KR20240043745A - 소량 액체 혼합 및 디스펜싱 시스템 및 방법 - Google Patents

소량 액체 혼합 및 디스펜싱 시스템 및 방법 Download PDF

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KR20240043745A
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liquid
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bubble sensor
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KR1020247003309A
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데이빗 제임스
스티븐 윌슨
이안 피츠패트릭
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싸이노지 프로덕츠 피티와이 엘티디
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Abstract

실시예는 소량의 액체 제형를 준비하고 이를 출력 용기에 분배하도록 배열된 액체 처리 시스템을 제공한다. 이 시스템은 다양한 소량의 액체 제형 준비 애플리케이션에 활용될 수 있으며, 세포 치료가 한 가지 예시 애플리케이션이다.

Description

소량 액체 혼합 및 디스펜싱 시스템 및 방법
본 발명의 기술 분야는 예를 들어 치료제 또는 세포 치료 액체 제형를 제조하는 데 적용하기 위한 소량의 액체 제형를 높은 정확도로 혼합 및 분배하는 것이다.
재생 의학 및 첨단 세포 치료는 살아있는 인간으로부터 얻어진 세포를 조작하여 구조물을 만들거나 면역원성 반응을 전달하거나 환자 신체에서 회복 반응을 자극하는 새로운 의료 치료 기술이다. 이러한 기술 중 일부는 단일 세포 공급원(동종 제품)으로 여러 환자에게 많은 용량을 전달할 수 있지만, 환자 또는 일치하는 기증자로부터 유래한 세포를 가공하여 전달하는 것이 안전하고 효과적이라는 인식이 점차 확산되고 있다. 환자 또는 일치하는 기증자의 특정 세포 제품(자가 제품)을 생산하려면 일반적으로 소량 배치 처리가 필요하다. 배치 처리에는 세포 농도 및 운반체 용액 조성을 조작하기 위한 유체 혼합이 포함될 수 있다. 이러한 액체 제형는 의료 치료에 사용되므로 높은 정확도와 무균 환경이 필요하다. 현재 프로세스에는 일반적으로 상당한 수작업 개입과 확인이 필요하다(예를 들어, 정확성을 보장하기 위해 저울을 수동으로 보정하고 액체 봉지를 계량해야 한다). 또한 정확도는 검사를 수행하는 데 사용되는 장비(저울 등)의 허용 오차에 의해 제한될 수 있다.
세포 치료제를 고려할 때, 제형화, 충전 및 마감은 세포 기반 치료제의 최종 유체 공정이다. 세포는 체외에서 수명이 제한되어 있기 때문에 환자에게 세포 치료제를 즉시 적용하는 것은 비현실적인 경우가 많다. 따라서 일반적으로 세포 기반 치료제는 최소 단기간 동안 보관해야 한다. 이러한 제품은 일반적으로 극저온 동결로 보관한다. 일반적으로 제형화 과정의 일부로 "동결 보호제" 배지를 세포 제품과 혼합한다. 세포는 불안정해질 수 있으며 동결될 때까지 동결보호제 배지에서 생존할 수 있는 시간이 짧다. 매체에 노출된 후 동결되기까지 제한된 시간이 있다. 이 안정화 기간을 놓치면 세포 사멸이 증가할 수 있다. 이는 일반적으로 세포 수가 적고 모든 세포가 소중하게 여겨지는 자가 치료의 경우 특히 바람직하지 않다.
정식 의약품으로서 이 과정 전반에 걸쳐 품질 보증 조사가 엄격하게 이루어진다. 입고되는 재료의 샘플은 희석 및 냉동 보존제 첨가 등의 제형 작업을 지시하는 데 사용된다. 배합 과정을 확인하기 위해 배합된 재료의 샘플을 채취할 수 있다. 최종 제품의 샘플은 세포 용량을 확인하고 활성 세포 제품에 대한 특성 분석을 완료하기 위해 채취하다. 이 정보는 환자에게 투여하기 위해 출력물 배치가 출시되기 전에 신중하게 검토된다.
자가 세포 제품은 환자를 위해 특별히 선택된 환자 또는 기증자로부터 입력 물질을 채취하는 매우 작은 배치의 제품과 관련이 있다. 이러한 배치의 투여 횟수는 일반적으로 매우 적다. 많은 조작과 시간 압박, 적은 투여 횟수 때문에 이러한 작업은 수작업으로 진행되어 왔다. 의료 제품에 대한 우수 의약품 제조 관리 기준(GMP) 요건을 충족하기 위해 제2 사람이 모든 단계를 모니터링하고 배치 기록 문서에 기록한다. 배치 기록은 제품 출시 활동의 일부로 검토된다.
액체를 수동으로 처리하려면 세포 제품이 작업 환경에 노출되고 무균 공정을 유지하기 위해 작업자의 기술에 의존하는 개방형 처리가 필요하다. 또한 수동 처리에는 시간이 걸린다. 세포가 생존력을 유지하기 위해 사용되거나 안전하게 냉동되어야 하는 기간이 비교적 짧다는 점을 고려할 때, 치료제를 생산하기 위한 수작업 처리는 이 시간 중 상당 부분을 차지할 수 있다. 따라서 이 기간의 남은 시간을 줄이면 치료제의 효능을 극대화할 수 있다.
수작업 처리의 또 다른 문제는 활동을 개선하기 위해 점진적으로 미묘하게 다르게 작업하는 인간의 특성이다. 사람마다 동일한 작업을 일관되게 아주 다르게 수행한다는 것이 입증되었다. 이는 예를 들어 세포 제품에 영향을 미칠 수 있다:
혼합 - 현탁액의 균질성을 위해 세포 제품을 수동으로 혼합하는 작업은 매우 가변적일 수 있다.
샘플 분리 - 혼합과 관련하여 균일하게 혼합된 현탁액의 대량을 반영하는 소량의 제품 샘플을 분리하는 것은 매우 어렵다.
일부 자동화 시스템이 등장하고 있지만, 의료 분야에 필요한 정확성과 일관성을 달성하기 위해서는 여전히 상당한 수작업이 필요하다.
액체 제형에 대해 소량, 고정밀 농도 및 조성을 생산하는 시스템과 자동화된 방법이 필요하다.
정의:
다음 설명에서는 인증 및 검증이라는 용어를 사용하다. 이 단어의 공식적인 품질 보증 사용이 이해되어야 한다.
인증은 프로세스, 장비 또는 셀 제품이 제품에 대해 명시된 요구 사항을 충족하는지 확실하게 확인하는 계획적이고 문서화된 활동이다. 인증은 지속적인 측정 또는 검증을 통해 유지되어야 하는 상태이다.
검증은 프로세스가 적격 프로세스의 요구 사항을 충족하는 데 적합하게 잘 수행되고 있는지 확인하기 위해 프로세스를 측정하는 것이다.
보정은 측정 장치 또는 정밀 펌프 등의 기기를 정확하고 정밀하게 사용할 수 있도록 조정하거나 점검하는 작업이다.
일 측면에 따르면,
재사용 가능한 서브시스템: 및
교체 가능한 서브시스템을 포함하는 액체 처리 시스템이 제공된다.
재사용 가능한 서브시스템은:
연동 펌프;
복수의 밸브를 포함하는 밸브 어셈블리;
유체 경로에서 기포를 감지하도록 각각 배열된 2개 이상의 기포 센서;
기포 센서로부터 입력을 수신하고, 연동 펌프의 동작을 제어하며, 프로그래밍된 처리 프로토콜에 따라 밸브 어셈블리의 동작을 제어하도록 구성된 시스템 제어기; 및
연동 펌프 및 밸브 동작 어셈블리를 수용하는 케이스를 포함하고,
교체 가능한 일회용 서브시스템은:
하나 이상의 고정된 외형(geometry) 유체 경로-여기서 유체 경로 중 적어도 하나는 밸브 어셈블리와 결합하도록 구성되어 밸브 어셈블리의 동작에 의해 하나 이상의 고정된 외형 유체 경로가 선택적으로 개방되거나 폐쇄될 수 있으며, 적어도 하나의 유체 경로의 고정된 외형은 기포 센서가 그 유체 경로 내의 기포를 식별할 수 있도록 하우징에 고정될 때 기포 센서에 근접하게 배치됨-를 포함하는 유체 경로 매니폴드;
연동 펌프의 동작에 의해 매니폴드 내에서 유체 흐름을 발생시키기 위해 연동 펌프와 하나 이상의 유체 경로 사이의 동작 가능 결합을 가능하게 하도록 구성된 펌프 튜브;
각각이 액체를 하나 이상의 유체 경로로 전달하기 위해 각각의 액체 공급 구성요소에 연결되도록 각각 구성된 복수의 액체 유입 포트;
가스가 하나 이상의 유체 경로에 들어갈 수 있도록 하나 이상의 유체 경로 중 적어도 하나에 연결된 적어도 하나의 가스 입구; 및
유체를 분배하기 위해 하나 이상의 유체 경로와 유체 연통하는 적어도 하나의 출구 포트를 포함하며,
교체 가능한 서브시스템은 액체 제형의 혼합 및 분배를 위한 폐쇄된 환경을 제공하며,
제어기는 연동 펌프의 작용 및 각각의 유체 경로와 연관된 적어도 하나의 기포 센서로부터의 입력에 기초하여 하나 이상의 유체 경로 중 하나에서 액체의 부피를 결정한다.
시스템의 일 실시예에서, 고정된 외형 유체 매니폴드와 기포 센서 배열의 조합은 하나 이상의 유체 경로 내의 적어도 하나의 영역에서 알려진 부피의 측정을 가능하게 하고 제어기는 연동 펌프를 보정하기 위해 알려진 부피 측정을 활용한다.
일 실시 예에서, 연동 펌프는 제어기에 의해 자동으로 보정된다.
일부 실시예에서, 연동 펌프는 하나 이상의 처리 프로토콜을 실행하는 동안 동적으로 보정된다.
일부 실시예에서, 기포 센서 입력을 기반으로, 제어기는 분배된 제품의 부피를 검증하기 위해 알려진 부피의 측정값을 활용한다.
일부 시스템 실시예에서, 유체 라인의 기포는 작은 부피의 액체를 분리하는 데 사용되며 각각의 작은 부피의 액체의 부피는 각각의 영역으로부터의 기포 센서 데이터를 사용하여 하나 이상의 유체 경로의 적어도 2개의 서로 다른 영역에서 검증된다.
시스템의 실시예에서, 검증된 부피 데이터는 분배된 부피 데이터를 포함한다.
일 실시예에서, 가스 입구는 공기 입구일 수 있다. 일 실시예에서, 공기 입구는 멸균 필터를 포함한다.
일부 실시예에서, 시스템 제어기는 처리되는 액체 샘플의 입자 수를 기반으로, 용량 제형 및 출력할 용량의 수를 결정하고, 시스템이 결정된 제형을 혼합하고 결정된 용량의 수를 분배하도록 더 구성된다.
일 실시예에서, 시스템 제어기는 제형 변수, 입자 수 및 가변 우선순위 규칙에 대한 목표 값 및 범위를 기반으로 용량 및 제형 변수를 수학적으로 해결하도록 구성된 보간 엔진을 포함한다.
또 다른 측면은, 전술한 액체 처리 시스템 내의 연동 펌프를 보정하는 방법을 제공한다. 방법은:
제1 기포 센서와 제2 기포 센서 간의 알려진 부피를 갖는 유동 경로에 액체의 부피를 도입하는 단계;
액체의 부피가 선행하고 가스 기포가 뒤따르도록, 유동 경로에 가스를 도입하는 단계;
액체에서 기포로의 전환을 식별하고 전환 시 연동 펌프 위치를 기록할 수 있도록, 액체의 부피가 제1 기포 센서에 인접한 유동 경로를 통해 진행되도록 연동 펌프를 동작시키는 단계;
제2 센서에 의해 액체에서 기포로의 동일한 전환을 식별하기 위해 액체의 부피를 알려진 부피 흐름 경로를 통해 제2 기포 센서로 끌어들이도록 연동 펌프를 동작시키며 전환 시 연동 펌프 위치를 기록하는 단계; 및
기록된 위치와 알려진 유체 경로 부피를 기반으로, 연동 펌프의 각각의 인덱스에 대해 대체된 유체의 부피를 계산하는 단계를 포함한다.
이 보정 방법을 수행하기 위해 유체 경로를 통해 흡입되는 액체의 실제 부피를 알 필요는 없다는 점을 이해해야 한다. 보정은 유체 부피의 한쪽 가장자리 식별에만 기반을 두기 때문에 이 부피에 대한 지식은 필요하지 않다.
일부 실시예는 2개의 기포 센서 사이에서 부피를 결정하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 2개의 기포 센서 사이에서 측정 루프의 부피를 결정할 수 있다. 이 방법은 연동 펌프를 보정하는 데에도 사용할 수 있다. 이 방법은 2개의 기포 센서 사이에서 측정 루프의 부피를 처음에 결정하는 데 사용할 수 있다. 이 방법은 2개의 기포 센서 사이에서 측정 루프 부피를 확인하는 데에도 사용할 수 있다.
