KR20240037892A

KR20240037892A - 클라우딘 18.2 t 세포-항원 커플러 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20240037892A
Application number: KR1020237045349A
Authority: KR
Inventors: 안드레아스 베이더; 크리스토퍼 더블유 헬센; 필버트 아이피; 타니아 베나타르; 링 왕
Original assignee: 트리움비라 이뮤놀로직스 유에스에이, 인크.
Priority date: 2021-06-01
Filing date: 2022-06-01
Publication date: 2024-03-22
Also published as: US20230364237A1; EP4347660A1; CA3173810A1; JP2024522357A; AU2022283819A1; WO2022256449A1

Abstract

(i) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인, (ii) TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인, 및 (iii) T 세포 수용체 신호전달 도메인 폴리펩티드를 갖는 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC) 폴리펩티드가 제공된다. 또한, 클라우딘 18/2 TAC를 코딩하는 핵산이 제공된다.

Description

클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러 및 이의 용도

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2021년 6월 1일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/202,211; 2021년 11월 9일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/263,809; 및 2022년 4월 6일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/362,594의 이익과 우선권을 주장하며, 이들 각각의 개시 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

서열 목록

본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 2022년 5월 31일에 생성된 상기 ASCII 복사본의 명칭은 TMV-006WO_SL.txt이고 크기는 87,860바이트이다.

요약

특정 실시양태에서 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC)를 코딩하는 핵산이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 핵산은 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드; (b) TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드; 및 (c) TCR 공동수용체 시토졸 도메인 및 막횡단 도메인을 코딩하는 제3 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵산은 순서대로(예를 들어, 5'에서 3'로) 다음을 포함한다: (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드; (b) TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드; 및 (c) TCR 공동수용체 시토졸 도메인 및 막횡단 도메인을 코딩하는 제3 폴리뉴클레오티드. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 설계된 안키린 반복(DARPin) 폴리펩티드, 단일 사슬 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체, 디아바디, 아피바디, 아드넥틴, 아필린, 필로머, 피노머, 아피머, 펩티드 앱타머, 노틴, 센티린, 안티칼린, 또는 나노바디이다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 및 aGC182로부터 선택된 항체로부터 유래된 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 57을 포함하는 CDR1(클라우딘 18.2 나노바디 1 Kabat CDR1), 서열 번호 58을 포함하는 CDR2(클라우딘 18.2 나노바디 1 Kabat CDR2) 및 서열 번호 59를 포함하는 CDR3(클라우딘 18.2 나노바디 1 Kabat CDR3)을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 60을 포함하는 CDR1(클라우딘 18.2 나노바디 1 IMGT CDR1), 서열 번호 61을 포함하는 CDR2(클라우딘 18.2 나노바디 1 IMGT CDR2) 및 서열 번호 62를 포함하는 CDR3(클라우딘 18.2 나노바디 1 IMGT CDR3)을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, 제1 폴리뉴클레오티드는 각각이 클라우딘 18.2 나노바디 1의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩함). 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 57을 포함하는 CDR1(클라우딘 18.2 나노바디 2 Kabat CDR1), 서열 번호 63을 포함하는 CDR2(클라우딘 18.2 나노바디 2 Kabat CDR2) 및 서열 번호 59를 포함하는 CDR3(클라우딘 18.2 나노바디 2 Kabat CDR3)을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 64를 포함하는 CDR1(클라우딘 18.2 나노바디 2 IMGT CDR1), 서열 번호 65를 포함하는 CDR2(클라우딘 18.2 나노바디 2 IMGT CDR2) 및 서열 번호 62를 포함하는 CDR3(클라우딘 18.2 나노바디 2 IMGT CDR3)을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, 제1 폴리뉴클레오티드는 각각이 클라우딘 18.2 나노바디 2의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩함). 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질은 CD3 단백질, 예를 들어 TAC를 발현하는 T 세포 상의 TCR 복합체의 CD3 단백질이다. 일부 실시양태에서, CD3 단백질은 CD3γ 단백질, CD3δ 단백질 및/또는 CD3ε 단백질이다. 일부 실시양태에서, CD3 단백질은 CD3ε 단백질이다. 일부 실시양태에서, CD3 단백질의 결합은 T 세포의 활성화를 유도한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 설계된 안키린 반복(DARPin) 폴리펩티드, 단일 사슬 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체, 디아바디, 아피바디, 아드넥틴, 아필린, 필로머; 피노머, 아피머, 펩티드 앱타머, 노틴, 센티린, 안티칼린, 또는 나노바디이다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 UCHT1, OKT3, F6A, 및 L2K로부터 선택된 항체로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 UCHT1 항원 결합 도메인, 예를 들어 UCHT1로부터 유래된 scFv이다. 일부 실시양태에서, UCHT1 항원 결합 도메인은 서열 번호 8의 아미노산 182에 상응하는 위치에서 Y에서 T로의 돌연변이(Y182T)를 포함한다. 일부 실시양태에서, UCHT1 항원 결합 도메인은 UCHT1의 인간화 변이체(huUCHT1), 예를 들어 서열 번호 34의 아미노산 177에 상응하는 위치에서 Y에서 T로의 돌연변이를 포함하는 UCHT1의 인간화 변이체(huUCHT1(Y177T))이다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 OKT3 항원 결합 도메인이다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85%서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 F6A 항원 결합 도메인이다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 L2K 항원 결합 도메인이다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 시토졸 도메인은 CD4 시토졸 도메인이고 막횡단 도메인은 CD4 막횡단 도메인이다. 일부 실시양태에서, 시토졸 도메인은 CD8 시토졸 도메인이고 막횡단 도메인은 CD8 막횡단 도메인이다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1, 제2 및/또는 제3 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 구성요소는 임의의 적합한 방식으로, 예컨대 임의의 적합한 순서로 및/또는 임의의 적합한 링커(들)를 포함하여 연결된다. 일부 실시양태에서, (a)에 의해 코딩된 구성요소, (b)에 의해 코딩된 구성요소, 및 (c)에 의해 코딩된 구성요소는 서로 직접적으로 융합되거나 적어도 하나의 링커에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, (a)에 의해 코딩된 구성요소와 (c)에 의해 코딩된 구성요소는 (b)에 의해 코딩된 구성요소에 융합된다. 일부 실시양태에서, (b)에 의해 코딩된 구성요소와 (c)에 의해 코딩된 구성요소는 (a)에 의해 코딩된 구성요소에 융합된다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 (a)에 의해 코딩된 구성요소를 (b)에 의해 코딩된 구성요소에 연결시킨다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 글리신 및/또는 세린이 풍부한 링커, 큰 단백질 도메인, 긴 나선 구조, 또는 짧은 나선 구조이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 96% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵산 서열은 공동자극 도메인 및/또는 활성화 도메인을 코딩하지 않는다. 일부 실시양태에서, 핵산 서열은 리더 서열을 추가로 코딩한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵산은 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 또는 서열 번호 72의 핵산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 또는 서열 번호 73의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 핵산(예를 들어, 본원에 개시된 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 핵산)을 포함하는 발현 벡터가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 발현 벡터는 포유동물 세포에서 기능적인 프로모터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 발현 벡터는 렌티바이러스 벡터, 예를 들어 VSV-G 위형 렌티바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 발현 벡터는 γ 레트로바이러스 벡터, 예를 들어 GALV 위형 γ-레트로바이러스 벡터이다.

특정 실시양태에서, 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC)가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인; (b) TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인; 및 (c) TCR 공동수용체 시토졸 도메인 및 막횡단 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 순서대로(예를 들어 N-말단에서 C-말단으로) 다음을 포함한다: (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인; (b) TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인; 및 (c) TCR 공동수용체 시토졸 도메인 및 막횡단 도메인. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 설계된 안키린 반복(DARPin) 폴리펩티드, 단일 사슬 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체, 디아바디, 아피바디, 아드넥틴, 아필린, 필로머; 피노머, 아피머, 펩티드 앱타머, 노틴, 센티린, 안티칼린, 또는 나노바디이다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 및 aGC182로부터 선택된 항체로부터 유래된 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 57을 포함하는 CDR1(클라우딘 18.2 나노바디 1 Kabat CDR1), 서열 번호 58을 포함하는 CDR2(클라우딘 18.2 나노바디 1 Kabat CDR2), 및 서열 번호 59를 포함하는 CDR3(클라우딘 18.2 나노바디 1 Kabat CDR3)을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 60을 포함하는 CDR1(클라우딘 18.2 나노바디 1 IMGT CDR1), 서열 번호 61을 포함하는 CDR2(클라우딘 18.2 나노바디 1 IMGT CDR1), 및 서열 번호 62를 포함하는 CDR3(클라우딘 18.2 나노바디 1 IMGT CDR3)을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 클라우딘 18.2 나노바디 1의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 57을 포함하는 CDR1(클라우딘 18.2 나노바디 2 Kabat CDR1), 서열 번호 63을 포함하는 CDR2(클라우딘 18.2 나노바디 2 Kabat CDR2), 및 서열 번호 59를 포함하는 CDR3(클라우딘 18.2 나노바디 2 Kabat CDR3)을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 64를 포함하는 CDR1(클라우딘 18.2 나노바디 2 IMGT CDR1), 서열 번호 65를 포함하는 CDR2(클라우딘 18.2 나노바디 2 IMGT CDR1), 및 서열 번호 62를 포함하는 CDR3(클라우딘 18.2 나노바디 2 IMGT CDR3)을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 클라우딘 18.2 나노바디 2의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질은 CD3 단백질, 예를 들어 TAC를 발현하는 T 세포 상의 TCR 복합체의 CD3 단백질이다. 일부 실시양태에서, CD3 단백질은 CD3γ 단백질, CD3δ 단백질 및/또는 CD3ε 단백질이다. 일부 실시양태에서, CD3 단백질은 CD3ε 단백질이다. 일부 실시양태에서, CD3 단백질의 결합은 T 세포의 활성화를 유도한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 설계된 안키린 반복(DARPin) 폴리펩티드, 단일 사슬 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체, 디아바디, 아피바디, 아드넥틴, 아필린, 필로머; 피노머, 아피머, 펩티드 앱타머, 노틴, 센티린, 안티칼린, 또는 나노바디이다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 UCHT1, OKT3, F6A, 및 L2K로부터 선택된 항체로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 UCHT1 항원 결합 도메인, 예를 들어, UCHT1 단일 사슬 항체이다. 일부 실시양태에서, UCHT1 항원 결합 도메인은 서열 번호 8의 아미노산 182에 상응하는 위치에서 Y에서 T로의 돌연변이(Y182T)를 포함한다. 일부 실시양태에서, UCHT1 항원 결합 도메인은 UCHT1의 인간화 변이체(huUCHT1), 예를 들어 서열 번호 34의 아미노산 177에 상응하는 위치에서 Y에서 T로의 돌연변이를 포함하는 UCHT1의 인간화 변이체(huUCHT1(Y177T))이다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 OKT3 항원 결합 도메인이다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85%서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 F6A 항원 결합 도메인이다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 L2K 항원 결합 도메인이다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 시토졸 도메인은 CD4 시토졸 도메인이고 막횡단 도메인은 CD4 막횡단 도메인이다. 일부 실시양태에서, 시토졸 도메인은 CD8 시토졸 도메인이고 막횡단 도메인은 CD8 막횡단 도메인이다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)와 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 구성요소는 임의의 적합한 방식으로, 예컨대 임의의 적합한 순서로 및/또는 임의의 적합한 링커(들)를 포함하여 연결된다. 일부 실시양태에서, 구성요소 (a), 구성요소 (b), 및 구성요소 (c)는 서로 직접적으로 융합되거나 적어도 하나의 링커에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, 구성요소 (a)와 구성요소 (c)는 구성요소 (b)에 융합된다. 일부 실시양태에서, 구성요소 (b)와 구성요소 (c)는 구성요소 (a)에 융합된다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 구성요소 (a)를 구성요소 (b)에 연결시킨다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 글리신 및/또는 세린이 풍부한 링커, 큰 단백질 도메인, 긴 나선 구조, 또는 짧은 나선 구조이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 96% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 공동자극 도메인 및/또는 활성화 도메인을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 리더 서열을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 서열 번호 67의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 서열 번호 69의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 서열 번호 71의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 서열 번호 73의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 핵산, 본원에 개시된 발현 벡터, 또는 본원에 개시된 클라우딘 18.2-TAC를 포함하는 T 세포가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, T 세포는 γδ T 세포, 예를 들어 δ2 T 세포, δ1s T 세포, 또는 γ9δ2 T 세포이다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 T 세포, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시된다.

특정 실시양태에서, 클라우딘 18.2 발현 암의 치료를 필요로 하는 개체에서 클라우딘 18.2 발현 암을 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 T 세포 또는 약학 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형암 또는 액체암이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암(예를 들어, 췌장 선암종, 위암(예를 들어, 위 선암종), 인환세포 암종, 점액성 위암, 위식도암(예를 들어, 위식도 접합부(GEJ) 선암종), 식도암, 소화계 암, 난소암, 점액성 난소암 세포, 또는 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암)이다..

특정 실시양태에서는 본원에 개시된 T 세포 및 클라우딘 18.2 발현 암 세포를 포함하는 접합체가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 T 세포의 표면에 존재하고, 클라우딘 18.2는 암 세포의 표면에 존재한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 클라우딘 18.2에 결합된다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 고형암의 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 췌장암 세포, 위암 세포, 인환세포 암종 세포, 소화계 암, 점액성 위암 세포, 위식도암 세포, 식도암 세포, 난소암 세포, 점액성 난소암 세포, 비소세포 폐암 세포, 또는 폐암 세포이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 위암 세포 또는 위식도암 세포이다.

