시 형태에 있어서, 심지어 생물학적 활성 또는 구조에 중요할 수 있는 영역에도 생물학적 활성을 손상시키지 않거나 폴리펩티드 구조에 악영향을 미치지 않으면서 보존적 아미노산 치환이 적용될 수 있다. 그 외, 당업자는 구조를 조사할 수 있다. 기능 연구는 활성 또는 구조에 중요한 유사한 폴리펩티드의 잔기를 확인한다. 이 비교를 고려하여, 유사한 단백질에서 활성 또는 구조에 중요한 아미노산 잔기에 대응되는 단백질에서 아미노산 잔기의 중요성을 예측할 수 있다. 당업자라면 이러한 예측된 중요한 아미노산 잔기에 대한 화학적으로 유사한 아미노산 치환을 선택할 수 있다.
당업자라면 유사한 폴리펩티드 내의 이러한 구조와 관련하여 3차원 구조 및 아미노산 서열을 분석할 수도 있다. 이러한 정보를 고려하여, 당업자라면 이의 3차원 구조에 대한 항체의 아미노산 잔기의 배열을 예측할 수 있다. 일부 실시 형태에 있어서, 당업자라면 단백질의 표면 상에 있는 것으로 예측되는 아미노산 잔기에 대한 현저한 변경을 할 수 없도록 선택할 수 있으며, 이는 이러한 잔기가 기타 분자와의 중요한 상호 작용과 관련이 있을 수 있기 때문이다. 다수의 과학 간행물은 2차 구조의 예측에 기여하였다. Moult, 1996, Curr. Op. Biotech. 7:422-427, Chou et.al., 1974, Biochemistry 13:222-245; Chou et.al., 1974, Biochemistry 113:211-222; Chou et.al., 1978, Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 47:45-148; Chou et.al., 1979, Ann. Rev. Biochem. 47:251-276 및 Chou et.al., Biophys. J. 26:367-384를 참조한다. 그 외, 현재 컴퓨터 프로그램을 이용하여 2차 구조를 예측하는 것을 도울 수 있다. 예를 들어, 30%를 초과하는 서열 동일성 또는 40%를 초과하는 유사성을 갖는 2개의 폴리펩티드 또는 단백질은 일반적으로 유사한 고차 구조를 갖는다. 최근 단백질 구조 데이터베이스(PDB)의 증가로 인해 폴리펩티드 또는 단백질의 구조 내의 잠재적인 접힘 개수를 포함하는 2차 구조의 예측 가능성이 향상되었다. Holm et.al., 1999, Nucl. Acid. Res. 27:244-247을 참조한다. 주어진 폴리펩티드 또는 단백질에 제한된 수의 접힘이 존재하고 일단 임계 수의 구조가 결정되면 구조 예측이 훨씬 더 정확하게 될 수 있는 것으로 제안되었다(Brenner et.al., 1997, Curr. Op. Struct. Biol. 7:369-376).
2차 구조를 예측하는 기타 방법으로서 "쓰레딩(threading)"(Jones, 1997, Curr. Opin. Struct. Biol., 7:377-87; Sippl et.al., 1996，Structure 4:15-19; “프로파일 분석(profile analysis)” (Bowie et.al., 1991, Science 253:164-170; Gribskov et.al., 1990, Meth. Enzym. 183:146-159; Gribskov et.al., 1987, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 84:4355-4358 및 “진화 연계(evolutionary linkage)”(Holm, supra(1999), and Brenner, supra(1997) 참조)를 포함한다. 일부 실시 형태에 있어서, 항체의 변이체는 글리코실화 변이체를 포함할 수 있고, 여기서 글리코실화 부위의 개수 및/또는 유형은 모 폴리펩티드의 아미노산 서열에 비해 변경되어 있다. 일부 실시 형태에 있어서, 변이체는 천연 단백질보다 많거나 적은 개수의 N 결합 글리코실화 부위를 포함한다. 또는, 상기 서열의 치환을 제거하여 기존 N 결합 당사슬을 제거할 수 있다. N 결합 당사슬의 재배열을 더 제공하고, 여기서 하나 이상의 N 결합 당사슬 부위(일반적으로 자연적으로 존재하는 부위)를 제거하여 하나 이상의 새로운 N 결합 부위를 창조하였다. 기타 바람직한 항체 변이체는 시스테인 변이체를 포함하고, 하나 이상의 시스테인 잔기는 모 아미노산 서열로부터 결실되거나, 모 아미노산 서열과 비교하여 다른 아미노산(예를 들어, 세린)으로 치환될 수 있다. 항체가 생물학적 활성 배열로 접혀야 할 때(예를 들어 가용성 봉입체 단리 후) 시스테인 변이체를 사용할 수 있다. 시스테인 변이체는 일반적으로 천연 단백질보다 적은 시스테인 잔기를 가지고, 통상적으로 쌍을 이루지 않은 시스테인에 의한는 상호 작용을 최소화하기 위해 짝수를 갖는다.
원하는 아미노산 치환(보존적 또는 비보존적)은 이러한 치환이 요구될 때 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시 형태에 있어서, 아미노산 치환은 인간 엔도텔린 수용체에 대한 항체의 중요한 잔기를 확인하기 위해 사용될 수 있거나, 본 명세서에 개시된 인간 엔도텔린 수용체에 대한 항체의 친화도를 증가 또는 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에 따르면, 바람직한 아미노산 치환은 (1) 단백질 분해에 대한 민감성을 감소시키고, (2) 산화에 대한 민감성을 감소시키며, (3) 단백질 복합체를 형성하기 위한 결합 친화력을 변경하고, (4) 결합 친화력을 변 경하고/하거나, (4) 기타 물리 화학적 또는 기능적 특성을 부여하거나 변형시키는 치환이다. 일부 실시 형태에 따르면, 단일 또는 복수의 아미노산 치환(일부 실시 형태에 있어서 보존적 아미노산 치환)은 천연 서열(일부 실시 형태에 있어서 분자간 접촉을 형성하는 도메인 외부에 있는 폴리펩티드의 일 부)에서 이루어질 수 있다. 일부 실시 형태에 있어서, 보존적 아미노산 치환은 일반적으로 모 서열의 구조적 특징을 실질적으로 변경시키지 못한다(예를 들어, 아미노산의 치환은 모 서열에서 발생하는 나선을 절단하지 않거나, 모 서열을 특성화하는 기타 유형의 이차 구조를 파괴하지 않을 것이다). 본 분야에서 인식되는 폴리펩티드 2차 및 3차 구조의 구현예는 Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Eds., W. H. Freeman and Company, New York (1984)); Introduction to Protein Structure (Branden and Tooze, Eds., Garland Publishing(1991)); 및 Thornton et.al., 1991, Nature 354:105에 설명되어 있고, 이는 참조로서 본 명세서에 포함된다.
일부 실시 형태에 있어서, 본 발명의 항체는 중합체, 지질 또는 기타 모이어티(moieties)와 화학적으로 결합할 수 있다.
항원 결합제는 생체 적합성 백본 구조 내로 통합되는 본 명세서에 개시된 적어도 하나의 CDRs를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 생체 적합성 백본 구조는 형태가 안정적인 구조 지지 또는 백본 또는 스캐폴드를 형성하기에 충분한 폴리펩티드 또는 그 부분을 포함하고, 이는 제한적인 표면 영역에서 항원에 결합될 수 있는 하나 이상의 아미노산 서열(예를 들어, CDRs, 가변 영역 등)을 나타낼 수 있다. 이러한 구조는 천연적으로 존재하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 “접힘”(구조 모티브)일 수 있거나, 또는 천연 폴리펩티드 또는 접힘 대비 아미노산 추가, 결실 또는 치환과 같은 하나 이상의 변형을 가질 수 있다. 이러한 스캐폴드는 인간, 기타 포유동물, 기타 척추동물, 무척추동물, 박테리아 또는 바이러스와 같은 임의의 종(또는 하나 이상의 종)의 폴리펩티드에서 유래할 수 있다.
생물 가용성 백본 구조는 일반적으로 면역글로불린 도메인이 아닌 단백질 스캐폴드 또는 백본을 기반으로 한다. 예를 들어, 피브로넥틴, 안키린(ankyrin), 리포칼린(lipocalin), 네오카르지노스타인(neocarzinostain), 시토크롬 b, CP1 징크 핑거(zinc finger), PST1, 이중 코일(coiled coil), LACI-D1, Z 도메인 및 텐다미스타트 (tendamistat) 도메인 기반의 백본 구조가 사용될 수 있다(예를 들어, Nygren and Uhlen, 1997, Current Opinion in Structural Biology 7: 463~469 참조).
그 외, 당업자는 적합한 결합제가 본 명세서에 구체적으로 개시된 바와 같이 하나 이상의 중쇄 CDR1, CDR2, CDR3, 경쇄 CDR1, CDR2와 CDR3와 같은 이러한 항체을 포함하는 것을 인식할 수 있다. 적어도 하나의 중쇄 CDR1, CDR2, CDR3, CDR1, CDR2 및 CDR3 영역은 항체가 비치환 CDR의 결합 특이성을 보유하는 한 적어도 하나의 아미노산 치환을 가진다. 상기 항체의 비CDR 부분은 비단백질 분자일 수 있고, 여기서 상기 결합제가 본 명세서에 개시된 항체와 인간ETAR의 결합을 교차 차단하고/하거나 상기 수용체를 통한 엔도텔린 신호 전달을 억제한다. 상기 항체의 비CDR 부분은 비단백질 분자일 수 있고, 여기서 상기 항체는 경쟁 결합 측정법에서 적어도 항체 A-1/A-2 중 하나에 의해 표시되는 것과 유사한 인간ETAR 펩티드 결합 유형 및/또는 엔도텔린를 중화시키는 활성을 나타낸다. 항체의 비CDR 부분은 아미노산으로 이루어질 수 있고, 여기서 상기 항체는 재조합 결합 단백질 또는 합성 펩티드이며, 상기 재조합 결합 단백질이 본 명세서에 개시된 항체와 인간ETAR의 결합을 교차 차단하고/하거나 생체 내 또는 체외 엔도텔린 활성을 중화시킨다. 항체의 비-CDR 부분은 아미노산으로 이루어질 수 있으며, 여기서 상기 항체는 재조합 항체이며, 상기 재조합 항체는 경쟁 결합 측정법에서 항체 A-1/A-2 중 적어도 하나에 의해 나타나는 바와 유사하게 인간 ETAR 펩티드에 대한 결합 패턴을 나타내고 및/또는 엔도텔린 신호전달을 중화시킨다.
핵산
하나의 양태에서, 본 명세서는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 상기 핵산 분자는 예를 들어 항체의 전체 또는 일부를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 예를 들어 본명세서의 항체의 한 가닥 또는 두 가닥 또는 그 단편, 유도체, 뮤테인 또는 변이체; 혼성화 프로브로 사용하기에 충분한 폴리뉴클레오티드; PCR 프라이머 또는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 확인, 분석, 돌연변이 또는 증폭하기 위한 시퀀싱 프라이머; 폴리뉴클레오티드 발현을 억제하기 위한 안티센스 핵산 및 그 상보적 서열을 포함한다. 상기 핵산은 임의의 길이일 수 있다. 예를 들어 이들의 길이는 5개, 10개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 75개, 100 개, 125개, 150개, 175개, 200개, 250개, 300개, 350개, 400개, 450개, 500개, 750개, 1,000개, 1,500개, 3,000개, 5,000개 이상의 뉴클레오티드일 수 있고 및/또는 하나 이상의 부가적인 서열, 예를 들어 조절 서열을 포함할 수 있고 및/또는 보다 큰 핵산, 예를 들어 벡터의 일부일 수 있다. 상기 핵산은 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있고 RNA 및/또는 DNA뉴클레오티드 및 그 인공 변이체(예를 들어, 펩티드 핵산)를 포함할 수 있다.
ETAR 항원 면역된 마우스 B세포로부터 항체 폴리펩티드(예를 들어, 중쇄 또는 경쇄, 가변 도메인 단독 또는 전장)를 코딩하는 핵산을 단리할 수 있다. 중합효소연쇄반응(PCR)과 같은 기존의 방법에 의해 상기 핵산을 단리할 수 있다.
중쇄 및 경쇄 가변 영역을 코딩하는 핵산 서열은 상술한 바와 같다. 당업자라면 유전자 코드의 축퇴성으로 인해 본 명세서에 개시된 폴리펩티드 서열 각각이 다량의 기타 핵산 서열에 의해 코딩된다는 것 을 이해할 수 있다. 본 명세서는 본 명세서에서 제공하는 항체를 코딩하는 각 축퇴성 뉴클레오티드 서열을 제공한다.
