KR20240040092A - 섬유모세포 활성화 단백질 억제제 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Description
본 발명은 화학적 화합물; 섬유모세포 활성화 단백질 (FAP)의 억제제; 상기 화합물 또는 억제제를 각각 포함하는 조성물; 질환의 진단 방법에 사용하기 위한 상기 화합물, 억제제 또는 조성물; 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 상기 화합물, 억제제 또는 조성물; "테라(그)노시스(thera(g)nosis)" 또는 "치료진단(thera(g)nostics)"으로도 지칭되는 질환의 진단 및 치료 방법에 사용하기 위한 상기 화합물, 억제제 또는 조성물; FAP-발현 조직에 이펙터를 전달하는 방법에 사용하기 위한 상기 화합물, 억제제 또는 조성물; 대상체의 군을 질환의 치료에 반응할 가능성이 있는 대상체 및 질환의 치료에 반응할 가능성이 없는 대상체로 계층화하는 방법에 사용하기 위한 상기 화합물, 억제제 또는 조성물; 질환의 치료에 반응할 가능성이 있거나 반응할 가능성이 없는 대상체의 확인 방법에 사용하기 위한 상기 화합물, 억제제 또는 조성물; 대상체의 군으로부터 질환의 치료에 반응할 가능성이 있거나 반응할 가능성이 없는 대상체를 선택하는 방법에 사용하기 위한 상기 화합물, 억제제 또는 조성물; 상기 화합물, 억제제 또는 조성물을 각각 사용하여 질환을 진단하는 방법; 상기 화합물, 억제제 또는 조성물을 각각 사용하여 질환을 치료하는 방법; 상기 화합물, 억제제 또는 조성물을 각각 사용한 "테라(그)노시스" 또는 "치료진단"으로도 지칭되는 질환의 진단 및 치료 방법; 상기 화합물, 억제제 또는 조성물을 각각 사용하여 이펙터를 FAP-발현 조직에 전달하는 방법; 대상체의 군을 질환의 치료에 반응할 가능성이 있는 대상체 및 질환의 치료에 반응할 가능성이 없는 대상체로 계층화하는 방법; 질환의 치료에 반응할 가능성이 있거나 반응할 가능성이 없는 대상체를 확인하는 방법; 및 대상체의 군으로부터 질환의 치료에 반응할 가능성이 있거나 반응할 가능성이 없는 대상체를 선택하는 방법에 관한 것이다.
치료 옵션의 이용가능성이 증가함에도 불구하고, 암은 여전히 전세계적으로 두 번째 주요 사망 원인이다. 치료 전략은 치료 암 세포 작용제의 접근을 제한하는 지속적으로 존재하는 주위 종양 미세환경 (TME)을 무시하고 주로 악성 암 세포 그 자체를 표적화하는 것에 초점을 맞춘다. TME는 종양 덩어리의 일부이고, 암 세포의 이종 집단 뿐만 아니라 다양한 상주 및 침윤 숙주 세포, 분비된 인자, 및 세포외 매트릭스 단백질로 이루어진다. TME에서 발견되는 우세한 세포 유형은 암 연관 섬유모세포 (CAF)이다. CAF는 종종 고형 종양 덩어리 내에서 우세한 세포 유형이고, 종양 진행 및 항상성에서의 플레이어로서 증가하는 관심을 끌었다.
섬유모세포 활성화 단백질 (FAP)은 CAF의 마커로서 주목을 받았다. 종양 내의 CAF 및 기질의 편재로 인해, FAP는 방사성제약 진단에 적합한 마커로서 및 방사성제약 요법에 적합한 표적으로서 발견되었다.
섬유모세포 활성화 단백질 α (FAP)는 유형 II 막횡단 세린 프로테아제이고, S9 프롤릴 올리고펩티다제 패밀리의 구성원이다. FAP는 프롤린-후 엑소펩티다제 활성 (예컨대 다른 DPP 효소, 예컨대 DPP4, DPP7, DPP8, DPP9) 및 엔도펩티다제 활성 (프롤릴 올리고펩티다제/엔도펩티다제 (POP/PREP)와 유사함) 둘 다를 보유하는 이중 효소 활성을 보유한다. 그의 디펩티딜 펩티다제 활성은 프롤린 잔기 뒤의 N-말단의 2개의 아미노산을 절단하는 것을 가능하게 한다. FAP는 주로 세포 표면 상에 국재화되는 것으로 발견되지만, 가용성 형태의 단백질이 또한 기재되어 있다.
상피 암종의 90%의 종양 기질에서의 FAP 발현은 모노클로날 항체, F19의 사용 하에 1990년에 처음 보고되었다. 악성 상피 세포 상에서의 FAP 발현이 또한 보고되었다. CAF에서의 FAP 발현은 거의 모든 암종 및 육종에 대해 나타났다. 또한, CAF는 혈액 악성종양에 존재한다. 따라서, 치료 표적으로서의 FAP의 이용은 특정 종양 실체에 제한되지 않는다.
FAP-발현 CAF의 존재비는 불량한 예후와 상관관계가 있는 것으로 기재되어 있다. 광범위한 인간 종양 적응증에 걸쳐, FAP 발현은 보다 높은 종양 등급 및 보다 불량한 전체 생존과 상관관계가 있는 것으로 기재되어 있다. 종양 미세환경에 존재하는 FAP 뿐만 아니라 FAP-발현 세포는 종양 진행에 유의하게 영향을 미친다. 추가로, 종양에서의 그의 비교적 선택적인 발현으로 인해, FAP는 치료제 및 진단제에 적합한 표적으로 간주된다.
FAP는 암 이외에도, 상처 치유, 섬유증, 관절염 및 아테롬성동맥경화증을 포함한 활성 조직 재형성 부위에서 기질 세포에서 고도로 상향조절된다. 따라서, FAP는 종양학 적응증 이외의 질환, 예컨대 본원에 언급된 것에 수반된다. 환자의 류마티스 관절염성 관절에서의 섬유모세포-유사 활막세포는 FAP의 유의하게 증가된 발현을 나타낸다. 추가로, FAP는 손상 반응에서 활성화된 섬유모세포의 마커로서, 뿐만 아니라 상처의 치유 과정에서 중요한 플레이어로서 인식된다. 섬유화 질환에서, FAP의 상향조절된 발현은 또한 예를 들어 특발성 폐 섬유증, 크론병 및 간 섬유증에서 관찰되었다. 추가로, FAP는 동맥경화성 병변에서 발현되고, 활성화된 혈관 평활근 세포에서 상향조절된다.
그의 발견 직후, FAP를 암에서 치료 표적으로서 이용하였다. 예를 들어 FAP 효소 활성의 억제, FAP-양성 세포의 제거, 또는 세포독성 화합물의 표적화된 전달을 포함한 다양한 FAP 표적화된 전략이 연구되었다. 그러나, FAP에 의해 매개되는 암 및 다른 질환 및 상태의 진단 및/또는 치료를 위한 개선된 진단제 및 제약 작용제에 대한 유의한 필요가 남아있다.
발명의 개요
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
여기서:
R1은 H 또는 F이고,
R2는 H 또는 F이고,
R3은 -C(O)-Het1, -B(OH)2, -CN, 및 -C(O)-CH2-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 -C(O)-Het1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
여기서:
A는 O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 CH이거나, 또는 A가 NH인 경우에, B는 CH 또는 N이고;
E는 O 또는 S이고;
R0은 독립적으로 (C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬, -COO-(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, OH, COOH, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, Cl, Br, F, 및 (C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5, R6, 및 R7 중 1개는 R8-L-이고, R5, R6, 및 R7 중 다른 2개는 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C3)알킬리덴-(C6)아릴, F, Cl, Br, 및 O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8-L-은 R8-Lin4-Lin3-Lin2-Lin1-이고,
여기서:
Lin1은 
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
단 R3이 CN인 경우에, Lin1은 
이고,
Lin1에서,
Y는 CH 또는 N이고;
R9는 할로겐, CO2H, (C1-C6)알킬, 히드록시 치환된 (C1-C6)알킬, 및 -O-(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 n은 0 또는 1이고, 보다 바람직하게는 n은 0이고;
Lin2는 Lin1이 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Lin2는 Lin1이 -O- 또는 -N(CH3)-인 경우에, 부재하고;
Lin3은 (C2-C4)알킬리덴이고;
Lin4는 -NR10, 
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 Lin4에서:
R10은 H, CH2-COOH, 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 킬레이트화제 또는 세포독성제이고;
여기서 화학식 (I)에서의 
는 임의로 그의 N-옥시드 
로 산화될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 진단 활성 핵종 또는 치료 활성 핵종을 포함하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물일 수 있다.
예로서 주어지나 본 발명을 제한하도록 의도되지는 않는 하기 상세한 설명은 추가의 특색, 실시양태 및 이점이 취해질 수 있는 하기 도면을 참조하여 추가로 예시된다.
도 1a-1p는 스위스 누드 마우스 모델에의 주사 후 선택 화합물의 SPECT-영상화에 의해 결정된 바와 같은 신장, 간, 혈액풀 및 HEK-FAP 종양에서의 조직 그램 당 주사 용량의 백분율 (%ID/g) 흡수를 보여준다:
도 1a는 주사 1시간, 3시간, 6시간 및 24시간 후의 111In-3BP-3467의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1b는 주사 1시간, 3시간, 6시간 및 24시간 후의 111In-3BP-3581의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1c는 주사 1시간, 3시간, 6시간 및 24시간 후의 111In-3BP-3621의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1d는 주사 1시간, 3시간, 6시간 및 24시간 후의 111In-3BP-3631의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1e는 주사 1시간, 3시간, 6시간 및 24시간 후의 111In-3BP-3622의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1f는 주사 1시간, 3시간, 6시간 및 24시간 후의 111In-3BP-3772의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1g는 주사 1시간, 3시간, 6시간 및 24시간 후의 111In-3BP-3785의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1h는 주사 1시간, 3시간, 6시간 및 24시간 후의 111In-3BP-4076의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1i는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4808의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1j는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4809의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1k는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4810의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1l은 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4811의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1m은 주사 1시간, 4시간, 24시간, 48시간 및 72시간 후의 111In-3BP-4663의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1n은 주사 1시간, 4시간, 24시간, 48시간 및 72시간 후의 111In-3BP-4664의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1o는 주사 1시간, 4시간, 24시간, 48시간 및 72시간 후의 111In-3BP-4665의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1p는 주사 1시간, 4시간, 24시간, 48시간 및 72시간 후의 참조 화합물 111In-3BP-4200의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 2a-2f는 SCID 베이지 마우스 모델로의 주사 후 선택 화합물의 SPECT-영상화에 의해 결정된 바와 같은 신장, 간, 혈액 풀, HEK-FAP 및/또는 CHO-FAP 종양에서의 조직 그램당 주사 용량의 백분율 (%ID/g) 흡수를 보여준다:
도 2a는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4663의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 2b는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4664의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 2c는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4665의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 2d는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4694의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 2e는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 참조 화합물 111In-3BP-2929의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 2f는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4201의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 3a-3d는 HEK-FAP 종양을 갖는 스위스 누드 마우스로의 주사 후 선택 화합물의 SPECT/CT-영상을 보여준다:
도 3a는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4809의 SPECT/CT-영상을 보여줌.
도 3b는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4810의 SPECT/CT-영상을 보여줌.
도 3c는 주사 1시간, 4시간, 24시간, 48시간 및 72시간 후의 111In-3BP-4663의 SPECT/CT-영상을 보여줌.
도 3d는 주사 1시간, 4시간, 24시간, 48시간 및 72시간 후의 111In-3BP-4664의 SPECT/CT-영상을 보여준다.
도 4a-4f는 HEK-FAP (오른쪽 어깨) 및 CHO-FAP (왼쪽 어깨) 종양이 있는 SCID 베이지 마우스로의 주사 후 선택 화합물의 SPECT/CT-영상을 보여준다:
도 4a는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4663의 SPECT/CT-영상을 보여줌.
도 4b는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4664의 SPECT/CT-영상을 보여줌.
도 4c는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4665의 SPECT/CT-영상을 보여줌.
도 4d는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4694의 SPECT/CT-영상을 보여줌.
도 4e는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 참조 화합물 111In-3BP-2929의 SPECT/CT-영상을 보여줌.
도 4f는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4201의 SPECT/CT-이미지를 보여줌.
도 1a-1p는 스위스 누드 마우스 모델에의 주사 후 선택 화합물의 SPECT-영상화에 의해 결정된 바와 같은 신장, 간, 혈액풀 및 HEK-FAP 종양에서의 조직 그램 당 주사 용량의 백분율 (%ID/g) 흡수를 보여준다:
도 1a는 주사 1시간, 3시간, 6시간 및 24시간 후의 111In-3BP-3467의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1b는 주사 1시간, 3시간, 6시간 및 24시간 후의 111In-3BP-3581의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1c는 주사 1시간, 3시간, 6시간 및 24시간 후의 111In-3BP-3621의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1d는 주사 1시간, 3시간, 6시간 및 24시간 후의 111In-3BP-3631의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1e는 주사 1시간, 3시간, 6시간 및 24시간 후의 111In-3BP-3622의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1f는 주사 1시간, 3시간, 6시간 및 24시간 후의 111In-3BP-3772의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1g는 주사 1시간, 3시간, 6시간 및 24시간 후의 111In-3BP-3785의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1h는 주사 1시간, 3시간, 6시간 및 24시간 후의 111In-3BP-4076의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1i는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4808의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1j는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4809의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1k는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4810의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1l은 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4811의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1m은 주사 1시간, 4시간, 24시간, 48시간 및 72시간 후의 111In-3BP-4663의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1n은 주사 1시간, 4시간, 24시간, 48시간 및 72시간 후의 111In-3BP-4664의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1o는 주사 1시간, 4시간, 24시간, 48시간 및 72시간 후의 111In-3BP-4665의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 1p는 주사 1시간, 4시간, 24시간, 48시간 및 72시간 후의 참조 화합물 111In-3BP-4200의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 2a-2f는 SCID 베이지 마우스 모델로의 주사 후 선택 화합물의 SPECT-영상화에 의해 결정된 바와 같은 신장, 간, 혈액 풀, HEK-FAP 및/또는 CHO-FAP 종양에서의 조직 그램당 주사 용량의 백분율 (%ID/g) 흡수를 보여준다:
도 2a는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4663의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 2b는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4664의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 2c는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4665의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 2d는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4694의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 2e는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 참조 화합물 111In-3BP-2929의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 2f는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4201의 %ID/g 흡수를 보여줌.
도 3a-3d는 HEK-FAP 종양을 갖는 스위스 누드 마우스로의 주사 후 선택 화합물의 SPECT/CT-영상을 보여준다:
도 3a는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4809의 SPECT/CT-영상을 보여줌.
도 3b는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4810의 SPECT/CT-영상을 보여줌.
도 3c는 주사 1시간, 4시간, 24시간, 48시간 및 72시간 후의 111In-3BP-4663의 SPECT/CT-영상을 보여줌.
도 3d는 주사 1시간, 4시간, 24시간, 48시간 및 72시간 후의 111In-3BP-4664의 SPECT/CT-영상을 보여준다.
도 4a-4f는 HEK-FAP (오른쪽 어깨) 및 CHO-FAP (왼쪽 어깨) 종양이 있는 SCID 베이지 마우스로의 주사 후 선택 화합물의 SPECT/CT-영상을 보여준다:
도 4a는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4663의 SPECT/CT-영상을 보여줌.
도 4b는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4664의 SPECT/CT-영상을 보여줌.
도 4c는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4665의 SPECT/CT-영상을 보여줌.
도 4d는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4694의 SPECT/CT-영상을 보여줌.
도 4e는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 참조 화합물 111In-3BP-2929의 SPECT/CT-영상을 보여줌.
도 4f는 주사 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간 후의 111In-3BP-4201의 SPECT/CT-이미지를 보여줌.
발명의 상세한 설명
본 발명은 암 및 FAP에 의해 매개되는 다른 질환 및 상태의 진단 및/또는 치료를 위한, 진단제 및/또는 제약 작용제로서 사용하기에 적합한 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 1종 이상의 FAP-발현 종양 또는 세포와 연관된 다양한 질환, 예컨대 암의 검출, 치료 및/또는 관리를 제공할 수 있는, 이펙터를 전달할 수 있는 FAP와 상호작용할 수 있는 신규 화합물을 제공한다.
구체적으로, 특히 진단 및/또는 치료 활성 이펙터에 접합된 경우에, 진단제 및/또는 제약 작용제로서 적합한 화합물이 본원에 제공된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은, 특히 진단 및/또는 치료 활성 이펙터에 접합된 경우에, 진단제 및/또는 제약 작용제로서 적합하며, 여기서 화합물은 바람직하게는 화합물의 pIC50이 6.0 이상이 되는 FAP 활성의 강력한 억제제이다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 이환 세포 및/또는 이환 조직이 FAP를 발현하는 질환의 진단 및/또는 요법에서 진단제 및/또는 제약 작용제로서, 특히 진단 및/또는 치료 활성 이펙터에 접합된 경우에 적합하다. 또한, 진단 및/또는 치료상 유효한 작용제를 각각 이환 세포 및/또는 이환 조직, 보다 특히 FAP-발현 이환 세포 및/또는 이환 조직에 전달하는 데 적합한 화합물이 본원에 제공되며, 바람직하게는 이환 조직은 암 연관 섬유모세포를 포함하거나 함유한다.
또한, 질환의 진단 방법, 질환의 치료 및/또는 예방 방법, 및 질환의 조합된 진단 및 치료 방법이 본원에 제공된다. 바람직하게는, 이러한 질환은 FAP-발현 세포 및/또는 조직, 보다 특히 FAP-발현 이환 세포 및/또는 이환 조직을 수반하는 질환이고, 바람직하게는 이환 조직은 암 연관 섬유모세포를 포함하거나 함유한다. 또한, 질환의 치료에 반응할 가능성이 있거나 또는 반응하지 않을 가능성이 있는 대상체의 확인 방법, 대상체의 군으로부터 질환의 치료에 반응할 가능성이 있거나 또는 반응하지 않을 가능성이 있는 대상체를 선택하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 상기 요약된 바와 같은 특징을 갖는 화합물을 함유하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 임의의 상기 방법에 사용하기에 적합한 키트가 본원에 제공된다.
본 발명의 기초가 되는 이들 및 다른 문제는, 예를 들어 하기 실시양태의 대상 및/또는 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같은 대상에 의해 해결된다.
실시양태 1. 하기 화학식 (I)의 화합물로서:
여기서:
R1은 H 또는 F이고,
R2는 H 또는 F이고,
R3은 -C(O)-Het1, -B(OH)2, -CN, 및 -C(O)-CH2-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 -C(O)-Het1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
여기서:
A는 O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 CH이거나, 또는 A가 NH인 경우에, B는 CH 또는 N이고;
E는 O 또는 S이고;
R0은 독립적으로 (C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬, -COO-(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, OH, COOH, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, Cl, Br, F, 및 (C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5, R6, 및 R7 중 1개는 R8-L-이고, R5, R6, 및 R7 중 다른 2개는 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C3)알킬리덴-(C6)아릴, F, Cl, Br, 및 O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8-L-은 R8-Lin4-Lin3-Lin2-Lin1-이고,
여기서:
Lin1은 
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
단 R3이 CN인 경우에, Lin1은 
이고,
Lin1에서,
Y는 CH 또는 N이고;
R9는 할로겐, CO2H, (C1-C6)알킬, 히드록시 치환된 (C1-C6)알킬, 및 -O-(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 n은 0 또는 1이고, 보다 바람직하게는 n은 0이고;
Lin2는 Lin1이 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Lin2는 Lin1이 -O- 또는 -N(CH3)-인 경우에, 부재하고;
Lin3은 (C2-C4)알킬리덴이고;
Lin4는 -NR10, 
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 Lin4에서:
R10은 H, CH2-COOH, 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 킬레이트화제 또는 세포독성제이고;
여기서 화학식 (I)에서의 는 임의로 그의 N-옥시드 
로 산화될 수 있는 것인 화합물.
본 및 다른 실시양태에서, 뿐만 아니라 본 발명 전반에 걸쳐 사용된 어구 "퀴놀린에 대한 부착"은 화학식 (I)에 나타낸 퀴놀린 고리에 대한 R5, R6, 또는 R7의 부착을 지칭하며, 상기 퀴놀린 고리는 상기 언급된 바와 같이 그의 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있다.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, R3이 C(O)-Het1, B(OH)2, 및 -CO-CH2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 3. 실시양태 1에 있어서, R3이 -C(O)-Het1이고, 여기서 -C(O)-Het1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
여기서:
A는 O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 CH이거나, 또는 A가 NH인 경우에, B는 CH 또는 N이고;
E는 O 또는 S이고;
R0은 -CH3, -O-CH3, -COOCH3, F, Cl, 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 4. 실시양태 1에 있어서, R3이 -C(O)-Het1이고, 여기서 -C(O)-Het1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
여기서:
E는 O 또는 S이고;
R0은 -CH3, -O-CH3, -COOCH3, F, Cl, 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 5. 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물.
실시양태 6. 실시양태 1, 2, 3, 4, 및 5 중 어느 하나에 있어서, R4가 H 또는 -CH3인 화합물.
실시양태 7. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 및 6 중 어느 하나에 있어서, R4가 H인 화합물.
실시양태 8. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 및 6 중 어느 하나에 있어서, R4가 -CH3인 화합물.
실시양태 9. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 7 및 8 중 어느 하나에 있어서, R6이 R8-L인 화합물.
실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, R5 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 11. 실시양태 10에 있어서, R5 및 R7 중 적어도 하나가 H인 화합물.
실시양태 12. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 7 및 8 중 어느 하나에 있어서, R7이 R8-L인 화합물.
실시양태 13. 실시양태 12에 있어서, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 14. 실시양태 13에 있어서, R5 및 R6 중 적어도 하나가 H인 화합물.
실시양태 15. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 및 14 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 및 14 중 어느 하나, 보다 바람직하게는 실시양태 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 및 14 중 어느 하나, 가장 바람직하게는 실시양태 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 및 14 중 어느 하나에 있어서, Lin1이 
인 화합물.
실시양태 16. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15 중 어느 하나, 보다 바람직하게는 실시양태 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15 중 어느 하나, 가장 바람직하게는 실시양태 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15 중 어느 하나에 있어서, Lin1이 
인 화합물.
실시양태 17. 실시양태 15 내지 16 중 어느 하나에 있어서, Y가 CH인 화합물.
실시양태 18. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 및 14 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 및 14 중 어느 하나, 보다 바람직하게는 실시양태 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 및 14 중 어느 하나, 가장 바람직하게는 실시양태 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 및 14 중 어느 한 실시양태에 있어서,
Lin1이 
인 화합물.
실시양태 19. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15 중 어느 하나, 보다 바람직하게는 실시양태 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15 중 어느 하나, 가장 바람직하게는 실시양태 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15 중 어느 하나에 있어서, Lin2-Lin1이 
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
실시양태 20. 실시양태 15, 16, 17, 18, 및 19 중 어느 하나에 있어서, Lin2-Lin1이 
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
실시양태 21. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20 중 어느 하나, 보다 바람직하게는 실시양태 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20 중 어느 하나, 가장 바람직하게는 실시양태 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20 중 어느 하나에 있어서, Lin3이 -(C2-C3)알킬리덴인 화합물.
실시양태 22. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 및 14 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 및 14 중 어느 하나, 보다 바람직하게는 실시양태 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 및 14 중 어느 하나, 가장 바람직하게는 실시양태 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 및 14 중 어느 하나에 있어서, R8-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
실시양태 23. 실시양태 22에 있어서, R8-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
실시양태 24. 실시양태 22에 있어서, R8-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
실시양태 25. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 및 24 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 및 24 중 어느 하나, 보다 바람직하게는 실시양태 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 및 24 중 어느 하나, 가장 바람직하게는 실시양태 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 및 24 중 어느 하나에 있어서, R8이 킬레이트화제인 화합물.
실시양태 26. 실시양태 25에 있어서, 킬레이트화제가 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, NOTA, NODAGA, NODA-MPAA, HBED, TETA, CB-TE2A, DTPA, DFO, 마크로파, DOTAM, HOPO, TRAP, THP, DATA, NOTP, 사르코파긴, FSC, NETA, H4옥타파, 피컵, NxS4-x (N4, N2S2, N3S), Hynic, 99mTc(CO)3-킬레이트화제, 보다 바람직하게는 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, DOTAM, 마크로파, NOTA, NODAGA, NODA-MPAA, HBED, CB-TE2A, DFO, THP, N4, 가장 바람직하게는 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, DOTAM, 마크로파, NOTA, 및 NODAGA로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 27. 실시양태 25에 있어서, 킬레이트화제가 DOTA, DOTAM, 마크로파 및 NODAGA로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 28. 실시양태 25에 있어서, 킬레이트화제가 DOTA인 화합물.
실시양태 29. 실시양태 25에 있어서, 킬레이트화제가 DOTAM인 화합물.
실시양태 30. 실시양태 25에 있어서, 킬레이트화제가 마크로파인 화합물.
실시양태 31. 실시양태 25에 있어서, 킬레이트화제가 NOTA인 화합물.
실시양태 32. 실시양태 25에 있어서, 킬레이트화제가 NODAGA인 화합물.
실시양태 33. 실시양태 27, 28, 29, 30, 31 및 32 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 28에 있어서, R5가 
인 화합물.
실시양태 34. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 및 24 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 및 24 중 어느 하나, 보다 바람직하게는 실시양태 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 및 24 중 어느 하나, 가장 바람직하게는 실시양태 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 및 24 중 어느 하나에 있어서, R8이 세포독성제인 화합물.
실시양태 35. 실시양태 1에 있어서, R3이 -C(O)-Het1이고, 여기서 -C(O)-Het1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
여기서:
A는 O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 CH이거나, 또는 A가 NH인 경우에, B는 CH 또는 N이고;
E는 O 또는 S이고;
R0은 -CH3, -O-CH3, -COOCH3, F, Cl, 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 36. 실시양태 35에 있어서, R3이 -C(O)-Het1이고, 여기서 -C(O)-Het1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
여기서:
E는 O 또는 S이고;
R0은 -CH3, -O-CH3, -COOCH3, F, Cl, 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 37. 실시양태 36에 있어서, 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물.
실시양태 38. 실시양태 35, 36 및 37 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 36 및 37 중 어느 하나에 있어서, R4가 H 또는 -CH3인 화합물.
실시양태 39. 실시양태 35, 36, 37 및 38 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 36, 37 및 38 중 어느 하나, 보다 바람직하게는 실시양태 37 및 38 중 어느 하나에 있어서, R4가 H인 화합물.
실시양태 40. 실시양태 35, 36, 37 및 38 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 36, 37 및 38 중 어느 하나, 보다 바람직하게는 실시양태 37 및 38 중 어느 하나에 있어서, R4가 -CH3인 화합물.
실시양태 41. 실시양태 35, 36, 37, 38, 39 및 40 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 39 및 40 중 어느 하나에 있어서, R6이 R8-L인 화합물.
실시양태 42. 실시양태 41에 있어서, R5 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 43. 실시양태 42에 있어서, R5 및 R7 중 적어도 하나가 H인 화합물.
실시양태 44. 실시양태 34, 35, 36, 37, 38 및 39 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 38 및 39 중 어느 하나에 있어서, R7이 R8-L인 화합물.
실시양태 45. 실시양태 44에 있어서, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 46. 실시양태 45에 있어서, R5 및 R6 중 적어도 하나가 H인 화합물.
실시양태 47. 실시양태 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 및 46 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 및 46 중 어느 하나, 보다 바람직하게는 실시양태 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 및 46 중 어느 하나에 있어서, Lin1이 
인 화합물.
실시양태 48. 실시양태 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 및 47 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 및 47 중 어느 하나, 보다 바람직하게는 실시양태 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 및 47 중 어느 하나에 있어서, Lin1이 
인 화합물.
실시양태 49. 실시양태 47 내지 48 중 어느 하나에 있어서, Y가 CH인 화합물.
실시양태 50. 실시양태 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 및 46 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 및 46 중 어느 하나, 보다 바람직하게는 실시양태 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 및 46 중 어느 하나에 있어서, Lin1이 
인 화합물.
실시양태 51. 실시양태 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 및 47 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 및 47 중 어느 하나, 보다 바람직하게는 실시양태 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 및 47 중 어느 하나에 있어서, Lin2-Lin1이 
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
실시양태 52. 실시양태 47, 48, 49, 50, 및 51 중 어느 하나에 있어서, Lin2-Lin1이 
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
실시양태 53. 실시양태 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 및 52 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 및 52 중 어느 하나, 보다 바람직하게는 실시양태 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 및 52 중 어느 하나에 있어서, Lin3이 -(C2-C3)알킬리덴인 화합물.
실시양태 52. 실시양태 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 및 46 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 및 46 중 어느 하나, 보다 바람직하게는 실시양태 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 및 46 중 어느 하나에 있어서, R8-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
실시양태 55. 실시양태 54에 있어서, R8-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
실시양태 56. 실시양태 54에 있어서, R8-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
실시양태 57. 실시양태 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 및 56 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 및 56 중 어느 하나, 보다 바람직하게는 실시양태 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 및 56 중 어느 하나에 있어서, R8이 킬레이트화제인 화합물.
실시양태 58. 실시양태 57에 있어서, 킬레이트화제가 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, NOTA, NODAGA, NODA-MPAA, HBED, TETA, CB-TE2A, DTPA, DFO, 마크로파, DOTAM, HOPO, TRAP, THP, DATA, NOTP, 사르코파긴, FSC, NETA, H4옥타파, 피컵, NxS4-x (N4, N2S2, N3S), Hynic, 99mTc(CO)3-킬레이트화제, 보다 바람직하게는 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, DOTAM, 마크로파, NOTA, NODAGA, NODA-MPAA, HBED, CB-TE2A, DFO, THP, N4, 가장 바람직하게는 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, DOTAM, 마크로파, NOTA, 및 NODAGA로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 59. 실시양태 57에 있어서, 킬레이트화제가 DOTA, DOTAM마크로파, NOTA 및 NODAGA로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 60. 실시양태 57에 있어서, 킬레이트화제가 DOTA인 화합물.
실시양태 61. 실시양태 57에 있어서, 킬레이트화제가 DOTAM인 화합물.
실시양태 62. 실시양태 57에 있어서, 킬레이트화제가 마크로파인 화합물.
실시양태 63. 실시양태 57에 있어서, 킬레이트화제가 NOTA인 화합물.
실시양태 64. 실시양태 57에 있어서, 킬레이트화제가 NODAGA인 화합물.
실시양태 65. 실시양태 60, 61, 62, 63 및 64 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 60에 있어서, R5가 
인 화합물.
실시양태 66. 실시양태 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56 및 65 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 및 56 중 어느 하나, 보다 바람직하게는 실시양태 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 및 56 중 어느 하나에 있어서, R8이 세포독성제인 화합물.
실시양태 67. 실시양태 1에 있어서, R3이 -CN이고,
Lin1이 로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 68. 실시양태 67에 있어서, R4가 H 또는 -CH3인 화합물.
실시양태 69. 실시양태 68에 있어서, R4가 H인 화합물.
실시양태 70. 실시양태 68에 있어서, R4가 -CH3인 화합물.
실시양태 71. 실시양태 67, 68, 69, 70 및 71 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 69 및 70 중 어느 하나에 있어서, R6이 R8-L인 화합물.
실시양태 72. 실시양태 71에 있어서, R5 및 R7이 독립적으로 H 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 73. 실시양태 72에 있어서, R5 및 R7 중 적어도 하나가 H인 화합물.
실시양태 74. 실시양태 67, 68, 69 및 70 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 69 및 70 중 어느 하나에 있어서, R7이 R8-L인 화합물.
실시양태 75. 실시양태 74에 있어서, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 76. 실시양태 75에 있어서, R5 및 R6 중 적어도 하나가 H인 화합물.
실시양태 77. 실시양태 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75 및 76 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75 및 76 중 어느 하나에 있어서, Lin1이 
인 화합물.
실시양태 78. 실시양태 67 및 77 중 어느 하나에 있어서, Y가 CH인 화합물.
실시양태 79. 실시양태 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75 및 77 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75 및 76 중 어느 하나에 있어서, Lin2-Lin1이 
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
실시양태 80. 실시양태 77, 78, 및 79 중 어느 하나에 있어서, Lin2-Lin1이 
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
실시양태 81. 실시양태 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 및 80 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79 및 80 중 어느 하나에 있어서, Lin3이 -(C2-C3)알킬리덴인 화합물.
실시양태 82. 실시양태 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 및 76 중 어느 하나에 있어서, R8-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
실시양태 83. 실시양태 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 및 76 중 어느 하나에 있어서, R8-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
실시양태 84. 실시양태 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 및 83 중 어느 하나에 있어서, R8이 킬레이트화제인 화합물.
실시양태 85. 실시양태 84에 있어서, 킬레이트화제가 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, NOTA, NODAGA, NODA-MPAA, HBED, TETA, CB-TE2A, DTPA, DFO, 마크로파, DOTAM, HOPO, TRAP, THP, DATA, NOTP, 사르코파긴, FSC, NETA, H4옥타파, 피컵, NxS4-x (N4, N2S2, N3S), Hynic, 99mTc(CO)3-킬레이트화제, 보다 바람직하게는 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, DOTAM, 마크로파, NOTA, NODAGA, NODA-MPAA, HBED, CB-TE2A, DFO, THP, N4, 가장 바람직하게는 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, DOTAM, 마크로파, NOTA, 및 NODAGA로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 86. 실시양태 84에 있어서, 킬레이트화제가 DOTA, DOTAM, 마크로파, NOTA 및 NODAGA로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 87. 실시양태 84에 있어서, 킬레이트화제가 DOTA인 화합물.
실시양태 88. 실시양태 84에 있어서, 킬레이트화제가 DOTAM인 화합물.
실시양태 89. 실시양태 84에 있어서, 킬레이트화제가 마크로파인 화합물.
실시양태 90. 실시양태 84에 있어서, 킬레이트화제가 NOTA인 화합물.
실시양태 91. 실시양태 84에 있어서, 킬레이트화제가 NODAGA인 화합물.
실시양태 92. 실시양태 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 및 83 중 어느 하나에 있어서, R8이 세포독성제인 화합물.
실시양태 93. 실시양태 1에 있어서, Lin1이 
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
단 R3이 CN인 경우에, Lin1은 
이고,
Lin1에서,
Y는 CH 또는 N이고;
R9는 할로겐, CO2H, (C1-C6)알킬, 히드록시 치환된 (C1-C6)알킬, 및 -O-(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 n은 0 또는 1이고, 보다 바람직하게는 n은 0이고;
Lin2는 Lin1이 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Lin2는 Lin1이 -O- 또는 -N(CH3)-인 경우에, 부재하는 것인 화합물.
실시양태 94. 실시양태 93에 있어서, Lin1이 
인 화합물.
실시양태 95. 실시양태 93 내지 94 중 어느 하나에 있어서, Lin1이 
인 화합물.
실시양태 96. 실시양태 94 내지 95 중 어느 하나에 있어서, Y가 CH인 화합물.
실시양태 97. 실시양태 93, 94, 95, 및 96 중 어느 하나에 있어서, Lin1이 
인 화합물.
실시양태 98. 실시양태 93, 94 및 95 중 어느 하나에 있어서, Lin2-Lin1이 
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
실시양태 99. 실시양태 93, 94, 95, 96, 97, 및 98 중 어느 하나에 있어서, Lin2-Lin1이 
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
실시양태 100. 실시양태 93, 94, 95, 96, 97, 98, 및 99 중 어느 하나에 있어서, Lin3이 -(C2-C3)알킬리덴인 화합물.
실시양태 101. 실시양태 93에 있어서, R8-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
실시양태 102. 실시양태 101에 있어서, R8-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
실시양태 103. 실시양태 101에 있어서, R8-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
실시양태 104. 실시양태 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 및 103 중 어느 하나에 있어서, R3이 C(O)-Het1, B(OH)2, 및 -CO-CH2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 105. 실시양태 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 및 103 중 어느 하나에 있어서, R3이 -C(O)-Het1이고, 여기서 -C(O)-Het1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
여기서:
A는 O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 CH이거나, 또는 A가 NH인 경우에, B는 CH 또는 N이고;
E는 O 또는 S이고;
R0은 -CH3, -O-CH3, -COOCH3, F, Cl, 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 106. 실시양태 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 및 103에 있어서, R3이 -C(O)-Het1이고, 여기서 -C(O)-Het1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
여기서:
E는 O 또는 S이고;
R0은 -CH3, -O-CH3, -COOCH3, F, Cl, 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 107. 실시양태 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 및 103 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물.
실시양태 108. 실시양태 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 및 107 중 어느 하나에 있어서, R4가 H 또는 -CH3인 화합물.
실시양태 109. 실시양태 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 및 108 중 어느 하나에 있어서, R4가 H인 화합물.
실시양태 110. 실시양태 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 및 108 중 어느 하나에 있어서, R4가 -CH3인 화합물.
실시양태 111. 실시양태 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 및 110 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 109 및 110 중 어느 하나에 있어서, R6이 R8-L인 화합물.
실시양태 112. 실시양태 111에 있어서, R5 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 113. 실시양태 112에 있어서, R5 및 R7 중 적어도 하나가 H인 화합물.
실시양태 114. 실시양태 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 및 110 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 109 및 110 중 어느 하나에 있어서, R7이 R8-L인 화합물.
실시양태 115. 실시양태 114에 있어서, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 116. 실시양태 115에 있어서, R5 및 R6 중 적어도 하나가 H인 화합물.
실시양태 117. 실시양태 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 및 116 중 어느 하나에 있어서, R8이 킬레이트화제인 화합물.
실시양태 118. 실시양태 117에 있어서, 킬레이트화제가 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, NOTA, NODAGA, NODA-MPAA, HBED, TETA, CB-TE2A, DTPA, DFO, 마크로파, DOTAM, HOPO, TRAP, THP, DATA, NOTP, 사르코파긴, FSC, NETA, H4옥타파, 피컵, NxS4-x (N4, N2S2, N3S), Hynic, 99mTc(CO)3-킬레이트화제, 보다 바람직하게는 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, DOTAM, 마크로파, NOTA, NODAGA, NODA-MPAA, HBED, CB-TE2A, DFO, THP, N4, 가장 바람직하게는 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, DOTAM, 마크로파, NOTA, 및 NODAGA로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 119. 실시양태 117에 있어서, 킬레이트화제가 DOTA, DOTAM, 마크로파, NOTA 및 NODAGA로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 120. 실시양태 117에 있어서, 킬레이트화제가 DOTA인 화합물.
실시양태 121. 실시양태 117에 있어서, 킬레이트화제가 DOTAM인 화합물.
실시양태 122. 실시양태 117에 있어서, 킬레이트화제가 마크로파인 화합물.
실시양태 123. 실시양태 117에 있어서, 킬레이트화제가 NOTA인 화합물.
실시양태 124. 실시양태 117에 있어서, 킬레이트화제가 NODAGA인 화합물.
실시양태 125. 실시양태 119, 120, 121, 122, 123 및 124 중 어느 하나, 바람직하게는 제120항에 있어서, R5가 
인 화합물.
실시양태 126. 실시양태 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 및 116 중 어느 하나에 있어서, R8이 세포독성제인 화합물.