본 발명은 다음 도면을 참조하여 더욱 완전하게 이해될 수 있다.
[도 1]은 T 세포에서 표시된 TAC 및 mStrawberry 적색 형광 단백질 형질도입 마커의 세포 표면 발현을 도시한다. NTD: 비형질도입 대조군 세포.
[도 2a-c]는 클라우딘 18.2-TAC T 세포 제조의 평가를 도시한다. [도 2a]는 표시된 클라우딘 18.2-TAC를 발현하도록 조작된 T 세포의 시간 경과에 따른 전체 세포 수를 보여준다. [도 2b]는 표시된 클라우딘 18.2-TAC를 발현하도록 조작된 T 세포의 시간 경과에 따른 세포 배가 횟수를 도시한다. [도 2c]는 표시된 클라우딘 18.2-TAC를 발현하도록 조작된 T 세포의 시간 경과에 따른 퍼센트 생존율을 도시한다.
[도 3]은 유세포 분석법에 의해 측정된 표시된 공여자로부터의 T 세포에서 표시된 클라우딘 18.2-TAC의 발현에 대한 히스토그램을 도시한다.
[도 4]는 유세포 분석법에 의해 측정된 T 세포에서 표시된 클라우딘 18.2-TAC의 상대 발현을 도시한다.
[도 5a 및 b]는 클라우딘 18.2 또는 대조군을 발현하도록 조작된 표시된 세포에 대한 GFP-표지된 클라우딘 18.2 나노바디 2의 결합(도 5a), 공지된 막 고정 인간 단백질 라이브러리에 대한 GFP-클라우딘 18.2 나노바디 2 융합 단백질의 결합(도 5b)을 도시한다.
[도 6a-6c]는 클라우딘 18.2(상단 패널) 또는 클라우딘 18.1(하단 패널)을 발현하는 표적 세포와 공동 배양 후 클라우딘 18.2-TAC T 세포의 활성화를 입증하는 분석을 도시한다. [도 6a]는 유세포 분석법에 의해 측정된 바와 같이 클라우딘 18.2-TAC 발현의 확인을 보여준다. [도 6b]는 표시된 항원을 발현하는 세포에 노출된 조작된 T 세포에서 CD69(세로 축) 염색 대 TAC 발현(가로 축)의 산점도를 보여준다. [도 6c]는 표시된 TAC를 발현하고 표시된 항원을 발현하는 표적 세포에 노출된 T 세포에서 정규화된 CD69 % 양성도를 보여준다.
[도 7]은 강화된 루시퍼라제(KATO IIIeLuc)를 발현하도록 조작된 KATO III 세포와의 공동 배양 후 서열 번호 69 또는 73의 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포에 의해 유도된 세포독성을 도시한다. NTD: 비형질도입 대조군 세포. 표적 세포의 50% 사멸(IC₅₀)을 유도한 이펙터 세포:표적 세포(E:T) 비율을 계산하였으며 최대 세포 독성의 절반에 도달하는 데 필요한 E:T 비율을 표시한다.
[도 8]은 실시예 3에 기재된 시험관 내 세포독성 분석의 개략도이다.
[도 9]는 공동 배양 5일 후 상이한 E:T 비율에서 표시된 이펙터 세포(TAC T 세포)와 표적 세포(NALM6CLDN18.2/eGFP 또는 NALM6eGFP 세포)의 공동 배양의 대표적인 이미지를 도시한다.
[도 10]은 상이한 E:T 비율에서 표시된 이펙터 세포(TAC T 세포)와 표적 세포(NALM6CLDN18.2/eGFP 또는 NALM6eGFP 세포)의 공동 배양에 대한 eGFP 면적에 의해 측정된 종양 세포 성장의 정량적 분석을 도시한다. NTD: 비형질도입 대조군 세포.
[도 11]은 [도 10]에 나타낸 세포독성 결과의 곡선 하 면적(AUC) 분석을 도시한다.
[도 12]는 표시된 이펙터 세포(TAC T 세포)와 표적 세포(NALM6CLDN18.2 또는 NALM6eGFP 세포)의 공동 배양 후 유세포 분석법으로 측정된 IFNg, TNFα, 및 IL2 생산을 도시한다. 표적 세포가 전혀 없는 경우에 표시된 이펙터 세포(TAC T 세포) 사이토카인 생산을 대조군으로 나타낸다.
[도 13]은 T 세포 활성화, 고갈 및 기억 표현형의 평가를 허용하는 마커를 도시한다.
[도 14]는 클라우딘 18.2-TAC T 세포 또는 비형질도입(NTD) 대조군 세포와 NALM6eGFP 또는 NALM6CLDN18.2/eGFP 세포의 공동 배양 후 CD8 및 CD69 발현을 강조하는 16개 매개변수 UMAP 분석의 결과를 도시한다. 색상은 예시된 마커의 상대 존재비를 나타낸다.
[도 15]는 표시된 클라우딘 18.2-발현 세포주와 공동 배양된 CLDN18.9-TAC T 세포의 CD69 염색(세로 축) 및 클라우딘 18.2-TAC 형질도입(가로 축)의 유세포 분석 플롯을 도시한다.
[도 16a 및 16b]는 표시된 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포에 의한 표적 세포의 세포독성을 보여주는 시험관 내 분석을 도시한다. [도 16a]는 표시된 이펙터:표적(E:T) 비율에서 정규화된 세포독성을 도시한다. [도 16b]는 표시된 TAC를 발현하는 T 세포의 측정된 IC₅₀ 값을 도시한다.
[도 17a 및 17b]는 클라우딘 18.2-TAC 발현 T 세포의 증식에 대한 평가를 도시한다. [도 17a]는 세포 추적 염료의 유세포 분석 기반 검출에 의해 측정된 세포의 증식을 보여준다. [도 17b]는 표시된 TAC를 발현하는 T 세포의 측정된 분열 지수(DI: division index)를 보여준다.
[도 18a 및 18b]는 표시된 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포의 활성화에 대한 평가를 도시한다. [도 18a]는 표시된 세포주에 노출된 조작된 T 세포에서 CD69(세로 축) 염색 대 TAC 발현(가로 축)의 산점도를 보여준다. [도 18b]는 표시된 TAC를 발현하고 표시된 표적 세포에 노출된 T 세포에서 정규화된 CD69 % 양성도를 보여준다.
[도 19a 및 19b]는 TAC-발현 T 세포의 반복된 자극을 테스트하는 분석을 도시한다. [도 19a]는 분석의 개략도를 도시한다. [도 19b]는 표시된 TAC를 발현하는 T 세포와 인큐베이션 후 표시된 표적 세포의 생존도를 보여주는 그래프를 도시한다.
[도 20]은 실시예 9에 기재된 생체 내 뮤린 실험의 개략도(상단) 및 표시된 처리 그룹에 대한 등쪽 및 복부 판독값의 합으로서 결과 총 플럭스(광자/초)(하단)를 도시한다.
[도 21a-21c]는 표시된 처리 그룹에 대한 발광(총 플럭스; 도 21a), 전체 생존율(도 21b), 및 체중의 상대 변화율(도 21c)를 도시한다. NT: 미처리 동물(사각형); NTD: 비형질도입 대조군 T 세포가 투여된 마우스(원).
[도 22]는 클라우딘 18.2-TAC T 세포의 항종양 활성의 생체 내 뮤린 모델의 개략도 및 표시된 투여량에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피를 도시한다.
[도 23]은 클라우딘 18.2-TAC T 세포의 항종양 활성의 생체 내 뮤린 모델의 개략도(상단 패널), 발광(총 플럭스; 왼쪽 중앙 패널), 전체 생존율(왼쪽 하단 패널), 및 처리 과정 동안 표시된 처리 그룹의 마우스의 전신 스캔(오른쪽 패널)을 도시한다.
[도 24]는 클라우딘 18.2-TAC T 세포의 항종양 활성의 생체 내 뮤린 모델의 개략도(상단 패널), 표시된 투여량에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피(중앙 패널), 및 전체 생존율(하단 패널)을 도시한다.
[도 25a-25b]는 클라우딘 18.2-TAC T 세포 및 다양한 투여량 수준의 항종양 활성의 생체 내 뮤린 모델을 도시한다. [도 25a]는 모델의 개략도를 보여준다. [도 25b]는 표시된 투여량 수준에서 표시된 TAC를 발현하는 T 세포로 처리한 후 실험 과정 동안 종양 부피의 측정값을 도시한다.
[도 26a-26b]는 클라우딘 18.2-TAC T 세포 및 다양한 투여량 수준의 항종양 활성의 생체 내 뮤린 모델을 도시한다. [도 26a]는 모델의 개략도를 도시한다. [도 26b]는 표시된 투여량 수준에서 표시된 TAC를 발현하는 T 세포로 처리한 후 실험 과정 동안 종양 부피의 측정값을 도시한다.
[도 27a-27b]는 클라우딘 18.2-TAC T 세포 및 다양한 투여량 수준의 항종양 활성의 생체 내 뮤린 모델을 도시한다. [도 27a]는 모델의 개략도를 도시한다. [도 27b]는 표시된 투여량 수준에서 표시된 TAC를 발현하는 T 세포로 처리한 후 실험 과정 동안 종양 플럭스의 측정값을 도시한다.
[도 28a-28b]는 MHC-녹아웃 마우스에서 클라우딘 18.2-TAC T 세포의 항종양 활성에 대한 생체 내 뮤린 재접종 모델을 도시한다. [도 28a]는 모델의 개략도를 도시한다. [도 28b]는 표시된 시점에 재접종과 함께 실험 과정 동안 표시된 TAC를 발현하는 T 세포로 처리한 후 실험 과정 동안 종양 부피의 측정값을 도시한다.

암은 주요 건강 문제이다. 미국 암 협회(American Cancer Society)에 따르면, 미국에서는 매년 백만 명이 넘는 사람들이 암 진단을 받는다. 초기 단계의 질환 환자는 기존 치료법(수술, 방사선, 화학 요법)으로 효과적으로 치료되는 경우가 있지만, 진행성 질환 환자에게는 사용할 수 있는 옵션이 거의 없으며 이러한 옵션은 일반적으로 완화적이다.

능동 면역요법은 종양을 제거하기 위해 환자의 면역계를 사용하는 것을 추구하며 기존 치료법에 실패한 환자에게 옵션을 제공한다. 일반적으로 이 치료에는 환자에게 대량의 종양 특이적 T 세포를 주입하는 단계가 포함된다. 이 접근법은 흑색종, 골수종, 백혈병, 림프종 및 윤활막 육종을 포함한 다수의 질환에 대한 초기 단계 임상 시험에서 성공적인 것으로 입증되었다. 구체적인 예로서, 여러 임상 연구에서 T 세포를 이용한 면역요법이 진행성 흑색종 환자에서 치료 효과가 있음이 입증되어 이 접근법의 유용성이 확인되었다. 또한, 만성 림프구성 백혈병(CLL)과 급성 림프모구성 백혈병(ALL)을 앓고 있는 환자들도 T세포 면역요법으로 효과적으로 치료되고 치유되었다.

이 시점에서, T 세포의 유전적 변형을 포함하는 대부분의 조작된 T 세포 치료법은 (i) T 세포 수용체(TCR)의 강제 발현; 또는 (ii) 종양의 항원 표적에 특이적인 키메라 항원 수용체(CAR)를 제공한다. 현재까지, T 세포 조작에 사용되는 키메라 항원 수용체는 (i) 표적화 도메인, 일반적으로 단일 사슬 가변 단편(scFv); (ii) 막횡단 도메인; 및 (iii) T 세포 수용체 및 관련 단백질의 신호전달 요소를 포함하는 시토졸 도메인으로 이루어진다. 이러한 키메라 항원 수용체는 "T-바디(T-body)" 또는 "키메라 면역 수용체(CIR)"라고도 불렸으나, 현재 대부분의 연구자들은 "CAR"이라는 용어를 사용한다. CAR 접근법의 한 가지 장점은 임의의 환자의 면역 세포가 주조직 적합성 복합체(MHC)와 독립적인 방식으로 임의의 원하는 표적에 대해 표적화될 수 있다는 것이다. 이는 MHC 제시가 종종 종양 세포에 결함이 있기 때문에 매력적이다.

CAR은 모듈식 관점에서 고려되며 과학자들은 CAR 기능에 대한 다양한 세포질 신호전달 도메인의 영향을 조사하는 데 상당한 시간을 소비하였다. 기존 CAR은 일반적으로 다음 두 가지 주요 구성요소를 공유한다: (i) T 세포 활성화에 중요한 면역티로신 활성화 모티프(ITAM)를 포함하는 CD3 제타 세포질 도메인; 및 (ii) Akt 경로와 같은 중요한 생존 경로를 유발하는 공동자극 수용체의 구성요소.

1세대 CAR은 CD3ζ 또는 FcεRIγ로부터의 단일 신호전달 도메인을 사용하였다. 2세대 CAR은 CD3ζ의 신호 전달 도메인을 CD28 또는 TNFR 수용체 패밀리의 공동자극 수용체의 세포질 도메인과 결합하였다. 현재 임상에서 테스트되고 있는 대부분의 CAR 조작 T 세포는 CD3ζ가 CD28 또는 CD137의 세포질 도메인에 커플링된 2세대 CAR을 사용한다. 이러한 2세대 CAR은 CD19 양성 종양에서 항종양 활성을 입증하였다. 3세대 CAR은 여러 공동자극 도메인을 결합했지만, 3세대 CAR은 항원 특이성을 잃을 수 있다는 우려가 있다.

CAR 조작된 T 세포는 임상 적용에서 상당한 가능성을 보였지만, 이들은 T 세포 수용체(TCR)에 의해 제공되는 천연 활성화 신호를 대체하기 위한 합성 방법에 의존한다. 이 합성 수용체는 TCR과 관련된 모든 신호전달 구성요소(예를 들어, CD3γ, CD3δ, CD3ε의 ITAM)를 전달하는 것은 아니기 때문에 T 세포가 CAR에 의해 최적으로 활성화되는지 또는 CAR 활성화가 T 세포 분화(기억으로의 진행)에 어떻게 영향을 미치는지는 불분명하다. 더욱이, CAR 신호전달 도메인은 CAR 구조의 특성상 자연적인 조절 파트너와 연결이 끊어져 있기 때문에 CAR이 낮은 수준의 구성적 활성화를 초래하여 표적을 벗어난 독성을 초래할 수 있는 내재적 위험이 있다. 따라서 프로토타입 CAR의 합성 특성은 TCR 활성화를 제한하는 표준 메커니즘을 파괴할 수 있으며, 기존 CAR T 세포의 치료 용량과 종종 관련된 심각한 독성을 뒷받침할 수 있다.

이러한 제한을 고려할 때, T 세포가 천연 TCR을 통해 종양을 공격하도록 방향을 바꾸는 것이 바람직하다. T 세포 항원 커플러(TAC 또는 TAC) 수용체라고 불리는 대체 키메라 수용체가 개발되었으며, 이는 T 세포가 종양을 공격하도록 지시하는 독특한 생물학을 사용한다. CAR은 T 세포 수용체(TCR) 신호전달 복합체의 구성요소를 함께 연결하는 완전 합성 수용체인 반면, TAC 수용체는 TCR을 종양 표적 쪽으로 방향을 바꾸고 천연 TCR 신호전달 구조를 재연한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 TAC는 MHC-제한되지 않은 표적화를 유지하면서 T 세포 수용체(TCR)를 통해 천연 주조직 적합성 복합체(MHC) 신호전달을 활성화시킨다. 또한, 본원에 개시된 TAC는 공동수용체 자극과 함께 T 세포 수용체(TCR)를 동원한다. 더욱이, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 TAC는 향상된 활성 및 안전성을 나타낸다.

TAC는 TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 제2 세포 외 리간드를 포함한다는 점에서 종래의 CAR 기술과 구별된다. 또한, TAC는 CAR에 사용되는 TCR 신호전달 도메인과 달리 TCR 공동수용체 시토졸 도메인을 포함한다. TCR 공동수용체 도메인은 내인성 TCR과 독립적으로 기능하는 CAR과 달리 내인성 TCR 신호전달을 통해 T 세포 활성화를 촉진할 수 있다. 대신에, CAR은 일반적으로 자체 합성 활성화 도메인(예를 들어, CD3z)을 통해 기능을 한다. CAR에 의해 유도된 이러한 긴장성 신호전달은 이펙터 세포 고갈을 초래할 수 있다. TAC와 CAR의 구조적 차이로 인해 구조적 특징과 기능성이 상이한 분자가 생성된다. 예를 들어, CAR에서 기능적이지 않은 항원 결합 도메인은 TAC와 관련하여 만족스러운 제조 가능성 또는 기능을 가질 수 있다.

클라우딘 18.1 및 18.2(CLDN18.1 및 CLDN18.2)는 밀착 연접에서 발견되는 고도로 보존된 다중 막 스패닝 단백질이다. 클라우딘 18.1과 18.2의 세포 외 도메인에는 두 개의 눈에 띄는 루프가 포함되어 있다. 클라우딘 18.1과 18.2는 첫 번째 세포 외 루프에서 상당한 차이를 보이지만 그 외에는 동일하다. 클라우딘 18.1은 폐 조직에서 광범위하게 발현되는 반면, 클라우딘 18.2는 위 조직에서 주로 발현되므로 위암 치료의 표적이 된다.

특정 용어

"항원 결합 도메인"이라는 용어는 표적(예를 들어 클라우딘 18.2)에 직접 또는 간접적으로 결합하는 모든 물질 또는 분자를 의미한다. 항원 결합 도메인에는 표적에 결합하는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 펩티드 모방체, 단백질, 당단백질, 프로테오글리칸, 탄수화물, 지질, 핵산, 또는 소분자가 포함된다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 달리 표시되지 않는 한 변형, 조작, 또는 화학적으로 접합된 온전한 항체, 항원 결합 단편, 또는 Fc 단편을 포함하여, 온전한 항체(예를 들어, 온전한 단클론 항체), 또는 이의 단편, 예를 들어 항체의 Fc 단편(예를 들어, 단클론 항체의 Fc 단편), 또는 항체의 항원 결합 단편(예를 들어, 단클론 항체의 항원 결합 단편)을 의미하는 것으로 이해된다. 일반적으로, 항체는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 다량체 단백질이다. 폴리펩티드 사슬 중 2개를 면역글로불린 중쇄(H 사슬)라고 하고, 폴리펩티드 사슬 중 2개를 면역글로불린 경쇄(L 사슬)라고 한다. 면역글로불린 중쇄와 경쇄는 사슬 간 이황화 결합으로 연결된다. 면역글로불린 중쇄는 사슬 간 이황화 결합으로 연결된다. 경쇄는 하나의 가변 영역(VL)과 하나의 불변 영역(CL)으로 이루어진다. 중쇄는 하나의 가변 영역(VH)과 3개 이상의 불변 영역(CH1, CH2 및 CH3)으로 이루어진다. 가변 영역은 항체의 결합 특이성을 결정한다. 각 가변 영역에는 프레임워크 영역(FR)으로 알려진 상대적으로 보존된 4개의 영역 옆에 상보성 결정 영역(CDR)으로 알려진 3개의 초가변 영역이 포함되어 있다. FR 및 CDR의 범위는 정의되어 있다(Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; 및 Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917). CDR1, CDR2 및 CDR3으로 지칭되는 3개의 CDR은 항체 결합 특이성에 기여한다. 자연 발생 항체는 키메라 항체 및 인간화 항체와 같은 조작된 항체의 출발 물질로 사용되어 왔다. 항체 기반 항원 결합 단편의 예에는 Fab, Fab', (Fab')₂, Fv, 단일 사슬 항체(예를 들어, scFv), 미니바디 및 디아바디가 포함된다. 변형 또는 조작된 항체의 예로는 키메라 항체, 인간화 항체 및 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체)가 포함된다. 화학적으로 접합된 항체의 예는 독소 모이어티에 접합된 항체이다.

본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "T 세포"는 세포 매개 면역에서 중심 역할을 하는 림프구의 한 유형을 의미한다. T 림프구라고도 불리는 T 세포는 세포 표면에 T 세포 수용체(TCR)가 존재한다는 점에서 B 세포 및 자연 살해 세포와 같은 다른 림프구와 구별된다. T 헬퍼 세포, 세포독성 T 세포, 기억 T 세포, 조절 T 세포 및 자연 살해 T 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는 독특한 기능을 가진 T 세포의 여러 하위 집합이 있다.

본원에 사용되는 바와 같이 용어 "γδ T 세포" 또는 "감마 델타 T 세포" 또는 "gd T 세포"는 하나의 γ-사슬 및 하나의 δ -사슬을 포함하여 표면에 γδ T 세포 수용체(TCR)를 갖는 모든 림프구를 의미한다.

용어 "T 세포 항원 커플러" 또는 TAC는 "삼작용성 T 세포 항원 커플러" 또는 Tri-TAC와 상호교환적으로 사용되며 (a) 표적에 결합하는 항원 결합 도메인, (b) T 세포 수용체(TCR) 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인, 및 (c) T 세포 수용체 신호전달 도메인을 포함하는 조작된 핵산 구축물 또는 폴리펩티드를 의미한다.

본원에 사용되는 바와 같이 용어 "폴리뉴클레오티드" 및/또는 "핵산 서열" 및/또는 "핵산"은 염기, 당 및 당간(백본) 연결로 이루어진 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 단량체의 서열을 의미한다. 이 용어는 또한 비자연적으로 발생하는 단량체 또는 이의 일부를 포함하는 변형 또는 치환된 서열을 포함한다. 본 출원의 핵산 서열은 데옥시리보핵산 서열(DNA) 또는 리보핵산 서열(RNA)일 수 있고 아데닌, 구아닌, 시토신, 티미딘 및 우라실을 포함하는 자연 발생 염기를 포함할 수 있다. 서열에는 변형된 염기가 포함될 수도 있다. 그러한 변형된 염기의 예에는 아자 및 데아자 아데닌, 구아닌, 시토신, 티미딘 및 우라실; 및 잔틴과 하이포잔틴이 포함된다. 본 개시내용의 핵산은 생물학적 유기체로부터 단리될 수 있고, 유전자 재조합의 실험실 방법에 의해 형성되거나, 화학적 합성 또는 핵산 생성을 위한 다른 공지된 프로토콜에 의해 획득될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "단리된 폴리뉴클레오티드" 또는 "단리된 핵산 서열"은 재조합 DNA 기술에 의해 생성될 때 세포 물질 또는 배양 배지, 또는 화학적으로 합성될 때 화학적 전구체, 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없는 핵산을 의미한다. 단리된 핵산에는 또한 핵산이 유래되는 핵산의 측면에 자연적으로 존재하는 서열(즉, 핵산의 5' 및 3' 말단에 위치하는 서열)이 실질적으로 없다. "핵산"이라는 용어는 DNA 및 RNA를 포함하는 것으로 의도되고 이중 가닥 또는 단일 가닥이며 센스 또는 안티센스 가닥을 나타낸다. 또한, "핵산"이라는 용어는 상보적인 핵산 서열을 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이 용어 "재조합 핵산" 또는 "조작된 핵산"은 생물학적 유기체에서 발견되지 않는 핵산 또는 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 예를 들어, 재조합 핵산은 자연에서 달리 발견되지 않는 서열을 생성하기 위해 유전적 재조합(예컨대, 분자 클로닝)이라는 실험실 방법을 통해 형성될 수 있다. 재조합 핵산은 또한 화학적 합성이나 핵산 생성을 위한 기타 공지된 프로토콜에 의해 생성될 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이 용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 사슬을 의미한다. 본원에 사용되는 바와 같이 용어 단백질은 하나 이상의 아미노산 사슬을 포함하는 거대 분자를 추가로 의미하며, 일부 실시양태에서 단백질 또는 전장 단백질의 단편 또는 도메인이다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 단백질은 아미노산의 선형 사슬을 의미하거나 가공되어 기능성 단백질로 접혀진 아미노산 사슬을 의미한다. 단백질 구조는 네 가지 특징적인 수준으로 구분된다: (1) 폴리펩티드 사슬의 아미노산 서열을 나타내는 1차 구조, (2) α-나선 및 β-시트와 같이 폴리펩티드 골격 사슬의 일반적인 국소 하위 구조를 나타내는 2차 구조, (3) 단량체 및 다량체 단백질 분자인 경우 3차원 구조를 나타내는 3차 구조, (4) 단일 기능 단위로 작동하는 2개 이상의 개별 폴리펩티드 사슬의 응집을 포함하는 3차원 구조를 나타내는 4차 구조. 본원의 펩티드 또는 폴리펩티드의 사용은 아미노산 사슬이 또한 단백질(즉, 2차, 3차 또는 4차 구조를 갖는 아미노산 사슬)이 아니라는 것을 의미하지 않는다.