본 명세서는 구체적인 혼성화 조건에서 다른 핵산(예를 들어, 임의의 A-1/A-2의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산)과 혼성화되는 핵산을 추가로 제공한다. 핵산을 혼성화하기 위한 방법은 본 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Son(1989), 6.3.1-6.3.6을 참조한다. 본 명세서에서 정의한 바와 같이, 예를 들어, 중간 정도로 엄격한 조건에서 5X염화나트륨/구연산나트륨(SSC)을 포함한 사전 세척 용액, 0.5% SDS, 1.0 mM EDTA (pH 8.0), 약 50% 포름아미드의 혼성화 완충액, 6X SSC 및 55℃의 혼성화 온도(또는 42℃의 혼성화 온도와 함께 약 50% 포름아미드를 함유하는 혼성화 용액과 같은 기타 유사한 혼성화 용액)를 이용하고, 용출 조건은 60℃이며, 0.5X SSC, 0.1% SDS를 사용한다. 엄격한 혼성화 조건에서는 45℃에서 6X SSC에서 혼성화한 후, 68℃에서 0.1x SSC, 0.2% SDS에서 1회 이상 세척한다. 그 외, 당업자라면, 서로 적어도 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 상동적인 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산이 일반적으로 서로 혼성화된 상태로 유지되도록 혼성화 엄격성을 증가 또는 감소시키기 위해 혼성화 및/또는 세척 조건을 조작할 수 있다. 혼성화 조건의 선택에 영향을 미치는 기본적인 매개변수 및 적절한 조건을 설계하기 위한 지침은, 예를 들어 Sambrook, Fritsch 및 Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 제9장 및 제11장; Current Protocols in Molecular Biology, 1995, Ausubel et al., Eds., John Wiley & Sons, Inc., 제2.10절 및 제6.3~6.4절)에 의해 개시되어 있고, 예를 들어 DNA의 길이 및/또는 염기 조성에 기초하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 변경은 돌연변이에 의해 핵산 내로 도입될 수 있고, 이로써 이에 의해 코딩되는 폴리펩티드(예를 들어, 항원 결합 단백질)의 아미노산 서열의 변경을 초래한다. 돌연변이는 본 분야에 공지된 임의의 기술을 이용하여 도입될 수 있다. 하나의 실시 형태에 있어서, 예를 들어 부위 특이적 돌연변이 유발 프로토콜을 이용하여 하나 이상의 특정 아미노산 잔기가 변경된다. 다른 실시형태에서, 예를 들어 랜덤 돌연변이 유발 프로토콜을 이용하여 하나 이상의 무작위로 선택된 잔기가 변경된다. 변경이 어떻게 이루어지든 간에, 돌연변이 폴리펩티드를 발현하고 원하는 특성을 얻을 수 있다.
돌연변이는 이에 의해 코딩되는 폴리펩티드의 생물학적 활성을 유의하게 변경하지 않으면서 핵산 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, 비필수 아미노산 잔기에서 아미노산 치환을 초래하는 뉴클레오티드를 치환할 수 있다. 하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 L-1 내지 L-2 및 H-1 내지 H-2에 대해 제공되는 뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편, 변이체 또는 유도체를 돌연변이시켜 코딩되는 아미노산 서열은 본 명세서에서 나타낸 바와 같이 L-1 내지 L-2 및 H-1 내지 H-2에 의해 코딩되는 것과 비교하여 하나 이상의 아미노산 잔기의 결실 또는 치환을 포함하여 둘 이상의 상이한 잔기를 포함하는 서열을 야기한다. 다른 실시 형태에 있어서, 돌연변이 유발은 본 명세서에 나타낸 L-1 내지 L-2 및 H-1 내지 H-2의 하나 이상의 아미노산 잔기에 인접하게 아미노산을 삽입하는 것으로 작용되어 2개 이상의 상이한 아미노산 잔기를 갖는 서열을 야기한다. 또는, 하나 이상의 돌연변이는 이에 의해 코딩되는 폴리펩티드의 생물학적 활성(예를 들어, ETAR에 대한 결합)을 선택적으로 변경하는 핵산 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, 상기 돌연변이는 생물학적 활성을 양적 또는 특성적으로 변경할 수 있다. 양적 변경의 구현예로서 활성의 증가, 감소 또는 제거를 포함한다. 특성적 변경의 구현예로서 항체의 항원 특이성의 변경을 포함한다.
다른 양태에서, 본 명세서는 프라이머로 사용하거나 본문의 핵산 서열을 검출하는 데 적합한 하이브리드 프로브의 핵산 분자를 제공한다. 본 명세서의 핵산 분자는 본 명세서의 전장 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열의 일부, 예를 들어 프로브 또는 프라이머 또는 본 명세서의 폴리펩티드의 활성 부분을 코딩하는 단편(예를 들어, ETAR 결합 부분)으로 사용될 수 있는 단편만을 포함할 수 있다.
본 명세서의 핵산의 서열에 기반한 프로브는 상기 핵산 또는 유사한 핵산, 예를 들어 본 명세서의 폴리펩티드를 코딩하는 전사체를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 프로브는 표지 그룹, 예를 들어 방사성 동위원소, 형광 화합물, 효소 또는 효소 보조인자를 포함할 수 있다. 이러한 프로브는 폴리펩티드를 발현하는 세포를 확인하기 위해 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 명세서에서 제공하는 벡터는 본 명세서의 폴리펩티드 또는 이의 일부분을 코딩하는 핵산을 포함한다. 벡터의 구현예로서 플라스미드, 바이러스 벡터, 비에피솜성 포유류 벡터 및 발현 벡터, 예를 들어 재조합 발현 벡터를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 제공하는 재조합 발현 벡터는 숙주 세포에서의 상기 핵산의 발현에 적합한 형태인 본 명세서의 핵산을 포함할 수 있다. 상기 재조합 발현 벡터는 발현용으로 사용될 숙주 세포에 기반하여 스크리닝되는 하나 이상의 조절 서열을 포함하고, 상기 조절 서열은 발현될 핵산 서열에 작동 가능하게 연결된다. 조절 서열로서 많은 유형의 숙주 세포에서 뉴클레오티드 서열의 구성적 발현을 지시하는 조절 서열(예를 들어, SV40 초기 유전자 인핸서, 라우스 육종 바이러스 프로모터 및 사이토메갈로바이러스 프로모터), 특정 숙주 세포에서만 뉴클레오티드 서열의 발현을 지시하는 조절 서열(예를 들어, 조직 특이적 조절 서열, Voss et al., 1986, Trends Biochem. Sci. 11:287, Maniatis et.al., 1987, Science 236:1237을 참조하고, 이들 각각의 전문은 참조로서 본 명세서에서 포함됨)), 및 특정 처리 또는 조건에 반응하여 뉴클레오티드 서열의 유도성 발현을 지시하는 조절 서열(예를 들어, 포유류 세포 내의 메탈로티오닌 프로모터 및 원핵 및 진핵 시스템 둘 모두에서의 tet-반응성(tet-sesponsive) 프로모터 및/또는 스트렙토마이신 반응성 프로모터(동일 참조))을 포함한다. 당업자는 발현 벡터의 설계는 형질 전환될 숙주 세포의 선택, 요구되는 단백질의 발현 수준 등과 같은 인자에 의존할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 명세서의 발현 벡터는 숙주 세포 내로 도입되어 본 명세서에 따른 핵산에 의해 코딩되는 융합 단백질 또는 펩티드를 포함하는 단백질 또는 펩티드를 생성할 수 있다.
다른 양태에서, 본 명세서는 본 명세서의 재조합 발현 벡터가 도입될 수 있는 숙주 세포를 제공한다. 숙주 세포는 임의의 원핵 세포 또는 진핵 세포일 수 있다. 원핵 숙주 세포는 그람 음성 또는 그람 양성 유기체, 예를 들어 대장균 또는 바실루스를 포함한다. 고등 진핵 세포는 곤충 세포, 효모 세포 및 포유동물 기원의 확립 세포주를 포함한다. 적합한 포유동물 숙주 세포주의 구현예로서, Veggie CHO와 같은 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 이들의 유도체 및 무혈청 배지에서 성장하는 관련 세포주(Rasmussen et al., 1998, Cytotechnology 28: 31 참조), 또는 DHFR이 결핍되어 있는 CHO 균주 DXB-11(Urlaub et al., 1980, Proc. Natl. Acad, Sci. USA 77: 4216~20 참조)을 포함한다. 기타 CHO 세포주로서 CHO-K1(ATCC#CCL-61), EM9(ATCC# CRL-1861) 및 UV20(ATCC# CRL-1862)을 포함하고, 기타 숙주 세포로서 COS-7 원숭이 신장 세포주(ATCC# CRL-1651)(Gluzman et al., 1981, Cell 23: 175 참조), L 세포, C127 세포, 3T3 세포(ATCC CCL-163), AM-1/D 세포(미국 특허 제6210924호에 설명), HeLa 세포, BHK(ATCC CRL-10) 세포주, 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포주 CV1에서 유래하는 CV1/EBNA 세포주(ATCC CCL-70)(McMahan et al., 1991, EMBO J. 10:2821 참조), 인간 배아 신장 세포(예를 들어, 293, 293 EBNA 또는 MSR 293), 인간 상피 A431 세포, 인간 C010205 세포, 기타 형질 전환된 영장류 세포주, 정상 2배체 세포, 1차 조직의 생체 외 배양에서 유래하는 세포 균주, 일차 절편체 (primary explant), HL-60, U937, HaK 또는 Jurkat 세포를 포함한다. 박테리아, 진균, 효모 및 포유류 세포 숙주에 사용하기에 적절한 클로닝 및 발현 벡터는 포웰스(Pouwels) 등(Cloning Vectors: A Laboratory Manual, Elsevier, 1985)에 의해 설명되어 있다.
벡터 DNA는 통상적인 형질 전환 또는 형질 감염 기술을 통해 원핵 세포 또는 진핵 세포 내로 도입될 수 있다. 포유동물 세포의 안정된 형질 감염의 경우, 사용되는 발현 벡터 및 형질 감염 기술에 따라 일부분의 세포만이 외래 DNA를 이들의 게놈 내로 통합할 수 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 통합체를 확인하고 스크리닝하기 위해, 일반적으로 선택 마커(예를 들어, 항생제에 대한 내성)를 코딩하는 유전자를 관심 있는 유전자와 함께 숙주 세포 내로 도입한다. 바람직한 선택 마커로서 약물(G418, 히그로마이신및 메토트렉세이트과 같은)에 대한 내성을 부여하는 선택 마커를 포함할 수 있다. 도입된 핵산에 의해 안정하게 형질 감염되는 세포는 여러 방법들 중에서도 특히 약물 선택(예를 들어, 선택 마커 유전자가 통합되어 있는 세포는 생존하는 반면, 기타 세포는 사멸할 것임)에 의해 확인될 수 있다.
형질 전환된 세포는 폴리펩티드의 발현을 용이하게 하는 조건 하에 배양될 수 있고, 폴리펩티드는 통상적인 단백질 정제 절차에 의해 회수될 수 있다. 하나의 상기 정제 방법은 하기 실시예에서 설명된다. 본 명세서에서 사용될 폴리펩티드는 실질적으로 균질한 재조합 포유류 항엔도텔린 수용체 항체 폴리 펩티드를 포함하고, 여기서 상기 폴리펩티드에는 내생성 오염 물질이 실질적으로는 존재하지 않는다.
항체의 활성
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 항체는 엔도텔린 수용체에 특이적으로 결합하고, 신호 전달을 억제한다. 다른하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서는 인간 엔도텔린 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 뮤린 항체 또는 인간화 항체를 제공한다. 이러한 항체는 엔도텔린 신호 전달을 감소시키거나 또는 중화시킬 수 있는 길항성 또는 중화 항체를 포함한다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 항체가 인간 엔도텔린 수용체 ETAR에 결합될 때 Kd는 약 0.01 nM 내지 1000 nM, 0.1 nM 내지 500 nM, 0.5 nM 내지 200 nM, 1 nM 내지 200 nM, 또는 10 nM 내지 100 nM이다. 다른하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 항체가 인간 엔도텔린 수용체 ETAR에 결합될 때 Kd는 약 1 nM 내지 200 nM이다. 다른하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 항체가 인간 엔도텔린 수용체 ETAR에 결합될 때 Kd는 약 10 nM 내지 100 nM이다. 다른 하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 항체와 인간 엔도텔린 수용체 ETAR에 결합될 때 Kd는 약 1 nM, 2 nM, 5 nM, 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM, 또는 100 nM이다.
하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 항체가 인간 엔도텔린의 신호 전달를 저하시키는 IC50값은 약 0.01 nM 내지 500 nM, 0.1 nM 내지 200 nM, 0.5 nM 내지 200 nM, 1 nM 내지 200 nM, 또는 10 nM 내지 100 nM이다. 다른하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 항체가 인간 엔도텔린의 신호 전달을 저하시키는 IC50값은 약 1 nM 내지 200 nM이다. 다른하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 항체가 인간 엔도텔린의 신호 전달을 저하시키는 IC50값은 약 10 nM 내지 100 nM이다. 다른하나의 실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 항체가 인간 엔도텔린의 신호 전달을 저하시키는 IC50값은 약 1 nM, 2 nM, 5 nM, 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM, 또는 100 nM이다.
하나의실시 형태에 있어서, 본 명세서에서 제공하는 ETAR 항체가 인간 엔도텔린 수용체 ETAR에 결합할 때, 이하에 나열된 특성 중 하나 이상을 가진다.
a. 인간 엔도텔린 수용체 ETAR에 결합할 때 상기 기준 항체와 동일한 Kd를 갖고,
b. 인간 엔도텔린 수용체 ETAR의 엔도텔린 활성화 억제할 때 상기 기준 항체와 동일한 IC50을 가지며, 및
c. 인간 엔도텔린 수용체 ETAR 싱에서 상기 기준 항체과와 교차 경쟁 결합한다.