2개의 기포 센서 사이에서 튜브의 부피를 측정하는 방법은:
a) 튜브 내로 액체의 초기 부피의 도입을 제어하는 단계;
b) 유체의 가장자리가 제1 기포 센서 근처에서 식별되도록, 액체의 초기 부피를 전진시키기 위해 연동 펌프를 동작시키는 단계;
c) 액체가 제2 기포 센서에 의해 감지될 때까지 튜브로의 추가 액체의 도입을 제어하는 단계; 및
d) 액체의 초기 부피와 액체의 추가 부피를 포함하는, 액체의 전체 부피를 외부 용기로 전달하기 위해, 연동 펌프를 동작시키는 단계를 포함한다.
선택적으로, e) 전체 부피의 액체를 담는 외부 용기를 제거하기 위한 단계가 더 실행될 수 있다. 전체 부피를 측정하여 2개의 사이에 있는 튜브의 부피를 외부에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 액체가 전달되는 외부 용기는 전달 전후의 중량이 측정될 수 있으며, 이러한 중량과 액체의 알려진 밀도(질량/ml2) 사이의 차이를 기준으로 액체 부피를 측정할 수 있다. 튜브 부피를 나타내는 액체 부피를 외부 용기에 저장하여, 품질 관리 목적이나 외부 검증에 사용할 수 있다. 2개의 기포 센서 사이의 튜브 부피를 알면 연동 펌프 및 매니폴드 내의 튜브를 포함하여 시스템의 다른 측면이 보정될 수 있다.
튜브에 유입되는 액체의 양을 제어하는 단계는 튜브에 유입되는 액체의 양을 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
다른 측면은 전술한 액체 처리 시스템에서 혼합 동작을 수행하는 방법을 제공한다. 방법은:
a) 하나 이상의 유체 경로를 통해 유체 흐름을 발생시키기 위해 연동 펌프를 동작시키는 단계;
b) 유체 경로를 통한 유체 흐름의 선택 및 방향을 제어하기 위해 하나 이상의 밸브를 작동시키는 단계;
c) 기포 센서를 사용하여 유체 경로를 통한 유체 흐름을 모니터링하며, 적어도 하나의 기포 센서에 의한 유체 감지 및 연동 펌프의 동작을 기반으로 유체량을 결정하는 단계;
d) 유체의 목표 부피가 기포 센서를 통과하였다는 결정에 응답하여, 유체의 목표 부피 이후의 유체 흐름 경로에 기포를 도입하고, 유체의 목표 부피의 흐름을 혼합 저장소로 보내는 것을 포함하는, 유체의 흐름을 하나 이상의 유체 경로 내로 보내기 위해 적어도 하나의 밸브를 작동시키는 단계; 및
e) 유체가 혼합 저장소 내에서 혼합되도록, 하나 이상의 추가 유체 및 추가 목표 부피에 대해 a) 내지 d) 단계를 반복하는 단계
를 포함한다.
혼합 방법은:
f) 혼합 저장소에서 하나 이상의 유체 경로를 통해 혼합 저장소로 다시 혼합 유체를 재순환시키기 위해, 하나 이상의 밸브를 작동시키는 단계
를 더 포함한다.
혼합 방법은:
g) 혼합 유체가 하나 이상의 유체 경로를 통해 출구로 흐르게 하고 펌프의 동작 및 기포 센서에 의해 감지된 혼합 유체 흐름을 기반으로 혼합 유체의 목표 부피를 분배하도록 하나 이상의 밸브를 작동시키는 단계;
를 더 포함한다.
분배되는 목표 부피는 혼합 유체의 샘플 부피일 수 있다. 예를 들어, 혼합 유체의 생산 부피를 분배하기 전에 혼합물 구성을 테스트하기 위한 샘플이다.
또 다른 측면에 따르면, 액체 처리 시스템의 재사용 가능한 서브시스템이 제공된다.
재사용 가능한 서브시스템은:
연동 펌프;
복수의 밸브를 포함하는 밸브 어셈블리;
유체 경로에서 기포를 감지하도록 각각 배열된 2개 이상의 기포 센서;
프로그래밍된 처리 프로토콜에 따라 기포 센서로부터 입력을 수신하고, 연동 펌프의 동작을 제어하며, 밸브 어셈블리의 동작을 제어하도록 구성된 시스템 제어기; 및
연동 펌프 및 밸브 동작 어셈블리를 수용하는 케이스
를 포함하고,
펌프, 밸브 어셈블리, 및 기포 센서는 하나 이상의 고정된 외형 유체 경로를 포함하는 유체 경로 매니폴드와 맞물리도록 배열되어, 밸브 어셈블리의 동작에 의해 유체 경로가 선택적으로 개방되거나 폐쇄될 수 있으며, 기포 센서가 적어도 하나의 유체 경로 내의 기포를 식별할 수 있도록 하우징에 고정될 때, 적어도 하나의 유체가 각각의 기포 센서 근처에 위치하고, 펌프는 연동 펌프의 동작에 의해 매니폴드 내에서 유체 흐름이 일어나도록 연동 펌프와 유체 경로 사이의 동작 가능 결합을 가능하게 하도록 구성된 펌프 튜브와 결합되며,
제어기는 연동 펌프의 작용 및 각각의 유체 경로와 연관된 적어도 하나의 기포 센서로부터의 입력에 기초하여 유체 경로 중 하나에서 액체의 부피를 결정한다.
또 다른 측면에 따르면, 액체 처리 시스템의 교체 가능한 서브시스템이 제공되며, 교체 가능한 서브시스템은 연동 펌프를 포함하는 재사용 가능한 서브시스템과 맞물리도록 구성되고, 밸브 어셈블리는 복수의 밸브, 유체 경로에서 기포를 감지하도록 각각 배열된 2개 이상의 기포 센서를 포함하며, 시스템 제어기는 기포 센서로부터 입력을 수신하며 연동 펌프의 동작을 제어하고 프로그래밍된 처리 프로토콜에 따라 밸브 어셈블리의 동작을 제어하도록 구성되고, 교체 가능한 서브시스템은 연동 펌프 및 밸브 동작 어셈블리를 수용하는 케이스를 포함하며, 교체 가능한 서브시스템은:
하나 이상의 고정된 외형 유체 경로-여기서 유체 경로 중 적어도 하나는 밸브 어셈블리와 결합되도록 구성되어 밸브 어셈블리의 동작에 의해 하나 이상의 고정된 외형 유체 경로가 선택적으로 개방되거나 폐쇄될 수 있으며, 적어도 하나의 유체 경로의 고정된 외형은 기포 센서가 그 유체 경로 내의 기포을 식별할 수 있도록 하우징에 고정될 때 기포 센서에 근접하게 배치됨-를 포함하는 유체 경로 매니폴드;
연동 펌프의 동작에 의해 매니폴드 내에서 유체 흐름을 발생시키기 위해 연동 펌프와 하나 이상의 유체 경로 사이의 동작 가능 결합을 가능하게 하도록 구성된 펌프 튜브;
각각이 액체를 하나 이상의 유체 경로로 전달하기 위해 각각의 액체 공급 구성요소에 연결되도록 각각 구성된 복수의 액체 유입 포트;
가스가 하나 이상의 유체 경로에 들어갈 수 있도록 하나 이상의 유체 경로 중 적어도 하나에 연결된 적어도 하나의 가스 입구; 및
유체를 분배하기 위해 하나 이상의 유체 경로와 유체 연통하는 적어도 하나의 출구 포트를 포함하며,
교체 가능한 서브시스템은 액체 제형의 혼합 및 분배를 위한 폐쇄된 환경을 제공하며,
제어기는 연동 펌프의 작용 및 각각의 유체 경로와 연관된 적어도 하나의 기포 센서로부터의 입력에 기초하여 하나 이상의 유체 경로 중 하나에서 액체의 부피를 결정한다.
이제, 본 발명의 모든 측면을 포함하는 실시예를 첨부된 도면을 참조하여 예시적으로만 설명할 것이며, 그 내용은 다음과 같다.
도 1은 시스템 실시예의 대표적인 블록 다이어그램이다;
도 2는 시스템 운영의 기초가 되는 유체 전달 전략의 기본 예시를 도시한다;
도 3a는 시스템의 실시예에 대한 제어 시스템(300)의 대표적인 블록 다이어그램이다;
도 3b는 시스템의 실시예에 대한 제어 시스템(301)의 대표적인 블록 다이어그램이다;
도 4a는 펌프 보정 프로세스에 사용되는 장비의 기본적인 표현이다;
도 4b는 펌프 보정 프로세스의 단계를 도시한다;
도 5는 펌프 보정 프로세스의 예시를 도시하는 순서도이다;
도 6은 시스템의 실시예를 도시한다;
도 7은 일회용 키트의 유체 경로와 관련 밸브 및 기포 센서의 개략도로, 도 6의 예시에서 연동 펌프를 나타낸다;
도 8은 외부 참조를 사용하여 '알려진 부피' 루프를 보정하는 프로세스의 단계를 도시한다;
도 9는 알려진 부피 루프를 외부 레퍼런스로 보정하는 데 사용할 수 있는 추가 장비의 예를 도시한다.
도 10은 튜브 보정 측정 결과 표를 도시한다.
실시예는 소량의 액체 제형를 준비하고 이를 출력 용기에 분배하기 위해 배치된 액체 처리 시스템을 제공한다. 이 시스템은 다양한 소량의 액체 제형 준비 애플리케이션에 활용될 수 있으며, 세포 치료가 한 가지 예시 애플리케이션이다.
도 1은 액체 처리 시스템의 실시예의 대표적인 블록 다이어그램을 도시한 것으로, 시스템은 재사용 가능한 서브시스템(100)과 교체 가능한 서브시스템(110)으로 구성된다. 재사용 가능한 서브시스템(100)은 제어기(10), 밸브 어셈블리(20), 연동 펌프(30) 및 적어도 2개의 기포 센서(40)를 포함한다. 밸브 어셈블리(20)는 교체 가능한 서브시스템(110)의 유체 경로 매니폴드(50)의 유체 경로와 맞물리도록 각각 구성되는 복수의 밸브를 포함한다. 기포 센서(40)는 유체 경로에서 액체의 존재 유무를 감지하기 위해 적어도 하나의 유체 경로를 따라 배치된다. 이러한 구성 요소는 교체 가능한 서브시스템을 동작 가능하게 수용하도록 배열된 하우징 내에 배치된다.
교체 가능한 서브시스템(110)은 액체 제형을 혼합 및 분배하기 위한 폐쇄 환경을 제공한다. 교체 가능한 서브시스템(110)은 하나 이상의 고정 외형 유체 경로를 포함하는 유체 경로 매니폴드(50)를 포함하며, 연동 펌프와 동작 가능하게 결합되는 유연한 펌프 튜브(60)는 연동 펌프의 동작에 의해 유체 경로 내에서 유체의 흐름을 유발한다. 복수의 액체 유입 포트(45)가 제공되며, 각각은 하나 이상의 유체 경로로 각각이 액체를 전달하기 위해 각각의 액체 유입 소스에 연결되도록 구성된다. 예를 들어, 액체 유입 소스는 입력 포트에 연결하기 위한 튜브가 있는 입력 액체의 백과 같은 액체 공급 부품일 수도 있고, 액체 유입 소스는 외부 시스템일 수도 있다. 하나 이상의 유체 경로와 유체 통신을 하는 적어도 하나의 출구 포트(75)도 하나 이상의 출력 용기 또는 다른 시스템으로 유체를 분배하기 위해 제공된다. 실시예에서, 출력 컨테이너 세트는 교체 가능한 서브시스템에 통합될 수 있다.
교체 가능한 서브시스템은 또한 가스가 유체 경로로 유입될 수 있도록 적어도 하나의 유체 경로에 연결된 가스 유입구(80)를 포함한다. 일 실시예에서, 가스 유입구(80)는 멸균 필터를 포함하며 여과된 공기가 유체 경로로 유입될 수 있도록 한다. 다른 실시예에서, 가스 유입구는 가스 캐니스터에 연결되도록 구성될 수 있다. 가스 유입구는 가스가 유체 경로로 유입되도록 하여 유체 경로에 기포을 발생시킨다.
시스템의 실시예에서 교체 가능한 서브시스템은 연동 펌프 튜브와 기기에 배치될 때 키트 형상을 제어하는 캐리어 프레임에 지지되는 밸브를 통해 액세스되는 튜브 매니폴드로 구성된 일회용 키트이다(재사용 가능한 서브시스템). 밸브와 기포 센서는 유체 경로를 형성하는 매니폴드의 튜브와 정렬되도록 재사용 가능한 서브시스템의 하우징에 배치된다. 따라서 기포 센서 사이의 튜브에 포함된 유체의 양이 일정할 수 있다. 유체 경로의 한 구성은 교체 가능한 서브시스템 간에 3.2ml에 걸쳐 0.05ml의 총 변동(1.6%)이 있는 것으로 나타났다.