"단리된 폴리펩티드"라는 용어는 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 때 세포 물질 또는 배양 배지가 실질적으로 없거나, 화학적으로 합성될 때 화학적 전구체 또는 기타 화학물질이 실질적으로 없는 폴리펩티드를 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "벡터"는 핵산을 세포 내부로 전달하는데 사용되는 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 일부 실시양태에서, 벡터는 세포에서 발현될 핵산에 작동적으로 연결된 발현 조절 서열(예를 들어, 프로모터)을 포함하는 발현 벡터이다. 당업계에 공지된 벡터에는 플라스미드, 파지, 코스미드 및 바이러스가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "종양 항원" 또는 "종양 관련 항원"은 숙주에서 면역 반응을 촉발하는 종양 세포에서 생성된 항원성 물질(예를 들어, MHC 복합체에 의해 제시됨)을 의미한다. 일부 실시양태에서, 종양 항원은 종양 세포의 표면 상에 있다.

본원에 사용되는 바와 같이 용어 "막횡단 도메인 및 시토졸 도메인"은 T 세포 수용체(TCR) 복합체와 회합된 단백질의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 이러한 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인은 (a) 지질 래프트와 회합하는 단백질 도메인 및/또는 (b) Lck와 결합하는 단백질 도메인을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이 "TCR 공동수용체"는 항원 제시 세포와 소통하는 T 세포 수용체(TCR)를 보조하는 분자를 의미하며, TCR의 활성화를 유도하는 첫 번째 신호의 일부로 간주될 수 있다. TCR 공동수용체의 예에는 CD4, LAG3 및 CD8이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용되는 바와 같이 "TCR 공동자극인자" 또는 "공동자극 도메인"은 항원에 대한 T 세포의 반응을 향상시키는 분자를 의미하며 TCR의 활성화를 유도하는 두 번째 신호로 간주될 수 있다. TCR 공동자극인자의 예에는 ICOS, CD27, CD28, 4-1BB(CD 137), OX40(CD134), CD30, CD40, 림프구 관련 항원 1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3. 및 CD83에 특이적으로 결합하는 리간드가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.

용어 "수여자", "개체", "대상체", "숙주" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 일부 실시양태에서 진단, 치료 또는 요법이 요망되는 임의의 포유동물 대상체, 특히 인간을 지칭한다. 치료 목적상 "포유동물"이란 인간, 가축 및 농장 동물, 및 실험실, 동물원, 스포츠 또는 애완 동물, 예컨대 개, 말, 고양이, 소, 양, 염소, 돼지, 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 원숭이 등을 포함하여 포유동물로 분류되는 모든 동물을 의미한다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 이 용어 중 어느 것도 의료진의 감독을 필요로 하지는 않는다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료", "치료하는" 등은 일부 실시양태에서 효과를 얻기 위한 목적으로 작용제를 투여하거나 절차를 수행하는 것을 의미한다. 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 점에서 예방적일 수 있고/거나 질환 및/또는 질환의 증상에 대한 부분적 또는 완전한 치유에 영향을 준다는 점에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, "치료"는 포유동물, 특히 인간의 질환 또는 장애(예를 들어, 암)의 치료를 포함할 수 있고, (a) 질환(예를 들어, 1차 질환과 관련되거나 이로 인해 발생할 수 있는 질환 포함)에 걸리기 쉬운 경향이 있을 수 있지만 아직 질환이 있는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환 또는 질환의 증상이 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 질환을 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것; 및 (c) 질환을 완화시키는 것, 즉 질환의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 치료는 증상의 경감; 관해; 또는 감소; 또는 환자가 더 견딜 수 있는 질환 상태를 만드는 것; 퇴행 또는 쇠퇴 속도의 둔화; 또는 퇴화의 최종 지점을 덜 쇠약하게 만드는 것과 같은 모든 객관적 또는 주관적 매개변수를 비롯하여 암의 치료 또는 개선 또는 예방에 있어 성공의 모든 징후를 지칭할 수 있다. 증상의 치료 또는 개선은 의사에 의한 검사 결과를 포함하여 하나 이상의 객관적 또는 주관적 매개변수에 기초한다. 따라서, "치료"라는 용어는 질환(예를 들어, 암)과 관련된 증상 또는 병태의 발병을 예방, 지연, 완화, 저지 또는 억제하기 위해 본 발명의 화합물 또는 작용제를 투여하는 것을 포함한다. "치료 효과"라는 용어는 대상체에서 질환, 질환의 증상 또는 질환의 부작용을 감소, 제거 또는 예방하는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 단수형 "a", "and" 및 "the"는 문맥에서 달리 명백히 나타내지 않는 한 복수형을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "항체"에 대한 언급은 복수의 항체를 포함하고, 일부 실시양태에서 "항체"에 대한 언급은 다중 항체를 포함하는 등이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 모든 수치 또는 수의 범위는 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 이러한 범위 내의 또는 이를 포함하는 모든 정수 및 범위 내의 또는 범위를 포함하는 값 또는 정수의 분수를 포함한다. 따라서, 예를 들어 90-100%의 범위에 대한 언급에는 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 95%, 96%, 97% 등 뿐만 아니라 91.1%, 91.2%, 91.3%, 91.4%, 91.5% 등, 92.1%, 92.2%, 92.3%, 92.4%, 92.5% 등등이 포함된다. 또 다른 예로, 1-5,000배 범위에 대한 언급은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20배 등 뿐만 아니라 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5배 등, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5배 등등이 포함된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "약" 숫자는 숫자를 포함하며 해당 숫자의 10% 미만에서 해당 숫자의 10% 초과까지의 범위를 의미한다. "약" 범위는 범위 하한의 10% 미만에서 범위 상한의 10% 초과에 걸친 범위를 의미한다.

"퍼센트(%) 동일성"은 두 서열(뉴클레오티드 또는 아미노산)이 정렬의 동일한 위치에 동일한 잔기를 갖는 정도를 지칭한다. 예를 들어, "아미노산 서열이 서열 번호 Y와 X% 동일하다"는 아미노산 서열의 서열 번호 Y와 % 동일성을 의미하며, 아미노산 서열 내 잔기의 X%가 서열 번호Y에 개시된 서열의 잔기와 동일하다고 설명된다. 일반적으로, 이러한 계산을 위해 컴퓨터 프로그램이 사용된다. 서열 쌍을 비교하고 정렬하는 예시적인 프로그램에는 ALIGN(Myers and Miller, 1988), FASTA(Pearson and Lipman, 1988; Pearson, 1990) 및 gapped BLAST(Altschul et al., 1997), BLASTP, BLASTN 또는 GCG(Devereux et al., 1984)가 포함된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "선택적 결합"은 분자(예를 들어, TAC의 항원 결합 도메인과 같은 단백질)가 다른 분자보다 그의 표적 분자(예를 들어, 클라우딘 18.2와 같은 표적 항원)에 결합하는 더 높은 친화성을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 용어 "선택적 결합" 및 "특이적 결합"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

T 세포-항원 커플러(TAC)

특정 실시양태에서, 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC) 폴리펩티드를 코딩하는 핵산이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 핵산은 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드; (b) TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드; 및 (c) 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 코딩하는 제3 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 핵산은 순서대로(예를 들어, 5'에서 3'로) (a) 제1 폴리뉴클레오티드; (b) 제2 폴리뉴클레오티드; 및 (c) TCR 공동수용체 시토졸 도메인 및 막횡단 도메인을 코딩하는 제3 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 핵산은 공동자극 도메인을 코딩하지 않는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 핵산은 공동활성화 도메인을 코딩하지 않는다.

특정 실시양태에서, 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC) 폴리펩티드가 본원에 추가로 개시된다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인; (b) TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인; 및 (c) 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 순서대로(예를 들어, N-말단에서 C-말단으로) (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인; (b) TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인; 및 (c) 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 공동자극 도메인을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 공동활성화 도메인을 포함하지 않는다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터가 본원에 추가로 개시된다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 포함하는 T 세포, 본원에 기재된 바와 같은 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드를 코딩하는 발현 벡터를 포함하는 T 세포, 또는 본원에 기재된 바와 같은 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드를 포함하는 T 세포가 본원에 추가로 개시된다..

특정 실시양태에서, 암 치료를 필요로 하는 개체에서 암을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC) 폴리펩티드를 포함하는 T 세포를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 추가로 개시된다.

클라우딘 18.2 항원 결합 도메인

특정 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 클라우딘 18.2 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2 항원 결합 도메인은 클라우딘 18.2에 선택적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2 항원 결합 도메인은 표적 세포 상의 클라우딘 18.2에 결합한다. 일부 실시양태에서, 표적 세포는 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 질환 상태와 연관된 세포이다. 일부 실시양태에서, 표적 세포는 종양 세포이다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2 항원 결합 도메인은 항체 또는 이의 단편이다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2 항원 결합 도메인은 클라우딘 18.2에 결합하는 단일 사슬 항체(예를 들어, 단일 사슬 단편 가변 항체(scFv)), 단일 도메인 항체(예를 들어, 중쇄 단독 항체(VHH), 상어 중쇄 단독 항체(VNAR)), 나노바디, 디아바디, 미니바디, Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')₂ 단편, 또는 Fv 단편으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2 항원 결합 도메인은 클라우딘 18.2, 또는 클라우딘 18.2에 대한 자연 발생 리간드에 결합하는 안키린 반복 단백질(DARPin), 아피바디, 아드넥틴, 아필린, 필로머, 피노머, 아피머, 펩티드 앱타머, 렉틴, 노틴, 센티린, 안티칼린, 펩티드, 펩티드 모방체, 단백질, 당단백질, 또는 프로테오글리칸으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2 항원 결합 도메인은 탄수화물, 지질, 핵산 또는 소분자를 포함하지만 이에 제한되지 않는 클라우딘 18.2에 결합하는 비단백질 화합물이다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2 항원 결합 도메인은 클라우딘 18.2에 표적화된 설계된 안키린 반복부(DARPin)이다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2 항원 결합 도메인은 클라우딘 18.2에 표적화된 단일 사슬 가변 단편(ScFv)이다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2 항원 결합 도메인은 클라우딘 18.2에 표적화된 나노바디이다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2 항원 결합 도메인은 본원에서 클라우딘 18.2 나노바디 1(서열 번호 55에 나타낸 아미노산 서열을 가짐)로 지칭되는 나노바디의 것이다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 57을 포함하는 CDR1(클라우딘 18.2 나노바디 1 Kabat CDR1), 서열 번호 58을 포함하는 CDR2(클라우딘 18.2 나노바디 1 Kabat CDR2), 및 서열 번호 59를 포함하는 CDR3(클라우딘 18.2 나노바디 1 Kabat CDR3)을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 60을 포함하는 CDR1(클라우딘 18.2 나노바디 1 IMGT CDR1), 서열 번호 61을 포함하는 CDR2(클라우딘 18.2 나노바디 1 IMGT CDR2), 및 서열 번호 62를 포함하는 CDR3(클라우딘 18.2 나노바디 1 IMGT CDR3)을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 클라우딘 18.2 나노바디 1의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖고, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 1의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2 항원 결합 도메인은 본원에서 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 56에 나타낸 아미노산 서열을 가짐)로 지칭되는 나노바디의 것이다 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2 항원 결합 도메인은 본원에서 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 56에 나타낸 아미노산 서열을 가짐)로 지칭되는 나노바디의 것이다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 57을 포함하는 CDR1(클라우딘 18.2 나노바디 2 Kabat CDR1), 서열 번호 63을 포함하는 CDR2(클라우딘 18.2 나노바디 2 Kabat CDR2), 및 서열 번호 59를 포함하는 CDR3(클라우딘 18.2 나노바디 2 Kabat CDR3)을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 64를 포함하는 CDR1(클라우딘 18.2 나노바디 2 IMGT CDR1), 서열 번호 65를 포함하는 CDR2(클라우딘 18.2 나노바디 2 IMGT CDR2), 및 서열 번호 62를 포함하는 CDR3(클라우딘 18.2 나노바디 2 IMGT CDR3)을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 클라우딘 18.2 나노바디 2의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 클라우딘 18.2 나노바디 2의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙 및 졸베툭시맙으로도 알려짐; 서열 번호 48에 나타낸 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 49에 나타낸 경쇄 가변 영역을 가짐), 43-14A(Creative Biolabs에서 구입 가능, 카탈로그 번호 HPAB-0120-YJ), EPR 19202(Abcam에서 구입 가능, 카탈로그 번호 ab222512) 및 aGC182로부터 선택된 항체의 것이다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2 항원 결합 도메인은 43-14A 및 EPR 19202로부터 선택된 항체의 인간화 항원 결합 도메인을 포함한다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙)로부터 유래된 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 48(IMAB362 중쇄 가변 영역)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 서열 번호 49(IMAB362 경쇄 가변 영역)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 48(IMAB362 중쇄 가변 영역)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 서열 번호 49(IMAB362 경쇄 가변 영역)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 48(IMAB362 중쇄 가변 영역)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 서열 번호 49(IMAB362 경쇄 가변 영역)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 48(IMAB362 중쇄 가변 영역)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 서열 번호 49(IMAB362 경쇄 가변 영역)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 48(IMAB362 중쇄 가변 영역)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 서열 번호 49(IMAB362 경쇄 가변 영역)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 48(IMAB362 중쇄 가변 영역)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 서열 번호 49(IMAB362 경쇄 가변 영역)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 48(IMAB362 중쇄 가변 영역)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 서열 번호 49(IMAB362 경쇄 가변 영역)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 48(IMAB362 중쇄 가변 영역)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열 및 서열 번호 49(IMAB362 경쇄 가변 영역)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 48의 아미노산 서열(IMAB362 중쇄 가변 영역) 및 서열 번호 49의 아미노산 서열(IMAB362 경쇄 가변 영역)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙)의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙)의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙)의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙)의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙)의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙)의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙)의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙)의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙)의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙)의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙)의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙)의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙)의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙)의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙)의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙)의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙)의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙)의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 마우스 항-클라우딘 18.2 재조합 항체 클론 43-14A로부터 유래된 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 43-14A의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 43-14A의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 43-14A의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 43-14A의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 43-14A의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 43-14A의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 43-14A의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 43-14A의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 43-14A의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 43-14A의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 43-14A의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 43-14A의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 43-14A의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 43-14A의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 43-14A의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 43-14A의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 43-14A의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 43-14A의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 43-14A의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 43-14A의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 43-14A의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 43-14A의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 43-14A의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 43-14A의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 43-14A의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 43-14A의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 43-14A의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 클라우딘 18.2 EPR 19202에 대한 토끼 단클론 항체로부터 유래된 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 EPR 19202의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 EPR 19202의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 EPR 19202의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 EPR 19202의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 EPR 19202의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 EPR 19202의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 EPR 19202의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 EPR 19202의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 EPR 19202의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 EPR 19202의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 EPR 19202의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 EPR 19202의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 EPR 19202의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 EPR 19202의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 EPR 19202의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 EPR 19202의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 EPR 19202의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 EPR 19202의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 EPR 19202의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 EPR 19202의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 EPR 19202의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 EPR 19202의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 EPR 19202의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 EPR 19202의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 EPR 19202의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 EPR 19202의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 EPR 19202의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 단클론 마우스 항-클라우딘 18.2 항체 aGC182로부터 유래된 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 aGC182의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 aGC182의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 aGC182의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다.

클라우딘 18.2에 결합하는 예시적인 항원 결합 도메인의 아미노산 서열은 표 1에 제공되어 있다.

[표 1]

TCR 복합체 단백질 항원 결합 도메인

특정 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 포함한다. "TCR 복합체 항원 결합 도메인," "TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인," 또는 "TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인,"이라고도 지칭되는 "TCR 복합체 단백질 항원 결합 도메인"은 TCR 복합체와 회합된 단백질에 직접 또는 간접적으로 결합하는 모든 물질 또는 분자를 의미한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 TCR의 단백질에 선택적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 TCR의 단백질에 특이적으로 결합하는 물질을 포함한다.

일부 실시양태에서, TCR 복합체 단백질 항원 결합 도메인은 TCR의 단백질을 결합하는 항체 또는 이의 단편, 예를 들어, 단일 사슬 항체(예를 들어, 단일 사슬 단편 가변 항체(scFv)), 단일 도메인 항체(예를 들어, 중쇄 단독 항체(VHH), 상어 중쇄 단독 항체(VNAR)), 나노바디, 디아바디, 미니바디, Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')₂ 단편, 또는 Fv 단편으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체 단백질 항원 결합 도메인은 TCR의 단백질, 또는 TCR의 단백질에 대한 자연 발생 리간드에 결합하는 안키린 반복 단백질(DARPin), 아피바디, 아드넥틴, 아필린, 필로머; 피노머, 아피머, 펩티드 앱타머, 렉틴, 노틴, 센티린, 안티칼린, 펩티드, 펩티드 모방체, 단백질, 당단백질, 또는 프로테오글리칸으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체 단백질 항원 결합 도메인은 탄수화물, 지질, 핵산 또는 소분자를 포함하지만 이에 제한되지 않는, TCR의 단백질에 결합하는 비단백질 화합물이다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체 단백질 항원 결합 도메인은 TCR의 단백질에 표적화되는 설계된 안키린 반복부(DARPin)이다. 일부 실시양태에서, TCR 복합 단백질 항원 결합 도메인은 TCR의 단백질에 표적화되는 단일 사슬 가변 단편(ScFv)이다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체 단백질 항원 결합 도메인은 TCR의 단백질에 표적화되는 나노바디이다.