실시양태 127. 실시양태 1에 있어서, Lin2-Lin1이 
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
실시양태 128. 실시양태 127에 있어서, Lin2-Lin1이 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
실시양태 129. 실시양태 127 내지 128 중 어느 하나에 있어서, Lin3이 -(C2-C3)알킬리덴인 화합물.
실시양태 130. 실시양태 127에 있어서, R8-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
실시양태 131. 실시양태 130에 있어서, R8-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
실시양태 132. 실시양태 130에 있어서, R8-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
실시양태 133. 실시양태 127, 128, 129, 130, 131, 132 중 어느 하나에 있어서, R3이 C(O)-Het1, B(OH)2, 및 -CO-CH2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 134. 실시양태 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133 중 어느 하나에 있어서, R3이 -C(O)-Het1이고, 여기서 -C(O)-Het1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
여기서:
A는 O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 CH이거나, 또는 A가 NH인 경우에, B는 CH 또는 N이고;
E는 O 또는 S이고;
R0은 -CH3, -O-CH3, -COOCH3, F, Cl, 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 135. 실시양태 127, 128, 129, 130, 131, 132 및 133에 있어서, R3이 -C(O)-Het1이고, 여기서 -C(O)-Het1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
여기서:
E는 O 또는 S이고;
R0은 -CH3, -O-CH3, -COOCH3, F, Cl, 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 136. 실시양태 127, 128, 129, 130, 131, 132 및 133 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물.
실시양태 137. 실시양태 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135 및 136 중 어느 하나에 있어서, R4가 H 또는 -CH3인 화합물.
실시양태 138. 실시양태 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 및 137 중 어느 하나에 있어서, R4가 H인 화합물.
실시양태 139. 실시양태 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137 중 어느 하나에 있어서, R4가 -CH3인 화합물.
실시양태 140. 실시양태 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138 및 139 중 어느 하나에 있어서, R6이 R8-L인 화합물.
실시양태 141. 실시양태 140에 있어서, R5 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 142. 실시양태 141에 있어서, R5 및 R7 중 적어도 하나가 H인 화합물.
실시양태 143. 실시양태 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138 및 139 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 137 및 138 중 어느 하나에 있어서, R7이 R8-L인 화합물.
실시양태 144. 실시양태 143에 있어서, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 145. 실시양태 144에 있어서, R5 및 R6 중 적어도 하나가 H인 화합물.
실시양태 146. 실시양태 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144 및 145 중 어느 하나에 있어서, R8이 킬레이트화제인 화합물.
실시양태 147. 실시양태 146에 있어서, 킬레이트화제가 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, NOTA, NODAGA, NODA-MPAA, HBED, TETA, CB-TE2A, DTPA, DFO, 마크로파, DOTAM, HOPO, TRAP, THP, DATA, NOTP, 사르코파긴, FSC, NETA, H4옥타파, 피컵, NxS4-x (N4, N2S2, N3S), Hynic, 99mTc(CO)3-킬레이트화제, 보다 바람직하게는 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, DOTAM, 마크로파, NOTA, NODAGA, NODA-MPAA, HBED, CB-TE2A, DFO, THP, N4, 가장 바람직하게는 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, DOTAM, 마크로파, NOTA, 및 NODAGA로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 148. 실시양태 146에 있어서, 킬레이트화제가 DOTA, DOTAM, 마크로파, NOTA 및 NODAGA로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 149. 실시양태 146에 있어서, 킬레이트화제가 DOTA인 화합물.
실시양태 150. 실시양태 146에 있어서, 킬레이트화제가 DOTAM인 화합물.
실시양태 151. 실시양태 146에 있어서, 킬레이트화제가 마크로파인 화합물.
실시양태 152. 실시양태 146에 있어서, 킬레이트화제가 NOTA인 화합물.
실시양태 153. 실시양태 146에 있어서, 킬레이트화제가 NODAGA인 화합물.
실시양태 154. 실시양태 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144 및 145 중 어느 하나에 있어서, R8이 세포독성제인 화합물.
실시양태 155. 실시양태 1에 있어서, R8-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
실시양태 156. 실시양태 155에 있어서, R8-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
실시양태 157. 실시양태 155에 있어서, R8-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물:
실시양태 158. 실시양태 155, 156 및 156 중 어느 하나에 있어서, R3이 C(O)-Het1, B(OH)2 및 -CO-CH2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 159. 실시양태 155, 156, 157, 및 158 중 어느 하나에 있어서, R3이 -C(O)-Het1이고, 여기서 -C(O)-Het1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
여기서:
A는 O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 CH이거나, 또는 A가 NH인 경우에, B는 CH 또는 N이고;
E는 O 또는 S이고;
R0은 -CH3, -O-CH3, -COOCH3, F, Cl, 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 160. 실시양태 155, 156, 1567, 및 158에 있어서, R3이 -C(O)-Het1이고, 여기서 -C(O)-Het1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
여기서:
E는 O 또는 S이고;
R0은 -CH3, -O-CH3, -COOCH3, F, Cl, 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 161. 실시양태 155, 156, 157, 및 158 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물.
실시양태 162. 실시양태 155, 156, 157, 158, 159, 160, 및 161 중 어느 하나에 있어서, R4가 H 또는 -CH3인 화합물.
실시양태 163. 실시양태 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 및 162 중 어느 하나에 있어서, R4가 H인 화합물.
실시양태 164. 실시양태 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 및 162 중 어느 하나에 있어서, R4가 -CH3인 화합물.
실시양태 165. 실시양태 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 및 164 중 어느 하나에 있어서, R6이 R8-L인 화합물.
실시양태 166. 실시양태 165에 있어서, R5 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 167. 실시양태 166에 있어서, R5 및 R7 중 적어도 1개가 H인 화합물.
실시양태 168. 실시양태 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 및 164 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 162 및 163 중 어느 하나에 있어서, R7이 R8-L인 화합물.
실시양태 169. 실시양태 168에 있어서, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 170. 실시양태 169에 있어서, R5 및 R6 중 적어도 하나가 H인 화합물.
실시양태 171. 실시양태 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 및 170 중 어느 하나에 있어서, R8이 킬레이트화제인 화합물.
실시양태 172. 실시양태 171에 있어서, 킬레이트화제가 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, NOTA, NODAGA, NODA-MPAA, HBED, TETA, CB-TE2A, DTPA, DFO, 마크로파, DOTAM, HOPO, TRAP, THP, DATA, NOTP, 사르코파긴, FSC, NETA, H4옥타파, 피컵, NxS4-x (N4, N2S2, N3S), Hynic, 99mTc(CO)3-킬레이트화제, 보다 바람직하게는 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, DOTAM, 마크로파, NOTA, NODAGA, NODA-MPAA, HBED, CB-TE2A, DFO, THP, N4, 가장 바람직하게는 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, DOTAM, 마크로파, NOTA, 및 NODAGA로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 173. 실시양태 171에 있어서, 킬레이트화제가 DOTA, DOTAM, 마크로파, NOTA 및 NODAGA로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 174. 실시양태 171에 있어서, 킬레이트화제가 DOTA인 화합물.
실시양태 175. 실시양태 171에 있어서, 킬레이트화제가 DOTAM인 화합물.
실시양태 176. 실시양태 171에 있어서, 킬레이트화제가 마크로파인 화합물.
실시양태 177. 실시양태 171에 있어서, 킬레이트화제가 NOTA인 화합물.
실시양태 178. 실시양태 171에 있어서, 킬레이트화제가 NODAGA인 화합물.
실시양태 179. 실시양태 173, 174, 175, 176, 177, 및 178 중 어느 하나, 바람직하게는 실시양태 174에 있어서, R5가 
인 화합물.
실시양태 180. 실시양태 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 및 170 중 어느 하나에 있어서, R8이 세포독성제인 화합물.
실시양태 181. 실시양태 1에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
실시양태 182. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 및 181 중 어느 하나에 있어서, 진단 활성 핵종을 포함하는 화합물.
실시양태 183. 실시양태 182에 있어서, 진단 활성 핵종이 진단 활성 방사성핵종인 화합물.
실시양태 184. 실시양태 183에 있어서, 진단 활성 방사성핵종이 43Sc, 44Sc, 51Mn, 52Mn, 64Cu, 67Ga, 68Ga, 86Y, 89Zr, 94mTc, 99mTc, 111In, 152Tb, 155Tb, 177Lu, 201Tl, 203Pb, 18F, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 및 125I로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 185. 실시양태 184에 있어서, 진단 활성 방사성핵종이 18F, 43Sc, 44Sc, 64Cu, 67Ga, 68Ga, 86Y, 89Zr, 99mTc, 111In, 152Tb, 155Tb, 및 203Pb로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 186. 실시양태 185에 있어서, 진단 활성 방사성핵종이 18F, 64Cu, 68Ga, 및 111In으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 187. 실시양태 182에 있어서, 진단 활성 핵종이 18F인 화합물.
실시양태 188. 실시양태 187에 있어서, 진단 활성 핵종이 알루미늄에 공유 결합된 것인 화합물.
실시양태 189. 실시양태 188에 있어서, 알루미늄이 킬레이트화제에 결합되고, 18F에 공유 결합된 것인 화합물.
실시양태 190. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 및 181 중 어느 하나에 있어서, 치료 활성 핵종을 포함하는 화합물.
실시양태 191. 실시양태 190에 있어서, 치료 활성 핵종이 치료 활성 방사성핵종인 화합물.
실시양태 192. 실시양태 191에 있어서, 치료 활성 방사성핵종이 47Sc, 67Cu, 89Sr, 90Y, 111In, 153Sm, 149Tb, 161Tb, 177Lu, 186Re, 188Re, 212Pb, 213Bi, 223Ra, 224Ra, 225Ac, 226Th, 227Th, 131I, 및 211At로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 193. 실시양태 192에 있어서, 치료 활성 방사성핵종이 47Sc, 67Cu, 90Y, 161Tb, 177Lu, 188Re, 212Pb, 213Bi, 225Ac, 및 227Th로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 194. 실시양태 193에 있어서, 치료 활성 방사성핵종이 90Y, 161Tb, 177Lu, 212Pb, 225Ac, 및 227Th로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 195. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188 및 189 중 어느 하나에 있어서, 질환의 진단 방법에 사용하기 위한 화합물.
실시양태 196. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 190, 191, 192, 193, 및 194 중 어느 하나에 있어서, 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물.
실시양태 197. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188 및 189 중 어느 하나에 있어서, 질환의 치료에 반응할 가능성이 있거나 반응하지 않을 가능성이 있는 대상체의 확인 방법에 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 대상체의 확인 방법은 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188 및 189 중 어느 하나의 화합물을 사용하여 진단 방법을 수행하는 것을 포함하는 것인 화합물.
실시양태 198. 실시양태 197에 있어서, 진단 방법이 상기 실시양태 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 질환을 진단하는 방법인 화합물.
실시양태 199. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188 및 189 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 군으로부터의 질환의 치료에 반응할 가능성이 있거나 반응하지 않을 가능성이 있는 대상체의 선택 방법에 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 대상체의 군으로부터의 대상체의 선택 방법은 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188 및 189 중 어느 하나의 화합물을 사용하여 진단 방법을 수행하는 것을 포함하는 것인 화합물.
실시양태 200. 실시양태 199에 있어서, 진단 방법이 상기 실시양태 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 질환을 진단하는 방법인 화합물.
실시양태 201. 대상체의 군을 질환의 치료에 반응할 가능성이 있는 대상체 및 질환의 치료에 반응할 가능성이 없는 대상체로 계층화하는 방법에 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 대상체의 군의 계층화를 위한 방법은 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188 및 189 중 어느 하나의 화합물을 사용하여 진단 방법을 수행하는 것을 포함하는 것인 화합물.
실시양태 202. 실시양태 201에 있어서, 진단 방법이 상기 실시양태 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 질환을 진단하는 방법인 화합물.
실시양태 203. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 190, 191, 192, 193, 및 194 중 어느 하나에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물, 바람직하게는 제약 조성물.
실시양태 204. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 및 194 중 어느 하나에 따른 화합물, 1종 이상의 임의적인 부형제(들), 및 임의로 1개 이상의 장치(들)를 포함하며, 여기서 장치(들)는 표지 장치, 정제 장치, 취급 장치, 방사선보호 장치, 분석 장치, 및 투여 장치로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 키트.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 임의의 상기 실시양태 및 임의의 하기 실시양태에 기재된 임의의 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 본원에 개시된 임의의 화합물임을 인지할 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 조성물이 임의의 상기 실시양태 및 임의의 하기 실시양태에 기재된 임의의 조성물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 본원에 개시된 임의의 조성물임을 인지할 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 키트가 임의의 상기 실시양태 및 임의의 하기 실시양태에 기재된 임의의 키트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 본원에 개시된 임의의 키트임을 인지할 것이다.
본 발명은 섬유모세포 활성화 단백질 (FAP)에 의해 매개되는 암 및 다른 질환 및 상태의 진단 및/또는 치료에 사용될 수 있는 화합물을 제공한다.
본 발명은 암 및 비-종양 질환을 포함한 FAP-발현 종양 또는 세포와 연관된 다양한 질환의 검출, 치료 및/또는 관리에 사용될 수 있는 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 FAP에 대한 고도로 특이적이고 강력한 결합, 뿐만 아니라 본원에 기재된 바와 같은 다른 바람직한 특성을 제공한다.
본 발명의 화합물은 개선된 독성 및 부작용 프로파일과 함께, 신속한 종양 흡수, 연장된 종양 체류, 비-종양 조직으로부터의 화합물의 신속한 클리어런스, 개선된 효능 및/또는 유리한 생체분포 특성을 포함하나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 유리한 특성을 갖는다.
본 발명의 FAP 억제제는 효과적인 임상적 이용, 예를 들어 표적 부위에서의 신속한 흡수 및 지속적인 국재화를 위한 특성을 나타내며, 비-표적화된 조직에서는 무시할만한 정도로 체류한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 표현 "본 발명의 측면"이 용어 "본 발명의 측면" 및 각각 "본 출원 발명의 측면"과 동의어로 사용되고, 표현 "본 발명의 실시양태"가 용어 "본 발명의 실시양태" 및 각각 "본 출원 발명의 실시양태"와 동의어로 사용됨을 인지할 것이다.
달리 나타낸 경우를 제외하고, 본 발명에 사용된 양, 조건 등의 양을 표현하는 모든 수치는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 본 발명에 제시된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 수득하고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도, 그리고 균등론의 적용을 제한하려는 시도로 간주되어서는 안되며, 각각의 수치 파라미터는 유효 숫자의 수 및 통상적인 반올림 관례에 비추어 해석되어야 한다.
추가로, 본 발명 내의 수치 범위의 개시는 그 범위 내의 모든 수치 값 및 범위의 개시인 것으로 간주된다. 예를 들어, 범위가 1 내지 10인 경우, 이는 예를 들어 1, 2, 2.2, 3, 4, 5, 6, 7, 7.4, 7.6, 8, 8.7, 9, 9.5, 10, 또는 범위 내의 임의의 다른 값 또는 범위 (정수 또는 비-정수)를 포함하는 것으로 간주된다. 또한, 본원에 사용된 용어 "적어도"는 언급된 수를 포함하며, 예를 들어 "적어도 50"은 50을 포함한다.
본원에 바람직하게 사용된 표현 알킬은 각각 및 개별적으로 포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭하고, 통상적으로 그것이 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 명시하는 수식어가 동반된다. 예를 들어, 표현 (C1-C6)알킬은 각각 및 개별적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸-부틸, 1-에틸-프로필, 3-메틸-부틸, 1,2-디메틸-프로필, 2-메틸-부틸, 1,1-디메틸-프로필, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 1,1-디메틸-부틸 및 6개의 포화 탄소 원자를 함유하는 알킬 기의 임의의 다른 이소형을 의미한다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 (C1-C2)알킬은 각각 및 개별적으로 임의의 메틸 및 에틸을 의미한다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 (C1-C3)알킬은 각각 및 개별적으로 임의의 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 의미한다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 (C1-C4)알킬은 각각 및 개별적으로 임의의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 의미한다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 (C1-C6)알킬은 각각 및 개별적으로 임의의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 2-메틸-부틸, 3-메틸-부틸, 3-펜틸, 3-메틸-부트-2-일, 2-메틸-부트-2-일, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-헥실, 2-메틸-펜틸, 3-메틸-펜틸, 4-메틸-펜틸, 3-헥실, 2-에틸-부틸, 2-메틸-펜트-2-일, 2,2-디메틸-부틸, 3,3-디메틸-부틸, 3-메틸-펜트-2-일, 4-메틸-펜트-2-일, 2,3-디메틸-부틸, 3-메틸-펜트-3-일, 2-메틸-펜트-3-일, 2,3-디메틸-부트-2-일 및 3,3-디메틸-부트-2-일을 의미한다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "(C1-C8)알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 대표적인 (C1-C8)알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 2-메틸-부틸, 3-메틸-부틸, 3-펜틸, 3-메틸-부트-2-일, 2-메틸-부트-2-일, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-헥실, 2-메틸-펜틸, 3-메틸-펜틸, 4-메틸-펜틸, 3-헥실, 2-에틸-부틸, 2-메틸-펜트-2-일, 2,2-디메틸-부틸, 3,3-디메틸-부틸, 3-메틸-펜트-2-일, 4-메틸-펜트-2-일, 2,3-디메틸-부틸, 3-메틸-펜트-3-일, 2-메틸-펜트-3-일, 2,3-디메틸-부트-2-일, 3,3-디메틸-부트-2-일, n-헵틸, 2-헵틸, 2-메틸-헥실, 3-메틸-헥실, 4-메틸-헥실, 5-메틸-헥실, 3-헵틸, 2-에틸-펜틸, 3-에틸-펜틸, 4-헵틸, 2-메틸-헥스-2-일, 2,2-디메틸-펜틸, 3,3-디메틸-펜틸, 4,4-디메틸-펜틸, 3-메틸-헥스-2-일, 4-메틸-헥스-2-일, 5-메틸-헥스-2-일, 2,3-디메틸-펜틸, 2,4-디메틸-펜틸, 3,4-디메틸-펜틸, 3-메틸-헥스-3-일, 2-에틸-2-메틸-부틸, 4-메틸-헥스-3-일, 5-메틸-헥스-3-일, 2-에틸-3-메틸-부틸, 2,3-디메틸-펜트-2-일, 2,4-디메틸-펜트-2-일, 3,3-디메틸-펜트-2-일, 4,4-디메틸-펜트-2-일, 2,2,3-트리메틸-부틸, 2,3,3-트리메틸-부틸, 2,3,3-트리메틸-부트-2-일, n-옥틸, 2-옥틸, 2-메틸-헵틸, 3-메틸-헵틸, 4-메틸-헵틸, 5-메틸-헵틸, 6-메틸-헵틸, 3-옥틸, 2-에틸-헥실, 3-에틸-헥실, 4-에틸-헥실, 4-옥틸, 2-프로필-펜틸, 2-메틸-헵트-2-일, 2,2-디메틸-헥실, 3,3-디메틸-헥실, 4,4-디메틸-헥실, 5,5-디메틸-헥실, 3-메틸-헵트-2-일, 4-메틸-헵트-2-일, 5-메틸-헵트-2-일, 6-메틸-헵트-2-일, 2,3-디메틸-헥스-1-일, 2,4-디메틸-헥스-1-일, 2,5-디메틸-헥스-1-일, 3,4-디메틸-헥스-1-일, 3,5-디메틸-헥스-1-일, 3,5-디메틸-헥스-1-일, 3-메틸-헵트-3-일, 2-에틸-2-메틸-1-일, 3-에틸-3-메틸-1-일, 4-메틸-헵트-3-일, 5-메틸-헵트-3-일, 6-메틸-헵트-3-일, 2-에틸-3-메틸-펜틸, 2-에틸-4-메틸-펜틸, 3-에틸-4-메틸-펜틸, 2,3-디메틸-헥스-2-일, 2,4-디메틸-헥스-2-일, 2,5-디메틸-헥스-2-일, 3,3-디메틸-헥스-2-일, 3,4-디메틸-헥스-2-일, 3,5-디메틸-헥스-2-일, 4,4-디메틸-헥스-2-일, 4,5-디메틸-헥스-2-일, 5,5-디메틸-헥스-2-일, 2,2,3-트리메틸-펜틸, 2,2,4-트리메틸-펜틸, 2,3,3-트리메틸-펜틸, 2,3,4-트리메틸-펜틸, 2,4,4-트리메틸-펜틸, 3,3,4-트리메틸-펜틸, 3,4,4-트리메틸-펜틸, 2,3,3-트리메틸-펜트-2-일, 2,3,4-트리메틸-펜트-2-일, 2,4,4-트리메틸-펜트-2-일, 3,4,4-트리메틸-펜트-2-일, 2,2,3,3-테트라메틸-부틸, 3,4-디메틸-헥스-3-일, 3,5-디메틸-헥스-3-일, 4,4-디메틸-헥스-3-일, 4,5-디메틸-헥스-3-일, 5,5-디메틸-헥스-3-일, 3-에틸-3-메틸-펜트-2-일, 3-에틸-4-메틸-펜트-2-일, 3-에틸-헥스-3-일, 2,2-디에틸-부틸, 3-에틸-3-메틸-펜틸, 4-에틸-헥스-3-일, 5-메틸-헵트-3-일, 2-에틸-3-메틸-펜틸, 4-메틸-헵트-4-일, 3-메틸-헵트-4-일, 2-메틸-헵트-4-일, 3-에틸-헥스-2-일, 2-에틸-2-메틸-펜틸, 2-이소프로필-펜틸, 2,2-디메틸-헥스-3-일, 2,2,4-트리메틸-펜트-3-일 및 2-에틸-3-메틸-펜틸 중 어느 하나를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. (C1-C8)알킬 기는 비치환되거나, 또는 (C1-C8)알킬, -O-[(C1-C8)알킬], -아릴, -CO-R', -O-CO-R', -CO-OR', -CO-NH2, -CO-NHR', -CO-NR'2, -NH-CO-R', -SO2-R', -SO-R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NHR', -NR'2 및 -CN을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1개 이상의 기로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 R'는 독립적으로 -(C1-C8)알킬 및 아릴로부터 선택된다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 -O-(C1-C6)알킬은 각각 및 개별적으로 상기 정의된 바와 같은 -(C1-C6)알킬 모이어티가 결합되어 있는 에테르 산소 원자, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 2-메틸-부톡시, 3-메틸-부톡시, 3-펜톡시, 3-메틸-부트-2-옥시, 2-메틸-부트-2-옥시, 2,2-디메틸프로폭시, n-헥속시, 2-메틸-펜톡시, 3-메틸-펜톡시, 4-메틸-펜톡시, 3-헥속시, 2-에틸-부톡시, 2-메틸-펜트-2-옥시, 2,2-디메틸-부톡시, 3,3-디메틸-부톡시, 3-메틸-펜트-2-옥시, 4-메틸-펜트-2-옥시, 2,3-디메틸-부톡시, 3-메틸-펜트-3-옥시, 2-메틸-펜트-3-옥시, 2,3-디메틸-부트-2-옥시, 3,3-디메틸-부트-2-옥시를 지칭한다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 -O-(C1-C4)알킬은 각각 및 개별적으로 상기 정의된 바와 같은 -(C1-C4)알킬 모이어티가 결합되어 있는 에테르 산소 원자, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시를 지칭한다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 -COO-(C1-C4)알킬은 각각 및 개별적으로 상기 정의된 바와 같은 -(C1-C4)알킬 모이어티를 포함하는 에스테르 기, 예를 들어 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르 또는 부틸 에스테르를 지칭한다.
본원에 바람직하게 사용된 바와 표현 알킬리덴은 2개의 치환 지점이 명시된 포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 메탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일 및 펜탄-1,5-디일과 같이 2개의 치환 지점이 서로에 대해 최대 거리에 있는 단순 알킬 쇄는 또한 메틸렌 (메탄-1,1-디일로도 지칭됨), 에틸렌 (에탄-1,2-디일로도 지칭됨), 프로필렌 (프로판-1,3-디일로도 지칭됨), 부틸렌 (부탄-1,4-디일로도 지칭됨) 및 펜틸렌 (펜탄-1,5-디일로도 지칭됨)으로 지칭된다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 (C1-C10)알킬리덴은 각각 및 개별적으로 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,3-디일, 펜탄-1,5-디일, 펜탄-1,4-디일, 펜탄-1,3-디일, 펜탄-1,2-디일, 펜탄-2,3-디일, 펜탄-2,4-디일, 5개의 탄소 원자를 갖는 임의의 다른 이성질체, 헥산-1,6-디일, 6개의 탄소 원자를 갖는 임의의 다른 이성질체, 헵탄-1,7-디일, 7개의 탄소 원자를 갖는 임의의 다른 이성질체, 옥탄-1,8-디일, 8개의 탄소 원자를 갖는 임의의 다른 이성질체, 노난-1,9-디일, 9개의 탄소 원자를 갖는 임의의 다른 이성질체, 데칸-1,10-디일 및 10개의 탄소 원자를 갖는 임의의 다른 이성질체 중 임의의 것을 의미하고, 바람직하게는 (C1-C10) 알킬리덴은 각각 및 개별적으로 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 헥산-1,6-디일, 헵탄-1,7-디일, 옥탄-1,8-디일, 노난-1,9-디일 및 데칸-1,10-디일 중 임의의 것을 의미한다. 한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 (C2-C4) 알킬리덴은 각각 및 개별적으로 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,3-디일 중 임의의 것을 의미한다. (C1-C10)알킬리덴 기는 비치환되거나, 또는 (C1-C8)알킬, -O-[(C1-C8)알킬], -아릴, -CO-R', -O-CO-R', -CO-OR', -CO-NH2, -CO-NHR', -CO-NR'2, -NH-CO-R', -SO2-R', -SO-R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NHR', -NR'2 및 -CN을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1개 이상의 기로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 R'는 독립적으로 -(C1-C8)알킬 및 아릴로부터 선택된다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 -O-(C1-C3)알킬리덴-(C6)아릴은, 예를 들어 -O-메틸렌-페닐, -O-에틸렌-페닐, -O-프로필렌-페닐을 지칭한다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 -(C1-C4)알킬리덴-C(O)NH-는, 예를 들어 메틸렌-C(O)NH-, -에틸렌-C(O)NH-, -프로필렌-C(O)NH-, 및 -부틸렌-C(O)NH-를 지칭한다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "카르보사이클"은 포화, 불포화 또는 방향족 모노- 또는 비시클릭 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 카르보사이클은 비치환되거나, 또는 (C1-C8)알킬, -O-[(C1-C8)알킬], -아릴, -CO-R', -O-CO-R', -CO-OR', -CO-NH2, -CO-NHR', -CO-NR'2, -NH-CO-R', -SO2-R', -SO-R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NHR', -NR'2 및 -CN을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1개 이상의 기로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 R'는 독립적으로 -(C1-C8)알킬 및 아릴로부터 선택된다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "헤테로사이클"은 포화, 불포화 또는 방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 지칭한다. 헤테로사이클 기는 비치환되거나, 또는 (C1-C8)알킬, -O-[(C1-C8)알킬], -아릴, -CO-R', -O-CO-R', -CO-OR', -CO-NH2, -CO-NHR', -CO-NR'2, -NH-CO-R', -SO2-R', -SO-R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NHR', -NR'2 및 -CN을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1개 이상의 기로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 R'는 독립적으로 -(C1-C8)알킬 및 아릴로부터 선택된다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "아릴"은 카르보시클릭 방향족 기를 지칭한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 (C5-C6)아릴은 5 또는 6개의 탄소 카르보시클릭 방향족 기를 지칭한다. 한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 (C6)아릴은 6개의 탄소 카르보시클릭 방향족 기를 지칭한다. 카르보시클릭 방향족 기는 비치환되거나, 또는 -(C1-C8)알킬, -O-[(C1-C8)알킬], -아릴, -CO-R', -O-CO-R', -CO-OR', -CO-NH2, -CO-NHR', -CO-NR'2, -NH-CO-R', -SO2-R', -SO-R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NHR', -NR'2 및 -CN (여기서 각각의 R'는 독립적으로 -(C1-C8)알킬 및 아릴로부터 선택됨)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1개 이상의 기로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "헤테로아릴"은 헤테로시클릭 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예는 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 벤조티오펜, 벤조푸란 및 퀴놀린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "(C5-C6)헤테로아릴"은 5 또는 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로시클릭 방향족 기를 지칭하며, 여기서 적어도 1개의 원자는 탄소와 상이하고, 예를 들어 질소, 황 또는 산소를 포함한다. 헤테로시클릭 방향족 기는 비치환되거나, 또는 -(C1-C8)알킬, -O-[(C1-C8)알킬], -아릴, -CO-R', -O-CO-R', -CO-OR', -CO-NH2, -CO-NHR', -CO-NR'2, -NH-CO-R', -SO2-R', -SO-R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NHR', -NR'2 및 -CN을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1개 이상의 기로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 R'는 독립적으로 -(C1-C8)알킬 및 아릴로부터 선택된다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된, 임의의 구조 화학식에서 또는 본 명세서의 임의의 구절에서 명시되지 않은 원자 질량 수를 갖는 원자는 명시되지 않은 동위원소 조성물, 동위원소의 자연 발생 혼합물 또는 개별 동위원소이다. 이는 특히 탄소, 산소, 질소, 황, 인, 할로겐, 및 C, O, N, S, F, P, Cl, Br, At, Sc, Cr, Mn, Co, Fe, Cu, Ga, Sr, Zr, Y, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Pt, Ag, In, Sb, Sn, Te, I, Pr, Pm, Dy, Sm, Gd, Tb, Ho, Dy, Er, Yb, Tm, Lu, Sn, Re, Rd, Os, Ir, Au, Pb, Bi, Po, Fr, Ra, Ac, Th 및 Fm을 포함하나 이에 제한되지는 않는 금속 원자에 적용된다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 용어 "이펙터 도메인"은 킬레이트화제 또는 이펙터를 지칭한다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "이펙터"는 세포 기능을 억제 또는 방지하고/거나 세포 사멸 또는 파괴를 유발하는 활성제를 지칭한다. 이펙터는 하기 활성제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 치료진단 활성제, 진단 활성제, 치료 활성제, 치료진단 활성 핵종, 진단 활성 핵종, 치료 활성 핵종, 치료진단 활성 방사성핵종, 진단 활성 방사성핵종, 치료 활성 방사성핵종, 방사성 동위원소 및 세포독성제.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "세포독성제"는 암 세포를 포함한 세포를 손상시키고/거나 사멸시키는 작용제이다. 세포독성제는 화학요법제 또는 약물, 성장 억제제, 효소 및 그의 단편, 예컨대 핵산분해 효소, 항생제, 독소, 예컨대 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 소분자 독소 또는 효소 활성 독소 (그의 단편 및/또는 변이체 포함), 및 하기 개시된 다양한 항종양제 또는 항암제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 방사성동위원소는 세포독성제일 수 있다. 한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 세포독성제의 "아민 반응성" 유도체는 본 발명의 각각의 화합물을 제조하는 데 이용된다. 아민 반응성 유도체는 바람직하게는 카르복실산, 활성화된 카르복실산, 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1개의 관능기를 포함한다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "킬레이트화제"는 킬레이트를 형성할 수 있는 화합물이며, 여기서 킬레이트는, 예를 들어 금속 또는 전자 갭을 갖는 모이어티 또는 고립 전자쌍이 고리의 형성에 참여하는 시클릭 화합물을 포함한 화합물이다. 특정 실시양태에서, 킬레이트화제는 단일 리간드가 중심 원자에서 1개 초과의 배위 부위를 점유하는 이러한 종류의 화합물이다. 킬레이트화제는 비-착물화된 킬레이트화제, 또는 임의의 금속 착물 파트너, 즉 원칙적으로 킬레이트화제에 의해 착물화될 수 있는 임의의 금속에 착물화된 킬레이트화제를 지칭한다. 이러한 금속 착물 파트너는 임의의 방사성 또는 비-방사성 금속 착물 파트너이다. 금속 착물 파트너의 예는 치료진단 활성 핵종, 진단 활성 핵종, 치료 활성 핵종, 치료진단 활성 방사성핵종, 진단 활성 방사성핵종, 치료 활성 방사성핵종, 및 방사성 동위원소를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "진단 활성 화합물"은 적어도 질환의 진단에 적합하거나 또는 그에 유용한 화합물이다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "진단제" 또는 "진단 활성제"는 적어도 질환의 진단에 적합하거나 또는 그에 유용한 화합물이다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "진단 활성 방사성핵종"은 적어도 질환의 진단에 적합하거나 또는 그에 유용한 방사성핵종이다. 그러나, 상기 진단 활성 방사성핵종의 사용은 진단 목적으로 제한되지 않을 수 있지만, 요법 및 치료진단에서의 그의 용도를 포괄할 수 있음이 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "치료 활성 화합물"은 적어도 질환의 치료에 적합하거나 또는 그에 유용한 화합물이다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "치료제" 또는 "치료 활성제"는 적어도 질환의 치료에 적합하거나 또는 그에 유용한 화합물이다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "치료 활성 방사성핵종"은 적어도 질환의 치료에 적합하거나 또는 그에 유용한 방사성핵종이다. 그러나, 상기 치료 활성 방사성핵종의 사용은 치료 목적으로 제한되지 않을 수 있지만, 진단 및 치료진단에서의 그의 용도를 포괄할 수 있음이 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "치료진단 활성 화합물"은 질환의 진단 및 요법 둘 다에 적합하거나 또는 그에 유용한 화합물이다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "치료진단제" 또는 "치료진단 활성제"는 질환의 진단 및 요법 둘 다에 적합하거나 또는 그에 유용한 화합물이다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "치료진단 활성 방사성핵종"은 질환의 진단 및 요법 둘 다에 적합하거나 또는 유용한 방사성핵종이다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "치료진단"은 질환의 조합된 진단 및 요법을 위한 방법이다. 특정 실시양태에서, 치료진단에 사용되는 조합된 진단 및 치료 활성 화합물은 방사성표지된다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "질환의 치료"는 질환의 치료 및/또는 예방이다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질환 또는 상태; 또는 장애, 질환 또는 상태와 연관된 증상 중 1종 이상을 완화 또는 제거하는 것; 또는 장애, 질환 또는 상태 자체의 원인(들)을 완화 또는 근절시키는 것을 포함하는 것으로 의도된다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "예방하는" 또는 "예방하다"는 질환, 상태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소시키거나 제거하는 것을 기재한다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 포함한다. 포유동물은, 예를 들어 임의의 포유동물, 예를 들어 인간, 반려 동물, 애완동물, 가축, 개, 고양이, 말 및 소일 수 있다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "FAP 단백질을 수반하는 질환"은 질환 및/또는 질환의 증상의 원인이거나 또는 질환의 기저가 되는 병리상태의 일부인, FAP의 상향조절된 발현을 나타내는 세포를 수반하는 질환이다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 FAP를 수반하는 질환은 FAP를 발현하는, 바람직하게는 상향조절된 방식으로 FAP를 발현하는 섬유모세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는 세포, 및 FAP를 발현하거나 또는 바람직하게는 각각 상향조절된 방식으로 FAP를 발현하는 섬유모세포와 같은 세포를 함유하거나 포함하는 조직이 질환 및/또는 질환의 증상에 대한 원인이거나, 또는 질환의 기저가 되는 병리상태의 일부인 질환이다. 바람직한 FAP-발현 세포는 암 연관 섬유모세포 (CAF)이다. 질환의 한 실시양태에서, 바람직하게는 질환의 치료법, 치료 및/또는 요법과 관련하여 사용되는 경우에, 세포, 조직 및 병리상태에 영향을 미치는 것은 각각 질환 및/또는 질환의 증상의 치유, 치료 또는 호전을 유발한다. 질환의 한 실시양태에서, 바람직하게는 질환의 진단 및/또는 진단하는 것과 관련하여 사용되는 경우, FAP-발현 세포 및/또는 FAP-발현 조직의 표지화는 상기 세포 및/또는 상기 조직을 건강한 또는 FAP-비-발현 세포 및/또는 건강한 또는 FAP 비-발현 조직으로부터 식별 또는 구별할 수 있게 한다. 보다 바람직하게는, 이러한 식별 또는 구별은 각각 상기 진단 및 진단하는 것을 위한 기초를 형성한다. 그의 한 실시양태에서, 표지화는 FAP-발현 세포 및/또는 FAP-발현 조직 또는 상기 FAP-발현 세포를 함유하는 조직과 직접 또는 간접적으로 검출가능한 표지의 상호작용을 의미하고; 보다 바람직하게는, 상기 상호작용은 표지 또는 상기 표지를 보유하는 화합물과 FAP의 상호작용을 수반하거나 이에 기초한다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "표적 세포" 또는 "표적 조직"은 FAP를 발현하고 질환 및/또는 질환의 증상에 대한 원인이거나 또는 질환의 기저가 되는 병리상태의 일부인 세포 또는 조직이다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "비-표적 세포" 또는 "비-표적 조직"은 FAP를 발현하지 않고/않거나 질환 및/또는 질환의 증상의 원인이 아니거나, 질환의 기저가 되는 병리상태의 일부인 세포 또는 조직이다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "신생물"은 세포의 비정상적인 새로운 성장이다. 신생물 내의 세포는 정상 세포보다 더 신속하게 성장하고, 처리되지 않으면 계속 성장할 것이다. 신생물은 양성 또는 악성일 수 있다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "종양"은 양성 또는 악성일 수 있는 종괴 병변이다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "암"은 악성 신생물이다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 제약상 허용되는 아주반트, 희석제, 담체, 완충제, 결합제, 착색제, 윤활제, 충전제, 붕해제, 보존제, 계면활성제 및 안정화제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 제약 조성물에 사용하기에 적합한 활성제(들) 및/또는 화합물(들)이외의 성분을 지칭한다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 "연결"은 2개의 독립적 모이어티의 2개의 원자의 부착이다. 바람직한 연결은 화학 결합 또는 다수의 화학 결합이다. 바람직하게는, 화학 결합은 공유 결합 또는 다수의 화학 결합이다. 바람직하게는 연결은 공유 결합 또는 배위 결합이다. 본원에 바람직하게 사용된 바와 같이, 배위 결합의 실시양태는 금속이 킬레이트화제에 의해 결합될 때 실현되는 결합 또는 결합 군이다. 연결된 원자의 유형 및 그의 원자 환경에 따라 상이한 유형의 연결이 생성된다. 이러한 유형의 연결은 연결에 의해 생성된 원자 배열의 유형에 의해 정의된다. 예를 들어, 아민을 포함하는 모이어티와 카르복실산을 포함하는 모이어티의 연결은 아미드 (이는 또한 아미드 연결, -CO-N-, -N-CO-로도 지칭됨)로 명명된 연결을 유도한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 연결을 생성하는 이러한 예 및 하기 예가 단지 모범 예이고, 결코 본 출원의 범주를 제한하지 않는다는 것을 인지할 것이다. 이소티오시아네이트를 포함하는 모이어티와 아민을 포함하는 모이어티의 연결은 티오우레아 (이는 또한 티오우레아 연결, -N-CS-N-으로도 지칭됨)를 유도하고, C 원자를 포함하는 모이어티와 티올-기 (-C-SH)를 포함하는 모이어티의 연결은 티오에테르 (이는 또한 티오에테르 연결, -C-S-C로도 지칭됨)를 유도한다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 본 발명의 킬레이트화제 및 링커와 관련하여 사용된 연결의 예 및 그의 특징적인 유형의 원자 배열의 비제한적 목록은 표 1에 제시된다.