연동 펌프의 동작과 밸브의 작동을 조합하여 유입 소스에서 액체를 끌어오고 유체 경로를 통한 유체의 이동을 제어할 수 있다. 유체 전달은 연동 펌프와 공기를 사용하여 라인을 통해 유체 블록을 추적함으로써 관리된다. 이 전략은 유체 라인의 직경이 충분히 작아 유체의 표면 장력이 유체 블록을 서로 붙잡을 수 있도록 하는 데 의존하다. 이를 통해 혼합 및 디스펜싱을 기능적으로 폐쇄된 공정으로 수행할 수 있다. 제어기는 아래에 설명된 대로 특정 혼합 및 디스펜싱 프로세스를 수행하도록 동작을 제어하도록 프로그래밍되어 있다.
제어기는, 예를 들어, 소프트웨어로 프로그래밍될 수 있는 마이크로프로세서 및 메모리를 사용하여 구현될 수 있으며, 아래에 설명된 바와 같이 혼합 및 디스펜싱 프로세스를 실행하기 위해 프로그래밍될 수 있다. 다른 실시예들은 특정 혼합 및 디스펜싱 프로세스를 수행하도록 프로그래밍될 수 있는 프로그래머블 로직 제어기 또는 필드 프로그래머블 게이트 어레이와 같은 프로그래머블 하드웨어 구성요소를 사용할 수 있으며, 이러한 실시예들은 프로그래머블 하드웨어의 프로그래밍을 가능하게 하는 지원 소프트웨어를 포함할 수 있다. 또는, 실시예들은 특정 프로세스의 실행을 제어하도록 설계된 전용 회로 또는 애플리케이션 특정 집적 회로(ASIC)를 사용하여 구현될 수 있다. 재사용 가능한 서브시스템이 마이크로프로세서 및 메모리를 포함하고, 소프트웨어를 사용하여 혼합 및 디스펜싱 프로세스를 사용자 정의할 수 있는 실시예는 연구 목적 및 각 개별 환자에 대한 사용자 정의가 필요할 수 있는 개별화된 치료에도 유리하다는 점을 인식해야 한다.
이 시스템의 실시 예는 다음 중 하나 이상의 기능을 수행하는 데 활용될 수 있다:
·제어된 양의 유체를 서로 혼합한다;
·혼합 세포 현탁액의 샘플을 분리한다;
·세포 및 운반액의 "용량"을 준비한다.
·제어된 양을 유출 용기에 분배한다.
시스템의 실시예에는 다음이 포함될 수 있다:
·모든 유체 전달을 제어하는 데 사용되는 펌프 보정에서 보정을 자부피으로 확인하는 수단;
·제어 기능과 관계없이 전달된 부피를 검증하는 방식으로 유체 전달을 모니터링.
·2개의 센서 사이의 튜브 부피에 관해 외부에서 검증 가능한 데이터를 결정하고 제공하는 수단.
이러한 기능을 통해 최종 의약품 제형 및 용량에 기여하는 수액의 조정이 가능해진다.
배경 섹션에서 설명한 것처럼 액체 제형 준비의 최소 일부 단계를 자동화하고 백 및 튜브 내에서 작업을 완료하여 기능적으로 폐쇄적인 공정 환경을 조성하는 자동화 시스템이 개발되고 있다. 이를 통해 개방형 공정의 위험을 제거할 수 있다. 또한 자동화 시스템은 작업자 편차로 인한 불일치 및 오류와 같은 수동 처리와 관련된 다른 프로세스 위험을 해결할 수 있는 기회를 창출할 수 있다.
이제 자동화된 처리로 인해 작업자가 아닌 장비에 부피 정밀도에 대한 책임이 주어진다. 위의 예는 세포 치료제와 관련된 것이지만, 이러한 문제는 다른 유형의 치료용 및 비치료용 액체 제형, 특히 소량의 치료용 제형 준비에도 적용될 수 있다.
처리 자동화의 또 다른 장점은 제품 동결 속도를 비롯한 속도가 빨라져 세포가 동결되기 전에 생존할 수 있는 시간이 줄어든다는 점이다. 마찬가지로 냉동하기 전에 세포가 크라이프로텍트와 혼합되는 시간도 줄어들어 세포 사멸이 줄어든다.
자동화의 또 다른 장점은 정확성이다. 현재 개시된 시스템의 실시예는 매우 소량의 액체 제형를 정확하게 조작할 수 있다. 특히 이 시스템은 특히 치료 용량을 자동으로 준비하기 위해 유체의 정밀 조작을 지원하는 몇 가지 자체 보정 및/또는 자체 검증 작업을 통합하다. 이에 대해서는 아래에서 자세히 설명한다.
유체 전달 제어
도 2는 시스템 운영의 기초가 되는 유체 전송 전략의 기본 예시를 보여준다.
연동 펌프(230)는 백(bag) 1(210)에서 제어 밸브(240)를 통과하여 백 2(220)로 유체를 끌어당기고, 백 2(220)로 유체가 들어가도록 제어 밸브(245)가 개방된다. 백 1(210)에서 목표 부피가 인출되면 백 1의 제어 밸브(240)가 폐쇄되고 밸브(255)가 개방되어 멸균 필터(250)를 통해 공기가 유입된다. 펌프는 공기를 사용하여 백 2(220)로 유체를 계속 밀어 넣는다.
유체량 정확도는 펌프 회전에 대한 세부 제어와 알려진 회전당 연동 펌프 유량 전달을 통해 관리된다. 펌프 튜브와 펌프 형상을 결합하여 펌프의 회전당 밀리리터 단위로 펌프 보정을 생성한다. 펌프 보정은 아래에서 자세히 설명하는 대로 자동으로 동적으로 수행할 수 있다.
각 유체 제어 밸브(240, 245)에는 또한 기포 센서(215, 225)가 연결되어 있다. 기포 센서(215, 225)는 튜브를 가로지르는 차동 초음파 임피던스를 통해 튜브 내부의 유체 존재 유무를 감지한다. 다른 유형의 기포 센서(예: 광학 센서)도 사용될 수 있다.
연동 펌프를 통한 유체 전달의 주요 공정 위험은 실제로 유체가 전달되고 있는지 여부이다. 기포 센서는 유체 전달이 발생할 때 튜브의 유체를 모니터링한다. 기포 센서는 기포 센서에 근접한 튜브의 유체 상태를 나타내는 신호를 제어기로 보내므로 제어기는 튜브를 통한 액체 및 기포의 통과를 알 수 있다. 기포 센서를 지나 튜브를 통과한 유체의 양은 펌프 동작과 관련된 유체 유량을 기반으로 계산될 수 있다. 제어 시스템은 이 정보를 사용하여 각 밸브를 통과한 유체의 양을 결정한다. 따라서 유체가 전달될 때 기포 센서에 유체가 있음을 나타내는 펌프의 움직임으로부터 백에 축적되는 유체를 계산할 수 있다.
연동 펌프는 '롤러' 또는 '와이퍼'가 달린 로터가 유연한 유체 튜브를 눌러 유연한 튜브가 핀치되어 폐쇄되게 하고, 펌프 로터의 회전 운동으로 롤러가 튜브를 따라 이동하여 튜브의 핀치 포인트를 이동시켜 유체를 튜브를 통해 앞으로 밀어내는 양변위식 펌프이다. 각 회전은 튜브를 통해 동일한 부피의 유체를 이동시키며, 로터의 회전을 인덱싱하여 로터의 회전 위치에 따라 부분 회전으로 이동하는 유체 부피를 알고 제어할 수 있다. 특히 각 펌프 회전 또는 각 로터 인덱스 진행에 따라 이동하는 유체 부피는 동일하다. 따라서 펌프 인덱싱을 기반으로 펌프가 이동하는 부피를 알고 제어할 수 있으며, 펌프 회전 속도에 따라 유체 유량을 제어할 수 있다. 유체 유량을 알고 기포 센서를 통해 유체가 통과하는 시간을 모니터링하면 유체의 부피를 계산할 수 있다. 더 간단하게는 유체 유량 대신 유체가 기포 센서를 통과하는 데 필요한 펌프 인덱스(또는 회전) 횟수에서 유체의 부피를 계산할 수 있는데, 각 횟수 증가는 알려진 일정한 유체 부피를 나타내므로 유체의 부피를 계산할 수 있다. 이 방법의 경우 제어기는 펌프 회전의 각 인덱스 증분마다 카운터를 증가시킨다. 기포 센서가 감지한 유체 부피의 시작과 끝 사이의 카운트는 이동한 부피에 정비례한다. 이 카운트에 펌프의 각 회전 인덱스에 대한 부피 이동을 곱하면 유체 부피가 결정된다. 따라서 유체 부피 계산의 정확도는 시간과 무관할 수 있다. 또한 이 방법을 사용하면 회전 인덱스 수만 필요하므로 펌프 회전 속도가 가변적인 경우에도 정확한 유체 부피를 계산할 수 있다. 이동 부피 계산에 회전 지수 수를 사용하는 것은 필요한 유체 부피(예: 혼합을 위한 입력)이 펌프의 1회 회전보다 적을 수 있는 매우 작은 부피 혼합 공정에 특히 유리할 수 있다.
도 3a는 시스템의 실시예에 대한 제어 시스템(300)의 대표적인 블록 다이어그램이며, 이 블록 다이어그램은 소프트웨어 및/또는 하드웨어 구성요소로 구현될 수 있는 처리 모듈을 나타낸다. 제어 시스템(300)은 특정 배치 프로토콜의 주 공정 제어기인 배치 공정 및 펌프 제어기(310), 배치 처리 공정 동안 액체의 부피 및 기타 제형 파라미터를 계산 및 추적하는 어큐뮬레이터 모듈(320)을 포함하며, 전술한 어큐뮬레이터 모듈(320)은 배치 처리 공정 동안 액체의 부피 및 기타 제형 파라미터를 계산 및 추적하다, 배치 공정 제어기(310)의 지시에 반응하여 밸브를 작동시켜 배치 처리 공정 동안 유체의 흐름을 제어하는 밸브 제어기(330), 연동 펌프를 자동으로 보정하는 보정기(340), 기포 센서 입력(370)을 기반으로 유체의 부피를 추정하는 부피 추정기(350), 배치 처리와 관련된 정보를 기록하는 로그(360)를 포함한다.
어큐뮬레이터(320)는 배치 프로세싱에 사용되는 각 저장소 또는 유입 소스로부터 인출되어 전달되는 액체 부피를 추적하는데, 예를 들어 하나의 유체 백으로부터 인출되어 혼합 저장소(혼합을 촉진하기 위해 선택적으로 성분과 결합된 유체 백 또는 다른 용기일 수 있음)로 전달되는 액체 부피를 모니터링하고 혼합 저장소 내의 부피를 추적할 수 있다. 어큐뮬레이터는 또한 축적된 부피 데이터를 기반으로 처리의 여러 단계에서 제형 농도 상태를 추정할 수 있다.
도 2의 예로 돌아가서, 백 1(210)에서 유체가 인출되므로 기포 센서(240)가 젖은 상태에서 펌프가 목표 유체를 주입하면 어큐뮬레이터는 백 1(210)의 예상 부피를 감소시킨다. 그런 다음 백 2(220)의 경우 어큐뮬레이터는 유사하게 백 2(220)의 기포 센서(245)가 젖었을 때 유체가 전달되는 것을 인식한다. 유체는 최종적으로 공기와 함께 백 2(220)로 전달될 수 있다. 기포 센서(245)는 공기를 인식하므로 펌프가 여전히 활성화되어 있어도 부피가 축적되지 않는다. 이 방법은 2ml에서 50ml의 부피에 대해 6 시그마 허용 오차 0.4ml로 견고함이 입증되었다.
이 방법을 사용하면, 도 2의 예에서, 백 1(210)에서 드로다운하는 동안과 백 2(220)로 전달하는 동안 시스템의 2개의 다른 부분에서 획득한 기포 센서 데이터를 기반으로 동일한 액체의 부피가 계산되므로, 시스템의 2개의 부분에서 계산된 부피를 비교하면 전달되는 부피를 정확하게 계산하는 이 강력한 방법을 내부적으로 검증/검사할 수 있다는 점을 이해해야 한다. 그 결과, 본 발명의 제1 청구항은 기포 센서가 제공되는 소스 및 목적지 용기로부터 전달되는 유체 부피를 독립적으로 검증하는 것이 된다.
최종 환자 용량 용량이 용기에 전달되는 경우, 펌프가 분배되는 용량을 제어하는 동안 소스 백의 어큐뮬레이터 측정과 대상 용기의 어큐뮬레이터 측정은 흡입 및 전달된 공기가 아닌 액체의 양을 독립적으로 결정한다. 이는 펌프 회전의 함수인 유량 또는 회전 지수 수와 펌프 동작으로 인해 유체가 센서를 통과할 때 유체 부피의 시작과 끝을 감지하는 기포 센서 출력에 기반한다. 이러한 측정값과 목표 전달량이 일치하면 유체 전달 단계가 체계적으로 검증될 수 있다.