TCR과 회합된 단백질에는 TCR 알파(α) 사슬, TCR 베타(β) 사슬, TCR 감마(γ) 사슬, TCR 델타(δ) 사슬, CD3γ 사슬, CD3δ 사슬 및 CD3ε 사슬이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 TCR 알파(α) 사슬, TCR 베타(β) 사슬, TCR 감마(γ) 사슬, TCR 델타(δ) 사슬, CD3γ 사슬, CD3δ 사슬 및/또는 CD3ε 사슬에 대한 항체이다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질은 CD3이다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질은 CD3ε이다. 일부 실시양태에서, CD3에 결합하는 항원 결합 도메인은 항체, 예를 들어 단일 사슬 항체, 예를 들어 단일 사슬 가변 단편(scFv)이다. CD3 항체의 예에는 UCHT1, OKT3, F6A, L2K, 무로모나브, 오텔릭시주맙, 테플리주맙, 비실리주맙, CD3-12, MEM-57, 4D10A6, CD3D 또는 TR66이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인은 UCHT1 또는 이의 변이체이다. 일부 실시양태에서, UCHT1 항원 결합 도메인은 서열 번호 7에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, UCHT1 항원 결합 도메인은 서열 번호 8을 포함한다. 일부 실시양태에서, UCHT1 항원 결합 도메인은 돌연변이된다. 일부 실시양태에서, UCHT1 항원 결합 도메인은 서열 번호 8의 아미노산 182에 상응하는 위치에서 Y에서 T로의 돌연변이(Y182T)를 포함한다. 일부 실시양태에서, UCHT1(Y182T) 항원 결합 도메인은 서열 번호 43에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, UCHT1(Y182T) 항원 결합 도메인은 서열 번호 44를 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체에 결합하는 도메인은 인간화 UCHT1(huUCHT1)이다. 일부 실시양태에서, huUCHT1 항원 결합 도메인은 서열 번호 33에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, huUCHT1 항원 결합 도메인은 서열 번호 34를 포함한다. 일부 실시양태에서, huUCHT1 항원 결합 도메인은 서열 번호 34의 아미노산 177에 상응하는 위치에 Y에서 T로의 돌연변이(Y177T)를 포함한다. 일부 실시양태에서, huUCHT1(Y177T) 항원 결합 도메인은 서열 번호 35에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, huUCHT1 항원 결합 도메인은 서열 번호 36을 포함한다.

일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 7(UCHT1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 7(UCHT1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 7(UCHT1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 7(UCHT1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 7(UCHT1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 7(UCHT1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 7(UCHT1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 7(UCHT1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 7(UCHT1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 7(UCHT1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 7(UCHT1)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 8(UCHT1)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다.

일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 43(UCHT1(Y182T))의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 43(UCHT1(Y182T))의 뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 43(UCHT1(Y182T))의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 43(UCHT1(Y182T))의 뉴클레오티드 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 43(UCHT1(Y182T))의 뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 43(UCHT1(Y182T))의 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 43(UCHT1(Y182T))의 뉴클레오티드 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 43(UCHT1(Y182T))의 뉴클레오티드 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 43(UCHT1(Y182T))의 뉴클레오티드 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 43(UCHT1(Y182T))의 뉴클레오티드 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 43(UCHT1(Y182T))의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 44(UCHT1(Y182T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다.

일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 33(huUCHT1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 33(huUCHT1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 33(huUCHT1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 33(huUCHT1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 33(huUCHT1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 33(huUCHT1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 33(huUCHT1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 33(huUCHT1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 33(huUCHT1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 33(huUCHT1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 33(huUCHT1)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 34(huUCHT1)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다.

일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 35(huUCHT1(Y177T))의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 35(huUCHT1(Y177T))의 뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 35(huUCHT1(Y177T))의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 35(huUCHT1(Y177T))의 뉴클레오티드 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 35(huUCHT1(Y177T))의 뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 35(huUCHT1(Y177T))의 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 35(huUCHT1(Y177T))의 뉴클레오티드 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 35(huUCHT1(Y177T))의 뉴클레오티드 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 35(huUCHT1(Y177T))의 뉴클레오티드 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 35(huUCHT1(Y177T))의 뉴클레오티드 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 35(huUCHT1(Y177T))의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다.

일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 OKT3이다. 일부 실시양태에서, 뮤린 OKT3 항원 결합 도메인은 서열 번호 15에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서 OKT3 항원 결합 도메인은 서열 번호 16을 포함한다.

일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 15(OKT3)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 15(OKT3)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 15(OKT3)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 15(OKT3)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 15(OKT3)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 15(OKT3)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 15(OKT3)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 15(OKT3)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 15(OKT3)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 15(OKT3)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 15(OKT3)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 16의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다.

일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 F6A이다. 일부 실시양태에서, 뮤린 F6A 항원 결합 도메인은 서열 번호 17에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, F6A 항원 결합 도메인은 서열 번호 18을 포함한다.

일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 17(F6A)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 17(F6A)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 17(F6A)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 17(F6A)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 17(F6A)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 17(F6A)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 17(F6A)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 17(F6A)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 17(F6A)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 17(F6A)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 17(F6A)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다.

일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 L2K이다. 일부 실시양태에서, 뮤린 L2K 항원 결합 도메인은 서열 번호 19에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, L2K 항원 결합 도메인은 서열 번호 20을 포함한다.

일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 19(L2K)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 19(L2K)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 19(L2K)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 19(L2K)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 19(L2K)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 19(L2K)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 19(L2K)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 19(L2K)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 19(L2K)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 19(L2K)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 19(L2K)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는다(즉, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 각각이 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 상응하는 CDR과 100% 동일성을 갖는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 아미노산 서열을 포함함). 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열은 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR(예를 들어, 프레임워크) 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다.

TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 예시적인 항원 결합 도메인의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 표 2에 제공되어 있다.

[표 2]

막횡단 도메인 및 시토졸 도메인

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2 T 세포 항원 커플러 폴리펩티드는 T 세포 수용체 신호전달 도메인 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2 T 세포 항원 커플러 폴리펩티드는 TCR 신호전달 도메인의 막횡단 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2 T 세포 항원 커플러 폴리펩티드는 TCR 신호전달 도메인 폴리펩티드의 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2 T 세포 항원 커플러 폴리펩티드는 TCR 신호전달 도메인 폴리펩티드의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다.

일부 실시양태에서, T 세포 수용체 신호전달 도메인 폴리펩티드는 TCR 공동수용체 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 신호전달 도메인 폴리펩티드는 TCR 공동수용체의 막횡단 도메인 및/또는 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 공동수용체는 CD4, CD8, LAG3, 또는 이들의 키메라 변이체이다.

일부 실시양태에서, TCR 공동수용체는 CD4이다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 11(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 11(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 11(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 11(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 11(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 11(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 11(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 11(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 11(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 11(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 11(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, TCR 공동수용체는 CD8이다. 일부 실시양태에서, TCR 공동수용체는 CD8α이다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 27(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 27(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 27(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 27(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 27(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 27(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 27(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 27(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 27(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 27(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 27(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 28(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 28(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 28(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 28(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 28(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 28(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 28(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 28(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 28(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 28(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 28(CD8 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, TCR 신호전달 도메인 폴리펩티드는 공동수용체로부터의 서열 또는 도메인의 키메라를 포함한다. 일부 실시양태에서, TCR 신호전달 도메인 폴리펩티드는 CD8α와 CD8β의 키메라를 포함하며, 여기서 CD8α 아르기닌 풍부 영역이 CD8β 아르기닌 풍부 영역으로 대체된다(CD8α+R(β) 키메라). 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 29(CD8α+R(β) 키메라)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 29(CD8α+R(β) 키메라)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 29(CD8α+R(β) 키메라)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 29(CD8α+R(β) 키메라)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 29(CD8α+R(β) 키메라)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 29(CD8α+R(β) 키메라)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 29(CD8α+R(β) 키메라)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 29(CD8α+R(β) 키메라)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 29(CD8α+R(β) 키메라)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 29(CD8α+R(β) 키메라)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 29(CD8α+R(β) 키메라)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 30(CD8α+R(β) 키메라)의 아미노산 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 30(CD8α+R(β) 키메라)의 아미노산 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 30(CD8α+R(β) 키메라)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 30(CD8α+R(β) 키메라)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 30(CD8α+R(β) 키메라)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 30(CD8α+R(β) 키메라)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 30(CD8α+R(β) 키메라)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 30(CD8α+R(β) 키메라)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 30(CD8α+R(β) 키메라)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 30(CD8α+R(β) 키메라)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 30(CD8α+R(β) 키메라)의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, TCR 신호전달 도메인 폴리펩티드는 CD8α와 CD8β의 키메라를 포함하며, 여기서 Lck 결합 모티프를 함유하는 CD8α CXCP 도메인이 CD8β 시토졸 도메인의 C-말단에 부착된다(CD8β+Lck 키메라). 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 31(CD8β+Lck 키메라)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 31(CD8β+Lck 키메라)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 31(CD8β+Lck 키메라)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 31(CD8β+Lck 키메라)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 31(CD8β+Lck 키메라)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 31(CD8β+Lck 키메라)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 31(CD8β+Lck 키메라)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 31(CD8β+Lck 키메라)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 31(CD8β+Lck 키메라)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 31(CD8β+Lck 키메라)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 31(CD8β+Lck 키메라)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 32(CD8β+Lck 키메라)의 아미노산 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 32(CD8β+Lck 키메라)의 아미노산 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 32(CD8β+Lck 키메라)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 32(CD8β+Lck 키메라)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 32(CD8β+Lck 키메라)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 32(CD8β+Lck 키메라)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 32(CD8β+Lck 키메라)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 32(CD8β+Lck 키메라)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 32(CD8β+Lck 키메라)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 32(CD8β+Lck 키메라)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 및 막횡단 도메인은 서열 번호 32(CD8β+Lck 키메라)의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, TCR 신호전달 도메인 폴리펩티드는 TCR 공동수용체 단백질의 시토졸 도메인과 막횡단 도메인을 모두 포함한다. 일부 실시양태에서, 시토졸 도메인 및 막횡단 도메인은 동일한 공동수용체로부터 또는 상이한 공동수용체로부터 유래된다.

예시적인 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 표 3에 제공되어 있다.

[표 3]

배열, 링커, 및 커넥터

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 핵산은 (1) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드; (2) TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드; (3) 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 코딩하는 제3 폴리뉴클레오티드의 순서로 되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 핵산은 (1) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드; (2) TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드; (3) 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 코딩하는 제3 폴리뉴클레오티드의 순서로 되어 있으며, 여기서 순서는 5' 말단에서 3' 말단이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 핵산은 (1) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드; (2) TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드; (3) 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 코딩하는 제3 폴리뉴클레오티드의 순서로 되어 있으며, 여기서 순서는 3' 말단에서 5' 말단이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 핵산은 (1) TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드; (2) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드; (3) 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 코딩하는 제3 폴리뉴클레오티드의 순서로 되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 핵산은 (1) TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드; (2) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드; (3) 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 코딩하는 제3 폴리뉴클레오티드의 순서로 되어 있으며, 여기서 순서는 5' 말단에서 3' 말단이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 핵산은 (1) TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드; (2) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드; (3) 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 코딩하는 제3 폴리뉴클레오티드의 순서로 되어 있으며, 여기서 순서는 3' 말단에서 5' 말단이다

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (1) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인; (2) TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인; (3) 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인의 순서로 되어 있으며, 여기서 순서는 N-말단에서 C-말단이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (1) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인; (2) TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인; (3) 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인의 순서로 되어 있으며, 여기서 순서는 C-말단에서 N-말단이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (1) TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인; (2) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인; (3) 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인의 순서로 되어 있으며, 여기서 순서는 N-말단에서 C-말단이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (1) TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인; (2) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인; (3) 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인의 순서로 되어 있으며, 여기서 순서는 C-말단에서 N-말단이다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인, TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인, 및/또는 막횡단 도메인과 시토졸 도메인은 직접 융합된다. 예를 들어, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인과 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인은 모두 TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인에 융합된다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인, TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인, 및/또는 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인은 적어도 하나의 링커에 의해 연결된다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인과 TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인은 직접 융합되고, 링커에 의해 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인에 연결된다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인과 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인은 직접 융합되고, 링커에 의해 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인에 연결된다.

일부 실시양태에서, 링커는 펩티드 링커이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 1 내지 40개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 1 내지 30개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 1 내지 15개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 1 내지 10개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 1 내지 6개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 30 내지 40개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 32 내지 36개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 5 내지 30개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 5개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 10개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 15개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 20개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 25개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 30개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 글리신 및/또는 세린이 풍부한 링커를 포함한다.

일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 96% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인(예를 들어, UCHT1)에 연결하는 펩티드 링커는 이 단백질 도메인을 TAC에서 다른 링커와 구별하는 커넥터로 알려져 있다. 커넥터는 임의의 크기일 수 있다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인과 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 사이의 커넥터는 서열 번호 22를 포함하는 짧은 나선이다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인과 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 사이의 커넥터는 서열 번호 21에 의해 코딩되는 짧은 나선이다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인과 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 사이의 커넥터는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 24를 포함하는 긴 나선이다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인과 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 사이의 커넥터는 서열 번호 23에 의해 코딩되는 긴 나선이다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인과 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 사이의 커넥터는 서열 번호 26을 포함하는 대형 도메인이다. 일부 실시양태에서, TCR 복합체에 결합하는 항원 결합 도메인과 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 사이의 커넥터는 서열 번호 25에 의해 코딩되는 대형 도메인이다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 핵산 또는 TAC는 리더 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 1(muIgG 리더), 서열 번호 37(huIgG 리더), 또는 서열 번호 39(huCD8a 리더)와 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 1(muIgG 리더), 서열 번호 37(huIgG 리더), 또는 서열 번호 39(huCD8a 리더)와 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 1(muIgG 리더), 서열 번호 37(huIgG 리더), 또는 서열 번호 39(huCD8a 리더)와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 1(muIgG 리더), 서열 번호 37(huIgG 리더), 또는 서열 번호 39(huCD8a 리더)와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 1(muIgG 리더), 서열 번호 37(huIgG 리더), 또는 서열 번호 39(huCD8a 리더)와 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 1(muIgG 리더), 서열 번호 37(huIgG 리더), 또는 서열 번호 39(huCD8a 리더)와 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 1(muIgG 리더), 서열 번호 37(huIgG 리더), 또는 서열 번호 39(huCD8a 리더)와 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 1(muIgG 리더), 서열 번호 37(huIgG 리더), 또는 서열 번호 39(huCD8a 리더)와 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 1(muIgG 리더), 서열 번호 37(huIgG 리더), 또는 서열 번호 39(huCD8a 리더)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 핵산 또는 TAC는 리더 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열을 포함한다.

예시적인 링커, 커넥터, 및 리더 서열의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 표 4에 제공되어 있다.

[표 4]

특이적 TAC

특정 실시양태에서, (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인, (b) CD3ε에 결합하는 단일 사슬 항체(scFv), 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함하는 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인, (b) UCHT1, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인, (b) UCHT1(Y182T), 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인, (b) huUCHT1, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인, (b) huUCHT1(Y177T), 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인, (b) OKT3, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인, (b) F6A, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인, (b) L2K, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다.

특정 실시양태에서, (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 DARPin, (b) UCHT1, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함하는 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 DARPin, (b) UCHT1(Y182T), 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 DARPin, (b) huUCHT1, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 DARPin, (b) huUCHT1(Y177T), 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 DARPin, (b) OKT3, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 DARPin, (b) F6A, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 DARPin, (b) L2K, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다.

특정 실시양태에서, (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 scFv, (b) UCHT1, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함하는 클라우딘 18.2-TAC가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 scFv, (b) UCHT1(Y182T), 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 scFv, (b) huUCHT1, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 scFv, (b) huUCHT1(Y177T), 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 scFv, (b) OKT3, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 scFv, (b) F6A, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 scFv, (b) L2K, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다.

특정 실시양태에서 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 나노바디, (b) UCHT1, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함하는 클라우딘 18.2-TAC가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 나노바디, (b) UCHT1(Y182T), 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 나노바디, (b) huUCHT1, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 나노바디, (b) huUCHT1(Y177T), 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 나노바디, (b) OKT3, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 나노바디, (b) F6A, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 나노바디, (b) L2K, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다.

특정 실시양태에서, (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인, (b) CD3ε에 결합하는 단일 사슬 항체(scFv), 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함하는 클라우딘 18.2-TAC가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인, (b) UCHT1, 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인, (b) UCHT1(Y182T), 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인, (b) huUCHT1, 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인, (b) huUCHT1(Y177T), 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인, (b) OKT3, 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인, (b) F6A, 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인, (b) L2K, 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다.

특정 실시양태에서, (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 DARPin, (b) UCHT1, 및 (c) CD4 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함하는 클라우딘 18.2-TAC가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 DARPin, (b) UCHT1(Y182T), 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 DARPin, (b) huUCHT1, 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 DARPin, (b) huUCHT1(Y177T), 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 DARPin, (b) OKT3, 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 DARPin, (b) F6A, 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 DARPin, (b) L2K, 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다.

특정 실시양태에서, (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 scFv, (b) UCHT1, 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함하는 클라우딘 18.2-TAC가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 scFv, (b) UCHT1(Y182T), 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 scFv, (b) huUCHT1, 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 scFv, (b) huUCHT1(Y177T), 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 scFv, (b) OKT3, 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 scFv, (b) F6A, 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 scFv, (b) L2K, 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다.