하나의 양태에서, 상기 기준 항체는 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열 SEQ ID NO: 138 및 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열 SEQ ID NO: 166의 조합을 포함한다. 다른하나의 양태에서, 상기 기준 항체는 단일클론 항체 A-1, A-2, A-7, A-9, 또는 A-12이다.
본 명세서에서, 용어 "실질적으로 유사"는 기준 항체의 IC50 또는Kd에 필적하거나 약 기준 항체의 IC50 또는 Kd값의 200%, 180%, 160%, 150%, 140%, 120%, 110%, 100%, 99%, 98%, 97%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65% 또는 50%인 것을 의미한다. 하나의 실시 형태에 있어서, 기준 항체는 예를 들어, 중쇄 및 경쇄 조합 L1H1 또는 L2H2을 갖는 항체를 포함한다. 다른하나의 실시 형태에 있어서, 기준 항체는 ETAR 항체 A-1을 포함한다.
적용증
하나의 실시 형태에 있어서, ETAR 항체의 생물학적 활성 변화는 칼슘 유동 검출의 방법으로 생체 외에서 ETAR 항체의 ETAR에 대한 억제하는 기능을 검출한 것이다.
하나의 실시 형태에 있어서, ETAR 항체의 생체 외 생물학적 활성은 급성 신장 손해 모델 및 당뇨성 신장 질환 동물 모델을 사용하여 ETAR 항체의 신장 질병에 대한 치료 효과를 검출한 것이다.
본 발명은 인간 엔도텔린 수용체에 특이적으로 결합될 수 있고, ET-1과 ETAR의 신호 전달을 차단함으로써, 당뇨병성 신장 질환, 만성 신장병 및 단백뇨 또는 사구체 여과율 감소를 수반하는 질병의 치료 작용을 구현할 수 있다.
치료 방법
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "개체"는 인간을 포함하는 포유류을 지칭하고, 용어 "환자"와 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 용어 “치료”는 적어도 하나의 증상 또는 병증의 기타 측면을 경감 또는 예방하거나 또는 질병 중증도를 경감하는 등을 포함한다. 본 명세서에서 제공하는 항체는 질병의 완전한 치유 효과를 나타내거나 질병의 모든 증상 또는 징후를 제거할 필요 없이 효과적인 치료제가 되기만 하면 된다. 관련 분야에서 인식되는 바와 같이, 치료제인 약물은 주어진 질병 상태의 중증도를 감소시킬 수 있지만, 질병의 모든 징후를 제거할 필요없이 효과적인 치료제로 간주되기만 하면 된다. 유사하게, 예방 투여 치료는 증상 출현의 예방에서 완전히 효과적일 피료요 없이 효과적인 예방제이기만 하면 된다. 질병의 영향을 감소시키거나(예를 들어, 질병의 증상의 수 또는 중증도를 감소시키거나, 다른 치료의 효과를 증가시키거나, 다른 유익한 효과를 나타냄으로써) 개체에서 질병이 발생하거나 악화될 가능성을 줄이는 것만으로도 충분하다. 본 명세서의 하나의 실시 형태는 특정 질환의 중증도를 반영하는 지표의 기준선에 대해 지속적인 개선을 유도하기에 충분한 시간 동안 충분한 양으로 항체를 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
약학 조성물은 비경구적, 국소적 또는 흡입에 의한 투여를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 적합한 기술에 의해 투여될 수 있다. 주사되는 경우, 약학 조성물은 예를 들어 관절 내, 정맥 내, 근육 내, 병소 내, 복강 내 또는 피하 경로를 통해, 볼러스 주사에 의해, 또는 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 경피 투여 및 임플란트의 지속 방출과 같은 질병 또는 상처 부위에서의 국소 투여가 고려될 수 있다. 흡입 투여는, 예를 들어 비강 또는 구강 흡입, 스프레이의 사용, 에어로졸 형태의 항체의 흡입 등을 포함한다. 기타 선택 사항으로 구강 제제를 포함하고, 정제, 시럽 또는 잉곳 제제를 포함한다.
유리하게는, 본 명세서에서 제공되는 항체는 생리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 같은 하나 이상의 부가적인 성분을 포함하는 조성물로 투여된다. 조성물은 후술한 바와 같은 하나 이상의 생리학적 활성제를 부가적으로 포함한다. 여러 구체적인 실시 형태에 있어서, 조성물은 본 명세서에서 제공하는 하나 이상의 항체(예를 들어 뮤린 항체 또는 인간화 항체) 이외에도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 생리학적 활성제를 포함한다.
투여 용량 및 빈도는 투여 경로, 사용되는 특정 항체, 치료될 질병의 특성 및 중증도, 증상의 급성 또는 만성 여부 및 환자의 크기 및 전반적인 상태와 같은 인자에 따라 다를 수 있다. 적절한 용량은 본 분야에서 잘 알려진 방법으로 결정할 수 있으며, 예를 들어 임상 시험에 용량 확대 연구가 포함된다.
본 명세서에서 제공되는 항체는 예를 들어 일정의 기간에 걸쳐 일정 간격으로 1회 이상 투여될 수 있다. 구체적인 실시 형태에 있어서, 뮤린 항체 또는 인간화 항체는, 예를 들어 1개월, 2개월 또는 3개월 동안, 또는 심지어 무기한으로 1개월 이상의 기간에 적어도 1회 투여된다. 만성 증상의 치료의 경우, 일반적으로 장기 치료가 가장 효과적이다. 그러나 급성 증상 치료의 경우, 예를 들어 1주 내지 6주 기간 동안의 투여가 충분하다. 일반적으로, 인간 항체는 환자에서 선택된 징후 또는 인디케이트가 기준 수준 이상의학적 관련 개선이 나타낼 때까지 투여된다.
인간 항체와 같은 항체를 사용하여 치료하기 전, 치료 중 및/또는 치료 후에 환자 증상의 변화를 모니터링할 수 있다. 일부 병증의 경우, 단백뇨, 사구체 여과율의 변화는 질병의 진행과 같은 요소에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서의 방법 및 조성물의 구체적인 실시 형태는 항체 및 하나 이상의 엔도텔린 길항제, 본 명세서의 2개 이상의 항체, 또는 본 발명의 항체 및 하나 이상의 기타 엔도텔린 길항제의 사용에 관한 것이다. 추가적인 실시 형태에 있어서, 항체는 단독적으로 투여하거나 또는 환자를 고통스럽게 하는 증상을 치료하기 위한 기타 약제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 약제의 구현예로서 단백질 및 비단백질성 약물을 포함한다. 여러 약물이 공동 투여되는 경우 본 분야에서 잘 알려진 바와 같이 그 용량도 상응하게 조절된다. "병용 투여" 조합 요법은 동시 투여에 제한되지 않고, 적어도 하나의 기타 치료제를 환자에 투여하는 단계를 포함하는 치료 과정 중에 항체를 적어도 1회 투여하는 치료 방안도 포함한다.
본 명세서는 인간 엔도텔린 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 관련 조성물, 키트 및 방법을 제공한다. 핵산 분자 및 그 유도체와 단편도 제공하고, 이는 엔도텔린 수용체에 결합하는 폴리펩티드의 전부 또는 일부를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하며, 예를 들어 전부 또는 일부 항엔도텔린 수용체 항체, 항체 단편 또는 항체 유도체를 코딩하는 핵산을 포함한다. 본 명세서는 이러한 핵산을 포함하는 벡터, 플라스미드 및 이러한 핵산 및/또는 벡터 및 플라스미드를 포함하는 세포 및 세포주를 추가로 제공한다. 제공되는 방법은 예를 들어, 항ETAR 항체와 같은 인간ETAR에 결합하는 항체를 제조, 확인 또는 단리하는 방법, 상기 항체의 ETAR에 대한 결합 여부를 측정하는 방법을 포함한다.
이하 구체적인 실시예를 통해, 본 명세서의 기술적 해결수단을 더 구체적으로 설명할 것이다.
구체적인 실시예:
본 명세서에서, 달리 명시하지 않는 한, 사용하는 원료 및 설비 등은 모두 시판되거나 또는 본 분야에서 흔히 사용되는 것이다. 이하 실시예 중의 방법은 특별한 설명이 없는 한 본 분야의 통상적인 방법이다.
1.
면역용 항원 세포 안정 세포주의 구축
CHO-DHFR-세포를 6웰 플레이트에 분주하여, 24시간 동안 배양한 후 hETAR 유전자(뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO: 1 참조, 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 2 참조)가 클로닝된 pIRES 플라스미드(Clontech)를 6웰 플레이트에 넣은 세포에 형질 감염시켰다. 형질 감염은 인비트로젠(Invitrogen)사에서 리포펙타민 2000(Lipofectamine 2000)에 대해 추천하는 형질 감염 조건을 따르면서 수행되었다. 48시간 후, 배양액을 10 nM MTX(메토트렉세이트)를 함유한 완전 배지로 교체하고, 3일마다 배양액을 교체하였다. 안정된 클론이 나타날 때까지 2주 정도 배양하였다. 세포 콜로니를 분산 및 소화시키고, 세포를 계대하여 계속하여 세포를 배양하였다. 세포가 50% 밀집도까지 성장되면, MTX의 농도가 10 μM이 될 때까지 MTX의 농도를 점차적으로 증가시켜 각각 가압 스크리닝을 수행하였다. 다클론 ETAR 항체(Abcam)를 이용하여 구축된 안정 세포주에 대해 각각 FACS 검출을 수행하고, FACS검출 결과에 따라 가압 후의 세포 군체를 확인하였다. 스크리닝 후의 CHO-DHFR-hETAR 세포막에 대량의 hETAR 발현이 나타났다. 최종적으로 서브 클로닝을 거쳐 6주의 ETAR 세포가 고발현된 안정된 세포주로 확인되었다.
2.
항체의 제조
프로인드 보조제에서 유화된 CHO-DHFR-hETAR 전세포를 2×106 세포/마우스의 용량으로 BALB/c 마우스(6 내지 8주) 내로 피하 주사하였다. 2주 후, 마우스를 불완전 프로인드 보조제로 면역원을 유화시키고, 면역화된 마우스를 강화하였으며, 그 이후에는 일주일에 한 번씩 강화하였다. 총 6회의 면역화 이후, 꼬리를 절단하는 방식으로 통해 채혈하였다. 혈청을 원심 분리하여, FACS로 혈청 역가를 분석하였다. 적절한 항체 역가에 도달하면, 마우스의 목을 부러뜨려 희생시키고, 무균 상태에서 비장 세포를 수득하였다. 또한 성장 상태가 대수 성장기인 SP2/0 세포를 수집하여, 세포를 2000 rpm으로, 3분간 원심 분리하고, 침전된 세포를 무혈청 배지로 재현탁시키며, 다시 원심분리- 재현탁하여 계수하였다. 비장 세포 및 SP2/0 세포를 SP2/0 세포:비장 세포≥1:1로 혼합한 후, 세척 및 원심 분리를 3회 수행하였다. 마지막으로 원심 분리된 세포 펠릿을 흩어트리고, 1 mL의 미리 가온된 PEG-1350을 적가하며(30초 이내에 적가 완료), 1분 동안 위아래로 불어 흡입하고, 30 mL의 미리 가온된 무혈청 배지를 천천히 첨가하여 PEG 융합 작용을 중단시켰다. 이후 1500 rpm에서 5분간 원심 분리하고, 세포펠릿을 흩어트리며, 융합 배지를 첨가하고, 웰 당 20000개 비장 세포 및 5000개 영양층 세포를 96 웰 플레이트에 분주하며, 웰 당 100 μL 배지에 첨가하였다. 융합된 하이브리도마 세포와 영양층 세포를 96웰 플레이트에서 함께 배양하고, HAT(하이포크산틴, 카르바메이트 및 티미딘) 스크리닝을 수행하여, 융합되지 않은 세포를 제거하였다. 10일 후 배양 플레이트 중의 하이브리도마 세포 상등액을 수집하여 ELISA 분석을 수행하였다.
3.
전세포 ELISA 스크리닝
CHO-DHFR-hETAR를 과발현하는 hETAR 세포 및 hETAR을 발현하지 않는 CHO-DHFR-세포를 각각 96웰 플레이트에 분주하였다. 세포가 90% 밀집도까지 성장하면, 세포 배양 상등액을 제거하고, PBS로 2회 세척하며, 100 μL 100% 메탄올을 첨가하여 4℃에서 10분간 고정시켰다. 이 후 100 μL의 새로 제조된 0.6% H2O2-PBS를 첨가하여, 실온에서 20분간 처리하고, PBS로 2회 세척하였다. PBS-1% BSA로 차단한 후, 하이브리도마 세포 상등액을 첨가하여 4℃에서 90분간 인큐베이션하였다. 수회 세척 후, 웰 당 100 μL의 희석된 GxM-HRP-Fc 2차 항체(Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 37℃에서 0.5시간 동안 인큐베이션하였다. 5회 세척 후, 각 웰에 100 μL TMB 발색 기질을 첨가하고, 37℃에서 15분간 반응시키며, 2M H2SO4를 첨가하여 발색을 중단시키고, OD450값을 판독하였다. 양성 대조는 면역 마우스의 혈청이고; 음성 대조는 세포 배지 상등액이다. ELISA의 초기 검출 이후, 항hETAR 항체를 분비하는 여러개의 양성 하이브리도마 세포주가 스크리닝되었다. 이러한 항hETAR 항체를 분비하는 하이브리도마 세포주를 선택하여, 클로닝하여 안정적으로 항hETAR 항체를 분비하는 세포주를 수득하였다. 마지막으로 하이브리도마 세포에 의해 분비된 항체 상등액을 선택하여 FACS 검증을 수행한다.