이 방법은 공정에 투입되는 제품의 양을 측정하는 데 사용할 수 있다. 일반적인 단계는 입력 세포 현탁액 백에서 액체를 뽑아내어 배합된 제품을 혼합하도록 구성된 제2 백으로 옮기는 것이다. 기포 센서 지시 부피 어큐뮬레이터는 입력 백에서 빼내어 혼합 백으로 받은 액체를 기록한다. 2개의 어큐뮬레이터가 정의된 허용 오차 범위(일반적으로 0.1ml이지만 응용 분야에 따라 0.05~0.7ml 사이일 수 있음) 내에서 일치하지 않으면 제어 시스템은 유입 재료를 반환하고 기록된 부피가 허용 오차 범위 내에 들어갈 때까지 전달을 반복한다.
펌프 보정 검증
액체 부피의 계산 및 검증을 위한 위의 기술은 펌프 보정에 대한 신뢰에 의존하며, 실제로 연동식 펌프 의약품 디스펜싱 프로세스에 대한 보정 프로토콜을 포함하는 것이 일반적인 관행이다. 연동식 펌프의 알려진 문제는 펌프와 맞물리는 유연한 튜브에 초기 '예열 기간'이 있어 튜브의 유연성이 안정화되고 펌핑 동작이 일정해질 때까지 튜브의 특성과 펌핑 동작이 변한다는 것이다. 예를 들어, 처음에는 튜브의 유연성이 떨어질 수 있으므로 튜브의 유연성이 높아짐에 따라 변형 속도와 펌핑 부피가 달라진다. 대량 배치 처리 또는 장시간 동작의 경우 이 초기 단계에서 발생하는 펌프 부피의 차이가 특정 애플리케이션의 허용 오차 내에 있거나 특정 초기화 프로토콜을 사용하여 펌프를 보정하기 전에 시스템을 "워밍업"할 수 있다. 그러나 두 가지 방법 모두 소량 처리에는 적합하지 않다.
그러나 소량 자동 처리에서는 펌핑의 정확한 보정이 필수적이다. 시스템의 실시예에는 펌프 보정 기능이 포함된다.
시스템 실시예의 자체 검증 기능은 설정 절차의 일부로 펌프 보정을 검증하는 수단을 통해 완료된다. 이 보정은 펌프의 보정을 확인하거나 조정하기 위해 주기적으로 수행할 수도 있다.
도 4a는 펌프 보정 프로세스에 사용되는 장비의 기본적인 표현으로, 연동 펌프 메커니즘(410) 및 유체 튜브를 개폐하기 위한 제어 밸브(도시되지 않음)와 관련된 기포 센서(420, 430)를 포함하는 기기(400)의 부분을 나타낸다. 기기는 연동 펌프 튜브(440)와 기기에 배치될 때 키트 형상을 제어하는 캐리어 프레임에 지지되는 밸브를 통해 접근되는 튜브 매니폴드(도시되지 않음)로 구성된 일회용 키트로 동작한다. 따라서 기포 센서 사이의 튜브에 포함된 유체의 양은 각 일회용 세트마다 일정하게 유지될 수 있다. 3.2ml 공칭 부피에 대해 0.05ml의 변화가 입증되었다. 따라서 기포 센서 사이의 튜브의 부피와 튜브 내에 포함된 유체를 파악하여 처리 중에 계산에 사용할 수 있다. 위에서 설명한 것처럼 미세 제어가 가능한 펌핑 기포 센서를 조합하면 믹싱 프로토콜 자동화를 위해 시스템 내에서 유체 부피를 정확하게 계산할 수 있다. 유체 부피 계산 정확도의 핵심은 연동 펌프의 정밀한 보정이다. 연동 펌프에는 제조업체의 보정 데이터가 있지만, 소량 펌핑에 사용할 경우 펌프의 정확도가 매우 중요하므로 펌프 보정을 확인할 수 있는 것이 바람직하다. 연동 펌프의 보정 프로토콜은 설정 절차에 포함될 수 있으며, 예를 들어 펌프 보정을 확인하기 위한 자체 검증 절차가 있다.
펌프를 보정하는 프로세스는 도 4b와 도 5의 순서도에 도시되어 있다. 두 기포 센서 사이의 유체 튜브의 부피는 알려져 있다. 여기에는 펌프 결합 루프(440)가 포함될 수 있다. 측정 프로세스의 제1 단계(510)는 작은 유체 블록을 유체 경로(440)로 끌어들이다. 도 4b의 상태 450은 제1 기포 센서(420)가 이를 감지할 때까지 유체 블록이 튜브를 통해 앞으로 펌핑되는 것을 보여준다(도 4b에서 상태 450으로 표시됨). 펌프(410)의 위치는 제1 기포 센서(420)가 튜브(440) 내의 유체 블록을 감지하는 지점에서 기록(530)된다.
그런 다음 펌프(410)를 역회전(540)하여 유체 블록이 제2 기포 센서(430)를 떠나는 550이 감지될 때까지 튜브(440)를 통해 유체 블록을 다시 흡입한다(도 4b에서 상태 460으로 표시됨). 펌프 위치는 이 제2 위치(560)에 기록된다. 2개의 기포 센서 사이의 알려진 튜브 부피를 기반으로 각 펌프 회전(또는 인덱스)에 대한 부피는 하나의 기포 센서에서 다음 기포 센서로 유체의 한쪽 가장자리를 이동하기 위한 회전(또는 부분 회전) 수로 계산할 수 있다. 이는 제조업체 보정 데이터와 비교하여 확인할 수 있다. 이 프로세스는 도 4b의 상태 470 및 480으로 표시된 반대 방향으로 반복(또는 수행)할 수 있으며, 전진 및 후진 방향의 값을 서로 및 제조업체 보정 데이터와 비교할 수 있다. 테스트 측정에서 계산된 펌프 지수 부피가 사전 설정된 허용 오차 범위(예: 제조업체 보정 값의 1%) 내에 있으면 펌프 보정 설정이 확인된 것으로 간주할 수 있다. 이 데이터는 프로세스 로그에도 기록될 수 있다. 허용 오차를 벗어난 계산 값 또는 정방향과 역방향 동작 측정값의 불일치로 인해 보정 검증이 실패하고 반복될 수 있다. 검증 시도 횟수 및 결과에 관한 데이터도 기록될 수 있다.
펌프 위치는 0.002ml 이내의 정확도로 기록된다. 이 테스트 방법은 기포 센서(420, 430)에서 유체 블록의 한쪽 가장자리만 감지하면 되기 때문에 연동 펌프의 각 인덱스 회전으로 이동하는 유체의 양을 계산할 때 유체 블록의 부피를 제거한다.
이 프로세스는 도 4b의 상태(470, 480)으로 표시된 반대 방향으로 반복(또는 수행)될 수 있다. 실시예에서 보정 방법은 유체 블록을 앞뒤로 순환하면서 측정값을 기록하여 일관된 판독값을 모니터링한다. 계산은 기포 센서 기능에 의존한다. 정방향 또는 역방향 펌프 방향 측정값이 사전 설정된 허용 오차(예: 1%) 이상으로 기기 설정과 일치하지 않으면 자동화된 시퀀스를 실행하여 펌프 보정 측정의 추가 샘플이 캡처될 수 있다. 진행 샘플에서 도출된 통계 데이터를 모니터링하여 적절하게 일관된 결과를 얻을 수 있는지 확인한다(예: 6배 표준 편차 <0.2ml). 그런 다음 보정 계수가 자동으로 업데이트되어 프로세스 실행 기록에 보고된다. 예를 들어, 측정값을 변경하고 반복적인 보정 프로세스를 수행해야 하는 이유는 펌프의 유연한 튜브에 대한 "예열" 단계일 수 있다.
일관된 판독값이 설정되면 정방향 및 역방향 펌프 보정을 추정하고 제조업체에서 처음에 시스템 메모리에 저장하거나 기기에 의해 유지 관리되는 공식 보정 값과 비교할 수 있다. 보정 검증 프로세스와 관련된 데이터(예: 반복 및 측정)와 보정 검증 결과도 프로세스 실행 기록에 보고될 수 있다(배치 프로세스의 다른 데이터와 함께 메모리에 기록하기 위해). 결과가 사전 정의된 허용 오차 범위 내에 있다고 가정하면 펌프 보정이 확인된 것이다.
실시예들은 또한 처리 중에 동적 재보정 또는 보정의 재점검을 수행할 수도 있다. 각 기포 센서 사이의 튜브의 부피가 알려져 있거나 매니폴드의 고정된 형상에 기초하여 계산될 수 있으므로, 두 기포 센서 사이에서 움직이는 유체 블록을 감지하고 다음 기포 센서를 통과하는 유체 블록의 가장자리에 대해 계산된 펌프 회전 지수를 실제 펌프 회전 지수와 비교하여 펌프 동작을 확인하는 데 사용될 수 있음을 인식해야 한다. 변동이 감지되면 시스템의 하나 이상의 변경 사항으로 인해 변동이 발생했을 수 있다. 예를 들어, 주변 동작 온도의 변화가 유체 압력에 영향을 미치거나 펌프 튜브의 유연성 변화가 펌프의 효율성을 변경하거나 시스템에서 오류 또는 누출이 발생했을 수 있다. 진단 기능을 통해 이러한 변화가 동작 허용 오차 범위 내의 드리프트 때문인지 또는 보정을 조정하여 해결할 수 있는지 확인할 수 있다. 진단 결과 잠재적 오류가 있는 것으로 나타나면 프로세스가 중지되거나 운영자에게 오류에 대한 경고가 표시될 수 있다.
알려진 부피 검증
기능적으로 폐쇄된 시스템 내에서 연동식 펌프의 보정을 자동으로 보정하거나 검증하는 방법은 캐리어 프레임에서 제어되는 일회용 키트의 튜브가 생성하는 일정한 부피를 활용하며, 이는 다시 공정 장비의 외형의 특징에 의해 제어된다. 연동 펌프 보정의 적격성을 확인하려면 두 기포 센서 사이의 유체 부피를 측정하여 이 부피를 계속 알 수 있어야 한다. 또한 기포 센서 사이의 튜브는 일회용 서브시스템의 일부이므로 키트 간에 약간의 부피 변화(제조 허용 오차 범위 내)가 예상된다.
펌프 보정 작업의 자격을 갖추려면 튜브, 기기, 센서 기능 또는 설치 가변성과 관계없이 제어된 측정 루프에서 유체의 양을 측정할 수 있는 수단이 필요하다.
부피 결정 프로세스는 측정 시스템이 보정에 사용하는 유체의 부피를 분리하는 데 동일한 기능을 사용한다. 부피 검증은 여러 가지 일회용 키트에서 수행할 수 있다. 또한, 다양한 기기는 보정 자체에 배치된 리소스를 사용하여 측정되는 부피에 대한 통계적 신뢰도를 제공하므로 이를 통해 보정이 결정된다.
방법은 유체 감지 센서와 상호 작용하는 밸브 및 펌프의 자동 제어를 사용하여 제어된 부피를 키트에서 분리할 수 있는 용기로 분리하여 정확한 무게 측정을 수행한다. 프로세스의 예는 도 8에 나와 있다. 제1 단계에서, A. 제어된 부피의 유체(840)가 측정 루프(830)로 전달된다. 연동 펌프(810)는 동작되어 튜브(830)를 통해 유체를 앞으로 끌어올릴 수 있으며, B 단계에서, 유체가 제1 기포 감지 센서(820)에 의해 감지될 때까지 백업되어 제1 기포 센서(820)를 트리거할 수 있다. 이 단계에서 연동 펌프(810)는 B 단계에서 역방향으로 동작한다.
C 단계에서는 제2 유체 센서(825)가 트리거될 때까지 추가 유체(840)가 측정 루프로 전송된다. 이러한 센서 사이의 유체 부피는 위에서 설명한 대로 "알려진 유체 부피"를 나타낸다는 점을 이해해야 하다. D 단계에서 펌프가 전방으로 동작하고 측정 루프 부피를 나타내는 유체가 외부 용기(850)로 전달된다. 유체 튜브를 통해 액체의 부피를 밀어내는 데 사용되는 매체는 위에서 설명한 대로 여과된 공기일 수 있다. E 단계에서 외부 용기는 유체 어셈블리의 나머지 부분으로부터 격리된다. 예를 들어, 밸브는 외부 용기(850)를 분리하는 데 사용될 수 있다. 선택적으로 루프 유체 측정의 보정을 위해 외부 용기가 제거될 수 있다. 외부 용기를 제거할 수 있도록 질량 관점에서 예측 가능한 지점에 분리 지점이 제공될 수 있다. 유체 추가 전후의 외부 용기의 무게를 측정하면 질량 기반 튜브 부피가 계산될 수 있다. 예를 들어, 액체의 중량이 Xg/ml로 알려진 경우, 비어 있는 용기와 채워진 용기의 무게 차이로부터 부피를 쉽게 계산할 수 있다.