특정 실시양태에서, (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 나노바디, (b) UCHT1, 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함하는 클라우딘 18.2-TAC가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 나노바디, (b) UCHT1(Y182T), 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 나노바디, (b) huUCHT1, 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 나노바디, (b) huUCHT1(Y177T), 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 나노바디, (b) OKT3, 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 나노바디, (b) F6A, 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 (a) 클라우딘 18.2에 결합하는 나노바디, (b) L2K, 및 (c) CD8 공동수용체의 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다.

특정 경우에, 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드는 천연 MHC 결합과 유사하게 CD3 및 TCR을 막의 지질 래프트 영역으로 끌어당기고 Lck를 TCR 근처로 가져온다.

일부 실시양태에서 클라우딘 18.2-TAC는 (N-말단에서 C-말단으로) (a) myc 태그, (b) (G4S)4 기반 링커, (c) UCHT1의 인간화 변이체(huUCHT1), (d) G4S 기반 링커, 및 (e) CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다.

예를 들어, 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 50(스캐폴드 1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 50(스캐폴드 1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 50(스캐폴드 1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 50(스캐폴드 1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 50(스캐폴드 1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 50(스캐폴드 1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 50(스캐폴드 1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 50(스캐폴드 1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 50(스캐폴드 1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 50(스캐폴드 1)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 50(스캐폴드 1)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 51(스캐폴드 1)의 아미노산 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 51(스캐폴드 1)의 아미노산 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 51(스캐폴드 1)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 51(스캐폴드 1)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 51(스캐폴드 1)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 51(스캐폴드 1)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 51(스캐폴드 1)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 51(스캐폴드 1)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 51(스캐폴드 1)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 51(스캐폴드 1)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 51(스캐폴드 1)의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 (N-말단에서 C-말단으로) (a) myc 태그, (b) (G4S)4 기반 링커, (c) 서열 번호 34의 아미노산 177에 상응하는 위치에서 Y에서 T로의 돌연변이를 포함하는 UCHT1의 인간화 변이체(huUCHT1(Y177T)), (d) G4S 기반 링커, 및 (e) CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다.

예를 들어, 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 52(스캐폴드 2)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 52(스캐폴드 2)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 52(스캐폴드 2)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 52(스캐폴드 2)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 52(스캐폴드 2)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 52(스캐폴드 2)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 52(스캐폴드 2)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 52(스캐폴드 2)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 52(스캐폴드 2)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 52(스캐폴드 2)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 52(스캐폴드 2)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 53(스캐폴드 2)의 아미노산 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 53(스캐폴드 2)의 아미노산 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 53(스캐폴드 2)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 53(스캐폴드 2)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 53(스캐폴드 2)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 53(스캐폴드 2)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 53(스캐폴드 2)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 53(스캐폴드 2)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 53(스캐폴드 2)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 53(스캐폴드 2)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인 및 서열 번호 53(스캐폴드 2)의 아미노산 서열을 포함한다.

예시적인 TAC 스캐폴드의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 표 5에 제공되어 있다.

[표 5]

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 (N-말단에서 C-말단으로) (a) CD8a 리더, (b) 클라우딘 18.2 나노바디 1(서열 번호 55), (c) myc 태그, (d) (G4S)4 기반 링커, (e) UCHT1의 인간화 변이체, (d) G4S 기반 링커, 및 (e) CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 66(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 66(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 66(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 66(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 66(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 66(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 66(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 66(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 66(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 66(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 66(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 67(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 67(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 67(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 67(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 67(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 67(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 67(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 67(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 67(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 67(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 67(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 (N-말단에서 C-말단으로) (a) CD8a 리더, (b) 클라우딘 18.2 나노바디 1(서열 번호 55), (c) myc 태그, (d) (G4S)4 기반 링커, (e) 서열 번호 34의 아미노산 177에 상응하는 위치에서 Y에서 T로의 돌연변이를 포함하는 UCHT1의 인간화 변이체(huUCHT1(Y177T)), (d) G4S 기반 링커, 및 (e) CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 68(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 68(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 68(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 68(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 68(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 68(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 68(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 68(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 68(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 68(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 68(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 74(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 74(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 74(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 74(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 74(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 74(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 74(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 74(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 74(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 74(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 74(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 69(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 69(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 69(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 69(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 69(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 69(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 69(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 69(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 69(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 69(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 69(나노바디 1/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 (N-말단에서 C-말단으로) (a) CD8a 리더, (b) 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 56), (c) myc 태그, (d) (G4S)4 기반 링커, (e) UCHT1의 인간화 변이체, (d) G4S 기반 링커, 및 (e) CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 70(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 70(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 70(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 70(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 70(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 70(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 70(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 70(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 70(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 70(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 70(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 71(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 71(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 71(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 71(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 71(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 71(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 71(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 71(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 71(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 71(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 71(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 (N-말단에서 C-말단으로) (a) CD8a 리더, (b) 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 56), (c) myc 태그, (d) (G4S)4 기반 링커, (e) 서열 번호 34의 아미노산 177에 상응하는 위치에서 Y에서 T로의 돌연변이를 포함하는 UCHT1의 인간화 변이체(huUCHT1(Y177T)), (d) G4S 기반 링커, 및 (e) CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인을 포함한다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 72(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 72(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 72(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 72(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 72(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 72(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 72(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 72(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 72(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 72(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 72(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 75(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 75(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 75(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 75(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 75(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 75(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 75(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 75(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 75(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 75(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 75(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 73(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 73(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 73(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 73(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 73(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 73(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 73(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 73(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 73(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 73(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열과 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 73(나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드)의 아미노산 서열을 포함한다.

예시적인 클라우딘 18.2-TAC의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 표 6에 제공되어 있다.

[표 6]

벡터 구축물

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 클라우딘 18.2-TAC 핵산 서열을 포함하는 벡터가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 벡터는 프로모터를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 포유동물 세포에서 기능적이다. 특정 핵산 서열의 전사를 개시하는 DNA 영역인 프로모터는 당업계에 잘 알려져 있다. "포유동물 세포에서 기능적인 프로모터"는 포유동물 세포에서 연관된 핵산 서열의 발현을 유도하는 프로모터를 의미한다. 핵산 서열의 발현을 유도하는 프로모터는 핵산 서열에 "작동 가능하게 연결"되어 있는 것으로 지칭된다.

본원에 기재된 핵산을 세포에 도입하기 위해 다양한 전달 벡터 및 발현 비히클이 사용된다.

특정 실시양태에서, 다음을 포함하는 벡터가 본원에 개시된다:

a. 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드;

b. TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드;

c. T 세포 수용체 신호전달 도메인 폴리펩티드를 코딩하는 제3 폴리뉴클레오티드; 및

d. 포유동물 세포에서 기능적인 프로모터.

일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드와 제3 폴리뉴클레오티드가 제2 폴리뉴클레오티드에 융합되고 코딩 서열이 프로모터에 작동 가능하게 연결된다. 일부 실시양태에서, 제2 폴리뉴클레오티드와 제3 폴리뉴클레오티드가 제1 폴리뉴클레오티드에 융합되고 코딩 서열이 프로모터에 작동 가능하게 연결된다. 일부 실시양태에서, 벡터는 포유동물 세포에서의 발현을 위해 설계된다. 일부 실시양태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터이다.

일부 실시양태에서, 유용한 벡터는 레트로바이러스, 렌티바이러스, 뮤린 줄기 세포 바이러스(MSCV), 폭스 바이러스, 아데노바이러스, 및 아데노 관련 바이러스로부터 유래된 벡터를 포함한다. 유용한 다른 전달 벡터는 단순 포진 바이러스, 트랜스포존, 백시니아 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 유인원 면역결핍 바이러스, HTLV, 인간 포말 바이러스 및 이들의 변이체로부터 유래된 벡터를 포함한다. 유용한 추가 벡터는 스푸마바이러스, 포유동물 B형 레트로바이러스, 포유동물 C형 레트로바이러스, 조류 C형 레트로바이러스, 포유동물 D형 레트로바이러스 및 HTLV/BLV형 레트로바이러스로부터 유래된 벡터를 포함한다. 개시된 조성물 및 방법에 유용한 렌티바이러스 벡터의 예는 pCCL4 벡터, pLVX 벡터(예를 들어, pLVX-IRES-ZsGreen1 벡터, 카탈로그 번호 632187, Takara Bio) 및 pCDH 벡터(예를 들어, pCDH-CMV-MCS cDNA Single Promoter Cloning and Expression Lentivector, 카탈로그 번호 CD500B-1, System Bio)이다. 개시된 조성물 및 방법에 유용한 γ-레트로바이러스 벡터의 한 예는 pRetroQ 벡터(예를 들어, pRetroQ-DsRed Monomer-N1 벡터, 카탈로그 번호 632507, Takara Bio)이다.

약학 조성물

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 조작된 T 세포(클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드로 형질도입되고/거나 이를 발현함), 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시된다. 약학적으로 허용 가능한 담체에는 중성 완충 식염수, 인산염 완충 식염수 등과 같은 완충제; 글루코오스, 만노오스, 수크로스 또는 덱스트란, 만니톨과 같은 탄수화물; 단백질; 글리신과 같은 폴리펩티드 또는 아미노산; 항산화제; EDTA 또는 글루타티온과 같은 킬레이트제; 보조제(예를 들어, 수산화알루미늄); 또는 방부제가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조작된 T 세포는 정맥내 투여용으로 제제화된다.

약학 조성물은 치료(또는 예방)하려는 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 투여 양과 빈도는 환자의 상태, 및 환자의 질환의 종류와 중증도와 같은 요인에 따라 결정되지만, 적절한 투여량은 임상시험으로 결정된다. "면역학적 유효량", "항종양 유효량", "종양 억제 유효량" 또는 "치료량"이 표시되는 경우, 투여될 본 발명의 조성물의 정확한 양은 연령, 체중, 종양 크기, 감염 또는 전이 정도, 및 환자(대상체)의 상태의 개인차를 고려하여 의사에 의해 결정된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조작된 T 세포 및/또는 약학 조성물은 체중 kg당 10¹ 내지 10¹⁵개 세포, 체중 kg당 10⁴ 내지 10⁹개 세포, 경우에 따라 체중 kg당 10⁵ 내지 10⁸개 세포, 체중 kg당 10⁶ 내지 10⁷개 세포, 또는 체중 kg당 10⁵ 내지 10⁶개 세포(해당 범위 내의 모든 정수 값 포함)의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 변형된 T 세포 및/또는 약학 조성물은 체중 kg당 10¹개 세포를 초과하는 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 변형된 T 세포 및/또는 약학 조성물은 체중 kg당 10¹⁵개 세포 미만의 투여량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조작된 T 세포 및/또는 약학 조성물은 0.5 x10⁶개 세포, 2 x10⁶개 세포, 4 x10⁶개 세포, 5 x10⁶개 세포, 1.2 x10⁷개 세포, 2 x10⁷개 세포, 5 x10⁷개 세포, 2 x10⁸개 세포, 5 x10⁸개 세포, 2 x10⁹개 세포, 0.5-2000 x10⁶개 세포, 0.5-2 x10⁶개 세포, 0.5-2 x10⁷개 세포, 0.5-2 x10⁸개 세포, 또는 0.5-2 x10⁹개 세포(해당 범위 내의 모든 정수 값 포함)의 투여량으로 투여된다.

또한, 조작/변형된 및 비변형된 T 세포를 포함하는 약학 조성물, 또는 비변형 T 세포와 함께 또는 없이 다양한 조작/변형된 T 세포 집단을 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시된다. 당업자는 조작/변형된 T 세포의 치료량은 본질적으로 균질할 필요가 없다는 것을 이해할 것이다.

일부 실시양태에서, T 세포 조성물은 이러한 투여량으로 여러 번 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여량은 1회 또는 여러 번, 예를 들어 매일, 매주, 격주, 또는 매월, 매시간 투여되거나, 치료되는 암의 재발, 악화 또는 진행 시 투여된다. 일부 실시양태에서, 세포는 면역요법에서 일반적으로 공지된 주입 기술을 사용하여 투여된다(예를 들어 Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1676, 1988 참조).

일부 실시양태에서, 약학 조성물에는 예를 들어 내독소, 마이코플라스마, 복제 가능 렌티바이러스(RCL), p24, VSV-G 핵산, HIV gag, 잔류 항-CD3/항-CD28 코팅 비드, 마우스 항체, 인간 혈청 풀, 소 혈청 알부민, 소 혈청, 배양 배지 성분, 벡터 포장 세포 또는 플라스미드 성분, 박테리아 및 곰팡이, 마이코플라스마, IL -2 및 IL-7 로 이루어진 군으로부터 선택된, 오염물질이 실질적으로 존재하지 않는다. 예를 들어 검출 가능한 수준의 오염물이 없다.

일부 실시양태에서, 변형/조작된 T 세포 및/또는 약학 조성물은 에어로졸 흡입, 주사, 주입, 섭취, 수혈, 이식(implantation 또는 transplantation)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방법에 의해 투여된다. 변형된 T 세포 및/또는 약학 조성물은 경동맥으로(transarterially), 피하로, 피내로, 종양내로, 결절내로, 골수내로, 근육내로, 정맥내(i.v.) 주사로, 정맥내(i.v.) 주입으로 또는 복강내로 대상체에게 투여될 수 있다. 변형/조작된 T 세포 및/또는 이의 약학 조성물은 피내 또는 피하 주사에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 변형/조작된 T 세포 및/또는 이의 약학 조성물은 i.v. 주사에 의해 투여된다. 변형/조작된 T 세포 및/또는 이의 약학 조성물은 종양, 림프절 또는 감염 부위에 직접 주사될 수 있다.

약학 조성물은 유효량의 T 세포가 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합물로 조합되도록 대상체에게 투여되는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 제조를 위한 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 담체는 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Remington's Pharmaceutical Sciences, 20^th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA, 2000)]에 기술되어 있다. 이에 기초하여, 조성물은 비록 독점적이지는 않지만, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 결합되고 생리학적 유체와 등삼투성이고 적합한 pH를 갖는 완충 용액에 함유된 물질의 용액을 포함할 수 있다.

적합한 약학적으로 허용 가능한 담체에는 약학 조성물의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않는 본질적으로 화학적으로 불활성이고 무독성인 조성물이 포함된다. 적합한 약학적 담체의 예에는 물, 식염수 용액, 글리세롤 용액, N-(1(2,3-디올레일옥시)프로필)N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA), 디올레실포스포티딜-에탄올아민(DOPE) 및 리포솜이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 이러한 조성물은 환자에게 직접 투여하기 위한 형태를 제공하기 위해 적합한 양의 담체와 함께 치료 유효량의 화합물을 함유한다.

약학 조성물은 동결건조된 분말 또는 수성 또는 비수성 멸균 주사용 용액 또는 현탁액을 제한 없이 포함하며, 이는 추가로 항산화제, 완충제, 정균제 및 조성물이 의도된 수여자의 조직 또는 혈액과 실질적으로 양립할 수 있게 만드는 용질을 함유할 수 있다. 이러한 조성물에 존재할 수 있는 다른 성분으로는 예를 들어 물, 계면활성제(예컨대, Tween), 알코올, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일이 포함된다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립, 정제, 또는 농축 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있다.

본원에 개시된 약학 조성물은 다양한 형태로 제제화될 수 있고, 다수의 상이한 수단에 의해 투여될 수 있다. 약학 제제는 필요에 따라 통상적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 제제로 경구, 직장 또는 비경구로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "비경구"에는 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 및 주입 기술이 포함된다. 투여에는 동맥내, 심장내, 뇌실내, 피내, 십이지장내, 골수내, 근육내, 골내, 복강내, 척수강내, 혈관내, 정맥내, 유리체내, 경막외 및 피하, 흡입, 경피, 경점막, 설하, 협측 및 국소(표피, 피부, 관장, 점안액, 점이액, 비강내, 질 포함) 투여가 포함된다. 일부 예시적인 실시양태에서, 투여 경로는 근육내, 정맥내, 피하 또는 복강내 주사와 같은 주사를 통해서이다.

액체 제제에는 경구 제제, 정맥내 제제, 비강내 제제, 안구 제제, 귀 제제, 에어로졸 등이 포함된다. 특정 실시양태에서, 다양한 제제의 조합이 투여된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 지연 방출 프로파일을 위해 제제화된다.

치료 및 사용 방법

특정 실시양태에서, 클라우딘 18.2-발현 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이의 치료에 본원에 개시된 조작된 T 세포를 사용하는 방법이 본원에 개시된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 TAC 폴리펩티드의 클라우딘 18.2에 결합하는 항원-결합 도메인은 종양 세포 상의 클라우딘 18.2에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 TAC 폴리펩티드의 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 종양 세포 상의 클라우딘 18.2에 선택적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 TAC 폴리펩티드의 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 종양 세포 상의 클라우딘 18.2에 특이적으로 결합한다.

특정 실시양태에서, 클라우딘 18.2-발현 암의 치료를 필요로 하는 개체에서 이의 치료 방법으로서, 본원에 개시된 조작된 T 세포 또는 본원에 개시된 조작된 T 세포를 포함하는 약학 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

클라우딘 18.2-발현 암의 치료를 필요로 하는 개체에서 클라우딘 18.2-발현 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어 본원에 개시된 조작된 T 세포의 용도가 본원에 추가로 개시된다. 추가로 클라우딘 18.2-발현 암의 치료를 필요로 하는 개체에서 클라우딘 18.2-발현 암을 치료하기 위한 본원에 개시된 조작된 T 세포 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도가 본원에 개시된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조작된 T 세포는 조합 요법의 일부이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 요법의 유효성은 여러 번 평가된다. 일부 실시양태에서, 환자는 본원에 개시된 치료에 대한 반응을 기초로 하여 계층화된다. 일부 실시양태에서, 치료의 유효성이 시험 참여를 결정한다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조작된 T 세포는 림프 고갈 요법과 조합하여 투여되거나, 림프 고갈 요법을 받은 대상체에게 투여된다. 림프 고갈 요법의 예에는 비골수제거 림프 고갈 화학 요법, 골수제거 림프 고갈 화학 요법, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 코르티코스테로이드, 알렘투주맙, 전신 방사선 조사(TBI), 및 이들의 임의의 조합이 포함된다.

본원에 개시된 조작된 T 세포로 치료될 수 있는 암에는 모든 형태의 신생물성 질환이 포함된다. 일부 실시양태에서, 치료되는 암에는 췌장암(예를 들어 췌장 선암종, 위암(예를 들어 위 선암종), 위식도암(예를 들어, 위식도 접합부(GEJ) 선암종), 식도암, 난소암, 또는 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암)이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.