표 1:
본 발명의 일부 실시양태에서, 킬레이트화제와 분자의 나머지 부분 사이의 연결의 형성에 사용되는 반응성 기의 예. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물의 형성을 위한 연결도, 이러한 연결을 형성하는 반응성 기도 표 2의 것으로 제한되지 않는다는 것을 이해할 것이다.
표 2:
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 용어 "활성화된 카르복실산"은 화학식 -CO-X를 갖는 카르복실산 기를 지칭하며, 여기서 X는 이탈기이다. 예를 들어, 카르복실산 기의 활성화된 형태는 아실 클로라이드, 대칭 또는 비대칭 무수물, 및 에스테르를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 활성화된 카르복실산 기는 이탈기로서 펜타플루오로페놀, 니트로페놀, 벤조트리아졸, 아자벤조트리아졸, 티오페놀 또는 N-히드록시숙신이미드 (NHS)와의 에스테르이다.
한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 용어 "연결을 매개하는"은 연결 또는 연결 유형, 바람직하게는 2개의 모이어티 사이의 연결이 확립되는 것을 의미한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 입체중심이 본원에 개시된 화합물에 존재하는지 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 가능한 입체이성질체를 포함하고, 라세미 화합물 뿐만 아니라 개별 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체를 또한 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 바람직한 경우에, 이는 입체특이적 합성에 의해 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)]을 참조한다.
본 발명에서, 화합물의 구조 화학식은 일부 경우에 편의상 특정 이성질체를 나타내지만, 본 발명은 모든 이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 비대칭 탄소를 기재로 하는 광학 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 등을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 킬레이트화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 킬레이트화제는, 예를 들어 적어도 1종의 방사성 금속을 포함하는 금속 킬레이트를 형성한다. 적어도 1종의 방사성 금속은, 예를 들어 진단 및/또는 치료 및/또는 치료진단 용도에 유용하거나 적합하고, 예를 들어 영상화 및/또는 방사선요법에 유용하거나 적합하다.
질환의 진단 및/또는 요법을 포함한, 원칙적으로 본 발명의 실시에 유용하고/거나 그에 적합한 킬레이트화제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 매우 다양한 각각의 킬레이트화제가 이용가능하고, 예를 들어 문헌 [Banerjee et al. (Banerjee, et al., Dalton Trans, 2005, 24: 3886)] 및 그의 참고문헌 (Price, et al., Chem Soc Rev, 2014, 43: 260; Wadas, et al., Chem Rev, 2010, 110: 2858)에 의해 검토되었다. 이러한 킬레이트화제는 US 5,367,080 A; US 5,364,613 A; US 5,021,556 A; US 5,075,099 A; 및 US 5,886,142 A에 개시된 바와 같은 선형, 시클릭, 마크로시클릭, 테트라피리딘, N3S, N2S2 및 N4 킬레이트화제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 금속 킬레이트화제는 방사성 핵종에 결합할 수 있다. 결합은 직접적일 수 있고, 예를 들어 금속 킬레이트화제는 방사성 원자와 이온, 공유, 쌍극자, 또는 이온-쌍극자 상호작용을 만들 수 있다. 결합은 또한 간접적일 수 있고, 예를 들어 금속 킬레이트화제는 방사성 원자를 포함하는 분자에 결합한다. 일부 실시양태에서, 금속 킬레이트화제는 마크로사이클이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 금속 킬레이트화제는 DOTA 또는 NOTA이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 금속 킬레이트화제는 마크로사이클, 예를 들면 O 및/또는 N을 포함하는 마크로사이클, DOTA, NOTA, 1종 이상의 아민, 1종 이상의 에테르, 1종 이상의 카르복실산, EDTA, DTPA, TETA, DO3A, PCTA 또는 데스페리옥사민을 포함한다.
일부 실시양태에서, 금속 킬레이트화제는 다수의 아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 금속 킬레이트화제는 4개 이상의 N, 4개 이상의 카르복실산 기 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 금속 킬레이트화제는 S를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 금속 킬레이트화제는 고리를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고리는 O 및/또는 N을 포함한다. 일부 실시양태에서, 금속 킬레이트화제는 3개 이상의 N, 3개 이상의 카르복실산 기 또는 그의 조합을 포함하는 고리이다. 일부 실시양태에서, 금속 킬레이트화제는 여러자리이다.
대표적인 킬레이트화제 및 그의 유도체는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: AAZTA, BAT, CDTA, DTA, CyEDTA, EDTMP, DTPMP, DTPA, CyDTPA, Cy2DTPA, DTPA-MA, DTPA-BA, BOPA, NTA, NOC, NOTP, CY-DTA, DTCBP, CTA, 시클람, CB-시클람, 시클렌, TETA, 사르코파긴, CPTA, TEAMA, 시클렌, DO3A, DO2A, TRITA, DATA, DFO, DATA(M), DATA(P), DATA(Ph), DATA(PPh), DEDPA, H4옥타파, H2데드파, H5데카파, H2아자파, H2CHX-DEDPA, DFO-Chx-MAL, DFO-p-SCN, DFO-1AC, DFO-BAC, p-SCN-Bn-DFO, DFO-pPhe-NCS, DFO-HOPO, DFC, 디포스핀, DOTA, DOTAGA, DOTA-MFCO, DOTAM, DOTAM-모노-산, DOTA-MA, DOTA-pNB, DOTA-4AMP, 니트로-DOTA, 니트로-PA-DOTA, p-NCS-Bz-DOTA, PA-DOTA, DOTA-NCS, DOTA-NHS, CB-DO2A, PCTA, p-NH2-Bn-PCTA, p-SCN-Bn-PCTA, p-SCN-Bn-DOTA, DOTMA, NB-DOTA, H4NB-DOTA, H4TCE-DOTA, HOPO, 3,4,3-(Li-1,2-HOPO), TREN(Me-3,2-HOPO), TCE-DOTA, DOTP, DOTMP, DOTEP, DOTMPE, F-DOTPME, DOTPP, DOTBzP, DOTA-모노아미드, DOXP, p-NCS-DOTA, p-NCS-PADOTA, p-NCS-TRITA, TRITA, TETA, 3p-C-DEPA, 3p-C-DEPA-NCS, p-NH2-BN-옥소-DO3A, p-SCN-BN-TCMC, TCMC, 4-아미노부틸-DOTA, 아지도-모노-아미드-DOTA, BCN-DOTA, 부틴-DOTA, BCN-DOTA-GA, DOA3P, DO2a2p, DO2A(트랜스-H2do2a), DO3A, DO3A-티올, DO3AtBu-N-(2-아미노에틸)에탄아미드, DO3TMP-모노아미드, DO2AP, CB-DO2A, C3B-DO2A, HP-DO3A, DOTA-NHS-에스테르, 말레이미드-DOTA-GA, 말레이미도-모노-아미드-DOTA, 말레이미드-DOTA, NH2-DOTA-GA, NH2-PEG4-DOTA-GA, GA, p-NH2-Bn-DOTA, p-NO2-Bn-DOTA, p-SCN-Bn-DOTA, p-SCN-Bz-DOTA, TA-DOTA, TA-DOTA-GA, OTTA, DOXP, TSC, DTC, DTCBP, PTSM, ATSM, H2ATSM, H2PTSM, Dp44mT, DpC, Bp44mT, QT, 하이브리드 티오세미카르바존-벤조티아졸, 티오세미카르바존-스티릴피리딘 네자리 리간드 H2L2-4, HBED, HBED-CC, dmHBED, dmEHPG, HBED-nn, SHBED, Br-Me2HBED, BPCA, HEHA, BF-HEHA, 디페리프론, THP, HYNIC (2-히드라지노 니코틴아미드), NHS-HYNIC, HYNIC-Kp-DPPB, HYNIC-Ko-DPPB, (HYNIC)(트리신)2, (HYNIC)(EDDA)Cl, p-EDDHA, AIM, AIM A,IAM B, MAMA, MAMA-DGal, MAMA-MGal, MAMA-DA, MAMA-HAD, 마크로파, 마크로파퀸, 마크로퀸-SO3, NxS4-x, N2S2, N3S, N4, MAG3B, NOTA, NODAGA, SCN-Bz-NOTA-R, NOT-P (NOTMP), NOTAM, p-NCS-NOTA, TACN, TACN-TM, NETA, NETA-모노아민, p-SCN-PhPr-NE3TA, C-NE3TA-NCS, C-NETA-NCS, 3p-C-NETA, NODASA, NOPO, NODA, NODA-MPAA, NO2A, N-벤질-NODA, C-NOTA, BCNOT-모노아민, 말레이미도-모노-아미드-NOTA, NO2A-아지드, NO2A-부틴, NO2AP, NO3AP, N-NOTA, 옥소-DO3A, p-NH2-Bn-NOTA, p-NH2-Bn-옥소-DO3A, p-NO2-Bn-시클렌, p-SCN-Bn-NOTA, p-SCN-Bn-옥소-DO3A, 트랩, PEPA, BF-PEPA, 피컵, 피컵2A, 피컵1A1Bn, 피컵2Bn, SarAr-R, 디암사르, AmBaSar-R, siamSar, Sar, Tachpyr, tachpyr-(6-Me), TAM A, TAM B, TAME, TAME-Hex, THP-Ph-NCS, THP-NCS, THP-TATE, NTP, H3THP, THPN, CB-TE2A, PCB-TE1A1P, TETA-NHS, CPTA, CPTA-NHS, CB-TE1K1P, CB-TE2A, TE2A, H2CB-TE2A, TE2P, CB-TE2P, MM-TE2A, DM-TE2A, 2C-TETA, 6C-TETA, BAT, BAT-6, NHS-BAT 에스테르, SSBAT, SCN-CHX-A-DTPA-P, SCN-TETA, TMT-아민, p-BZ-HTCPP, H4pypa, H4octox, p-NO2-Bn-neunpa, p-SCN-Bn-H4neunpa, TTHA, tBu4pypa-C7-NHS, H4neunpa, H2마크로파, BT-DO3A, DO3A-Nprop, DO3AP, DOTPMB, DOTAMAE, DOTAMAP, DO3AMBu, DEPA, p-NO2-Bn-PCTA, symPC2APA, symPCA2PA, asymPC2APA, asymPCA2PA, 99mTc(CO)3-킬레이트화제, 및 MeO-DOTA-NCS.
HYNIC, DTPA, EDTA, DOTA, TETA, 비스아미노 비스티올 (BAT)-기반 킬레이트화제는 US 5,720,934에 개시된 바와 같고; 데스페리옥사민 (DFO)은 문헌 [Doulias et al. (Doulias, et al., Free Radic Biol Med, 2003, 35: 719)]에 개시된 바와 같고, 테트라피리딘 및 N3S, N2S2 및 N4 킬레이트화제는 US 5,367,080 A; US 5,364,613 A; US 5,021,556 A; US 5,075,099 A; 및 US 5,886,142 A에 개시된 바와 같으며, 여기서 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 6-아미노-6-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-N,N',N",N"-테트라아세트산 (AAZTA)은 문헌 [Pfister et al. (Pfister, et al., EJNMMI Res, 2015, 5: 74)]에 개시되어 있고, 디페리프론, 1,2-디메틸-3,4-히드록시피리디논 및 헥사덴테이트 트리스(3,4-히드록시피리디논) (THP)은 문헌 [Cusnir et al. (Cusnir, et al., Int J Mol Sci, 2017, 18)]에 개시되어 있고, 모노아민-모노아미드 디티올 (MAMA)-기반 킬레이트화제는 문헌 [Demoin et al. (Demoin, et al., Nucl Med Biol, 2016, 43: 802)]에 개시되어 있고, 마크로파 및 유사체는 문헌 [Thiele et al. (Thiele, et al., Angew Chem Int Ed Engl, 2017, 56: 14712)]에 개시되어 있고, 1,4,7,10,13,16-헥사아자시클로헥사데칸-N,N',N",N"',N"",N""'-헥사아세트산 (HEHA) 및 PEPA 유사체는 문헌 [Price and Orvig (Price, et al., Chem Soc Rev, 2014, 43: 260)]에 개시되어 있고, 피컵 및 유사체는 문헌 [Boros et al. (Boros, et al., Mol Pharm, 2014, 11: 617)]에 개시되어 있고, N,N-비스(2-히드록시벤질)에틸렌디아민-N,N-디아세트산 (HBED), 1,4,7,10-테트라키스 (카르바모일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (TCM), 2-[(카르복시메틸)]-[5-(4-니트로페닐-1-[4,7,10-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]펜탄-2-일)-아미노]아세트산 (3p-C-DEPA), CB-TE2A, TE2A, TE1A1P, 디암사르(DiAmSar), 1-N-(4-아미노벤질)-3,6,10,13,16,19-헥사아자비시클로[6.6.6]-에이코산-1,8-디아민 (SarAr), NETA, 트리스(2-메르캅토에틸)-1,4,7-트리아자시클로노난 (TACN-TM), {4-[2-(비스-카르복시메틸-아미노)-에틸]-7-카르복시메틸-[1,4,7]트리아조난-1-일}-아세트산 (NETA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTP), 3-({4,7-비스-[(2-카르복시-에틸)-히드록시-포스피노일메틸]-[1,4,7]트리아조난-1-일메틸}-히드록시-포스피노일)-프로피온산 (TRAP), NOPO, H4옥타파, SHBED, BPCA, 3,6,9,15-테트라아자비시클로[9.3.1]-펜타데카-1(15),11,13-트리엔-3,6,9,-트리아세트산 (PCTA), 및 1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸-N,N',N",N"',N""-펜타아세트산 (PEPA)은 문헌 [Price and Orvig (Price, et al., Chem Soc Rev, 2014, 43: 260)]에 개시되어 있고, 1-히드록시-2-피리돈 리간드 (HOPO)는 문헌 [Allott et al. (Allott, et al., Chem Commun (Camb), 2017, 53: 8529)]에 개시되어 있고, [4-카르복시메틸-6-(카르복시메틸-메틸-아미노)-6-메틸-[1,4]디아제판-1-일]-아세트산 (DATA)은 문헌 [Tornesello et al. (Tornesello, et al., Molecules, 2017, 22: 1282)]에 개시되어 있고, 테트라키스(아미노메틸)메탄 (TAM) 및 유사체는 문헌 [McAuley 1988 (McAuley, et al., Canadian Journal of Chemistry, 1989, 67: 1657)]에 개시되어 있고, 헥사덴테이트 트리스(3,4-히드록시피리디논) (THP) 및 유사체는 문헌 [Ma et al. (Ma, et al., 달톤 트랜스, 2015, 44: 4884)]에 개시되어 있다.
상기 킬레이트화제 중 일부의 진단 및/또는 치료 용도는 선행 기술에 기재되어 있다. 예를 들어, 2-히드라지노 니코틴아미드 (HYNIC)는 99mTc 및 186,188Re의 혼입을 위해 공동리간드의 존재 하에 널리 사용되어 왔고 (Schwartz, et al., Bioconjug Chem, 1991, 2: 333; Babich, et al., J Nucl Med, 1993, 34: 1964; Babich, et al., Nucl Med Biol, 1995, 22: 25); DTPA는 111In을 착물화시키기 위해 옥트레오스캔(Octreoscan)®에서 사용되고, 여러 변형은 문헌에 기재되어 있고 (Li, et al., Nucl Med Biol, 2001, 28: 145; Brechbiel, et al., Bioconjug Chem, 1991, 2: 187); 방사선요법 적용을 위한 DOTA-유형 킬레이트화제는 문헌 [Tweedle et al. (미국 특허 4,885,363)]에 기재되어 있고; 3가 동위원소 금속을 킬레이트화하기 위한 다른 폴리아자 마크로사이클은 문헌 [Eisenwiener et al. (Eisenwiener, et al., Bioconjug Chem, 2002, 13: 530)]에 기재되어 있고; N4-킬레이트화제, 예컨대 99mTc-N4-킬레이트화제는 CCK-2 수용체를 표적화하기 위한 미니가스트린의 경우에 펩티드 표지에 사용되었다 (Nock, et al., J Nucl Med, 2005, 46: 1727).
한 실시양태에서, 금속 킬레이트화제는 DOTA, DOTAGA, DOTAM, DOTP, NOTA, NODAGA, NODA-MPAA, HBED, TETA, CB-TE2A, DTPA, CHX-A"-DTPA, DFO, 마크로파, HOPO, TRAP, THP, DATA, NOPO, PCTA, NOTP, 사르코파긴, FSC, NETA, NE3TA, H4옥타파, 피컵, HYNIC, NxS4-x (N4, N2S2, N3S), 99mTc(CO)3-킬레이트화제 및 그의 유사체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 군으로부터 선택되며, 여기서
DOTA는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산을 나타내고,
DOTAGA는 1,4,7,10-테트라아자시클로도세칸,1-(글루타르산)-4,7,10-트리아세트산을 나타내고,
DOTAM (TCMC로도 불림)은 1,4,7,10-테트라키스[카르바모일메틸]-1,4,7,10-테트라시클로데칸을 나타내고,
DOTP는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라(메틸렌 포스폰산)을 나타내고,
NOTA는 1,4,7-트리아자시클로노난트리아세트산을 나타내고,
NODAGA는 1,4,7-트리아자시클로노난-N-글루타르산-N',N"-디아세트산을 나타내고,
NODA-MPAA는 1,4,7-트리아자시클로노난-1,4-디아세테이트-메틸 페닐아세트산을 나타내고,
HBED는 비스(2-히드록시벤질)에틸렌디아민디아세트산을 나타내고,
TETA는 1,4,8,11-테트라아자시클로도데칸-1,4,8,11-테트라아세트산을 나타내고,
CB-TE2A는 4,11-비스-(카르복시메틸)-1,4,8,11-테트라아자비시클로[6.6.2]-헥사데칸을 나타내고,
DTPA는 디에틸렌트리아민펜타아세트산을 나타내고,
CHX-A"-DTPA는 [(2-{[2-(비스-카르복시메틸-아미노)-시클로헥실]-카르복시메틸-아미노}-에틸)-카르복시메틸-아미노]-아세트산을 나타내고,
DFO는 킬레이트화제의 데스페랄 또는 데스페리옥사민 유형 군을 나타내고, 비제한적 예의 화학 명칭은 N-[5-({3-[5-(아세틸-히드록시-아미노)-펜틸카르바모일]-프로피오닐}-히드록시-아미노)-펜틸]-N'-(5-아미노-펜틸)-N'-히드록시-숙신아미드이고,
마크로파는 N,N'-비스[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-4,13-디아자-18-크라운을 나타내고,
HOPO는 킬레이트화제의 옥타덴테이트 히드록시피리디논-유형 기를 나타내고, 비제한적 예의 구조는 하기에 제시되며,
TRAP는 3-({4,7-비스-[(2-카르복시-에틸)-히드록시-포스피노일메틸]-[1,4,7]트리아조난-1-일메틸}-히드록시-포스피노일)-프로피온산을 나타내고,
THP는 헥사덴테이트 트리스(3,4-히드록시피리디논)를 나타내고,
DATA는 [4-카르복시메틸-6-(카르복시메틸-메틸-아미노)-6-메틸-[1,4]디아제판-1-일]-아세트산을 나타내고,
PCTA는 3,6,9,15-테트라아자비시클로[9.3.1]-펜타데카-1(15),11,13-트리엔-3,6,9-트리아세트산을 나타내고,
NOPO는 1,4,7-트리아자시클로노난-1,4-비스[메틸렌(히드록시메틸)포스핀산]-7-[메틸렌(2-카르복시에틸)포스핀산]을 나타내고,
NOTP는 1,4,7-트리아자시클로노난-N,N'N"-트리스(메틸렌 포스폰산)를 나타내고,
사르코파진은 3,6,10,13,16,19-헥사아자비시클로[6.6.6]이코산을 나타내고,
FSC는 3,15,27-트리아미노-7,19,31-트리히드록시-10,22,34-트리메틸-1,13,25-트리옥사-7,19,31-트리아자-시클로헥사트리아콘타-9,21,33-트리엔-2,8,14,20,26,32-헥사온을 나타내고,
NETA는 {4-[2-(비스-카르복시메틸-아미노)-에틸]-7-카르복시메틸-[1,4,7]트리아조난-1-일}-아세트산을 나타내고,
NE3TA는 {4-카르복시메틸-7-[2-(카르복시메틸-아미노)-에틸]-[1,4,7]트리아조난-1-일}-아세트산을 나타내고,
H4옥타파는 N,N'-(6-카르복시-2-피리딜메틸)-N,N'-디아세트산-1,2-디아미노에탄을 나타내고,
피컵은 1,8-(2,6-피리딘디메틸렌)-1,4,8,11-테트라아자시클로-테트라데칸을 나타내고,
HYNIC는 6-히드라지노-니코틴산을 나타내고,
NxS4-x (N4, N2S2, N3S)는 Tc-착물, 특히 Tc(V)-옥소 착물을 안정화시키는 공여자로서 N-원자 (염기성 아민 또는 비-염기성 아미드) 및 티올을 갖는 네자리 킬레이트화제의 군을 나타낸다. 하나의 대표적인 비제한적 예 N4의 구조는 하기에 제시되고,
N4는 N,N'-비스-(2-아미노-에틸)-프로판-1,3-디아민을 나타내고,
99mTc(CO)3-킬레이트화제는 테크네튬 트리카르보닐 단편과 안정한 착물을 형성할 수 있는 두자리 또는 세자리 킬레이트화제를 나타내고,
그의 화학 구조는 하기와 같다:
일부 실시양태에서, 금속 킬레이트화제는 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, NOTA, NODAGA, NODA-MPAA, HBED, TETA, CB-TE2A, DTPA, DFO, 마크로파, DOTAM, HOPO, TRAP, THP, DATA, NOTP, 사르코파긴, FSC, NETA, H4옥타파, 피컵, NxS4-x (N4, N2S2, N3S), Hynic, 및99mTc(CO)3-킬레이트화제, 및 그의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 금속 킬레이트화제는 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, DOTAM, 마크로파, NOTA, NODAGA, NODA-MPAA, HBED, CB-TE2A, DFO, THP, N4, 및 그의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 금속 킬레이트화제는 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, DOTAM, 마크로파, NOTA, 및 NODAGA, 및 그의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 금속 킬레이트화제는 DOTA, DOTAM, NOTA, NODAGA, 및 마크로파, 및 그의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 금속 킬레이트화제는 DOTA 및 그의 유사체이다.
킬레이트화제는 원칙적으로 본 발명의 화합물이 진단 또는 요법에 사용되는지 또는 그에 적합한지에 상관없이 사용될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다.
본 발명의 화합물에서의 킬레이트화제의 존재는, 달리 언급되지 않는 한, 킬레이트화제가 임의의 금속 착물 파트너, 즉 원칙적으로 킬레이트화제에 의해 착물화될 수 있는 임의의 금속에 착물화될 가능성을 포함한다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 추가로 인지될 것이다. 본 발명의 화합물의 명백하게 언급된 킬레이트화제 또는 본 발명의 화합물과 관련된 일반 용어 킬레이트화제는 비착물화된 킬레이트화제 그 자체 또는 임의의 금속 착물 파트너가 결합된 킬레이트화제를 지칭하며, 여기서 금속 착물 파트너는 임의의 방사성 또는 비-방사성 금속 착물 파트너이다. 일부 실시양태에서, 금속 착물 파트너가 결합된 킬레이트화제인 킬레이트화제 금속 착물은 안정한 킬레이트화제 금속 착물이다.
비-방사성 킬레이트화제 금속 착물은, 예를 들어 달리 결정하기 어려운 안정성 또는 활성과 같은 특성을 평가하기 위한 여러 용도를 갖는다. 한 측면은 금속 착물 파트너의 방사성 버전 (예를 들어, 비-방사성 갈륨, 루테튬 또는 인듐 착물)의 저온 변형체가 방사성 화합물의 대용물로서 작용할 수 있다는 것이다. 또한, 이들은 시험관내 또는 생체내 대사물을 확인하기 위한, 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 독성 특성을 평가하기 위한 가치있는 도구이다. 추가로, 킬레이트화제 금속 착물은 별개의 리간드 (예를 들어, 유로퓸 염)를 갖는 일부 금속 착물의 형광 특성을 이용하는 결합 검정에 사용될 수 있다.
펩티드 또는 아미노산에의 접합을 위한 매우 다양한 (가능하게는 이미 활성화된) 기를 갖는 킬레이트화제는 합성될 수 있거나 또는 상업적으로 입수가능하다. DOTA, DOTAGA, NOTA, NODAGA, NODA-MPAA, DTPA, CHX-A"-DTPA, 마크로파, HBED, CB-TE2A, DFO, THP 및 N4로 이루어진 군으로부터 선택된 킬레이트화제, 예를 들어 DOTA, DOTAGA, NODAGA 및 마크로파에 대해 킬레이트화제의 본 발명의 각각의 화합물의 아미노-질소에의 직접 접합이 가능하다. 예를 들어, 이와 관련하여 연결은 아미드 연결이다.
DOTA, DOTAGA, NOTA, NODAGA, DTPA, CHX-A"-DTPA, DFO, 및 THP, 예를 들어 DOTA, DOTAGA, NOTA, NODAGA, DTPA, 및 CHX-A"-DTPA로 이루어진 군으로부터 선택된 킬레이트화제에 대해 이소티오시아네이트-관능화 킬레이트화제의 본 발명의 각각의 화합물의 아미노-질소에의 직접 접합이 가능하다. 예를 들어, 이와 관련하여 연결은 티오우레아 연결이다.
킬레이트화제를 아미노-질소에 직접 접합시키기 위한 이상적인 전구체인 킬레이트화제에서의 관능기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 카르복실산, 활성화된 카르복실산, 예를 들어 활성 에스테르, 예를 들어 NHS-에스테르, 펜타플루오로페놀-에스테르, HOBt-에스테르 및 HOAt-에스테르, 이소티오시아네이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물에 부착되거나 부착될 방사성 핵종은 각각 치료될 질환 및/또는 진단될 질환, 및/또는 각각 치료될 및 진단될 환자 및 환자군의 특이성을 고려하여 선택된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다.
본 발명에서, 방사성 핵종은 또한 방사성핵종으로 지칭된다. 방사성 붕괴는 불안정한 원자의 원자 핵이 이온화 입자 (이온화 방사선)를 방출함으로써 에너지를 손실하는 과정이다. 상이한 유형의 방사성 붕괴가 있다. 모 방사성핵종으로 불리는 한 유형의 핵을 갖는 원자가 상이한 상태의 핵을 갖는 원자로, 또는 상이한 수의 양성자 및 중성자를 함유하는 상이한 핵으로 변환되는 경우 붕괴, 또는 에너지 손실이 발생한다. 이들 생성물 중 어느 하나는 딸 핵종으로 명명된다. 일부 붕괴에서, 모체 및 딸체는 상이한 화학 원소이고, 따라서 붕괴 과정은 핵 변형 (새로운 원소의 원자의 생성)을 초래한다. 예를 들어, 방사성 붕괴는 알파 붕괴, 베타 붕괴 및 감마 붕괴일 수 있다. 알파 붕괴는 핵이 알파 입자 (헬륨 핵)를 방출할 때 발생한다. 이는 핵을 방출하는 가장 흔한 과정이지만, 보다 드문 유형의 붕괴에서, 핵은 양성자, 또는 다른 원소의 특정 핵을 방출할 수 있다 (클러스터 붕괴로 불리는 과정에서). 베타 붕괴는 양성자를 중성자로 변화시키는 과정 또는 그 반대의 방식으로 핵이 전자 (β--붕괴) 또는 양전자 (β+-붕괴) 및 중성미자의 유형을 방출하는 경우에 발생한다. 대조적으로, 변형을 초래하지 않는 방사성 붕괴 과정이 존재한다. 여기된 핵의 에너지는 감마 감쇠에서 감마선으로서 방출될 수 있거나, 또는 내부 전환으로 불리는 과정에서 여기된 핵과의 상호작용에 의해 궤도 전자를 방출하는 데 사용될 수 있거나, 또는 전자 쉘로부터 내부 원자 전자를 흡수하여 핵 양성자의 중성자로의 변화가 전자 포획 (EC)으로 불리는 과정에서 전자 중성미자의 방출을 유발하는 데 사용될 수 있거나, 또는 이성질체 전이 (IT)로 불리는 과정에서 그의 양성자 및 중성자의 수를 변화시키지 않으면서 방출될 수 있다. 방사성 붕괴의 또 다른 형태인 자발적 분열 (SF)은 매우 무거운 화학 원소에서만 발견되며, 이는 더 작은 핵 및 소수의 단리된 핵 입자로의 자발적 붕괴를 초래한다.
한 실시양태에서, 방사성핵종을 포함하는 화합물이 본원에 기재된다. 일반적으로, 치료 방사성제약에 사용되는 방사성핵종의 유형은 암의 특정 유형 및 표적화 모이어티의 유형에 맞춰질 수 있다. α-붕괴를 겪은 방사성핵종은 2개의 중성자 및 2개의 양성자로 구성된 입자를 생성하고, β-붕괴를 겪은 방사성핵종은 그의 핵으로부터 에너지 전자를 방출한다. 일부 방사성핵종은 또한 오거(Auger) 전자를 방출할 수 있다. 일부 실시양태에서, 접합체는 알파 입자-방출 방사성핵종을 포함한다. 알파 방사선은 감마 및 베타 방사선과 비교하여 직접적이고 복구불가능한 이중-가닥 DNA 파괴를 유발할 수 있으며, 이는 간접적 DNA 손상을 통해 단일-가닥 파괴를 유발할 수 있다. 조직 내 이들 입자의 범위 및 방사성핵종의 반감기는 또한 방사성제약 접합체를 설계하는 데 고려될 수 있다.
α-방출체인 방사성핵종은 α 입자의 짧은 침투 깊이로 인해 주위의 건강한 조직에 매우 제한된 손상을 유발하면서 종양을 파괴할 수 있다. 그의 높은 선형 에너지 전달 (LET)은 다른 방사성핵종 요법과 비교하여 증가된 상대 생물학적 유효성 (RBE)을 제공한다. 또한, α-방출 방사성핵종이 체내 특정 종양 세포에 표적화되는 경우에, 이들은 현재 사용되는 기술에 의해 치료하기 어려운 전이를 파괴하는 데 매우 효과적일 수 있다 (de Kruijff et al., 2015 Pharmaceuticals, 8, 321-336).
본 발명의 한 실시양태에서, 방사성핵종은 본 발명의 화합물의 표지에 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 방사성핵종은 방사성핵종 킬레이트 착물을 생성하는 킬레이트화제와의 착물화에 적합하다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 1개 이상의 원자는 비-천연 동위원소 조성을 갖고, 예를 들어 이들 원자는 방사성핵종; 예를 들어 탄소, 산소, 질소, 황, 인 및 할로겐의 방사성핵종이다. 이들 방사성 원자는 전형적으로 아미노산, 일부 경우에 할로겐 함유 아미노산, 및/또는 본 발명의 화합물 각각의 빌딩 블록 및 일부 경우에 할로겐화 빌딩 블록의 일부이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 방사성핵종은 진단 및/또는 치료 의학적 용도를 가능하게 하는 반감기를 갖는다. 구체적으로, 반감기는 1분 내지 100일이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 방사성핵종은 진단 및/또는 치료 의학적 용도를 가능하게 하는 붕괴 에너지를 갖는다. 구체적으로, γ-방출 동위원소의 경우에, 붕괴 에너지는 진단 용도의 경우 0.004 내지 10 MeV, 예를 들어 0.05 내지 4 MeV이다. 양전자-방출 동위원소의 경우에, 붕괴 에너지는 진단 용도의 경우 0.6 내지 13.2 MeV, 예를 들어 1 내지 6 MeV이다. 입자-방출 동위원소의 경우에, 붕괴 에너지는 치료 용도의 경우 0.039 내지 10 MeV, 예를 들어 0.4 내지 6.5 MeV이다.
본 발명의 실시양태에서, 방사성핵종은 의학적 용도를 위해 산업적으로 제조된다. 구체적으로, 방사성핵종은 GMP 품질로 이용가능하다.