도 9는 알려진 부피 루프를 외부 레퍼런스로 보정하는 데 사용할 수 있는 추가 장비의 예를 보여준다. 이 예에서 외부 용기는 외부 용기와 측정 중인 시스템 사이의 루어 연결(910)을 사용하여 액체 처리 시스템에 연결된다. 다른 옵션도 고려될 수 있다. 루어 커넥터의 장점은 높은 신뢰성을 갖춘 표준적이고 일반적으로 사용되는 의료 기기 커넥터라는 점이다. 또한 제거했다가 다시 연결할 수도 있다. 다른 실시예에서, 외부 용기는 튜브를 통해 연결된 일회용 키트의 일부가 될 수 있으며, 튜브가 가득 차면 튜브를 절단하여 분리할 수 있다.
도 10은 위에서 설명한 방법을 사용한 보정 루프의 측정 표의 예를 보여준다. 이 결과에는 루프 부피에 대해 5%의 식스 시그마 측정 변동이 표시된다.
설명된 시스템의 실시예의 장점은 수동 개입 없이도 시스템 내에서 처리 정확도를 검증할 수 있다는 것이다. 이는 폐쇄형 시스템, 유체 경로 매니폴드의 유체 경로의 고정된 형상, 유체 경로를 따라 복수의 위치에서 기포 센서의 사용으로 인해 가능하다. 기포 센서와 그 사이의 에어 갭을 사용하면 기포 센서 출력을 기반으로 시스템 내 둘 이상의 영역에서 액체 부피를 추정할 수 있다. 따라서 동일한 액체 블록의 부피가 유체 경로의 여러 영역에서 여러 번 추정될 수 있으며, 이러한 여러 추정치를 비교하여 일치하는 경우 정확한 측정이 이루어졌다는 것을 나타낸다. 따라서 출력 용기 또는 백에 분배되는 액체 블록의 부피는 시스템 내에서 이미 확인되었으므로 계량과 같은 수동 방법에 대한 의존도를 줄일 수 있다.
제형, 충전 및 마감은 세포 기반 치료제에 대해 수행되는 최종 유체 공정이다. 여기서 설명하는 시스템은 제형, 충전 및 마무리 작업을 완료하는 자동화 장비를 통해 공정 자체 검증을 위한 전략과 방법을 구현할 수 있다는 장점이 있다.
시스템의 실시예가 도 6에 도시되어 있으며, 주요 기능 구성 요소의 개략도가 도 7에 도시되어 있다. 이 실시예에서 재사용 가능한 서브시스템(100)은 제어 시스템, 연동 펌프, 밸브 어셈블리 및 기포 센서를 수용하는 케이스 위에 유체 백을 지지하기 위한 믹서 및 행거를 포함하다. 믹서는 백을 기계적으로 마사지하여 백에 들어 있는 액체의 혼합을 촉진할 수 있다. 일부 실시예에서 튜브는 시스템에서 직접 또는 하나 이상의 입력 백을 통해 원심분리기와 같은 다른 시스템으로 제공될 수도 있다. 도 6에 도시된 실시예에서는 일회용 서브시스템이 케이스 내에 장착된 것으로 도시되어 있다. 각 백은 일회용 키트 매니폴드의 유체 입력 경로에 연결될 수 있으며, 복수의 소형 백은 유체 경로의 출력에 연결되어 제형의 치료 용량을 분배할 수 있다.
실시예는 또한 매니폴드의 유체 경로를 통해 유체를 순환시키고, 이 순환 중에 선택적으로 추가 입력 유체와 결합한 후 혼합 백으로 다시 순환시키는 재순환 기능을 포함할 수 있다. 이 순환은 추가 입력 유체와의 결합 또는 혼합 단계로 두 번 이상 발생할 수 있다. 이를 통해 백의 대량 혼합과 일회용 키트 튜브를 통해 해당 현탁액의 세부 순환을 결합하여 균일한 현탁액을 생성할 수 있다. 그런 다음 테스트 목적 또는 소량 디스펜싱과 같이 균일한 현탁액의 대량을 대표하는 샘플을 재순환하는 스트림에서 추출할 수 있다.
도 7은 연동식 펌프를 나타내는 일회용 키트와 관련 밸브 및 기포 센서의 유체 경로를 나타낸 개략도이다.
도 6 및 7에 표시된 실시예는 오른쪽에 입력 백이 있고 왼쪽에 희석 시약이 있어 입력 백의 헹굼을 용이하게 한다. 시약 디스펜싱의 경우 밸브 F가 열려 있을 때 시약 백의 액체가 기포 센서를 지나 디스펜싱되고, 밸브 D가 열려 있을 때 펌프의 동작으로 이 액체가 유체 경로를 통해 혼합 백으로 이동할 수 있다. 밸브를 선택적으로 작동시켜 각각의 유입 소스의 입력이 유체 유동 경로로 유입되도록 할 수 있으며, 펌프 동작에 따라 각 유입 소스에서 시스템으로 유입되는 액체의 양이 제어된다. 펌프의 동작은 각 유입 소스에서 끌어오는 액체의 양을 제어하며, 펌프의 각 회전에 대해 펌핑되는 양이 보정되었으므로 위에서 설명한 대로 알려진 유체 경로 형상과 펌프 동작에 따라 양이 결정된다.
펌프의 동작은 유입 액체를 믹싱 백으로 전달하기도 한다. 유체 유동 경로의 좁은 치수와 액체의 표면 장력으로 인해 유입 액체가 유체 경로를 블록 형태로 통과하기 때문에 공기를 사용하여 액체를 유체 경로를 통해 밀어낼 수 있다. 멸균 필터가 있는 공기 흡입구가 제공되어 밸브 A가 개방되면 펌프 동작에 의해 공기가 유체 경로로 유입된다. 이 공기는 유체 경로 주위로 액체 블록을 밀어내는 데 사용된다. 시스템은 정확한 제형을 혼합하기 위해 저장소 간에 선택적으로 제어된 유체 부피의 다양한 이동을 제어하도록 프로그래밍될 수 있다.
에어 갭 또는 기포를 사용하여 유체 경로에서 디스펜싱 가능한 양의 액체를 분할할 수도 있다. 예를 들어, 혼합 포뮬러의 복수의 샘플을 디스펜싱할 때 에어 밸브 A를 작동시켜 각각의 디스펜싱 부피 샘플 사이의 유체 라인에 기포가 형성되도록 할 수 있다. 각 샘플의 부피는 혼합 백에서 추출될 때 계산될 수 있으며, 이후 액체 블록이 기포 센서를 통과할 때 확인될 수 있다. 따라서 이 시스템은 자체 검증 기능을 제공한다.
개시된 시스템의 장점을 고려하기 위해 선행 기술의 대안을 고려해 볼 가치가 있다. 제형 충전 및 마무리를 위한 주요 공정 제어는 유체 전달량이다. 출원 당시 시장에 출시된 상용 선행 기술 시스템은 질량 측정에 의존하여 행잉 백의 계량 또는 플랫폼 저울의 트레이를 통해 전달된 유체의 양을 결정한다.
계량 시스템의 응답은 오프셋 또는 용기 조정과 스케일 계수에 따라 달라진다. 용적은 공정에서 언제 발생해야 하는지 결정하고 이를 해결함으로써 관리된다. 배율은 변동성이 덜하지만 보조 정보가 없기 때문에 시스템을 사용할 때마다 오류가 발생할 수 있는 위험이 있다. 따라서 모든 계량 장치에 대한 검증은 모든 배치 활동의 일부가 되어야 한다.
출발지와 도착지에 계량 시스템을 설치하면 각 운송을 확인할 수 있다. 계량 장치 중 하나에 의한 상당한 스케일링 오류 또는 기타 간섭이 발생하면 두 측정값이 일치하지 않는 것이 분명해진다. 이러한 시스템의 시스템적 문제인 계량 배치 입력 및 출력의 또 다른 문제는 간섭이다. 폐쇄형 시스템은 백이 채워지고 비워질 때 이동하는 튜브와 연결되어 있기 때문에 계량 정밀도가 제한되고 계량 관련 신뢰성 문제가 추가될 수 있다(두 계량 장치 간에 설명할 수 없는 변화가 발생하는 경우).
이와 대조적으로, 본원에 설명된 시스템 실시예는 연동 펌프 튜브의 사용 및 펌프 회전의 제어에 대한 발명자들의 경험을 바탕으로 하며, 내부적으로 검증 가능한 시스템을 유리하게 제공한다.
발명자의 시스템은 펌프 튜브 재질과 형상, 펌프 롤러의 형상 및 펌프 튜브에 적용된 스퀴즈의 영향을 받는 알려진 펌프 튜브 거동에 의존한다. 잠재적인 변수는 많지만 이러한 시스템은 대규모 충전 및 마감 시스템에서 정밀한 유체 공급을 위해 널리 사용된다. 펌프 튜브는 이러한 목적을 위해 높은 기준에 따라 제조된다.
그럼에도 불구하고 연동식 펌프를 기본 유체량 제어 장치로 사용하면 공정이 위험에 노출된다:
1. 펌프 튜브의 보정이 잘못되었거나 손상되었다.
2. 유체 라인에 액체가 아닌 공기나 기포가 실수로 펌핑되는 경우가 있다.
본 시스템의 실시예에서는 초음파 기포 센서가 사용된다. 이러한 장치는 초음파 사운드 임피던스를 통해 튜브 내부의 유체 유무를 감지한다. 튜브의 기포를 감지하도록 임계값이 설정되어 있다. 이러한 장치는 일반적으로 정맥 주입 펌프와 함께 사용되어 환자가 수액 대신 미세한 기포가 주입되지 않도록 보호한다. 이 애플리케이션에서는 유체 흐름의 총 틈새에만 관심이 있기 때문에 기포 센서 임계값이 상당히 거칠 수 있다. 에어 갭은 유체 경로에서 액체의 특정 부분을 나누기 위해 의도적으로 사용된다.
특정 부피의 액체를 분리하기 위해 기포를 활용하는 기능과 시스템 내에서 이러한 특정 부피를 확인할 수 있는 기능을 통해 혼합 제형에서 각 성분의 농도를 고정밀하게 혼합하고 추적할 수 있다. 이 데이터는 혼합 프로세스 중에 기록되며 생산 제품의 품질 관리 및 품질 인증에 활용될 수 있다. 내부적으로 부피와 농도를 정확하게 검증할 수 있어 수작업 검증의 부담을 줄일 수 있다. 이는 처리 및/또는 처리 배송 시간을 개선하는 유리한 효과를 가져올 수 있다. 특히 섬세한 시료의 경우 수작업 단계를 줄이고 준비 시간을 단축하면 품질과 처리 결과에서 상당한 이점을 얻을 수 있다.
일부 실시예에는 온도 제어와 같은 추가 간섭원에 대한 고려가 포함되지 않는다. 그러나 온도 측정은 공정 중 측정의 좋은 예로서, 견고하게 검증할 수 있도록 신중하게 고려해야 한다. 온도 측정을 검증하는 유일한 실질적인 방법은 측정 시스템을 수시로 보정하고 보정 이벤트 빈도가 허용 가능한 정확도를 유지하기에 충분하다는 것을 입증하는 것이다. 수동 보정 시스템에서는 번거롭고 수동으로 수행해야 하므로 오류가 발생할 수 있다.
여기에 설명된 시스템의 장점은 내부 검증 기능이다. 이는 다음과 같이 나타날 수 있다:
공정 중 펌프 튜브 보정 검증 - 펌프 튜브 보정은 측정된 부피와 키트 어셈블리의 제어 부피를 비교한다.
입력 제품 부피 측정 - 입력 백에서 전달된 제품 부피를 측정하여 배치 데이터에 사용될 수 있다.
제품 풀에서 독립적으로 기록 및 제거된 샘플 부피
제품 부피 풀 - 유입, 희석제 및 냉동 버퍼가 배치 데이터로 관리된다.
유출 백에 분배된 양은 디스펜스 제어기와 무관하게 측정되고 검토를 위해 기록된다. 잘못된 상관관계가 기록에 캡처되어 검사를 위해 강조 표시될 수 있다.
시스템의 실시 예는 또한 혼합 및 디스펜싱 프로세스를 실행하는 동안 기록된 데이터를 기반으로 배치 마감에 부피 조정 보고서가 포함된 것과 같은 보고서를 제공할 수 있다.
자동화된 제형 및 용량 디스펜싱
위에서 논의한 시스템의 자가 보정 및 검증의 장점은 시스템이 세포 치료 용량 준비 공정의 적어도 상당 부분을 자동화하는 데 적합하게 한다. 잠재적으로 전체 용량 준비 공정은 개시된 시스템의 실시예를 사용하여 자동화될 수 있다.