실시예

하기 실시예는 본 발명의 다양한 실시양태를 예시할 목적으로 제공되며 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다. 본원에 기재된 방법과 함께 본 실시예는 현재 바람직한 실시양태를 대표하며, 예시적이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 청구범위의 범위에 의해 정의된 본 발명의 취지 내에 포함되는 변경 및 다른 용도는 당업자에게 떠오를 것이다.

실시예 1 -클라우딘 18.2-TAC T 세포의 제조

본 실시예는 나노바디 기반 클라우딘 18.2-TAC의 제조 가능성을 테스트하기 위해 설계하였다. 이전 버전의 TAC는 scFv 또는 DARPin 항원 결합 도메인을 사용하였다.

T 세포를 (i) 클라우딘 18.2 나노바디 1(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 58(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), 또는 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 63(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), (ii) CD3에 결합하는 huUCHT1 또는 huUCHT1(Y177T) 항원 결합 도메인, 및 (iii) CD4 시토졸 및 막횡단 도메인: 나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 67), 나노바디 1/huUCHT1(Y177T)(서열 번호 69), 나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 71), 또는 나노바디 2/huUCHT1(Y177T)(서열 번호 73)을 포함하는 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC)를 발현하도록 조작하였다.

한 실험에서, 클라우딘 18.2-TAC 중 2개(서열 번호 67 또는 71)를 형질도입 마커로서 mStrawberry 적색 형광 단백질을 공동 발현하는 렌티바이러스 벡터에 의해 발현시켰다. 결과는 [도 1]에 나타내며 클라우딘 18.2-TAC의 표면 발현을 도시한다. 비형질도입 대조군 세포(NTD)를 음성 대조군으로 사용하였다.

또 다른 실험에서, 클라우딘 18.2-TAC T 세포를 상업용 파일럿 등급 렌티벡터를 사용하여 생산하였다. 클라우딘 18.2-TAC T 세포를 CD3/CD28/CD2, 및 IL-2 및 IL-7로 활성화시킨 CD4/CD8+ 선택된 말초 혈액 림프구로부터 생산한 후 파일럿 등급 렌티바이러스로 형질도입시켰다.

형질도입 및 성장 기간 동안, 제4일, 제7일 및 제9일에 생존 세포를 계수하였다. 세포 수(도 2a), 세포 배가(도 2b) 및 생존율(도 2c)을 나타낸다. 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 1(서열 번호 67)(열린 다이아몬드) 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 1/Y177T(서열 번호 69)(닫힌 다이아몬드), 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2(서열 번호 71)(열린 삼각형), 및 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2/Y177T(서열 번호 73)(닫힌 삼각형) T 세포를 나타낸다. 클라우딘 18.2-TAC huUCHT1 Y177T 스캐폴드와 관련된 나노바디 1 및 2(각각 서열 번호 69 및 73)로 조작된 T 세포가 바람직한 제조 특성을 보였으며, 이는 클라우딘 18.2-TAC 스캐폴드와 관련된 나노바디 1 및 2(각각 서열 번호 67 및 71)로 조작된 T 세포에 비해 더 높은 수준의 생존율 및 세포 확장을 나타냈다.

또 다른 실험에서, 클라우딘 18.2-TAC T 세포를 연구 등급 렌티벡터를 사용하여 생산하였다. CD3/CD28/CD2, 및 IL-2 및 IL-7로 밤새 활성화시킨 CD4/CD8+ 선택된 말초 혈액 림프구로부터 CLDN18.2-TAC T 세포를 생산한 후 8일 동안 G-Rex 웰에서 MOI 10에서 연구 등급 렌티바이러스로 형질도입시켰다.

3명의 별도 공여자로부터 T 세포를 생산하였다. 8일 후, 모든 T 세포를 수집하고 표면 TAC 발현에 대해 염색하였다. TAC 발현을 보여주는 히스토그램을 공여자마다 각각의 T 세포 구축물과 오버레이한다. 클라우딘 18.2-TAC 구축물의 중앙값 형광 강도(MFI)를 해당 히스토그램과 함께 표시한다(도 3). huUCHT1 Y177T 스캐폴드와 관련된 나노바디 1 및 2(각각 서열 번호 69 및 73)로 조작된 T 세포는 huUCHT1 스캐폴드와 관련된 나노바디 1 및 2(각각 서열 번호 67 및 71)로 조작된 T 세포에 비해 더 높은 TAC 표면 발현을 나타냈다. 이 효과는 테스트된 3명의 공여자 모두에서 일관되었다.

또 다른 실험에서, 상기한 제조 방법 중 어느 하나를 사용하여 생산된 클라우딘 18.2 나노바디 1(서열 번호 67 및 69) 또는 나노바디 2(서열 번호 71 및 73)를 포함하여 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC)(서열 번호 69 및 73) 또는 이의 차세대 스캐폴드(huUCHT1 Y177T)(서열 번호 도 67 및 71)의 TAC 표면 발현을 비교하였다(도 4). 클라우딘 18.2-TAC MFI는 관련 양성 대조군 TAC의 비율로 계산하였다. 상대 MFI 값은 나노바디 1과 2 모두의 Y177T 스캐폴드가 향상된 표면 발현을 나타내며, 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 1/Y177T(서열 번호 69) T 세포가 가장 높은 TAC 표면 발현을 유의하게 나타냄을 보여주었다.

이들 결과는 T 세포가 테스트된 4개의 클라우딘 18.2-TAC 중 어느 하나를 발현하도록 조작될 수 있음을 보여준다. 또한, 이러한 결과는 나노바디 기반 항원 결합 도메인을 포함하는 TAC가 효과적으로 제조될 수 있음을 최초로 보여준다.

실시예 2 - 클라우딘 18.1 대비 클라우딘 18.2에 대한 클라우딘 18.2-TAC T 세포의 특이성

예시적인 클라우딘 18.2-TAC에 사용된 클라우딘 18.2 결합제(클라우딘 나노바디 2, 서열 번호 56)의 결합 특이성은 GFP에 융합된 클라우딘 18.2 결합 도메인을 포함하는 재조합 단백질을 사용하여 평가하였다. 그런 다음 정제된 단백질을 클라우딘 18.2 발현 인간 HEK 또는 조류 QT6 세포에 결합하는 능력에 대해 테스트하였다. [도 5a]에 도시된 바와 같이, 서열 번호 56의 클라우딘 18.2-결합 도메인은 클라우딘 18.2 조작된 표적 세포에는 결합할 수 있었지만, 조작되지 않은 대조군 HEK 및 QT6 세포에는 결합할 수 없었다. 융합 단백질은 클라우딘 18.2 조작된 세포에 대한 농도 의존적 결합을 나타냈지만 벡터 단독 대조군 세포는 그렇지 않았다.

클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 56)는 집합적으로 막 고정 인간 단백질의 ~94%를 나타내는 6000개 이상의 인간 막 단백질을 포함하는 단백질 어레이를 사용하여 다른 단백질에 대한 잠재적인 결합에 대해 추가로 테스트하였다. 클라우딘 18.2 결합제-GFP 융합 단백질은 클라우딘 18.2에 결합하였고 다른 표면 단백질에는 결합하지 않았다. 이는 클라우딘 18.2-TAC에 사용된 결합 도메인(서열 번호 56)이 클라우딘 18.2에 특이적임을 입증한다(도 5b).

T 세포에 의해 발현된 TAC 분자에 사용될 때 클라우딘 18.2 나노바디 2의 특이성을 추가로 평가하기 위해, 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC) T 세포를 나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드(서열 번호 73)를 포함하는 클라우딘 18.2-TAC를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 조작하고 클라우딘 18.2 양성 표적 세포에 대한 특이성에 대해 분석하였다. 클라우딘 18.2의 가까운 상동체이자 클라우딘 18 전사체의 선택적 스플라이싱 결과인 클라우딘 18.1을 발현하는 표적 세포에서도 특이성을 평가하였다.

또 다른 실험에서, T 세포를 (i) 클라우딘 18.2 나노바디 1(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 58(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), 또는 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 63(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), (ii) CD3에 결합하는 huUCHT1 또는 huUCHT1(Y177T) 항원 결합 도메인, 및 (iii) CD4 시토졸 및 막횡단 도메인: 나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 67), 나노바디 1/huUCHT1(Y177T)(서열 번호 69), 나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 71), 또는 나노바디 2/huUCHT1(Y177T)(서열 번호 73)을 포함하는 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC)를 발현하도록 조작하였다.

클라우딘 18.1 또는 18.2를 과발현도록 조작된 N87 위암 세포 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포. 클라우딘 18.2와 클라우딘 18.1의 발현은 유세포 분석을 통해 테스트하였으며 각각의 히스토그램을 나타낸다(도 6a). 서열 번호 73의 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포의 활성을 평가하기 위해, T 세포를 N87-CLDN18.1 및 N87-CLDN18.2 표적 세포와 1:1 비율로 공동 배양하였다. 4시간의 공동 배양 후, T 세포를 수거하고 클라우딘 18.2-TAC(서열 번호 73)를 발현하는 T 세포에서 CD69의 발현에 대해 유세포 분석법으로 분석하였다(형광 단백질 형질도입 마커로 식별됨).

[도 6b]에 도시된 바와 같이, 클라우딘 18.2-TAC(서열 번호 73)를 발현하는 T 세포는 클라우딘 18.2 양성 표적 세포와 공동 배양했을 때 성공적으로 활성화되었지만 클라우딘 18.1 양성 표적 세포와는 그렇지 않았으며, 이는 클라우딘 18.2-TAC T 세포가 클라우딘 18.1 발현 세포와 교차 반응하지 않음을 나타낸다. T 세포 단독 또는 NTD 음성 대조군 모두 CD69 상향조절을 일으키지 않는다(데이터 미제시). 클라우딘 18.2 발현 종양 세포로 자극하면, 클라우딘 18.2-TAC T 세포 생성물에서 비형질도입 T 세포도 CD69의 상향조절을 나타낸다.

[도 6c]는 클라우딘 18.1또는 18.2 조작된 N87 세포 중 어느 하나와 공동 배양된 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 1/huUCHT1(서열 번호 67)(열린 다이아몬드), 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 1/huUCHT1 Y177T(서열 번호 69)(닫힌 다이아몬드), 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2/huUCHT1(서열 번호 71)(열린 삼각형), 및 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2/Y177T(서열 번호 73)(닫힌 삼각형)의 합한 결과를 나타낸다. N87 세포는 HER2 종양단백질을 자연적으로 발현하기 때문에, CD69 상향조절은 N87 세포와 공동 배양된 HER2-TAC T 세포 양성 대조군에서 관찰된 CD69 발현에 대해 정규화하였다. 데이터는 3명의 다른 공여자로부터 유래된 TAC-T 세포를 사용한 3가지 다른 실험의 평균을 나타낸다. 양성 대조군 HER2-TAC T 세포는 닫힌 회색 원으로 나타내는 한편, NTD(비형질도입) 음성 대조군 T 세포는 닫힌 검은색 원으로 나타낸다. 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포는 클라우딘 18.2와 공동 배양했을 때 성공적으로 활성화되었지만 클라우딘 18.1 양성 표적 세포 또는 조작되지 않은 N87 종양 세포와는 그렇지 않았으며, 이는 클라우딘 18.2-TAC T 세포가 클라우딘 18.1발현 세포와 교차 반응하지 않음을 나타낸다. NTD 음성 대조군은 CD69의 상향조절을 나타내지 않는다. 클라우딘 18.2 발현 종양 세포로 자극하면 클라우딘 18.2-TAC T 세포 생성물에서 비형질도입 T 세포도 CD69의 상향조절을 나타낸다.

실시예 3 - 항원 특이적 활성화 후 클라우딘 18.2-TAC T 세포에 의한 사이토카인 방출

클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC) T 세포를 실시예 1에 기재된 바와 같이 조작하고 시험관 내 활성에 대해 분석한다.

클라우딘 18.2-TAC T 세포를 클라우딘 18.2 및 클라우딘 18.1 양성 표적 세포와 공동 배양 후 염증유발성 사이토카인 방출에 대해 분석한다. T 세포와 표적 세포를 4~24시간 동안 공동 배양한다. TNFa 및 INFg와 같은 염증유발성 사이토카인은 클라우딘 18.2-TAC T 세포와 클라우딘 18.2 양성 표적 세포의 공동 배양 후에 검출되지만 클라우딘 18.1 양성 표적 세포와는 검출되지 않을 것으로 예상된다.

클라우딘 18.2-TAC T 세포를 또한 클라우딘 18.2 및 클라우딘 18.1 양성 표적 세포와 공동 배양 후 시험관 내 증식에 대해 분석한다. 클라우딘 18.2-TAC 세포를 형광 마커로 표지한 후 미토마이신 C 처리된 표적 세포와 공동 배양한다. 며칠 동안 배양한 후, T 세포 증식을 분석한다. 클라우딘 18.2-TAC T 세포는 클라우딘 18.2 양성 표적 세포와 함께 배양할 때만 증식을 나타내고 클라우딘 18.1 양성 표적 세포와는 그렇지 않을 것으로 예상된다.

실시예 4 - 클라우딘 18.2-TAC T 세포의 시험관 내 세포독성

T 세포를 (i) 클라우딘 18.2 나노바디 1(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 58(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), 또는 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 63(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), (ii) CD3에 결합하는 UCHT1 항원 결합 도메인, 및 (iii) CD4 시토졸 및 막횡단 도메인: 나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 67) 또는 나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드(서열 번호 71)를 포함하는 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC)를 발현하도록 조작하였다. 클라우딘 18.2를 자연적으로 발현하는 KATO III 세포를 강화된 루시퍼라제(eLuc)를 발현하도록 조작하여 KATO III^eLuc 세포주를 생성하였다. 클라우딘 18.2-TAC(서열 번호 67 또는 71)를 발현하는 T 세포를 KATO III^eLuc와 함께 30시간 동안 공동 배양하였다. 공동 배양이 끝나면 미처리 대조군 대비 발광도를 측정하여 KATO III^eLuc 세포의 생존도를 평가하였다. 결과는 [도 7]에 제시한다. 도시된 바와 같이, 서열 번호 67(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 클라우딘 18.2-TAC; 또는 서열 번호 71(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 클라우딘 18.2-TAC을 발현하도록 조작된 클라우딘 18.2-TAC T 세포는 KATO III^eLuc 세포와 효율적으로 결합하여 이를 사멸시킬 수 있었지만 비형질도입 대조군 T 세포(NTD)는 그렇지 않았다.

실시예 5 - 클라우딘 18.2-TAC T 세포의 시험관 내 세포독성

T 세포를 (i) 클라우딘 18.2 나노바디 1(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 58(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), 또는 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 63(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), (ii) CD3에 결합하는 UCHT1 항원 결합 도메인, 및 (iii) CD4 시토졸 및 막횡단 도메인: 나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 67) 또는 나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 71)를 포함하는 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC)를 발현하도록 조작하였다. NALM6 세포는 eGFP(NALM6^eGFP) 또는 eGFP 및 클라우딘 18.2(NALM6^{CLDN18.2/eGFP})를 발현하도록 조작하였다. 클라우딘 18.2-TAC(서열 번호 67 또는 71)를 발현하는 T 세포를 NALM6^{CLDN18.2/eGFP}또는 NALM6^eGFP 세포와 공동 배양하였다. 비형질도입(NTD) T 세포를 음성 대조군으로 사용하였다. NALM6 종양 세포는 CD19 항원을 자연적으로 발현하므로 CD19-TAC T 세포를 양성 대조군으로 사용하였다. 세포 배양은 Cytation 기기를 사용하여 모니터링하였다. 세포를 5일 동안 배양하고, 각 웰을 6시간마다 이미지화하였다. 모든 실험은 3중으로 수행하였다. 실험의 개략도는 [도 8]에 도시한다.

[도 9]는 공동 배양 5일 후 다양한 E:T 비율의 공동 배양물의 이미지를 도시한다. 서열 번호 71의 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포는 NALM6^eGFP 세포와 공동 배양한 경우 종양 세포 성장을 제어하지 못하였다. 그러나, 서열 번호 71의 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포는 NALM6^{CLDN18.2/eGFP} 세포와 공동 배양한 경우, 1:20의 E:T 비율(500개 클라우딘 18.2 -TAC T 세포:10,000개의 표적 세포) 이상에서 종양 세포 성장이 제어되었다. 이에 비해, NALM6 세포에 대해 세포독성이 있는 것으로 알려진 CD19-TAC T 세포는 1:5의 E:T 비율(2000개 CD19-TAC T 세포:10,000개 표적 세포) 이상에서 종양 세포 성장을 제어하였다.

[도 10]은 eGFP 면적의 함수로서 종양 세포 성장의 정량적 분석을 도시한다. 종양 세포 단독은 기하급수적으로 증가하였다. 1:1 E:T 비율로 사용된 NTD T 세포는 NALM6^eGFP/NALM6^{CLDN18.2/eGFP} 성장을 잠시 지연시켰지만, 궁극적으로 종양 세포 성장을 제어하지는 못하였다. 서열 번호 67 또는 71의 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포는 NALM6^eGFP 세포 성장을 제어하지 못하였다. 그러나, 서열 번호 67(나노바디 1/huUCHT 스캐폴드)의 클라우딘 18.2-TAC 또는 서열 번호 71(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드 TAC)의 TAC를 발현하도록 조작된 T 세포를 NALM6^{CLDN18.2/eGFP} 세포와 공동 배양한 경우, CD19-TAC T 세포에 비해 우수한 종양 세포 성장에 대한 유의한 제어가 있었다.

[도 11]은 [도 10]에 나타낸 세포독성 결과의 곡선 하 면적(AUC) 분석을 도시한다. AUC는 E:T 비율에 대해 플롯팅하였다. 표적 세포 단독의 시간 경과를 사용하여 모든 데이터를 100%에 대해 정규화하였다. 서열 번호 67(나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드)의 TAC; 또는 서열 번호 71(나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드)의 TAC를 NALM6^eGFP와 공동 배양한 경우, NTD 대조군과 유사하게 높은 E:T 비율에서 종양 세포 성장에 대한 제한된 효과가 관찰되었다. 그러나 NALM6^{CLDN18.2/eGFP}와의 배양에서 클라우딘 18.2-TAC 구축물 모두 거의 동일한 효율성으로 유의한 종양 제어를 나타냈으며, 이는 CD19-TAC T 세포보다 우수하였다.