본 발명의 한 실시양태에서, 방사성핵종의 방사성 붕괴 후의 딸 핵종(들)은 진단 및/또는 치료 의학적 용도와 상용성이다. 또한, 딸 핵종은 진단 및/또는 치료 의학적 용도를 방해하지 않거나 또는 심지어 이를 지지할 수 있는 방식으로 안정하거나 또는 추가로 붕괴된다. 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 대표적인 방사성핵종은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 하기 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 11C, 13N, 18F, 24Na, 28Mg, 31Si, 32P, 33P, 38S, 34mCl, 38Cl, 39Cl, 37Ar, 41Ar, 44Ar, 42K, 43K, 44K, 45K, 47Ca, 43Sc, 44Sc, 44mSc, 47Sc, 48Sc, 49Sc, 45Ti, 47V, 48V, 48Cr, 49Cr, 51Cr, 51Mn, 52Mn, 52mMn, 56Mn, 52Fe, 59Fe, 55Co, 61Co, 62mCo, 56Ni, 57Ni, 65Ni, 66Ni, 60Cu, 61Cu, 64Cu, 67Cu, 62Zn, 63Zn, 69Zn, 69mZn, 71mZn, 72Zn, 65Ga, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 70Ga, 72Ga, 73Ga, 66Ge, 67Ge, 69Ge, 71Ge, 75Ge, 77Ge, 78Ge, 69As, 70As, 71As, 72As, 74As, 76As, 77As, 78As, 70Se, 72Se, 73Se, 73mSe, 81Se, 81mSe, 83Se, 74Br, 74mBr, 75Br, 76Br, 77Br, 80Br, 80mBr, 82Br, 83Br, 84Br, 74Kr, 76Kr, 77Kr, 79Kr, 85Kr, 87Kr, 88Kr, 78Rb, 79Rb, 81Rb, 82Rb, 84Rb, 84mRb, 86Rb, 88Rb, 89Rb, 80Sr, 81Sr, 82Sr, 83Sr, 85mSr, 87Sr, 91Sr, 92Sr, 84Y, 85Y, 85mY, 86Y, 86mY, 87Y, 87mY, 90Y, 90mY, 91mY, 92Y, 93Y, 94Y, 95Y, 86Zr, 87Zr, 89Zr, 97Zr, 88Nb, 89Nb, 89mNb, 90Nb, 92Nb, 95Nb, 95mNb, 96Nb, 97Nb, 98mNb, 101Mo, 102Mo, 90Mo, 91Mo, 93mMo, 99Mo, 101Tc, 104Tc, 93Tc, 93mTc, 94Tc, 94mTc, 95Tc, 96Tc, 99mTc, 103Ru, 105Ru, 94Ru, 95Ru, 97Ru, 100Rh, 101mRh, 105Rh, 106mRh, 107Rh, 97Rh, 97mRh, 99Rh, 99mRh, 100Pd, 101Pd, 103Pd, 109Pd, 111Pd, 111mPd, 112Pd, 98Pd, 99Pd, 101Ag, 103Ag, 104Ag, 104mAg, 105Ag, 106Ag, 106mAg, 111Ag, 112Ag, 113Ag, 115Ag, 104Cd, 105Cd, 107Cd, 111Cd, 115Cd, 115mCd, 117Cd, 117mCd, 118Cd, 107In, 108mIn, 109In, 110In, 110mIn, 111In, 112In, 113In, 114mIn, 115mIn, 116mIn, 117In, 117mIn, 119mIn, 108Sn, 109Sn, 110Sn, 111Sn, 117Sn, 121Sn, 123mSn, 125Sn, 127Sn, 128Sn, 115Sb, 116Sb, 116mSb, 117Sb, 118mSb, 119Sb, 120Sb, 120mSb, 122Sb, 126Sb, 126mSb, 127Sb, 128Sb, 128mSb, 129Sb, 129mSb, 130Sb, 131Sb, 114Te, 116Te, 117Te, 118Te, 119Te, 119mTe, 121Te, 127Te, 129Te, 129mTe, 131Te, 131mTe, 132Te, 133Te, 133mTe, 134Te, 118I, 119I, 120I, 120mI, 121I, 123I, 124I, 126I, 128I, 130I, 131I, 132I, 132mI, 133I, 134I, 135I, 120Xe, 121Xe, 122Xe, 123Xe, 125Xe, 127Xe, 133Xe, 133mXe, 135Xe, 135mXe, 138Xe, 125Cs, 127Cs, 129Cs, 130Cs, 131Cs, 132Cs, 134Cs, 135Cs, 136Cs, 138Cs, 124Ba, 126Ba, 127Ba, 128Ba, 129Ba, 129mBa, 131Ba, 131mBa, 133Ba, 135Ba, 139Ba, 140Ba, 141Ba, 142Ba, 129La, 131La, 132La, 133La, 135La, 140La, 141La, 142La, 143La, 130Ce, 132Ce, 133Ce, 133mCe, 134Ce, 135Ce, 137Ce, 137mCe, 141Ce, 143Ce, 146Ce, 134Pr, 134mPr, 136Pr, 137Pr, 138mPr, 139Pr, 142Pr, 143Pr, 144Pr, 145Pr, 146Pr, 147Pr, 135Nd, 136Nd, 137Nd, 138Nd, 139Nd, 139mNd, 140Nd, 141Nd, 147Nd, 149Nd, 151Nd, 152Nd, 141Pm, 148Pm, 148mPm, 149Pm, 150Pm, 151Pm, 140Sm, 141Sm, 141mSm, 142Sm, 153Sm, 155Sm, 156Sm, 145Eu, 146Eu, 147Eu, 150Eu, 152mEu, 154Eu, 156Eu, 157Eu, 158Eu, 159Eu, 145Gd, 146Gd, 147Gd, 149Gd, 159Gd, 147Tb, 148Tb, 149Tb, 150Tb, 151Tb, 152Tb, 153Tb, 154Tb, 154mTb, 155Tb, 156Tb, 156mTb, 161Tb, 163Tb, 151Dy, 152Dy, 153Dy, 155Dy, 157Dy, 165Dy, 166Dy, 154Ho, 155Ho, 156Ho, 157Ho, 158mHo, 159Ho, 161Ho, 162Ho, 162mHo, 164Ho, 164mHo, 166Ho, 167Ho, 156Er, 157Er, 158Er, 159Er, 160Er, 161Er, 163Er, 165Er, 169Er, 171Er, 172Er, 161Tm, 162Tm, 163Tm, 165Tm, 166Tm, 167Tm, 172Tm, 173Tm, 175Tm, 162Yb, 163Yb, 164Yb, 166Yb, 167Yb, 169Yb, 175Yb, 177Yb, 178Yb, 167Lu, 169Lu, 170Lu, 171Lu, 172Lu, 176mLu, 177Lu, 178Lu, 178mLu, 179Lu, 168Hf, 170Hf, 173Hf, 177mHf, 179mHf, 180mHf, 181Hf, 182mHf, 183Hf, 184Hf, 172Ta, 173Ta, 174Ta, 175Ta, 176Ta, 177Ta, 178Ta, 180Ta, 182mTa, 183Ta, 184Ta, 185Ta, 186Ta, 174W, 175W, 177W, 178W, 179W, 187W, 190W, 177Re, 178Re, 179Re, 181Re, 182Re, 182mRe, 184Re, 186Re, 188Re, 188mRe, 189Re, 190mRe, 180Os, 181Os, 182Os, 183Os, 183mOs, 191Os, 193Os, 196Os, 182Ir, 183Ir, 184Ir, 185Ir, 186Ir, 186mIr, 187Ir, 188Ir, 189Ir, 190Ir, 194Ir, 195Ir, 195mIr, 196mIr, 184Pt, 186Pt, 187Pt, 188Pt, 189Pt, 191Pt, 195Pt, 197Pt, 197mPt, 199Pt, 200Pt, 202Pt, 186Au, 190Au, 191Au, 192Au, 193Au, 194Au, 196Au, 196mAu, 198Au, 198mAu, 199Au, 200Au, 200mAu, 190Hg, 191Hg, 192Hg, 193Hg, 195Hg, 195mHg, 197Hg, 197mHg, 199Hg, 203Hg, 194Tl, 194mTl, 195Tl, 196Tl, 196mTl, 197Tl, 198Tl, 198mTl, 199Tl, 200Tl, 201Tl, 202Tl, 194Pb, 195Pb, 196Pb, 197mPb, 198Pb, 199Pb, 199mPb, 200Pb, 201Pb, 202mPb, 203Pb, 204Pb, 209Pb, 211Pb, 212Pb, 214Pb, 200Bi, 200mBi, 201Bi, 202Bi, 203Bi, 204Bi, 205Bi, 206Bi, 210Bi, 212Bi, 212mBi, 213Bi, 214Bi, 200Po, 201Po, 202Po, 203Po, 204Po, 205Po, 206Po, 207Po, 205At, 206At, 207At, 208At, 209At, 210At, 211At, 208Rn, 209Rn, 210Rn, 211Rn, 212Rn, 221Rn, 222Rn, 223Rn, 212Fr, 222Fr, 223Fr, 223Ra, 224Ra, 225Ra, 227Ra, 230Ra, 224Ac, 225Ac, 226Ac, 228Ac, 229Ac, 226Th, 227Th, 231Th, 233Th, 234Th, 236Th, 227Pa, 228Pa, 229Pa, 230Pa, 232Pa, 233Pa, 234Pa, 235Pa, 229U, 230U, 231U, 237U, 239U, 240U, 242U, 231Np, 232Np, 233Np, 234Np, 236mNp, 238Np, 239Np, 240Np, 241Np, 232Pu, 235Pu, 237Pu, 243Pu, 245Pu, 246Pu, 235Am, 237Am, 238Am, 239Am, 240Am, 242Am, 244Am, 244mAm, 245Am, 246Am, 246mAm, 247Am, 239Cm, 240Cm, 241Cm, 251Cm, 245Bk, 246Bk, 248Bk, 250Bk, 251Bk, 244Cf, 245Cf, 246Cf, 247Cf, 253Cf, 255Cf, 249Es, 250Es, 250mEs, 251Es, 253Es, 254mEs, 255Es, 256mEs, 250Fm, 251Fm, 252Fm, 254Fm, 255Fm, 255Md, 256Md, 257Md, 259No. 그의 특성은, 예를 들어 문헌 [Nuclear Data Sheets (Elsevier, Amsterdam, NL)]에 보다 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 방사성핵종은 진단에 사용된다. 일부 실시양태에서, 방사성 동위원소는 43Sc, 44Sc, 51Mn, 52Mn, 64Cu, 67Ga, 68Ga, 86Y, 89Zr, 94mTc, 99mTc, 111In, 152Tb, 155Tb, 177Lu, 201Tl, 203Pb, 18F, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 및 125I를 포함하나 이에 제한되지는 않는 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 방사성핵종은 18F, 43Sc, 44Sc, 64Cu, 67Ga, 68Ga, 86Y, 89Zr, 99mTc, 111In, 152Tb, 155Tb, 및 203Pb로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 방사성핵종은 18F, 64Cu, 68Ga, 및 111In으로부터 선택된다. 본 발명의 실시양태에서, 방사성핵종은 18F이고, 이에 의해 18F는 알루미늄에 대한 공유 결합을 형성하고, 알루미늄은 킬레이트화제와 착물을 형성한다. 단백질, 펩티드 및 다른 분자의 18F 표지를 위한 방법 및 조성물은, 예를 들어 WO 2012/082618에 개시되어 있다. 그러나, 상기 방사성핵종의 용도는 진단 목적으로 제한되지 않고, 본 발명의 화합물에 접합되는 경우 요법 및 치료진단에서의 그의 용도를 포괄한다는 것이 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 방사성핵종은 요법에 사용된다. 일부 실시양태에서, 방사성 동위원소는 47Sc, 67Cu, 89Sr, 90Y, 111In, 153Sm, 149Tb, 161Tb, 177Lu, 186Re, 188Re, 212Pb, 213Bi, 223Ra, 224Ra 225Ac, 226Th, 227Th, 131I, 및 211At로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 방사성 동위원소는 47Sc, 67Cu, 90Y, 161Tb, 177Lu, 188Re, 212Pb, 213Bi, 225Ac, 및 227Th로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 방사성핵종은 90Y, 161Tb, 177Lu, 212Pb, 225Ac, 및 227Th로부터 선택된다. 그러나, 상기 방사성핵종의 용도는 치료 목적으로 제한되지 않고, 본 발명의 화합물에 접합되는 경우에 진단 및 치료진단에서의 그의 용도를 포괄한다는 것이 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 존재한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 "제약상 허용되는 염"은 일반적으로 관련 기술분야에서 과도한 독성 또는 발암성 없이, 및 예를 들어 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 것으로 간주되는 산 염 또는 염기 염이다. 이러한 염은 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 및 유기 산 염, 뿐만 아니라 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 제약상 허용되는 염인 내부 염을 형성할 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 염은 산, 예컨대 염산, 인산, 브로민화수소산, 말산, 글리콜산, 푸마르산, 황산, 술팜산, 술파닐산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 벤젠 술폰산, 에탄 디술폰산, 2-히드록시에틸술폰산, 질산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 스테아르산, 살리실산, 글루탐산, 아스코르브산, 파모산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 프로피온산, 히드록시말레산, 아이오딘화수소산, 페닐아세트산, 알칸산, 예컨대 아세트산, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서 n은 0 내지 4의 임의의 정수, 즉 0, 1, 2, 3 또는 4임) 등의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, 제약상 허용되는 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 제공된 화합물에 대한 추가의 제약상 허용되는 염을 인식할 것이다. 일반적으로, 제약상 허용되는 산 또는 염기 염은 임의의 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 간략하게, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 "제약상 허용되는 용매화물"은 본 발명의 화합물의 1개 이상의 분자에 대한 1개 이상의 용매 분자의 회합에 의해 형성된 본 발명의 화합물의 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 일반적으로 관련 기술분야에서 과도한 독성 또는 발암성 없이, 예를 들어 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 것으로 간주되는 것이다. 이러한 용매는 유기 용매, 예컨대 알콜, 에테르, 에스테르 및 아민을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 "수화물"은 본 발명의 화합물의 1개 이상의 분자에 대한 1개 이상의 물 분자의 회합에 의해 형성된다. 이러한 수화물은 반수화물, 1수화물, 2수화물, 3수화물 및 4수화물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 수화물 조성과는 독립적으로, 모든 수화물은 일반적으로 제약상 허용되는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 FAP에 대한 높은 결합 친화도 및 FAP에 대한 높은 억제 활성을 갖는다. 이러한 높은 결합 친화도로 인해, 본 발명의 화합물은 표적화제로서 효과적이고/거나, 그로서 유용하고/거나, 그로서 적합하고, 또 다른 모이어티에 접합되는 경우에 표적화 모이어티로서 적합하며, 여기서 표적은 FAP 및/또는 FAP를 발현하는 세포 및/또는 조직이다. 이와 같이 본 발명의 화합물에 의해 표적화된 세포 및 조직의 관점에서, FAP를 발현하는 임의의 세포 및 조직이 각각 표적화되거나 또는 표적화될 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물은 섬유모세포 활성화 단백질 (FAP), 바람직하게는 서열식별번호(SEQ ID NO): 1의 아미노산 서열을 갖는 인간 FAP 또는 그의 상동체와 상호작용하며, 여기서 상동체의 아미노산 서열은 서열식별번호: 1의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%인 FAP의 동일성을 갖는다. 바람직한 실시양태에서, 동일성은 90%, 바람직하게는 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%이다.
2개의 핵산 분자 사이의 동일성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 결정될 수 있다. 보다 구체적으로, 서열 비교 알고리즘을 사용하여 지정된 프로그램 파라미터에 기초하여 참조 서열에 대한 시험 서열(들)의 퍼센트 서열 상동성을 계산할 수 있다. 시험 서열은 바람직하게는 상이한 단백질 또는 폴리펩티드와 동일한지, 및 동일한 경우 어느 정도로 동일한지 시험되는 서열 또는 단백질 또는 폴리펩티드이고, 상기 상이한 단백질 또는 폴리펩티드는 또한 참조 서열로도 언급되고, 바람직하게는 야생형의 단백질 또는 폴리펩티드, 보다 바람직하게는 서열식별번호: 1의 인간 FAP이다.
비교를 위한 서열의 최적 정렬은, 예를 들어 스미스 & 워터맨(Smith & Waterman)의 국부 상동성 알고리즘 (Smith, et al., Advances in Applied Mathematics, 1981, 2: 482), 니들만 & 분쉬(Needleman & Wunsch)의 상동성 정렬 알고리즘 (Needleman, et al., J Mol Biol, 1970, 48: 443), 피어슨 & 립만(Pearson & Lipman)의 유사성 검색 방법 (Pearson, et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1988, 85: 2444), 이들 알고리즘의 컴퓨터 구현 (위스콘신 제네틱스 소프트웨어 패키지(Wisconsin Genetics Software Package) (제네틱스 컴퓨터 그룹(Genetics Computer Group), 위스콘신주 매디슨 사이언스 드라이브 575)의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA, 또는 육안 검사에 의해 수행될 수 있다.
퍼센트 서열 동일성을 결정하는 데 적합한 알고리즘의 한 예는 베이직 로컬 얼라인먼트 서치 툴 (이하 "BLAST")에서 사용되는 알고리즘이며, 예를 들어 문헌 [Altschul et al., 1990 (Altschul, et al., J Mol Biol, 1990, 215: 403) 및 Altschul et al., 1997 (Altschul, et al., Nucleic Acids Res, 1997, 25: 3389)]을 참조한다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 미국 국립 생물 정보 센터(National Center for Biotechnology Information) (이하 "NCBI")를 통해 공중 이용가능하다. NCBI로부터 이용가능한 소프트웨어, 예를 들어 BLASTN (뉴클레오티드 서열의 경우) 및 BLASTP (아미노산 서열의 경우)를 사용하여 서열 동일성을 결정하는 데 사용된 디폴트 파라미터는 문헌 [McGinnis et al. (McGinnis et al., Nucleic Acids Res, 2004, 32: W20)]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물이 본원에 개시된 바와 같은 질환의 치료 방법에 사용되거나 또는 사용하기 위한 것이 본 발명에 속한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 질환의 치료를 위한 이러한 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 방법은 치유적 또는 아주반트 암 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이는 치유가 가능하지 않은 완화적 치료로서 사용되고, 목적은 국부 질환 제어 또는 증상 완화를 위한 것이거나 또는 요법이 생존 이익을 갖고 치유적일 수 있는 치유적 치료로서 사용된다.
본원에 개시된 바와 같은 질환의 치료 방법은 종양 및 암을 포함한 본원에 개시된 질환의 치료를 포함하고, 1차 요법으로서 또는 2차, 3차, 4차 또는 마지막 차수 요법으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 추가의 치료 접근법과 조합하는 것이 또한 본 발명에 속한다. 치유적, 아주반트, 네오아주반트, 치료적 또는 완화적 치료 의도를 포함한 정확한 치료 의도는 종양 유형, 위치 및 병기, 뿐만 아니라 환자의 전반적 건강에 따라 달라질 것임이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
CAF에서의 FAP 발현은 거의 모든 암종 및 육종에 대해 나타났다 (Pure, et al., Oncogene, 2018, 37: 4343; Busek, et al., Front Biosci (Landmark Ed), 2018, 23: 1933). 본 발명의 한 실시양태에서, 질환은 하기를 포함하는 군으로부터 선택된다: 신생물 nos, 양성 신생물, 양성인지 악성인지 불확실한 신생물, 악성 신생물, 전이성 신생물, 원발성인지 전이성인지 불확실한 악성 신생물, 양성 종양 세포, 양성인지 악성인지 불확실한 종양 세포, 악성 종양 세포, 악성 종양 소세포 유형, 악성 종양 거대 세포 유형, 악성 종양 방추상 세포 유형, 상피 신생물 nos, 양성 상피 종양, 상피내 암종 nos, 암종 nos, 전이성 암종 nos, 암종증, 양성 상피종, 악성 상피종, 대세포 암종 nos, 미분화 암종 유형 nos, 암종 역형성 유형 nos, 다형성 암종, 거대 세포 및 방추 세포 암종, 거대 세포 암종, 방추 세포 암종, 가성육종성 암종, 다각형 세포 암종, 타원 세포 암종, 소종양, 소세포 암종 nos, 귀리 세포 암종, 소세포 암종, 방추상 세포 유형, 유두상 및 편평 세포 신생물, 유두종 nos, 유두상 상피내 암종, 유두상 암종 nos, 사마귀양 유두종, 사마귀양 암종 nos, 편평 세포 유두종, 유두상 편평 세포 암종, 도립 유두종, 유두종증 nos, 편평 세포 상피내 암종 nos, 편평 세포 암종 nos, 전이성 편평 세포 암종 nos, 편평 세포 암종, 케라틴화 유형 nos, 편평 세포 암종 대세포 비케라틴화 유형, 편평 세포 암종 소세포 비케라틴화 유형, 편평 세포 암종 방추 세포 유형, 선양 편평 세포 암종, 의심스러운 기질 침습을 갖는 상피내 편평 세포 암종, 미세침습성 편평 세포 암종, 퀘이어트 홍색비후증, 보웬병, 림프상피 암종, 기저 세포 신생물, 기저 세포 종양, 기저 세포 암종 nos, 다중심성 기저 세포 암종, 기저 세포 암종, 반상경피증 유형, 기저 세포 암종 섬유상피 유형, 기저편평 암종, 전형적 암종, 자다손의 표피내 상피종, 선상피종, 모낭상피종, 모근초종, 모기질세포종, 이행 세포 유두종 및 암종, 이행 세포 유두종 nos, 요로상피 유두종, 이행 세포 상피내 암종, 이행 세포 암종 nos, 슈나이더 유두종, 이행 세포 유두종, 역위 유형, 슈나이더 암종, 이행 세포 암종 방추 세포 유형, 기저세포양 암종, 배출강기원성 암종, 유두상 이행 세포 암종, 선종 및 선암종, 선종 nos, 기관지 선종 nos, 상피내 선암종, 선암종 nos, 선암종 전이성 nos, 경성 선암종, 증식성 위벽염, 표재 확산성 선암종, 선암종 장형, 암종 미만형, 단형성 선종, 기저 세포 선종, 도세포 선종, 도세포 암종, 인슐린종 nos, 악성 인슐린종, 글루카곤종 nos, 악성 글루카곤종, 가스트린종 nos, 악성 가스트린종, 혼합 도세포 및 외분비 선암종, 담관 선종, 담관암종, 담관 낭선종, 담관 낭선암종, 간 세포 선종, 간세포성 암종 nos, 양성 간담관종, 복합 간세포성 암종 및 담관암종, 섬유주 선종, 섬유주 선암종, 배아성 선종, 에크린 진피 원주종, 선양 낭성 암종, 사상 암종, 선종성 폴립 nos, 선종성 폴립에서의 선암종, 관상 선종 nos, 관상 선암종, 선종성 결장 폴립증, 선종성 결장 폴립증에서의 선암종, 다발성 선종성 폴립, 고형 암종 nos, 단순 암종, 카르시노이드 종양 nos, 악성 카르시노이드 종양, 은친화성 카르시노이드 종양 nos, 은친화성 악성 카르시노이드 종양, 비은친화성 카르시노이드 종양 nos, 비은친화성 악성 카르시노이드 종양, 악성 뮤코카르시노이드 종양, 복합 카르시노이드, 폐 선종증, 세기관지-폐포 선암종, 폐포 선종, 폐포 선암종, 유두상 선종 nos, 유두상 선암종 nos, 융모성 선종 nos, 융모성 선종에서의 선암종, 융모성 선암종, 세관융모성 선종, 혐색소성 선종, 혐색소성 암종, 호산성 선종, 호산성 암종, 혼합 호산성-호염기성 선종, 혼합 호산성-호염기성 암종, 호산세포성 선종, 호산세포성 선암종, 호염기성 선종, 호염기성 암종, 투명 세포 선종, 투명 세포 선암종 nos, 부신모양 종양, 신세포 암종, 투명 세포 선섬유종, 과립 세포 암종, 주세포 선종, 물-투명 세포 선종, 물-투명 세포 선암종, 혼합 세포 선종, 혼합 세포 선암종, 지질선종, 여포성 선종, 여포성 선암종 nos, 고분화 유형의 여포성 선암종, 여포성 선암종 섬유주형, 미세여포성 선종, 거대여포성 선종, 유두상 및 여포성 선암종, 비캡슐화 경화성 암종, 다발성 내분비 선종, 사구체근접 종양, 부신 피질 선종 nos, 부신 피질 암종, 부신 피질 선종 치밀 세포 유형, 부신 피질 선종 고도로 색소침착된 변이체, 부신 피질 선종 투명 세포 유형, 부신 피질 선종 사구층 세포 유형, 부신 피질 선종 혼합 세포 유형, 자궁내막양 선종 nos, 자궁내막양 선종, 경계선 악성종양, 자궁내막양 암종, 자궁내막양 선섬유종 nos, 자궁내막양 선섬유종 경계선 악성종양, 악성 자궁내막양 선섬유종, 부속기 및 피부 부속기 신생물, 피부 부속기 선종, 피부 부속기 암종, 한선 선종, 한선 종양 nos, 한선 선암종, 아포크린 선종, 아포크린 선암종, 에크린 선단한선종, 에크린 한선종(eccrine spiradenoma), 한선낭종, 유두상 한관종(papillary hydradenoma), 유두상 한선종(papillary syringadenoma), 한관종(syringoma) nos, 피지 선종, 피지 선암종, 귀지 선종, 귀지 선암종, 점액표피양 신생물, 점액표피양 종양, 낭성 점액표피양 암종, 점액성 및 장액성 신생물, 낭선종 nos, 낭선암종 nos, 장액성 낭선종 nos, 장액성 낭선종 경계선 악성종양, 장액성 낭선암종 nos, 유두상 낭선종 nos, 유두상 낭선종 경계선 악성종양, 유두상 낭선암종 nos, 유두상 장액성 낭선종 nos, 유두상 장액성 낭선종 경계선 악성종양, 유두상 장액성 낭선암종, 장액성 표면 유두종 nos, 장액성 표면 유두종 경계선 악성종양, 장액성 표면 유두상 암종, 점액성 낭선종 nos, 점액성 낭선종 경계선 악성종양, 점액성 낭선암종 nos, 유두상 점액성 낭선종 nos, 유두상 점액성 낭선종 경계선 악성종양, 유두상 점액성 낭선암종, 점액성 선종, 점액성 선암종, 복막 가성점액종, 뮤신-생산 선암종, 인환 세포 암종, 전이성 인환 세포 암종, 관, 소엽성 및 수질성 신생물, 비침윤성 관내 암종 nos, 침윤성 관 암종, 비침윤성 면포암종, 면포암종 nos, 소아 유방 암종, 관내 유두종, 비침윤성 관내 유두상 선암종, 낭내 유두상 선종, 비침윤성 낭내 암종, 관내 유두종증 nos, 유륜하관 유두종증(subareolar duct papillomatosis), 수질성 암종 nos, 아밀로이드 기질을 갖는 수질성 암종, 림프성 기질을 갖는 수질성 암종, 소엽성 상피내 암종, 소엽성 암종 nos, 침윤성 소관 암종, 염증성 암종, 유방 파제트병, 유방 파제트병 및 침윤성 관 암종, 유방외 파제트병, 선방 세포 신생물, 선방 세포 선종, 선방 세포 종양, 선방 세포 암종, 복합 상피 신생물, 선편평상피 암종, 선림프종, 편평세포 화생 동반 선암종, 연골성 및 골성 화생 동반 선암종, 방추 세포 화생 동반 선암종, 아포크린성 화생 동반 선암종, 양성 흉선종, 악성 흉선종, 특수 생식선 신생물, 성삭-기질 종양, 난포막종 nos, 난포막 세포 암종, 황체종 nos, 과립막 세포 종양 nos, 악성 과립막 세포 종양, 과립막 세포-난포막 세포 종양, 양성 남성모세포종, 남성모세포종 nos, 악성 남성모세포종, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 음양모세포종, 관상 남성모세포종 nos, 세르톨리 세포 암종, 지질 저장을 갖는 관상 남성모세포종, 양성 라이디히 세포 종양, 라이디히 세포 종양 nos, 악성 라이디히 세포 종양, 폐문 세포 종양, 난소의 지질 세포 종양, 부신 잔류 종양, 부신경절종 및 사구 종양, 부신경절종 nos, 악성 부신경절종, 교감성 부신경절종, 부교감성 부신경절종, 경정맥구 종양, 대동맥체 종양, 경동맥체 종양, 부신외 부신경절종 nos, 악성 부신외 부신경절종, 크롬친화세포종 nos, 악성 크롬친화세포종, 사구맥관육종, 사구 종양, 사구맥관종, 모반 및 흑색종, 색소침착 모반 nos, 악성 흑색종 nos, 결절성 흑색종, 풍선 세포 모반, 풍선 세포 흑색종, 테모반, 코의 섬유성 구진, 신경모반, 거대세포 모반, 비-색소침착 모반, 무멜라닌 흑색종, 경계 모반, 경계 모반에서의 악성 흑색종, 전암성 흑색종 nos, 전암성 흑색종에서의 악성 흑색종, 허친슨 멜라닌 주근깨, 허친슨 멜라닌 주근깨에서의 악성 흑색종, 표재 확산성 흑색종, 피내 모반, 복합 모반, 거대 색소침착 모반, 거대 색소침착 모반에서의 악성 흑색종, 상피양 및 방추 세포 모반, 상피양 세포 흑색종, 방추 세포 흑색종 nos, 방추 세포 흑색종 유형 a, 방추 세포 흑색종 유형 b, 혼합 상피양 및 방추 세포 흑색종, 청색 모반 nos, 악성 청색 모반, 세포 청색 모반, 연부 조직 종양 및 육종 nos, 양성 연부 조직 종양, 육종 nos, 육종증 nos, 방추 세포 육종, 거대 세포 육종, 소세포 육종, 상피양 세포 육종, 섬유종성 신생물, 섬유종 nos, 섬유육종 nos, 섬유점액종, 섬유점액육종, 골막 섬유종, 골막 섬유육종, 근막 섬유종, 근막 섬유육종, 영아 섬유육종, 탄력섬유종, 공격성 섬유종증, 복부 섬유종증, 결합조직형성 섬유종, 섬유성 조직구종 nos, 비정형 섬유성 조직구종, 악성 섬유성 조직구종, 섬유황색종 nos, 비정형 섬유황색종, 악성 섬유황색종, 피부섬유종 nos, 융기성 피부섬유종, 피부섬유육종 nos, 점액종성 신생물, 점액종 nos, 점액육종, 지방종성 신생물, 지방종 nos, 지방육종 nos, 섬유지방종, 고분화 유형의 지방육종, 섬유점액지방종, 점액양 지방육종, 원형 세포 지방육종, 다형성 지방육종, 혼합 유형 지방육종, 근육내 지방종, 방추 세포 지방종, 혈관근지방종, 혈관근지방육종, 혈관지방종 nos, 침윤성 혈관지방종, 골수지방종, 동면종, 지방모세포종증, 근종성 신생물, 평활근종 nos, 혈관내 평활근종증, 평활근육종 nos, 상피양 평활근종, 상피양 평활근육종, 세포성 평활근종, 특이 평활근종, 혈관근종, 혈관근육종, 근종, 근육종, 횡문근종 nos, 횡문근육종 nos, 다형성 횡문근육종, 혼합 유형 횡문근육종, 태아성 횡문근종, 성인성 횡문근종, 배아성 횡문근육종, 폐포성 횡문근육종, 복잡 혼합 및 기질성 신생물, 자궁내막 기질 육종, 내림프성 기질 근증, 선근종, 다형성 선종, 혼합 종양, 악성 nos, 뮐러 혼합 종양, 중배엽성 혼합 종양, 중배엽성 신종, 신모세포종 nos, 상피성 신모세포종, 중간엽성 신모세포종, 간모세포종, 암육종 nos, 암육종 배아성 유형, 근상피종, 양성 중간엽종, 중간엽종 nos, 악성 중간엽종, 배아성 육종, 섬유상피성 신생물, 브레너 종양 nos, 브레너 종양, 경계선 악성종양, 악성 브레너 종양, 섬유선종 nos, 소관내 섬유선종 nos, 소관주위 섬유선종, 선섬유종 nos, 장액성 선섬유종, 점액성 선섬유종, 세포 소관내 섬유선종, 엽상 낭육종 nos, 악성 엽상 낭육종, 소아 섬유선종, 활막 신생물, 양성 활막종, 활막 육종 nos, 활막 육종 방추 세포 유형, 활막 육종, 상피양 세포 유형, 활막 육종, 2상 유형, 건 및 건막의 투명 세포 육종, 중피 신생물, 양성 중피종, 악성 중피종, 양성 섬유성 중피종, 악성 섬유성 중피종, 양성 상피양 중피종, 악성 상피양 중피종, 양성 중피종 이상성 유형, 악성 중피종 이상성 유형, 선종양 종양 nos, 배세포 신생물, 미분화배세포종, 정상피종 nos, 정상피종 역형성 유형, 정모세포성 정상피종, 배세포종, 배아성 암종 nos, 내배엽동 종양, 다배아종, 생식선모세포종, 양성 기형종, 기형종 nos, 악성 기형종 nos, 기형암종, 악성 기형종 미분화 유형, 악성 기형종 중간체 유형, 유피낭, 악성 형질전환을 갖는 유피낭, 난소 갑상선종, 악성 난소 갑상선종, 기질 카르시노이드, 영양막 신생물, 포상 기태 nos, 침습성 포상 기태, 융모막암종, 기형종과 조합된 융모막암종, 악성 영양막 기형종, 중신종, 양성 중신종, 중신 종양, 악성 중신종, 난관내막종, 혈관 종양, 혈관종 nos, 혈관육종, 해면상 혈관종, 정맥 혈관종, 포도상 혈관종, 쿠퍼 세포 육종, 양성 혈관내피종, 혈관내피종 nos, 악성 혈관내피종, 모세 혈관종, 근육내 혈관종, 카포시 육종, 혈관각화종, 사마귀양 각화성 혈관종, 양성 혈관주위세포종, 혈관주위세포종 nos, 악성 혈관주위세포종, 혈관섬유종 nos, 혈관모세포종, 림프관 종양, 림프관종 nos, 림프관육종, 모세 림프관종, 해면상 림프관종, 낭성 림프관종, 림프관근종, 림프관근종증, 혈관림프관종, 골종 및 골육종, 골종 nos, 골육종 nos, 연골모세포성 골육종, 섬유모세포성 골육종, 모세혈관확장성 골육종, 파제트병 골에서의 골육종, 피질근접 골육종, 유골 골종 nos, 골모세포종, 연골종성 신생물, 골연골종, 골연골종증 nos, 연골종 nos, 연골종증 nos, 연골육종 nos, 피질근접 연골종, 피질근접 연골육종, 연골모세포종 nos, 악성 연골모세포종, 중간엽 연골육종, 연골점액양 섬유종, 거대 세포 종양, 골의 거대 세포 종양 nos, 골의 악성 거대 세포 종양, 연질부의 거대 세포 종양 nos, 연질부의 악성 거대 세포 종양, 기타 골 종양, 유잉 육종, 장골의 사기질종, 골화 섬유종, 치원성 종양, 양성 치원성 종양, 치원성 종양 nos, 악성 치원성 종양, 상아질종, 시멘트종 nos, 양성 시멘트질모세포종, 시멘트화 섬유종, 거대상 시멘트종, 치아종 nos, 복합 치아종, 복잡 치아종, 사기질모세포성 섬유-치아종, 사기질모세포성 치아육종, 선종양 치원성 종양, 석회화 치원성낭, 사기질모세포종 nos, 악성 사기질모세포종, 치아사기질모세포종, 편평 치원성 종양, 치원성 점액종, 치원성 섬유종 nos, 사기질모세포섬유종, 사기질모세포성 섬유육종, 석회화 상피 치원성 종양, 기타 종양, 두개인두종, 송과체종, 송과체세포종, 송과체모세포종, 멜라닌 신경외배엽 종양, 척삭종, 신경교종, 악성 신경교종, 뇌 신경교종증, 혼합 신경교종, 상의하 신경교종, 상의하 거대 세포 성상세포종, 맥락총 유두종 nos, 악성 맥락총 유두종, 상의세포종 nos, 역형성 유형 상의세포종, 유두상 상의세포종, 점액유두상 상의세포종, 성상세포종 nos, 역형성 유형 성상세포종, 원형질성 성상세포종, 팽대세포성 성상세포종, 원섬유성 성상세포종, 모양세포성 성상세포종, 해면모세포종 nos, 극성 해면모세포종, 성상모세포종, 교모세포종 nos, 거대 세포 교모세포종, 육종성 성분을 갖는 교모세포종, 원시 극성 해면모세포종, 핍지교종 nos, 역형성 유형 핍지교종, 핍지모세포종, 수모세포종 nos, 결합조직형성 수모세포종, 수질근모세포종, 소뇌 육종 nos, 기형세포성(monstrocellular) 육종, 신경상피종성 신생물, 신경절신경종, 신경절신경모세포종, 신경절신경종증, 신경모세포종 nos, 수질상피종 nos, 기형 수질상피종, 신경상피종 nos, 해면신경모세포종, 신경절교종, 신경세포종, 파치니(pacinian) 종양, 망막모세포종 nos, 망막모세포종 분화 유형, 망막모세포종 미분화 유형, 후각 신경원성 종양, 감각신경세포종, 감각신경모세포종, 감각신경상피종, 수막종, 수막종 nos, 수막종증 nos, 악성 수막종, 수막내피성 수막종, 섬유성 수막종, 유방종성 수막종, 혈관종성 수막종, 혈관모세포성 수막종, 혈관주위세포성 수막종, 이행성 수막종, 유두상 수막종, 수막 육종증, 신경초 종양, 신경섬유종 nos, 신경섬유종증 nos, 신경섬유육종, 멜라닌 신경섬유종, 얼기형 신경섬유종, 신경초종 nos, 신경초종증, 악성 신경초종, 신경종 nos, 과립 세포 종양 및 폐포 연부 육종, 과립 세포 종양 nos, 악성 과립 세포 종양, 폐포 연부 육종, 림프종 nos 또는 미만성, 양성 림프종성 종양, 악성 림프종 nos, 악성 림프종 비 호지킨 유형, 악성 림프종 미분화 세포 유형 nos, 악성 림프종 줄기 세포 유형, 악성 림프종 복합 세포 유형 nos, 림프육종 nos, 악성 림프종 림프형질세포양 유형, 악성 림프종 면역모세포 유형, 악성 림프종 혼합 림프구성-조직구성 nos, 악성 림프종 중심모세포-중심세포 미만성, 악성 림프종 여포 중심 세포 nos, 악성 림프종 림프구성 고분화 nos, 악성 림프종 림프구성 중간 분화 nos, 악성 림프종 중심세포성, 악성 림프종 여포 중심 세포, 절단성 nos, 악성 림프종 림프구성 저분화 nos, 전림프구성 림프육종, 악성 림프종 중심모세포 유형 nos, 악성 림프종 여포 중심 세포 비절단 nos, 망상육종, 망상육종 nos, 망상육종 다형 세포 유형, 결절성 망상육종, 호지킨병, 호지킨병 nos, 호지킨병 림프구성 우세, 호지킨병 혼합 세포충실성, 호지킨병 림프구성 고갈 nos, 호지킨병 림프구성 고갈 미만성 섬유증, 호지킨병 림프구성 고갈 망상 유형, 호지킨병 결절성 경화증 nos, 호지킨병 결절성 경화증 세포 상, 호지킨 부과립종, 호지킨 육아종, 호지킨 육종, 결절성 또는 여포성 림프종, 악성 림프종 결절성 nos, 악성 림프종 혼합 림프구성-조직구성 결절성, 악성 림프종 중심모세포-중심세포성 여포성, 악성 림프종 림프구성 고분화 결절성, 악성 림프종 림프구성 중간 분화 결절성, 악성 림프종 여포 중심 세포 절단 여포성, 악성 림프종 림프구성 저분화 결절성, 악성 림프종 중심모세포성 유형 여포성 악성 림프종 여포 중심 세포 비절단 여포성, 균상 식육종, 균상 식육종, 세자리병, 기타 세망내피 신생물, 소교세포종, 악성 조직구증, 조직구성 수질성 세망증, 레터-시우병, 형질 세포 종양, 형질 세포 골수종, 양성 형질 세포 종양, 형질세포종 nos, 악성 형질 세포 종양, 비만 세포 종양, 비만세포종 nos, 비만 세포 육종, 악성 비만세포증, 버킷 종양, 버킷 종양, 백혈병, 백혈병 nos, 백혈병 nos, 급성 백혈병 nos, 아급성 백혈병 nos, 만성 백혈병 nos, 무백혈병성 백혈병 nos, 복합 백혈병, 복합 백혈병, 림프성 백혈병, 림프성 백혈병 nos, 급성 림프성 백혈병, 아급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 무백혈병성 림프성 백혈병, 전림프구성 백혈병, 형질 세포 백혈병, 형질 세포 백혈병, 적백혈병, 적백혈병, 급성 적혈병, 만성 적혈병, 림프육종 세포 백혈병, 림프육종 세포 백혈병, 골수성 백혈병, 골수성 백혈병 nos, 급성 골수성 백혈병, 아급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 무백혈병성 골수성 백혈병, 호중구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 호염기구성 백혈병, 호염기구성 백혈병, 호산구성 백혈병, 호산구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 단핵구성 백혈병 nos, 급성 단핵구성 백혈병, 아급성 단핵구성 백혈병, 만성 단핵구성 백혈병, 무백혈병성 단핵구성 백혈병, 기타 백혈병, 비만 세포 백혈병, 거핵구성 백혈병, 거핵구성 골수증, 골수성 육종, 모발상 세포 백혈병, 기타 골수증식성 및 림프증식성 장애, 진성 다혈구혈증, 급성 범골수증, 만성 골수증식성 질환, 골수 화생을 동반한 골수경화증, 특발성 혈소판혈증, 만성 림프증식성 질환.
본 발명의 한 실시양태에서, 질환은 하기를 포함하는 군으로부터 선택된다: 췌장의 종양, 췌장 선암종, 췌두, 췌체, 췌미, 췌장관, 랑게르한스섬, 췌장의 경부의 종양, 전립선의 종양, 전립선 선암종, 전립선선, 신경내분비 종양, 유방암, 유방의 중심 부분, 유방의 상내사분, 유방의 하내사분, 유방의 상외사분, 유방의 하외사분, 유방의 액와 꼬리, 유방의 중복 병변의 종양, 유방의 소아 암종, 부갑상선의 종양, 골수종, 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 주기관지, 상엽 폐, 중간엽 폐, 하엽 폐의 종양, 결장직장 암종의 종양, 상행 결장, 결장의 간 만곡, 횡행 결장, 결장의 비장 만곡, 하행 결장, S자형 결장, 결장의 중복 병변, 소장의 종양, 간, 간 세포 선종, 간세포성 암종, 간담관종, 복합 간세포성 암종 및 담관암종, 간모세포종, 난소 암종, 육종, 골육종, 섬유육종, 위장 기질 종양, 위장관, 위 암종, 갑상선 암종, 수질성 갑상선 암종, 갑상선, 신세포 암종, 신우의 종양, 방광의 종양, 방광 암종, 방광 삼각부, 방광 둥근천장부, 방광 측벽, 방광 후벽, 요관구멍, 요막관, 방광의 중복 병변의 종양, 기저 세포 암종, 기저 세포 신생물, 기저 세포 종양, 기저 세포 암종, 다중심성 기저 세포 암종, 기저세포양 암종, 기저 세포 선종, 편평 세포 암종, 구강 편평 세포 암종, 후두의 편평 세포 암종, 자궁경부 암종, 외자궁경부, 자궁경부의 중복 병변, 자궁경부, 자궁 협부의 종양, 자궁의 종양, 난소의 종양, 경부 식도, 흉부 식도, 복부 식도, 식도의 상부 1/3, 식도의 중간 1/3, 식도의 하부 1/3, 식도의 중복 병변의 종양, 자궁내막 암종, 두경부암, 림프종, 악성 중피종, 중피 신생물, 중피종, 섬유성 중피종, 섬유성 중피종, 상피양 중피종, 상피양 중피종, 십이지장 암종, 신경내분비 종양, 폐의 신경내분비 종양, 췌장의 신경내분비 종양, 전장의 신경내분비 종양, 중장의 신경내분비 종양, 후장의 신경내분비 종양, 위장췌장 신경내분비 종양, 신경내분비 암종, 유방의 신경내분비 종양, 난소의 신경내분비 종양, 고환암, 흉선 암종, 위, 위 저부, 위 체부, 위 전정부, 유문, 위의 소만곡, 위의 대만곡, 위의 중복 병변의 종양, 부신경절종, 신경절종, 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 무멜라닌 흑색종, 표재 확산성 흑색종, 상피양 세포 흑색종, 방추 세포 흑색종, 혼합 상피양 및 방추 세포 흑색종.