4.
항체 유전자의 클로닝 및 서브 클로닝
항체를 분비하는 하이브리도마 세포를 수집하고, QIAGEN의 mRNA 추출 키트에 대한 조작 프로토콜에 따라, 하이브리도마 세포의 mRNA를 추출하였다. 그 후 추출된 mRNA를 cDNA로 역전사시키고, 역전사 프라이머는 마우스 경쇄, 중쇄 불변 영역의 특이적 프라이머로서, 중쇄 역전사 프라이머는 (5’-TTTGGRGGGAAGATGAAGAC -3’)(SEQ ID NO: 199)이고, 경쇄 역전사 프라이머는 (5’- TTAACACTCTCCCCTGTTGAA-3’)(SEQ ID NO: 200) 및 (5’- TTAACACTCATTCCTGTTGAA-3’)(SEQ ID NO: 201)이다. RT-PCR의 반응 조건: 25℃ 5 min; 50℃ 60 min; 70℃ 15 min이다. 역전사된 cDNA를 0.1 mM의 TE로 500 μL가 될 때까지 희석하고, 초원심 분리 튜브(Amicon Ultra-0.5)에 첨가하여, 2000 g로 10분간 원심 분리하며, 여액을 제거하고, 500 μL의 0.1 mM의 TE를 첨가하여, 2000 g로 10분간 원심분리하며, 여액을 제거하고, 제조 튜브를 새로운 원심 분리 튜브에 거꾸로 놓아, 2000 g로 10분간 원심 분리하여, 정제 후의 cDNA를 수득하며, 10 μL의 정제된 cDNA를 주형으로 하고, 4 μL의 5 x 테일링 완충액(tailing buffer,프로메가(Promega)), 4 μL의 dATP(1 mM) 및 10 U의 말단 전이 효소(Promega, 시판)를 첨가하여 균일하게 혼합하며, 37℃에서 5분간 인큐베이션한 후 다시 65℃에서 5분간 인큐베이션하며, 그 후 PolyA 테일 cDNA를 주형으로 하여, PCR을 수행하여 항체의 중쇄, 중쇄 가변 영역 유전자를 증폭시켰다. 업스트림 프라이머는 모두 OligodT이고, 중쇄 다운스트림 프라이머는 (5’-TGGACAGGGATCCAGAGTTCC-3’)(SEQ ID NO: 202) 및 (5’- TGGACAGGGCTCCATAGTTCC-3’)(SEQ ID NO: 203)이며, 경쇄 다운스트림 프라이머는 (5’- ACTCGTCCTTGGTCAACGTG-3’)(SEQ ID NO: 204)이다. PCR반응 조건: 95℃ 5 min; 95℃ 30 s, 56℃ 30 s, 72℃ 1 min 40 cycles; 72℃ 7 min이고, PCR 생성물을 PMD 18-T벡터(Takara Bio)에 연결한 후 시퀀싱하였다. 항체 클로닝 서열은 표 2를 참조한다.
시퀀싱하여 얻은 항체의 DNA서열에 기반하여 PCR프라이머를 설계하고, 이로써 온전한 경쇄, 중쇄 신호 펩티드와 가변영역 및 마우스 IgG1 불변 영역과 발현 벡터 pTM5를 연결하였다.
5.
항체의 인간화 및 최적화
우선, 스크리닝된 뮤린 항체 경쇄, 중쇄 가변 영역 서열을 얻고, NCBI의 온라인 항체 가변 영역 서열 정렬 도구 Ig Blast를 이용하여, 입력된 항체 가변 영역 서열과 상동성인 인간화 항체 생식 세포주 유전자 서열(Ig Germline Gene sequence)을 검색하며, CDR서열을 제외하고, 가장 높은 상동성을 갖는 인간화 유전자 서열을 주형 서열로 하여 CDR 이식을 수행하여, 인간화 항체 가변 영역 서열을 수득하였다. 아웃소싱을 통해 인간화 항체 경쇄, 중쇄의 유전자를 합성하였다. 서열에 따라 PCR 프라이머를 설계하고, 합성 서열의 5’말단과 3’말단에 적절한 제한 효소 부위를 도입하며, PCR 증폭 후 인간IgG2 또는 IgG4불변 영역 서열과 스플라이싱하여 온전한 재조합 인간화 항체 서열을 수득하였다. 재조합 항체는 단계 7에 따라 발현되고, 단계 9의 FACS 기술에 따라 ETAR에 대한 친화력을 검증하였다. ETAR에 대한 친화력을 보유한 인간화 항체 군체에서, 친화력 표현이 가장 우수한 항체를 선택하고, 부위 특이적 돌연변이를 통해, 그 가변 영역 서열을 추가로 변형시켜, ETAR에 대한 친화력을 추가로 향상시켰다.
6.
ETAR 인간화 항체의 유전자 클로닝 및 서브 클로닝
최적화된 인간화 항체 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열은 진스크립트 바이오테크놀로지 컴퍼니 리미티드에서 합성되고, 합성 시 중쇄 가변 영역 5’말단에 Nhe1효소 절단 부위를 도입하며, 3’말단에 Sal1효소 절단 부위를 도입함으로써, 온전한 중쇄 가변 영역 서열을 중쇄 불변 영역이 로딩된 발현 벡터pTM5와 연결시키고; 마찬가지로, 합성 시 경쇄 가변 영역 5’말단에 Nhe1효소 절단 부위를 도입하고, 3’말단에 Bsiw1 효소 절단 부위를 도입함으로써, 온전한 경쇄 가변 영역 서열을 경쇄 불변 영역이 로딩된 발현 벡터pTM5와 연결시켰다.
7.
항체의 일시적인 발현
5×105/mL의 현탁 HEK293 또는 CHO 발현 세포주를 스피너 플라스크(spinner flask)에 접종하고, 37℃, 5% CO2 조건에서 24시간 동안 회전 배양한 후, 밀도가 1×106/mL에 도달한 후 형질 감염에 사용된다. 형질 감염 과정에서 폴리에틸렌이민(polyethylenimine, PEI)을 사용하여 형질 감염 매질로 하고, 이를 DNA(DNA 용량이 1×106개 세포당 0.5 μg이고, 여기서 항체 경쇄와 중쇄의 비중이 3:2임)와 혼합시키며, PEI과 DNA의 질량 혼합의 배합 비율이 3: 1인 것이 바람직하다. 양자의 혼합물은 정치하여 15분간 인큐베이션한 후 세포 배양에 첨가된다. 세포는 PEI과 DNA 혼합물을 첨가한 후 계속하여 37℃, 5% CO2 조건에서 24시간 동안 회전 배양 후, 세포 배양액에 발현 필요 보충물로 0.5%의 트립톤을 첨가하여 발현시키고, 최종적으로 발현 완료 후(96시간 이상) 세포 상등액을 수집하여 항체의 정제, 분리에 사용된다.
8.
항체의 정제 및 분리
수집된 세포 상등액은 고속(8000 rpm, 15 min) 원심 분리를 거쳐 세포 및 세포 파편을 제거한 후, 0.45 um 필터멤브레인으로 여과하여 맑아지게 하였다. 맑아진 상등액은 정제에 사용된다. 정제 과정은 크로마토그래피에 의해 수행된다. 상등액은 우선 G 단백질 친화도 크로마토그래피 칼럼을 통과하고, 상등액에 포함된 항체는 이 기간에 G 단백질 친화도 크로마토그래피 칼럼의 리간드에 결합된 후, 칼럼 내에 남으며, 그 후 낮은 pH값(3.0 이하)의 용리 완충액을 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 결합된 항체를 해리시켰다. 수집된 항체 용리액의 낮은 pH값은 1 M의 Tris-HCl로 빠르게 중화시켜 항체의 항체 불변성 불활성화를 보호하였다. 얻은 항체 용리액은 16시간의 수석 후 PBS 완충제로 교체된다.
9.
유세포 분석(FACS)에 의한 기능성 항체 검증
10 mM EDTA를 함유하는 PBS로 105개의 CHO-DHFR-hETAR 세포를 소화시키고 수집하여, 각각 1.5 mL EP 튜브에 첨가하며, 원심 분리후 상등액을 제거하고, 음성 대조 샘플은 플로우 로딩 완충액(PBS, 2% FBS)으로 재현탁하였다. 양성 처리군 세포는 각 튜브당 200 μL의 항체 상등액을 첨가하고, 실온에서 인큐베이션하며; 인큐베이션 완료 후 1500 rpm으로 원심 분리하여, 상등액을 버리고, 플로우 로딩 완충액으로 1회 세척한 후, 다시 원심 분리하며, 세포를 재현탁하고; 세포 재현탁액에 1: 50로 희석된 FITC 표지된 염소 항 마우스 형광 2차 항체(BD Pharmingen)를 200 μL/웰로 첨가하고, 실온 암실에서 30분간 인큐베이션하며; 원심 분리하여, 상등액을 제거하고, 다시 플로우 로딩 완충액으로 1회 세척하며, 원심 분리하고, 마지막으로 플로우 로딩 완충액으로 재현탁하여 기계에서 검출하였다. 재조합 항ETAR 기능성 항체를 발현하는 상등액은 ETAR을 발현하는 CHO-DHFR-ETAR 세포와 특이적으로 결합되었다. 회색 피크 및 점선 피크는 음성 대조이고, 하이브리도마 세포 상등액에 대응되는 실선 피크는 유의하게 오른쪽으로 이동하였다.
10.
칼슘 유동 검정에 의한 기능성 항체의 검증
웰 당 25000개의 hETAR-Aequorin을 공동 발현하는 CHO-DHFR-세포를 블랙 96웰 세포 배양 플레이트에 분주하고, 37℃에서 밤새 배양하였다. 제2일에 세포 상등액을 제거하고, 50 μL 의 기질 코엘렌테라진(coelenterazine h (Promega))을 첨가하고 암실에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 50 μL의 하이브리도마 세포 상등액 또는 정제된 항체를 첨가하여 계속하여 30분간 인큐베이션하였다. 엔도텔린 1(Endothelin-1)은 자동 샘플러로 Molecular Devices의 SpectraMax L 마이크로플레이트 리더에 주입되었으며, 주입 후 40 s 이 내에 일시적인 칼슘 유동의 변화를 측정하고, 피크가 나타나는 시간과 피크값을 기록하였다. 상이한 하이브리도마 상등액은 상이한 세포 내 인간ETAR에 의해 매개되는 Ca2+ 변화가 상이하게 억제하는 것으로 나타났고, A-1 항체는 ETAR에 의해 매개되는 Ca2+ 변화를 유의하게 억제하였다. 재조합 항ETAR 기능성 항체 농도가 증가됨에 따라 세포 내 인간ETAR에 의해 매개되는 Ca2+ 변화에 대한 항체의 억제 효과도 유의하게 증가되었다.
11.
칼슘 유동 검정에 의한 항체 A-1의 생체 외에서 여러 종 ETAR의 생물학적 활성에 대한 길항 검출
2 mM EDTA를 함유하는 PBS로 에쿠오린(Aequorin) 및 토끼 ETAR, 골든햄스터 ETAR 또는 래트 ETAR을 공동 발현하는 CHO-A1 세포를 소화시키고 수집하며, 계수 결과에 따라, 각 종의 세포를 각각 3.5×104개 세포/웰 또는 4×104개 세포/웰로 무균 96웰 세포 배양 플레이트에 분주하며(100 μL/웰), 주변 웰은 PBS를 이용하여 100μL/웰로 보충하였다. 37℃ 인큐베이터에서 밤새 배양하였다. -20℃에서 하나의 Coelenterazine-h를 취해 완전히 용해된 후 원심 분리하여 액체가 EP 튜브 저부에 모이고, 5 mL 원심 분리튜브 내에 3.2 mL의 Phenol red-free DMEM/F12를 첨가하며, 100 μL Colenterazine-h를 그 중에 추가하여, 뒤집어 균일하게 혼합한 후 웰 당 320 μL로 샘플 플레이트에 나뉘어 준비하였다. 세포 배양 플레이트를 꺼내, 기존 배지를 흡입하고, 멀티 채널 파이페터(multi-channel pipettor)로 50 μL/웰의 Coelenterazine-h(암실 조작)를 첨가하며, 96웰 세포 배양 플레이트를 암실 조건에 배치하여, 실온에서 2시간 내지 2.5시간 인큐베이션하였다. 항체 A-1를 구배 희석하고, 암실에서 약물을 첨가하며, 50 μL/웰의 약물을 50 μL/웰의 Coelenterazine에 추가하고, 각각의 농도는 2개의 복제 웰을 만들었다. 항체 A-1를 추가하지 않은 Phenol red-free DMEM/F12를 블랭크 대조로 하였다. 약물 추가 완료 후, 96웰 세포 배양 플레이트를 암실 조건에서, 실온으로 30분간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 종료 후, 마이크로플레이트 판독기로 각 형광 강도를 판독하고, 웰당 100 μL 10 nM ET-1을 주입하였다. prism 소프트웨어를 이용하여 작도하고, 소프트웨어는 약물의 IC50값 및 곡선 적합 관련 계수 R2을 자동으로 산출한다. 도 5에 도시된 바와 같이, 항체 A-1는 효과적으로 항ET-1에 의해 유발되는 토끼 ETAR, 골든햄스터 ETAR의 활성화를 길항하고, 항ET-1에 의해 유발되는 래트 ETAR의 활성화를 길항하지 않는다.