실시예 6 - 클라우딘 18.2-TAC T 세포에 의한 시험관 내 사이토카인 생산

T 세포를 (i) 클라우딘 18.2 나노바디 1(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 58(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), 또는 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 63(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), (ii) CD3에 결합하는 UCHT1 항원 결합 도메인, 및 (iii) CD4 시토졸 및 막횡단 도메인: 나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 67) 또는 나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 71)를 포함하는 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC)를 발현하도록 조작하였다. NALM6 세포는 클라우딘 18.2(NALM6^CLDN18.2)를 발현하도록 조작하였다. 어느 하나의 클라우딘 18.2-TAC(서열 번호 67 또는 71)를 발현하는 T 세포를 표적 세포 없이, NALM6^CLDN18.2 세포, 또는 NALM6 세포와 공동 배양하였다. 비형질도입(NTD) T 세포를 음성 대조군으로 사용하였다. CD19-TAC T 세포를 양성 대조군으로 사용하였다. 세포는 IFNγ, TNFα, 및 IL2에 대해 염색하고 유세포 분석법으로 분석하였다. 결과는 [도 12]에 제시한다. 클라우딘 18.2-TAC T 세포 변이체 둘 다는 클라우딘 18.2-발현 표적 세포의 존재 하에서는 사이토카인 생산을 보였지만, 부재하에서는 그렇지 않았으며, 서열 번호 67의 클라우딘 18.2-TAC과 비교하여 서열 번호 71의 클라우딘 18.2-TAC의 존재 하에서는 정성적으로 우수한 사이토카인 생산이 관찰되었다. 클라우딘 18.2-TAC T 세포 변이체의 활성화는 CD19-TAC T 세포의 활성화와 유사하거나 우수하였다. 자가 활성화에 대한 표시는 없었다.

실시예 7 - 클라우딘 18.2-TAC T 세포의 표현형의 특성화

T 세포를 (i) 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 63(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), (ii) CD3에 결합하는 UCHT1 항원 결합 도메인, 및 (iii) CD4 시토졸 및 막횡단 도메인: 나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드(서열 번호 73)를 포함하는 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC)를 발현하도록 조작하였다. NALM6 세포는 eGFP(NALM6^eGFP) 또는 eGFP 및 클라우딘 18.2(NALM6^{CLDN18.2/eGFP})를 발현하도록 조작하였다. 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포 또는 비형질도입(NTD) 대조군 세포를 NALM6^eGFP 또는 NALM6^{CLDN18.2/eGFP} 세포와 공동 배양하고 [도 13]에 도시된 16개의 마커에 대해 분석하였다. 이러한 마커를 사용하면 T 세포 활성화, 고갈 및 기억 표현형을 평가할 수 있다. UMAP 알고리즘을 사용하여 세포를 분석하고 클러스터링하였다. 결과는 [도 14]에 나타낸다. CD8 및 CD69의 발현을 나타내며, 음영은 예시된 마커의 상대 존재비를 나타낸다. 데이터는 NALM6 세포와 함께 배양된 NTD 세포 및 클라우딘 18.2-TAC T 세포 생성물에서 분석된 모든 표면 마커의 유사한 발현 패턴을 보여준다. 그러나 클라우딘 18.2 발현 NALM6 세포와 함께 배양하면 클라우딘 18.2-TAC T 세포 생성물은 CD69의 상향조절에 의해 나타난 바와 같이 활성화된다(그러나 NTD 세포는 그렇지 않음). 클라우딘 18.2-TAC T 세포 생성물은 활성화 후에도 NTD 대조군과 유사한 기억 표현형을 유지한다(데이터 미제시). 종합하면, 이 데이터는 클라우딘 18.2-TAC T 세포 생성물이 긴장성 신호전달을 나타내지 않으며 클라우딘 18.2 항원이 있는 경우에만 활성화된다는 것을 입증한다.

실시예 8 - 클라우딘 18.2-TAC T 세포의 시험관 내 활성

한 실험에서, T 세포를 (i) 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 63(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), (ii) CD3에 결합하는 UCHT1 항원 결합 도메인, 및 (iii) CD4 시토졸 및 막횡단 도메인: 나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드(서열 번호 73)를 포함하는 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC)를 발현하도록 조작하였다. 클라우딘 18.2-TAC(서열 번호 73)를 발현하는 T 세포를 클라우딘 18.2를 자연적으로 발현하는 다양한 종양 세포주(OE19, NUGC-4 [위 선암종], KATO III [위 암종], DAN-G [췌장 선암종])와 1:1 비율로 공동 배양하였다. 4시간의 공동 배양 후, 클라우딘 18.2-TAC 발현 T 세포(형광 단백질 형질도입 마커로 식별됨)를 수거하고 유동 세포측정법으로 CD69 표면 발현(초기 활성화 마커)에 대해 분석하였다. [도 15]에 나타낸 바와 같이, 서열 번호 73의 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포는 모든 클라우딘 18.2 양성 표적 세포로 공동 배양되었을 때 성공적으로 활성화되었으나 클라우딘 18.2 음성 대조군 세포와는 그렇지 않았다(데이터 미제시). NTD 음성 대조군(데이터 미제시) 또는 T 세포 단독은 활성화를 나타내지 않았다. 클라우딘 18.2-발현 종양 세포로 자극될 때, 클라우딘 18.2-TAC(서열 번호 73) T 세포 생성물에서 비형질도입 T 세포도 CD69의 상향조절을 나타낸다.

또 다른 실험에서, T 세포를 (i) 클라우딘 18.2 나노바디 1(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 58(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), 또는 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 63(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), (ii) CD3에 결합하는 huUCHT1 또는 huUCHT1(Y177T) 항원 결합 도메인, 및 (iii) CD4 시토졸 및 막횡단 도메인: 나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 67), 나노바디 1/huUCHT1(Y177T)(서열 번호 69), 나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 71), 또는 나노바디 2/huUCHT1(Y177T)(서열 번호 73)을 포함하는 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC)를 발현하도록 조작하였다. 클라우딘 18.2-TAC T 세포를 세포 이미징 판독기에서 웰당 1x10⁴개 NALM6^{CLDN18.2GFPeLuc} 표적과 1:1, 1:2.5, 1:5, 1:10, 1:20, 1:50 및 1:100의 E:T 비율로 공동 배양하였다. 5일 동안 8시간 마다 사진을 캡처하였다. GFP 발현 세포의 면적을 각 시점과 E:T 비율에 대해 계산한다. 이들 값으로부터, 각 클라우딘 18.2-TAC T 세포에 대한 곡선 아래 면적(AUC)을 계산하고 플롯팅하였으며, 이는 각 E:T 비율에서의 표적 세포 사멸을 나타낸다.

[도 16a]는 NALM6^{CLDN18.2/eGFP}와 공동 배양된 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 1/huUCHT1(서열 번호 67)(열린 다이아몬드), 클라우딘 18.2-TAC NA3SH1/huUCHT1 Y177T(서열 번호 69)(닫힌 다이아몬드), 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2/huUCHT1(서열 번호 71)(열린 삼각형), 및 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2/huUCHT1 Y177T(서열 번호 73)(닫힌 삼각형)의 예시적인 결과를 나타낸다. 나타낸 데이터는 사용된 E:T 비율에 따라 다양한 수준의 표적 세포 사멸을 입증해준다. NTD와 표적 세포 단독을 음성 대조군으로 나타낸다. IC₅₀은 두 명의 서로 다른 공여자로부터 제조된 생성물을 사용하여 두 가지 서로 다른 세포독성 분석의 평균값으로부터 유도된 개별 AUC 곡선으로부터 계산하였다. IC₅₀ 값은 5일의 공동 배양 후 표적 사멸의 50%가 관찰되는 E:T 비율을 나타낸다(도 16b). 그래프는 나노바디 1(서열 번호 67)을 함유하는 TAC 구축물이 나노바디 2(hVH6) 변이체에 비해 더 높은 수준의 세포독성을 가짐을 보여준다.

또 다른 실험에서, T 세포를 (i) 클라우딘 18.2 나노바디 1(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 58(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), 또는 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 63(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), (ii) CD3에 결합하는 huUCHT1 또는 huUCHT1(Y177T) 항원 결합 도메인, 및 (iii) CD4 시토졸 및 막횡단 도메인: 나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 67), 나노바디 1/huUCHT1(Y177T)(서열 번호 69), 나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 71), 또는 나노바디 2/huUCHT1(Y177T)(서열 번호 73)을 포함하는 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC)를 발현하도록 조작하였다. 클라우딘 18.2-TAC 변이체로 조작되고 OE19, NALM6^CLDN18.2 또는 NALM6 표적 세포주와 4일 동안 1:3의 E:T 비율로 공동 배양된 T 세포의 증식을 평가하였다. NALM6^CLDN18.2는 클라우딘 18.2를 과발현하도록 조작된 백혈병 세포주이고, OE19는 클라우딘 18.2를 자연적으로 발현하는 위식도암 세포주이다. 모 NALM6 세포주는 클라우딘 18.2 발현이 결여되며 음성 대조군으로 사용되었다. 표적 세포는 미토마이신과 함께 사전 인큐베이션시키는 한편, T 세포는 공동 배양 전에 세포 추적(CTV) 염료로 로딩하였다. 4일 후, T 세포를 T 세포 분열을 추적할 수 있는 CTV에 대한 유세포 분석법으로 분석하였다. 다양한 표적 세포와의 공동 배양 후 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2(서열 번호 71) 및 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2/Y177T(서열 번호 73) T 세포에서 CTV 염료 희석을 보여주는 대표적인 히스토그램 흐름 플롯을 나타낸다(도 17a). 데이터는 클라우딘 18.2-TAC T 세포 배양물은 모두 클라우딘 18.2 표적 세포주인 OE19 및 NALM6^CLDN18.2와의 공동 배양 시 증식하지만 클라우딘 18.2 음성 NALM6 세포주와는 그러지 않음을 보여준다. 모든 클라우딘 18.2-TAC T 세포의 증식 척도인 분열 지수(DI)는 3명의 별도 공여자에 걸쳐 평균을 내었으며 각각의 양성 대조군(즉, OE19의 경우 HER2-TAC T, NALM6^CLDN18.2 및 NALM6의 경우 CD19-TAC T)에 대해 정규화하였다(도 17b). OE19와 공동 배양된 경우, 나노바디 1 또는 2를 포함하는 TAC huUCHT1 Y177T 스캐폴드로 조작된 T 세포는 나노바디 1 또는 2의 TAC 스캐폴드로 조작된 T 세포와 비교할 때 향상된 증식을 나타냈다. NALM6^CLDN18.2와 공동 배양된 경우, 나노바디 1 또는 2의 huUCHT1 Y177T 스캐폴드로 조작된 T 세포는 나노바디 1 또는 2의 TAC 스캐폴드로 조작된 T 세포와 비교할 때 유사한 증식을 나타냈다. 클라우딘 18.2 음성 대조군 세포에 대해서는 증식이 관찰되지 않았다.

또 다른 예에서, T 세포를 (i) 클라우딘 18.2 나노바디 1(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 58(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), 또는 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 63(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), (ii) CD3에 결합하는 huUCHT1 또는 huUCHT1(Y177T) 항원 결합 도메인, 및 (iii) CD4 시토졸 및 막횡단 도메인: 나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 67), 나노바디 1/huUCHT1(Y177T)(서열 번호 69), 나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 71), 또는 나노바디 2/huUCHT1(Y177T)(서열 번호 73)을 포함하는 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC)를 발현하도록 조작하였다. T 세포 활성화는 초기 T 세포 활성화 마커 CD69의 상향조절의 함수로 측정하였다. 클라우딘 18.2-TAC 변이체로 조작된 T 세포를 OE19(위식도 암종), NUGC-4 및 KATO III(둘 다 위 선암종), 및 DAN-G(췌장 선암종)과 같이 클라우딘 18.2를 자연적으로 발현하는 다양한 종양 세포주와 1:1 비율로 공동 배양하였다. 또한, 클라우딘 18.2를 과발현하도록 조작된 NALM6 세포와의 공동 배양을 사용하였다. 4시간의 공동 배양 후, 클라우딘 18.2-TAC 발현 T 세포를 수거하고 유세포 분석에 의해 CD69 표면 발현에 대해 분석하였다. [도 18a]는 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2/huUCHT1 Y177T(서열 번호 73)로 조작된 T 세포의 대표적인 흐름 플롯을 보여준다. CD69 발현은 형광 단백질 형질도입 마커와 비례하여 표시한다. T 세포 활성화는 CD69 상향조절에 의해 나타난 바와 같이 각 클라우딘 18.2-TAC T 세포 생성물에 대해 명백하며, 이는 클라우딘 18.2-TAC T 세포 생성물에서 비형질도입 T 세포의 비율에 대해서도 관찰되었다. 표적 세포 없이 배양된 클라우딘 18.2-TAC T 세포 생성물(T 세포 단독)에서는 CD69 발현이 관찰되지 않았다. [도 18b]는 3회 독립적인 공동 배양 실험의 평균을 보여준다. 배양물에는 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC) 또는 3명의 상이한 공여자의 제조에서 유래된 클라우딘 18.2 나노바디 1 또는 나노바디 2를 포함하는 이의 차세대 스캐폴드(huUCHT1 Y177T)로 조작된 T 세포가 포함되었다. 결과 CD69 발현은 HER2-TAC(OE19, NUGC-4, KATO III, DAN-G) 또는 CD19-TAC(NALM6) 양성 대조군에 대해 정규화하였다. 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC) 또는 클라우딘 18.2 나노바디 1 및 2를 포함하는 이의 차세대 스캐폴드(huUCHT1 Y177T)로 조작된 T 세포는 조작된 NALM6^CLDN18.2 대조군인 모든 클라우딘 18.2 발현 세포주에 의해 활성화되었지만 NALM6 음성 대조군에 의해서는 그렇지 않았다. 이 데이터는 클라우딘 18.2-TAC로 조작된 T 세포가 클라우딘 18.2를 자연적으로 발현하는 종양 세포를 포함하여 광범위한 표적 세포를 식별하고 이에 대해 반응할 수 있음을 입증한다.

또 다른 실험에서, T 세포를 (i) 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 63(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), (ii) CD3에 결합하는 huUCHT1(Y177T) 항원 결합 도메인, 및 (iii) CD4 시토졸 및 막횡단 도메인: 또는 나노바디 2/huUCHT1(Y177T)(서열 번호 73)을 포함하는 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC)를 발현하도록 조작하였다. 지속적인 세포독성을 유지하는 클라우딘 18.2-TAC의 능력을 평가하였다. 실험 개략도는 [도 19a]에 나타낸다. 클라우딘 18.2-TAC T 세포를 NALM6^{CLDN18.2/eGFP}또는 N87^{CLDN18.2/eGFP} 세포와 3:1 및 5:1(총 T 세포:표적 세포)의 E:T 비율로 4일 동안 공동 배양하였다. D0 및 D4에 Cytation 기기를 사용하여 표적 세포 형광도를 모니터링하였다. 각 분석 조건은 48웰 조직 배양 접시에 3중으로 설정하였다. D4에, T 세포에 대해 총 세포 계수를 수행하고 이를 동일한 E:T 비율을 유지하면서 새로운 표적 세포와의 새로운 공동 배양물로 전달하였다. 과잉 T 세포에 대해 유세포 분석을 실시하였다. 12번의 연속 4일 라운드의 공동 배양을 수행하였다. 비형질도입(NTD) T 세포는 음성 대조군으로서 첫 번째 라운드에 포함시켰다. eGFP 통합 강도의 함수로서 종양 세포 성장의 정량적 분석을 나타낸다. 각 라운드의 D4에 캡처된 형광 신호는 해당 라운드의 D0에 대해 정규화하였다(도 19b). 예상대로 종양 세포 단독은 각 라운드에서 제어되지 않은 채 성장하였다. 클라우딘 18.2-TAC(나노바디 2/Y177T) T 세포와 공동 배양된 NALM6^{CLDN18.2/eGFP} 세포는 각각의 12 라운드에서 성공적으로 제거되었다. 클라우딘 18.2-TAC T 세포와 공동 배양된 N87^{CLDN18.2/eGFP}세포의 성장은 처음 5라운드에서 제어되었으며 이후 라운드에서는 제어 정도가 감소하였다. 별표는 원하는 E:T 비율을 유지하기 위해 48개 웰 중 일부를 합해야 하는 시점을 나타낸다.

실시예 9 - 클라우딘 18.2-TAC T 세포의 생체 내 활성

T 세포를 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 63(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), (ii) CD3에 결합하는 UCHT1 항원 결합 도메인, 및 (iii) CD4 시토졸 및 막횡단 도메인: 나노바디 2/huUCHT1 Y177T 스캐폴드(서열 번호 73)를 포함하는 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC)를 발현하도록 조작하였다.

한 실험에서, NSG 마우스에 5x10⁵개 NALM6^{CLDN18.2/eLuc} 종양 세포를 접종하였다. 생착 4일 후, 마우스에 서열 번호 73의 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포를 단일 정맥내 용량으로 처리하였다. 미처리(NT) 마우스 및 비형질도입 T 세포(NTD)로 처리된 마우스를 음성 대조군으로 사용하였다. 마우스에게 4Х10⁶개 TAC T 세포 또는 TAC T 세포에 사용된 총 T 세포 용량과 일치하는 동등한 수의 NTD 세포를 투여하였다. 매주 총 발광도를 측정하였다.

등쪽 및 복부 판독값의 합으로서 결과 총 플럭스(광자/초)를 [도 20]에 나타낸다. 30일의 연구 기간 동안 서열 번호 73의 클라우딘 18.2-TAC을 발현하는 T 세포로 처리된 모든 세포에서 완전한 종양 거부가 달성되었다. 음성 대조군에서는 종양 제어가 전혀 나타나지 않았다. TAC 관련 독성은 관찰되지 않았다.

총 플럭스로서 제시된 발광량을 [도 21a]에 나타낸다. 전체 생존율을 [도 21b]에 나타낸다. 독성을 평가하기 위한 수단으로서 체중의 상대 변화율을 [도 21c]에 나타낸다. 미처리 동물(NT) 또는 비형질도입 대조군 T 세포(NTD)가 투여된 마우스에서는 종양 제어가 나타나지 않았다. 이들 동물 모두는 30일 기간 내에 종료점에 도달하였고 빠르면 종양 접종 후 제20일에 종양 유발 체중 감소를 나타냈다. 대조적으로, 서열 번호 73의 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포로 처리된 모든 동물은 완전한 종양 제어를 나타냈고, 30일의 연구 기간 동안 생존하였으며, 독성 징후는 없었다.