추가 실시양태에서, 상기 언급된 적응증은 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 기관 및 조직에서 발생할 수 있다: 외부 윗입술, 외부 아랫입술, 외부 입술 nos, 윗입술 점막, 아랫입술 점막, 점막 입술 nos, 입술 교차, 입술의 중복 병변, 혀의 기저부 nos, 혀의 배측 표면 nos, 혀의 경계, 혀의 복측 표면 nos, 혀의 전방 2/3 nos, 설편도, 혀의 중복 병변, 혀 nos, 윗잇몸, 아랫잇몸, 잇몸 nos, 전방 구강저, 측면 구강저, 구강저 중복 병변, 구강저 nos, 경구개, 연구개 nos, 구개수, 구개의 중복 병변, 구개 nos, 볼 점막, 구강 전정, 구치후부, 구강의 다른 및 명시되지 않은 부분의 중복 병변, 구강 nos, 이하선, 상악하선, 설하선, 주요 타액선의 중복 병변, 주요 타액선 nos, 편도와, 편도기둥, 편도의 중복 병변, 편도 nos, 후두개곡(vallecula), 후두개의 전방 표면, 구인두 측벽, 구인두 후벽, 인두틈, 구인두의 중복 병변, 구인두 nos, 비인두의 상벽, 비인두 후벽, 비인두 측벽, 비인두 전벽, 비인두의 중복 병변, 비인두 nos, 이상동, 후륜상연골부, 피열후두개 주름의 하인두 측면, 하인두 후벽, 하인두의 중복 병변, 하인두 nos, 인두 nos, 후인두, 왈데이어 고리, 입술 구강 및 인두의 중복 병변, 경부 식도, 흉부 식도, 복부 식도, 식도의 상부 1/3, 식도의 중간 1/3, 식도의 하부 1/3, 식도의 중복 병변, 식도 nos, 심장 nos, 위 저부, 위 체부, 위 전정부, 유문, 위의 소만곡 nos, 위의 대만곡 nos, 위의 중복 병변, 위 nos, 십이지장, 공장, 회장, 메켈 게실, 소장의 중복 병변, 소장 nos, 맹장, 충수, 상행 결장, 결장의 간 만곡, 횡행 결장, 결장의 비장 만곡, 하행 결장, S자형 결장, 결장의 중복 병변, 결장 nos, 직장구불결장 이행부, 직장 nos, 항문 nos, 항문관, 배출강기원성 구역, 직장 항문 및 항문관의 중복 병변, 간, 간내 담관, 담낭, 간외 담관, 바터 팽대부, 담도의 중복 병변, 담도 nos, 췌두, 췌체, 췌미, 췌장관, 랑게르한스섬, 췌장의 경부, 췌장의 중복 병변, 췌장 nos, 장관 nos, 소화기계의 중복 병변, 위장관 nos, 비강, 중이, 상악동, 사골동, 전두동, 접형동, 부비동의 중복 병변, 부비동 nos, 성문, 성문상, 성문하, 후두 연골, 후두의 중복 병변, 후두 nos, 기관, 주기관지, 상엽 폐, 중간엽 폐, 하엽 폐, 폐의 중복 병변, 폐 nos, 흉선, 심장, 전종격동, 후종격동, 종격 nos, 흉막 nos, 심장 종격 및 흉막의 중복 병변, 상기도 nos, 호흡기계 및 흉곽내 기관의 중복 병변, 호흡기도 nos, 상지 장골 관절, 상지 단골 관절, 하지 장골 관절, 하지 단골 관절, 사지의 골 관절 및 관절 연골의 중복 병변, 사지 골 nos, 두개골 및 안면골, 하악골, 척주, 늑골 흉골 쇄골, 골반골, 골 관절 및 관절 연골의 중복 병변, 골 nos, 혈액, 골수, 비장, 세망내피계 nos, 조혈계 nos, 피부 입술 nos, 안검 nos, 외이, 얼굴 피부, 두피 경부 피부, 몸통 피부, 상지 피부, 하지 피부, 두경부 말초 신경, 어깨 팔 말초 신경, 다리 말초 신경, 흉곽 말초 신경, 복부 말초 신경, 골반 말초 신경, 몸통 말초 신경, 말초 신경 및 자율 신경계의 중복 병변, 자율 신경계 nos, 복막후강, 복막, 복막 nos, 복막후강 및 복막의 중복 병변, 결합 조직 머리, 팔 결합 조직, 다리 결합 조직, 흉곽 결합 조직, 복부 결합 조직, 골반 결합 조직, 몸통 결합 조직 nos, 결합 피하 및 다른 연부 조직의 중복 병변, 결합 조직 nos, 유두, 유방의 중심 부분, 유방의 상내사분, 유방의 하내사분, 유방의 상외사분, 유방의 하외사분, 유방의 액와 꼬리, 유방의 중복 병변, 유방 nos, 대음순, 소음순, 음핵, 외음부의 중복 병변, 외음부 nos, 질 nos, 내자궁경부, 외자궁경부, 자궁경부의 중복 병변, 자궁경부, 자궁 협부, 자궁내막, 자궁근층, 자궁저, 자궁체부의 중복 병변, 자궁체부, 자궁 nos, 난소, 난관, 광 인대, 원 인대, 자궁주위조직, 자궁 부속기, 중신(wolffian body), 여성 생식 기관의 중복 병변, 여성 생식관 nos, 음경, 음경귀두, 음경체, 음경의 중복 병변, 음경 nos, 전립선, 정류 고환, 하강 고환, 고환, 부고환, 정삭, 음낭 nos, 고환집막, 남성 생식 기관의 중복 병변, 남성 생식 기관 nos, 신장 nos, 신우, 요관, 방광 삼각부, 방광 둥근천장부, 방광 측벽, 방광 후벽, 요관구멍, 요막관, 방광의 중복 병변, 방광 nos, 요도, 부요도선, 비뇨기 기관의 중복 병변, 비뇨기계 nos, 결막, 각막 nos, 망막, 맥락막, 모양체, 누선, 안와 nos, 눈 및 부속기의 중복 병변, 눈 nos, 뇌 수막, 척수막, 수막 nos, 대뇌, 전두엽, 측두엽, 두정엽, 후두엽, 심실 nos, 소뇌 nos, 뇌간, 뇌의 중복 병변, 뇌 nos, 척수, 말총, 후각 신경, 시신경, 청신경, 뇌 신경 nos, 뇌 및 중추 신경계의 중복 병변, 신경계 nos, 갑상선, 부신 피질, 부신 수질, 부신 nos, 부갑상선, 뇌하수체, 두개인두관, 송과선, 경동맥체, 대동맥체, 내분비선 및 관련 구조의 중복 병변, 내분비선 nos, 두부 안면 또는 경부 nos, 흉부 nos, 복부 nos, 골반 nos, 상지 nos, 하지 nos, 다른 불명확한 부위, 불명확한 부위의 중복 병변, 안면 두경부 림프절, 흉곽내 림프절, 복강내 림프절, 겨드랑이 팔 림프절, 서혜부 영역 다리 림프절, 골반 림프절, 다중 영역의 림프절, 미지의 원발성 부위의 림프절 nos.
일부 실시양태에서, 질환은 신생물, 바람직하게는 암 또는 종양이다. 일부 실시양태에서, 신생물, 암 및 종양은 고형 종양, 상피 종양, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 담관암종, 자궁내막암, 식도암, 위암, 위장 기질 종양, 두경부암, 간암, 폐암, 흑색종, 중피종, 신경내분비 종양 및 암종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종, 타액선 암종, 육종, 편평 세포 암종 및 갑상선암, 및 그의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신생물, 암 및 종양은 개별적으로 유방암, 결장직장암, 담관암종, 두경부암, 폐암, 중피종, 신경내분비 종양 및 암종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종 및 편평 세포 암종, 및 그의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 질환은 비-종양학 질환이다. 일부 실시양태에서, 질환은 염증성 질환, 심혈관 질환, 자가면역 질환 및 섬유화 질환을 포함하는 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 질환은 아테롬성동맥경화증, 관절염, 류마티스 관절염, 아테롬성동맥경화판을 수반하는 심혈관 질환, 판의 파열에 의해 유발된 아테롬성동맥경화성 병리상태, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 혈전증 또는 혈관 폐쇄, 특발성 폐 섬유증, 크론병 및 간 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물로 치료된 대상체는 다른 비-외과적 항증식성 (예를 들어, 항암) 약물 요법과 조합하여 치료될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 항암 화합물, 예컨대 세포증식억제 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 세포증식억제 화합물은 세포 성장 및/또는 증식을 억제하는 화합물 (예를 들어, 소분자, 핵산 또는 단백질)이다. 일부 실시양태에서, 세포증식억제 화합물은 종양의 악성 세포에 대해 지시된다. 일부 실시양태에서, 세포증식억제 화합물은 혈관 평활근 세포 또는 섬유모세포의 성장 및/또는 증식을 억제하는 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학요법제, 예를 들어 DNA 손상 화학요법제와 조합되어 사용되거나 또는 사용되기 위한 것이다. DNA 손상 화학요법제의 비제한적 예는 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제; 알킬화제; DNA 삽입제; DNA 삽입제 및 자유 라디칼 발생제, 예컨대 블레오마이신; 및 뉴클레오시드 모방체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 예를 들어, 조합 요법은 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 1종 이상의 항암제, 예를 들어 세포독성제 또는 세포증식억제제, 면역 체크포인트 억제제, 호르몬 치료, 백신 및/또는 면역요법과 공동-제제화되고/거나 공동-투여된 본원에 기재된 접합체를 포함하는 조성물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 접합체는 수술, 동결수술 및/또는 화학요법을 포함한 다른 치유적 치료 양식과 조합되어 투여된다. 이러한 조합 요법은 유리하게는 투여되는 치료제의 보다 낮은 투여량을 이용함으로써, 다양한 단독요법과 연관된 가능한 독성 또는 합병증을 피할 수 있다.
본원에 개시된 화합물과 조합하여 사용되는 적합한 항증식성 약물 또는 세포증식억제 화합물은 항암 약물을 포함한다. 사용될 수 있는 수많은 항암 약물이 널리 공지되어 있고 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아자리빈; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 소듐; 브로피리민; 브리오스타틴-1; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 셀레브렉스; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱스오르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 독소루비신 글루쿠로니드; 시아노-모르폴리노 독소루비신; 2-피롤리노독소루비신 (2P-DOX), 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에피루비신 글루쿠로니드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토포시드 글루쿠로니드; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘 (FUdR); 3',5'-O-디올레오일-FudR (FUdR-dO); 플루다라빈; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 플루타미드; 플루옥시메스테론; 포스퀴돈; 포스트리에신 소듐; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 히드록시프로게스테론 카프로에이트; 이다루비신; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-I a; 인터페론 감마-I b; 이프로플라틴; 이리노테칸 히드로클로라이드; L-아스파라기나제; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류코보린; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 소듐; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메드로프로게스테론 아세테이트; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 6-메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메토프린; 메투레데파; 미트라마이신; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론; 미톡산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 니라파립; 노코다졸; 노갈라마이신; 올라파립; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 퍼포스파미드; 페닐 부티레이트, 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프레드니손; 프로카르바진; 프로카르바진 히드로클로라이드; PSI-341, 퓨로마이신; 퓨로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 루카파립; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 세무스틴 스트렙토조신; 심트라젠; 스파르포세이트 소듐; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈라조파립; 탈리소마이신; 탁솔; 탁소테레; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔록산트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토포테칸; 토포테칸 히드로클로라이드; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 벨라파립; 벨케이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 및 조루비신 히드로클로라이드.
다른 항암 약물은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 모든-TK 길항제; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 아나그렐리드; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-배방화 형태발생 단백질-1; 항에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조정제; 아폽토시스 조절제; 아퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 보르테조밉; 브레플레이트; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼리케아미신; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; 카레스트 M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카세인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 시클로펜트안트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시맙; 다우노마이신 글루쿠로니드; 다우노루비신; 데히드로디뎀닌 B; 디에틸스틸베스트롤; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱스이포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 아자시티딘; 디히드로-5-아자시티딘; 디히드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코산올; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로미틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에티닐 에스트라디올; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레귤린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 히페리신; 이반드론산; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-I 수용체 억제제; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 아이오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이리노테칸; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지성 디사카라이드 펩티드; 친지성 백금 화합물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매치된 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 인간 융모성 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제자 1-기반 요법; 머스타드 항암 화합물; 미카퍼옥시드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조정제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 시토카인 유도제; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 소듐; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기반 면역 조정제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔립틴 탈메틸화; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 노쇠 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조정제; 단일 쇄 항원 결합 단백질; 시조푸란; SN-38; 소부족산; 소듐 보로캅테이트; 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기-세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 초활성 혈관활성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 탁산; 타자로텐; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모졸로미드; 테스토스테론 프로프리오네이트, 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 탈리도미드; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티타노센 디클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유래 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 자노테론; 질라스코르브; 지노스타틴 스티말라머; 아브린; 리신; 리보뉴클레아제; 온코나제; rapLR1; DNase I; 스타필로코쿠스 장독소-A; 미국자리공 항바이러스 단백질; 겔로닌; 디프테리아 독소; 슈도모나스 외독소; 및 슈도모나스 내독소; 또는 그의 조합.
일부 실시양태에서, 개시된 화합물과 조합하여 사용되는 약물은 두오카르마이신 및 그의 유사체, 돌라스타틴, 콤브레타스타틴, 칼리케아미신, N-아세틸-γ-칼리케아마이신 (CMC), 칼리케아마이신 유도체, 메이탄신 및 그의 유사체, DM-I, 아우리스타틴 E, 아우리스타틴 EB (AEB), 아우리스타틴 EFP (AEFP), 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE), 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF), 튜부리신, 디소라졸, 에포틸론, 파클리탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 에키노마이신, 에스트라무스틴, 세마도틴, 엘레우테로빈, 메토프테린, 악티노마이신, 다우노루비신, 다우노루비신 접합체, 미토마이신 C, 미토마이신 A, 빈크리스틴, 레티노산, 캄프토테신, 캄프토테신 유도체, SN38, 메이탄신, 메이탄시노이드 유형의 유도체, DM1, DM4, TK1, 아마니틴, 피롤로벤조디아제핀, 피롤로벤조디아제핀 이량체, 메토트렉세이트, 일로메딘, 아스피린, IMID, 레날리도미드, 포말리도미드로부터 선택된다.
본원에 개시된 화합물은 또한 임의의 하기 치료와 조합하여 사용될 수 있다:
안드로겐 고갈 접근법 및 항안드로겐을 포함한, 안드로겐 수용체를 표적화하는 화합물과 조합된 요법. 이러한 억제제는 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다롤루타미드 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
결함있는 DNA-손상 복구를 갖는 표적화 암에 지시된 화학요법제의 부류인 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP)의 억제제 (Yuan, et al., Expert Opin Ther Pat, 2017, 27: 363)와 조합된 요법. 이러한 PARP 억제제는 올라파립, 루카파립, 벨라파립, 니라파립, 탈라조파립, 파미파립, 이니파립, E7449 및 A-966492를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예를 들어 핵 인자-카파B 신호전달과 같은 DNA 단일 및 이중 가닥 파괴의 복구를 유도하는 신호전달 경로 및 메카니즘의 억제제 (Pilie, et al., Nat Rev Clin Oncol, 2019, 16: 81; Zhang, et al., Chin J Cancer, 2012, 31: 359)와 조합된 요법. 이러한 억제제는 ATM 및 ATR 키나제, 체크포인트 키나제 1 및 2, DNA-의존성 단백질 키나제, 및 WEE1 키나제의 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다 (Pilie, et al., Nat Rev Clin Oncol, 2019, 16: 81).
면역조정제 (Khalil, et al., Nat Rev Clin Oncol, 2016, 13: 394), 암 백신 (Hollingsworth, et al., NPJ Vaccines, 2019, 4: 7), 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1, PD-L1, CTLA-4-억제제) (Wei, et al., Cancer Discov, 2018, 8: 1069), 시클린-D-키나제 4/6 억제제 (Goel, et al., Trends Cell Biol, 2018, 28: 911), 종양 세포 및/또는 전이에 결합할 수 있고 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC)을 유도할 수 있는 항체 (Kellner, et al., Transfus Med Hemother, 2017, 44: 327), T 세포- 또는 NK 세포 연관체 (예를 들어, 이중특이적 항체) (Yu, et al., J Cancer Res Clin Oncol, 2019, 145: 941), 확장된 자가 또는 동종 면역 세포 (예를 들어, 키메라 항원 수용체 T (CAR-T) 세포)를 사용하는 세포 요법 (Khalil, et al., Nat Rev Clin Oncol, 2016, 13: 394)과 조합된 요법. 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 및 세미플리맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따르면, 화합물은 다른 항암 화합물 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 투여 스케줄은 상이한 작용제를 교대 방식으로 투여하는 것을 수반할 수 있다. 다른 실시양태에서, 화합물은 다른 요법으로의 치료 전 및 그 동안, 또는 그 동안 및 그 후, 또는 그 전 및 그 후, 또는 그 전 및 그 동안 및 그 후에 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 다른 항증식 치료의 투여 24시간 초과 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 1종 초과의 항증식 요법이 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 수술 및 적어도 1종의 다른 항증식성 화합물 둘 다와 조합하여 본 발명의 화합물을 받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1종 초과의 항암 약물과 조합되어 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 FAP를 과다발현하는 세포 및 조직을 검출하는 데 사용되며, 이에 의해 이러한 검출은 검출가능한 표지, 예를 들어 검출가능한 방사성핵종을 본 발명의 화합물에 접합시킴으로써 달성된다. 일부 실시양태에서, 검출된 세포 및 조직은 이환 세포 및 조직이고/거나 질환 및/또는 질환의 증상에 대한 원인이거나, 또는 질환의 기저가 되는 병리상태의 일부이다. 일부 실시양태에서, 이환 세포 및 조직은 종양학 적응증 (예를 들어, 신생물, 종양 및 암) 또는 비-종양학 적응증 (예를 들어, 염증성 질환, 심혈관 질환, 자가면역 질환 및 섬유화 질환)을 유발하고/거나 그의 일부이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 FAP를 과다발현하는 세포 및 조직을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 치료된 세포 및 조직은 이환된 세포 및 조직이고/거나, 질환 및/또는 질환의 증상에 대한 원인이거나, 또는 질환의 기저가 되는 병리상태의 일부이다. 일부 실시양태에서, 이환 세포 및 조직은 종양학 적응증 (예를 들어, 신생물, 종양 및 암)을 유발하고/거나 그의 일부이고, 치료 활성은 치료 활성 이펙터, 예를 들어 치료 활성 방사성핵종을 본 발명의 화합물에 접합시킴으로써 달성된다. 일부 실시양태에서, 이환 세포 및 조직은 비-종양학 적응증 (예를 들어 염증성 질환, 심혈관 질환, 자가면역 질환 및 섬유화 질환)을 유발하고/거나 그의 일부이고, 치료 활성은 FAP의 효소적 활성의 억제에 의해 달성된다.
추가 실시양태에서, 특히 질환이 비-종양학 질환 또는 비-종양학 적응증 (예를 들어 염증성 질환, 심혈관 질환, 자가면역 질환 및 섬유화 질환)인 경우에, 본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 투여되고; 바람직하게는 본 발명의 화합물은 치료 활성 핵종을 포함하지 않는다. 유효량은 화합물이 투여되는 대상체에서 치료상 또는 의학적으로 바람직한 결과 또는 효과를 제공하기에 충분한 화합물의 투여량이다. 유효량은 건강 진료의의 지식 및 전문지식 내에서 치료할 특정한 상태, 치료할 대상체의 연령 및 신체 상태, 상태의 중증도, 치료 지속기간, 공동 또는 조합 요법 (존재하는 경우)의 성질, 구체적 투여 경로 및 기타 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 상태를 갖는 대상체를 치료하는 것에 관한 방법과 관련하여, 증식을 억제하는 유효량은 세포 덩어리, 예컨대 예를 들어 종양의 발생 또는 진행을 늦추거나 또는 정지시키도록 비정상적 세포 증식을 감소시키거나 또는 완전히 정지시키기에 충분한 양일 것이다. 실시양태에 사용된 "억제하다"는 상기 모두를 포괄한다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량은 수술 또는 약물 요법 후에 미세전이의 휴면을 연장시키거나 또는 임의의 잔류 원발성 종양 세포를 안정화시키는 데 필요한 양일 것이다.
일반적으로, 치료 활성 방사성핵종 없이 비접합 화합물을 사용하는 경우에, 치료 유효량은 예컨대 대상체의 연령, 상태 및 성별, 뿐만 아니라 대상체에서의 질환의 성질 및 정도와 같은 인자에 기초하여 달라질 수 있으며, 이들 모두는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 투여량은 특히 임의의 합병증의 경우에 개별 의사 또는 수의사에 의해 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 1일 이상 동안 1일 1회 이상의 용량 투여로 0.1 μg/kg 내지 약 2000 mg/kg, 또는 1.0 μg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 또는 약 1.0 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 범위의 양을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 원하는 경우에, 활성 화합물의 유효 1일 용량은, 예를 들어 임의로 단위 투여 형태로 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 하위-용량으로서 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 7일 초과, 10일 초과, 14일 초과, 또는 20일 초과 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 수주 또는 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 격일로 전달된다. 예를 들어, 작용제는 2일마다, 또는 3일마다, 또는 4일마다, 또는 5일마다, 또는 6일마다, 또는 매주, 또는 매달 전달된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 여기서 이러한 치료는 방사성핵종 요법이다.
예를 들어, 방사성핵종 요법은 방사성핵종에 의해 방출된 방사선의 상이한 형태를 사용하거나 또는 이에 기초한다. 이러한 방사선은, 예를 들어 광자의 방사선, β--입자 및 오거-전자를 포함하나 이에 제한되지는 않는 전자의 방사선, 양성자의 방사선, 중성자의 방사선, 양전자의 방사선, α-입자의 방사선 또는 이온 빔 중 어느 하나일 수 있다. 입자의 종류 또는 상기 방사성핵종에 의해 방출되는 방사선에 따라, 방사성핵종 요법은 예를 들어 광자 방사성핵종 요법, 전자 방사성핵종 요법, 양성자 방사성핵종 요법, 중성자 방사성핵종 요법, 양전자 방사성핵종 요법, α-입자 방사성핵종 요법 또는 이온 빔 방사성핵종 요법으로서 구별될 수 있다. 방사성핵종 요법의 모든 이들 형태는 본 발명에 포괄되고, 방사성핵종 요법의 모든 이들 형태는 본 발명의 화합물에 의해 실현될 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물에, 예를 들어 이펙터로서 부착된 방사성핵종은 이러한 종류의 방사선을 제공한다.
방사성핵종 요법은 바람직하게는 세포의 DNA를 손상시킴으로써 작용한다. 손상은 DNA 쇄를 구성하는 원자를 직접적으로 또는 간접적으로 이온화하는 광자, 전자, 양성자, 중성자, 양전자, α-입자 또는 이온 빔에 의해 유발된다. 간접 이온화는 물의 이온화의 결과로서 발생하여, 자유 라디칼, 특히 히드록실 라디칼을 형성하고, 이는 이어서 DNA를 손상시킨다.
방사성핵종 요법의 가장 흔한 형태에서, 대부분의 방사선 효과는 자유 라디칼을 통한 것이다. 세포는 DNA 손상을 복구하기 위한 메카니즘을 갖기 때문에, 양쪽 가닥 상의 DNA를 파괴하는 것이 세포 특징을 변형시키는 데 있어서 가장 중요한 기술인 것으로 입증되었다. 암 세포는 일반적으로 미분화 및 줄기 세포-유사이기 때문에, 이들은 대부분의 건강한 분화된 세포와 비교하여 보다 많이 번식하고, 치사량 미만의 손상을 복구하는 능력이 감소된다. DNA 손상은 세포 분열을 통해 유전되고, 암 세포에 대한 손상이 축적되어, 이들이 보다 느리게 사멸 또는 재생되도록 한다.
산소는 DNA-손상 자유 라디칼을 형성함으로써 주어진 선량의 방사선의 유효성을 증가시키는 강력한 방사선증감제이다. 따라서, 고압 산소 탱크, 증가된 산소를 운반하는 혈액 대체물, 저산소 세포 방사선증감제, 예컨대 미소니다졸 및 메트로니다졸, 및 저산소 세포독소, 예컨대 티라파자민의 사용이 적용될 수 있다.
방사성 선량을 선택할 때 고려되는 다른 인자는 환자가 화학요법을 받고 있는지 여부, 방사선 요법이 수술 전 또는 그 후에 투여되고 있는지 여부, 및 수술의 성공 정도를 포함한다.
총 방사성 선량은 분할조사될 수 있고, 즉, 여러 중요한 이유 중 하나 이상을 위해 1회 이상의 치료로 시간 경과에 따라 분배될 수 있다. 예를 들어, 분할조사는 정상 세포에게 회복할 시간을 허용하는 반면, 종양 세포는 일반적으로 분할 사이의 복구에서 덜 효율적이다. 분할조사는 또한 1회의 치료 동안 세포 주기의 상대적으로 방사선-저항성 시기에 있었던 종양 세포가 다음 분할이 제공되기 전에 주기의 감수성 시기로 순환되도록 한다. 유사하게, 만성으로 또는 급성으로 저산소성이고, 따라서 보다 방사성저항성인 종양 세포는 분획 사이에서 재산소화되어 종양 세포 사멸을 개선시킬 수 있다
상이한 암이 방사선 요법에 상이하게 반응하는 것으로 일반적으로 공지되어 있다. 방사선에 대한 암의 반응은 그의 방사선감수성에 의해 설명된다. 고도로 방사선감수성인 암 세포는 보통의 방사선 선량에 의해 급속하게 사멸된다. 이들은 백혈병, 대부분의 림프종 및 배세포 종양을 포함한다.
실제 임상 실무에서 내부적으로 전달된 방사성 선량에 의한 암의 "치유성"으로부터 어느 정도 실험실 척도인 특정한 종양의 방사선감수성을 구별하는 것이 중요하다. 예를 들어, 백혈병은 신체를 통해 전파되기 때문에 일반적으로 방사선요법으로 치료가능하지 않다. 림프종은 신체의 한 영역에 국재화되는 경우에 근본적으로 치유가능할 수 있다. 유사하게, 많은 흔한 중등도 방사선반응성 종양은 이들이 초기 단계에 있는 경우에 치유 용량의 방사능으로 치료될 수 있다. 이는, 예를 들어 비-흑색종 피부암, 두경부암, 비소세포 폐암, 자궁경부암, 항문암 및 전립선암에 적용된다.
방사선요법에 대한 종양의 반응은 또한 그의 크기와 관련된다. 복잡한 이유로, 매우 큰 종양은 보다 작은 종양 또는 현미경적 질환과 마찬가지로 방사선에 반응하지 않는다. 이러한 효과를 극복하기 위해 다양한 전략이 사용된다. 가장 흔한 기술은 방사선요법 전의 외과적 절제이다. 이는 광범위 국부 절제 또는 유방절제술 후에 아주반트 방사선요법이 이어지는 유방암의 치료에서 가장 통상적으로 나타난다. 또 다른 방법은 라디칼 방사성핵종 요법 전에 네오아주반트 화학요법으로 종양을 수축시키는 것이다. 제3 기술은 방사선요법 과정 동안 특정 약물을 제공함으로써 암의 방사선감수성을 증진시키는 것이다. 방사선감작 약물의 예는 시스플라틴, 니모라졸 및 세툭시맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
수술중 방사선요법은 암의 외과적 제거 직후에 전달되는 특별한 유형의 방사선요법이다. 이 방법은 유방암 (표적화된(TARGeted) 수술중 방사선요법), 뇌 종양 및 직장암에 사용되어 왔다.
방사성핵종 요법은 그 자체로 통증이 없다. 많은 저용량 완화적 치료는 부작용을 최소로 유발하거나 전혀 유발하지 않는다. 보다 높은 선량으로의 치료는 치료 동안에 (급성 부작용), 치료 후 수개월 또는 수년 내에 (장기간 부작용), 또는 재치료 후에 (누적 부작용) 다양한 부작용을 유발할 수 있다. 부작용의 성질, 중증도 및 수명은 방사선을 받은 기관, 치료 자체 (방사성핵종의 유형, 선량, 분할조사, 공동 화학요법), 및 환자에 따라 달라진다.
본 발명의 질환의 치료 방법이, 관련 기술분야에 공지된 바와 같고 또한 본 발명의 추가 실시양태를 구성하는 한, 각각의 및 임의의 상기 전략을 실현할 수 있는 것이 본 발명에 속한다.
본 발명의 화합물이 본원에 개시된 바와 같은 질환의 진단 방법에 사용되는 것이 또한 본 발명에 속한다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 진단 유효량의 본 발명의 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따르면, 영상화 방법은 섬광조영술, 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영술 (SPECT), 양전자 방출 단층촬영술 (PET), 컴퓨터 단층촬영술 (CT), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
섬광조영술은 핵 의학에서 사용되는 진단 시험 또는 방법의 형태이며, 여기서 방사성제약은 세포, 조직 및/또는 기관에 의해 내재화되고, 예를 들어 생체내 내재화되고, 상기 내재화된 방사성제약에 의해 방출된 방사선은 외부 검출기 (감마 카메라)에 의해 포획되어 2차원 영상을 형성하고 디스플레이한다. 이와 대조적으로, SPECT 및 PET는 3차원 영상을 형성하고 디스플레이한다. 이로 인해, SPECT 및 PET는 섬광조영술과 별개의 기술로서 분류되지만, 이들은 또한 감마 카메라를 사용하여 내부 방사선을 검출한다. 섬광조영술은 외부 방사선이 신체를 통과하여 영상을 형성하는 진단 X선과 다르다.
단일 광자 방출 단층촬영 (SPECT) 스캔은 감마선을 사용하는 핵 영상화 기술의 유형이다. 이들은 감마 카메라를 사용하는 통상적인 핵 의학 평면 영상화와 매우 유사하다. SPECT 스캔 전에, 환자에게 스캐너에 의해 검출될 수 있는 방사성표지된 화학물질 방출 감마선을 주사한다. 컴퓨터는 감마 카메라로부터 정보를 수집하고, 이를 2차원 단면으로 변환시킨다. 이들 단면은 함께 다시 부가되어 기관 또는 조직의 3차원 영상을 형성할 수 있다. SPECT는 방사성표지된 화학물질에 의해 제공된 방사성핵종에 의해 단독으로 및 순차적으로 방출된 감마선의 검출을 포함한다. SPECT 영상을 획득하기 위해, 감마 카메라를 환자 주위로 회전시킨다. 투사는 회전 동안 규정된 지점에서, 전형적으로 3 - 6도마다 획득된다. 대부분의 경우에, 완전한 360도 회전이 최적의 재구성을 얻기 위해 사용된다. 각각의 투사를 얻는 데 걸리는 시간은 또한 가변적이지만, 15 - 20초가 전형적이다. 이는 15 - 20분의 총 스캔 시간을 제공한다. 멀티-헤드형 감마 카메라는 보다 빠르다. SPECT 획득은 평면 감마 카메라 영상화와 매우 유사하기 때문에, 동일한 방사성제약이 사용될 수 있다.
양전자 방출 단층촬영 (PET)은 인체 내의 세포의 생화학적 상태 또는 대사 활성을 측정하기 위한 비-침습성 진단 영상화 기술이다. PET는 신체의 기본 생화학 또는 기능의 영상을 생성하기 때문에 고유하다. 전통적인 진단 기술, 예컨대 X선, CT 스캔 또는 MRI는 신체의 해부학 또는 구조의 영상을 생성한다. 이들 기술의 전제는 질환과 연관된 구조 또는 해부학에서의 임의의 변화를 볼 수 있다는 것이다. 생화학적 과정은 또한 질환에 의해 변경되고, 해부학에서의 임의의 육안적 변화 전에 발생할 수 있다. PET는 이들 초기 생화학적 변화의 일부를 가시화할 수 있는 영상화 기술이다. PET 스캐너는 환자로부터 방출된 방사선에 의존하여 영상을 생성한다. 각각의 환자에게 신체에 의해 사용되는 천연 물질과 밀접하게 유사하거나 또는 수용체 또는 분자 구조에 특이적으로 결합하는 미량의 방사성 제약이 제공된다. 방사성동위원소가 양전자 방출 붕괴 (양성 베타 붕괴로도 공지됨)를 겪음에 따라, 이는 전자의 항입자 대응물인 양전자를 방출한다. 수 밀리미터까지 이동한 후, 양전자는 전자와 만나고 소멸되어, 반대 방향으로 이동하는 한 쌍의 소멸 (감마) 광자를 생성한다. 이들은 이들이 스캐닝 장치에서 섬광 물질에 도달하여 광 버스트를 생성할 때 검출되며, 이는 광전자증배관 또는 규소 애벌런치 포토다이오드에 의해 검출된다. 기술은 광자 쌍의 동시 또는 일치 검출에 의존한다. 쌍으로, 즉 수 나노초 이내에 도달하지 않는 광자는 무시된다. 모든 일치는 최종 영상 데이터가 영상 재구성 절차를 사용하여 생성되는 영상 처리 유닛으로 전달된다.
SPECT/CT 및 PET/CT는 SPECT 및 PET와 컴퓨터 단층촬영 (CT)의 조합이다. 이들 양식을 조합하는 것의 주요 이점은 판독기의 신뢰도 및 정확도를 개선시키는 것이다. 전통적인 PET 및 SPECT의 경우, 비정상 영역으로부터 방출된 제한된 수의 광자는 영역을 해부학적으로 국재화하는 것을 어렵게 하는 매우 낮은 수준의 배경을 생성한다. CT를 부가하는 것은 해부학적 관점으로부터 비정상 영역의 위치를 결정하는 것을 돕고, 이것이 질환을 나타낼 가능성을 분류한다.
본 발명의 질환의 진단 방법이, 관련 기술분야에 공지된 바와 같고 또한 본 발명의 추가 실시양태를 구성하는 한, 각각의 및 임의의 상기 전략을 실현할 수 있는 것이 본 발명에 속한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 유리하게는 대상체의 확인 방법 또는 대상체의 군으로부터의 대상체의 선택 방법 또는 대상체의 군의 계층화 방법에 사용될 수 있으며, 여기서 대상체는 질환의 치료에 반응할 가능성이 있거나 반응하지 않을 가능성이 있으며, 여기서 방법은 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 진단 방법을 수행하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 방법은, 예를 들어 건강관리 전문가가 주어진 요법으로부터 가장 이익을 얻을 수 있고 불필요한 치료를 피할 수 있는 대상체를 확인하는 것을 돕는 것에 의해, 위험을 최소화하고 효능을 최대화하는 것을 포함하여, 약물 치료를 유리하게 최적화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 환자를 계층화하는데, 즉 환자가 주어진 약물에 어떻게 반응할 것인지에 대한 보다 상세한 정보를 제공하는 환자 집단 내의 하위세트를 생성하는 데 유용할 수 있다. 계층화는 신규 요법에 반응할 가능성이 가장 높은 집단의 하위세트를 확인함으로써 임상 시험을 부정적 또는 중립적 결과로부터 긍정적 결과를 갖는 것으로 변환시키는 데 중요한 성분일 수 있다.
계층화는 환자에 대한 최적 관리를 선택하고, 위험 평가, 위험 예방 및 최적 치료 결과의 달성의 관점에서 최상의 가능한 결과를 달성하기 위한 공유된 "생물학적" 특징을 갖는 환자 군의 확인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 가능한 한 조기에 특정 질환 (진단 용도임), 질환 발생 위험 (감수성/위험 용도임), 무통성 대 공격성을 포함한 질환의 진화 (예후 용도임)를 평가 또는 검출하는 데 사용될 수 있고, 이는 주어진 치료에 대한 반응 및 독성 (예측 용도임)을 예측하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 치료진단 방법에 사용될 수 있는 것이 또한 본 발명에 속한다. 치료진단의 개념은 치료제를 치료 약물의 임상 용도를 증가시킬 수 있는 상응하는 진단 시험과 조합하는 것이다. 치료진단의 개념은 점점 더 매력적으로 변하고 있으며, 의사가 주어진 요법으로부터 이익을 얻을 수 있는 환자를 확인하고 따라서 불필요한 치료를 피하는 것을 돕는 것에 의해 약물 치료의 효율을 개선시키는 핵심으로 널리 간주된다.
치료진단의 개념은 의사가 주어진 요법으로부터 가장 이익을 얻을 환자를 확인하는 것을 가능하게 하는 진단 시험과 치료제를 조합하는 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 환자의 진단, 즉 원발성 종양 덩어리 뿐만 아니라 잠재적 국부 및 원격 전이의 확인 및 국재화에 사용된다. 또한, 종양 부피는 특히 3차원 진단 양식, 예컨대 SPECT 또는 PET를 이용하여 결정될 수 있다. FAP-양성 종양 덩어리를 갖고, 따라서 주어진 요법으로부터 이익을 얻을 수 있는 환자만이 특정한 요법을 위해 선택되고, 따라서 불필요한 치료는 회피된다. 예를 들어, 이러한 요법은 본 발명의 화합물을 사용하는 FAP-표적화 요법이다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 섬광조영술, PET 또는 SPECT 및 방사선치료제에 대한 영상화 진단을 포함한 화학적으로 동일한 종양-표적화 진단이 적용된다. 이러한 화합물은 단지 방사성핵종에서만 상이하고, 따라서 통상적으로 동일하지 않더라도 매우 유사한 약동학적 프로파일을 갖는다. 이는 킬레이트화제 및 진단용 또는 치료용 방사성금속을 사용하여 실현될 수 있다. 대안적으로, 이는 진단 또는 치료 방사성핵종을 사용한 방사성표지 및 방사성표지를 위한 전구체를 사용하여 실현될 수 있다. 한 실시양태에서, 진단 영상화는 진단 방사성핵종의 방사선의 정량화 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 후속 선량측정 및 취약성 부작용 기관과 비교한 종양에서의 약물 농도의 예측에 의해 사용된다. 따라서, 환자에 대한 진정으로 개별화된 약물 투여 요법이 달성된다.
일부 실시양태에서, 치료진단 방법은 진단상 검출가능한 방사선 (예를 들어, 양전자 또는 감마선) 뿐만 아니라 치료상 유효한 방사선 (예를 들어, 전자 또는 알파 입자)을 방출하는 방사성핵종으로 표지된 본 발명의 화합물과 같은 단지 1종의 치료학상 활성 화합물로 실현된다.
본 발명은 또한 대상체에서 FAP를 발현하는 이환 조직을 수술 중에 확인/밝혀내는 방법을 고려한다. 이러한 방법은 본 발명의 화합물을 사용하며, 일부 실시양태에서 이러한 본 발명의 화합물은 이펙터로서 진단 활성제, 예컨대 진단 활성 방사성핵종을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물은, 특히 방사성핵종과 착물화된 경우에, 대부분의 고립된 고형암의 1차 치료 방법으로서의 수술, 근접요법 형태의 밀봉된 내부 공급원 또는 외부 공급원을 사용하여 암의 증상을 치유 또는 개선시키려는 시도로 이온화 방사선의 사용을 수반하는 방사선 요법, 화학요법 예컨대 알킬화제, 항대사물, 안트라시클린, 식물 알칼로이드, 토포이소머라제 억제제, 및 다른 항종양제, 종양 세포를 직접 공격하지 않으면서 이들 세포 거동을 조정하는 호르몬 치료, 모노클로날 항체 및 티로신 키나제 억제제를 포함한 특정 유형의 암에서 분자 이상을 직접 표적화하는 표적화 작용제, 혈관신생 억제제, 면역요법, 암 백신접종, 환자의 삶의 질을 개선시키기 위한 물리적, 정서적, 질적, 및 정신-사회적 곤란을 감소시키는 작용을 포함한 완화적 관리, 및 다양한 군의 건강 관리 시스템, 실시, 및 통상적인 의약의 일부가 아닌 제품을 포함한 대안적 치료를 포함한 임의의 다른 종양 치료에 대한 보조제 또는 아주반트로서 사용될 수 있다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 대상체는 환자이다. 한 실시양태에서, 환자는 질환이 FAP를 수반하는 질환인, 본원에 기재된 바와 같은 질환을 앓고 있는 것으로 진단되었거나 또는 그를 앓고 있는 것으로 의심되거나 또는 그를 앓거나 또는 그가 발생할 위험이 있는 대상체이다.
