KR20240042641A - Shp2 억제제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

Shp2 억제제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20240042641A
KR20240042641A KR1020247007198A KR20247007198A KR20240042641A KR 20240042641 A KR20240042641 A KR 20240042641A KR 1020247007198 A KR1020247007198 A KR 1020247007198A KR 20247007198 A KR20247007198 A KR 20247007198A KR 20240042641 A KR20240042641 A KR 20240042641A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
saturated
compound
alkyl
partially unsaturated
tdc
Prior art date
Application number
KR1020247007198A
Other languages
English (en)
Inventor
원밍 리
시아오보 리
밍난 피아오
펑 루
닝 왕
구어쿤 위
쥔롱 리우
위 장
티엔티엔 위
Original Assignee
베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 filed Critical 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드
Publication of KR20240042641A publication Critical patent/KR20240042641A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그, 및 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 또한 SHP2 포스파타아제 관련 질환 약물의 제조에서 화합물의 응용을 제공한다. 또한 SHP2 포스파타아제 관련 질환의 치료 방법을 제공한다.

Description

SHP2 억제제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도
본 발명은 의약화학 분야에 속하며, 보다 구체적으로 SHP2 억제제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다.
SHP2(Src 상동성 도메인, The Src homology-2domain)는 PTPN11 유전자에 의해 코딩되는 비수용체 티로신 포스파타아제이다. 이는 다양한 조직 및 세포 유형에서 편재적으로 발현되고, 1개의 보존된 티로신 포스파타아제 도메인 및 2개의 N-말단 SH2 도메인, 1개의 C-말단 테일을 포함한다. 2개의 SH2 도메인은 SHP2의 세포 배치 및 기능 조절을 결정한다. 비활성화 상태에서 N-말단 SH2 도메인은 PTP 도메인에 결합하여 이를 비활성화시킨다. SH2 도메인이 수용체 또는 어댑터 단백질 상의 특정 티로신 잔기에 결합할 때 PTP 도메인이 방출된다. 예를 들어, 사이토카인과 성장 인자에 의한 자극은 촉매 부위의 노출로 이어져 SHP2의 활성화로 이어진다. SHP2는 세포의 생물학적 과정을 조절하는 다양한 신호 전달 경로에서 중요한 작용을 일으키고, 다양한 성장 인자 및 인터루킨의 신호 전달 경로에 관여한다. 단일 신호 전달 경로 내에서 SHP2는 세포내 신호 전달 과정에서 긍정적(신호 증강) 작용과 부정적(신호 감쇠) 작용을 동시에 일으킬 수 있다. SHP2는 연관된 신호 전달 분자를 탈인산화함으로써 국소 신호 전달 흐름을 감쇠시켜 작용하는 것으로 여겨진다. 그러나, 대부분의 신호 전달 경로(예: 성장 인자, 인터루킨 및 세포외 기질 수용체)에서 SHP2 활성의 주요 작용은 신호 전달을 증강시키는 것이다. 예를 들면, SHP2는 세포 증식과 생존을 조절하는 데 핵심 작용을 일으키는 ERK/MAPK 신호 전달 경로의 양성 조절자이다. (SHP2 포스파타제의 개요에 대해서는 예를 들어 K. S. Grossman 등, Adv. Cancer Res. 2010, 106, 53-89; 및 여기에 인용된 참고문헌을 참조바란다).
기본 상태에서 SHP2는 일반적으로 N-말단 SH2(N-SH2) 도메인과 촉매(PTP) 도메인 사이의 분자내 상호작용으로 인해 자가억제되어 촉매 부위에 대한 접근을 차단한다. SH2 도메인과 상호작용하는 단백질의 활성화는 이러한 억제를 역전시키고 기질이 촉매 부위에 접근할 수 있도록 하는 형태 변화를 유도한다. SHP2의 기본 억제에 영향을 미치는 PTPN11 유전자의 N-SH2 또는 PTP 도메인 잔기의 돌연변이는 더 활성화된 형태의 SHP2 단백질을 생성하고, 이는 SHP2 활성을 조절하지 않거나 증가시킬 수 있다. SHP2는 광범위하게 발현되고, Ras-Erk, PI3K-Akt, Jak-Stat, Met, FGFR, EGFR은 물론 인슐린 수용체 및 NF-kB 경로와 같은 여러 세포 신호 전달 과정에 참여하며, 세포 증식, 분화, 세포 주기 및 이동에 중요한 작용을 일으킨다.
생식계열 또는 체세포 돌연변이로 인한 SHP2의 과다활성화는 누난 증후군(Noonan Syndrome), 레오파드 증후군(Leopard Syndrome), 연소성 골수단구성 백혈병(Juvenile myelomonocytic leukemia), 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome), B 세포 급성 림프구성 백혈병(B cell acute lymphoblastic leukemia)및 급성 골수성 백혈병에서 발견되었다. 또한, PTPN11의 활성화 돌연변이는 폐암, 결장암, 흑색종, 신경모세포종 및 간암과 같은 고형 종양에서도 발견되었다. 따라서, 인간 종양이나 기타 질환에서 활성화된 SHP2 또는 상향 조절된 SHP2 단백질은 새로운 치료 표적으로 되었고, SHP2 억제제의 연구 및 개발이 시급히 필요하다.
본 발명의 발명자는 하기 식 1로 표시되는 디아릴프로페논 화합물이 SHP2 억제 활성을 갖는다는 것을 발견하였고, 따라서 SHP2 분해를 표적으로 하는 활성을 나타내는 SHP2 저분자 억제제를 제공할 수 있다. 구체적으로, 본 발명은 식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그를 제공한다.
식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그에 있어서,
식 1
식 1에서,
X는 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 바람직하게는 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 보다 바람직하게는 할로겐이고,
X1은 NR4, O 또는 S, 바람직하게는 O 또는 S, 보다 바람직하게는 O이며,
X7은 화학 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌렌, -O-, -CO-, -C(＝O)O-, -CONH-, -NHCO-, -NHCONH-, -NH-, -S-, 술피닐, 술포닐로부터 선택되는 하나, 바람직하게는 C1-6 알킬렌, 보다 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, -O-이고,
X2, X3, X4, X5 및 X6은 각각 독립적으로 CR6 또는 N, 바람직하게는 CR6이며,
R1은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필로부터 선택되는 하나이고,
R2는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 바람직하게는 H, C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 H, 메틸, 에틸로부터 선택되는 하나, 특히 바람직하게는 H이며,
R3은 CR4R5, NR4,, O 또는 S, 바람직하게는 NR4, , O 또는 S, 보다 바람직하게는 NR4, 또는 O이고,
R4, R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 C6-12 아랄킬이며,
R6은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 C6-12 아랄킬이고,
R은 H, 할로겐, NH2, OH, SH, 아미노, 치환 또는 비치환된 C2-10 지방족 히드로카빌, 치환 또는 비치환된 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 5-14원 헤테로아릴이며;
R은 바람직하게는 할로겐, OH, SH, 할로알킬, 아미노, 포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴, C1-6 알킬 치환 아미노,, 또는 이되, V1은 C(R8)2, C(R8)2-C(R8)2, CR8＝CR8, C＝O, C(＝O)C(R8)2, C(R8)2C(＝O), C(＝O)O, OC(＝O), C(=O)NR, N＝CR8, CR8＝N, NR8-C(R8)2 또는 C(R8)2-NR8로부터 선택되는 하나이고;
R7은 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시메틸, 히드록실, 아실아미노, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, C1~C6 알콕시-C1~C6 알킬렌, 또는로부터 선택되는 하나이며,
R9는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, -Si(R8)3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 포화 또는 부분 불포화된 C3-6 시클로히드로카빌, 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-14원 헤테로아릴, C6-12 아랄킬, -C(＝O)R8, -OC(＝O)R8, -C(＝O)OR8, -OR8, -SR8, -S(＝O)R8, -S(＝O)2R8, -S(＝O)2N(R8)2, -N(R8)2, -C(＝O)N(R8)2, -NR8-C(＝O)R8, -NR8-C(＝O)OR8, -NR8-S(＝O)2-R8, -NR8-C(＝O)-N(R8)2, -C1-6 알킬렌-N(R8)2, -C1-6 알킬렌-OR8, -C1-6 알케닐렌-OR8 및 -O-C1-6 알킬렌-N(R8)2로부터 선택되고; m은 0~4의 정수이며, n은 0~3의 정수이고,
R8은 H, C1~C6 알킬, 포화 또는 부분 불포화된 C3-6 시클로히드로카빌, 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴 또는 C 6-10 아릴이며, "―"가 그어진 고리 구조의 표현 방식은 연결 부위가 상기 고리 구조에서 결합을 형성할 수 있는 임의의 위치에 있음을 나타내고;
L은 직쇄 또는 분지쇄의 C3~C29 알킬렌 사슬을 나타내는 연결기이되, 상기 직쇄 또는 분지쇄의 C3~C29 알킬렌 사슬은 선택적으로 -O-, -CO-, -C(＝O)O-, -CONH-, -NHCO-, -NHCONH-, -NH-, -NR8-, -C(R8)2-, -S-, 술피닐, 술포닐, 술피닐옥시, 술포닐옥시, -아미노술포닐아미노-, 알키닐렌, 알케닐렌, 시클로알킬렌, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 2가 기에 의해 1회 이상 절단되며,
E3은이고;
는 단일 결합 또는 이중 결합, 바람직하게는 단일 결합을 나타내며;
Z1은 O, S, NH, CH2 또는 C=O, 바람직하게는 CH2 또는 C=O이고;
가 이중 결합일 때, Z2는 N 또는 CH이며, Z3은 N 또는 CH이고;
가 단일 결합일 때, Z2는 O, S, NH, CH2 또는 C=O, 바람직하게는 NH이며; Z3은 O, S, NH, CH2 또는 C=O, 바람직하게는 CH2 또는 C=O이고;
Z4는 N 또는 CH이며, Z4는 Z1, Z2, Z3 중 연결 가능한 어느 하나의 위치에 연결되고;
Z5는 N 또는 CH, 바람직하게는 N이며;
E3은 보다 바람직하게는이고;
F는 H 또는 이며,
Z10은 화학 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌렌, 바람직하게는 화학 결합, C1-6 알킬렌으로부터 선택되고;
Rc는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 아실아미노, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, 치환된 C1~C6 알킬, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 C6-12 아랄킬, 바람직하게는 C1~C6 알킬, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, C6-10 아릴, C6-12 아랄킬이며,
위에서, 는 연결 위치를 나타내고, "―"가 그어진 고리 구조의 표현 방식은 연결 부위가 상기 고리 구조에서 결합을 형성할 수 있는 임의의 위치에 있음을 나타낸다.
본 발명에서 설계 및 합성된 화합물은 SHP2를 효과적으로 억제함과 동시에 세포내 SHP2 함량을 감소시킬 수 있고, 고형 종양 및 혈액 종양에 대한 생체내 및 시험관내 활성이 우수하며, 정상 세포에 대한 독성이 낮다.
본 발명의 화합물은 구조적으로 독창적이다. 이러한 화합물은 SHP2 포스파타아제 활성을 억제하고, SHP2 포스파타아제 의존적 신호 전달 경로의 전달을 억제하며, 다운스트림 단백질 ERK, STAT3, STAT5, c-SRC 및 JAK2과 같은 단백질 활성을 억제하고, 종양의 악성 증식 및 원격 적이를 억제할 수 있으며; 동시에 SHP2의 중요한 포스파타아제 비의존적 다운스트림 신호 전달을 차단하여 KRAS, NRAS와 같은 원발암유전자 활성을 억제할 수 있고, 암억제유전자 TP53을 안정화시켜 종양 성장, 침윤 및 전이를 억제하는 목적을 달성할 수도 있으며; 이러한 화합물은 또한 종양 미세환경에서 T 세포 활성을 효과적으로 향상시켜 종양 세포가 면역 감시로부터 탈출하는 것을 일정한 정도로 방지할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 SHP2 포스포리파아제 의존적 경로와 포스포리파아제 비의존적 경로를 통해 SHP2 기능에 영향을 미쳐 항종양 목적을 달성할 수 있으므로, SHP2의 두 가지 기능을 특이적으로 억제하여 효율이 높고 독성이 낮은 활성 화합물을 얻을 수 있다고 설명할 수 있다.
이하, 본 발명의 각 구성요소에 대해 더욱 상세하게 설명한다.
정의
아래에서 달리 정의되지 않는 한, 본문에 사용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어의 의미는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미와 동일하도록 의도된다. 본문에 사용된 기술에 대한 언급은 당업자에게 명백한 기술 변형 또는 등가 기술 교체를 포함하여 본 분야에서 일반적으로 이해되는 기술을 의미하도록 의도된다. 아래 용어들은 당업자에 의해 잘 이해될 것으로 여겨지지만, 본 발명을 더 잘 설명하기 위해 아래 정의를 제시한다.
용어 "포괄", "포함", "구비", "함유" 또는 "관련" 및 본문에서 이들의 다른 변형 형태는 포괄적(inclusive)이거나 개방적이며, 나열되지 않은 다른 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 포화 2가 탄화수소기를 나타내고, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 2가 탄화수소기, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌을 나타낸다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 포화 지방족 탄화수소로 정의된다. 일부 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 12개, 예를 들어 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본문에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-6 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 기(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소아밀, 네오펜틸 또는 n-헥실)를 의미하고, 이는 하나 이상(예: 1개 내지 3개)의 적합한 치환기, 예를 들어 할로겐으로 선택적으로 치환된다(이때 해당 기는 "할로알킬"이라고 함")(예: CH2F, CHF2, CF3, CCl3, C2F5, C2Cl5, CH2CF3, CH2Cl 또는 -CH2CH2CF3 등). 용어 "C1-4 알킬"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 사슬(즉, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸)을 의미한다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 선형 또는 분지형 1가 탄화수소기를 의미하며, 이는 하나의 이중 결합을 포함하고 2~6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-6 알케닐"). 상기 알케닐은 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐이다. 본 발명의 화합물에 알케닐이 포함되는 경우, 상기 화합물은 순수 E(entgegen) 형태, 순수 Z(zusammen) 형태 또는 이들의 임의의 혼합물 형태로 존재할 수 있다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 1가 탄화수소기를 나타내고, 이는 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며, 예를 들어 에티닐, 프로피닐이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 포화된 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예: 비시클릭) 탄화수소 고리(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐과 같은 모노시클릭 고리, 또는 스피로, 융합 또는 가교 시스템을 포함하는 비시클릭 고리(예: 비시클로[1.1.1]펜틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.2.1]옥틸 또는 비시클로[5.2.0]노닐, 데칼리닐 등))를 의미하고, 이는 하나 이상(예: 1개 내지 3개)의 적합한 치환기로 선택적으로 치환된다. 상기 시클로알킬은 3개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 용어 "C3-6 시클로알킬"은 3개 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화된 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예: 비시클릭) 탄화수소 고리(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)를 의미하고, 이는 하나 이상(예: 1개 내지 3개)의 적합한 치환기로 선택적으로 치환되며, 예를 들어 메틸로 치환된 시클로프로필이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로히드로카빌렌", "시클로히드로카빌" 및 "탄화수소 고리"는 예를 들어 3~10개(적절하게는 3~8개, 보다 적절하게는 3~6개)의 고리 탄소 원자를 갖는 포화(즉, "시클로알킬렌" 및 "시클로알킬") 또는 불포화(즉, 고리 내에 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 가짐)된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 고리를 의미하고, 이는 (일리덴)시클로프로필(고리), (일리덴)시클로부틸(고리), (일리덴)시클로펜틸(고리), (일리덴)시클로헥실(고리), (일리덴)시클로헵틸(고리), (일리덴)시클로옥틸(고리), (일리덴)시클로노닐(고리), (일리덴)시클로헥세닐(고리) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릴렌" 및 "헤테로고리"는 예를 들어 3~10개(적절하게는 3~8개, 보다 적절하게는 3~6개)의 고리 원자를 가지고, 그 중 적어도 하나의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자이고 나머지 고리 원자는 C인 포화(즉, 헤테로시클로알킬) 또는 부분 불포화(즉, 고리 내에 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 가짐)된 고리형 기를 의미한다. 