다음 단락에서는 자가 세포 치료 준비 과정의 예시를 간략하게 설명하다. 초기 단계로, 환자(또는 동종 치료를 위해 환자와 일치하는 기증자)로부터 세포를 채취하거나 수집한다. 이러한 세포는 살아있는 상태로 유지되며 배양액에서 몇 시간에서 약 10일 동안 증식(증식이라고도 함)을 위해 배양될 수 있다. 또한 배양 전 또는 배양 기간 동안 표적 세포에 대한 특정 처리가 포함될 수 있다. 배양 배지의 적어도 일부가 포함된 세포는 표적 세포 또는 "양호한" 세포를 죽은 세포, 비표적 세포 및 기타 노폐물로부터 분리할 수 있는 원심분리기 시스템으로 옮길 수 있다. 예를 들어, 역류 원심분리기를 사용하여 표적 세포를 다른 세포 또는 폐기물 입자로부터 분리할 수 있으며, 다른 운반 배지로 희석하여 배양 배지를 씻어낼 수도 있다. 예를 들어, 표적 세포와 다른 성분(죽은 세포, 비표적 세포, 세포 조각 또는 기타 폐기물 입자) 사이의 크기와 무게의 차이로 인해 표적 세포는 원심분리기 챔버 내에서 이러한 세포에 작용하는 힘(유체 흐름 및 원심력)이 균형을 이루는 곳에서 함께 뭉치게 된다. 역류 원심분리기는 표적 세포를 분리하여 유동층에 농축하기 위해 동작한다. 이러한 표적 세포(또는 양호한 세포)가 세포 치료의 기초가 되기 전까지는 획득한 세포의 수를 알 수 없다. 세포의 수는 많은 변수로 인해 환자마다 다를 수 있다. 세포 수에 영향을 미치는 변수에는 환자의 생물학적 요인, 배양 과정에 작용하는 변수(예: 주변 온도 또는 압력, 배양액 성분의 농도 또는 주변 대기)가 포함될 수 있다. 또한 얻은 세포의 수는 예측할 수 없을 수도 있다. 예를 들어 세포 수는 10만 세포, 100만 세포, 수천만 세포에서 수억 세포까지 매우 적을 수 있다.
표적 세포가 폐기물에서 분리되면 일반적으로 환자에게 전달할 수 있는 용량으로 만들어야 한다. 세포를 배양하는 데 시간이 걸리고 표적 세포를 분리하는 데 특수 장비가 필요하므로 일반적으로 이 준비는 환자와 멀리 떨어진 실험실이나 기타 시설에서 이루어진다. 환자에게 다시 전달하기 위해 세포를 보존해야 한다. 이는 일반적으로 개별적으로 투여 가능한 용량으로 동결 보호제를 포함하는 혼합물에서 동결하여 수행된다. 치료에 대해 원하는 용량 파라미터를 정의할 수 있다. 이러한 파라미터에는 용량 용량 및 용량 제형(예: 운반 매체, 동결 보호제의 비율 및 구성), 치료에 필요한 최소 용량 횟수가 포함될 수 있다. 그러나 정확한 제형 구성은 세포 농도에 따라 달라질 수 있다. 제형에 필요한 정확한 양은 일반적으로 용량에 포함된 세포의 수에 따라 달라진다. 예를 들어, 운반체 용액은 동결 보호제를 포함할 수 있는 유체의 혼합물로 구성될 수 있다. 용량을 위한 세포는 운반 용액에 현탁된다. 캐리어 용액의 양을 조작하여 용량에 맞는 세포의 농도를 희석할 수 있다. 예를 들어 용량에 대한 최소 세포 수, 세포 수에 따른 관련 냉동 보호 부피 범위, 기타 제형 구성 요소의 범위 등 치료에 대한 허용 범위 또는 임계값을 정의할 수 있다. 제형의 이러한 구성 요소는 치료 목적에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 암 치료를 위한 줄기세포 치료제의 용량 배합은 치료 대상 암의 유형에 따라 달라질 수 있다.
가능한 투여 횟수는 이 투여에 사용하기 위해 얻은 세포의 수에 따라 달라진다. 따라서 정확한 용량 배합과 투여 횟수는 미리 설정할 수 없으며, 세포를 분리하고 세포 수를 측정한 후에 결정해야 한다. 세포 수는 일반적으로 소량의 액체(예: 0.1ml)에 있는 세포 수를 수동 또는 자동으로 카운트하여 ml당 세포 수를 제공하는 방식으로 수행된다. 예를 들어, 입력 물질의 소량 샘플(흔히 QC 샘플이라고 함)을 추출하고 이 샘플에 대해 세포 수를 수행한다(수동 또는 외부 세포 계수 시스템을 사용할 수 있다). 시스템이 입력 물질의 부피를 기록하거나 측정할 수 있으므로 총 세포 수는 밀리리터당 총 세포 수와 결정된 현탁액의 부피를 단순 곱하여 계산할 수 있다.
세포 수 게산이 수행되면 총 세포에서 생산 가능한 잠재적 용량 수를 계산할 수 있다. 투여 횟수는 정수가 되어야 하므로 각 투여 횟수에 대해 목표 또는 선호하는 세포 수가 주어지면 일부 잔류 세포가 있을 가능성이 높다. 예를 들어, 세포 수에 따라 치료 용량에 사용할 6천만 개의 세포가 결정된다. 시스템에 저장된 파라미터는 용량당 목표 세포 수를 4천만 개의 세포로 정의하며, 용량당 허용 범위는 2,500만 내지 5,000만 개의 세포이다. 사용 가능한 6천만 개의 세포에서 4천만 개의 세포의 1회 용량만 공식화할 수 있으며, 최소 용량 임계값인 2천5백만 세포보다 낮은 2천만 세포의 잔여량이 남게 된다. 이러한 경우 옵션은 다음과 같다:
1. 4천만 개의 세포로 1회 투여량을 준비하고 나머지 2천만 개의 세포는 폐기한다.
2. 모든 세포를 사용할 수 있도록 1회 투여당 세포 수를 줄인다(예: 3천만 세포 2회 투여 또는 3,500만 세포 1회 투여, 2,500만 세포 2회 투여).
3. 1회 투여 시 세포 수를 5천만 개로 늘려 사용 세포를 최대화하고 폐기되는 세포 수를 1천만 개로 최소화한다.
4. 모든 세포를 사용하려면 1회 투여에 대한 세포 수를 6천만 개로 늘린다. 이는 허용 범위를 벗어난 용량으로 인해 바람직하지 않을 수 있다.
현재 상황에서는 옵션 2와 3이 가장 바람직한 것으로 보이며, 옵션 2는 세포 활용을 극대화하고 정의된 범위 내에서 선량을 유지한다. 옵션 3은 정의된 선량 범위 내에서 폐기되는 세포를 최소화하므로 옵션 1보다 선호된다. 또한, 이 옵션은 단 한 번의 용량만 제공하므로 이 용량은 최대 허용 세포 수 또는 이 치료의 경우 옵션 4에서와 같이 그 이상도 허용될 수 있다. 명백한 바와 같이, 용량과 용량당 세포 수를 결정하려면 다양한 절충안과 제약 조건을 평가하여 용량을 결정해야 하다. 일반적으로 임상의가 이러한 용량 절충안을 결정한다.
치료 용량이 결정되면 각 용량에 대한 제형을 결정하기 위해 추가 계산이 필요하다. 이러한 계산에는 트레이드오프/타협 및 제약 조건이 포함될 수 있다. 현재 용량 배합과 용량 배합에 필요한 성분의 양을 계산하는 것은 수작업으로 이루어지고 있다. 임상의는 이러한 계산을 돕기 위해 스프레드시트를 사용하는 등 컴퓨터를 계산 도구로 활용할 수 있다. 그러나 이 과정은 여전히 상당 부분 수작업으로 이루어지며 임상의의 경험과 지식에 크게 의존한다. 관련된 변수가 많기 때문에 이러한 계산에는 많은 시간이 소요된다. 또한 수작업으로 처리하면 오류나 불일치가 발생할 수 있다는 점도 인식해야 하다. 또한 수동으로 용량 배합을 계산하는 과정은 시간이 오래 걸릴 수 있으므로 용량이 동결되기 전에 세포가 생존하는 데 필요한 시간이 늘어날 수 있다.
개시된 시스템의 실시예는 세포 수에 기초하여 용량 제형의 자동화된 계산을 가능하게 하도록 구성된다. 용량 계산을 수행하도록 구성된 제어 시스템(301)의 예가 도 3b에 도시되어 있으며, 이 시스템은 특정 배치 프로토콜에 대한 메인 프로세스 제어기인 배치 프로세스 및 펌프 제어기(310), 배치 처리 프로세스 동안 액체의 양 및 기타 제형 파라미터를 계산 및 추적하는 어큐뮬레이터 모듈(320)을 갖는 도 3a와 유사하다, 배치 공정 제어기(310)의 지시에 반응하여 밸브를 작동시켜 배치 처리 공정 동안 유체의 흐름을 제어하는 밸브 제어기(330), 연동 펌프를 자동으로 보정하는 보정기(340), 기포 센서 입력(370)을 기반으로 유체의 부피를 추정하는 부피 추정기(350), 배치 처리와 관련된 정보를 기록하는 로그(360)를 포함한다.
어큐뮬레이터(320)는 배치 프로세싱에 사용되는 각 저장소 또는 유입 소스로부터 인출되어 전달되는 액체 부피를 추적하는데, 예를 들어 하나의 유체 백으로부터 인출되어 혼합 저장소(혼합을 촉진하기 위해 선택적으로 성분과 결합된 유체 백 또는 다른 용기일 수 있음)로 전달되는 액체 부피를 모니터링하고 혼합 저장소 내의 부피를 추적할 수 있다. 어큐뮬레이터는 또한 축적된 부피 데이터를 기반으로 처리의 여러 단계에서 제형 농도 상태를 추정할 수 있다.
이 실시예에서, 제어기(301)는 입력 셀 수에 기초하여 선량 파라미터를 계산하기 위해 실시간으로 동작할 수 있는 보간 엔진(380)을 더 포함한다. 이 실시예에서, 제어기는 선량 계산을 위한 수학 공식 및 알고리즘, 선량 계산을 위한 변수 및 각 변수에 대한 범위 또는 경계 조건과 같은 변수 속성 및 값, 변수 우선순위 데이터를 저장한다. 변수 및 관련 속성은 일반적으로 치료 요건을 기반으로 하며 다음과 같은 정보를 포함할 수 있다:
선량 부피 - 최소 및 최대 부피을 정의하는 범위 또는 경계 조건 포함
선량 세포 수 - 상한 및 하한 또는 임계값을 지정하는 하나 이상의 범위를 포함할 수 있다.
제약 조건, 농도 범위, 세포 농도 종속성을 포함한 캐리어 배합 구성 요소 변수 및 크라이오프로텍트 세부 정보.
각 변수에는 목표 값과 허용 범위가 정의되어 있을 수 있다. 보간 엔진은 이러한 정의된 목표 값과 범위를 활용하여 변수를 수학적으로 해결하고 주어진 세포 수에 대한 용량 공식을 결정한다. 제약 조건에는 용량당 최소 세포 수 및 최소 용량 수와 같이 치료가 가능한 임계값이 포함될 수 있다. 실행 가능한 치료를 제공할 수 있는 세포가 충분하지 않은 경우 제형을 중단하고 임상의에게 경고를 출력하여 임상의가 다음 조치를 결정할 수 있도록 한다.
또한 시스템에는 배치마다 변경할 수 있는 우선순위 지정 규칙이 저장되어 있다. 예를 들어, 우선 순위는 1. 세포 수에 대한 투여 횟수 최대화, 2. 주어진 범위 내에서 세포 수 최대화, 3. 투여 횟수를 소수점 이하로 라운드 다운. 4. 초과 세포가 폐기되지 않도록 최대 또는 최소 범위를 초과할 수 있는지 여부. 이러한 우선순위 규칙의 순위는 가변적이며 임상의가 세포 치료에 따라 미리 정의할 수 있다. 이러한 우선순위 지정은 보간 엔진에서 변수를 수학적으로 해결하고 용량 공식을 결정하기 위해 활용된다.
각 변수의 목표와 범위, 우선순위 지정 규칙은 실제 처리를 시작하기 전에 각 배치에 대해 선택할 수 있다는 점을 이해해야 한다. 이러한 파라미터, 범위 및 우선순위는 배치마다 다를 수 있다. 일부 실시예에서, 이전에 사용된 파라미터, 범위 및 우선순위를 포함하는 이전 배치 데이터를 포함하는 기록 데이터(390)가 저장될 수 있다. 이 실시예에서, 임상의 또는 기술자는 배치 유형에 따라 이전에 사용된 설정을 선택할 수 있다. 일부 실시예에서, 설정은 배치 유형에 대한 프로파일로 저장될 수 있다. 예를 들어, 사용자 인터페이스를 통해 저장된 배치 프로파일을 선택 목록에서 조회하거나 데이터 레코드에서 검색할 수 있다.