방사성핵종이 사용되고 보다 구체적으로 본 발명의 화합물에 부착되거나 그의 일부가 되는, 치료 및 진단 방법을 각각 실시하는 데 사용되는 투여량은, 예를 들어 치료할 특정한 상태, 예를 들어 종양 유형의 공지된 방사선감수성, 종양의 부피 및 목적하는 요법에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 선량은 각각의 기관에 대한 방사능 분포 및 관찰된 표적 흡수에 기초하여 계산된다. γ-방출 착물은 진단 영상화를 위해 1회 또는 수회 투여될 수 있다. 동물에서, 지시된 용량 범위는, 예를 들어 111In 또는 68Ga를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 예를 들어 1 kBq 내지 200 MBq의 γ-방출 방사성핵종과 착물화된 본 발명의 화합물 0.1 ng/kg 내지 5 mg/kg일 수 있다. 본 발명의 화합물의 α- 또는 β-방출 착물은 여러 시점에, 예를 들어 1 내지 3주 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 동물에서, 지시된 투여량 범위는, 예를 들어 225Ac 또는 177Lu를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 예를 들어 1 kBq 내지 200 MBq의 α- 또는 β-방출 방사성핵종과 착물화된 본 발명의 화합물 0.1 ng/kg 내지 5 mg/kg일 수 있다. 예를 들어 인간을 포함한 보다 큰 포유동물에서, 지시된 투여량 범위는, 예를 들어 111In 또는 68Ga를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 예를 들어 10 내지 1000 MBq의 γ-방출 방사성핵종과 착물화된 본 발명의 화합물 0.1 ng/kg 내지 5 mg/kg 또는 예를 들어 0.1 ng/kg 내지 100 μg/kg일 수 있다. 예를 들어 인간을 포함한 보다 큰 포유동물에서, 지시된 투여량 범위는, 예를 들어 225Ac 또는 177Lu를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 예를 들어 1 내지 100000 MBq의α- 또는 β-방출 방사성핵종과 착물화된 본 발명의 화합물 0.1 ng/kg 내지 5 mg/kg 또는 예를 들어 0.1 ng/kg 내지 100 μg/kg일 수 있다.
특정 실시양태에서, 흡수는 흡수된 선량 (mGy/MBq), SUVmax, SUV평균의 관점에서 측정될 수 있다. 동물에서, 조직을 가로지르는 흡수는 주사 용량/그램 ID/g으로 보고된다. 방사선에 대한 감수성은 종양 및 비-종양 조직 의존성이다. 본 발명의 화합물의 유리한 종양 대 비-종양 조직 흡수는 종양 성장을 감소시킬 수 있거나 또는 부분적으로 또는 완전히 종양을 파괴할 수 있는 용량으로 방사성 핵종의 전달을 가능하게 한다. 이러한 용량에서, 비-종양 조직에 대한 어떠한 영구적 또는 결정적 손상도 예상되지 않는다.
추가 측면에서, 본 발명은 특히 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 적어도 1종의 화합물, 및 임의로 1종 이상의 담체 물질, 부형제 및/또는 아주반트를 포함한다. 제약 조성물은, 예를 들어 물, 완충제, 예컨대 예를 들어 중성 완충 염수 또는 포스페이트 완충 염수, 에탄올, 미네랄 오일, 식물성 오일, 디메틸술폭시드, 탄수화물, 예컨대 예를 들어 글루코스, 만노스, 수크로스 또는 덱스트란, 만니톨, 단백질, 아주반트, 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대 글리신, 항산화제, 킬레이트화제, 예컨대 EDTA 또는 글루타티온 및/또는 보존제 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 1종 이상의 다른 활성 성분이 본 발명의 제약 조성물에 포함될 수 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다.
본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어 국소, 예컨대 예를 들어, 경피 또는 안구, 경구, 협측, 비강, 질, 직장 또는 비경구 투여를 포함한 임의의 적절한 투여 경로를 위해 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서 및 본원에 바람직하게 사용된 용어 비경구는 피하, 피내, 혈관내, 예컨대 예를 들어 정맥내, 근육내, 척수강내 및 복강내 주사, 뿐만 아니라 임의의 유사한 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 정맥내 투여이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 방사성핵종을 포함하는 본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로에 의해, 특히 정맥내로, 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 투여된다. 본 발명의 화합물은 또한 유리하게는 주입에 의해, 예를 들어 30 내지 60분의 주입에 의해 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 종양 부위에 따라, 본 발명의 화합물은 종양 부위에 가능한 한 가깝게, 예를 들어 카테터에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여는 종양 조직 내로 또는 주위 조직 내로 또는 구심성 혈관 내로 직접 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 일부 실시양태에서 분할 용량을 포함한 용량으로 반복적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물의 자가방사선분해를 억제하는 안정화제, 예를 들어 자유 라디칼 스캐빈저를 포함한다. 적합한 안정화제는, 예를 들어 혈청 알부민, 아스코르브산, 레티놀, 겐티스산 또는 그의 유도체, 또는 예를 들어 비경구 단백질 공급에 사용되는, 예를 들어 전해질 및 글루코스가 없는 아미노산 주입 용액, 예를 들어 상업적으로 입수가능한 아미노산 주입액, 예컨대 프로테인스테릴(Proteinsteril)® KE 네프로(Nephro)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 아스코르브산 및 겐티스산이 사용된다.
본 발명의 제약 조성물은 추가의 첨가제, 예를 들어 7.2 내지 7.4의 pH를 조정하는 작용제, 예를 들어 아세트산나트륨 또는 아세트산암모늄 또는 Na2HPO4을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 본 발명의 비-방사성 화합물에 첨가되고, 방사성핵종의 도입, 예를 들어 방사성핵종과의 착물화는 안정화제의 존재 하에, 실온에서 또는 예를 들어 40 내지 120℃의 온도에서 수행된다. 착물화는 편리하게는 공기 무함유 조건 하에, 예를 들어 N2 또는 Ar 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 안정화제가 착물화 후에 조성물에 첨가될 수 있다.
본 발명의 화합물의 배출은, 특히 이펙터가 방사성핵종인 경우에, 본질적으로 신장을 통해 일어난다. 일부 실시양태에서, 방사능 축적으로부터의 신장의 추가의 보호는, 특히 이펙터가 방사성핵종인 경우에, 본 발명의 화합물의 주사 전에 또는 그와 함께 리신 또는 아르기닌, 또는 고함량의 리신 및/또는 아르기닌을 갖는 아미노산 용액, 예를 들어 상업적으로 입수가능한 아미노산 용액, 예컨대 신타민®-14 또는 -10의 투여에 의해 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 신장의 보호는 아미노산 주입 대신 또는 아미노산 주입에 추가로 혈장 확장제, 예컨대, 예를 들어 겔로푸신의 투여에 의해 또한 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 신장의 보호는 또한 배뇨 속도를 상승시키는 강제 이뇨의 수단을 제공하는 이뇨제의 투여에 의해 달성될 수 있다. 이러한 이뇨제는 고효능 루프 이뇨제, 티아지드, 탄산 안히드라제 억제제, 칼륨-보존성 이뇨제, 칼슘-보존성 이뇨제, 삼투성 이뇨제 및 저효능 이뇨제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도, 예를 들어 본 발명의 화합물이 투여되는 대상체의 신장 보호를 포함한 신장 보호를 위해 의도되거나 또는 그에 적합한 이들 추가의 화합물 중 적어도 1종을 함유할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 다양한 방법에 사용하기 위해 본원에 개시된다는 것을 이해할 것이다. 본 발명의 조성물 및 본 발명의 제약 조성물이 상기 다양한 방법에서 동등하게 사용될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 추가로 이해될 것이다. 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 조성물 및 제약 조성물이 다양한 방법에 사용하기 위해 본원에 개시됨을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물이 상기 다양한 방법에 동등하게 사용될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 동등하게 이해될 것이다.
본원에 개시된 바와 같은 조성물 및/또는 제약 조성물은 본 발명의 화합물에 추가로 1종 이상의 추가의 화합물을 함유할 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 이러한 1종 이상의 추가의 화합물이 본 발명의 조성물 및/또는 본 발명의 제약 조성물의 일부인 것으로 본원에 개시된 경우에, 이러한 1종 이상의 추가의 화합물은 본 발명의 방법에 노출된 대상체 또는 본 발명의 방법의 대상체에게 본 발명의 화합물과 개별적으로 투여될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 1종 이상의 추가의 화합물의 이러한 투여는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 수행될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 본 발명의 화합물 이외에도, 1종 이상의 추가의 화합물이 대상체에게 투여될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 또한 인지될 것이다. 1종 이상의 추가의 화합물의 이러한 투여는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 수행될 수 있다. 이러한 1종 이상의 추가의 화합물이 본 발명의 방법의 일부로서 투여되는 것으로 본원에 개시된 경우에, 이러한 1종 이상의 추가의 화합물은 본 발명의 조성물 및/또는 본 발명의 제약 조성물의 일부인 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 화합물이 동일하거나 상이한 제제에 함유될 수 있는 것은 본 발명에 속한다. 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 화합물이 동일한 제제에 함유되지 않고, 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 제제 및 1종 이상의 추가의 화합물을 포함하는 제2 제제를 함유하는 동일한 패키지에 함유되며, 여기서 제제의 유형은 동일하거나 상이할 수 있는 것이 또한 본 발명에 속한다.
본 발명의 화합물의 1종 초과의 유형이 본 발명의 조성물 및/또는 본 발명의 제약 조성물에 함유될 수 있는 것이 본 발명에 속한다. 또한, 본 발명의 방법에서 1종 초과의 유형의 본 발명의 화합물이 사용될 수 있고, 바람직하게는 투여될 수 있는 것이 본 발명에 속한다.
본 발명의 조성물 및 본 발명의 제약 조성물은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
방사성제약은 방사성 붕괴의 결과로서 시간에 따라 감소하는 방사능 함량을 갖는다. 방사성핵종의 물리적 반감기는 종종 방사성제약 진단의 경우 짧다. 이들 경우에, 최종 제조는 환자에게 투여하기 직전에 수행되어야 한다. 이는 특히 단층촬영을 위한 양전자 방출 방사성제약 (PET 방사성제약)의 경우 그래야 한다. 이는 종종 반-제조 제품, 예컨대 방사성핵종 발생제, 방사성 전구체 및 키트의 사용으로 이어진다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 키트는 본 발명의 1종 또는 1종 초과의 화합물 이외에 전형적으로 하기 중 적어도 하나를 포함한다: 사용 지침서, 최종 제조 및/또는 품질 관리, 1종 이상의 임의적인 부형제(들), 표지 절차를 위한 1종 이상의 임의적인 시약, 임의로 1종 이상의 방사성핵종(들) (차폐 용기 함유 또는 무함유), 및 임의로 1종 이상의 장치(들) (여기서 장치(들)는 표지 장치, 정제 장치, 분석 장치, 취급 장치, 방사선보호 장치 또는 투여 장치를 포함하는 군으로부터 선택됨).
방사성제약 용기의 일반적인 취급 및 수송을 위한 "단지(pig)"로서 공지된 차폐된 용기는 병, 바이알, 시린지 등과 같은 방사성제약 용기를 보유하기 위한 다양한 구성에 있다. 한 형태는 보유된 방사성제약 용기에 접근하도록 하는 제거가능한 덮개를 포함한다. 단지 덮개가 제자리에 있을 때, 방사선 노출이 허용된다.
일부 실시양태에서, 표지 장치는 개방 반응기, 폐쇄 반응기, 마이크로유체 시스템, 나노반응기, 카트리지, 압력 용기, 바이알, 온도 제어가능한 반응기, 혼합 또는 진탕 반응기 및 그의 조합의 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 정제 장치는 이온 교환 크로마토그래피 칼럼 또는 장치, 크기-배제 크로마토그래피 칼럼 또는 장치, 친화성 크로마토그래피 칼럼 또는 장치, 기체 또는 액체 크로마토그래피 칼럼 또는 장치, 고체 상 추출 칼럼 또는 장치, 여과 장치, 원심분리 바이알 칼럼 또는 장치 및 그의 조합의 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 분석 장치는 방사성표지된 화합물 및 그의 조합의 정체성, 방사화학적 순도, 방사성핵종 순도, 방사능의 함량 및 비방사능을 결정하기 위한 시험 또는 시험 장치의 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 조작 장치는 방사성제약을 대상체에게 혼합, 희석, 분배, 표지, 주사 및 투여하기 위한 장치 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치료 또는 진단 방사성핵종을 사용할 때 의사 및 다른 직원을 방사선으로부터 보호하기 위해 방사성보호 장치가 사용된다. 일부 실시양태에서, 방사선보호 장치는 알루미늄, 플라스틱, 목재, 납, 철, 납 유리, 물, 고무, 플라스틱, 천으로 이루어진 군으로부터 선택된 방사선-흡수 물질의 보호 장벽을 갖는 장치, 방사선원으로부터의 적절한 거리를 보장하는 장치, 방사성핵종에 대한 노출 시간을 감소시키는 장치, 흡입, 섭취, 또는 신체 내로의 방사성 물질의 다른 진입 방식을 제한하는 장치, 및 이들 수단의 조합을 제공하는 장치로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 투여 장치는 시린지, 차폐된 시린지, 바늘, 펌프, 및 주입 장치 및 그의 조합의 군으로부터 선택된다. 시린지 차폐물은 통상적으로 시린지의 실린더형 몸체를 수용하는 중공 실린더형 구조이고, 핸들러가 시린지 플런저 및 시린지 내의 액체 부피를 볼 수 있게 하는 납 유리 윈도우를 갖는 납 또는 텅스텐으로 구성된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 명세서에서 용어 개시내용 및 발명이 상호교환가능하게 사용된다는 것을 인지할 것이다.
본 명세서에서 용어 제약 작용제 및 치료제가 상호교환가능하게 사용된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 추가로 인지될 것이다.
실시예
하기 실시예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본원에 개시된 대상의 대표적 실시양태를 실시하기 위한 지침을 제공하기 위해 포함되었다. 본 발명 및 관련 기술분야의 일반적인 수준에 비추어, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 실시예가 단지 예시적인 것으로 의도되며, 본원에 개시된 대상의 범주로부터 벗어나지 않으면서 수많은 변화, 변형 및 변경이 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 하기 합성 설명 및 구체적 실시예는 단지 예시의 목적으로 의도되며, 어떠한 방식으로도 다른 방법에 의한 본 발명의 화합물의 제조를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 출원 및 하기 실시예에 사용된 약어는 특히 하기와 같다:
실시예 1: 물질 및 방법
물질 및 방법 뿐만 아니라 일반적 방법이 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.
용매:
용매를 추가 정제 없이 명시된 품질로 사용하였다. 아세토니트릴 (슈퍼 구배, HPLC, VWR - 분석 목적; 프렙솔브(PrepSolv), 머크(Merck) - 제조 목적); 시클로헥산; 디클로로메탄 (합성 등급, 로스); N,N-디메틸포름아미드 (펩티드 합성 등급, 바이오솔브(Biosolve)); 메탄올 (합성 등급, 로스); 메틸-tert-부틸에테르 (합성 등급, 로스); 테트라히드로푸란 (퓨리스 등급, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)).
물: 밀리-큐 플러스, 밀리포어, 탈염수.
화학물질:
화학물질을 문헌 절차에 따라 또는 그와 유사하게 합성하거나, 또는 시그마-알드리치-머크(Sigma-Aldrich-Merck) (독일 디센호펜), 바켐(Bachem) (스위스 부벤도르프), VWR (독일 다름슈타트), 노바바이오켐(Novabiochem) (머크 그룹(Merck Group), 독일 다름슈타트), 아이리스 바이오테크(Iris Biotech) (독일 마르크트레드비츠), 로스 (도이칠란트 칼스루에) 또는 다른 회사로부터 구입하고, 추가 정제 없이 할당된 품질로 사용하였다.
HPLC/MS 분석
한 전형적인 비제한적 예로서, HPLC/MS 분석은 모든 크로마토그램에 대한 2-단계 구배 (12분 내 5-65% B에 이어서 0.5분 내 65-90%, A: 물 중 0.1% TFA 및 B: ACN 중 0.1% TFA)를 사용하여 샘플의 용액 5 μl의 주입에 의해 수행하였다. 전형적인 셋업 및 기기 구성은 하기와 같다: RP 칼럼은 애질런트(Agilent) (유형 포로쉘(Poroshell) 120, 2.7 μm, EC-C18, 50 x 3.00 mm, 유량 0.8 ml, 실온에서 HPLC)로부터 입수함; 질량 분광계: 애질런트 6230 LC/TOF-MS, ESI 이온화. 매스헌터(MassHunter) 정성적 분석 B.07.00 SP2를 소프트웨어로서 사용하였다. UV 검출은 λ = 230 nm에서 수행하였다. 체류 시간 (Rt)은 소수 시스템 (예를 들어, 1.9분 = 1분 54초)으로 표시되고, UV 분광계에서의 검출을 지칭한다. 관찰된 화합물 질량의 평가를 위해, '화학식에 의한 화합물 찾기'-특색을 사용하였다. 특히, 개별 '화합물의 중성 질량 (달톤 단위)'-값 및 상응하는 동위원소 분포 패턴을 사용하여 화합물 정체를 확인하였다.
화합물의 제조:
본 발명의 화합물의 제조를 위한 구체적 실시양태는 하기 실시예에 제공된다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 출발 물질 및 시약은 표준 상업용 등급의 것이고, 추가 정제 없이 사용되거나, 또는 상용 방법에 의해 이러한 물질로부터 용이하게 제조된다. 유기 합성의 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명에 비추어 출발 물질 및 반응 조건이 본 발명에 의해 포괄되는 화합물을 제조하는 데 사용되는 추가의 단계를 포함하여 달라질 수 있다는 것을 인식할 것이다.
실시예 2: 합성
본 발명의 화합물에 대한 적절한 합성 전략은 전형적으로 전구체로서 상응하는 질소에 보호기가 구비된 화합물을 포함하는 킬레이트화제의 후기 단계 도입이다. 실시예 2a는 N-Boc-보호된 전구체 (1-8)로의 일부 합성 경로를 예시하며, 이는 최종적으로 일반적 2-단계 방법 (실시예 2b)을 적용함으로써 본 발명의 화합물로 전환된다.
실시예 2a: 중간체 (1-8)로서 하기 제시된 N-Boc-보호된 전구체의 합성
DOTA-화합물 3BP-4663의 합성을 위한 Boc-보호된 전구체, 중간체 (4)의 제조
표제 화합물의 합성을 하기 반응식에 도시하였다.
단계 A: 7-(3-(tert-부톡시카르보닐)페닐)퀴놀린-4-카르복실산 (10)의 합성. 7-브로모퀴놀린-4-카르복실산 (9, 100 mg, 0.397 mmol) 및 3-(tert-부톡시카르보닐)페닐보론산 (105.7 mg, 0.476 mmol)을 DME (4 mL) 및 2 M 수성 NaHCO3 용액 (1.190 mL, 2.380 mmol)의 혼합물 중에 용해시켰다. 플라스크를 증발시키고, 질소로 환기시키고, 절차를 반복하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (75.4 mg, 0.198 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 완전한 전환 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 350.3 [M+H+]
단계 B: tert-부틸 3-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-7-일)벤조에이트 (11)의 합성. 7-(3-(tert-부톡시카르보닐)페닐)퀴놀린-4-카르복실산 (10, 138.6 mg, 0.397 mmol) 및 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (69.7 mg, 0.555 mmol)의 용액을 건조 DMF (10 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, HATU (226.3 mg, 0.595 mmol) 및 DIPEA (269.9 μL, 1.587 mmol)를 이 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 완전한 전환 (LCMS) 후, 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 421.0 [M+H+]
단계 C: 2-(7-(3-(tert-부톡시카르보닐)페닐)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (12)의 합성. 수산화리튬 1수화물 (46.6 mg, 1.111 mmol)을 THF (5.0 mL) 및 H2O (0.5 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 3-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-7-일)벤조에이트 (11, 233.5 mg, 0.555 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후, 혼합물을 1 M 수성 HCl을 사용하여 중화시키고, 후속적으로 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 407.1 [M+H+]
단계 D: tert-부틸 3-(4-(2-((S)-2-((R)-벤조[d]옥사졸-2-일(히드록시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-7-일)벤조에이트 (13)의 합성. 건조 DMF (3.2 mL) 중 2-(7-(3-(tert-부톡시카르보닐)페닐)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (12, 129.0 mg, 0.317 mmol) 및 (2S)-2-(벤조[d]옥사졸-2-일(히드록시)메틸)피롤리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (18, 90.1 mg, 0.413 mg)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 후속적으로, HATU (181.0 mg, 0.476 mmol) 및 DIPEA (108 μL, 0.635 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 실온에 도달하도록 하였다. 15분 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (DCM/ MeOH로 용리)에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. MS (m/z): 607.5 [M+H+]
단계 E: (S)-tert-부틸 3-(4-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-7-일)벤조에이트 (14)의 합성. DMP (107.7 mg, 0.254 mmol)를 DCM (1.3 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(2-((S)-2-((R)-벤조[d]옥사졸-2-일(히드록시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-7-일)벤조에이트 (13, 77.0 mg, 0.127 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축 건조시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/ MeOH로 용리)로 처리하였다. MS (m/z): 605.2 [M+H+]
단계 F: (S)-3-(4-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-7-일)벤조산 (15)의 합성. (S)-tert-부틸 3-(4-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-7-일)벤조에이트 (14, 60.0 mg, 0.10 mmol)를 TFA (152.9 μL, 1.99 mmol) 및 DCM (408 μL)의 혼합물 중에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후, 혼합물을 농축 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 549.1 [M+H+]
단계 G: (S)-tert-부틸 4-(2-(3-(4-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-7-일)벤즈아미도)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (4)의 합성. 건조 DMF 중 (S)-3-(4-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-7-일)벤조산 (15, 57.9 mg, 0.106 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (33.9 mg, 0.148 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 후속적으로, HATU (60.2 mg, 0.158 mmol) 및 DIPEA (35.9 μL, 0.211 mmol)를 이 온도에서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축 건조시키고, 역상 HPLC에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 760.6 [M+H+]
단계 H: (2S)-tert-부틸 2-(벤조[d]옥사졸-2-일(히드록시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (17)의 합성. 벤조[d]옥사졸 (1.793 g, 15.056 mmol)을 아르곤의 분위기 하에 건조 THF (2 mL/mmol) 중에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (디에틸 에테르 중 2 M, 9.034 mL, 18.068 mmol)를 적가하였다. -20℃에서 교반을 1시간 동안 계속한 후, 건조 THF (12.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (16, 2.359 mL, 12.547 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 실온에 도달하도록 하였다. 2시간 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (12 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발 건조시켰다. 조 혼합물을 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/ EA로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 319.3 [M+H+]
단계 J: (2S)-2-(벤조[d]옥사졸-2-일(히드록시)메틸)피롤리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (18)의 합성. (2S)-tert-부틸 2-(벤조[d]옥사졸-2-일(히드록시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (17, 1.550 g, 4.869 mmol)를 건조 DCM (36 mL) 중에 용해시키고, TFA (7.501 mL, 97.371 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 (1시간) 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 218.9 [M+H+]
상응하는 N-Boc-보호된 전구체, 중간체 1, 2 및 3 (각각 화합물 3BP-4665, 3BP-4664 및 3BP-4694의 합성을 위함)을 중간체 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단계 A에 대한 출발 물질의 치환 패턴의 단순한 변화가 목적하는 위치이성질체 표적 분자를 유도한다는 것을 인식할 것이다.
또한, 단계 C에 도입된 빌딩-블록을 변화시킴으로써 다양한 다른 Boc-보호된 디아민을 구조에 도입하는 것은 간단하다. 예를 들어, 3BP-3582를 위한 중간체의 합성은 상기 기재된 전구체 4와 유사하게 수행되었으나, 단계 G에서, Boc-피페라진 빌딩 블록 대신에 모노-Boc-보호된 디아미노-프로판을 커플링시켰다. 이어지는 탈보호 및 DOTA 커플링으로 3BP-3582를 수득하였다.
3BP-4809의 합성을 위한 Boc-보호된 전구체, 중간체 (6)의 제조
표제 화합물의 합성을 하기 반응식에 도시하였다.
단계 A: 6-(6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)퀴놀린-4-카르복실산 (20)의 합성. 6-브로모퀴놀린-4-카르복실산 (19, 100.0 mg, 0.397 mmol), 2-(메틸카르복시)피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (125.3 mg, 0.476 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (75.4 mg, 0.198 mmol), 및 2 M 수성 NaHCO3 용액 (1.190 mL, 2.380 mmol)을 7-(3-(tert-부톡시카르보닐)페닐)퀴놀린-4-카르복실산 (10)의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 219.8 [M+H+]
단계 B: 6-(6-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에틸카르바모일)피리딘-3-일)퀴놀린-4-카르복실산 (21)의 합성. 6-(6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)퀴놀린-4-카르복실산 (20, 122.3 mg, 0.397 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (207.4 mg, 1.190 mmol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 완전한 전환 후, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/ MeOH로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 504.1 [M-H+]
단계 C: tert-부틸 4-(2-(5-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)피콜린아미도)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (22)의 합성. 6-(6-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에틸카르바모일)피리딘-3-일)퀴놀린-4-카르복실산 (21, 136.0 mg, 0.269 mmol), 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (47.3 mg, 0.377 mmol), HATU (153.4 mg, 0.404 mmol), 및 DIPEA (183.0 μL, 1.076 mmol)를 tert-부틸 3-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-7-일)벤조에이트 (11)의 합성에 따라 반응시켜 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/ MeOH로 용리) 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 577.7 [M+H+]
단계 D: 2-(6-(6-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에틸카르바모일)피리딘-3-일)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (23)의 합성. 4-(2-(5-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)피콜린아미도)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (22, 96.0 mg, 0.166 mmol)를 2-(7-(3-(tert-부톡시카르보닐)페닐)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (12)의 합성에 따라 수산화리튬 1수화물 (24.5 mg, 0.583 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 563.5 [M+H+]
단계 E: (S)-tert-부틸 4-(2-(5-(4-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)피콜린아미도)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (6)의 합성. 2-(6-(6-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에틸카르바모일)피리딘-3-일)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (23, 30.9 mg, 0.055 mmol), (S)-벤조[d]옥사졸-2-일(피롤리딘-2-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (25, 22.2 mg, 0.071 mmol), HATU (31.4 mg, 0.082 mmol), 및 DIPEA (18.7 μL, 0.110 mmol)를 tert-부틸 3-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-7-일)벤조에이트 (11)의 합성에 따라 건조 DMF (550 μL) 중에서 반응시켜 역상 HPLC 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 761.5 [M+H+]
단계 F: (S)-tert-부틸 2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (24)의 합성. (2S)-tert-부틸 2-(벤조[d]옥사졸-2-일(히드록시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (17, 185.0 mg, 0.581 mmol)를 (S)-tert-부틸 3-(4-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-7-일)벤조에이트 (14)의 합성에 따라 DCM (5.8 mL) 중 DMP (492.9 mg, 1.162 mmol)와 반응시켜 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EA/ 헵탄으로 용리) 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 316.8 [M+H+]
단계 G: (S)-벤조[d]옥사졸-2-일 (피롤리딘-2-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (25)의 합성. (S)-tert-부틸 2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (24, 108.0 mg, 0.341 mmol)를 (2S)-2-(벤조[d]옥사졸-2-일(히드록시)메틸)피롤리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성에 따라 건조 DCM (1.7 mL) 중 TFA (526.0 μL, 6.828 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 216.6 [M+H+]
DOTA-화합물 3BP-4810의 합성을 위한 Boc-보호된 전구체, 중간체 (7)의 제조
표제 화합물의 합성을 하기 반응식에 도시하였다.
단계 A: tert-부틸 4-(3-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (27)의 합성. 6-(3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-카르복실산 (26, 160 mg, 0.385 mmol), 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (67.7 mg, 0.539 mmol), HATU (219.6 mg, 0.578 mmol), 및 DIPEA (196.5 μL, 1.155 mmol)를 tert-부틸 3-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-7-일)벤조에이트 (11)의 합성에 따라 반응시켜 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/ MeOH로 용리) 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 487.3 [M+H+]
단계 B: 2-(6-(3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (28)의 합성. tert-부틸 4-(3-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (27, 202.0 mg, 0.415 mmol)를 2-(7-(3-(tert-부톡시카르보닐)페닐)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (12)의 합성에 따라 수산화리튬 1수화물 (34.9 mg, 0.830 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 473.3 [M+H+]
단계 C: tert-부틸 4-(3-(4-(2-((2S,4S)-2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일옥시)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (7)의 합성. 2-(6-(3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)프로폭시)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (28, 100 mg, 0.212 mmol), 벤조[d]옥사졸-2-일((2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (34, 69.4 mg, 0.296 mmol), HATU (112.7 mg, 0.296 mmol), 및 DIPEA (72.0 μL, 0.423 mmol)를 (S)-tert-부틸 4-(2-(5-(4-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)피콜린아미도)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (6)의 합성에 따라 반응시키고, 역상 HPLC 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 689.2 [M+H+]
단계 D: (2S,4S)-tert-부틸 4-플루오로-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (30)의 합성. 수소화알루미늄리튬 (195.2 mg, 5.140 mmol)을 건조 THF (4.3 mL) 중 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 (1000.0 mg, 4.290 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에 도달하도록 하였다. 30분 후, 황산나트륨 10수화물을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 (p > 120 mbar) 하에 조심스럽게 증발시켰다. MS (m/z): 219.8 [M+H+]
단계 E: (2S,4S)-tert-부틸 4-플루오로-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (31)의 합성. DMP (1021.0 mg, 2.408 mmol)를 DCM (20 mL) 중 (2S,4S)-tert-부틸 4-플루오로-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (30, 480.0 mg, 2.189 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM → EA로 용리)에 적용하였다. MS (m/z): 216.0 [M-H+]
단계 F: (2S,4S)-tert-부틸 2-((R)-벤조[d]옥사졸-2-일(히드록시)메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (32)의 합성. (2S,4S)-tert-부틸 4-플루오로-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (31, 480.0 mg, 2.210 mmol), 벤조[d]옥사졸 (315.8 mg, 2.651 mmol), 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 (디에틸 에테르 중 2 M, 1590.9 μL, 3.182 mmol)를 (2S)-tert-부틸 2-(벤조[d]옥사졸-2-일(히드록시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (17)의 합성에 따라 반응시켜, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/ EA로 용리)한 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 337.0 [M+H+]
단계 G: (2S,4S)-tert-부틸 2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (33)의 합성. (2S,4S)-tert-부틸 2-((R)-벤조[d]옥사졸-2-일(히드록시)메틸)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (32, 180 mg, 0.535 mmol)를 (S)-tert-부틸 2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (24)의 합성에 따라 DMP (249.7 mg, 0.589 mmol)와 반응시켜 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/ EA로 용리) 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 334.8 [M+H+]
단계 H: 벤조[d]옥사졸-2-일((2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (34)의 합성. (2S,4S)-tert-부틸 2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (33, 140 mg, 0.419 mmol)를 (2S)-2-(벤조[d]옥사졸-2-일(히드록시)메틸)피롤리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (18)의 합성에 따라 TFA (645.2 μL, 8.375 mmol)와 반응시켰다. MS (m/z): 234.9 [M+H+]
3BP-4808의 제조를 위한 Boc 보호된 전구체, 중간체 (5)를 중간체 (7)에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였으며, 여기서 단계 C에서 빌딩-블록 (25)을 (34) 대신에 사용하였다.
화합물 3BP-3412를 피롤리딘의 4-위치에 2개의 플루오린-치환기를 갖는 상응하는 빌딩 블록을 사용함으로써 이들 합성과 유사하게 제조하였다.
3BP-4811의 합성을 위한 Boc-보호된 전구체, 중간체 (8)의 제조
표제 화합물의 합성을 하기 반응식에 도시하였다.
단계 A: 6-(4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)퀴놀린-4-카르복실산 (35)의 합성. 6-브로모퀴놀린-4-카르복실산 (19, 800.0 mg, 3.174 mmol), 4-(tert-부톡시카르보닐)페닐보론산 (1057.1 mg, 4.761 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (603.4 mg, 1.587 mmol), 및 수성 2 M NaHCO3 용액 (9.5 mL, 19.043 mmol)을 7-(3-(tert-부톡시카르보닐)페닐)퀴놀린-4-카르복실산 (10)의 합성에 따라 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 350.3 [M+H+]
단계 B: tert-부틸 4-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤조에이트 (36)의 합성. 6-(4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)퀴놀린-4-카르복실산 (35, 554.4 mg, 1.587 mmol), 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (278.9 mg, 2.222 mmol), HATU (905.0 mg, 2.380 mmol), 및 DIPEA (1079.4 μL, 6.347 mmol)를 tert-부틸 3-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-7-일)벤조에이트 (11)의 합성에 따라 반응시켜 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/ MeOH로 용리) 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 421.5 [M+H+]
단계 C: 2-(6-(4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (37)의 합성. tert-부틸 4-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤조에이트 (36, 1334.5 mg, 3.174 mmol)를 2-(7-(3-(tert-부톡시카르보닐)페닐)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (12)의 합성에 따라 수산화리튬 1수화물 (266.4 mg, 6.348 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 407.0 [M+H+]
단계 D: tert-부틸 4-(4-(2-((2S,4S)-2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤조에이트 (38)의 합성. 2-(6-(4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)-퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (37, 128.9 mg, 0.317 mmol), 벤조[d]옥사졸-2-일((2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (34, 89.1 mg, 0.381 mmol), HATU (180.9 mg, 0.476 mmol), 및 DIPEA (107.9 μL, 0.634 mmol)를 (S)-tert-부틸 4-(2-(5-(4-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)피콜린아미도)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (6)의 합성에 따라 반응시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH로 용리)한 후 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 623.1 [M+H+]
단계 E: 4-(4-(2-((2S,4S)-2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤조산 (39)의 합성. tert-부틸 4-(4-(2-((2S,4S)-2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤조에이트 (38, 184.0 mg, 0.296 mmol)를 (S)-3-(4-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-7-일)벤조산 (15)의 합성에 따라 TFA (455.3 μL, 5.910 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 567.2 [M+H+]
단계 F: tert-부틸 4-(2-(4-(4-(2-((2S,4S)-2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤즈아미도)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (8)의 합성. 4-(4-(2-((2S,4S)-2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤조산 (39, 167.4 mg, 0.295 mmol), tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (115.2 mg, 0.502 mmol), HATU (168.5 mg, 0.443 mmol), 및 DIPEA (100.5 μL, 0.591 mmol)를 DMF (2.95 mL) 중에서 (S)-tert-부틸 4-(2-(3-(4-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-7-일)벤즈아미도)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (4)의 합성에 따라 반응시켜 역상 HPLC 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 778.5 [M+H+]
실시예 2b: 8종의 Boc-보호된 전구체 (중간체 1-8)의 본 발명의 화합물로의 최종 전환
Boc-보호된 화합물 (1-8)의 DOTA-관능화된 화합물로의 전환에 대한 일반적 절차: 1) Boc-탈보호 및 2) DOTA-커플링:
1) 각각의 화합물 (1-8)을 20% TFA 및 80% DCM의 혼합물 중에 용해시키고, 20분 동안 교반하였다. 완전한 전환 후, 혼합물을 농축 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
2) 1)로부터의 조 물질을 건조 DMSO (전형적으로 0.05-0.1 M 용액으로서) 중에 용해시키고, DIPEA를 사용하여 pH 5-7로 조정하였다. DOTA-NHS 에스테르 (1.5 당량)를 고체로서 첨가하고, 이를 소량의 DIPEA의 첨가에 의해 pH 7로 단계적으로 중화시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후, DMSO 용액을 HPLC 정제에 적용하여 각각의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 1-8로부터 출발하여 상기 기재된 절차에 따라 제조한 화합물을 표 3에 나타냈다:
표 3: 전구체 중간체 1-8로부터 제조된 화합물
본 발명의 화합물을 포함하는 표제 화합물에 대한 질량-분광측정법 분석 (계산치 vs. 실측치)으로부터의 보다 상세한 결과를 표 6에 제공하였으며, 이는 실시예 8 후에 나타난다.
실시예 2c: 화합물 3BP-3376의 제조
(S)-N-(2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-5-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)퀴놀린-4-카르복스아미드
표제 화합물의 합성을 하기 반응식에 도시하였다.
단계 A: 메틸 2-(퀴놀린-4-카르복스아미도)아세테이트 (40)의 합성
건조 DMF (25 mL) 중 퀴놀린-4-카르복실산 (3.29 g, 18.99 mmol) 및 메틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드 (2.50 g, 19.98 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, HATU (8.36 g, 21.98 mmol) 및 DIPEA (13.59 mL, 79.94 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 완전한 전환 후, 혼합물을 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/ MeOH로 용리)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 245.2 [M+H+]
단계 B: 2-(퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (41)의 합성
메틸 2-(퀴놀린-4-카르복스아미도)아세테이트 (40, 4.63 g, 18.96 mmol)를 메탄올 (9.8 mL) 및 물 (9.8 mL) 중에 용해시켰다. 1 M 수성 NaOH 용액 (28.44 mL, 28.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 나머지 잔류물을 최소량의 물 중에 용해시켰다. 수용액을 DCM으로 2회 세척하였다. 후속적으로, 유기 상을 진한 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. MS (m/z): 230.8 [M+H+]
단계 C: N-(2-((2S)-2-(히드록시(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)퀴놀린-4-카르복스아미드 (42)의 합성
건조 DMF (3 mL) 중 2-(퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (41, 82.1 mg, 0.36 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-일(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메탄올 (45, 50.0 mg, 0.30 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. HATU (146.9 mg, 0.39 mmol) 및 DIPEA (202.2 μL, 1.19 mmol)를 이 온도에서 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 혼합물을 증발 건조시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) 381.1 [M+H+]
단계 D: (S)-N-(2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-5-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)퀴놀린-4-카르복스아미드 (3BP-3376)의 합성
데스-마르틴 퍼아이오디난 (196.7 mg, 0.46 mmol)을 DCM (820 μL) 중 N-(2-((2S)-2-(히드록시(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)퀴놀린-4-카르복스아미드 (42, 88.2 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, NaHCO3/ Na2S2O3 (10%/ 10%; 850 μL)의 용액을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 수성 Na2S2O3 용액 (25%, 850 μL) 및 염수 (850 μL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 HPLC 정제하였다. MS (m/z) 429.3 [M+H+]
단계 E: 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸 (43)의 합성
3,4-디히드로-2H-피란 (4.57 mL, 50 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-술폰산 (480 mg, 2.5 mmol)을 질소의 분위기 하에 건조 THF (12 mL) 중 1H-1,2,4-트리아졸 (1.73 g, 25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 혼합물을 EA (6 mL)로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액 (1 M, 10 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/ EA로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z) 153.9 [M+H+]
단계 F: (2S)-tert-부틸 2-(히드록시(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (44)의 합성
슐렝크 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 환기시켰다. 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸 (43, 490.4 mg, 3.2 mmol) 및 건조 THF (7.5 mL)를 첨가하고, -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, BuLi (헥산 중 2.5 M, 1280 μL, 3.2 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 교반을 1시간 동안 계속하였다. 이어서, 건조 THF (2.5 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.7 mmol)의 용액을 첨가하고, -78℃에서 교반을 3시간 동안 계속하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (2 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (3 x 3 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/ EA로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 353.6 [M+H+]
단계 G: (S)-피롤리딘-2-일(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메탄올 히드로클로라이드 (45)의 합성
메탄올 중 3 M HCl (3 mL) 및 메탄올 (3 mL)의 혼합물 중 (2S)-tert-부틸 2-(히드록시(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (44, 799.3 mg, 2.27 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 (4시간, TLC) 후, 혼합물을 증발시키고, 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z) 168.7 [M+H+]
실시예 2d: 화합물 3BP-3707의 제조
(S)-N-(2-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)퀴놀린-4-카르복스아미드
표제 화합물의 합성을 하기 반응식에 도시하였다.