예를 들어, "3-10원 (일리덴)헤테로고리(기)"는 2~9개(예: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개)의 고리 탄소 원자를 가지고 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 (일리덴)헤테로고리(기)이다. 헤테로시클릴렌 및 헤테로고리(기)의 구현예는 (일리덴)옥시라닐, (일리덴)아지리디닐, (일리덴)아제티디닐(azetidinyl), (일리덴)옥세타닐(oxetanyl), (일리덴)테트라히드로푸라닐, (일리덴)디옥솔리닐(dioxolinyl), (일리덴)피롤리디닐, (일리덴)피롤리도닐, (일리덴)이미다졸리디닐, (일리덴)피라졸리디닐, (일리덴)피롤리닐, (일리덴)테트라히드로피라닐, (일리덴)피페리딜, (일리덴)모르폴리닐, (일리덴)디티아닐(dithianyl), (일리덴)티오모르폴리닐, (일리덴)피페라지닐 또는 (일리덴)트리티아닐(trithianyl)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 기는 또한 스피로, 융합 또는 가교 시스템을 포함하는 비시클릭 시스템(예: 8-아자스피로[4.5]데칸, 3, 9-디아자스피로[5.5]운데칸, 2-아자비시클로[2.2.2]옥탄 등)을 포함한다. 헤테로시클릴렌 및 헤테로고리(기)는 하나 이상(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 적합한 치환기로 선택적으로 치환된다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 "(일리덴)아릴" 및 "방향족 고리"는 공액 ð 전자 시스템을 갖는 전탄소 모노시클릭 또는 융합 폴리시클릭 방향족 기를 의미한다. 예를 들어, 본문에 사용된 바와 같이, 용어 "C6-10 (일리덴)아릴" 및 "C6-10 방향족 고리"는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 기를 의미하고, 예를 들어 (일리덴)페닐(벤젠 고리) 또는 (일리덴)나프틸(나프탈렌 고리)이다. (일리덴)아릴 및 방향족 고리는 하나 이상(예: 1개 내지 3개)의 적합한 치환기(예: 할로겐, -OH, -CN, -NO2, C1-6 알킬 등)로 선택적으로 치환된다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 "(일리덴)헤테로아릴" 및 "헤테로 방향족 고리"는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리 시스템을 의미하며, 이는 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자, 특히 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 탄소 원자를 가지고, 동일하거나 상이할 수 있는 적어도 하나의 헤테로 원자(상기 헤테로 원자는 예를 들어 산소, 질소 또는 황임)를 포함하며, 또한 각각의 경우 벤조 융합된 것일 수 있다. 특히, "(일리덴)헤테로아릴" 또는 "헤테로 방향족 고리"는 (일리덴)티에닐, (일리덴)푸릴, (일리덴)피롤릴, (일리덴)옥사졸릴, (일리덴)티아졸릴, (일리덴)이미다졸릴, (일리덴)피라졸릴, (일리덴)이소옥사졸릴, (일리덴)이소티아졸릴, (일리덴)옥사디아졸릴, (일리덴)트리아졸릴, (일리덴)티아디아졸릴 등, 및 이들의 벤조 유도체; 또는 (일리덴)피리딜, (일리덴)피리다지닐, (일리덴)피리미디닐, (일리덴)피라지닐, (일리덴)트리아지닐 등, 및 이들의 벤조 유도체로부터 선택된다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 "아랄킬"은 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬을 나타내고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 알킬은 본문에서 정의된 바와 같다. 일반적으로, 상기 아릴은 6~14개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 상기 헤테로아릴은 5~14개의 고리 원자를 가질 수 있으며, 상기 알킬은 1~6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 아랄킬은 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐화" 또는 "할로겐" 기는 F, Cl, Br 또는 I를 포함하는 것으로 정의된다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 "질소 함유 헤테로 고리"는 포화 또는 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 기를 의미하고, 이는 고리에 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 질소 원자를 가지며, 또한 N, O, C＝O, S, S＝O 및 S(＝O)2로부터 선택되는 하나 이상(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 고리 구성원을 선택적으로 포함하고, 상기 질소 함유 헤테로 고리의 질소 원자 및 어느 하나의 나머지 고리 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되며, 상기 질소 함유 헤테로 고리는 선택적으로 벤조 융합된 것일 수 있고, 바람직하게는 상기 질소 함유 헤테로 고리의 질소 원자 및 융합된 벤젠 고리의 어느 하나의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다.
용어 "치환"은 지정된 원자 상의 하나 이상(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 수소가 지정된 기에서 선택되어 대체되는 것을 의미하고, 단 현재 상황에서 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않고 상기 치환이 안정적인 화합물을 형성해야 한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 형성하는 경우에만 허용된다.
치환기가 "선택적으로 치환된" 것으로 기술되는 경우, 치환기는 (1) 비치환되거나 (2) 치환될 수 있다. 치환기의 탄소가 치환기 목록 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 탄소 상의 하나 이상의 수소(존재하는 임의의 수소의 정도까지)는 독립적으로 및/또는 함께 독립적으로 선택된 선택적인 치환기로 대체될 수 있다. 치환기의 질소가 치환기 목록 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 질소 상의 하나 이상의 수소(존재하는 임의의 수소의 정도까지)는 각각 독립적으로 선택된 선택적인 치환기로 대체될 수 있다.
치환기가 하나의 군으로부터 "독립적으로 선택되는" 것으로 기술되는 경우, 각 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서, 각 치환기는 다른(기타) 치환기와 동일하거나 상이할 수 있다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 "하나 이상"은 합리적인 조건에서 2개, 3개, 4개, 5개 또는 10개와 같이 1개 또는 1개 이상을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 본문에 사용된 바와 같이, 치환기의 연결 지점은 치환기의 임의의 적합한 위치로부터일 수 있다.
치환기의 결합이 고리 내의 두 원자를 연결하는 결합으로 표시되는 경우, 이러한 치환기는 치환 가능한 고리 내의 어느 하나의 고리 원자에 결합할 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연계에서 지배적인 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 점을 제외하고는 본 발명의 화합물과 동일한 모든 약학적으로 허용 가능한 동위원소 표지 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 구현예로는 수소의 동위원소(예: 중수소(2H), 삼중수소(3H)); 탄소의 동위원소(예: 11C, 13C 및 14C); 염소의 동위원소(예: 36Cl); 불소의 동위원소(예: 18F); 요오드의 동위원소(예: 123I 및 125I); 질소의 동위원소(예: 13N 및 15N); 산소의 동위원소(예: 15O, 17O 및 18O); 인의 동위원소(예: 32P); 및 황의 동위원소(예: 35S)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물(예: 방사성 동위원소가 혼합된 화합물)은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구(예: 분석)에 사용될 수 있다. 방사성 동위원소인 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C)는 혼합 및 검출이 쉽기 때문에 이러한 목적에 특히 유용하다. 양전자 방출 동위원소(예: 11C, 18F, 15O 및 13N)로의 대체는 양전자 방출 단층 촬영술(PET) 연구에서 기질 수용체 점유 상황을 조사하는 데 사용될 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은 이전에 사용된 비표지 시약 대신에 적절한 동위원소 표지 시약을 사용함으로써 첨부된 경로 및/또는 실시예 및 제조에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 용매화물은 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, 아세톤-d6 또는 DMSO-d6을 포함한다.
용어 "입체이성질체"는 적어도 하나의 비대칭 중심으로 인해 형성된 이성질체를 나타낸다. 하나 이상(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 비대칭 중심을 갖는 화합물에서는 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체가 생성될 수 있다. 특정 개별 분자는 또한 기하이성질체(시스/트랜스)로 존재할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 빠른 평형 상태에서 구조적으로 상이한 2개 이상의 형태의 혼합물(일반적으로 호변이성질체라고 함)로 존재할 수 있다. 호변이성질체의 대표적인 구현예로는 케토-에놀 호변이성질체, 페놀-케톤 호변이성질체, 니트로소-옥심 호변이성질체, 이민-에나민 호변이성질체 등을 포함한다. 이해해야 할 것은, 본 발명의 범위에는 이러한 모든 임의의 비율(예: 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%)의 이성질체 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
본문에서는 실선, 쐐기형 실선 또는 쐐기형 점선을 사용하여 본 발명의 화합물의 화학 결합을 묘사할 수 있다. 실선을 사용하여 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 묘사하는 것은 상기 탄소 원자에 가능한 모든 입체이성질체(예: 특정 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함된다는 것을 나타내기 위한 것이다. 쐐기형 실선 또는 점선을 사용하여 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 묘사하는 것은 표시된 입체이성질체가 존재한다는 것을 나타내기 위한 것이다. 라세미 혼합물에 존재하는 경우, 절대적 입체화학보다는 상대적 입체화학을 정의하기 위해 쐐기형 실선 및 점선을 사용한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 입체이성질체(시스이성질체, 트랜스이성질체, 광학이성질체(예: R 및 S 거울상이성질체), 부분입체이성질체, 기하이성질체, 회전이성질체, 형태이성질체, 회전장애이성질체 및 이들의 혼합물 포함)의 형태로 존재할 수 있도록 의도된다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 이성질체 유형을 나타낼 수 있고, 이들의 혼합물(예: 라세미 혼합물 및 부분입체이성질체 쌍)로 구성될 수 있다.
본 발명은 단일 다형체 또는 하나 이상의 다형체의 임의의 비율의 혼합물일 수 있는 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정화 형태 또는 다형체를 포함한다.
본 발명의 일부 화합물은 치료를 위해 유리 형태로 존재할 수 있거나, 적절한 경우 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체 형태로 존재할 수 있다는 것도 이해해야 한다. 본 발명에서, 약학적으로 허용 가능한 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, N-옥사이드, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그를 포함지만 이에 한정되지 않고, 이들을 필요한 환자에게 투여한 후 본 발명의 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있다. 따라서, 본문에서 "본 발명의 화합물"을 언급하는 경우, 또한 상술한 화합물의 다양한 유도체 형태를 포함하도록 의도된다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 이의 산 부가염 및 염기 부가염을 포함하고, 수소 결합 또는 배위 결합을 포함하는 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
적합한 산 부가염은 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 산으로 형성된다. 구현예로는 아세트산염, 아디핀산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 탄산수소염/탄산염, 황산수소염/황산염, 붕산염, 캄포술폰산염, 시트르산염, 시클라민산염, 에디실산염, 에탄술폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵톤산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 육불화인산염, 히벤즈산염, 염산염/염화물, 브롬화수소산염/브롬화물, 요오드수소산염/요오드화물, 이세티온산염, 젖산염, 말산염, 말레산염, 말론산염, 메탄술폰산염, 메틸황산염, 나프토산염(naphthylate), 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 질산염, 오로트산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 인산염/인산수소염/인산이수소염, 피로글루탐산염, 당산염, 스테아르산염, 숙신산염, 탄닌산염, 주석산염, 톨루엔술폰산염, 트리플루오로아세트산염 및 지나포산염(xinofoate)을 포함한다.
적합한 염기 부가염은 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 염기로 형성된다. 구현예로는 알루미늄염, 아르기닌염, 벤자틴페니실린염, 칼슘염, 콜린염, 디에틸아민염, 디에탄올아민염, 글리신염, 라이신염, 마그네슘염, 메글루민염, 에탄올아민염, 칼륨염, 나트륨염, 트로메타민염 및 아연염을 포함한다.
적합한 염에 대한 요약은 Stahl 및 Wermuth의 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use"(Wiley-VCH, 2002)를 참조바란다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 "에스테르"는 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르(생리학적 조건하에서 가수분해되어 유리산 또는 알코올 형태의 본 발명의 화합물을 방출할 수 있음)를 포함하는 본 발명의 각 일반식의 화합물로부터 유래된 에스테르를 의미한다. 본 발명의 화합물 자체가 에스테르일 수도 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물(바람직하게는, 수화물)의 형태로 존재할 수 있고, 여기서 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 결정 격자의 구조 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 포함한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학양론적 비율 또는 비화학양론적 비율로 존재할 수 있다.
당업자는 질소가 산화물로 되기 위해서는 이용 가능한 고립전자쌍이 필요하기 때문에 모든 질소 함유 헤테로 고리가 N-옥사이드를 형성할 수 있는 것이 아님을 이해할 것이고; 당업자는 N-옥사이드를 형성할 수 있는 질소 함유 헤테로 고리를 인식할 것이다. 당업자는 또한 3차 아민이 N-옥사이드를 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 헤테로 고리 및 3차 아민의 N-옥사이드를 제조하기 위한 합성 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고, 과아세트산 및 m-클로로과옥시벤조산(MCPBA)과 같은 과산, 과산화수소, tert-부틸 히드로퍼옥사이드와 같은 알킬 히드로퍼옥사이드, 과붕산나트륨 및 디메틸 디옥시란과 같은 디옥시란(dioxirane)을 사용한 헤테로 고리 및 3차 아민의 산화를 포함한다. N-옥사이드를 제조하기 위한 이러한 방법은 문헌에서 광법위하게 설명 및 요약되어 있고, 예를 들어 T.L.Gilchrist, Comprehensive Organic Synthesis, vol.7, pp 748-750; A.R.Katritzky 및 A.J.Boulton, Eds., Academic Press; 및 G.W.H.Cheeseman 및 E.S.G.Werstiuk, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol.22, pp 390-392, A.R.Katritzky 및 A.J.Boulton, Eds., Academic Press를 참조바란다.
본 발명의 범위에는 또한 본 발명의 화합물의 대사산물, 즉 본 발명의 화합물의 투여 시 생체내에서 형성되는 물질이 포함된다. 이러한 생성물은 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 효소 가수분해 등으로 인해 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이의 대사산물을 생성하기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 방법으로 제조된 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 대사산물을 포함한다.