보간 엔진(380)이 유체 처리 시스템의 제어기(301)와 통합되면, 용량 제형의 계산이 신속하게 이루어질 수 있고, 일단 제형이 결정되면, 제어기는 전술한 방법을 사용하여 결정된 제형에 따라 자동으로 용량을 준비할 수 있다는 장점이 있다.
실시예에서, 세포 수는 임상의 또는 기술자가 수동으로 입력한다. 이 실시예에서는 농축된 세포의 샘플을 추출하여 카운트하고, 밀리리터당 세포 수를 시스템에 입력한다. 이 값을 기반으로 제어기는 농축된 세포의 총 부피와 세포 수를 기반으로 총 세포 수를 결정하도록 구성된다. 그리고 이 값과 배치 용량 파라미터, 범위 및 우선순위를 활용하여 최적의 용량 배합을 수학적으로 결정한다. 최적의 용량 배합은 보간 엔진이 반복 프로세스를 사용하여 해결한다. 이 반복 프로세스는 크게 다음 단계로 구분할 수 있다:
A. 총 세포 수와 용량당 목표 세포 수(또는 목표 세포 농도 및 용량)에 따라 투여 횟수 및 잔여량에 대한 정수 값을 결정한다.
B. 잔여물이 없는 경우, 총 투여 횟수에 대한 정수 값이 최소 투여 횟수 요건을 충족하는지 확인한다. 최소 투여 횟수가 충족되면 투여 공식을 계속 결정하다(E 단계). 최소 투여 횟수를 초과하고 우선순위가 추가 투여를 선호하는 경우 투여 공식 결정을 계속 진행하다(E 단계). 최소 또는 목표 투여 횟수를 초과하고 우선순위에서 투여 농도 증가를 선호하는 경우 투여 농도를 다시 계산한다(C 단계).
C. 잔여 용량 또는 최소 용량 수가 초과되어 용량 농도를 증가시키는 것이 바람직한 경우. 총 세포 수를 기준으로 용량당 세포 수 증가에 따라 용량 수를 다시 계산한다. 용량 수와 세포 농도가 허용 범위 내에 있으면 용량 공식 결정을 계속 진행한다(E 단계).
D. A 단계에서 최소 목표 용량이 충족되지 않고 잔여량이 없는 경우, 시스템은 치료에 대한 임계값 요건에 따라 실행 가능한 치료법을 공식화할 수 없다고 판단하고 임상의 또는 기술자에게 경고 메시지를 출력할 수 있다. 이 단계에서 처리를 중단하여 임상의가 추가 지침을 입력할 수 있도록 할 수 있다(예: 세포를 성장 배지로 되돌리거나 추가 검사를 위해 출력할 수 있음). 최소 생존 치료 임계값이 충족되면 시스템은 우선순위 데이터와 사용 가능한 세포 수에 따라 가장 바람직한 용량 옵션을 계속 결정할 수 있다. 생존 가능한 치료 용량 수와 용량당 세포 수가 결정되면 용량 제형을 결정할 수 있다(E 단계).
E. 1회당 세포 수를 기준으로 용량 공식화: 용량 공식화에 사용되는 동결보호제의 양은 1회당 세포 수를 기준으로 하며, 용량 공식화에는 다른 배지 또는 운반액도 포함될 수 있다. 보간 엔진은 수학 공식과 우선순위 규칙에 따라 가변 값을 반복적으로 해결하여 세포 수와 치료에 맞는 용량 배합을 조정한다. 여기에는 정의된 범위 내에서 투여량을 변경하고 제형 구성 요소의 상대적 농도를 조정하는 것이 포함될 수 있다.
위에서 설명한 프로세스는 실제로 각 단계에서 반복 계산을 포함할 수 있으며, 최적의 제형이 결정될 때까지 단계가 반복적으로 반복될 수 있음을 이해해야 하다. 제형이 결정되면(즉, 각 용량에 대해 혼합할 성분의 비율과 용량 부피), 시스템은 위에서 설명한 프로세스를 사용하여 제형을 혼합하고 동결을 위해 개별 용량을 분배하는 단계를 자동으로 수행한다. 이러한 자동화를 통해 배양액 또는 성장 배지에서 세포를 제거하고 개별 용량으로 동결하는 시간을 크게 단축할 수 있다.
자동 계산 및 후속 용량 준비는 시스템 내에서 부피의 자동 보정 및 검증을 통해 가능하므로 제형에 혼합할 성분의 측정이 정확하고 신뢰할 수 있으며, 마찬가지로 출력 용량도 정확하다는 점을 인식해야 한다.
시스템의 일부 실시예에서, 샘플(QC 샘플)은 수동 세포 수를 위해 자동으로 출력된다. 또한, 시스템의 실시예는 농축된 세포 또는 현탁액의 입자가 시스템에 입력되기 전에 입력된 세포 또는 다른 입자의 세포 수가 이미 알려진 경우(예를 들어, 액체 배합 시스템 외부의 다른 공정에서 결정됨) 용량의 자동화된 혼합 및 분배에 활용될 수 있을 것으로 예상된다. 그런 다음 농축액의 부피 측정, 용량 배합 계산, 혼합 및 분배를 위한 프로세스를 위에서 설명한 대로 수행할 수 있다.
시스템의 실시예는 또한 세포(또는 입자) 수를 자동으로 결정할 수 있는 시스템과 통합되도록 구성될 수 있다. 세포 수 데이터는 시스템 간의 기계 대 기계 통신 인터페이스를 통해 제형 처리에 입력될 수 있으며, 이는 유선 또는 무선 인터페이스일 수 있다. 세포 수는 현탁액 내 세포 농도의 감지된 특성을 기반으로 할 수 있다. 예를 들어 광학 센서를 사용하여 현탁액 내 세포 농도의 광학적 특성(밀도, 탁도, 스펙트럼)을 측정할 수 있다. 전기 센서와 같은 다른 센서도 사용할 수 있다. 세포 농도는 이러한 특성과 세포의 유형에 따라 추정할 수 있다.
현탁액의 입자 수를 파악하는 것은 공정의 다음 단계를 지시하는 데 필요하기 때문에 입자 기반 치료 제품에 대해 수행되는 일반적인 품질 관리 측정이다. 이러한 입자 수는 일반적으로 알려진 총 부피에서 희석된 현탁액의 소량 샘플을 채취하고 기기 또는 수동 광학 방법을 사용하여 소량 샘플의 입자를 측정함으로써 얻을 수 있다. 그런 다음 소량의 샘플 수를 기준으로 전체 현탁액 부피의 입자 수를 추정한다. 문제는 이러한 샘플링 및 입자 계수 작업을 진행하려면 해당 정보가 수집될 때까지 기다렸다가 1차 프로세스를 진행해야 한다는 것이다. 또한 이러한 입자 계수 방법은 측정 결정의 변동에 기여하는 많은 영향을 받아 +/-20% 범위의 계수 변동이 발생할 수 있다. 밀도 센서로 전체 입자 집단을 간접적으로 관찰하고 동일한 제품 및 공정 환경에 대한 검증 데이터를 축적하면 공정 중 샘플링 없이도 공정을 완료할 수 있는 충분한 확신을 얻을 수 있다.
자동화된 세포 수 추정 기능을 포함할 수 있는 역류 원심분리기 시스템의 예는 출원인의 이전 특허 출원 공개 번호 WO2019/140491 및 WO2018/204992에 개시되어 있으며, 이러한 시스템은 두 시스템의 기능을 통합할 수 있도록 원심분리기 라인을 통해 개시된 시스템과 연결될 수 있다(도 7 참조). 이 예에서, 역류 원심분리기 처리에서 회전 챔버에서 생성된 입자의 유동층은 입자를 지지하는 유체 매체에서 스토크 침강 거동에 영향을 미치는 입자의 속성(공칭 외부 치수 또는 직경, 벌크 밀도 및 외부 표면 형태)에 의해 특성화된다. 유체 매체 속성에는 밀도 및 점도(둘 다 온도에 민감함), 요변성 또는 점도의 전단 민감도와 같은 2차 특성이 포함된다. 이러한 상호 작용의 복잡성에도 불구하고 대체로 일관된 입력 재료와 동작 조건으로 공정을 복제하면 단위 부피당 입자 수(예: ml당 입자 수)로 측정할 때 유동층 내 입자 밀도가 일관된 유동층 동작을 제공한다. 현탁액 내 입자의 밀도는 일관된 투입 재료와 동작 조건을 사용하여 처리된 개별 배치 간에 실질적으로 유사하지만 유동화된 부피는 입자 수의 변화를 반영하여 배치 간에 크게 달라질 수 있음을 인식해야 한다.
이러한 경우의 원심분리기 시스템의 실시예는 입자 수 추정치를 포함할 수 있다. 이러한 실시예에서 역류 원심분리기 제어기는 회수된 농축액 부피를 기반으로 입자 수를 결정하고 입자 특성 및 동작 파라미터를 기반으로 농축액에 대한 입자 밀도를 추정하도록 추가로 구성된다. 입자 밀도 추정은 경험적 데이터(예: 현재 처리 배치와 연관된 입력 재료 및 동작 조건이 있는 이전 배치 처리의 기록 데이터)를 기반으로 할 수 있다. 예를 들어, 이러한 데이터는 외부에 축적되어 수행 중인 특정 공정에 대한 처리 절차 데이터 및 파라미터와 함께 제어기에 입력될 수 있다. 또는, 제어기는 프로세스 실행을 모니터링하고 실행된 각 프로세스에 대해 입자 밀도를 특성화하는 데이터(예: 밀도 센서 출력, 입자 수 추정 또는 확인된 입자 수 데이터)를 캡처하도록 구성될 수 있다. 이러한 실시예에서, 제어기는 이러한 데이터를 데이터베이스 또는 기타 데이터 저장소에 저장하여 현재 처리 이벤트와 조회 및 비교하여 하나 이상의 상관 관계에 있는 이전/과거 처리 이벤트를 식별하고 입자 밀도 추정에 사용할 서스펜션 특성을 조회할 수 있다. 입자 밀도가 결정되면 밀도와 측정된 부피로부터 총 세포 수를 계산한다. 이 추정 세포 밀도 또는 세포 수는 용량 제형 공정에서 사용하기 위해 제어기(301)로 출력될 수 있다. 일부 실시예에서, 품질 관리 샘플(QC 샘플)도 검증 목적으로 출력될 수 있다. 그러나, 시스템에 정확한 자동화된 세포 수 추정 기록이 있는 처리(예: 배치 유형)의 경우, 용량으로 제형화할 수 있는 세포 수를 최대화하기 위해 QC 샘플 추출을 생략할 수 있다.
시스템을 통한 자동화된 처리로 배양 배지(또는 체내)에서 세포를 제거하고 치료 용량으로 동결하여 전달하기까지의 시간을 크게 단축할 수 있다는 점을 인식해야 한다. 또한 원심분리기 시스템과 같은 외부 시스템과 통합할 수 있는 기능을 통해 자율적으로 처리할 수 있는 처리 단계를 늘려 처리 속도와 일관성을 더욱 향상시킬 수 있다. 처리 시간 단축은 세포 생존율과 치료 결과에 상당한 영향을 미칠 수 있다. 또한 자율 폐쇄 처리 시스템을 통합하면 오염 물질이나 환경 조건에 대한 노출 위험을 줄일 수 있다. 따라서 제공되는 개선은 속도와 관련된 것만이 아니다.
본 발명의 당업자에게는 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않으면서도 많은 수정이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
본원에서 선행 기술 공개가 언급되는 경우, 그러한 언급이 해당 출판물이 호주 또는 기타 국가에서 해당 기술 분야의 일반적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것은 아님을 이해해야 한다.
본 발명의 청구범위 및 앞의 설명에서, 문맥상 명시적인 표현이나 필요한 암시로 인해 달리 요구되는 경우를 제외하고, "포함한다"라는 단어 또는 "포함하다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 포괄적인 의미, 즉 명시된 특징의 존재를 명시하는 데 사용되지만 본 발명의 다양한 실시예에서 추가적인 특징의 존재 또는 추가를 배제하지 않는 의미로 사용된다.