12.
게잡이 원숭이에 대한 항체 A-1의 약물동태학 연구
18마리의 게잡이 원숭이(암컷 9마리 : 수컷 9마리)를 무작위로 그룹 당 게잡이 원숭이가 3마리의 암컷 및 3마리의 수컷3이 되도록 3개 그룹으로 나누었다. 각 그룹 동물에 각각 5 mg/kg, 15 mg/kg 또는 50 mg/kg 항체 A-1을 1회 정맥 주사하고, 투여 전, 투여 후 즉시(±1min), 투여 후 0.5 h, 2 h, 4 h, 8 h, 1일, 2일, 3일, 4일, 7일, 14일, 21일 및 28일에 채혈하며, 원심 분리하여 혈청을 추출하고, ELISA 방법으로 혈청 중 약물 농도를 분석하며, 소프트웨어 분석을 통해 게잡이 원숭이에 대한 A-1의 반감기를 확정하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 게잡이 원숭이에게 5 mg/kg, 15 mg/kg 또는 50 mg/kg의 항체 A-1을 1회 정맥 주사한 반감기는 각각 244.74 h, 173.15 h 및 173.41 h이다.
표 1. 게잡이 원숭이의 항체 A-1 1회 투여 약물동태학
13.
시스플라틴으로 유발된 토끼 급성 신장 손상 모델 구축에 의한 항체 A-1의 생체 내 약효 평가
5 mg/kg의 용량으로 귀 가장자리에 1회 정맥 주사하여 시스플라틴으로 유발된 토끼 급성 신장 손상 모델을 구축하고, 상기 모델에서 항체 A-1의 주 2회 정맥 주사 약효를 평가하였다. 무작위로 24마리의 동물을 선택하고, 시스플라틴 주사 전 또는 항체 A-1 투여 전에, 토끼 체중을 칭량하며, 토끼의 24시간 소변 및 혈청을 수집하여 요중 총 단백질(U-TP), 요중 알부민(U-Alb), 혈액 요소 질소(BUN) 및 혈청 크레아티닌(sCr) 함량을 검출하였다. 24마리의 동물은 체중에 따라 그룹 당 8마리씩 3개 그룹으로 무작위로 나뉘고, 제2 그룹 동물에 대한 최초 투여 시간은 시스플라틴 주사 후 24h(D1)이며, 2차 투여 시간은 시스플라틴 주사 후 제4일(D4)이다. 제3 그룹 동물에 대한 최초 투여 시간은 시스플라틴 주사 전 2h(-2h)이고, 2차 투여 시간은 시스플라틴 주사 후 제3일(D3)이다. 시스플라틴 주사 후 제1일, 제2일, 제3일 및 제5일에 다시 혈청을 수집하여 BUN 및 sCr을 검출하였다. 실험 종점에서 24시간 소변을 수집하여 U-TP 및 U-Alb를 검출하였다. 도 6, 도 7, 표 2 및 표 3에 나타낸 바와 같이, -2h 및 D3에 항체 A-1 투여 치료는 시스플라틴으로 유발된 BUN 및 sCr 상승을 현저하게 저하시키거나 차단시켰다. 도 8과 표 4에 나타낸 바와 같이, -2h 및 D3 항체 A-1 투여 치료는 시스플라틴으로 유발된 U-TP 및 U-Alb 상승을 현저하게 저하시키거나 차단하였다. 이상의 데이터로부터 알 수 있다시피, 항체 A-1(-2h 및 D3)은 시스플라틴으로 유발된 토끼 급성 신장 손상 모델에서 우수한 신장 보호 작용을 가진다.
표 2. 각 그룹 토끼의 상이한 시점의 BUN(Mean±SD)
비고: 제2 그룹은 제1 그룹에 비해, D1에서 D5까지, P>0.05이고; 제3 그룹은 제1 그룹에 비해, *은 P<0.05를 나타내고, **은 P<0.01을 나타내며; 제2 그룹은 제3 그룹에 비해, #은 P<0.05를 나타내고, ##은 P<0.01을 나타낸다.
표 3, 각 그룹 토끼의 상이한 시점의 sCr(Mean±SD)
비고: 제2 그룹은 제1 그룹에 비해, D1에서 D5까지, P>0.05이고; 제3 그룹은 제1 그룹에 비해, *은 P<0.05를 나타내고, **은 P<0.01을 나타내며; 제2 그룹은 제3 그룹에 비해, #은 P<0.05를 나타내고, ##은 P<0.01을 나타낸다.
표 4, 각 그룹 토끼의 상이한 시점의 U-TP과 U-Alb(Mean±SD)
비고: 제2 그룹은 제1 그룹에 비해, D1에서 D5까지, P>0.05이고; 제3 그룹은 제1 그룹에 비해, *은 P<0.05를 나타내고, **은 P<0.01을 나타내며; 제2 그룹은 제3 그룹에 비해, #은 P<0.05를 나타내고, ##은 P<0.01을 나타낸다.
표 5, 각 그룹 골든햄스터의 상이한 시점의 U-TP, U-Alb과 소변 부피(Mean±SD)
비고: 제1 그룹에 비해, #은 P<0.05를 나타내고, ##은 P<0.01을 나타내며, ###은 P<0.001을 나타내고; 제2 그룹에 비해, *은 P<0.05를 나타내고, **은 P<0.01울 나타내며, ***은 P<0.001을 나타낸다.
14.
골든햄스터의 당뇨병성 신장 질환 모델 구축에 의한 항체 A-1의 생체 내 약효 평가
30 mg/kg의 용량으로 연속 3일 스트렙토바리신(STZ) 연합 고지방 및 고콜레스테롤 사료를 복강 내 주사하여 골든햄스터의 당뇨병성 신장 질환 모델을 유발 구축하고, 상기 모델에서 항체 A-1의 주 2회 복강 주사 약효를 평가하였다. 무작위로 50마리의 골든햄스터를 선택하여, 소변을 수집하여 크레아티닌(U-Cr), U-TP과 U-Alb를 검출하고, 혈청을 수집하여 공복 혈달, BUN 및 sCr를 검출하며; 체중에 따라 무작위로 그룹을 나누고, 블랭크군은 10마리이며, 나머지 동물은 30 mg/kg의 용량으로 STZ를 복강 내 주사하고, 연속 3일 주사 후, 제4일에 그룹 당 10마리씩 나누었다. 그룹을 나눈 후 각각 용매(블랭크군과 모델군), 6 mg/kg, 18 mg/kg 또는 54 mg/kg 항체 A-1을 투여하고, 투여 당일을 D0으로 정의하며, 일반 사료로 10일간 사육하고, 제11일에 고지방 고콜레스테롤 사료로 실험이 끝날 때까지 사육하였다. 투여 2주 후 소변을 수집하여 U-Cr, U-TP 및 U-Alb를 검출하였다. 도 9 내지 도 11, 표 5에 나타낸 바와 같이, 블랭크군에 비해, STZ 주사 후 모델군 동물의 24시간 요량, 요중 총 단백질과 요중 알부민이 상승하고, 초기 당뇨병성 신장 질환 모델을 성공적으로 구축하였으며; 모델군에 비해, 항체 A-1은 당뇨병성 신장 질환 동물의 24시간 요량과 요중 총 단백질을 현저히 저하시키는 동시에, 항체 A-1 치료 후 당뇨병성 신장 질환 동물의 24시간 요중 알부민도 약 30% 저하되어, 양호한 신장 보호 작용을 나타낸다.
이상의 실시예를 제공하여 본 기술 분야의 통상의 기술 자에게 보호하고자 하는 실시 형태를 어떻게 제조하고 사용하는 지를 충분히 공개 및 설명하고, 본 명세서에서 개시한 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다. 당업자에게 있어서, 자명한 변형은 모두 본 명세서의 특허청구범위 내에 있다. 본 명세서에서 참조한 모든 출판물, 특허 또는 특허 출원은 각 출판물, 특허 및 특허 출원은 구체적으로 또는 참조로 본 명세서에 통합하는 것과 같이 참조로 본 명세서에 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> ????(杭州)生物??有限公司
<120> 一?能?人?皮素受?特?性?合的抗?及其在糖尿病?病和慢性?病治?中的?用
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ttcagctttc aaatacatta acactgtgat atcttgtact attttcatcg tgggaatggt 360
ggggaatgca actctgctca ggatcattta ccagaacaaa tgtatgagga atggccccaa 420
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385 390 395 400
Asn Gly Thr Ser Ile Gln Trp Lys Asn Gln Glu Gln Asn His Asn Thr
405 410 415
Glu Arg Ser Ser His Lys Asp Ser Met Asn
420 425
<210> 7
<211> 33
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 7
agggccagtc agaacattgg cacaagcata cac 33
<210> 8
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 8
Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Thr Ser Ile His
1 5 10
<210> 9
<211> 33
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 9
cgagcaagtg aaaatattta cagttattta gca 33
<210> 10
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 10
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 11
<211> 39
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 11
cagagcctct ttgatattga tggaaagaca tatttgaat 39
<210> 12
<211> 13
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 12
Gln Ser Leu Phe Asp Ile Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 13
<211> 33
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 13
cgggcaagtc aggacattgg tggtagctta aac 33
<210> 14
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 14
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Gly Ser Leu Asn
1 5 10
<210> 15
<211> 33
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 15
agggccagcc agactattag cgacttctta cac 33
<210> 16
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 16
Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Asp Phe Leu His
1 5 10
<210> 17
<211> 33
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 17
agggcaagtg aggacataca cactcaatta gcc 33
<210> 18
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 18
Arg Ala Ser Glu Asp Ile His Thr Gln Leu Ala
1 5 10
<210> 19
<211> 48
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 19
agatctagtc agtacattgt tcatagtact ggaaccacct atttagaa 48
<210> 20
<211> 16
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 20
Arg Ser Ser Gln Tyr Ile Val His Ser Thr Gly Thr Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 21
<211> 48
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 21
agatctagtc attaccttgt tcatgataac ggaaacacct atgttgaa 48
<210> 22
<211> 16
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 22
Arg Ser Ser His Tyr Leu Val His Asp Asn Gly Asn Thr Tyr Val Glu
1 5 10 15
<210> 23
<211> 48
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 23
agatctagtc agaacattgt ccatagtact ggaaacacct atttagaa 48
<210> 24
<211> 16
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 24
Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Thr Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 25
<211> 30
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 25
agtgtcagct caagtgtaag ttacatacac 30
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<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 26
Ser Val Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile His
1 5 10
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<211> 30
<212> DNA
<213> 小鼠
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agtgccagct caagtgtaag ttacatgtgc 30
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<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 28
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Cys
1 5 10
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<211> 18
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 29
cagggcatta acaattat 18
<210> 30
<211> 6
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 30
Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 31
tatgcttcta agtctatatc t 21
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<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 32
Tyr Ala Ser Lys Ser Ile Ser
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 33
aatgcaaaaa ccttagcaga a 21
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<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 34
Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 35
ctggtgtctg aattggactc t 21
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<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 36
Leu Val Ser Glu Leu Asp Ser
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 37
gccacatcca gcttagattc t 21
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<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 38
Ala Thr Ser Ser Leu Asp Ser
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 39
tatgcttccc aatccatctc t 21
<210> 40
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 40
Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 41
ggtgcagcca gtttgaaaag t 21
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<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 42
Gly Ala Ala Ser Leu Lys Ser
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 43
aaagtttcca accgattttc t 21
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<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 44
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 45
gacacatcca aactggcttc t 21
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<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 46
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 47
tatacatcaa ctttacagtc a 21
<210> 48
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 48
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1 5
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<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 49
caacatagtt atagcttccc gtggacg 27
<210> 50
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 50
Gln His Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr
1 5
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<211> 27
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 51
cagcatcatt atggtattcc gttcacg 27
<210> 52
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 52
Gln His His Tyr Gly Ile Pro Phe Thr
1 5
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<211> 27
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 53
tggcaaggta cacattttcc gctcacg 27
<210> 54
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 54
Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Leu Thr
1 5
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<211> 27
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 55
ctacaatatg ctagttctcc gtatacg 27
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<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 56
Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 27
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 57
caaagtggta acacctttcc gtggacg 27
<210> 58
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<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 58
Gln Ser Gly Asn Thr Phe Pro Trp Thr
1 5
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<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 59
caacagtata ggagtattcc gtggacg 27
<210> 60
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<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 60
Gln Gln Tyr Arg Ser Ile Pro Trp Thr
1 5
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<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 61
tttcaaggtt cacattttcc attcacg 27
<210> 62
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 62
Phe Gln Gly Ser His Phe Pro Phe Thr
1 5
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<211> 27
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 63
tttcaaggtt cacatttccc attcacg 27
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 64
His Gln Trp Ser Thr Asn Pro Pro Thr
1 5
<210> 65
<211> 27
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 65
cagcagtgga gtagtaaccc acccacg 27
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 66
Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 67
cagcagttta gtaaacttcg gaca 24
<210> 68
<211> 8
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 68
Gln Gln Phe Ser Lys Leu Arg Thr
1 5
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<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 69
gggttctcac tgaccacttc tggcttgggt gttgcc 36
<210> 70
<211> 12
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 70
Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser Gly Leu Gly Val Ala
1 5 10
<210> 71
<211> 30
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 71
ggctacacct ttactagcta ctggatacac 30
<210> 72
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 72
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Ile His
1 5 10
<210> 73
<211> 30
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 73
ggcctcaaca ttaaagacat ctatattcac 30
<210> 74
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 74
Gly Leu Asn Ile Lys Asp Ile Tyr Ile His
1 5 10
<210> 75
<211> 30
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 75
ggttactcat tcaccaacta ctggatacac 30
<210> 76
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 76
Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr Trp Ile His
1 5 10
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<211> 30
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 77
ggattcactt tcagtgacta tcccatgtct 30
<210> 78
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 78
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Pro Met Ser
1 5 10
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<211> 30
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 79
ggattcactt tcagtagctt tggcatgtct 30
<210> 80
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 80
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser
1 5 10
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<211> 30
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 81
ggattcactt tcagtaccta tggcatgtct 30
<210> 82
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 82
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Gly Met Ser
1 5 10
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<211> 30
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 83
ggattcactt tcagtagtta tggcatgtct 30
<210> 84
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 84
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met Ser
1 5 10
<210> 85
<211> 36
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 85
gggttttcac tgaccacttc tggtatgggt gtaggc 36
<210> 86
<211> 12
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 86
Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser Gly Met Gly Val Gly
1 5 10
<210> 87
<211> 36
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 87
ggattttcac tgagcacttc tggtttgggt gtaggc 36
<210> 88
<211> 12
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 88
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Leu Gly Val Gly
1 5 10
<210> 89
<211> 24
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 89
ggattcacct tcagtgatta ttac 24
<210> 90
<211> 8
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 90