본 발명은 또한 그 범위 내에서 본 발명의 화합물의 프로드러그를 포함하고, 그 자체로 약리학적 활성이 거의 또는 전혀 없을 수 있는 본 발명의 화합물의 일부 유도체가 신체 내로 또는 신체 상에 투여될 때 예를 들어 가수분해 절단에 의해 원하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 일반적으로 이러한 프로드러그는 생체내에서 원하는 치료 활성 화합물로 쉽게 전환되는 상기 화합물의 관능기 유도체일 것이다. 프로드러그 사용에 관한 기타 정보는 "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", 제14권, ACS Symposium Series(T.Higuchi 및 V.Stella)를 참조할 수 있다. 본 발명의 프로드러그는 예를 들어 당업자에게 공지된 "프로-모이어티(pro-moiety)(예를 들어 "Design of Prodrugs", H.Bundgaard(Elsevier, 1985)에 기재된 바와 같음)"로서의 일부 모이어티로 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 대체함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 보호기를 포함하는 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물을 제조하는 임의의 과정에서 임의의 관련 분자 상의 민감성 그룹 또는 반응성 그룹을 보호하는 것은 필요하고/거나 원하는 것일 수 있으며, 이로부터 본 발명의 화합물의 화학적으로 보호된 형태를 형성한다. 이는 통상적인 보호기를 사용하여 구현할 수 있고, 예를 들어 이러한 보호기는 T.W.Greene&P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, JohnWiley&Sons, 1991에 기재되어 있고, 이러한 참고문헌은 참조로서 본문에 인용된다. 본 분야에 공지된 방법을 사용하여 적절한 후속 단계에서 보호기를 제거할 수 있다.
용어 "약"은 언급된 값의 ±10% 범위 이내, 바람직하게는 ±5% 범위 이내, 보다 바람직하게는 ±2% 범위 이내를 의미한다.
화합물
본 발명의 화합물은 식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그를 가지며,
식 1
식 1에서,
X는 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 바람직하게는 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 보다 바람직하게는 할로겐이고,
X1은 NR4, O 또는 S, 바람직하게는 O 또는 S, 보다 바람직하게는 O이며,
X7은 화학 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌렌, -O-, -CO-, -C(＝O)O-, -CONH-, -NHCO-, -NHCONH-, -NH-, -S-, 술피닐, 술포닐로부터 선택되는 하나, 바람직하게는 C1-6 알킬렌, 보다 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, -O-이고,
X2, X3, X4, X5 및 X6은 각각 독립적으로 CR6 또는 N, 바람직하게는 CR6이며,
R1은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필로부터 선택되는 하나이고,
R2는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 바람직하게는 H, C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 H, 메틸, 에틸로부터 선택되는 하나, 특히 바람직하게는 H이며,
R3은 CR4R5, NR4, , -N(CH2CH2)2N-, O 또는 S, 바람직하게는 NR4, , O 또는 S, 보다 바람직하게는 NR4, 또는 O이고,
R4, R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 C6-12 아랄킬이며,
R6은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 C6-12 아랄킬이고,
R은 H, 할로겐, NH2, OH, SH, 치환 또는 비치환된 C2-10 지방족 히드로카빌, 치환 또는 비치환된 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 5-14원 헤테로아릴이며;
R은 바람직하게는 할로겐, OH, SH, 할로알킬, 아미노, 포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴, C1-6 알킬 치환 아미노, , 또는이되, V1은 C(R8)2, C(R8)2-C(R8)2, CR8＝CR8, C＝O, C(＝O)C(R8)2, C(R8)2C(＝O), C(＝O)O, OC(＝O), C(=O)NR, N＝CR8, CR8＝N, NR8-C(R8)2 또는 C(R8)2-NR8로부터 선택되는 하나이고;
R7은 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시메틸, 히드록실, 아실아미노, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, C1~C6 알콕시-C1~C6 알킬렌, 또는로부터 선택되는 하나이며,
R9는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, -Si(R)3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 포화 또는 부분 불포화된 C3-6 시클로히드로카빌, 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-14원 헤테로아릴, C6-12 아랄킬, -C(＝O)R8, -OC(＝O)R8, -C(＝O)OR8, -OR8, -SR8, -S(＝O)R8, -S(＝O)2R8, -S(＝O)2N(R8)2, -N(R8)2, -C(＝O)N(R8)2, -NR8-C(＝O)R8, -NR8-C(＝O)OR8, -NR8-S(＝O)2-R8, -NR8-C(＝O)-N(R8)2, -C1-6 알킬렌-N(R8)2, -C1-6 알킬렌-OR8, -C1-6 알케닐렌-OR8 및 -O-C1-6 알킬렌-N(R8)2로부터 선택되고; m은 0~5의 정수이며, n은 0~4의 정수이고,
R8은 H, C1~C6 알킬, 포화 또는 부분 불포화된 C3-6 시클로히드로카빌, 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴 또는 C 6-10 아릴이며, "―"가 그어진 고리 구조의 표현 방식은 연결 부위가 상기 고리 구조에서 결합을 형성할 수 있는 임의의 위치에 있음을 나타내고;
L은 직쇄 또는 분지쇄의 C3~C29 알킬렌 사슬을 나타내는 연결기이되, 상기 직쇄 또는 분지쇄의 C3~C29 알킬렌 사슬은 선택적으로 -O-, -CO-, -C(＝O)O-, -CONH-, -NHCO-, -NHCONH-, -NH-, -NR8-, -C(R8)2-, -S-, 술피닐, 술포닐, 술피닐옥시, 술포닐옥시, -아미노술포닐아미노-, 알키닐렌, 알케닐렌, 시클로알킬렌, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 2가 기에 의해 1회 이상 절단되며,
E3은이고;
는 단일 결합 또는 이중 결합, 바람직하게는 단일 결합을 나타내며;
Z1은 O, S, NH, CH2 또는 C=O, 바람직하게는 CH2 또는 C=O이고;
가 이중 결합일 때, Z2는 N 또는 CH이며, Z3은 N 또는 CH이고;
가 단일 결합일 때, Z2는 O, S, NH, CH2 또는 C=O, 바람직하게는 NH이며; Z3은 O, S, NH, CH2 또는 C=O, 바람직하게는 CH2 또는 C=O이고;
Z4는 N 또는 CH이며, Z4는 Z1, Z2, Z3 중 연결 가능한 어느 하나의 위치에 연결되고;
Z5는 N 또는 CH, 바람직하게는 N이며;
E3은 보다 바람직하게는 이고;
F는 H 또는 이며,
Z10은 화학 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌렌, 바람직하게는 화학 결합, C1-6 알킬렌으로부터 선택되고;
Rc는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 아실아미노, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, 치환된 C1~C6 알킬, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 C6-12 아랄킬, 바람직하게는 C1~C6 알킬, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, C6-10 아릴, C6-12 아랄킬이며,
위에서,는 연결 위치를 나타내고, "―"가 그어진 고리 구조의 표현 방식은 연결 부위가 상기 고리 구조에서 결합을 형성할 수 있는 임의의 위치에 있음을 나타낸다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 식 2로 표시되는 구조를 가지고,
식 2
식 2에서, X는 할로겐, C1-6 알킬, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 바람직하게는 할로겐이며,
식 2에서, R1은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 에틸이고,
식 2에서, R2는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 바람직하게는 H이며,
식 2에서, R3은 NR4, , O 또는 S, 바람직하게는NR4, , O 또는 S, 보다 바람직하게는 NR4, 또는 O이고,
식 2에서, R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬이며, R4는 바람직하게는 H이고,
식 2에서, R, L, E3 및 F는 식 1에서 정의된 바와 같으며, 위에서,는 연결 위치를 나타낸다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 식 3으로 표시되는 구조를 가지고,
식 3
식 3에서, X는 할로겐, C1-6 알킬, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 바람직하게는 할로겐이며, R1은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 에틸이고,
식 3에서, R, L, E3 및 F는 식 1에서 정의된 바와 같으며, 위에서, 는 연결 위치를 나타낸다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 식 4로 표시되는 구조를 가지고,
식 4
식 4에서, R3은 CR4R5, NH, , O 또는 S, 바람직하게는 NR4, , O 또는 S, 보다 바람직하게는 NH, 또는 O이며, R4, R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 C6-12 아랄킬이고,
식 4에서, R, L, E3 및 F는 식 1
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 에서 정의된 바와 같으며, 위에서, 는 연결 위치를 나타낸다. 화합물의 일반식에서,
E3은 하기 기로부터 선택되는 하나이고,
상기 기는 *― 또는 **―로 표지된 2개의 위치 중 하나를 통해 L에 연결되고, 다른 하나를 통해 F에 연결되며,
F는 H이거나,
중 하나이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서,
R은 할로겐, OH, 또는 이되, V1은 CH2, CH2―CH2, CH＝CH, NH-CH2 또는 CH2-NH로부터 선택되는 하나이고; R7은 H, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시 치환된 C1~C6 알킬렌 또는 로부터 선택되는 하나이며, R9는 식 1에서 정의된 바와 같고;
은 바람직하게는, , ,로부터 선택되는 하나이되, R7은 보다 바람직하게는 H, 메틸, 에틸,, , 로부터 선택되는 하나이며,
는 연결 위치를 나타낸다.
다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 일반식에서, R은 하기 기 중 하나이고
는 연결 위치를 나타낸다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 일반식에서, L은 식 5로 표시되는 2가 기이고,
식 5
n0은 0 또는 1이며,
m은 1~5의 정수, 바람직하게는 2 또는 3이고; n1은 0~3의 정수, 바람직하게는 1이며; n2는 0~3의 정수, 바람직하게는 1이고; n3은 0~3의 정수, 바람직하게는 1이며; n4는 0~3의 정수, 바람직하게는 1이고; n5는 0~3의 정수, 바람직하게는 1이며;
Z0은 -CH2-, -NH-, -O-, -S-, -CO- 또는 -C(＝O)O-이고;
Z1은 -CH2-, -NH-, -O-, -S-, -CO- 또는 -C(＝O)O-이며;
Z2는 -CH2-, -NH-, -O-, -S-, -CO- 또는 -C(＝O)O-이고;
는 연결 위치를 나타낸다.
다른 바람직한 실시형태에서, L은 하기 2가 기 중 하나이고,
는 연결 위치를 나타낸다.
본 발명의 화합물을 더욱 상세하게 설명하기 위해, 아래에서 대표적인 구체적인 구조를 나열하지만, 본 발명은 하기 구조에 한정되지 않으며, 표에는 상응한 분자의 번호 및 분자량이 표시되어 있다.
본 발명의 화합물의 일반 획득 방법
본 발명의 일반식 1로 표시되는 화합물은 공지된 방법을 통해 획득될 수 있고, 예를 들어 공지된 유기 합성 방법을 통해 합성될 수 있다. 아래에서는 예시적인 합성 경로를 제공하지만, 당업자는 공지된 기타 방법을 통해 획득할 수도 있다.
본 발명에서는 상기 화합물의 합성 방법에 대해 간략하게 설명하고, 일반식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 합성 경로는 하기와 같으며, 여기서 주의해야 할 점은 X1이 O이고 X2, X3, X4 및 X5가 모두 CH인 식 1로 표시되는 화합물의 합성 경로를 선택하여 예로 들고, X1~X5가 기타 병행 기술적 해결수단인 화합물의 합성은 상응한 원료를 대체함으로서 구현될 수 있다.
대표적인 기술 경로 1:
[1] I와 II를 출발 원료로 사용하고, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트 또는 DMF와 같은 유기 용매에 서로 다른 구조의 II를 염기성 조건하에 5~100℃에서 온도를 유지하면서 1~48시간 동안 반응시켜 III를 얻을 수 있으며;
[2] 화합물 III와 화합물 IV를 염기성 조건하에 5~150℃에서 1~48시간 동안 반응시켜 V를 얻고;
[3] 화합물 V를 염기성 조건하에 5~100℃에서 1~48시간 동안 반응시키고, 서로 다른 측쇄 VI(Linker, 일반식 1에서 L 부분의 원료에 해당함)를 연결시켜 화합물 VII를 얻으며;
[4] 화합물 VII와 E3을 염기성 조건하에 1~100℃에서 1~48시간 동안 반응시켜 본 발명의 화합물의 대표예 A를 얻는다. 합성 경로는 하기와 같다:
약학적 조성물 및 치료 방법
본 발명은 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 예방적 또는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 약학적 조성물은 바람직하게는 고형 제제, 반고형 제제, 액상 제제 또는 기체 제제이다.
본 발명은 SHP2 포스파타아제 조절 질환의 치료용 약물의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그 또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
상기 SHP2 포스파타아제 조절 질환은 고형 종양, 혈액 종양, 악성 종양, 불응성 종양, 원발성 또는 전이성 재발성 종양과 같은 종양이다.
상기 SHP2 포스파타아제 조절 질환은 일반적으로 누난 증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 식도암, 폐암, 결장암, 뇌암, 신경모세포종, 두경부 편평세포암종, 위암, 역형성 거대세포 림프종 및 교모세포종으로부터 선택되지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 SHP2 포스파타아제 조절 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그 또는 본 발명의 약학적 조성물을 치료가 필요한 사람에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 치료 방법의 표적 질환은 진행성 고형 종양으로부터 선택되고, 원발성 또는 전이성 재발성 NSCLC, 폐편평상피세포암, 폐선암, 두경부 편평세포암종, 위암, 결장직장암, 췌장암 등을 포함하며; 유방암, 식도암, 폐암, 결장암, 뇌암, 신경모세포종, 신경모세포종, 흑색종, 두경부 편평세포암종, 역형성 거대세포 림프종 및 교모세포종; 악성 혈액 종양 질환(소아 골수단구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 포함); SHP2의 비정상적인 발현과 관련된 기타 질환(예: 누난 증후군, 레오파드 증후군, 제2형 당뇨병 및 비만) 등도 포함한다.
본 발명에서 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 의미하고, 이들은 합리적인 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 이익/위험 비율과 상응하는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및/또는 다른 동물의 조직에 접촉하기 적합하다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용 가능한 약학적으로 허용 가능한 담체는 멸균 액체, 예를 들어 물 및 석유, 동물성 오일, 식물성 오일 또는 합성 오일(예: 땅콩기름, 콩기름, 미네랄 오일, 참기름 등)을 비롯한 오일을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 약학적 조성물이 정맥내 투여되는 경우, 물은 예시적인 담체이다. 또한 생리식염수, 포도당 및 글리세린 수용액을 액체 담체로 사용할 수 있고, 특히 주사액에 사용된다. 적합한 약학적 부형제는 전분, 포도당, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 말토스, 초크, 실리카겔, 스테아르산나트륨, 글리세릴 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 탈지 분유, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 필요한 경우, 상기 조성물은 또한 소량의 습윤제, 유화제 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다. 경구 제제는 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체의 구현예는 Remington's Pharmaceutical Sciences(1990)에 기재된 바와 같다.
본 발명의 약학적 조성물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 경로로 투여될 수 있고, 예를 들어 주사(예를 들어 점적을 포함한 정맥내, 동맥내, 피하, 복막내, 근육내 주사) 또는 경피를 통해 투여되거나; 경구, 구강, 비강, 경점막, 국소, 안과용 제제 형태 또는 흡입을 통해 투여된다.
이러한 투여 경로의 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 적합한 제형으로 투여될 수 있다.
상기 제형은 정제, 캡슐, 로젠지, 하드캔디, 분말, 스프레이, 크림, 연고, 좌약, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁화제, 주사용 용액, 엘릭시르, 시럽을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에 사용된 용어 "유효량"은 투여 후 치료되는 병증의 하나 이상의 증상을 일정한 정도로 완화시키는 화합물의 양을 의미한다.