Claims (20)

  1. 액체 처리 시스템으로서, 상기 액체 처리 시스템은:
    재사용 가능한 서브시스템: 및
    교체 가능한 서브시스템
    을 포함하고,
    상기 재사용 가능한 서브시스템은:
    연동 펌프;
    복수의 밸브를 포함하는 밸브 어셈블리;
    유체 경로에서 기포를 감지하도록 각각 배열된 2개 이상의 기포 센서;
    상기 기포 센서로부터 입력을 수신하고, 상기 연동 펌프의 동작을 제어하며, 프로그래밍된 처리 프로토콜에 따라 상기 밸브 어셈블리의 동작을 제어하도록 구성된 시스템 제어기; 및
    상기 연동 펌프 및 상기 밸브 동작 어셈블리를 수용하는 케이스
    를 포함하고,
    상기 교체 가능한 일회용 서브시스템은:
    하나 이상의 고정된 외형(geometry) 유체 경로-여기서 상기 유체 경로 중 적어도 하나는 상기 밸브 어셈블리와 결합하도록 구성되어 상기 밸브 어셈블리의 동작에 의해 하나 이상의 고정된 외형 유체 경로가 선택적으로 개방되거나 폐쇄될 수 있으며, 적어도 하나의 유체 경로의 상기 고정된 외형은 상기 기포 센서가 그 유체 경로 내의 기포를 식별할 수 있도록 상기 하우징에 고정될 때 상기 기포 센서에 근접하게 배치됨-를 포함하는 유체 경로 매니폴드;
    상기 연동 펌프의 동작에 의해 상기 매니폴드 내에서 유체 흐름을 발생시키기 위해 상기 연동 펌프와 상기 하나 이상의 유체 경로 사이의 동작 가능 결합을 가능하게 하도록 구성된 펌프 튜브;
    각각이 액체를 상기 하나 이상의 유체 경로로 전달하기 위해 각각의 액체 공급 구성요소에 연결되도록 각각 구성된 복수의 액체 유입 포트;
    가스가 상기 하나 이상의 유체 경로에 들어갈 수 있도록 상기 하나 이상의 유체 경로 중 적어도 하나에 연결된 적어도 하나의 가스 입구; 및
    유체를 분배하기 위해 상기 하나 이상의 유체 경로와 유체 연통하는 적어도 하나의 출구 포트
    를 포함하며,
    상기 교체 가능한 서브시스템은 액체 제형의 혼합 및 분배를 위한 폐쇄된 환경을 제공하며,
    상기 제어기는 상기 연동 펌프의 작용 및 각각의 유체 경로와 연관된 적어도 하나의 기포 센서로부터의 입력에 기초하여 상기 하나 이상의 유체 경로 중 하나에서 액체의 부피를 결정하는 것을 특징으로 하는 액체 처리 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 고정된 외형 유체 매니폴드와 기포 센서 배열의 조합은 상기 하나 이상의 유체 경로 내의 적어도 하나의 영역에서 알려진 부피의 측정을 가능하게 하고 상기 제어기는 상기 연동 펌프를 보정하기 위해 상기 알려진 부피 측정을 활용하는 것을 특징으로 하는 액체 처리 시스템.
  3. 제2항에 있어서, 상기 연동 펌프는 상기 제어기에 의해 자동으로 보정되는 것을 특징으로 하는 액체 처리 시스템.
  4. 제3항에 있어서, 상기 연동 펌프는 상기 하나 이상의 처리 프로토콜을 실행하는 동안 동적으로 보정되는 것을 특징으로 하는 액체 처리 시스템.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 기포 센서 입력을 기반으로, 상기 제어기는 분배된 제품의 상기 부피를 검증하기 위해 알려진 부피의 측정값을 활용하는 것을 특징으로 하는 액체 처리 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 유체 라인의 기포는 작은 부피의 액체를 분리하는 데 사용되며 각각의 작은 부피의 액체의 부피는 각각의 영역으로부터의 기포 센서 데이터를 사용하여 상기 하나 이상의 유체 경로의 적어도 2개의 서로 다른 영역에서 검증되는 것을 특징으로 하는 액체 처리 시스템.
  7. 제6항에 있어서, 상기 검증된 부피 데이터는 분배된 부피 데이터를 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 처리 시스템.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가스 입구는 공기 입구인 것을 특징으로 하는 액체 처리 시스템.
  9. 제8항에 있어서, 상기 공기 입구는 멸균 필터를 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 처리 시스템.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템 제어기는 처리되는 액체 샘플의 입자 수를 기반으로, 용량 제형 및 출력할 용량의 수를 결정하고, 상기 시스템이 상기 결정된 제형을 혼합하고 상기 결정된 용량의 수를 분배하도록 더 구성되는 것을 특징으로 하는 액체 처리 시스템.
  11. 제10항에 있어서, 상기 시스템 제어기는 제형 변수, 입자 수 및 가변 우선순위 규칙에 대한 목표 값 및 범위를 기반으로 용량 및 상기 제형 변수를 수학적으로 해결하도록 구성된 보간 엔진을 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 처리 시스템.
  12. 제1항에 따른 액체 처리 시스템 내의 연동 펌프를 보정하는 방법으로서, 상기 방법은:
    제1 기포 센서와 제2 기포 센서 간의 알려진 부피를 갖는 유동 경로에 액체의 부피를 도입하는 단계;
    상기 액체의 부피가 선행하고 가스 기포가 뒤따르도록, 상기 유동 경로에 가스를 도입하는 단계;
    액체에서 기포로의 전환을 식별하고 싱기 전환 시 상기 연동 펌프 위치를 기록할 수 있도록, 상기 액체의 부피가 상기 제1 기포 센서에 인접한 상기 유동 경로를 통해 진행되도록 상기 연동 펌프를 동작시키는 단계;
    상기 제2 센서에 의해 액체에서 기포로의 동일한 전환을 식별하기 위해 액체의 부피를 상기 알려진 부피 흐름 경로를 통해 상기 제2 기포 센서로 끌어들이도록 상기 연동 펌프를 동작시키며 상기 전환 시 상기 연동 펌프 위치를 기록하는 단계; 및
    상기 기록된 위치와 알려진 유체 경로 부피를 기반으로, 상기 연동 펌프의 각각의 인덱스에 대해 대체된 유체의 부피를 계산하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 2개의 기포 센서 사이에서 튜브의 부피를 측정하는 방법을 더 포함하고, 상기 튜브의 부피를 측정하는 방법은:
    a) 상기 튜브 내로 액체의 초기 부피의 도입을 제어하는 단계;
    b) 상기 유체의 가장자리가 제1 기포 센서 근처에서 식별되도록, 상기 액체의 초기 부피를 전진시키기 위해 상기 연동 펌프를 동작하는 단계;
    c) 액체가 상기 제2 기포 센서에 의해 감지될 때까지 상기 튜브로의 추가 액체의 도입을 제어하는 단계; 및
    d) 상기 액체의 초기 부피와 액체의 추가 부피를 포함하는, 액체의 전체 부피를 외부 용기로 전달하기 위해, 상기 연동 펌프를 동작시키는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항에 따른 액체 처리 시스템에서 혼합 동작을 수행하는 방법으로서, 상기 방법은:
    a) 상기 하나 이상의 유체 경로를 통해 유체 흐름을 발생시키기 위해 상기 연동 펌프를 동작시키는 단계;
    b) 상기 유체 경로를 통한 유체 흐름의 선택 및 방향을 제어하기 위해 하나 이상의 밸브를 작동시키는 단계;
    c) 상기 기포 센서를 사용하여 상기 하나 이상의 유체 경로를 통한 유체 흐름을 모니터링하며, 적어도 하나의 기포 센서에 의한 유체 감지 및 상기 연동 펌프의 동작을 기반으로 유체량을 결정하는 단계;
    d) 상기 유체의 목표 부피가 기포 센서를 통과하였다는 결정에 응답하여, 상기 유체의 목표 부피 이후의 유체 흐름 경로에 기포를 도입하고, 상기 유체의 목표 부피의 흐름을 혼합 저장소로 보내는 것을 포함하는, 상기 유체의 흐름을 상기 하나 이상의 유체 경로 내로 보내기 위해 적어도 하나의 밸브를 작동시키는 단계; 및
    e) 상기 유체가 상기 혼합 저장소 내에서 혼합되도록, 하나 이상의 추가 유체 및 추가 목표 부피에 대해 a) 내지 d) 단계를 반복하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    f) 상기 혼합 저장소에서 상기 하나 이상의 유체 경로를 통해 상기 혼합 저장소로 다시 상기 혼합 유체를 재순환시키기 위해, 하나 이상의 밸브를 작동시키는 단계
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    g) 상기 혼합 유체가 하나 이상의 유체 경로를 통해 출구로 흐르게 하고 상기 펌프의 동작 및 기포 센서에 의해 감지된 혼합 유체 흐름을 기반으로 상기 혼합 유체의 목표 부피를 분배하도록 하나 이상의 밸브를 작동시키는 단계
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제18항에 있어서, 분배되는 상기 목표 부피는 상기 혼합 유체의 샘플 부피인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. .
  19. 액체 처리 시스템의 재사용 가능한 서브시스템으로서, 상기 서브시스템은:
    연동 펌프;
    복수의 밸브를 포함하는 밸브 어셈블리;
    유체 경로에서 기포를 감지하도록 각각 배열된 2개 이상의 기포 센서;
    프로그래밍된 처리 프로토콜에 따라 상기 기포 센서로부터 입력을 수신하고, 상기 연동 펌프의 동작을 제어하며,상기 밸브 어셈블리의 동작을 제어하도록 구성된 시스템 제어기; 및
    상기 연동 펌프 및 상기 밸브 동작 어셈블리를 수용하는 케이스
    를 포함하고,
    상기 펌프, 상기 밸브 어셈블리, 및 상기 기포 센서는 하나 이상의 고정된 외형 유체 경로를 포함하는 유체 경로 매니폴드와 맞물리도록 배열되어, 상기 밸브 어셈블리의 동작에 의해 유체 경로가 선택적으로 개방되거나 폐쇄될 수 있으며, 상기 기포 센서가 상기 적어도 하나의 유체 경로 내의 기포를 식별할 수 있도록 상기 하우징에 고정될 때, 적어도 하나의 유체가 각각의 기포 센서 근처에 위치하고, 상기 펌프는 상기 연동 펌프의 동작에 의해 상기 매니폴드 내에서 유체 흐름이 일어나도록 상기 연동 펌프와 상기 유체 경로 사이의 동작 가능 결합을 가능하게 하도록 구성된 펌프 튜브와 결합되며,
    상기 제어기는 상기 연동 펌프의 작용 및 상기 각각의 유체 경로와 연관된 적어도 하나의 기포 센서로부터의 입력에 기초하여 상기 유체 경로 중 하나에서 액체의 부피를 결정하는 것을 특징으로 하는 재사용 가능한 서브시스템.
  20. 교체 가능한 서브시스템으로서, 상기 교체 가능한 서브시스템은 연동 펌프를 포함하는 재사용 가능한 서브시스템과 맞물리도록 구성되고, 밸브 어셈블리는 복수의 밸브, 유체 경로에서 기포를 감지하도록 각각 배열된 2개 이상의 기포 센서를 포함하며, 시스템 제어기는 상기 기포 센서로부터 입력을 수신하며 상기 연동 펌프의 동작을 제어하고 프로그래밍된 처리 프로토콜에 따라 상기 밸브 어셈블리의 동작을 제어하도록 구성되고, 상기 교체 가능한 서브시스템은 연동 펌프 및 밸브 동작 어셈블리를 수용하는 케이스를 포함하며, 상기 교체 가능한 서브시스템은:
    하나 이상의 고정된 외형 유체 경로-여기서 상기 유체 경로 중 적어도 하나는 상기 밸브 어셈블리와 결합되도록 구성되어 상기 밸브 어셈블리의 동작에 의해 하나 이상의 고정된 외형 유체 경로가 선택적으로 개방되거나 폐쇄될 수 있으며, 적어도 하나의 유체 경로의 상기 고정된 외형은 상기 기포 센서가 그 유체 경로 내의 기포을 식별할 수 있도록 상기 하우징에 고정될 때 상기 기포 센서에 근접하게 배치됨-를 포함하는 유체 경로 매니폴드;
    상기 연동 펌프의 동작에 의해 상기 매니폴드 내에서 유체 흐름을 발생시키기 위해 상기 연동 펌프와 상기 하나 이상의 유체 경로 사이의 동작 가능 결합을 가능하게 하도록 구성된 펌프 튜브;
    각각이 액체를 상기 하나 이상의 유체 경로로 전달하기 위해 각각의 액체 공급 구성요소에 연결되도록 각각 구성된 복수의 액체 유입 포트;
    가스가 상기 하나 이상의 유체 경로에 들어갈 수 있도록 상기 하나 이상의 유체 경로 중 적어도 하나에 연결된 적어도 하나의 가스 입구; 및
    유체를 분배하기 위해 상기 하나 이상의 유체 경로와 유체 연통하는 적어도 하나의 출구 포트를 포함하며,
    상기 교체 가능한 서브시스템은 액체 제형의 혼합 및 분배를 위한 폐쇄된 환경을 제공하며,
    상기 제어기는 상기 연동 펌프의 작용 및 상기 각각의 유체 경로와 연관된 적어도 하나의 기포 센서로부터의 입력에 기초하여 상기 하나 이상의 유체 경로 중 하나에서 액체의 부피를 결정하는 것을 특징으로 하는 교체 가능한 서브시스템.
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