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr
1 5
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<211> 48
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 91
cacatttggt cggatggtga cacgcgctat tacccagccc tgaagaac 48
<210> 92
<211> 16
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 92
His Ile Trp Ser Asp Gly Asp Thr Arg Tyr Tyr Pro Ala Leu Lys Asn
1 5 10 15
<210> 93
<211> 36
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 93
tacattaatc ctgacactga ttatagtgag tacaat 36
<210> 94
<211> 12
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 94
Tyr Ile Asn Pro Asp Thr Asp Tyr Ser Glu Tyr Asn
1 5 10
<210> 95
<211> 36
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 95
aggattgatc ctgcgaacgg taagactgca tatgac 36
<210> 96
<211> 12
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 96
Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Lys Thr Ala Tyr Asp
1 5 10
<210> 97
<211> 36
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 97
atgattgatc cttccgatgc tgaaactggg ttaaat 36
<210> 98
<211> 12
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 98
Met Ile Asp Pro Ser Asp Ala Glu Thr Gly Leu Asn
1 5 10
<210> 99
<211> 24
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 99
gttagtgatg gtggtggttc cacc 24
<210> 100
<211> 8
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 100
Val Ser Asp Gly Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 101
<211> 24
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 101
attagtagtg ctggtagttt cacc 24
<210> 102
<211> 8
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 102
Ile Ser Ser Ala Gly Ser Phe Thr
1 5
<210> 103
<211> 51
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 103
accattaata ctaatggtgg taccacctat tatcgagaca gtgtgaaggg c 51
<210> 104
<211> 17
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 104
Thr Ile Asn Thr Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 105
<211> 51
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 105
accataaata ctaatggtgg taacacctat tattcagaca atgtgaaggg c 51
<210> 106
<211> 17
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 106
Thr Ile Asn Thr Asn Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 107
<211> 51
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 107
accattagta ctaatggtgc caccgccaat tatccagaca gtgtgaaggg c 51
<210> 108
<211> 17
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 108
Thr Ile Ser Thr Asn Gly Ala Thr Ala Asn Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 109
<211> 48
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 109
cacatttggt gggatgatga taagtactat aatccatccc tgaagagc 48
<210> 110
<211> 16
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 110
His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 111
<211> 48
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 111
cacatttggt gggatgatga taagtactat aatccatccc ttaagaga 48
<210> 112
<211> 16
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 112
His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Arg
1 5 10 15
<210> 113
<211> 30
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 113
attagaaatc gggctaatgg ttacacaaca 30
<210> 114
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 114
Ile Arg Asn Arg Ala Asn Gly Tyr Thr Thr
1 5 10
<210> 115
<211> 30
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 115
atgaaggatg atagtcttta ctttgacaac 30
<210> 116
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 116
Met Lys Asp Asp Ser Leu Tyr Phe Asp Asn
1 5 10
<210> 117
<211> 30
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 117
gcaagtgctg gttattattt ttttgacttc 30
<210> 118
<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 118
Ala Ser Ala Gly Tyr Tyr Phe Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 119
<211> 15
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 119
ggtagggggg cccac 15
<210> 120
<211> 5
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 120
Gly Arg Gly Ala His
1 5
<210> 121
<211> 33
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 121
gcaagaattg gcgattacta taatatggac tac 33
<210> 122
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 122
Ala Arg Ile Gly Asp Tyr Tyr Asn Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 123
<211> 45
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 123
acaagacatg cttcctacta tagctacgac cattctatgg actac 45
<210> 124
<211> 15
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 124
Thr Arg His Ala Ser Tyr Tyr Ser Tyr Asp His Ser Met Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 125
<211> 36
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 125
gcaagacggg ggtacgacgt tgggtgcttt gaccac 36
<210> 126
<211> 12
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 126
Ala Arg Arg Gly Tyr Asp Val Gly Cys Phe Asp His
1 5 10
<210> 127
<211> 27
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 127
gcaagagact acggggctat ggactac 27
<210> 128
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 128
Ala Arg Asp Tyr Gly Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 129
<211> 27
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 129
gcaactgaaa agggagctat gggctac 27
<210> 130
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 130
Ala Thr Glu Lys Gly Ala Met Gly Tyr
1 5
<210> 131
<211> 57
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 131
gctcgaagaa ctgagactat gattacgaca gtgctatatt actatgctat ggactac 57
<210> 132
<211> 19
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 132
Ala Arg Arg Thr Glu Thr Met Ile Thr Thr Val Leu Tyr Tyr Tyr Ala
1 5 10 15
Met Asp Tyr
<210> 133
<211> 54
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 133
gctcgaagga gggaagttaa cttcggtatt aactattact attctatgga ctac 54
<210> 134
<211> 18
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 134
Ala Arg Arg Arg Glu Val Asn Phe Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Ser Met
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 135
<211> 36
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 135
gtaagagatt cctatcacta cgggtacttc gatgtc 36
<210> 136
<211> 12
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 136
Val Arg Asp Ser Tyr His Tyr Gly Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 137
<211> 324
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 137
gacatcttgc tgactcagtc tccagccatc ctgtctgtga gtccaggaaa aagagtcagt 60
ttctcctgca gggccagtca gaacattggc acaagcatac actggtatca gcaaagaaca 120
aatggttctc caaggcttct cataaagtat gcttctaagt ctatatctgg gatttcttcc 180
aggtttagtg gcagtggctc agggacagat tttactctta gtatcaacag tgtggagtct 240
gaagatattg cagcttatta ctgtcaacat agttatagct tcccgtggac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaatcaa acgg 324
<210> 138
<211> 108
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 138
Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Lys Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Thr Ser
20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Lys Ser Ile Ser Gly Ile Ser Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln His Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 139
<211> 324
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 139
gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctacat ctgtgggaga aactgtcacc 60
atcacatgtc gagcaagtga aaatatttac agttatttag catggtatca gcagagacag 120
ggaaaatctc ctcacctcct ggtcaataat gcaaaaacct tagcagaagg tgtgccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc aggcacacat ttttctctga ggatcagcgg cctgcagcct 240
gaagattttg ggagttatta ctgtcagcat cattatggta ttccgttcac gttcggaggg 300
gggaccaagt tgtcaataaa acgg 324
<210> 140
<211> 108
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 140
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Gln Gly Lys Ser Pro His Leu Leu Val
35 40 45
Asn Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Ser Leu Arg Ile Ser Gly Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Ile Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Ser Ile Lys Arg
100 105
<210> 141
<211> 339
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 141
gatgttgtga tgacccagat tccactcact ttgtcggtta ccattggaca accagcctcc 60
atctcttgca agtcaagtca gagcctcttt gatattgatg gaaagacata tttgaattgg 120
ttgttacaga ggccaggcca gtctccaaag cgcctaatct atctggtgtc tgaattggac 180
tctggagtcc ctgacaggtt cactggcagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tactattgtt ggcaaggtac acattttccg 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaacgg 339
<210> 142
<211> 113
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 142
Asp Val Val Met Thr Gln Ile Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asp Ile
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Glu Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly
85 90 95
Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
Arg
<210> 143
<211> 324
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 143
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ttatctgcct ctctgggaga aagagtcagt 60
ctcacttgtc gggcaagtca ggacattggt ggtagcttaa actggcttca gcagaaacca 120
gatggaacta ttaaacgcct gatctacgcc acatccagct tagattctgg tgtccccaaa 180
aggttcagtg gcagtaggtc tgggtcagtt ttttctctca ccatcaccag ccttgagtct 240
gaagattttg tagactattt ctgtctacaa tatgctagtt ctccgtatac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggaaataaa acgg 324
<210> 144
<211> 108
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 144
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Gly Ser
20 25 30
Leu Asn Trp Leu Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Ser Val Phe Ser Leu Thr Ile Thr Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Val Asp Tyr Phe Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 145
<211> 324
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 145
gacattgtga tgactcagtc tccagccacc ctgtctgtga ctccaggaga tagagtctct 60
ctttcctgca gggccagcca gactattagc gacttcttac actggtatca acaaaaatca 120
catgagtctc caaggcttct catcaaatat gcttcccaat ccatctctgg gatcccctcc 180
aggttcagtg gcactggatc agggtcagat ttcactctca ctatcaacag tgtggaacct 240
gaagatgttg gagtgtatta ctgtcaaagt ggtaacacct ttccgtggac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaatcaa acgg 324
<210> 146
<211> 108
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 146
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Asp Phe
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Thr Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Val Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Ser Gly Asn Thr Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 147
<211> 324
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 147
gacatccaga tgacacaatc ttcatcctcc ttttctggat ttctaggaga cagagtcacc 60
attacttgca gggcaagtga ggacatacac actcaattag cctggtatca gcagaaacca 120
ggaaatgctc ctaggctctt aatatctggt gcagccagtt tgaaaagtgg ggttccttca 180
agattcagtg gcactggatc tggaaaggat tacactctca gcattaccag tcttcagact 240
gaagatgttg ctacatatta ctgtcaacag tataggagta ttccgtggac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaatcaa acgg 324
<210> 148
<211> 108
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 148
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser Gly Phe Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile His Thr Gln
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ala Ala Ser Leu Lys Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Thr Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr Ser Leu Gln Thr
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Ser Ile Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 149
<211> 339
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 149
gatgttttga tgacccaaac tccgctctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcacgcctcc 60
atctcttgca gatctagtca gtacattgtt catagtactg gaaccaccta tttagaatgg 120
tacctacaga aaccaggcca gtctccacag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180
tctggggtcc cagacaggtt cactggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaggatc 240
agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tatttctgct ttcaaggttc acattttcca 300
ttcacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaacgg 339
<210> 150
<211> 113
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 150
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp His Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Tyr Ile Val His Ser
20 25 30
Thr Gly Thr Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Phe Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 151
<211> 339
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 151
gaagttgtga tgacccaaac tccactctcc ttgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60
atctcttgca gatctagtca ttaccttgtt catgataacg gaaacaccta tgttgaatgg 120
tacctgcaga agccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaggtttc caaccgattt 180
tctggagtcc cagacaggtt tactggcagt ggttcaggga cagatttcac actcaagatc 240
agcagagtgg agtctgagga tctgggaatt tattactgct ttcaaggttc acatttccca 300
ttcacgttcg gctcggggac agagttggaa ataaaacgg 339
<210> 152
<211> 113
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 152
Glu Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser His Tyr Leu Val His Asp
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Val Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ser Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Phe Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Glu Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 153
<211> 339
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 153
gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60
atctcttgca gatctagtca gaacattgtc catagtactg gaaacaccta tttagaatgg 120
tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag ctcctgattt ataaagtttc caaccgattt 180
tctggggtcc caaacaggtt ccgtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240
accagagtgg aggctgagga tctgggaatt tattactgct ttcaaggttc acattttcca 300
ttcacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaacgg 339
<210> 154
<211> 113
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 154
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser
20 25 30
Thr Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asn Arg Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Thr Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Phe Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 155
<211> 321
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 155
caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60
atgacctgca gtgtcagctc aagtgtaagt tacatacact ggtaccaaca gaagtcaggc 120