투여 방안은 원하는 최상의 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스로 투여할 수 있거나, 시간이 지남에 따라 여러 분할 용량으로 투여할 수 있거나, 치료 상황의 긴급성이 나타내는 대로 용량을 비례적으로 감소 또는 증가시킬 수 있다. 용량값은 경감하려는 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있고, 단일 또는 다중 용량을 포함할 수 있음을 유의해야 한다. 추가로, 임의의 특정 개체에 대해 구체적인 투여 방안은 개체의 필요 및 조성물을 투여하거나 조성물의 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정되어야 함을 이해해야 한다.
투여되는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 개체, 병증 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 처리 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 유효량은 1일 kg 체중당 약 0.0001~약 50mg이고, 예를 들어 약 0.01~약 10mg/kg/일(단일 또는 분할 투여)이다. 70kg인 사람의 경우 이는 약 0.007mg/일 내지 약 3500mg/일, 예를 들어 약 0.7mg/일 내지 약 700mg/일까지 추가된다. 어떤 경우에는 전술한 범위의 하한보다 높지 않은 용량 수준이면 충분할 수 있지만, 다른 경우에는 더 많은 용량을 먼저 여러 개의 작은 용량으로 나누어 하루 종일 투여한다면 유해한 부작용을 일으키지 않고 더 많은 용량을 사용할 수 있다.
약학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 함량 또는 사용량은 약 0.01mg 내지 약 1000mg, 적절하게는 0.1~500mg, 바람직하게는 0.5~300mg, 보다 바람직하게는 1~150mg, 특히 바람직하게는 1~50mg, 예를 들어 1.5mg, 2mg, 4mg, 10mg, 25mg 등일 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본문에 사용된 바와 같이, 용어 "치료(treating)"는 이러한 용어가 적용되는 병증 또는 상태 또는 이러한 병증 또는 상태의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 경감, 억제하거나, 이러한 병증 또는 상태 또는 이러한 병증 또는 상태의 하나 이상의 증상을 예방하는 것을 의미한다.
본문에 사용된 "개체"는 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 예시적인 인간 개체는 질환(예: 본문에 따른 질환)을 앓고 있는 인간 개체(환자라고 함) 또는 정상 개체를 포함한다. 본 발명에서 "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 비포유동물(예: 조류, 양서류, 파충류) 및 포유동물, 예를 들어 비인간 영장류, 가축 및/또는 사육 동물(예: 양, 개, 고양이, 젖소, 돼지 등)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 또한 하나 이상의 다른 치료제 또는 예방제를 포함할 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물에 의한 시험관내 SHP2 분해 시험 결과도이다.
도 2는 본 발명의 화합물의 시험관내 SHP2 분해 활성 통계도이다.
아래에서는 실시예를 통해 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명에 대한 임의의 불리한 제한을 의미하지 않는다. 본문에서는 본 발명을 상세하게 설명하였고, 구체적인 실시형태도 공개하였으며, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 전제하에서 본 발명의 구체적인 실시형태에 대해 다양한 변경 및 개진을 이루는 것은 당업자에게 있어 자명한 것이다.
실시예
이러한 실시예의 제공은 본 발명의 범위를 한정하려는 의도가 아니다.
화합물의 구조는 핵자기 공명 분광법(1H NMR) 및/또는 질량 분석법(MS)을 통해 확인된다.
화학적 이동(δ)은 백만분율(ppm) 단위로 제공된다. 1H NMR의 측정은 Bruker 400 또는 Varian 300 핵자기 공명 분광기에서 수행되고, 시험 용매는 중수소화 메탄올(CD3OD), 중수소화 클로로포름(CDCl3) 또는 육중수소화 디메틸술폭시드(DMSO-d6)이고, 내부 표준 물질은 테트라메틸실란(TMS)이다.
LC-MS의 측정은 Agilent LC-MS-1110액체 크로마토그래피-질량 분석기, Agilent LC-MS-6110액체 크로마토그래피-질량 분석기, Agilent LC-MS-6120액체 크로마토그래피-질량 분석기(제조사: Agilent) 또는 Shimadzu LC-MS 2020에서 수행된다.
분취용 고성능 액체 크로마토그래피는 MS 트리거 자동 정제 시스템(Waters), Gilson GX-281(Gilson) 또는 반분취용 액체 크로마토그래프(CHUANGXINTONGHENG LC3000(Ddlsogel, C18, 30mm x 250mm 10μm))를 사용하여 수행된다.
박층 크로마토그래피(TLC)는 Huanghai 브랜드 HSGF 254(5×20cm) 실리카겔 플레이트를 사용하여 수행되고, 분취용 박층 크로마토그래피는 Yantai에서 생산된 GF 254(0.4~0.5nm) 실리카겔 플레이트를 사용하여 수행된다.
박층 크로마토그래피(TLC) 또는 LC-MS를 사용하여 반응을 검출하고, 사용된 전개제 시스템은 디클로로메탄과 메탄올 시스템, n-헥산과 에틸 아세테이트 시스템, 및 석유 에테르와 에틸 아세테이트 시스템을 포함하고, 분리하려는 화합물의 극성에 따라 전개제 시스템을 조절한다(용매의 부피비를 조절하거나 트리에틸아민을 첨가하여 수행함).
마이크로파 반응은 CEM Discovery Sp(400W, RT~300℃) 마이크로파 반응기를 사용하여 수행된다.
컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 SANPONT 200~300메쉬 실리카겔을 고정상으로 사용한다. 용리제 시스템은 디클로로메탄과 메탄올 시스템, n-헥산과 에틸아세테이트 시스템을 포함하고, 분리하려는 화합물의 극성에 따라 용리제 시스템을 조절한다(용매의 부피비를 조절하거나 트리에틸아민을 첨가하여 수행함).
실시예에서 특별히 설명하지 않는 한 반응 온도는 실온(20℃~30℃)이다.
실시예에 사용된 시약은 Aldrich Chemical Company, Bide Pharmatech Ltd., Beijing Greenchem Technology Co., Ltd., Accela ChemBio Co., Ltd 또는 Abob Tech Limited 등 회사에서 구입한다.
중간체 합성예 1
5g의 화합물 I를 20ml의 에틸 아세테이트/디클로로메탄에 용해시키고, 1g의 K2CO3 및 5.5ml의 모르폴린을 첨가하며, 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 여과하여 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 스핀 건조시켰다. 물 및 에틸 아세테이트/디클로로메탄을 첨가하여 에스테르층을 추출하고, 산으로 세척한 후, 중화하여 pH값을 중성으로 조절하였다. 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 추출하였다. 무수 염화나트륨으로 건조시킨 후, 스핀 건조시켜 황색 오일 고체를 얻었다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 12.35 (1H, s, OH), 7.64 (1H, s), 6.42 (1H, s), 3.85 (4H, s), 3.65 (4H, m), 2.52 (7H, m). 1.52 (3H,m). [M+H]+279
중간체 합성예 2
5g의 화합물 I를 20ml의 에틸 아세테이트/디클로로메탄에 용해시키고, 1g의 K2CO3 및 7g의 화합물 II를 첨가한 후, 5~99℃에서 0.5~48시간 동안 교반하였다. 포화 식염수로 3회 세척하고, 탄산나트륨으로 건조시킨 후 스핀 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 화합물 III를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.34 (s, 0H), 10.97 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.00 (s, 4H), 6.73 (s, 1H), 4.17 (s, 4H), 2.61 (s, 4H), 2.23 (s, 1H), 1.84 (d, J = 39.3 Hz, 4H), 1.39 ¨C 1.19 (m, 7H). [M+H]+409
중간체 합성예 3
실시예 1의 조작을 참조바라고, 구별점은 상이한 구조의 출발 원료인 화합물 II의 일치환 또는 다치환 질소 알킬 화합물을 출발 원료 I와 반응시켜 하기 화합물 III를 얻는 것이다.
중간체 합성예 4
560mg의 화합물 III를 취하고, 360mg의 화합물 IV, 800mg의 KOH, 10ml의 에탄올을 첨가한 후, 실온에서 1~16시간 동안 반응시키며, 스핀 건조 후 물 및 에틸 아세테이트/디클로로메탄을 첨가하여 추출하고, 무수 황산나트륨으로 에스테르층을 건조시킨 후, 스핀 건조시켜 조생성물을 얻으며, 컬럼 크로마토그래피로 화합물 V를 얻었다. [M+H]+420.4.
중간체 합성예 5
400mg의 화합물 III를 취하고, 160mg의 화합물 IV, 500mg의 KOH, 15ml의 에탄올을 첨가한 후, 실온에서 0.5~16시간 동안 반응시키며, 스핀 건조 후 물 및 디클로로메탄을 첨가하여 추출하고, 무수 황산나트륨으로 에스테르층을 건조시킨 후, 스핀 건조시켜 조생성물을 얻으며, 컬럼 크로마토그래피로 화합물 V를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.18 (s, 1H), 8.16 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 5H), 6.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 4H), 1.35 - 1.22 (m, 3H), 0.92 - 0.81 (m, 2H). ;(ESI-MS￢m/z):[M+H]+550.2.
화합물 합성 실시예
실시예 1 TDC.2001의 합성
50mg의 TDP102197-SM1을 취하여 5ml의 초건조 DMF에 첨가한 후, 220mg의 NaHCO3, 100mg의 B-2RT를 첨가하여 교반하고, B-1이 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 시스템에 적당량의 H2O를 첨가하고, EA로 추출하며, EA상을 건조될 때까지 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여, B-3 생성물 120mg(수율: 89.74%, 순도: 94.32%)을 얻었다 MS: 307.
120mg의 B-3을 취하여 1.5ml의 EtOH에 첨가한 후, 88mg의 KOH, 254mg의 B-4를 첨가하고, RT에서 교반하며, B-3이 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 시스템을 AcOH로 중화시킨 후, Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1, 2회 전개)하여, 생성물 275mg(수율: 91.55%)을 얻었다 MS: 448.
95mg의 B-5를 취하여 2ml의 초건조 DMF에 첨가한 후, 269mg의 B-7, 245mg의 DIPEA를 첨가하고, 온도를 60℃로 올려 교반하며, B-5가 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 시스템을 박층에 로딩하고, Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여, 생성물 30mg(순도: 95.4%)을 얻었다. MS: 876. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.1047 (s, 1H), 9.0103 (m, 1H), 8.3235 (br s, 1H), 8.1298-8.0989(d, 2H), 7.9523-7.8647 (t, 1H), 7.8320-7.7925 (t, 1H), 7.5516-7.5302 (d, 1H), 7.4647-7.4466 (d, 1H), 6.9990 (s, 1H), 6.7225-6.6998 (d, 1H), 5.1063-5.0741 (d, 1H), 4.3647-4.3417(t,2H), 4.2337-4.1998 (t, 2H), 3.8350-3.8121 (t, 2H), 3.7441(s, 1H), 3.6772-3.6358(t, H), 3.5610-3.5372 (m, 2H), 3.3262 (s, 2H), 2.9270-2.8351(q, 2H), 2.7759-2.7316(d, 2H), 2.5601-2.5255(t, 4H), 2.0461-1.9713(m, 2H), 1.6777(br s, 2H), 1.3899-1.3553(t, 2H).
실시예 2 TDC.2002의 합성
100mg의 B-14를 취하여 2ml의 DMF에 첨가한 후, 210mg의 NaHCO3, 106mg의 B-2를 첨가하고, 첨가 후 RT에서 교반하며, 3개의 배치를 병렬로 첨가하였다. TDP102101-3이 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 흡인 여과 후, ACN으로 필터 케이크를 세척하고, 여액을 농축한 후 Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여, 생성물 333mg(수율: 58.65%, 순도: 93%)을 얻었다. MS: 278. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.70 (t, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.75 (d, 2H), 2.84-2.78 (m, 4H), 2.78-2.71 (m, 4H), 2.63 (p, 1H), 1.43 (t, 3H).
160mg의 B-15를 취하여 2ml의 EtOH에 첨가한 후, 90mg의 KOH, 280mg의 B4를 첨가하고, RT에서 교반하며, B-15가 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 시스템을 AcOH로 중화시킨 후, Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여, 생성물 136mg(순도: 90%, 수율: 64.72%)을 얻었다. MS: 419.
55mg의 B-17을 2ml의 초건조 DMF에 첨가한 후, 200mg의 B-7, 145mg의 DIPEA를 첨가하고, 온도를 60℃로 올려 교반하며, B-17이 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 시스템을 박층에 로딩하고, Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여, 생성물 13mg(순도: 93.6%)을 얻었다. MS: 802 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.63 (tm, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.64 (m, 4H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 4H), 2.78-2.71 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.43 mm, 3H).
실시예 3 TDC.2003의 합성
100mg의 B-8을 취하여 2ml의 DMF에 첨가한 후, 210mg의 NaHCO3, 106mg의 B-2를 첨가하고, 첨가 후 RT에서 교반하며, 3개의 배치를 병렬로 첨가하였다. B-8이 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 흡인 여과 후, ACN으로 필터 케이크를 세척하고, 여액을 농축한 후 Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여, 생성물 333mg(수율: 58.65%, 순도: 93%)을 얻었다. MS: 408. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.88 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.13-6.94 (m, 3H), 6.98-6.89 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.13 (t, H), 2.58 (s, 3H), 2.25 (t,2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.34 (t,3H).
200mg의 B-9를 취하여 2ml의 EtOH에 첨가한 후, 110mg의 KOH, 319mg의 B-10을 첨가하고, RT에서 교반하며, B-9가 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 시스템을 AcOH로 중화시킨 후, Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여, 생성물 296mg(순도: 90%, 수율: 84.72%)을 얻었다. MS: 714. 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 9.05 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68 (d, H), 7.47 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d,3H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.48 (d, H), 6.04 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.23-3.91 (m, 5H), 3.58 (t, 7H), 3.29 (t, 4H), 3.13 (s, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.42 (t, 3H).
290mg의 B-11을 취하여 3ml의 DCM에 첨가한 후, 1ml의 TFA를 첨가하고, RT에서 교반하며, B-11이 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 시스템을 건조될 때까지 농축하고, TEA로 중화시킨 후, Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1, 2회 전개)하여, 생성물 150mg(수율: 58.94%, 순도: 98%)을 얻었다. MS: 614.
200mg의 B-13을 취하여 2ml의 DMF에 첨가한 후, 4eq의 DIPEA, 122mg의 B-19를 첨가하고, RT에서 교반하며, B-13이 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. Pre-TLC로 정제(DCM:MeOH=10:1)하여 생성물 180mg(순도: 92%)을 얻었다. MS:1025; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.72-7.60 (m, 3H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.85 (d, 2H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 4H), 2.94-2.81 (m, 3H), 2.64-2.49 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 3H), 1.71-1.56 (m, 4H), 1.43 (mm, 3H), 1.41-1.27 (m, 4H).
실시예 4 TDC.2004의 합성