단계 A: (S)-tert-부틸 2-(아세톡시(시아노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (46)의 합성
아세트산 무수물 (379.5 μL, 4.02 mmol) 및 시안화나트륨 (59.0 mg, 1.21 mmol)을 DME (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (200.0 mg, 1.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 이것을 EA (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 286.1 [M+NH4 +]
단계 B: (S)-tert-부틸 2-(아세톡시(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (47)의 합성
(S)-tert-부틸 2-(아세톡시(시아노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (46, 269.3 mg, 1.00 mmol)를 EtOH/ H2O = 5 : 1 (2.1 mL) 중에 용해시켰다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (97.6 mg, 1.41 mmol) 및 아세트산나트륨 (205.8 mg, 2.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 증발 건조시켰다. 나머지 잔류물을 EA (2.5 mL) 중에 재용해시키고, 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 증발 건조시켰다. 생성된 중간체를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체를 톨루엔 (0.7 mL) 중에 용해시키고, 아세트산 무수물 (286.5 μL, 3.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 완전한 전환 후, 혼합물을 증발 건조시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: DCM/ MeOH)로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 225.9 [M-Boc+H+]
단계 C: (S)-tert-부틸 2-(히드록시(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (48)의 합성
메탄올성 암모니아/ MeOH = 1 : 1의 혼합물 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(아세톡시(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (47, 218.3 mg, 0.67 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 완전한 전환 후, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 283.9 [M+H+]
단계 D: (S)-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)(피롤리딘-2-일)메탄올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (49)의 합성
2,2,2-트리플루오로아세트산 (1.03 mL, 13.42 mmol)을 DCM (1.34 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(히드록시(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (48, 190.1 mg, 0.67 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 완전한 전환 후, 용액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 184.0 [M+H+]
단계 E: (S)-N-(2-(2-(히드록시(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)퀴놀린-4-카르복스아미드 (50)의 합성
(S)-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)(피롤리딘-2-일)메탄올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (49, 100 mg, 0.42 mmol)를 N-(2-((2S)-2-(히드록시(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)퀴놀린-4-카르복스아미드 (42)의 합성에 따라 2-(퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (41, 121.63 mg, 0.35 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 396.2 [M+H+]
단계 F: (S)-N-(2-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)퀴놀린-4-카르복스아미드 (3BP-3707)의 합성
(S)-N-(2-(2-(히드록시(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)퀴놀린-4-카르복스아미드 (50, 137.6 mg, 0.35 mmol)를 (S)-N-(2-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-5-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)퀴놀린-4-카르복스아미드 (3BP-3376)의 합성에 따라 데스-마르틴-퍼아이오디난 (295.2 mg, 0.70 mmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다. MS (m/z): 394.3 [M+H+]
실시예 2e: 화합물 3BP-3295의 제조
((S)-4-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤조산
표제 화합물의 합성을 하기 반응식에 도시하였다.
단계 A: 6-(4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)퀴놀린-4-카르복실산 (51)의 합성
6-브로모퀴놀린-4-카르복실산 (50.0 mg, 0.20 mmol), 4-(tert-부톡시카르보닐)페닐보론산 (66.1 mg, 0.30 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (3.8 mg, 0.01 mmol)를 플라스크에 넣고, 배기시켰다. 후속적으로, 플라스크를 질소로 환기시켰다. 고체를 DME (2 mL) 중에 용해시키고, 2 M 수성 NaHCO3 용액 (595.1 μL, 1.19 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 350.3 [M+H+].
단계 B: (S)-tert-부틸 4-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤조에이트 (52)의 합성
건조 DMF (1.25 mL) 중 6-(4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)퀴놀린-4-카르복실산 (51, 69.3 mg, 0.20 mmol), (S)-2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄아미늄 4-메틸벤젠술포네이트 [J. Med. Chem. 2017, 60, 8385] (118.4 mg, 0.24 mmol), HATU (117.6 mg, 0.31 mmol), 및 DIPEA (202.4 μL, 1.19 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 완전한 전환 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 485.4 [M+H+].
단계 C: ((S)-4-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤조산 (3BP-3295)의 합성
물 (475 μL)을 Et2O (1450 μL) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤조에이트 (52)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl (475 μL)을 10분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 0℃에서 교반을 1시간 동안 계속하였다. 후속적으로, 혼합물을 증발 건조시켰다 (조 온도 25℃). 잔류물을 Et2O 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 429.1 [M+H+].
실시예 2f: 화합물 3BP-4084의 제조
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(2-(히드록시메틸)-4-(메틸술포닐)페닐)퀴놀린-4-카르복스아미드
표제 화합물의 합성을 하기 반응식에 도시하였다.
단계 A: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-4-(메틸술포닐)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (53)의 합성
메탄올 (22.5 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-4-(메틸티오)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (200.0 mg, 0.76 mmol)의 용액에 물 (9 mL) 중 NaIO4 (300.0 mg, 1.40 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완전한 전환 후, 혼합물을 여과하였다. KMnO4를 여과물에 첨가하고, 이를 10분 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 다시 여과하였다. 메탄올을 진공 하에 제거하고, 수용액을 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/ EA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 296.7 [M+H+]
단계 B: 2-(2-(브로모메틸)-4-(메틸술포닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (54)의 합성
4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-4-(메틸술포닐)페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (53, 58.0 mg, 0.20 mmol) 53, NBS (36.6 mg, 0.21 mmol) 및 AIBN (0.5 mg, 3 μmol)을 CCl4 중에 용해시키고, 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EA)에 의해 정제하였다. MS (m/z): 418.7 [M+HCOO-]
단계 C: (5-(메틸술포닐)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (55)의 합성
2-(2-(브로모메틸)-4-(메틸술포닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (54, 62.0 mg, 0.17 mmol)을 1 M 수성 NaOH (248 μL) 중에 현탁시키고, THF (248 μL)를 투명한 용액이 생성될 때까지 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 완전한 전환 후, pH를 1 M 수성 HCl의 첨가에 의해 6으로 조정하고, 이것을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 310.9 [M-H+]
단계 D: 6-(2-(히드록시메틸)-4-(메틸술포닐)페닐)퀴놀린-4-카르복실산 (56)의 합성
(5-(메틸술포닐)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (55, 51.6 mg, 0.17 mmol)을 6-(4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)퀴놀린-4-카르복실산 (51)의 합성에 따라 6-브로모-4-카르복실산 (45.8 mg, 0.18 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (31.4 mg, 0.08 mmol)와 반응시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: DCM/ MeOH/ AcOH)에 의해 정제하였다. MS (m/z): 357.9 [M+H+]
단계 E: (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(2-(히드록시메틸)-4-(메틸술포닐)페닐)퀴놀린-4-카르복스아미드 (3BP-4084)의 합성
6-(2-(히드록시메틸)-4-(메틸술포닐)페닐)퀴놀린-4-카르복실산 (28.8 mg, 0.08 mmol) 56을 (S)-tert-부틸 4-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤조에이트 (52)의 합성에 따라 (S)-1-(2-아미노아세틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (31.8 mg, 0.11 mmol)와 반응시켰다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 529.1 [M+H+]
실시예 2g: 화합물 3BP-4152의 제조
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-8-(시클로프로필메톡시)퀴놀린-4-카르복스아미드
표제 화합물의 합성을 하기 반응식에 도시하였다.
단계 A: 시클로프로필메틸 8-(시클로프로필메톡시)퀴놀린-4-카르복실레이트 (57)의 합성
탄산세슘 (387.5 mg, 1.19 mmol) 및 TBAI (7.3 mg, 0.02 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 8-히드록시-퀴놀린-4-카르복실산 (75.0 mg, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 후속적으로 브로모메틸시클로프로판 (267.6 μL, 1.98 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 완전한 전환 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 297.8 [M+H+]
단계 B: 8-(시클로프로필메톡시)퀴놀린-4-카르복실산 (58)의 합성
THF (4.0 mL) 중 시클로프로필메틸 8-(시클로프로필메톡시)퀴놀린-4-카르복실레이트 (57, 117.9 mg, 0.40 mmol)의 용액에 물 (0.2 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (17.5 mg, 0.42 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 전환 후, 용액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 243.8 [M+H+]
단계 C: (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-8-(시클로프로필메톡시)-퀴놀린-4-카르복스아미드 (3BP-4152)의 합성
8-(시클로프로필메톡시)퀴놀린-4-카르복실산 (58, 25.0 mg, 0.10 mmol)을 (S)-tert-부틸 4-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤조에이트 (52)의 합성에 따라 (S)-1-(2-아미노아세틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (34.3 mg, 0.11 mmol)와 반응시켰다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 415.0 [M+H+]
실시예 2h: 화합물 3BP-4025의 제조
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-6-(4-(메틸술포닐)페닐)퀴놀린-4-카르복스아미드
표제 화합물의 합성을 하기 반응식에 도시하였다.
단계 A: 5-브로모-4-메틸인돌린-2,3-디온 및 5-브로모-6-메틸인돌린-2,3-디온 및 5-브로모-6-메틸인돌린-2,3-디온 (59)의 합성
물 (206 mL) 중 4-브로모-3-메틸아닐린 (10.00 g, 53.75 mmol), 2,2,2-트리클로로에탄-1,1-디올 (9.42 g, 46.97 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (5.83 g, 83.85 mmol), 진한 HCl (6.90 mL, 83.31 mmol) 및 Na2SO4 (61.60 g, 433.68 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 4-브로모-3-메틸아닐린의 완전한 소모 및 실온으로의 냉각 후, 침전된 조 생성물을 여과하였다. 조 생성물을 진한 H2SO4 (27.4 mL) 및 물 (9.6 mL)의 혼합물 중에 조심스럽게 용해시키고, 온도를 50 - 60℃에서 유지하였다. 첨가가 완결된 후, 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 혼합물을 여과하고, 2 M NaOH (137 mL) 중에 재용해시키고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용해되지 않은 고체를 여과하였다. 여과물을 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, EA로 추출하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 239.9 [M+H+]
단계 B: 6-브로모-4-(부톡시카르보닐)-5-메틸퀴놀린-2-카르복실산 (60)의 합성
20% 수성 NaOH (5 mL) 중 5-브로모-4-메틸인돌린-2,3-디온 및 5-브로모-6-메틸인돌린-2,3-디온 (59, 56.0 mg, 2.33 mmol) 및 피루브산 (194.4 μL, 2.80 mmol)의 용액을 밤새 환류하였다. 출발 물질의 완전한 소모 및 실온으로의 냉각 후, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 n-BuOH로 세척하였다. 후속적으로, 여과물을 2 M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 수용액을 n-BuOH로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 6-브로모-4-(부톡시카르보닐)-7-메틸퀴놀린-2-카르복실산 및 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 365.7 [M+H+]
단계 C: 6-브로모-5-메틸퀴놀린-2,4-디카르복실산 (61)의 합성
MeOH (2 mL) 중 6-브로모-4-(부톡시카르보닐)-5-메틸퀴놀린-2-카르복실산 (60, 26.2 mg, 72 μmol)의 용액에 0℃에서 수산화리튬 1수화물 (6.0 mg, 143 μmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 용액을 앰버리스트 IR120 (H+-형태)을 사용하여 조심스럽게 중화시켰다. 수지를 여과하고, MeOH로 조심스럽게 세척하였다. 여과물을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 309.7 [M+H+]
단계 D: 6-브로모-5-메틸퀴놀린-4-카르복실산 (62)의 합성
물 (2 mL) 중 6-브로모-5-메틸퀴놀린-2,4-디카르복실산 (61, 22.9 mg, 74 μmol)의 용액을 마이크로웨이브를 사용하여 200℃로 5분 동안 가열하였다. 출발 물질의 완전한 전환 후, 용액을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 265.6 [M+H+]
단계 E: 5-메틸-6-(4-(메틸술포닐)페닐)퀴놀린-4-카르복실산 (63)의 합성
6-브로모-5-메틸퀴놀린-4-카르복실산 (62, 30.0 mg, 0.011 mmol)을 6-(4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)퀴놀린-4-카르복실산 (51)의 합성에 따라 4-(메틸술포닐)페닐보론산 (45.8 mg, 0.18 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (31.4 mg, 0.08 mmol)와 반응시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: DCM/ MeOH/ AcOH)에 의해 정제하였다. MS (m/z): 357.9 [M+H+]
단계 F: (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-6-(4-(메틸술포닐)페닐)퀴놀린-4-카르복스아미드 (3BP-4025)의 합성
5-메틸-6-(4-(메틸술포닐)페닐)퀴놀린-4-카르복실산 (63, 16.8 mg, 49 μmol)을 (S)-1-(2-아미노아세틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (16.4 mg, 54 μmol)와 (S)-tert-부틸 4-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤조에이트 (52)의 합성에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 513.0 [M+H+]
실시예 2i: 화합물 3BP-4197의 제조
(S)-N-(2-(2-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)퀴놀린-4-카르복스아미드
표제 화합물의 합성을 하기 반응식에 도시하였다.
단계 A: (S)-tert-부틸 2-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (64)의 합성
KO t Bu (2.0 g, 18.82 mmol)를 질소의 분위기 하에 건조 THF (33.5 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 아이오다이드 (7.6 g, 18.82 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 후속적으로, 건조 THF (22.2 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 12.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 완전한 전환 후, 물 (33.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: (S)-tert-부틸 2-(1,2-디히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (65)의 합성
오스뮴산칼륨 2수화물 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드를 아세톤/ 물의 혼합물 (10 mL/mmol) 중 (S)-tert-부틸 2-비닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (64)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 10% 수성 Na2S2O3를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 유기 층을 분리하고, 수용액을 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/ EA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 231.9 [M+H+]
단계 C: (S)-tert-부틸 2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (66)의 합성
건조 DCM (3.5 mL/ mmol (S)-tert-부틸 2-(1,2-디히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (65)) 중 (S)-tert-부틸 2-(1,2-디히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (65, 2.6 g, 11.18 mmol) 및 이미다졸 (1.1 g, 16.77 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 건조 DCM (1.5 mL/ mmol TBSCl) 중 TBSCl (1.9 mg, 12.29 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 실온에 도달하도록 하였다. 완전한 전환 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/ EA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 346.0 [M+H+]
단계 D: (S)-tert-부틸 2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (67)의 합성
건조 DCM (972 μL) 중 옥살릴 클로라이드 (35.3 μL, 0.42 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 DMSO (59.2 μL, 0.83 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 건조 DCM (324 μL) 중 (S)-tert-부틸 2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-히드록시에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (66, 120.0 mg, 0.35 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 50분 동안 교반한 후, NEt3 (293.3 μL, 2.08 mmol)를 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 이 시간 동안 혼합물을 실온에 도달하도록 하였다. 완전한 전환 후, 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 344.0 [M+H+]
단계 E: (S)-2-히드록시-1-(피롤리딘-2-일)에타논 (68)의 합성
(S)-tert-부틸 2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (67, 35.4 mg, 0.10 mmol)를 메탄올 중 1 M HCl (300.0 μL) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후, 혼합물을 증발 건조시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 F: (S)-N-(2-(2-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)퀴놀린-4-카르복스아미드 (3BP-4197)의 합성
(S)-2-히드록시-1-(피롤리딘-2-일)에타논 (68, 13.3 mg, 0.10 mmol) 및 2-(퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (41, 25.6 mg, 0.10 mmol)을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, HATU (58.8 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, pH를 DIPEA를 사용하여 pH 6으로 조정하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 실온에 도달하도록 하였다. 완전한 전환 후, 혼합물을 증발 건조시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 342.1 [M+H+]
실시예 2j: 화합물 3BP-3581의 제조
(S)-2,2',2"-(10-(2-(3-(4-(4-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)페닐술포닐)프로필아미노)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산
표제 화합물의 합성을 하기 반응식에 도시하였다.
단계 A: 4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필티오)페닐보론산 (69)의 합성
아세토니트릴 (1.2 mL) 중 4-메르캅토페닐보론산 (500.0 mg, 3.25 mmol), 탄산세슘 (2.12 g, 6.49 mmol), 및 아이오딘화나트륨 (486.7 mg, 3.25 mmol)의 혼합물에 아세토니트릴 (1.2 mL) 중 tert-부틸 3-브로모프로필카르바메이트 (773.2 mg, 3.25 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완전한 전환 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 310.0 [M-H+]
단계 B: 4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필술포닐)페닐보론산 (70)의 합성
메탄올 (43.7 mL) 중 4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필티오)페닐보론산 (69, 1.01 g, 3.25 mmol)의 용액을 물 (17 mL) 중 과아이오딘산나트륨 (2.08 g, 9.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 완전한 전환 후, 혼합물을 여과하였다. 과망가니즈산나트륨 (0.31 g, 1.95 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반을 2시간 동안 계속하였다. 완전한 전환 후, 메탄올을 증발시키고, 나머지 수성 상을 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: DCM/ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 243.3 [M-Boc+H+]
단계 C: 6-(4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필술포닐)페닐)퀴놀린-4-카르복실산 (71)의 합성
4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필술포닐)페닐보론산 (70, 310.4 mg, 0.91 mmol)을 6-(4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)퀴놀린-4-카르복실산 (51)의 합성에 따라 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (28.7 mg, 0.08 mmol)를 사용하여 6-브로모퀴놀린-4-카르복실산 (190.0 mg, 0.75 mmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 470.9 [M+H+]
단계 D: 메틸 2-(6-(4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필술포닐)페닐)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세테이트 (72)의 합성
6-(4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필술포닐)페닐)퀴놀린-4-카르복실산 (71, 282.1 mg, 0.60 mmol)을 2-(퀴놀린-4-카르복스아미도)아세테이트 (40)의 합성에 따라 메틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드 (150.0 mg, 1.20 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 542.4 [M+H+]
단계 E: 2-(6-(4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필술포닐)페닐)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (73)의 합성
1,4-디옥산 (8.4 mL) 중 메틸 2-(6-(4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필술포닐)페닐)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세테이트 (72, 146.3 mg, 0.27 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 수산화리튬 1수화물의 용액 (22.7 mg, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 1,4-디옥산을 증발시키고, 나머지 수용액을 0℃에서 2 M HCl로 조심스럽게 산성화시키고 (pH 1-2), DCM (3 x 5 mL)으로 직접 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 428.1 [M-Boc+H+]
단계 F: (S)-tert-부틸 3-(4-(4-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)페닐술포닐)프로필카르바메이트 (74)의 합성
건조 DMF (1.2 mL) 중 (S)-벤조[d]옥사졸-2-일(피롤리딘-2-일)메타논 (78, 55.4 mg, 0.26 mmol) 및 2-(6-(4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필술포닐)페닐)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (73, 123.0 mg, 0.23 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, HATU (115.2 mg, 0.30 mmol) 및 2,4,6-트리메틸피리딘 (90.1 μL, 0.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완전한 전환 후, 혼합물을 증발 건조시키고, DCM 중에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. MS (m/z): 726.5 [M+H+]
단계 G: (S)-6-(4-(3-아미노프로필술포닐)페닐)-N-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)퀴놀린-4-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (75)의 합성
TFA (50.3 μL, 0.44 mmol)를 DCM (260 μL) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(4-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)페닐술포닐)프로필카르바메이트 (74, 16.0 mg, 0.02 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 626.1 [M+H+]
단계 H: (S)-2,2',2"-(10-(2-(3-(4-(4-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)페닐술포닐)프로필아미노)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (3BP-3581)의 합성
DMSO (0.7 mL) 중 (S)-6-(4-(3-아미노프로필술포닐)페닐)-N-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)퀴놀린-4-카르복스아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (75, 13.8 mg, 18.7 μmol), DOTA-NHS 에스테르 (25.7 mg, 31.8 μmol)의 용액을 DIPEA를 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후, DMSO 용액을 HPLC 정제에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 1012.3 [M+H+]
단계 I: (S)-tert-부틸 2-(벤조[d]옥사졸-2-일(히드록시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (76)의 합성
슐렝크 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 환기시켰다. 벤족사졸 (762.5 mg, 6.40 mmol) 및 건조 THF (13.3 mL)를 첨가하고, -20℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (디에틸 에테르 중 2.0 M, 3.84 mL, 7.68 mmol)를 첨가하고, 교반을 -20℃에서 1시간 동안 계속하였다. 이어서, 건조 THF (5.0 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (1000.0 mg, 5.34 mmol)의 용액을 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 실온에 도달하도록 하였다. 완전한 전환 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (9 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (3 x 9 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/ EA로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 353.6 [M+H+]
단계 J: (S)-tert-부틸 2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (77)의 합성
데스-마르틴 퍼아이오디난 (199.8 mg, 0.47 mmol)을 CHCl3 (300 μL) 중 (S)-tert-부틸 2-(벤조[d]옥사졸-2-일(히드록시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (76, 100.0 mg, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, NaHCO3/ Na2S2O3 (10%/ 10%; 3 mL)의 용액을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 수성 Na2S2O3 용액 (25%, 3 mL) 및 염수 (3 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 317.1 [M+H+]
단계 K: (S)-벤조[d]옥사졸-2-일(피롤리딘-2-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (78)의 합성
TFA (486.5 μL, 6.32 mmol)를 DCM (630 μL) 중 (S)-tert-부틸 2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (77, 100.0 mg, 0.32 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후, 용액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 216.9 [M+H+]
실시예 2k: 화합물 3BP-3622의 제조
(S)-4-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)-6-(4-(3-(2-(4,7,10-트리스-(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트아미도)프로필술포닐)페닐)퀴놀린 1-옥시드
표제 화합물의 합성을 하기 반응식에 도시하였다.
단계 A: (S)-tert-부틸 3-(4-(4-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)페닐술포닐)프로필카르바메이트 (79)의 합성
6-(4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필술포닐)페닐)퀴놀린-4-카르복실산 (71, 391.4 mg, 0.44 mmol)을 (S)-tert-부틸 4-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤조에이트 (52)의 합성에 따라 (S)-1-(2-아미노아세틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (110.0 mg, 0.36 mmol)와 반응시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: DCM/ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 640.0 [M-H+]
단계 B: (S)-6-(4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필술포닐)페닐)-4-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린 1-옥시드 (80)의 합성
mCPBA (20.7 mg, 0.12 mmol)를 DCM (1.1 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(4-(4-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)페닐술포닐)프로필카르바메이트 (79, 70.0 mg, 0.11 mmol)의 용액에 여러 부분으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 DCM (1 mL)으로 세척하였다. 여과물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: DCM/ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 658.2 [M+H+]
단계 C: (S)-6-(4-(3-아미노프로필술포닐)페닐)-4-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린 1-옥시드 4-메틸벤젠술포네이트 (81)의 합성
아세토니트릴 중 (S)-6-(4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필술포닐)페닐)-4-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린 1-옥시드 (80, 80.5 mg, 0.12 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 1수화물 (32.6 mg, 0.17 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 완전한 전환 후, 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 558.0 [M+H+]
단계 D: (S)-4-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)-6-(4-(3-(2-(4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트아미도)프로필술포닐)페닐)퀴놀린 1-옥시드 (3BP-3622)의 합성
(S)-6-(4-(3-아미노프로필술포닐)페닐)-4-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린 1-옥시드 4-메틸벤젠술포네이트 (81, 33.8 mg, 0.05 mmol)를 (S)-2,2',2"-(10-(2-(3-(4-(4-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)페닐술포닐)프로필아미노)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (3BP-3581)의 합성에 따라 DOTA-NHS 에스테르 (83.1 mg, 0.09 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 982.6 [M+K+]
3BP-3467을 산화 단계 B의 수행 없이, 3BP-3622에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 2l: 화합물 3BP-3951의 제조
(S)-2,2',2"-(10-(2-(3-(1-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)프로필아미노)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산
표제 화합물의 합성을 하기 반응식에 도시하였다.
단계 A: 6-아지도퀴놀린-4-카르복실산 (82)의 합성
아지드화나트륨 (515.8 mg, 7.94 mmol) 및 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (1.25 mL, 7.94 mmol)을 에탄올/ 물 = 7 : 1의 혼합물 (52.8 mL) 중 6-브로모퀴놀린-4-카르복실산 (1000.0 mg, 3.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 후속적으로, 아스코르브산나트륨 (에탄올 중 1 M, 396.7 μL, 0.4 mmol) 및 CuI (에탄올 중 1 M, 396.7 μL, 0.4 mmol)를 첨가하고, 교반을 80℃에서 15분 동안 계속하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 214.8 [M+H+]
단계 B: 메틸 2-(6-아지도퀴놀린-4-카르복스아미도)아세테이트 (83)의 합성
6-아지도퀴놀린-4-카르복실산 (82, 832.5 mg, 3.89 mmol)을 2-(퀴놀린-4-카르복스아미도)아세테이트 (40)의 합성에 따라 메틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드 (610.0 mg, 4.86 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 285.9 [M+H+]
단계 C: tert-부틸 1-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (84)의 합성
황산구리 (II) 5수화물 (48.6 mg, 0.19 mmol) 및 아스코르브산나트륨 (77.0 mg, 0.39 mmol)을 물 및 t BuOH = 1 : 1 (20 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 프로피올레이트 (640.6 μL, 4.67 mmol) 및 메틸 2-(6-아지도퀴놀린-4-카르복스아미도)아세테이트 (83, 1109.4 mg, 3.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소의 분위기 하에 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 혼합물을 증발 건조시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: DCM/ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 412.0 [M+H+]
단계 D: 1-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (85)의 합성
tert-부틸 1-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (84, 490.0 mg, 1.19 mmol)를 건조 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, TFA (1.84 mL, 23.82 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 전환 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 355.9 [M+H+]
단계 E: 메틸 2-(6-(4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세테이트 (86)의 합성
1-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (85, 560.0 mg, 1.19 mmol) 및 (3-아미노-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (312.4 μL, 1.79 mmol)의 용액을 DMF (7.95 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 후속적으로, HATU (680.5 mg, 1.79 mmol) 및 DIPEA (811.6 μL, 4.77 mmol)를 이 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완전한 소모 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: DCM/ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 512.1 [M+H+]
단계 F: 2-(6-(4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (87)의 합성
3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필 1-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (86, 457.5 mg, 0.89 mmol)를 2-(6-(4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필술포닐)페닐)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (73)의 합성에 따라 수산화리튬 1수화물 (75.1 mg, 1.79 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 498.2 [M+H+]
단계 G: (S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필 1-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (88)의 합성
2-(6-(4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (87, 50.0 mg, 0.10 mmol)을 N-(2-((2S)-2-(히드록시(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)퀴놀린-4-카르복스아미드 (42)의 합성에 따라 (2S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 (20.0 mg, 0.15 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 576.2 [M+H+]
단계 H: (S)-3-아미노프로필 1-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 4-메틸벤젠술포네이트 (89)의 합성
(S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필 1-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (88, 48.6 mg, 0.08 mmol)를 (S)-6-(4-(3-아미노프로필술포닐)페닐)-4-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린 1-옥시드 4-메틸벤젠술포네이트 (81)의 합성에 따라 4-메틸벤젠술폰산 1수화물 (22.5 mg, 0.12 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 476.1 [M+H+]
단계 K: (S)-2,2',2"-(10-(2-(3-(1-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)-퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)프로필아미노)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (3BP-3951)의 합성
(S)-3-아미노프로필 1-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 4-메틸벤젠술포네이트 (89, 55.1 mg, 0.09 mmol)를 (S)-2,2',2"-(10-(2-(3-(4-(4-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)페닐술포닐)프로필아미노)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (3BP-3581)의 합성에 따라 DOTA-NHS 에스테르 (116.0 mg, 0.14 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 1012.2 [M+H+]
실시예 2m: 화합물 3BP-4076의 제조
(S)-2,2',2"-(10-(2-(4-(2-(5-(4-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)피콜린아미도)에틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 3BP-4076
표제 화합물의 합성을 하기 반응식에 도시하였다.
단계 A: 6-(6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)퀴놀린-4-카르복실산 (90)의 합성
6-브로모퀴놀린-4-카르복실산 (100 mg, 0.40 mmol) 및 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리네이트 (313.1 mg, 1.19 mmol)를 6-(4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)퀴놀린-4-카르복실산 (51)의 합성에 따라 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (150.8 mg, 0.40 mmol)를 사용하여 반응시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 309.0 [M+H+]
단계 B: 6-(6-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에틸카르바모일)피리딘-3-일)퀴놀린-4-카르복실산 (91)의 합성
6-(6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)퀴놀린-4-카르복실산 (20.0 mg, 0.065 mmol) (90), tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (113.0 mg, 0.65 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (150 μL)을 40℃에서 밤새 교반하였다. 완전한 전환 후, 혼합물을 증발 건조시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: DCM/ MeOH → DCM/ MeOH/ 아세트산)에 의해 정제하였다. MS (m/z): 506.5 [M+H+]
단계 C: (S)-tert-부틸 4-(2-(5-(4-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)피콜린아미도)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (92)의 합성
6-(6-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에틸카르바모일)피리딘-3-일)퀴놀린-4-카르복실산 (91, 38.8 mg, 0.073 mmol)을 (S)-tert-부틸 4-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤조에이트 (52)의 합성에 따라 (S)-2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄아미늄 4-메틸벤젠술포네이트 [J. Med. Chem. 2017, 60, 8385.] (26.5 mg, 0.087 mmol), HATU (36.0 mg, 0.095 mmol), 및 DIPEA (49.5 μL, 0.291 mmol)와 반응시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: DCM/ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 677.7 [M+H+].
단계 D: (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(6-(2-(피페라진-1-일)에틸카르바모일)피리딘-3-일)퀴놀린-4-카르복스아미드 4-메틸벤젠술포네이트 (93)의 합성
(S)-tert-부틸 4-(2-(5-(4-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)피콜린아미도)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (23.2 mg, 0.034 mmol) 92를 (S)-6-(4-(3-아미노프로필술포닐)페닐)-4-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린 1-옥시드 4-메틸벤젠술포네이트 (81)의 합성에 따라 p-톨루엔술폰산 1수화물 (13.0 mg, 0.069 mmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 577.2 [M+H+]
단계 E: (S)-2,2',2"-(10-(2-(4-(2-(5-(4-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)피콜린아미도)에틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (3BP-4076)의 합성
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(6-(2-(피페라진-1-일)에틸카르바모일)피리딘-3-일)퀴놀린-4-카르복스아미드 4-메틸벤젠술포네이트 (93, 19.8 mg, 0.034 mmol)를 (S)-2,2',2"-(10-(2-(3-(4-(4-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)페닐술포닐)프로필아미노)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (3BP-3581)의 합성에 따라 DOTA-NHS 에스테르 (47.1 mg, 0.058 mmol)와 반응시켰다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다. MS (m/z): 1001.6 [M+K+]
3BP-3772의 합성은 단계 B에서 또 다른 모노-Boc-보호된 디아민 화합물, 즉 (3-아미노-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 3BP-4076에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따랐다.
실시예 2n: 화합물 3BP-3954의 제조
(S)-2,2',2"-(10-(2-((카르복시메틸)(3-(4-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤즈아미도)프로필)아미노)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산
표제 화합물의 합성을 하기 반응식에 도시하였다.
단계 A: tert-부틸 4-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤조에이트 (94)의 합성
6-(4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)퀴놀린-4-카르복실산 (51, 1987.3 mg, 6.07 mmol)을 2-(퀴놀린-4-카르복스아미도)아세테이트 (40)의 합성에 따라 메틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드 (635.0 mg, 5.06 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 421.3 [M+H+]
단계 B: 4-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤조산 트리플루오로아세테이트 (95)의 합성
TFA (7.80 mL, 101.2 mmol)를 건조 DCM (26.4 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤조에이트 (94, 2.55 g, 6.07 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 355.2 [M+H+]
단계 C: tert-부틸 2-(tert-부톡시카르보닐(3-(4-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤즈아미도)프로필)아미노)아세테이트 (96)의 합성
4-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤조산 트리플루오로아세테이트 (95, 340.3 mg, 0.93 mmol)를 2-(퀴놀린-4-카르복스아미도)아세테이트 (40)의 합성에 따라 tert-부틸 2-((3-아미노프로필)(tert-부톡시카르보닐)아미노)아세테이트 (102, 215.5 mg, 0.75 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 289.3 [M+H+]
단계 D: 2-(6-(4-(3-((2-tert-부톡시-2-옥소에틸)(tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필카르바모일)-페닐)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (97)의 합성
tert-부틸 2-(tert-부톡시카르보닐(3-(4-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤즈아미도)프로필)아미노)아세테이트 (96, 421.8 mg, 0.67 mmol)를 2-(6-(4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필술포닐)페닐)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (73)의 합성에 따라 수산화리튬 1수화물 (55.8 mg, 1.33 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 621.3 [M+H+]
단계 E: (S)-tert-부틸 2-(tert-부톡시카르보닐(3-(4-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤즈아미도)프로필)아미노)아세테이트 (98)의 합성
2-(6-(4-(3-((2-tert-부톡시-2-옥소에틸)(tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필카르바모일)페닐)퀴놀린-4-카르복스아미도)아세트산 (97, 412.5 mg, 0.67 mmol)을 2-(퀴놀린-4-카르복스아미도)아세테이트 (40)의 합성에 따라 (S)-피롤리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드 (132.2 mg, 1.00 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 699.6 [M+H+]
단계 F: (S)-2-(3-(4-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤즈아미도)프로필아미노)아세트산 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (99)의 합성
(S)-tert-부틸 2-(tert-부톡시카르보닐(3-(4-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤즈아미도)프로필)아미노)아세테이트 (98, 36.6 mg, 0.052 mmol)를 (S)-6-(4-(3-아미노프로필술포닐)페닐)-4-(2-(2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린 1-옥시드 4-메틸벤젠술포네이트 (81)의 합성에 따라 p-톨루엔술폰산 1수화물 (13.9 mg, 0.073 mmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 543.2 [M+H+]
단계 G: (S)-2,2',2"-(10-(2-((카르복시메틸)(3-(4-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤즈아미도)프로필)아미노)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (3BP-3954)의 합성
(S)-2-(3-(4-(4-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)벤즈아미도)프로필아미노)아세트산 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (99, 51.4 mg, 0.058 mmol)를 (S)-2,2',2"-(10-(2-(3-(4-(4-(2-(2-(벤조[d]옥사졸-2-카르보닐)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카르바모일)퀴놀린-6-일)페닐술포닐)프로필아미노)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (3BP-3581)의 합성에 따라 DOTA-NHS 에스테르 (47.1 mg, 0.058 mmol)와 반응시켰다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다. MS (m/z): 929.4 [M+H+]
단계 H: tert-부틸 2-(3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로필아미노)아세테이트 (100)의 합성
브로모아세트산 tert-부틸 에스테르 (603.4 μL, 4.09 mmol)를 건조 DCM (5 mL) 중 트리에틸아민 (556.4 mL, 4.09 mmol), 아이오딘화나트륨 (678.3 mg, 4.09 mmol), 및 (3-아미노-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르 (1000.0 mg, 4.09 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 완전한 전환 후, 물 (5 mL)을 첨가하고, 수성 상을 DCM (5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: DCM/ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 323.3 [M+H+]
단계 I: tert-부틸 2-((3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로필)(tert-부톡시카르보닐)아미노)아세테이트 (101)의 합성
탄산나트륨 (223.4 mg, 106.0 mmol)을 디옥산 및 물의 혼합물 (1:1, 14.3 mL) 중 tert-부틸 2-(3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로필아미노)아세테이트 (100, 453.1 mg, 1.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Boc2O (306.7 mg, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 실온에 도달하도록 하였다. 출발 물질의 완전한 전환 후, 투명한 용액이 생성될 때까지 물을 첨가하고, 이를 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 423.1 [M+H+]
단계 J: tert-부틸 2-((3-아미노프로필)(tert-부톡시카르보닐)아미노)아세테이트 (102)의 합성
활성탄 상 팔라듐 (10 wt% 로딩, 40 mg)을 메탄올 (3.2 mL) 중 tert-부틸 2-((3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로필)(tert-부톡시카르보닐)아미노)아세테이트 (101, 315.5 mg, 0.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3회 배기시키고, 질소로 환기시켰다. 혼합물을 배기시키고 수소로 환기시킨 후, 이를 수소의 분위기 하에 밤새 교반하였다. 완전한 전환 후, 혼합물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올로 조심스럽게 헹궜다. 후속적으로, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 289.3 [M+H+]
3BP-3785의 합성은 3BP-3954에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따르지만, 단계 C에서 도입된 상응하는 모노-Boc-보호된 디아민이 (3-아미노-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르였기 때문에 상이하였다.
3BP-3621의 합성은 3BP-3785에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따르지만, 단계 E에서 이중 플루오린화 시아노-치환된 피롤리딘을 사용하였다.
3BP-3631의 합성은 3BP-3621에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따르며, 여기서 피페라진-유도된 Boc-보호된 디아민을 단계 C에서 사용하였다.
3BP-4201의 합성은 3BP-3785에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따르며, 단계 E에서 도입된 피롤리딘 단편이 시아노-치환되기 보다는 보로네이트이고, Boc-절단 단계가 HCl과 함께 수반되는 보론산 탈보호로 수행되었다는 점에서 상이하다.
실시예 3: 본 발명의 화합물의 DOTA-전이 금속 착물의 제조
비착물화된 DOTA를 포함하는 상응하는 화합물로부터 DOTA-전이 금속-착물을 포함하는 화합물의 제조를 위한 일반적 절차
· 0.4 M 아세트산나트륨, pH = 5 (완충제 A) (Cu(II), Zn(II), In(III), Lu(III) 또는 Ga(III) 착물의 경우) 또는
· 0.1 M 아세트산암모늄, pH = 8 (완충제 B) (Eu(III) 착물의 경우)
중 비착물화된 DOTA에 포함된 화합물의 0.1 mM 용액
을 물 중 상응하는 금속 염의 용액 0.1 mM로 희석하여 화합물 대 금속의 몰비를 1:3으로 조정하였다. 용액을
· 50℃에서 20분 동안 (또한 본원에서 조건 A로 지칭됨) (In(III), Lu(III), Ga(III), Zn(II) 또는 Cu(II) 착물의 경우) 또는
· 실온에서 밤새 (또한 본원에서 조건 B로 지칭됨) (Eu(III) 착물의 경우)
교반하였다.
이어서, 용액을
· HPLC 정제 (본원에서 정제 A로도 지칭됨) 또는
· 고체 상 추출 (본원에서 정제 B로도 지칭됨)
에 적용하였다.
고체 상 추출의 경우, 250 mg 배리안 본데실-ENV를 15 ml 폴리스티렌 주사기에 넣고, 메탄올 (1 x 5 ml) 및 물 (2 x 5 ml)로 미리 세척하였다. 이어서, 반응 용액을 칼럼에 적용하였다. 그 후, 물 (2 x 5 ml - 과량의 염을 제거하기 위함), 제1 분획으로서 물 중 50% ACN 5 ml로 용리를 수행하고, 각각의 후속 분획을 0.1% TFA를 함유하는 물 중 50% ACN 5 ml로 용리하였다.
어느 경우든 (HPLC 정제 또는 고체 상 추출) 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모으고 동결 건조시켰다.
실시예 4: FACS 결합 검정
FAP-발현 세포에 대한 본 발명에 따른 화합물의 결합을 결정하기 위해, 경쟁적 FACS 결합 검정을 확립하였다.