acctccccca aaagatggat ttatgacaca tccaaactgg cttctggagt ccctgctcgc 180
ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagcagcat ggaggctgaa 240
gatgctgcca cttattactg ccaccagtgg agtactaacc cacccacgtt cggagggggg 300
accaagctgg aaataagacg g 321
<210> 156
<211> 107
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 156
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Thr Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Arg Arg
100 105
<210> 157
<211> 321
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 157
caaattgttc tcacccagtc tccagcactc atgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60
atgacctgca gtgccagctc aagtgtaagt tacatgtgct ggtaccagca gaagccaaga 120
tcctccccca aaccctggat ttatctcaca tccaacctgg cttctggagt ccctgctcgc 180
ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagtagcat ggaggctgaa 240
gatgctgcca cttattactg ccagcagtgg agtagtaacc cacccacgtt cggtgctggg 300
accaagctgg agctgaaacg g 321
<210> 158
<211> 107
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 158
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
100 105
<210> 159
<211> 321
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 159
gaaatccaga tgacacagac tccatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc 60
atcacttgca gtgcaagtca gggcattaac aattatttga actggtatca gcagaaacca 120
ggtggaaaga ctagactcct catctattat acatcaactt tacagtcagg agtcccatca 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacacat tattctctca ccatcagcaa tctggaacct 240
gaagatattg ccacttacta ttgtcagcag tttagtaaac ttcggacatt cggtggaggc 300
accaggctgg aaatcaaacg g 321
<210> 160
<211> 107
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 160
Glu Ile Gln Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Lys Thr Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr His Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Ser Lys Leu Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 161
<211> 324
<212> DNA
<213> 人
<220>
<221> 可突?位置
<222> (128)..(128)
<223> 第128位的X可以是c或a
<400> 161
gagattgtgc tgactcagag tccagacttc cagtcagtga cccccaagga gaaagtcacc 60
atcacatgcc gggcaagcca gaacatcggc acaagcattc actggtacca gcagaagccc 120
gatcagtxcc ctaagctgct gatcaaatat gcctctaaga gtatttcagg ggtgccctct 180
agattcagcg gctccgggtc tggaacagac tttactctga ccattaactc cctggaggct 240
gaagatgccg ctacttacta ttgtcagcat agctactcat tcccttggac attcgggcag 300
gggaccaaag tggaaatcaa acgt 324
<210> 162
<211> 108
<212> PRT
<213> 人
<220>
<221> 可突?位置
<222> (43)..(43)
<223> 第43位的Xaa可以是Ser或Tyr
<400> 162
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Thr Ser
20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Xaa Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Lys Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Tyr Ser Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 163
<211> 339
<212> DNA
<213> 人
<400> 163
gatattgtga tgacccaaac tccgctctcc ctgtccgtca cccctggaca gccggcctcc 60
atctcttgca gatctagtca gaacattgtt catagtactg gaaacaccta tttagaatgg 120
tacctacaga aaccaggcca gtctccacag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180
tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgttggagtt tattactgct ttcaaggttc acattttcca 300
ttcacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaacgt 339
<210> 164
<211> 113
<212> PRT
<213> 人
<400> 164
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser
20 25 30
Thr Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Phe Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 165
<211> 360
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 165
caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg 60
acttgttctt tctctgggtt ctcactgacc acttctggct tgggtgttgc ctggattcgt 120
cagccttcag ggaagggtct ggagtggctg gcacacattt ggtcggatgg tgacacgcgc 180
tattacccag ccctgaagaa ccgactgaca atctccaagg attcctccag caaccaggtc 240
ttcctcaaga tcgcccgtgt ggacactgca gatactgcca catactactg tgctcgaatg 300
aaggatgata gtctttactt tgacaactgg ggccaaggca ctattttcac agtctcctca 360
<210> 166
<211> 120
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 166
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser
20 25 30
Gly Leu Gly Val Ala Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Ser Asp Gly Asp Thr Arg Tyr Tyr Pro Ala
50 55 60
Leu Lys Asn Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Ser Ser Ser Asn Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Ala Arg Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Met Lys Asp Asp Ser Leu Tyr Phe Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ile Phe Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 167
<211> 351
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 167
cagatccagt tggtgcagtc tggggctgaa ctggcaaaac ctggggcctc agtgaggatg 60
tcctgcgaga cttctggcta cacctttact agctactgga tacactggat aaaagagagg 120
cctggacagg gtctggaatg gattggatac attaatcctg acactgatta tagtgagtac 180
aatcagaaat tcaaggacaa ggccagattg actgcagaca aatcctccac cacagcctac 240
atggagctga acagcctgac atttgatgat tctgcagtct attactgtgc aagtgctggt 300
tattattttt ttgacttctg gggccaaggc accactctca cagtctcctc a 351
<210> 168
<211> 117
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 168
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Met Ser Cys Glu Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Ile Lys Glu Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Asp Thr Asp Tyr Ser Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Arg Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Asn Ser Leu Thr Phe Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ala Gly Tyr Tyr Phe Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 169
<211> 336
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 169
gaggttcagc tgcagcagtc tggggcagaa cttgtgaaac caggggcctc agtcaagttg 60
tcctgtacaa cttctggcct caacattaaa gacatctata ttcactgggt gaagcagagg 120
cctgaacagg gcctggagtg gattgggagg attgatcctg cgaacggtaa gactgcatat 180
gacctgaagt tccaggccaa ggccactata acagcagaca catcttccaa aacagcctac 240
ctgcacctca gcagcctgac atctgaggac actgccgtct attactgtgg taggggggcc 300
cactggggcc aaggcaccac tctcacagtc tcctca 336
<210> 170
<211> 112
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 170
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Thr Ser Gly Leu Asn Ile Lys Asp Ile
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Lys Thr Ala Tyr Asp Leu Lys Phe
50 55 60
Gln Ala Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Lys Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Arg Gly Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
100 105 110
<210> 171
<211> 354
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 171
cagatccagt tggtgcagtc tgggcctcag ctggttaggc ctggggcttc agtgaagata 60
tcctgcgagg cttctggtta ctcattcacc aactactgga tacactgggt gaagcagagg 120
cctggacagg gtcttgagtg gattggcatg attgatcctt ccgatgctga aactgggtta 180
aatcagaagt tcaaggacaa ggccacattg actgtagaca aatcctccag cacagcctac 240
atgcaactca gcagcccgac atctgaagac tctgcggtct attactgtgc aagaattggc 300
gattactata atatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ctca 354
<210> 172
<211> 118
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 172
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Gln Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile Asp Pro Ser Asp Ala Glu Thr Gly Leu Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Gly Asp Tyr Tyr Asn Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 173
<211> 366
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 173
gaagtgaagg tggtggagtc tgggggaggt ttagtgcagc ctggagggtc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt gactatccca tgtcttgggt tcgccagact 120
ccagagaaga gactggagtg ggtcgcatac gttagtgatg gtggtggttc cacctactat 180
ccagacattg taaagggccg attcaccatc tcccgagaca atgccaagaa caccctgtac 240
cttcaaatga gcagtctgaa gtctgaggac acggccatgt atttctgtac aagacatgct 300
tcctactata gctacgacca ttctatggac tactggggtc agggaacctc agtcaccgtc 360
tcatca 366
<210> 174
<211> 122
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 174
Glu Val Lys Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Pro Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Val Ser Asp Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ile Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Arg His Ala Ser Tyr Tyr Ser Tyr Asp His Ser Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 175
<211> 357
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 175
cagatccagt tggtgcagtc tgggggagac ttagtgaggc ctggagggtc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctttggca tgtcttggat tcgccagact 120
ccagacaaga ggctggagtg ggtcgcaacc attagtagtg ctggtagttt cacctactat 180
ccagacagtg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaggaa caccctgtat 240
ctacaaatga acagtctgaa gtctgaggac tcagccatgt attactgtgc aagacggggg 300
tacgacgttg ggtgctttga ccactggggc cgaggcacca ctctcacagt ctcctca 357
<210> 176
<211> 119
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 176
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Asp Leu Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Ile Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Ser Ala Gly Ser Phe Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Ser Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Tyr Asp Val Gly Cys Phe Asp His Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 177
<211> 348
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 177
gaggtgcacc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt acctatggca tgtcttgggt tcgccagact 120
ccagacaaga ggctggagtt ggtcgcgacc attaatacta atggtggtac cacctattat 180
cgagacagtg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa caccctgtac 240
ctgcaaatga gcagtctgaa gtctgatgac acagccatgt attactgtgc aagagactac 300
ggggctatgg actactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg tctcctca 348
<210> 178
<211> 116
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 178
Glu Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Asp Lys Arg Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ala Thr Ile Asn Thr Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 179
<211> 345
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 179
gatgtgcacc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgcagc ctggagggtc cctgacagtc 60
tcctgcgcag cctctggatt cactttcagt acctatggca tgtcttgggt tcgccagact 120
cgagacaaga ggctggagtt ggtcgcaacc ataaatacta atggtggtaa cacctattat 180
tcagacaatg tgaagggccg attcaccatt tccagagaca atgccaagaa caccctgtat 240
ttggaaatga gaggtctgag gtctggggac acagccatgt attactgtgc aagagactac 300
ggggctatgg actactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg tctct 345
<210> 180
<211> 115
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 180
Asp Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Arg Asp Lys Arg Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ala Thr Ile Asn Thr Asn Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Arg Gly Leu Arg Ser Gly Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val
100 105 110
Thr Val Ser
115
<210> 181
<211> 348
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 181
gaggtgcagc tgcagcagcc tgggggaggc ttagtacagc ctggagggtc cctgacactc 60
tcctgtgcaa cctctggatt cactttcagt agttatggca tgtcttgggt tcgccagact 120
ccagccaaga ggctggagtt ggtcgcaacc attagtacta atggtgccac cgccaattat 180
ccagacagtg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagag caccctgtac 240
ctacaaatgc gcagtctgaa gtctgaggac acagccatgt attactgtgc aactgaaaag 300
ggagctatgg gctactgggg tcaaggaacc tcagtcaccg tctcctca 348
<210> 182
<211> 116
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 182
Glu Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Ala Lys Arg Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Thr Asn Gly Ala Thr Ala Asn Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Arg Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Glu Lys Gly Ala Met Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 183
<211> 381
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 183
caagttactc taaaagagtc tggccctggg atattgaagc cctcacagac cctcagtctg 60
acttgttctt tctctgggtt ttcactgacc acttctggta tgggtgtagg ctggattcgt 120
cagccttcag ggaagggtct ggagtggctg gcacacattt ggtgggatga tgataagtac 180
tataatccat ccctgaagag ccaggtcaca atctccaagg acacctccag aaaccaggta 240
ttcctcaaga tcaccagtgt ggacactgca gatactgcca cttactactg tgctcgaaga 300
actgagacta tgattacgac agtgctatat tactatgcta tggactactg gggtcaagga 360
acctcagtca ccgtctcctc a 381
<210> 184
<211> 127
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 184
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Gln Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Thr Glu Thr Met Ile Thr Thr Val Leu Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 185
<211> 378
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 185
caagttactc taaaagagtc tggccctggg atattgaagc cctcacagac cctcagtctg 60
acttgttctt tctctggatt ttcactgagc acttctggtt tgggtgtagg ctggattcgt 120
cagccttcag ggaagggtct ggagtggctg gcacacattt ggtgggatga tgataagtac 180
tataatccat cccttaagag acagatcaca atctccaagg attcctccag aaaccaggta 240
ttcctcaaga tcaccaatgt ggacactgca gatactgcca cttactactg tgctcgaagg 300
agggaagtta acttcggtat taactattac tattctatgg actactgggg tcaaggaacc 360
tcagtcaccg tctcctca 378
<210> 186
<211> 126
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 186
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Leu Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Arg Gln Ile Thr Ile Ser Lys Asp Ser Ser Arg Asn Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Arg Glu Val Asn Phe Gly Ile Asn Tyr Tyr Tyr Ser
100 105 110
Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 187
<211> 363
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 187
gaggtgaagc tggtggagtc tggaggacgc ttggtacagc ctgggaattc tctgagactc 60
tcctgtgcaa cttctggatt caccttcagt gattattaca tgagttgggt ccgccagact 120
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gattcctatc actacgggta cttcgatgtc tggggcgcag ggaccacggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 188
<211> 121
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 188
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Arg Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ser Phe Ile Arg Asn Arg Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Gln Ser Ile
65 70 75 80
Leu Tyr Leu His Met Ser Thr Leu Arg Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Asp Ser Tyr His Tyr Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 189
<211> 360
<212> DNA
<213> 人
<400> 189
caggtgaccc tgaaggaatc cgggcctact ctggtgaaac ctacccagac tctgactctg 60