125mg의 B41, 200mg의 탄산수소나트륨, 5ml의 DMF를 취하여 단일구 플라스크에 첨가한 후, 130mg의 B-2를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시키며, LC-MS로 반응 진행 상황을 모니터링하고, 반응 종료 후 반응액을 여과하며, 수집된 여액을 박층 분취법으로 분리(전개제 DCM:MeOH(20:1))하였다. MS:.410.20
100mg의 B-42를 취하여 2ml의 EtOH에 첨가한 후, 110mg의 KOH, 110mg의 B-10을 첨가하고, RT에서 교반하며, B-42가 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1, 2회 전개)하여, 생성물 296mg(순도: 90%, 수율: 84.72%)을 얻었다. MS: 716. MS:716.34
100mg의 B-43을 취하여 1ml의 DCM에 첨가한 후, 1ml의 TFA를 첨가하고, RT에서 교반하며, B-43이 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 시스템을 건조될 때까지 농축하고, TEA로 중화시킨 후, Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1, 2회 전개)하여, 생성물 52mg(수율: 58.94%, 순도: 98%)을 얻었다. MS: 616.
200mg의 B-43을 취하여 2ml의 DMF에 첨가한 후, 110mg의 DIPEA, 319mg의 B-10을 첨가하고, RT에서 교반하며, B-43이 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. Pre-TLC로 정제(DCM:MeOH=10:1)하여 생성물 180mg(순도: 92%)을 얻었다. MS:1013.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 7.21-7.08 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.85 m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.33-3.26 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.77-2.49 (m, 4H), 2.41 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.77-1.46 (m, 9H), 1.43 (m, 3H).
실시예 5 TDC.2005의 합성
45mg의 B-51을 취하여 2ml의 초건조 DMF에 첨가한 후, 100mg의 B-7, 145mg의 DIPEA를 첨가하고, 온도를 60℃로 올려 교반하며, B-51이 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 시스템을 박층에 로딩하고, Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여, 생성물 34mg(순도: 92.1%)을 얻었다. MS: 816 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.64 (m, 4H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.49 d, 0H), 3.42 (m, 2H), 2.61-2.47 (m, 6H), 2.50-2.41 (m, 4H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.43 (m, 3H).
실시예 6 TDC.2006의 합성
75mg의 B-61, 156mg의 B-62 및 200mg의 탄산수소나트륨, 5ml의 DMF를 취하여 단일구 플라스크에 첨가하고, 2시간 동안 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 생성물 20mg(순도: 88%)을 얻었다. MS: =803. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.63 (mm, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.72-3.66 (m, 3H), 3.65 (s, 4H), 3.64 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 4H), 2.63-2.49 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.43 (m, 3H).
실시예 7 TDC.2007의 합성
1.4g의 이미다졸, 1g의 B-71, 12ml의 DCM을 취하여 50ml의 단일구 플라스크에 첨가하고, 온도를 0℃ 이하로 내려 교반을 시작하며, 3.3g의 TBDPS-Cl을 취하여 반응 시스템에 적가하고, 적가 후 온도를 유지하면서 3시간 동안 교반하며, LC-MS로 모니터링하고, 반응 종료 후 10ml의 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 세척하며, 유기상을 수집하고 4.0g의 실리카겔을 첨가하여 교반하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 물질을 얻었다(수율 55.9%). MS:340.2
220mg의 B-72, 440mg의 B-2, 300mg의 탄산수소나트륨, 6ml의 DMF를 취하여 단일구 플라스크에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하며, 반응 종료 후 감압하에 여과하고, 수집된 유기상을 중압 분취법으로 정제하며, 90% 아세토니트릴 용리 분획을 수집하고, 감압하에 증발 건조시키며, LC-MS로 확인하여 황색 오일 물질을 얻었다(수율 63.6%). MS:532.29
300mg의 B-73, 366mg의 B-10, 127mg의 KOH 및 5ml의 EtOH를 취하여 25ml의 단일구 플라스크에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하며, LC-MS로 반응 진행 상황을 모니터링하였다. 반응 종료 후 반응 시스템을 감압하에 증발 건조시키고, EA, 물을 각각 15ml씩 첨가하여 분액하며, 몇 방울의 아세트산을 첨가하여 수상의 pH를 약 6으로 조정하고, 분액하여 유기상을 수집하며, 박층 분취법으로 분리(전개제 PE:EA=1:1)하여, Rf값이 약 0.5인 황색 밴드를 수집하였다. 건조될 때까지 농축하여 황색 오일 물질을 얻었다(수율 72.9%). MS:672
200mg의 B-77, 5ml의 1M TBAF 함유 테트라히드로푸란 용액을 취하고, 실온에서 2시간 동안 교반하며, 반응액을 중압 분취법으로 직접 분리하고, 아세토니트릴/물(0.1% 포름산 함유)로 구배 용리하여 생성물 93mg을 얻었다. MS: 818. 3 HNMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 10H), 3.50 (m, 2H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.64-2.49 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.82-1.60 (m, 4H), 1.43 (m, 3H).
실시예 8 TDC2008의 합성
200mg의 B-81을 취하여 4ml의 DMF에 첨가한 후, 880mg의 NaHCO3, 400mg의 B-2를 첨가하고, 첨가 후 RT에서 교반하였다. B-81이 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 흡인 여과 후, ACN으로 필터 케이크를 세척하고, 여액을 농축한 후 Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여, 생성물 334mg(순도: 82%)을 얻었다. MS: 308.
303mg의 B-82를 취하여 4ml의 EtOH에 첨가한 후, 221mg의 KOH, 640mg의 B-10을 첨가하고, RT에서 교반하며, B-82가 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 시스템을 AcOH로 중화시킨 후, Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여, 생성물 446mg(순도: 90%, 수율: 73.79%)을 얻었다. MS: 554.
446mg의 B-83을 취하여 4ml의 DCM에 첨가한 후, 2ml의 TFA를 첨가하고, RT에서 교반하며, B-83이 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 시스템을 건조될 때까지 농축하고, TEA로 중화시킨 후, Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여, 오일 물질(순도: 90%)을 얻으며, 0.726mmol을 다음 단계에 투입하였다. MS: 445.
0.726mmol의 B-84를 3ml의 DMF에 첨가한 후, 1055mg의 B-61, 938mg의 DIPEA를 첨가하고, 온도를 80℃로 올려 교반하며, TDP102215-3이 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 시스템을 Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1, 2회 전개)하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 반분취용 역상법으로 분리 및 정제한 후 Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여 24mg(순도: 89.07%)을 얻었다. MS: 832. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.51 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.63 (mm, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.81 (mm, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.67-3.60 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.39-3.27 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.92-2.79 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.64-2.49 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.43 (m, 3H).
실시예 9 TDC2009의 합성
140mg의 B-43 및 330mg의 B-61, 300mg의 DIPEA, 3ml의 DMF를 취하여 단일구 둥근바닥 플라스크에 첨가하고, 80℃에서 온도를 유지하면서 5~6시간 동안 교반하며, 반응 종료 후, EA 및 물을 각각 15ml씩 첨가하여 분액하고, 물로 2회 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축으로 얻은 조생성물을 중압 분취법으로 분리하며, 역상 조건에서 아세토니트릴/물로 구배 용리하여 생성물을 얻었다. MS: 1003 ,HNMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.71 (tm, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.45 (mm 1H), 7.09 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.80 (m, 1.9 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.70 m, 1H), 3.70-3.60 (m, 6H), 3.58-3.46 (m, 4H), 3.39-3.23 (m, 9H), 2.92-2.74 (m, 7H), 2.73-2.64 (m, 3H), 2.64-2.49 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.43 (m , 3H).
실시예 10 TDC2010의 합성
57mg의 B-13을 취하여 2ml의 DMF에 첨가한 후, 133mg의 B-76, 119mg의 DIPEA를 첨가하고, 온도를 80℃로 올려 교반하며, B-13이 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 시스템을 40℃에서 건조될 때까지 감압 농축하고, 적당량의 DCM으로 용해시킨 후 박층에 로딩하며, Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여 생성물 42mg을 얻은 후, 반분취용 역상법으로 분리 및 정제하여 8mg(순도: 92.9%)을 얻었다. MS: 1002. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.34 (s,1H), 8.26 (d, 1H), 8.13-8.03 (m, 2H), 7.91-7.73 (m, 2H), 7.54 (d, H), 7.45 (m, 1H), 6.98 (s, 6H), 6.67 (d, H), 5.89 (s, 1H), 5.08 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.82 (m, 3H), 3.77-3.61 (m, 5H), 3.60-3.50 (m, 5H), 2.88 (s, 1H), 2.71 (d, 2H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 4H), 1.23 (s, 5H).
실시예 11 TDC2011의 합성
100mg의 B-5를 취하여 3ml의 DMF에 첨가한 후, 1.5ml의 DIPEA를 첨가하고, 60℃에서 교반하며, B-55가 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 시스템을 건조될 때까지 농축하고, TEA로 중화시킨 후, Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=10:1)하여, 생성물 46mg(수율: 40.12%, 순도: 77%)을 얻었다.
275mg의 B-112를 취하여 3ml의 DCM에 첨가한 후, 1.5ml의 CF3COOH를 첨가하고, RT에서 교반하며, B-112가 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 시스템을 건조될 때까지 농축하고, TEA로 중화시킨 후, Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여, 생성물 144mg(수율: 62.69%, 순도: 93%)을 얻었다. MS: 513.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.0677 (br s, 1H), 8.9402 (br s, 2H), 8.3977-8.3751(d, 1H), 8.2115-8.1890 (d, 1H), 8.1500-8.1118 (d, H), 7.9709-7.9329 (d,1H), 7.1450-7.1388 (d, 1H), 7.0978-7.0755 (d, 1H), 6.7485-6.7257 (d, 1H), 4.2445-4.2081 (m, 2H), 3.9016 (br s, 2H), 3.7234(s, 1H), 3.6013-3.5757 (m, 4H), 3.4525(s, 1H), 3.2387-3.2123 (m, 4H), 3.12-3.0698 (m, 4H), 1.7394 (br s, 2H), 1.4043-1.3697 (m, 3H).
95mg의 B-113을 취하여 2ml의 DMF에 첨가한 후, 269mg의 B-76, 239mg의 DIPEA를 첨가하고, 온도를 80℃로 올려 교반하며, B-113이 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 시스템을 박층에 로딩하고, Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여, 생성물 30mg(순도: 12.8%+85%)을 얻었다. MS: 901. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.1047 (s, 1H), 8.3235 (br s, 1H), 8.1298-8.0989(d, 2H), 7.9523-7.8647 (m, 1H), 7.8320-7.7925 (m, 1H), 7.5516-7.5302 (d, 1H), 7.4647-7.4466 (d, 1H), 6.9990 (s, 1H), 6.7225-6.6998 (d, 1H), 5.1063-5.0741 (d,1H), 4.3647-4.3417(m,2H), 4.2337-4.1998 (m, 2H), 3.8350-3.8121 (m, 2H), 3.7441(s, 1H), 3.6772-3.6358(m, 2H), 3.5610-3.5372 (m, 2H), 3.3262 (s, 10H), 2.9270-2.8351(m, 2H), 2.7759-2.7316(d, 2H), 2.5601-2.5255(m, 4H), 2.0461-1.9713(m, 2H), 1.6777(br s, 2H), 1.3899-1.3553(m, 2H).
실시예 12 TDC2012의 합성
1.4g의 이미다졸, 1g의 B-71, 12ml의 DCM을 취하여 50ml의 단일구 플라스크에 첨가하고, 온도를 0℃ 이하로 내려 교반을 시작하며, 3.3g의 TBDPS-Cl을 취하여 반응 시스템에 적가하고, 적가 후 온도를 유지하면서 3시간 동안 교반하며, LC-MS로 모니터링하고, 반응 종료 후 10ml의 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 세척하며, 유기상을 수집하고 4.0g의 실리카겔을 첨가하여 교반하며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일 물질을 얻었다(수율 55.9%). MS:340.2
220mg의 B-72, 440mg의 B-2, 300mg의 탄산수소나트륨, 6ml의 DMF를 취하여 단일구 플라스크에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하며, 반응 종료 후 감압하에 여과하고, 수집된 유기상을 중압 분취법으로 정제하며, 90% 아세토니트릴 용리 분획을 수집하고, 감압하에 증발 건조시키며, LC-MS로 확인하여 황색 오일 물질을 얻었다(수율 63.6%). MS:532.29
300mg의 B-73, 366mg의 B-10, 127mg의 KOH 및 5ml의 EtOH를 취하여 25ml의 단일구 플라스크에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하며, LC-MS로 반응 진행 상황을 모니터링하였다. 반응 종료 후 반응 시스템을 감압하에 증발 건조시키고, EA, 물을 각각 15ml씩 첨가하여 분액하며, 몇 방울의 아세트산을 첨가하여 수상의 pH를 약 6으로 조정하고, 분액하여 유기상을 수집하며, 박층 분취법으로 분리(전개제 PE:EA=1:1)하여, Rf값이 약 0.5인 황색 밴드를 수집하였다. 건조될 때까지 농축하여 황색 오일 물질을 얻었다(수율 72.9%). MS:838.2
340mg의 B-74, 2ml의 TFA, 6ml의 DCM을 취하여 단일구 플라스크에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하며, 반응 종료 후 감압하에 증발 건조시키고, 잔류물을 소량의 DCM으로 희석하며, TEA를 첨가하여 나머지 트리플루오로아세트산을 중화시키고, 박층 분취법으로 직접 분리(DCM/MeOH 30:1 전개)하여, Rf값이 0.1인 등황색 밴드를 수집하며, LC-MS로 확인하고, 감압 농축하여 황색 오일 물질 241mg을 얻었다(수율 80%). MS:.738.3548
240mg의 B-75, 230mg의 B-10, 400mg의 DIPEA, 5ml의 DMF를 취하여 50ml의 단일구 플라스크에 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반하며, 반응액을 냉각시켜 온도를 내린 후, 박층 분취법으로 분리(전개제 DCM/MeOH=15:1)하여, Rf값이 약 0.5인 황색 밴드를 수집하고, 여과 및 농축하여 황색 오일 물질 170mg을 얻었다(수율 54.6%). LMS: 1126.38