FAP-발현 인간 WI-38 섬유모세포 (ECACC 90020107)를 15% 태아 소 혈청 (FBS), 2 mM L-글루타민 및 1% 비필수 아미노산을 포함하는 EMEM (이글 최소 필수 배지)에서 배양하였다. 세포를 아큐타제(Accutase) (바이오레전드(Biolegend, #BLD-423201)로 탈착시키고, FACS 완충제 (1% FBS를 포함하는 PBS, 시그마-알드리치, Cat# D8537) 중에서 세척하였다. 세포를 FACS 완충제 중에 ml당 100,000개 세포의 최종 농도로 희석하고, 세포 현탁액 200 μl를 u-형상 비-결합 96-웰 플레이트 (그라이너)로 옮겼다. 세포를 빙냉 FACS 완충제 중에서 세척하고, 4℃에서 1시간 동안 증가하는 농도의 시험 화합물의 존재 하에 3 nM의 공지된 FAP 억제제의 Cy5-표지된 유도체 (3BP-2935, 구조는 하기 참조)와 함께 인큐베이션하였다.
세포를 FACS 완충제 (상기 참조)로 2회 세척하고, 200 μl FACS 완충제 중에 재현탁시켰다. 세포를 애튠(Attune) NxT 유동 세포측정기 (써모 피셔 사이언티픽)에서 분석하였다. 중앙 형광 강도 (Cy5 채널)를 애튠 NxT 소프트웨어에 의해 계산하고, 시험 화합물 농도에 대해 플롯팅하였다. 액티비티베이스(ActivityBase) 소프트웨어를 사용하여 4 파라미터 로지스틱 (4PL) 곡선 피팅 및 pIC50 계산을 수행하였다. 선택 화합물에 대한 본 검정의 결과는 표 6에 제시된다.
실시예 5: FAP 프로테아제 활성 검정 (인간)
억제 활성을 결정하기 위해, FRET-기반 FAP 프로테아제 활성 검정을 확립하였다.
재조합 인간 FAP (알앤디 시스템즈(R&D systems), # 3715-SE)를 검정 완충제 (50 mM 트리스, 1 M NaCl, 1 mg/mL BSA, pH 7.5) 중에 3.6 nM의 농도로 희석하였다. FAP 용액 25 μl를 시험 화합물의 3배 연속 희석물 25 μl와 혼합하고, 백색 96-웰 프록시플레이트(ProxiPlate) (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 특이적 FAP 기질로서 FRET-펩티드 하이라이트플루오르(HiLyteFluor)™488 - VS(D-)P SQG K(QXL® 520) - NH2를 사용하였다 (Bainbridge, et al., Sci Rep, 2017, 7: 12524). 검정 완충제 중에 희석된 30 μM 기질 용액 25 μL를 첨가하였다. 모든 용액을 사용 전에 37℃에서 평형화시켰다. 기질 절단 및 형광의 증가 (485 nm에서의 여기 및 538 nm에서의 방출)를 스펙트라맥스(SPECTRAmax) M5 플레이트 판독기 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))에서 37℃에서 5분 동안 동역학적 모드로 측정하였다. RFU/sec를 소프트맥스 프로(SoftMax Pro) 소프트웨어에 의해 계산하고, 시험 화합물 농도에 대해 플롯팅하였다. 액티비티베이스 소프트웨어 (IDBS)를 사용하여 4 파라미터 로지스틱 (4PL) 곡선 피팅 및 pIC50 계산을 수행하였다. 선택 화합물에 대한 본 검정의 결과는 표 6에 제시된다.
실시예 6: 표면 플라즈몬 공명 검정
표면 플라즈몬 공명 연구를 비아코어(Biacore)™ T200 SPR 시스템 (시티바(Cytiva), 이전 지이 헬스케어(GE Healthcare))을 사용하여 수행하였다. 간략하게, 편광은 금-표지된 센서 표면을 향하고, 최소 강도의 반사광이 검출된다. 반사광의 각도는 분자가 결합하고 해리함에 따라 변한다. 금-표지된 센서 표면에 FAP 표적 단백질을 보유하는 FAP 항체가 로딩되며, 이에 의해 FAP의 기질-결합 부위에서 항체 결합이 발생하지 않는다. 시험 화합물을 로딩된 표면과 접촉시키고, FAP 리간드와의 실시간 상호작용 프로파일을 센서그램에 기록한다. 실시간으로, 결합 상호작용의 회합 및 해리를 측정하여, 회합 및 해리 속도 상수 및 상응하는 친화도 상수의 계산을 가능하게 한다. 중요하게는, 구동 완충제 및 샘플 완충제의 굴절률의 차이, 뿐만 아니라 유동 세포 표면에 대한 시험 화합물의 비특이적 결합으로 인해 배경 반응이 생성된다. 이러한 배경은 고정된 FAP의 부재 하에 동일한 밀도의 포획 항체로 코팅된 대조군 유동 세포 상에서 샘플을 구동시킴으로써 측정하고 차감한다. 또한, 고정된 항체로부터 포획된 FAP의 느린 해리에 의해 야기되는 결합 데이터의 기준선 드리프트 보정을 수행한다. 이 드리프트는 센서 표면에 고정된 항체 및 FAP를 갖는 유동 세포를 통해 러닝 완충제를 주입함으로써 측정된다.
비아코어™ CM5 센서 칩을 사용하였다. 인간 항-FAP 항체 (MAB3715, 알앤디 시스템즈)를 10 mM 아세테이트 완충제, pH 4.5 중에 50 μg/mL의 최종 농도로 희석하였다. 150 μL 분취물을 플라스틱 바이알로 옮기고, 비아코어™ T200 기기의 샘플 랙에 넣었다. 아민 커플링 키트 시약 용액을 플라스틱 바이알로 옮기고, 샘플 랙에 넣었다: 90 μL의 0.4 M 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC), 및 90 μL의 0.1 M N-히드록시숙신이미드 (NHS). 130 μL 분취량의 1 M 에탄올아민-HCl, pH 8.5를 플라스틱 바이알로 옮기고, 샘플 랙에 넣었다. 비아코어™ 액체 시스템을 하기와 같이 설정하였다: 증류수 (1 L), 러닝 완충제 (500 mL)를 함유하는 별개의 병, 뿐만 아니라 폐기물을 위한 빈 병을 완충제 트레이 상에 놓았다. 고정화를 위해 미리 설치된 프로그램을 7000 RU의 고정화 수준으로 사용하였다. 25℃에서 고정화를 수행하였다. 항-FAP 항체의 고정화 절차를 표 4에 기재된 바와 같이 수행하였다.
표 4: CM5 센서 칩 상에 사용된 항-FAP 항체에 대한 고정화 프로토콜.
인간 재조합 FAP를 러닝 완충제 중에 20 μg/mL의 최종 농도로 희석하였다. 인간 FAP-작업-용액의 100 μL 분취물을 플라스틱 바이알로 옮기고, 샘플 랙에 넣었다. 0.5 mM 화합물-원액을 각각의 화합물을 DMSO 중에 용해시킴으로써 제조하였다. 각각의 시험 화합물에 대해, 화합물-원액을 구동 완충제 (HBST) 중에 500 nM로 희석하고, HBST-DMSO 완충제 (0.1% DMSO)로 추가로 희석하였다. 2원 복합체에 대한 SPR 결합 분석을 25℃에서 SCK 모드로 수행하였다. 표 5는 결합 동역학의 포획 및 평가를 위한 프로토콜을 기재한다. 3회의 SCK 측정 후, 센서 표면에 고정된 항체 및 FAP를 갖는 유동 세포를 통해 러닝 완충제를 주입함으로써 기준선 드리프트를 평가하였다.
표 5: 결합 동역학을 평가하기 위한 프로토콜.
각각의 시험 화합물에 대해, 공명 단위 (RU) 형태의 SPR 미가공 데이터를 비아코어™ T200 제어 소프트웨어를 사용하여 센서그램으로서 플롯팅하였다. 블랭크 센서그램으로부터의 신호를 시험 화합물 센서그램의 것으로부터 차감하였다 (블랭크 보정됨). 블랭크 보정된 센서그램을 시험 화합물 없이 실행된 SCK (구동 완충제 단독)의 센서그램을 차감함으로써 기준선 드리프트에 대해 보정하였다. 회합 속도 (kon), 해리 속도 (koff), 해리 상수 (KD), 및 t1/2를 비아코어™ T200 평가 소프트웨어로부터의 1:1 랭뮤어 결합 모델을 사용하여 블랭크-정규화 SPR 데이터로부터 계산하였다. 미가공 데이터 및 피트 결과를 IDBS에 텍스트 파일로서 입력하였다. pKD 값 (해리 상수의 음의 십진 로그)을 IDBS 엑셀 주형에서 계산하였다.
선택 화합물에 대한 본 검정의 결과는 표 6에 제시된다.
실시예 7: FAP 프로테아제 활성 검정 (마우스)
억제 활성을 결정하기 위해, FRET-기반 FAP 프로테아제 활성 검정을 확립하였다.
재조합 마우스 FAP (알앤디 시스템즈, # 8647-SE)를 검정 완충제 (50 mM 트리스, 1 M NaCl, 1 mg/mL BSA, pH 7.5) 중에 3.6 nM의 농도로 희석하였다. FAP 용액 25 μl를 시험 화합물의 3배 연속 희석물 25 μl와 혼합하고, 백색 96-웰 프록시플레이트(ProxiPlate) (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 특이적 FAP 기질로서 FRET-펩티드 하이라이트플루오르(HiLyteFluor)™488 - VS(D-)P SQG K(QXL® 520) - NH2를 사용하였다 (Bainbridge, et al., Sci Rep, 2017, 7: 12524). 검정 완충제 중에 희석된 30 μM 기질 용액 25 μL를 첨가하였다. 모든 용액을 사용 전에 37℃에서 평형화시켰다. 기질 절단 및 형광의 증가 (485 nm에서의 여기 및 538 nm에서의 방출)를 스펙트라맥스 M5 플레이트 판독기에서 37℃에서 5분 동안 동역학적 모드로 측정하였다. RFU/sec를 소프트맥스 프로(SoftMax Pro) 소프트웨어에 의해 계산하고, 시험 화합물 농도에 대해 플롯팅하였다. 액티비티베이스 소프트웨어를 사용하여 4 파라미터 로지스틱 (4PL) 곡선 피팅 및 pIC50 계산을 수행하였다. 선택 화합물에 대한 본 검정의 결과는 표 6에 제시된다.
실시예 8: PREP 및 DPP4 프로테아제 활성 검정
PREP 및 DPP4 둘 다에 대한 FAP 결합 화합물의 선택성을 시험하기 위해, 하기 예외를 제외하고 상기 기재된 FAP 활성 검정 (실시예 5)과 유사하게 프로테아제 활성 검정을 수행하였다.
PREP 활성을 재조합 인간 PREP (알앤디 시스템즈, #4308-SE)로 측정하였다. PREP 활성 검정을 FACS 완충제 (1% FBS를 포함하는 PBS, 시그마-알드리치, Cat# D8537)를 사용하여 수행하였다. 기질로서 50 μM Z-GP-AMC (바켐, # 4002518)를 사용하였다. DPP4 활성 검정을 DPP 검정 완충제 (25 mM 트리스, pH 8.0) 중에서 수행하였다. 재조합 인간 DPP4는 알앤디 시스템즈 (#9168-SE)로부터 구입하였다. 20 μM의 GP-AMC (산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology), #115035-46-6)를 기질로서 사용하였다.
절단 후 AMC의 형광 (380 nm에서의 여기 및 460 nm에서의 방출)을 스펙트라맥스 M5 플레이트 판독기에서 37℃에서 5분 동안 동역학적 모드로 측정하였다. RFU/sec를 소프트맥스 프로(SoftMax Pro) 소프트웨어에 의해 계산하고, 시험 화합물 농도에 대해 플롯팅하였다. 액티비티베이스 소프트웨어를 사용하여 4 파라미터 로지스틱 (4PL) 곡선 피팅 및 pIC50 계산을 수행하였다. 선택된 화합물에 대한 본 검정의 결과는 하기 표 6에 제시된다.
표 6. 화합물 ID, 구조, 정확한 질량 ([M+H] 계산치), 정확한 질량 ([M+H] 실측치), pIC50 (FACS), pIC50 (활성), pKD (비아코어), HL (비아코어), pIC50 (mFAP), pIC50 (DPP4) 및 pIC50 (PREP)
실시예 9: 혈장 안정성 검정
인간 및 마우스 혈장에서의 본 발명의 선택된 화합물의 안정성을 결정하기 위해, 혈장 안정성 검정을 수행하였다. 이러한 혈장 안정성 검정은 혈장에서의 본 발명의 화합물의 분해를 측정한다. 이는 혈장에서 신속하게 분해되는 전구약물을 제외하고는, 일반적으로 불량한 생체내 효능을 나타내는 화합물로서의 화합물의 중요한 특징이다. 결과는 이들 화합물이 인간 및 마우스 혈장에서 고도로 안정함을 보여준다. 안정성은 본 발명에 따른 이들 화합물의 진단, 치료 및 치료진단 용도에 충분하다.
혈장 안정성 샘플은 50 μl 혈장 분취물 (모두 시트르산나트륨 3.8%)을 DMSO 중 0.5 mM 화합물 원액 1 μL로 스파이킹함으로써 제조하였다. 볼텍싱 후, 샘플을 써모믹서(Thermomixer)에서 37℃에서 4 또는 6시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 샘플을 추가의 처리까지 얼음 상에 저장하였다. 모든 샘플을 이중으로 제조하였다.
적합한 내부 표준물을 각각의 샘플에 첨가하였다 (DMSO 중 0.5 mM 원액 1 μL). 단백질 침전을 표 7에 나타낸 바와 같은 화합물 조건에 따라 2가지 상이한 방법을 사용하여 수행하였다.
A) 1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴 250 μL를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 침전물을 원심분리에 의해 분리하고, 상청액 150 μL를 1% 수성 포름산 150 μL로 희석하였다.
B) 78% 0.1 M 황산아연 및 22% 아세토니트릴을 함유하는 황산아연 침전제 150 μL를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 침전물을 원심분리에 의해 분리하였다. 100 μL의 상청액에 10 μL의 1% 포름산을 첨가한 후, 화합물이 유리 DOTA 모이어티를 함유하는 경우에, 60℃에서 10분 동안 추가로 인큐베이션하여 아연 킬레이트의 형성을 완료하였다.
깨끗한 샘플 용액 중 분석물의 결정은 애질런트 6530 Q-TOF 질량 분광계에 커플링된 애질런트 1290 UHPLC 시스템 상에서 수행하였다. 크로마토그래피 분리를 페노메넥스 바이오젠(Phenomenex BioZen) XB-C18 HPLC 칼럼 (50 x 2 mm, 1.7 μm 입자 크기) 상에서 용리액 A로서 물 중 0.1% 포름산 및 용리액 B로서 아세토니트릴의 혼합물 (7분 내에 2% B에서 41%, 800 μL/분, 40℃)을 사용하는 구배 용리로 수행하였다. 질량 분광측정 검출은 양이온 ESI 모드에서 2/초의 샘플링 속도로 m/z 50 내지 3000의 질량 범위를 스캐닝함으로써 수행하였다.
질량 분광측정 미가공 데이터로부터, 이중 또는 삼중 하전된 단일동위원소 신호에 대한 이온 전류를 화합물 및 내부 표준 둘 다에 대해 추출하였다.
적분된 분석물 신호를 사용하여 내부 표준으로 외부 매트릭스 보정에 의해 정량화를 수행하였다.
추가로, 특정량의 화합물로 처리한 후에 내부 표준만을 함유하는 순수한 혈장 샘플을 스파이킹하여 회수율을 결정하였다.
캐리-오버를 최고 보정 샘플 후 블랭크 샘플 (20% 아세토니트릴)의 분석에 의해 평가하였다.
본 발명에 따른 선택 화합물에 대해 수행된 본 검정의 결과는 하기 표 7에 주어진다. 결과는 "4시간 또는 6시간 후에 남아있는 무손상 화합물 (%)"로서 언급되고, 이는 언급된 백분율이 실험 개시 시 물질의 양으로부터 LC-MS 정량화에 의해 실험 종료 시 변화되지 않은 물질로서 검출됨을 의미한다. 모든 화합물이 적어도 4시간 후에 50% 초과로 무손상이기 때문에, 이들은 진단 및 치료 용도에 충분히 안정한 것으로 간주된다.
표 7: 혈장 안정성 검정의 결과
실시예 10: 종양 세포의 존재 하에서의 안정성
결장직장암 세포주 HT-29 (ECACC Cat. 번호 91072201)를 ECACC로부터 구입하였다. 세포를 10% 태아 소 혈청 (FBS), 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신을 포함하는 맥코이 5A 변형 배지 (바이오크롬(Biochrom), #F1015) (성장 배지)에서 배양하였다. 세포를 아큐타제 (바이오레전드), #BLD-423201)로 탈착시키고, mL당 500,000개 세포의 농도로 성장 배지에 재현탁시켰다. 1 mL의 세포 현탁액을 24-웰 플레이트에 시딩하고, 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 세포를 2회 세척하고, 성장 배지를 2 mM L-글루타민을 포함하는 페놀 레드 무함유 DMEM (바이오크롬, #F0475)에 대해 교환하였다. 시험 화합물을 2 mM L-글루타민을 포함하는 페놀 레드 무함유 DMEM (바이오크롬, #F0475) 중에 희석하였다. 시험 화합물의 10 μM 용액 400 μL를 세포의 존재 하에 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안, 뿐만 아니라 동일한 24-웰 플레이트의 대조군 웰 (세포 부재)에서 인큐베이션하였다.
IC50 결정을 위해, 시험 화합물을 포함하는 상청액을 검정 완충제 (50 mM 트리스, 1 M NaCl, 1 mg/mL BSA, pH 7.5) 중에 1:3.3 희석하고, 추가로 순차적으로 1:5 희석하였다. 시험 화합물을 함유하는 각각의 희석물 25 μl를 검정 완충제 중에 희석된 3.6 nM 재조합 인간 FAP 용액 (알앤디 시스템즈, # 3715-SE) 25 μl와 혼합하고, 백색 96-웰 프록시플레이트 (퍼킨 엘머)에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 특이적 FAP 기질로서 FRET-펩티드 하이라이트플루오르(HiLyteFluor)™488 - VS(D-)P SQG K(QXL® 520) - NH2를 사용하였다 (Bainbridge, et al., Sci Rep, 2017, 7: 12524). 검정 완충제 중에 희석된 30 μM 기질 용액 25 μL를 첨가하였다. 모든 용액을 사용 전에 37℃에서 평형화시켰다. 기질 절단 및 형광의 증가 (485 nm에서의 여기 및 538 nm에서의 방출)를 스펙트라맥스 M5 플레이트 판독기에서 37℃에서 5분 동안 동역학적 모드로 측정하였다. RFU/sec를 소프트맥스 프로(SoftMax Pro) 소프트웨어에 의해 계산하고, 시험 화합물 농도에 대해 플롯팅하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 9.1 소프트웨어를 사용하여 4 파라미터 로지스틱 (4PL) 곡선 피팅 및 IC50/pIC50 계산을 수행하였다. 잔류 활성을 하기와 같이 계산하였다:
잔류 활성 (%) = (10-pIC50 (세포의 부재 하)/10-pIC50 (HT29 세포의 존재 하))*100%
선택 화합물에 대한 본 검정의 결과는 표 8에 주어진다.
표 8A:
예시적인 화합물의 안정성을 상이한 조직 기원으로부터의 다양한 인간 세포주의 존재 하에 추가로 평가하였다. HT-29 세포의 존재 하에 안정한 2종의 화합물 (3BP-4809 및 3BP-4664) 및 HT-29 세포의 존재 하에 불안정한 2종의 화합물 (3BP-2929 및 3BP-4200)을 선택하였다. 786-O (CLS, #300107), A549 (ECACC, #86012804), AsPC-1 (ATCC, #CRL-1682), C4-2 (ATCC, #CRL-3314), HEC-265 (JCRB, #JCRB1142), HT-1376 (DSMZ; #ACC397), HT-29 (ECACC #91072201), K-562 (CLS, #300224) MDA-MB-436 (CLS, #300278), SCOV-3 (ATCC, #HTB-77), U2-OS(CLS, #300364), U87MG (CLS, #300367), WI-38 (ECACC, #90020107) 또는 WM-266-4 (#WM266-4-01-0001)를 성장 배지에서 24-웰 플레이트에 시딩하고, 상기 기재된 바와 같이 처리하였다. 화합물을 2 mM L-글루타민을 포함하는 페놀 레드 무함유 DMEM (바이오크롬, #F0475) 중에 희석하였다. 시험 화합물의 10 μM 용액 400 μL를 세포의 존재 하에 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안, 뿐만 아니라 동일한 24-웰 플레이트의 대조군 웰 (세포 부재)에서 인큐베이션하였다. 상청액의 IC50/pIC50 결정을 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 잔류 활성을 하기와 같이 계산하였다:
잔류 활성 (%) = (10-pIC50 (세포의 부재 하)/10-pIC50 (세포의 존재 하))*100%
본 발명에 따른 각각의 화합물에 대한 본 검정의 결과는 표 8B에 주어진다.
표 8B
실시예 11: 선택된 화합물의
111
In-표지화
진단, 치료 또는 치료진단 활성제로서 작용하기 위해, 화합물은 방사성 동위원소로 표지될 필요가 있다. 표지화 절차는 본 발명의 방사성표지된 화합물의 높은 방사화학적 수율 및 순도를 보장하기에 적절해야 한다. 본 실시예는 본 발명의 화합물이 방사성표지에 적절하고, 높은 방사화학적 수율 및 순도로 표지될 수 있음을 보여준다.
화합물: 3BP-3467, 3BP-3581, 3BP-3621, 3BP-3631, 및 3BP-4076
20 - 40 MBq의 111InCl3 (0.02 M HCl 중; 쿠리움(Curium), 독일)를 30 MBq당 1 nmol의 각각의 화합물 (초순수 중 250 μM 원액) 및 완충제 (1 M 아세트산나트륨 pH 5)와 0.2 M의 최종 완충제 농도로 혼합하였다. 혼합물을 95℃로 20분 동안 가열하였다. 냉각 후, DTPA (힐(Heyl), 독일) 및 트윈-20을 각각 0.1 mg/mL 및 0.1%의 최종 농도로 첨가하였다.
방사화학적 혼입 수율은 91 - 96%였고, 방사화학적 순도는 합성 종료 시 60 - 86%였다 (표 9 참조).
표 9: 합성 종료 시 (EOS) 화합물 111In-3BP-3467, -3581, -3621, -3631 및 -4076의 방사화학적 혼입 수율 (RCY) 및 방사화학적 순도 (RCP).
화합물: 3BP-3622
대략 100 MBq의 111InCl3 (0.02 M HCl 중; 쿠리움, 독일)를 30 MBq당 1 nmol의 각각의 화합물 (초순수 중 250 μM 원액) 및 완충제 (1 M 아세트산나트륨 pH 5)와 0.2 M의 최종 완충제 농도로 혼합하였다. 혼합물을 80℃로 20분 동안 가열하였다. 냉각 후, DTPA (힐, 독일) 및 트윈-20을 각각 0.08 mg/mL 및 0.1%의 최종 농도로 첨가하였다.
합성 종료 시에 방사화학적 혼입 수율은 > 96%였고, 방사화학적 순도는 > 86% (Rt = 4.9분, HPLC 방법 B)였다.
화합물 3BP-3772, 3BP-3785
90 - 100 MBq의 111InCl3 (0.02 M HCl 중; 쿠리움, 독일)를 30 MBq당 1 nmol의 각각의 화합물 (초순수 중 250 μM 원액) 및 완충제 (1 M 아세트산나트륨 pH 5)와 0.1 M의 최종 완충제 농도로 혼합하였다. 혼합물을 80℃로 25분 동안 가열하였다. 냉각 후, DTPA (힐, 독일) 및 트윈-20을 각각 0.1 mg/mL 및 0.1%의 최종 농도로 첨가하였다.
방사화학적 혼입 수율은 87 - 94%였고, 방사화학적 순도는 합성 종료 시 48 - 71%였다 (표 10 참조).
표 10: 합성 종료 시 (EOS) 화합물 111In-3BP-3772 및 -3785의 방사화학적 혼입 수율 (RCY) 및 방사화학적 순도 (RCP)
화합물: 3BP-4808, 3BP-4809, 3BP-4810 및 3BP-4811
대략 100 MBq의 111InCl3 (0.02 M HCl 중; 쿠리움, 독일)를 30 MBq당 1 nmol의 각각의 화합물 (초순수 중 250 μM 원액) 및 완충제 (1 M 아세트산나트륨 pH 5)와 0.1 M의 최종 완충제 농도로 혼합하였다. 혼합물을 80℃로 25분 동안 가열하였다. 냉각 후, 아스코르브산 (워워백 파마(Woerwag Pharma), 독일), DTPA (힐, 독일) 및 트윈-20을 각각 25 mg/mL, 0.1 mg/mL 및 0.1%의 최종 농도로 첨가하였다.
방사화학적 혼입 수율은 89 - 95%였고, 방사화학적 순도는 합성 종료 시 87 - 93%였다 (표 11 참조).
표 11: 합성의 종료 시 (EOS) 화합물 111In-3BP-4808 - 4811의 방사화학적 혼입 수율 (RCY) 및 방사화학적 순도 (RCP)
화합물: 3BP-4663, 3BP-4664, 3BP-4665 및 3BP-4694
30 - 35 MBq의 111InCl3 (0.02 M HCl 중; 쿠리움, 독일)를 30 MBq당 1 nmol의 각각의 화합물 (초순수 중 250 μM 원액) 및 완충제 (1 M 아세트산나트륨 pH 5)와 0.1 M의 최종 완충제 농도로 혼합하였다. 혼합물을 80℃로 25분 동안 가열하였다. 냉각 후, 아스코르브산 (워워백 파마(Woerwag Pharma), 독일), DTPA (힐, 독일) 및 트윈-20을 각각 25 mg/mL, 0.1 mg/mL 및 0.1%의 최종 농도로 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 인산수소나트륨 완충제 (0.1 M, pH 8.5) (1:1)로 희석하였다. 일부 경우에, 고체 상 추출에 의한 반응 혼합물의 정제를 수행하였다. 반응 혼합물을 사전-컨디셔닝된 오아시스 HLB 1 cc Vac 카트리지, 10 mg 흡착제, 30 μm (워터스(Waters), 미국)에 적용하고, 300 μL 물로 세척하였다. 이어서, 111In-표지된 화합물을 30 μL 에탄올 분획으로 용리시키고, 이를 PBS 중 10 mg/mL 아스코르브산으로 대략 10%의 에탄올 함량으로 희석하였다.
방사화학적 혼입 수율은 80 - 90%였고, 방사화학적 순도는 합성 종료 시 80 내지 89%였다 (표 12 참조).
표 12: 합성 종료 시 (EOS) 화합물 111In-3BP-4663 - 4665 및 4694의 방사화학적 혼입 수율 (RCY) 및 방사화학적 순도 (RCP)
품질 관리:
방사화학적 순도를 HPLC에 의해 분석하였다. 5 μl의 희석된 표지 용액을 포로쉘 SB-C18 2.7 μm, 2.1 x 50 mm (애질런트)로 분석하였다. 용리액 A: H2O, 0.1% TFA 용리액 B: MeCN, 및 15분 내에 10% B에서 18% B (방법 A) 또는 15분 내에 5% B에서 70% B (방법 B)의 구배, 유량 0.5 mL/분; 검출기: NaI (레이테스트(Raytest)), DAD 230 nm. 불감 부피로 용리되는 피크는 유리 방사성핵종을 나타내고, 비표지된 샘플로 결정된 바와 같은 화합물-특이적 체류 시간으로 용리되는 피크는 방사성표지된 화합물을 나타낸다.
실시예 12: 리간드트레이서(LigandTracer)® 검정
친화도 연구는 111In-표지된 화합물로 리간드트레이서® (리지뷰 인스트루먼츠 아베(Ridgeview Instruments AB), 스웨덴)를 사용하여 수행하였다. HEK293 세포 (인간 배아 신장 세포)를 인간 FAP를 발현하도록 조작하였다. HEK-FAP 세포를 10% 태아 소 혈청 (FCS), 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신, 200 μg/ml 제오신 및 100 μg/ml 히그로마이신 B를 포함하는 DMEM (시그마-알드리치, #D6545) 중에서 배양하였다. 세포를 아큐타제 (바이오레전드, #BLD-423201)로 탈착시키고, 입자 계수기 (CASY 모델 TT; 샤르페 시스템즈(Schaerfe Systems))를 사용하여 계수하였다. 세포 농도를 3 x 105 mL-1로 조정하고, 3.000 μL의 현탁액을 폴리-리신-코팅된 투명 세포 디쉬 (10 cm)에 분배하였다.
재-시딩 대략 24시간 후에, 배지를 1% FCS를 함유하는 검정 배지 (20 mM HEPES를 함유하는 햄 배지)로 교체하였다. 디쉬를 리간드트레이서® 장치에 넣고, 리간드트레이서® 컨트롤 소프트웨어 (버전 2.4)를 사용하여 기준선 측정치를 수득하였다. 회합 속도 (ka)를 결정하기 위해, HEK-FAP 세포를 2 또는 3종의 상이한 농도의 111In-표지된 화합물과 연속적으로 인큐베이션하였다. 해리 속도 (kd)를 결정하기 위해, 세포를 세척하고, 후속적으로 신선한 검정 배지와 함께 수시간 동안 인큐베이션하였다. 수득된 회합 속도 및 해리 속도를 사용하여 리간드트레이서® 트레이서드로우어 소프트웨어 (버전 1.92; 피트: 리간드 고갈)를 통해 해리 상수 (KD)를 계산하였다.
표 13: 리간드트레이서® 검정의 결과
실시예 13: 영상화 및 생체분포 연구
방사성 표지된 화합물은 영상화 방법, 예컨대 SPECT 및 PET에 의해 검출될 수 있다. 또한, 이러한 기술에 의해 획득된 데이터는 방사성 표지된 본 발명의 화합물을 주사한 동물로부터 제조된 개별 기관에 함유된 방사능의 직접 측정에 의해 확인할 수 있다. 따라서, 방사성 표지된 화합물의 생체분포 (개별 기관에서의 방사능의 측정)가 결정 및 분석될 수 있다. 본 실시예는 본 발명의 화합물이 종양의 진단 영상화 및 치유적 치료에 적절한 생체분포를 나타낸다는 것을 보여준다.
모든 동물 실험은 독일 동물 보호 법칙에 따라 수행하였다. 암컷 스위스 누드 마우스 (6-8주령, 찰스 리버 래보러토리즈 (Charles River Laboratories), 프랑스)에 우측 어깨에 5 x 106개 HEK-FAP 세포를 접종하였다. 선택된 화합물에 대해 추가의 모델을 사용하였고, 여기서 암컷 SCID 베이지 마우스 (8주령, 찰스 리버, 독일)에 우측 어깨에 5 x 106개 HEK-FAP 세포를 및 좌측 어깨에 5 x 106개 CHO-FAP 세포를 접종하였다. 종양이 적절한 크기에 도달하였을 때, 마우스에게 본 발명의 ~30 MBq 111In-표지된 화합물 (PBS로 100 μL로 희석됨)을 꼬리 정맥을 통해 정맥내로 투여하였다. 영상을 나노스펙트(NanoSPECT)/CT 시스템 (메디소 메디칼 이미징 시스템즈(Mediso Medical Imaging Systems), 헝가리 부다페스트) 상에서 예시적으로 하기 획득 및 재구성 파라미터를 사용하여 수득하였다 (표 14).
표 14: 나노스펙트/CT 영상화의 획득 및 재구성 파라미터
영상화 데이터를 DICOM 파일로서 저장하고, 비보퀀트(VivoQuant)™ 소프트웨어 (인비크로(Invicro), 미국 보스톤)를 사용하여 분석하였다. 시점당 2 내지 3마리의 동물을 사용하였다. 결과는 조직 그램당 주사된 용량의 백분율 (%ID/g)로서 표현된다.
도 1a-1p는 암컷 스위스 누드 마우스에의 주사 후 표시된 시점에서 111In-표지된 화합물의 SPECT/CT 영상화에 의해 결정된 바와 같은 신장, 간, 혈액풀 및 HEK-FAP 종양에서의 조직 흡수의 그램당 주사 용량의 백분율 (평균 %ID/g, 오차 막대는 표준 편차를 나타냄)을 보여준다.
도 2a-2f는 SCID 베이지 마우스에의 주사 후 선택 111In-표지된 화합물의 SPECT-영상화에 의해 결정된 바와 같은 신장, 간, 혈액풀, HEK-FAP 및/또는 CHO-FAP 종양에서의 조직 흡수의 그램당 주사 용량의 백분율 (평균 %ID/g, 오차 막대는 표준 편차를 나타냄)을 보여준다.
도 3a-3d는 HEK-FAP 종양을 갖는 스위스 누드 마우스로의 주사 후 선택 111In-표지된 화합물의 SPECT/CT-영상을 보여준다.
도 4a-4f는 HEK-FAP (우측 어깨) 및 CHO-FAP (좌측 어깨) 종양을 갖는 SCID 베이지 마우스에 주사한 후 선택 111In-표지된 화합물의 SPECT/CT-영상을 보여준다.
실시예 14: 혈장 단백질 결합의 결정
화합물의 혈장 단백질 결합을 3B 파마슈티칼스(3B Pharmaceuticals) 에스칼레이트(EScalate) 평형 이동 검정을 사용하여 결정하였다. 간략하게, 다양한 희석도로 혈장을 첨가한 후 HSA-코팅된 비드에 대한 화합물의 결합 평형의 이동을 분석하였다 (Ungewiss 2018, WO 2016/059164). 상기 농도-의존 이동으로부터, 비드 상의 HSA에 대한 결합 및 용액 내의 혈장 단백질 또는 단리된 단백질에 대한 결합에 대한 겉보기 해리 상수를 계산할 수 있다. 겉보기 해리 상수로부터, 혈장 단백질에 결합되지 않은 분획 (결합되지 않은 분획, fu)을 계산할 수 있다.
검정 샘플 중 화합물 농도는 1 μM에서 일정하게 유지하였다.
25℃에서 1시간 동안 샘플을 인큐베이션한 후, HSA-코팅된 비드를 원심분리에 의해 분리하고, 상청액 50 μL를 샘플링하였다. 적합한 내부 표준물을 각각의 샘플에 첨가하였다. 1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴 250 μL를 첨가하여 상청액 중 혈장 단백질을 침전시켰다. 25℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 샘플을 원심분리하고, 상청액 100 μL를 물 중 0.1% 포름산 100 μL로 희석하였다.
제조된 샘플의 분석은 화합물-특이적 전이를 기록함으로써 애질런트 6470 삼중 사중극자 질량 분광계에 커플링된 애질런트 1290 HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다.
정량화는 적절한 작업 범위에서 외부 매트릭스 보정에 의해 수행하였다.
미결합 분획을 하기 방정식을 사용하여 2차원 피팅 절차에 의해 획득된 정량적 데이터로부터 계산하였고, 여기서 APA는 샘플 상청액 중 화합물 농도이고, C0은 검정 샘플 (1 μM) 중 초기 화합물 농도이고, KD 혈장 및 KD HSA는 혈장 단백질 또는 알부민 코팅된 비드에 결합하는 화합물에 대한 겉보기 해리 상수이고, [HSA]결합은 샘플 중 고정된 알부민의 농도이고, P는 혈장 중 단백질의 농도 (600 μM)이고, α는 혈장 희석 배율이다.
참고문헌
본원에 인용된 각각의 및 임의의 문헌의 개시내용은 참조로 포함된다.
Ungewiss J, Gericke S and Boriss H. Determination of the Plasma Protein Binding of Liraglutide Using the EScalate* Equilibrium Shift Assay. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2018 108(3): 1309-1314.
Claims (18)
- 하기 화학식 (I)의 화합물로서:
여기서:
R1은 H 또는 F이고,
R2는 H 또는 F이고,
R3은 -C(O)-Het1이고,
여기서 -C(O)-Het1은 하기이고:
여기서:
E는 O 또는 S이고;
R0은 독립적으로 (C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬, -COO-(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, OH, COOH, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, Cl, Br, F, 및 (C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5, R6, 및 R7 중 1개는 R8-L-이고, R5, R6, 및 R7 중 다른 2개는 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, -O-(C1-C4)알킬, -O-(C1-C3)알킬리덴-(C6)아릴, F, Cl, Br, 및 O-CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8-L-은 R8-Lin4-Lin3-Lin2-Lin1-이고,
여기서:
Lin1은로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Lin1에서,
Y는 CH 또는 N이고;
는 Lin2에 대한 부착을 나타내고, Lin1이
인 경우에, Lin2는
에 대해 메타- 또는 파라-위치에 있고,
는 퀴놀린에 대한 부착을 나타내고;
R9는 할로겐, CO2H, (C1-C6)알킬, 히드록시 치환된 (C1-C6)알킬, 및 -O-(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 n은 0 또는 1이고, 보다 바람직하게는 n은 0이고;
Lin2는 Lin1이로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Lin2는 Lin1이 -O- 또는 -N(CH3)-인 경우에, 부재하고;
Lin3은 (C2-C4)알킬리덴이고;
Lin4는 -NR10,로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 Lin4에서:
는 Lin3에 대한 부착을 나타내고,
는 R8에 대한 부착을 나타내고;
R10은 H, CH2-COOH, 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
는 임의로
로 산화되고;
R8은 킬레이트화제 또는 세포독성제이고;
여기서 화학식 (I)에서의는 임의로 그의 N-옥시드
로 산화될 수 있는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, -C(O)-Het1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
여기서:
E는 O 또는 S이고;
R0은 -CH3, -O-CH3, -COOCH3, F, Cl, 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
바람직하게는 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 것인:
화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 H 또는 -CH3인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 R8-L이고; 바람직하게는 R5 및 R7이 각각 독립적으로 H 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 R8-L이고; 바람직하게는 R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Lin1이 인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Lin1이
이고; 바람직하게는 Y가 CH이고; 보다 바람직하게는
Lin1이인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Lin2-Lin1이로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
는 퀴놀린에 대한 부착을 나타내고,
는 Lin3에 대한 부착을 나타내고; 바람직하게는 Lin2-Lin1이
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
는 퀴놀린에 대한 부착을 나타내고,
는 Lin3에 대한 부착을 나타내는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Lin3이 -(C2-C3)알킬리덴인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R8-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
;
바람직하게는 R8-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
;
보다 바람직하게는 R8-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인:
화합물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 킬레이트화제인 화합물.
- 제11항에 있어서, 킬레이트화제가 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, NOTA, NODAGA, NODA-MPAA, HBED, TETA, CB-TE2A, DTPA, DFO, 마크로파, DOTAM, HOPO, TRAP, THP, DATA, NOTP, 사르코파긴, FSC, NETA, H4옥타파, 피컵, NxS4-x (N4, N2S2, N3S), Hynic, 99mTc(CO)3-킬레이트화제, 보다 바람직하게는 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, DOTAM, 마크로파, NOTA, NODAGA, NODA-MPAA, HBED, CB-TE2A, DFO, THP, N4, 가장 바람직하게는 DOTA, DOTAGA, NOPO, PCTA, DOTAM, 마크로파, NOTA 및 NODAGA로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 킬레이트화제가 DOTA, DOTAM, 마크로파, NOTA 및 NODAGA로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 세포독성제인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 진단 활성 핵종 및/또는 치료 활성 핵종을 포함하며, 바람직하게는 진단 활성 핵종이 진단 활성 방사성핵종이고 치료 활성 핵종이 치료 활성 방사성핵종인 화합물.
- 제15항에 있어서, 질환의 진단 방법에 사용하기 위한 화합물.
- 제15항에 있어서, 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물, 바람직하게는 제약 조성물.
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