acttgtactt ttagcggctt ctcactgacc acatctggac tgggagtggc ttggatcaga 120
cagcctcctg gaaaggccct ggagtggctg gctcacattt ggagcgacgg cgatactcgg 180
tactatccag ccctgaaaaa cagactgact atcaccaagg acacatccaa aaaccaggtg 240
gtcctgacaa tgactaatat ggaccccgtc gataccgcaa catactattg cgcccatatg 300
aaggatgact ctctgtactt tgataactgg gggcagggaa ctctggtgac cgtgagcagc 360
<210> 190
<211> 120
<212> PRT
<213> 人
<400> 190
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser
20 25 30
Gly Leu Gly Val Ala Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Ser Asp Gly Asp Thr Arg Tyr Tyr Pro Ala
50 55 60
Leu Lys Asn Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala His Met Lys Asp Asp Ser Leu Tyr Phe Asp Asn Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 191
<211> 348
<212> DNA
<213> 人
<400> 191
gaggtgcagc tgctggaatc tgggggggga ctggtgcagc ctggaggaag cctgagactg 60
agttgtgccg caagtgggtt tacatttagc tcctacggaa tgagctgggt gaggcaggct 120
ccaggcaagg gactggagtg ggtctctgca atcagtacca acggagccac agcttactat 180
gccgactccg tgaagggccg gttcactatc tcaagagata acagcaagaa caccctgtat 240
ctgcagatga attctctgcg ggcagaagac acagccgtct actattgcgc tactgagaaa 300
ggggcaatga gccactgggg acagggcaca ctggtgaccg tgagttcc 348
<210> 192
<211> 116
<212> PRT
<213> 人
<400> 192
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Thr Asn Gly Ala Thr Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Thr Glu Lys Gly Ala Met Ser His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 193
<211> 318
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 193
gctgatgctg caccaactgt atccatcttc ccaccatcca gtgagcagtt aacatctgga 60
ggtgcctcag tcgtgtgctt cttgaacaac ttctacccca aagacatcaa tgtcaagtgg 120
aagattgatg gcagtgaacg acaaaatggc gtcctgaaca gttggactga tcaggacagc 180
aaagacagca cctacagcat gagcagcacc ctcacgttga ccaaggacga gtatgaacga 240
cataacagct atacctgtga ggccactcac aagacatcaa cttcacccat tgtcaagagc 300
ttcaacagga atgagtgt 318
<210> 194
<211> 106
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 194
Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln
1 5 10 15
Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr
20 25 30
Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln
35 40 45
Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
50 55 60
Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg
65 70 75 80
His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro
85 90 95
Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
100 105
<210> 195
<211> 315
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 195
ggtcagccca agtccactcc cactctcacc gtgtttccac cttcctctga ggagctcaag 60
gaaaacaaag ccacactggt gtgtctgatt tccaactttt ccccgagtgg tgtgacagtg 120
gcctggaagg caaatggtac acctatcacc cagggtgtgg acacttcaaa tcccaccaaa 180
gagggcaaca agttcatggc cagcagcttc ctacatttga catcggacca gtggagatct 240
cacaacagtt ttacctgtca agttacacat gaaggggaca ctgtggagaa gagtctgtct 300
cctgcagaat gtctc 315
<210> 196
<211> 105
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 196
Gly Gln Pro Lys Ser Thr Pro Thr Leu Thr Val Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Lys Glu Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asn
20 25 30
Phe Ser Pro Ser Gly Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asn Gly Thr Pro
35 40 45
Ile Thr Gln Gly Val Asp Thr Ser Asn Pro Thr Lys Glu Gly Asn Lys
50 55 60
Phe Met Ala Ser Ser Phe Leu His Leu Thr Ser Asp Gln Trp Arg Ser
65 70 75 80
His Asn Ser Phe Thr Cys Gln Val Thr His Glu Gly Asp Thr Val Glu
85 90 95
Lys Ser Leu Ser Pro Ala Glu Cys Leu
100 105
<210> 197
<211> 975
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 197
gccaaaacaa cagccccatc ggtctatcca ctggcccctg tgtgtggaga tacaactggc 60
tcctcggtga ctctaggatg cctggtcaag ggttatttcc ctgagccagt gaccttgacc 120
tggaactctg gatccctgtc cagcggtgtg cacaccttcc cagctgtcct gcagtctgac 180
ctctacactc tgagcagctc agtgactgtc ccctccagca cctggcccag cgagaccgtc 240
acctgcaacg ttgcccaccc ggccagcagc accaaggtgg acaagaaaat tgtgcccagg 300
gattgtggtt gtaagccttg catatgtaca gtcccagaag tatcatctgt cttcatcttc 360
cccccaaagc ccaaggatgt gctcaccatt actctgactc ctaaggtcac gtgtgttgtg 420
gtagacatca gcaaggatga tcccgaggtc cagttcagct ggtttgtaga tgatgtggag 480
gtgcacacag ctcagacgca accccgggag gagcagttca acagcacttt ccgctcagtc 540
agtgaacttc ccatcatgca ccaggactgg ctcaatggca aggagttcaa atgcagggtc 600
aacagtgcag ctttccctgc ccccatcgag aaaaccatct ccaaaaccaa aggcagaccg 660
aaggctccac aggtgtacac cattccacct cccaaggagc agatggccaa ggataaagtc 720
agtctgacct gcatgataac agacttcttc cctgaagaca ttactgtgga gtggcagtgg 780
aatgggcagc cagcggagaa ctacaagaac actcagccca tcatggacac agatggctct 840
tacttcgtct acagcaagct caatgtgcag aagagcaact gggaggcagg aaatactttc 900
acctgctctg tgttacatga gggcctgcac aaccaccata ctgagaagag cctctcccac 960
tctcctggta aaggc 975
<210> 198
<211> 325
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 198
Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu
50 55 60
Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val
65 70 75 80
Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys
85 90 95
Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro
100 105 110
Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
115 120 125
Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser
130 135 140
Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu
145 150 155 160
Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
165 170 175
Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn
180 185 190
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro
195 200 205
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln
210 215 220
Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val
225 230 235 240
Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val
245 250 255
Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln
260 265 270
Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn
275 280 285
Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val
290 295 300
Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His
305 310 315 320
Ser Pro Gly Lys Gly
325
<210> 199
<211> 20
<212> DNA
<213> 合成的序列
<400> 199
tttggrggga agatgaagac 20
<210> 200
<211> 21
<212> DNA
<213> 合成的序列
<400> 200
ttaacactct cccctgttga a 21
<210> 201
<211> 21
<212> DNA
<213> 合成的序列
<400> 201
ttaacactca ttcctgttga a 21
<210> 202
<211> 21
<212> DNA
<213> 合成的序列
<400> 202
tggacaggga tccagagttc c 21
<210> 203
<211> 21
<212> DNA
<213> 合成的序列
<400> 203
tggacagggc tccatagttc c 21
<210> 204
<211> 20
<212> DNA
<213> 合成的序列
<400> 204
actcgtcctt ggtcaacgtg 20
?
Claims (30)
- ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체로서,
상기 항체는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산 서열은,
a. 경쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28 및 SEQ ID NO: 30;
b. 경쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46 및 SEQ ID NO: 48;
c. 경쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 66 및 SEQ ID NO: 68;
d. 중쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 88 및 SEQ ID NO: 90;
e. 중쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112 및 SEQ ID NO: 114; 및
f. 중쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 118, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 134 및 SEQ ID NO: 136으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체. - 제1항에 있어서,
상기 항체는 1개 또는 2개의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산 서열은,
a. 경쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28 및 SEQ ID NO: 30; 및
b. 중쇄 CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 88 및 SEQ ID NO: 90으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체. - 제1항에 있어서,
상기 항체는 1개 또는 2개의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산 서열은,
a. 경쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46 및 SEQ ID NO: 48; 및
b. 중쇄 CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112 및 SEQ ID NO: 114로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체. - 제1항에 있어서,
상기 항체는 1개 또는 2개의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산 서열은,
a. 경쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 66 및 SEQ ID NO: 68; 및
b. 중쇄 CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 118, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 134 및 SEQ ID NO: 136으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체. - 제1항에 있어서,
상기 항체는 1개 또는 2개의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 66 및 SEQ ID NO: 68로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체. - 제1항에 있어서,
상기 항체는 1개 또는 2개의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO:108, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 114, SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 134 및 SEQ ID NO: 136으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체. - 제1항에 있어서,
상기 항체는 SEQ ID NO: 50과 SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 62와 SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 62와 SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 64와 SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 66과 SEQ ID NO: 134 및 SEQ ID NO: 68과 SEQ ID NO: 136의 경쇄와 중쇄 CDR3 아미노산 서열의 조합으로부터 독립적으로 선택되는 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체. - 제1항에 있어서,
상기 항체는 1개 또는 2개의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산 서열은,
a. 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 138, SEQ ID NO: 140, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 146, SEQ ID NO: 148, SEQ ID NO: 150, SEQ ID NO: 152, SEQ ID NO: 154, SEQ ID NO: 156, SEQ ID NO: 158, SEQ ID NO: 160, SEQ ID NO: 162 및 SEQ ID NO: 164; 및
b. 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 166, SEQ ID NO: 168, SEQ ID NO: 170, SEQ ID NO: 172, SEQ ID NO: 174, SEQ ID NO: 176, SEQ ID NO: 178, SEQ ID NO: 180, SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 186, SEQ ID NO: 188, SEQ ID NO: 190 및 SEQ ID NO: 192로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체. - 제1항에 있어서,
상기 항체의는 폴리뉴클레오티드 코딩 서열은 1개 또는 2개의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하고, 각각의 폴리뉴클레오티드 서열은,
a. 경쇄 가변 도메인 폴리뉴클레오티드 코딩 서열: SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 141, SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 147, SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 159, SEQ ID NO: 161 및 SEQ ID NO: 163; 및
b. 중쇄 가변 도메인 폴리뉴클레오티드 코딩 서열: SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 175, SEQ ID NO: 177, SEQ ID NO: 179, SEQ ID NO: 181, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 185, SEQ ID NO: 187, SEQ ID NO: 189 및 SEQ ID NO: 191로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체. - 제1항에 있어서,
상기 항체는 SEQ ID NO: 138과 SEQ ID NO: 166, SEQ ID NO: 140과 SEQ ID NO: 168, SEQ ID NO: 142와 SEQ ID NO: 170, SEQ ID NO: 144와 SEQ ID NO: 172, SEQ ID NO: 146과 SEQ ID NO: 174, SEQ ID NO: 148과 SEQ ID NO: 176, SEQ ID NO: 150과 SEQ ID NO: 178, SEQ ID NO: 152와 SEQ ID NO: 180, SEQ ID NO: 154와 SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 156과 SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 158과 SEQ ID NO: 186, SEQ ID NO: 160과 SEQ ID NO: 188, SEQ ID NO: 162와 SEQ ID NO: 190 및 SEQ ID NO: 164와 SEQ ID NO: 192의 아미노산 서열의 조합으로부터 독립적으로 선택되는 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체. - 제1항에 있어서,
상기 항체는 SEQ ID NO: 138, SEQ ID NO: 150, SEQ ID NO: 152, SEQ ID NO: 154, SEQ ID NO: 156, SEQ ID NO: 158, SEQ ID NO: 160, SEQ ID NO: 162 및 SEQ ID NO: 164로부터 독립적으로 선택되는 하나의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체. - 제1항에 있어서,
상기 항체는 SEQ ID NO: 166, SEQ ID NO: 178, SEQ ID NO: 180, SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 186, SEQ ID NO: 188, SEQ ID NO: 190 및 SEQ ID NO: 192로부터 독립적으로 선택되는 하나의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체. - 제1항에 있어서,
상기 항체는 SEQ ID NO: 138과 SEQ ID NO: 166, SEQ ID NO: 150과 SEQ ID NO: 178, SEQ ID NO: 152와 SEQ ID NO: 180, SEQ ID NO: 154와 SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 156과 SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 158과 SEQ ID NO: 186, SEQ ID NO: 160 과 SEQ ID NO: 188, SEQ ID NO: 162와 SEQ ID NO: 190 및 SEQ ID NO: 164와 SEQ ID NO: 192의 경쇄와 중쇄 가변 영역 아미노산 서열의 조합으로부터 독립적으로 선택되는 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체. - 제1항에 있어서,
상기 항체는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 138 또는 SEQ ID NO: 166을 포함하는 것을 특징으로 하는 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체. - 제1항에 있어서,
상기 항체는 SEQ ID NO: 138과 SEQ ID NO: 166의 아미노산 서열의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 ETAR 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 항체. - 제1항에 있어서,
상기 항체는 1개 또는 2개의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 아미노산 서열은,
a. 경쇄 불변 영역 아미노산 서열: SEQ ID NO: 194 및 SEQ ID NO: 196; 및
b. 중쇄 불변 영역 아미노산 서열: SEQ ID NO: 198로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체. - 제1항에 있어서,
상기 항체는 뮤린 항체 또는 인간화 항체를 포함하는 것을 특징으로 하는 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체. - 제1항에 있어서,
상기 항체는 단일클론 항체를 포함하는 것을 특징으로 하는 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체. - 제1항에 있어서,
상기 항체는 단일클론 항체를 포함하고, 상기 단일클론 항체는 SEQ ID NO: 138과 SEQ ID NO: 166, SEQ ID NO: 150과 SEQ ID NO: 178, SEQ ID NO: 152와 SEQ ID NO: 180, SEQ ID NO: 154와 SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 156과 SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 158과 SEQ ID NO: 186, SEQ ID NO: 160과 SEQ ID NO: 188, SEQ ID NO: 162와 SEQ ID NO: 190, 또는 SEQ ID NO: 164와 SEQ ID NO: 192를 포함하는 것을 특징으로 하는 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체. - 제1항에 있어서,
상기 항체의 인간 엔도텔린의 신호 전달를 저하시키는 IC50값은 대략 1 nM 내지 200 nM 또는 10 nM 내지 100 nM인 것을 특징으로 하는 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체. - 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합된 제1항에 따른 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항에 따른 ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드.
- 제22항에 따른 핵산을 포함하는 재조합 발현 벡터.
- 제23항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- ETAR에 특이적으로 결합할 수 있는 항체의 생산 방법에 있어서,
상기 항체의 발현을 허용하는 조건 하에서 제24항에 따른 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 항체의 생산 방법. - 개체에 치료학적 유효량의 제21항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 당뇨병성 신장 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 방법.
- 개체에 치료학적 유효량의 제21항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 만성 신장병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 방법.
- 개체에 치료학적 유효량의 제21항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 단백뇨를 수반하는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 방법.
- 개체에 치료학적 유효량의 제21항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 사구체 여과율 저하를 수반하는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 방법.
- 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
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