200mg의 B-77, 5ml의 1M TBAF 함유 테트라히드로푸란 용액을 취하고, 실온에서 2시간 동안 교반하며, 반응액을 중압 분취법으로 직접 분리하고, 아세토니트릴/물(0.1% 포름산 함유)로 구배 용리하여, 갈색 오일 물질의 생성물 100mg을 얻었다(순도: 95%, 수율: 61%). MS: 888. 36 HNMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.15 (d, H), 8.10-7.99 (m, 1H), 7.82 (dd, 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.05-6.93 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.59-3.50 (m, 5H), 3.30 (s, 5H), 3.16 (s, 2H), 3.16 (d, 1H), 2.96-2.76 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.57 (s, 4H), 1.34 (dt, 3H), 1.24 (s, 4H), 0.94 (t, 2H).
실시예 13 TDC2013
200mg의 B-121을 취하여 4ml의 DMF에 첨가한 후, 880mg의 NaHCO3, 400mg의 B-2를 첨가하고, 첨가 후 RT에서 교반하였다. B-121이 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 흡인 여과 후, ACN으로 필터 케이크를 세척하고, 여액을 농축한 후 Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여, 생성물 334mg(수율: 62.63%, 순도: 82%)을 얻었다. MS: 308.
303mg의 B-122를 취하여 4ml의 EtOH에 첨가한 후, 221mg의 KOH, 640mg의 B-10을 첨가하고, RT에서 교반하며, B-122가 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 시스템을 AcOH로 중화시킨 후, Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여, 생성물 446mg(순도: 88%, 수율: 73.79%)을 얻었다. MS: 614.
446mg의 B-123을 취하여 4ml의 DCM에 첨가한 후, 2ml의 TFA를 첨가하고, RT에서 교반하며, B-123이 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 시스템을 건조될 때까지 농축하고, TEA로 중화시킨 후, Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여 오일 물질(순도: 99%)을 얻으며, 0.726mmol을 다음 단계에 투입하였다. MS: 514.
0.726mmol의 B-124를 3ml의 DMF에 첨가한 후, 1055mg의 B-76, 938mg의 DIPEA를 첨가하고, 온도를 770℃로 올려 교반하며, B-124가 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 시스템을 Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1, 2회 전개)하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 반분취용 역상법으로 분리 및 정제한 후 Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여 342mg(순도: 547.07%)을 얻었다. MS: 902. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.89-7.76 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.94 (d, 1H), 3.82 (mm, 2H), 3.70-3.57 (m, 3H), 3.59-3.44 (m, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.96-2.75 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.81 (d, 1H), 1.62-1.49 (m, 4H), 1.38 (m, 3H), 1.33-1.20 (m, 5H), 0.85 (m, 1H)
실시예 14 TDC2014의 합성
140mg의 B-43, 350mg의 B-141, 300mg의 DIPEA, 10ml의 DMF를 취하여 단일구 둥근바닥 플라스크에 첨가하고, 80℃에서 온도를 유지하면서 5~6시간 동안 교반하며, 반응 종료 후, EA 및 물을 각각 15ml씩 첨가하여 분액하고, 물로 2회 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축으로 얻은 조생성물을 중압 분취법으로 분리하며, 역상 조건에서 아세토니트릴/물로 구배 용리하여, 생성물 155mg을 얻었다(순도: 91.1%, 수율:64%). MS: 1047. HNMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.21-7.06 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.80 (m 1H), 6.56 (s, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.85 (mm, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 10H), 3.58-3.46 (m, 4H), 3.30-3.23 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 4H), 2.76-2.63 (m, 4H), 2.63-2.49 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.43 m, 3H).
실시예 15 TDC2015의 합성
Compound1을 취하여 70ml의 SM2 및 8g의 NaHCO3에 첨가하고, 120℃로 가열하여 36시간 동안 계속 반응시키며, 물을 첨가하여 반응을 중지하고, 반응물 전부를 Ar로 보호하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, NaSO4로 건조시킨 후, 스핀 건조시켰다. 순상 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:1)로 생성물 16g을 얻었다(순도: 95%, 수율: 76%). MS: 333.1H NMR (400 MHz, CDCl3) 10.32 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 19H), 3.61 (m, 5H), 3.26 (s, 3H).
4.2g의 SM2를 취하여 100ml의 THF 및 20 mL의 메탄올에 첨가하고, 0℃에서 3.4g의 t-BuOK를 천천히 첨가하며, 0℃에서 30분 동안 계속 반응시킨 후, 5.5g의 Compound2를 더 첨가하고, 반응물 전부를 Ar 가스로 보호하며, 실온으로 천천히 올려 24시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 원료가 완전히 반응되고 생성물이 생성됨을 모니터링한 후, 물을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, NaSO4로 건조시킨 후, 스핀 건조시켰다. 조생성물 18g을 다음 단계의 반응에 직접 투입하였다. MS: 639,
94mg의 SM4를 취하여 5ml의 DMSO 및 1ml의 THF에 첨가한 후, -10℃에서 Ar 가스의 보호하에 62mg의 칼륨 tert-부톡시드를 첨가하고, 0℃에서 60분 동안 계속 반응시켰다. 그런 다음 Compound3(135mg, 1.0eq)을 첨가하고, 실온으로 자연적으로 올려 밤새 교반하였다. LCMS로 원료가 남아 있지 않음을 모니터링하였다. 반응액을 1SM HCl 수용액에 천천히 적가하여 퀀칭하고, 퀀칭 후 시스템의 pH는 6~7 사이였다. DCM:MeOH=10:1의 혼합 용매로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축 및 스핀 건조시켰다. Prep-TLC로 정제(DCM:MeOH=10:1)하여, 담황색 고체 생성물 90mg을 얻었다(수율: 39.4%). MS:[M-H]1008.
51mg의 Compound4를 취하여 10ml의 DMF에 첨가한 후, 28.5mg의 무수 p-톨루엔술폰산을 첨가하고, 온도를 110℃로 올려 6시간 동안 교반하였다. LCMS로 원료가 남아 있지 않음을 모니터링하였다. 역상 컬럼으로 정제(ACN:H2O(FA)=3:2)하여, 백색 고체 생성물 5mg(수율: 10.7%)을 얻었다. MS: 990. HNMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.94 (mm, 1H), 6.90 (d 1H), 6.69 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.83 (d, 2H), 3.67-3.62 (m, 6H), 3.59 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.47-3.38 (m, 6H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.64-2.49 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.43 m, 3H).
실시예 16 TDC2016의 합성
82mg의 TDC.2006을 취하여 10ml의 DMF에 용해시킨 후, 15mg의 B-181을 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 반응시키며, 컬럼 크로마토그래피로 정제(EAn-헥산, 1~20%)하여 생성물 20mg을 얻었다(수율: 25%, 순도: 92%). MS: 916.NMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.37 m, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.90 (ddd, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 3H), 3.65 (s, 4H), 3.64 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.54-2.47 (m, 4H), 2.47-2.41 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.58 (dd, 3H), 1.43 (m, 3H), 1.13 (m, 3H).
실시예 17 TDC2017의 합성
0.726mmol의 B-84를 3ml의 DMF에 첨가한 후, 1055mg의 B-76, 938mg의 DIPEA를 첨가하고, 온도를 50℃로 올려 교반하며, B-84가 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 시스템을 Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 반분취용 역상법으로 분리 및 정제한 후 Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여 24mg을 얻었다(순도: 85.07%). MS: 833. 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 9.51 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.61-7.44 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.41 (mm, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.08 (mm, 2H), 3.85-3.75 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.67 (dd, 2H), 3.67-3.60 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.39-3.27 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.92-2.79 (m, 3H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.64-2.49 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.43 (m, 3H).
실시예 18 TDC2018의 합성
44.6mg의 B-5를 100ml의 THF 및 20 mL의 메탄올에 첨가하고, 0℃에서 34mg의 t-BuOK를 천천히 첨가하며, 60℃에서 30분 동안 계속 반응시킨 후, 80mg의 B-181을 더 첨가하고, 반응물 전부를 Ar 가스로 보호하며, 실온으로 천천히 올려 24시간 동안 반응시켰다. LC-MS로 원료가 완전히 반응되고 생성물이 생성됨을 모니터링한 후, 물을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, NaSO4로 건조시킨 후, 스핀 건조시켰다. 조생성물 18mg을 다음 단계의 반응에 직접 투입하였다. MS: 876. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.61-7.44 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.72-6.64 (m, 2H), 6.54 (s, 2H), 5.41 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.82-3.73 (m, 3H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 8H), 3.46-3.38 (m, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.64-2.49 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.43 (m, 3H).
실시예 19 TDC2019의 합성
95mg의 B-5를 취하여 2ml의 초건조 DMF에 첨가한 후, 269mg의 B-7, 245mg의 DIPEA를 첨가하고, 온도를 60℃로 올려 교반하며, B-5가 남아 있지 않을 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 시스템을 박층에 로딩하고, Per-TLC로 분리 및 정제(DCM:MeOH=20:1)하여, 생성물 30mg(순도: 95.4%)을 얻었다. MS: 876. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.1047 (s, 1H), 9.0103 (m, 1H), 8.3235 (br s, 1H), 8.1298-8.0989(d, 2H), 7.9523-7.8647 (t, 1H), 7.8320-7.7925 (t, 1H), 7.5516-7.5302 (d, 1H), 7.4647-7.4466 (d, 1H), 6.9990 (s, 1H), 6.7225-6.6998 (d, 1H), 5.1063-5.0741 (d, 1H), 4.3647-4.3417(t,2H), 4.2337-4.1998 (t, 2H), 3.8350-3.8121 (t, 2H), 3.7441(s, 1H), 3.6772-3.6358(t, H), 3.5610-3.5372 (m, 2H), 3.3262 (s, 2H), 2.9270-2.8351(q, 2H), 2.7759-2.7316(d, 2H), 2.5601-2.5255(t, 4H), 2.0461-1.9713(m, 2H), 1.6777(br s, 2H), 1.3899-1.3553(t, 2H).
83mg의 B-191을 취하여 10ml의 DMF에 용해시키고, 25mg의 B-181을 첨가한 후, 80℃에서 16시간 동안 반응시키며, 컬럼 크로마토그래피로 정제(EAn-헥산, 1~20%)하여 생성물 9mg을 얻었다(수율: 12%, 순도: 92%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, 1H), 7.79 (mm, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.55 (d, 3H), 5.82 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 8H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.29-2.11 (m, 2H), 2.04-1.87 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.43 (m, 3H), 1.19 (s, 7H).
실시예 20 TDC2020의 합성
방법은 위와 같다. MS:1118.68 NMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.26 (dm, 1H), 7.21-7.08 (m, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.56-4.45 (m, 2H), 4.19 (mm, 2H), 4.12-4.00 (m, 3H), 3.85 (dm, 1H), 3.82-3.72 (m, 3H), 3.71-3.61 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 4H), 2.75-2.62 (m, 4H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.89 (mm, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.43 (mm, 3H), 1.19 (s, 7H).
약리학적 활성 시험
본 발명의 각 화합물의 생물학적 활성은 하기 방법을 통해 측정되었다.
시약: 완전 DMEM 배지, Gibco사 제품. 소태아혈청, ThermoFisher 제품. 트립신, ThermoFisher사 생산. SHP-2 항체, CST사 생산.
세포주, MV411, 이중표현형 B-골수단핵구백혈병 환자의 모세포, Rovera에 의해 확립.
측정 방법: 대수성장기의 세포를 취하고, 10% 소태아혈청을 함유하는 DMEM에 현탁시키며, 피펫을 사용하여 단일 세포 현탁액으로 부드럽게 피펫팅하고, 현미경으로 살아 있는 세포를 계산하였다. 10cm의 배양 접시에 9ml의 배양 세포 현탁액을 접종하고, 세포의 최종 농도는 2X105/ml이며, 37℃, 5% CO2의 배양 조건에서 24시간 동안 사전 배양한 후, 상이한 농도의 본 발명의 화합물(TDC.2009 및 TDC.2020)의 DMSO 용액(DMSO의 최종 농도는 0.5%를 초과하지 않음)을 첨가하고, 음성 Control군은 동일한 부피의 DMSO를 첨가하였다. 그런 다음 24시간 동안 퍼포먼스 배양하였다. 모든 세포를 수집하여 PBS로 세척하고, RIPA 용해액으로 세포를 용해한 후, 1.7ml의 튜브에 수집하였다. 95% 메탈 배스에 5분 동안 두어 단백질을 완전히 변성시켰다. Western 응축 및 로딩 후 100V 정전압 전기영동을 수행하고, 브로모페놀 블루 스트립이 종점에 도달하면 중지된다. 습식법을 사용하여 셀룰로오스 아세테이트 막을 정전류 300~500mA로 45분 동안 옮기고, 5% BSA를 사용하여 실온에서 1~2시간 동안 밀폐시켰다. 1:500~1:8000의 1차 항체를 사용하여 25℃에서 40분간 배양한 후 3회 세척하였다. 2차 항체를 사용하여 실온에서 15~40분 동안 배양하였다. Enlight와 같은 초고감도 ECL 발광액을 사용하여 단백질을 검출하고, X선 필름 자동현상기를 사용하였다. 시험 결과는 하기 통계표, 도 1 및 도 2를 참조바란다.
상기 세포주에서 SHP2를 억제하는 본 발명의 화합물의 유효 농도
결과에 따르면, 본 발명의 화합물은 우수한 생체내 및 시험관내 항종양 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 정상 세포에 대한 독성이 낮다.
본 발명은 상기 실시예를 통해 본 발명의 상세한 방법을 설명하였지만,본 발명은 상기 상세한 방법에 한정되지 않으며, 즉 본 발명은 반드시 상기 상세한 방법에 따라 실시되는 것이 아님을 의미한다. 당업자는 본 발명에 대한 임의의 개선, 본 발명의 생성물의 각 원료에 대한 등가 교체 및 보조 성분의 첨가, 구체적인 실시형태의 선택 등이 모두 본 발명의 보호범위와 공개범위 내에 속함을 이해해야 한다.

Claims (17)

  1. 식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그로서,
    식 1
    식 1에서,
    X는 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 바람직하게는 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 보다 바람직하게는 할로겐이고,
    X1은 NR4, O 또는 S, 바람직하게는 O 또는 S, 보다 바람직하게는 O이며,
    X7은 화학 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌렌, -O-, -CO-, -C(＝O)O-, -CONH-, -NHCO-, -NHCONH-, -NH-, -S-, 술피닐, 술포닐로부터 선택되는 하나, 바람직하게는 C1-6 알킬렌, 보다 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, -O-이고,
    X2, X3, X4, X5 및 X6은 각각 독립적으로 CR6 또는 N, 바람직하게는 CR6이며,
    R1은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필로부터 선택되는 하나이고,
    R2는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 바람직하게는 H, C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 H, 메틸, 에틸로부터 선택되는 하나, 특히 바람직하게는 H이며,
    R3은 CR4R5, NR4, , O 또는 S, 바람직하게는 NR4, , O 또는 S, 보다 바람직하게는 NR4, 또는 O이고,
    R4, R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 C6-12 아랄킬이며,
    R6은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 C6-12 아랄킬이고,
    R은 H, 할로겐, NH2, OH, SH, 아미노, 치환 또는 비치환된 C2-10 지방족 히드로카빌, 치환 또는 비치환된 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 5-14원 헤테로아릴이며;
    R은 바람직하게는 할로겐, OH, SH, 할로알킬, 아미노, 포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴, C1-6 알킬 치환 아미노,, 또는이되,
    V1은 C(R8)2, C(R8)2-C(R8)2, CR8＝CR8, C＝O, C(＝O)C(R8)2, C(R8)2C(＝O), C(＝O)O, OC(＝O), C(=O)NR, N＝CR8, CR8＝N, NR8-C(R8)2 또는 C(R8)2-NR8로부터 선택되는 하나이고;
    R7은 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시메틸, 히드록실, 아실아미노, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, C1~C6 알콕시-C1~C6 알킬렌, 또는 로부터 선택되는 하나이며,
    R9는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, -Si(R8)3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 포화 또는 부분 불포화된 C3-6 시클로히드로카빌, 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-14원 헤테로아릴, C6-12 아랄킬, -C(＝O)R8, -OC(＝O)R8, -C(＝O)OR8, -OR8, -SR8, -S(＝O)R8, -S(＝O)2R8, -S(＝O)2N(R8)2, -N(R8)2, -C(＝O)N(R8)2, -NR8-C(＝O)R8, -NR8-C(＝O)OR8, -NR8-S(＝O)2-R8, -NR8-C(＝O)-N(R8)2, -C1-6 알킬렌-N(R8)2, -C1-6 알킬렌-OR8, -C1-6 알케닐렌-OR8 및 -O-C1-6 알킬렌-N(R8)2로부터 선택되고; m은 0~5의 정수이며, n은 0~4의 정수이고,
    R8은 H, C1~C6 알킬, 포화 또는 부분 불포화된 C3-6 시클로히드로카빌, 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴 또는 C6-10 아릴이며, “―”가 그어진 고리 구조의 표현 방식은 연결 부위가 상기 고리 구조에서 결합을 형성할 수 있는 임의의 위치에 있음을 나타내고;
    L은 직쇄 또는 분지쇄의 C3~C29 알킬렌 사슬을 나타내는 연결기이되, 상기 직쇄 또는 분지쇄의 C3~C29 알킬렌 사슬은 선택적으로 -O-, -CO-, -C(＝O)O-, -CONH-, -NHCO-, -NHCONH-, -NH-, -NR8-, -C(R8)2-, -S-, 술피닐, 술포닐, 술피닐옥시, 술포닐옥시, -아미노술포닐아미노-, 알키닐렌, 알케닐렌, 시클로알킬렌, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 2가 기에 의해 1회 이상 절단되며,
    E3은 이고;
    는 단일 결합 또는 이중 결합, 바람직하게는 단일 결합을 나타내며;
    Z1은 O, S, NH, CH2 또는 C=O, 바람직하게는 CH2 또는 C=O이고;
    가 이중 결합일 때, Z2는 N 또는 CH이며, Z3은 N 또는 CH이고;
    가 단일 결합일 때, Z2는 O, S, NH, CH2 또는 C=O, 바람직하게는 NH이며; Z3은 O, S, NH, CH2 또는 C=O, 바람직하게는 CH2 또는 C=O이고;
    Z4는 N 또는 CH이며, Z4는 Z1, Z2, Z3 중 연결 가능한 어느 하나의 위치에 연결되고;
    Z5는 N 또는 CH, 바람직하게는 N이며;
    E3은 보다 바람직하게는 이고;
    F는 H 또는 이며,
    Z10은 화학 결합, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌렌, 바람직하게는 화학 결합, C1-6 알킬렌으로부터 선택되고;
    Rc는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 아실아미노, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시, 치환된 C1~C6 알킬, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 C6-12 아랄킬, 바람직하게는 C1~C6 알킬, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, C6-10 아릴, C6-12 아랄킬이며,
    위에서, 는 연결 위치를 나타내고, “―”가 그어진 고리 구조의 표현 방식은 연결 부위가 상기 고리 구조에서 결합을 형성할 수 있는 임의의 위치에 있음을 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 식 2로 표시되는 구조를 가지고,
    식 2
    식 2에서, X는 할로겐, C1-6 알킬, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 바람직하게는 할로겐이며,
    식 2에서, R1은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 에틸이고,
    식 2에서, R2는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 바람직하게는 H이며,
    식 2에서, R3은 NR4, , O 또는 S, 바람직하게는 NR4, , O 또는 S, 보다 바람직하게는 NR4, 또는 O이고,
    식 2에서, R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬이며, R4는 바람직하게는 H이고,
    식 2에서, R, L, E3 및 F는 제1항에서 정의된 바와 같으며, 위에서, 는 연결 위치를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 식 3으로 표시되는 구조를 가지고,
    식 3
    식 3에서, X는 할로겐, C1-6 알킬, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 바람직하게는 할로겐이며, R1은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 바람직하게는 C1-6 알킬, 보다 바람직하게는 에틸이고,
    식 3에서, R, L, E3 및 F는 제1항에서 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 식 4로 표시되는 구조를 가지고,
    식 4
    식 4에서, R3은 CR4R5, NH, , O 또는 S, 바람직하게는 NR4, , O 또는 S, 보다 바람직하게는 NH, 또는 O이며, R4, R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화된 C3-10 시클로히드로카빌, 포화 또는 부분 불포화된 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-14원 헤테로아릴 또는 C6-12 아랄킬이고,
    식 4에서, R, L, E3 및 F는 제1항에서 정의된 바와 같으며, 위에서,는 연결 위치를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    E3은 하기 기로부터 선택되는 하나이고,

    상기 기는 *― 또는 **―로 표지된 2개의 위치 중 하나를 통해 L에 연결되고, 다른 하나를 통해 F에 연결되며,
    F는 H이거나,

    중 하나인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R은 할로겐, OH, 또는 이되, V1은 CH2, CH2―CH2, CH＝CH, NH-CH2 또는 CH2-NH로부터 선택되는 하나이고; R7은 H, C1~C6 알킬, C1~C6 알콕시 치환된 C1~C6 알킬렌 또는 로부터 선택되는 하나이며, R9는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    은 바람직하게는 , , , 로부터 선택되는 하나이되, R7은 보다 바람직하게는 H, 메틸, 에틸,, , 로부터 선택되는 하나이며,
    는 연결 위치를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그.
  7. 제1항에 있어서,
    R은 하기 기 중 하나이고,



    는 연결 위치를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 식 5로 표시되는 2가 기이고,
    식 5
    n0은 0 또는 1이며,
    m은 1~5의 정수, 바람직하게는 2 또는 3이고; n1은 0~3의 정수, 바람직하게는 1이며; n2는 0~3의 정수, 바람직하게는 1이고; n3은 0~3의 정수, 바람직하게는 1이며; n4는 0~3의 정수, 바람직하게는 1이고; n5는 0~3의 정수, 바람직하게는 1이며;
    Z0은 -CH2-, -NH-, -O-, -S-, -CO- 또는 -C(＝O)O-이고;
    Z1은 -CH2-, -NH-, -O-, -S-, -CO- 또는 -C(＝O)O-이며;
    Z2는 -CH2-, -NH-, -O-, -S-, -CO- 또는 -C(＝O)O-이고;
    는 연결 위치를 나타낸다. 양단의 연결 방향은 임의로 교환할 수 있는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허-CO- 또는 -C(＝O)O-이며;용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그.
  9. 제8항에 있어서,
    L은 하기 2가 기 중 하나이고,

    는 연결 위치를 나타내며, 양단의 연결 방향은 임의로 교환할 수 있는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그:
    TDC.2001

    TDC.2002

    TDC.2003

    TDC.2004

    TDC.2005

    TDC.2006

    TDC.2007

    TDC.2008

    TDC.2009

    TDC.2010

    TDC.2011

    TDC.2012

    TDC.2013

    TDC.2014

    TDC.2015

    TDC.2016

    TDC.2017

    TDC.2018

    TDC.2019

    TDC.2020
  11. 약학적 조성물로서,
    상기 약학적 조성물은 예방적 또는 치료적 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 약학적 조성물은 바람직하게는 고형 제제, 반고형 제제, 액상 제제 또는 기체 제제인, 약학적 조성물.
  12. SHP2 포스파타아제 조절 질환의 치료용 약물의 제조에서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그, 또는 제11항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 질환은 고형 종양, 혈액 종양, 악성 종양, 불응성 종양, 원발성 또는 전이성 재발성 종양과 같은 종양인, 용도.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 질환은 원발성 또는 전이성 재발성 NSCLC, 폐편평상피세포암, 폐선암, 두경부 편평세포암종, 위암, 결장직장암, 췌장암으로부터 선택되고; 유방암, 식도암, 폐암, 결장암, 뇌암, 신경모세포종, 신경모세포종, 흑색종, 두경부 편평세포암종, 역형성 거대세포 림프종 및 교모세포종, 악성 혈액 종양 질환(소아 골수단구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 포함), 누난 증후군, 레오파드 증후군, 제2형 당뇨병 및 비만도 포함하는, 용도.
  15. SHP2 포스파타아제 조절 질환의 치료 방법으로서,
    상기 방법은 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 광학이성질체, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물, 킬레이트, 착물, 포접 화합물 또는 프로드러그 또는 제11항에 따른 약학적 조성물을 치료가 필요한 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 질환은 고형 종양, 혈액 종양, 악성 종양, 불응성 종양, 원발성 또는 전이성 재발성 종양과 같은 종양인, 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 질환은 원발성 또는 전이성 재발성 NSCLC, 폐편평상피세포암, 폐선암, 두경부 편평세포암종, 위암, 결장직장암, 췌장암으로부터 선택되고; 유방암, 식도암, 폐암, 결장암, 뇌암, 신경모세포종, 신경모세포종, 흑색종, 두경부 편평세포암종, 역형성 거대세포 림프종 및 교모세포종, 악성 혈액 종양 질환(소아 골수단구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 포함), 누난 증후군, 레오파드 증후군, 제2형 당뇨병 및 비만도 포함하는, 방법.
KR1020247007198A 2021-08-04 2022-08-03 Shp2 억제제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도 KR20240042641A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110891517 2021-08-04
CN202110891517.4 2021-08-04
PCT/CN2022/109904 WO2023011513A1 (zh) 2021-08-04 2022-08-03 Shp2抑制剂、包含其的药物组合物及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240042641A true KR20240042641A (ko) 2024-04-02

Family

ID=85154841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247007198A KR20240042641A (ko) 2021-08-04 2022-08-03 Shp2 억제제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도

Country Status (4)

Country Link
KR (1) KR20240042641A (ko)
CN (1) CN117813312A (ko)
TW (1) TW202321218A (ko)
WO (1) WO2023011513A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2033956A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-11 DAC S.r.l. A new class of histone deacetylase inhibitors
CN104211661A (zh) * 2013-05-29 2014-12-17 中国医学科学院药物研究所 查尔酮类化合物及其制法和药物用途
WO2020172655A1 (en) * 2019-02-23 2020-08-27 New York University Photoswitchable protacs and synthesis and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
TW202321218A (zh) 2023-06-01
CN117813312A (zh) 2024-04-02
WO2023011513A1 (zh) 2023-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102548191B1 (ko) 표적 단백질 분해 화합물, 이의 항종양 응용, 이의 중간체 및 중간체의 응용
KR20240042641A (ko) Shp2 억제제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도
AU2018208676A1 (en) Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
KR101486026B1 (ko) 플루오렌, 안트라센, 잔텐, 디벤조수베론 및 아크리딘의 유도체 및 이의 용도
CN111263759B (zh) 异噁唑衍生物及其制备方法和用途
WO2018133730A1 (zh) 一种杂环化合物及其制备方法和用途
JP7207634B2 (ja) Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用
WO2019134539A1 (zh) 二氢吡唑酮并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN116829561A (zh) 喜树碱类化合物及其制备方法和应用
KR20210123337A (ko) 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 의학 용도
WO2022121813A1 (zh) Sos1抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
EP4129996A1 (en) Novel aminopyrimidine egfr inhibitor
KR20220004013A (ko) 벤조티오펜 화합물, 이의 제조 방법 및 용도
WO2022028506A1 (zh) Sos1抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
WO2020156189A1 (zh) 喜树碱衍生物及其水溶性前药、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
EP3774736B1 (en) Compounds as modulators of tlr2 signaling
EP3747881B1 (en) Nitrogen-containing benzoheterocycle compound comprising carboxylic acid group, preparation method and use thereof
WO2022194192A1 (zh) 一类杂芳环化合物、其制备方法及用途
CN113272315A (zh) 一类类固醇化合物及其用途
AU2018340505A1 (en) Novel heterocyclic compounds as modulators of mGluR7
WO2023061263A1 (zh) Shp2抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
CN112694477B (zh) 吡唑并环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途
CN118076592A (en) SHP2 inhibitor, pharmaceutical composition comprising same and use thereof
CN114096533B (zh) 一种三并环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途
CN113412261A (zh) 苯并咪唑化合物、其制备方法及其用途