또 다른 실험에서, NSG 마우스에 1x10⁷개 N87^CLDN18.2 종양 세포를 접종하였다(도 22, 상단 패널). 생착 14일 후, 마우스에 서열 번호 73의 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 3 또는 6x10⁶개 T 세포를 단일 용량으로 처리하였다. 음성 대조군에는 미처리(NT) 마우스 또는 비형질도입된 T 세포(NTD)가 포함된다. 종양 부피를 격주로 측정하였으며, 결과 종양 부피를 [도 22]의 하단 패널에 나타낸다. 서열 번호 73의 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포로 처리된 모든 동물에서 완전한 종양 거부가 달성되었다. NTD 또는 NT 대조군은 모두 종양 퇴행을 나타내지 않았다.

또 다른 실험에서, 마우스에 5Х10⁵개 NALM6^{CLDN18.2/eLuc} 종양 세포를 접종하였다(도 23, 상단 패널). 생착 7일 후, 마우스에 서열 번호 73의 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포를 단일 용량으로 처리하였다. 미처리(NT) 마우스를 나타낸다. 이 용량 수준에서 비형질도입 T 세포(NTD)는 4x10⁶ 용량으로 투여했을 때 반응을 보이지 않았기 때문에 음성 대조군으로 포함시키지 않았다(데이터 미제시). 마우스에 2Х10⁶개 TAC T 세포를 투여하였다. 매주 총 발광도를 측정하였고, 등쪽 및 복부 판독값의 합으로서 결과 총 플럭스(광자/초)를 [도 23]의 왼쪽 중앙 패널에 나타낸다. 발광 이미지를 나타낸다(도 23, 오른쪽 패널). 서열 번호 73의 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포는 완전한 종양 퇴행을 유도할 수 있었던 반면, NTD 대조군은 영향을 미치지 않았다(데이터 미제시). 생존 곡선을 나타내며, 이는 서열 번호 73의 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포로 처리된 마우스의 생존을 입증한다(도 23, 왼쪽 하단 패널).

또 다른 실험에서, NSG 마우스에 클라우딘 18.2를 자연적으로 발현하는 1x10⁶개 OE19 종양 세포를 접종하였다(도 24, 상단 패널). 종양 세포의 생착 19일 후, 마우스에 서열 번호 73의 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 1 또는 2x10⁶개 T 세포를 단일 용량으로 처리하였다. 음성 대조군에는 미처리(NT) 마우스 또는 비형질도입 T 세포(NTD)로 처리된 마우스가 포함된다. 종양 부피를 격주로 측정하였으며, 결과 종양 부피를 [도 24]의 중앙 패널에 나타낸다. 서열 번호 73의 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포로 처리된 모든 동물에서 완전한 종양 거부가 달성된 반면, 대조군 동물은 종양 증식을 보였다. 처리된 마우스와 대조 마우스의 생존 곡선을 [도 24]의 하단 패널에 나타내며, 이는 서열 번호 73의 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포로 처리된 마우스의 생존율을 나타낸다.

한 예에서, T 세포를 (i) 클라우딘 18.2 나노바디 1(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 58(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), 또는 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 63(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), (ii) CD3에 결합하는 huUCHT1 또는 huUCHT1(Y177T) 항원 결합 도메인, 및 (iii) CD4 시토졸 및 막횡단 도메인: 나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 67), 나노바디 1/huUCHT1(Y177T)(서열 번호 69), 나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 71), 또는 나노바디 2/huUCHT1(Y177T)(서열 번호 73)을 포함하는 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC)를 발현하도록 조작하였다. NSG 마우스에 1x10⁷개 N87^CLDN18.2 종양 세포를 접종한 후 CLDN18.2 TAC T 세포를 처리하였다. 실험 개략도는 [도 25a]에 나타낸다. 생착 14일 후, 마우스에 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC) 및 클라우딘 18.2 나노바디 1 또는 나노바디 2를 포함하는 이의 차세대 스캐폴드(huUCHT1 Y177T)로 조작된 3 또는 6 x 10⁶개 T 세포를 단일 용량으로 처리하였다. 음성 대조군에는 미처리(NT) 마우스 또는 비형질도입 T 세포(NTD)로 처리된 마우스가 포함된다. HER2-TAC T 세포를 양성 대조군으로 사용하였다. 종양 부피를 격주로 측정하였다. 클라우딘 18.2-TAC 나노바디(서열 번호 67)(닫힌 역삼각형), 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 1/Y177T(서열 번호 69)(열린 역삼각형), 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2(서열 번호 71)(닫힌 삼각형), 및 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2/Y177T(서열 번호 73)(열린 삼각형)로 처리된 마우스의 종양 부피를 나타낸다(도 25b). 미처리 대조군 마우스를 나타낸다(닫힌 사각형). 음성 대조군으로서, 비형질도입 마우스로 처리된 마우스(열린 원) 및 양성 대조군으로서 HER2-TAC로 처리된 마우스(닫힌 원)를 나타낸다. 클라우딘 18.2-TAC 수용체를 발현하는 T 세포로 처리된 모든 동물에서 완전한 종양 거부가 달성되었다. NTD 또는 NT 대조군은 모두 종양 퇴행을 보이지 않았다. HER2-Tac 양성 대조군은 클라우딘 18.2-TAC 변이체와 유사한 종양 퇴행을 유도하였다.

또 다른 실험에서, T 세포를 (i) 클라우딘 18.2 나노바디 1(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 58(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), 또는 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 63(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), (ii) CD3에 결합하는 huUCHT1 또는 huUCHT1(Y177T) 항원 결합 도메인, 및 (iii) CD4 시토졸 및 막횡단 도메인: 나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 67), 나노바디 1/huUCHT1(Y177T)(서열 번호 69), 나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 71), 또는 나노바디 2/huUCHT1(Y177T)(서열 번호 73)을 발현하도록 조작하였다. NSG 마우스에 1×10⁶개 OE19 종양 세포를 피하 접종한 후 치료 용량 미만의 클라우딘 18.2-TAC T 세포로 처리하였다. 실험 개략도는 [도 26a]에 나타낸다. 생착 19일 후, 마우스에 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC) 및 클라우딘 18.2 나노바디 1 및 2를 포함하는 이의 차세대 스캐폴드(huUCHT1 Y177T)로 조작된 1 또는 2Х10⁶개 T 세포를 단일 정맥내 용량으로 처리하였다. 미처리(NT) 마우스 및 비형질도입 T 세포(NTD)로 처리된 마우스를 음성 대조군으로 사용하였다. 추가적인 음성 대조군으로서, 마우스에 2×10⁶개 CD19-TAC T 세포를 처리하였고, 양성 대조군으로서, 마우스에 6×10⁶개 HER2-TAC T 세포를 처리하였다. 종양 부피를 격주로 측정하였다. 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 1(서열 번호 67)(닫힌 역삼각형), 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 1/Y177T(서열 번호 69)(열린 역삼각형), 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2(서열 번호 71)(닫힌 삼각형), 및 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2/Y177T(서열 번호 71)(열린 삼각형)로 처리된 마우스의 종양 부피를 나타낸다(도 26b). 대조군 그룹을 나타낸다. NTD는 열린 원으로 표시한다. NT는 닫힌 검정색 사각형으로 표시한다. CD19-TAC T 세포로 처리된 마우스는 회색 닫힌 원으로 표시하고, HER2-TAC T 세포로 처리된 마우스는 작은 연회색 닫힌 원으로 표시한다. 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2/Y177T(서열 번호 71) T 세포는 1x10⁶ 및 2x10⁶ 용량 모두에서 완전한 종양 제거 또는 유의한 종양 퇴행을 나타냈다. 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 1/Y177T(서열 번호 69)는 2x10⁶ 용량에서 완전한 종양 제거를 나타냈다. 1×10⁶ 용량으로 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 1/Y177T(서열 번호 69)는 처리된 마우스의 60%에서 전체 종양 제거 또는 유의한 종양 퇴행을 나타냈고 나머지 40%에서는 종양 제어를 나타냈다. 2x10⁶ 용량 수준에서 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2(서열 번호 71)는 40%의 마우스에서 종양 제거를 나타냈고 나머지 60%에서는 일정 수준의 종양 제어를 나타냈다. 2x10⁶ 용량 수준에서 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 1(서열 번호 67)은 40% 마우스에서 완전한 종양 제거 또는 유의한 종양 퇴행을 나타낸 반면, 나머지 60%는 종양 증식을 나타냈다. 1x10⁶ 처리 용량 수준에서 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 1(서열 번호 67) 처리된 마우스는 어떠한 종양 제어도 나타내지 못하였다. HER2-TAC T 세포 양성 대조군으로 처리된 마우스는 완전한 종양 제거를 달성하였다.

또 다른 실험에서, T 세포를 (i) 클라우딘 18.2 나노바디 1(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 58(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), 또는 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 63(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), (ii) CD3에 결합하는 huUCHT1 또는 huUCHT1(Y177T) 항원 결합 도메인, 및 (iii) CD4 시토졸 및 막횡단 도메인: 나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 67), 나노바디 1/huUCHT1(Y177T)(서열 번호 69), 나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 71), 또는 나노바디 2/huUCHT1(Y177T)(서열 번호 73)을 포함하는 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러를 발현하도록 조작하였다. NSG 마우스에 5x10⁵개 NALM6^{CLND18.2/eLuc} 종양 세포를 정맥내 접종한 후 클라우딘 18.2-TAC T 세포로 처리하였다. 실험 개략도는 [도 27a]에 나타낸다. 생착 7일 후, 마우스에 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC) 및 클라우딘 18.2 나노바디 1 및 2를 포함하는 이의 차세대 스캐폴드(TAC, Y177T)로 조작된 1 또는 0.5, 1 또는 2 x 10⁶개 T 세포를 단일 정맥 용량으로 처리하였다. 미처리(NT) 마우스 및 비형질도입 T 세포(NTD)로 처리된 마우스를 음성 대조군으로 사용하였다. 음성 대조군으로서 마우스에 2×10⁶개 HER2-TAC T 세포를 처리하였고, 양성 대조군으로서 마우스에 4×10⁶개 CD19-TAC T 세포를 처리하였다. 종양 성장을 매주 총 발광도에 의해 측정하였다. 등쪽 및 복부 판독값의 합으로서 결과 총 플럭스(광자/초)를 나타낸다. 마우스에 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 1(서열 번호 67)(닫힌 역삼각형), 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 1/Y177T(서열 번호 69)(열린 역삼각형), 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2(서열 번호 71)(닫힌 삼각형), 및 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2/Y177T(서열 번호 71)(열린 삼각형)로 처리된 마우스를 나타낸다(도 27b). NTD는 열린 원으로 표시한다. NT는 닫힌 사각형으로 표시한다. CD19-TAC T 세포로 처리된 마우스는 회색의 닫힌 원으로 표시하며, HER2-TAC T 세포로 처리된 동물은 닫힌 육각형으로 표시한다. 2x10⁶ 및 1x10⁶ 용량 수준에서 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 1/Y177T(서열 번호 69) 및 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2/Y177T(서열 번호 71) T 처리 그룹은 모두 완전 종양 제거를 나타낸 반면 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 1(서열 번호 67) 및 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2(서열 번호 71) T 세포는 종양 증식을 나타냈다. 0.5x10⁶ 용량 수준에서 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 1/Y177T(서열 번호 69) 처리된 마우스는 완전한 종양 제거 또는 유의한 종양 퇴행을 나타냈다. 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 1/Y177T(서열 번호 69) 처리된 동물은 일부 종양 퇴행 및 제어를 나타내었지만 궁극적으로는 종양이 증식하였다. 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 1(서열 번호 67) 및 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2(서열 번호 71) 처리된 동물에서는 종양이 증식하였다. 양성 대조군으로서 CD19-TAC T 세포로 처리된 동물은 완전한 종양 제거를 보였다. NTD, NT 또는 HER2-TAC T 음성 대조군은 모두 종양 퇴행을 나타내지 않았다.

또 다른 실험에서, T 세포를 (i) 클라우딘 18.2 나노바디 1(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 58(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), 또는 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 63(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), (ii) CD3에 결합하는 huUCHT1 또는 huUCHT1(Y177T) 항원 결합 도메인, 및 (iii) CD4 시토졸 및 막횡단 도메인: 나노바디 1/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 67), 나노바디 1/huUCHT1(Y177T)(서열 번호 69), 나노바디 2/huUCHT1 스캐폴드(서열 번호 71), 또는 나노바디 2/huUCHT1(Y177T)(서열 번호 73)을 포함하는 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC)를 발현하도록 조작하였다. NSG-MHC I/II 이중 녹아웃(DKO) 돌연변이 마우스에 1x10⁷개 NCI-N87^CLDN18.2 종양 세포를 피하 접종한 후 클라우딘 18.2-TAC T 세포를 처리하였다(도 14). NSG-MHC I/II DKO를 선택하였는데, 이들이 MHC I/II가 결여되어서 GvHD를 초래하고 지속성 데이터를 해석하기 어렵게 만들 수 있는 마우스 조직에 대한 T 세포 유도된 이종 반응을 일으킬 가능성이 적기 때문이다. 실험 개요는 [도 28a]에 나타낸다. 생착 후 10 내지 21일에, 마우스에 6×10⁶개 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2/Y177T(서열 번호 71) T 세포를 단일 정맥내 용량으로 처리하였다. 미처리(NT) 마우스 및 비형질도입 T 세포(NTD)로 처리된 마우스를 음성 대조군으로 사용하였다. 종양 부피를 격주로 모니터링하였다. ACT 후 30일 후 또는 초기 종양 제거 후 약 14일 후, 마우스에 1x10⁷개 NCI-N87^CLDN18.2 종양 세포를 반대쪽 옆구리에 피하 주사하여 재접종하였다. 종양을 격주로 모니터링하였다. 결과로 생성된 종양 부피를 [도 28b]에 나타낸다. 첫 번째(그룹 1) 또는 두 번째(그룹 2) N87^CLDN18.2 종양 접종으로 접종한 미처리 음성 대조군 마우스는 두 경우 모두에서 완전한 증식을 보였다. NTD 대조군 그룹은 초기 종양 증식을 보였다. 4마리의 마우스 중 2마리는 ACT 후 20일에 종양 퇴행을 보였다. 그러나 단 한 마리의 마우스만이 궁극적으로 종양을 완전히 제거한 반면, 두 번째 마우스는 종양 증식을 보였다. 이들 마우스에 재접종 시, 4마리 마우스 중 1마리만이 N87^CLDN18.2 재접종에 내성을 보였는데, 이는 일정 수준의 동종반응성과 일치한다. 대조적으로, 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2/Y177T(서열 번호 71) T 세포로 처리된 마우스는 ACT 후 신속하고 완전한 종양 제거를 나타냈다. 재접종 후 모든 마우스는 보호된 상태를 유지하였으며 모든 종양을 제거할 수 있었다. 따라서, 실험은 클라우딘 18.2-TAC 나노바디 2/Y177T(서열 번호 71)-발현 T 세포가 생체 내에서 지속될 수 있음을 입증한다.

실시예 10 - 다양한 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포의 시험관 내 활성의 비교

제1 T 세포 집단을 (i) 클라우딘 18.2 나노바디 2(서열 번호 57(Kabat CDR1), 서열 번호 63(Kabat CDR2), 및 서열 번호 59(Kabat CDR3)를 포함함), (ii) CD3에 결합하는 huUCHT1(Y177T) 항원 결합 도메인(서열 번호 36), 및 (iii) CD4 시토졸 및 막횡단 도메인(서열 번호 12)을 포함하는 제1 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC)를 발현하도록 조작한다. 제2 T 세포 집단을 (i) scFv 기반 클라우딘 18.2 결합 도메인, (ii) CD3에 결합하는 huUCHT1(Y177T) 항원 결합 도메인(서열 번호 36), 및 (iii) CD4 시토졸 및 막횡단 도메인(서열 번호 12)을 포함하는 제2 클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC)를 발현하도록 조작한다.

클라우딘 18.2를 자연적으로 발현하는 표적 세포를 강화된 루시퍼라제(eLuc)를 발현하도록 조작한다.

제1 클라우딘 18.2-TAC를 발현하는 T 세포를 제2 클라우딘 18.2 TAC를 발현하는 T 세포와 비교한다. TAC T 세포를 eLuc 발현 표적 세포와 30시간 동안 공동 배양한다. 공동 배양이 끝나면 미처리 대조군에 대한 발광도를 측정하여 eLuc 발현 표적 세포의 생존도를 평가한다. 결과를 분석하여 두 T 세포 집단의 상대 활성을 비교한다.

SEQUENCE LISTING <110> TRIUMVIRA IMMUNOLOGICS USA, INC. <120> CLAUDIN 18.2 T CELL-ANTIGEN COUPLERS AND USES THEREOF <130> TMV-006WO <150> US 63/202,211 <151> 2021-06-01 <150> US 63/263,809 <151> 2021-11-09 <150> US 63/362,594 <151> 2022-04-06 <160> 75 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1542 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1 atggctctgc ctgtgacagc tctgttgctg cctctggctc tgctgctgca tgctgctaga 60 cctcaggtgc agctggttga atctggcgga ggacttgttc agcctggcgg ctctctgaga 120 ctgtcttgtg ccgccagcgg cagcatcttc aatatccccg tgatgggctg gtacagacag 180 gcccctggaa agcagagaga gctggttgcc ggaatctcta ccggcggcac cacaaattac 240 ggcgacagcg tgaagggcag attcaccatc agccgggaca acgccaagaa caccgtgtac 300 ctgcagatga acagcctgaa gcctgaggac accgccgtgt actactgcaa tgtgctggtg 360 gtgtctggca tcggcagcac actggaagtt tggggccagg gcacactggt cacagtgtct 420 agcgagcaga agctgatctc cgaggaagat ctgaatccag gcggaggcgg aggaagtggc 480 ggcggaggta gcggaggtgg tggaagcgga ggcggcggat ctggatctat ggatatccag 540 atgacccagt ccccgagctc cctgtccgcc tctgtgggcg atagggtcac catcacctgc 600 cgtgccagtc aggacatccg taattatctg aactggtatc aacagaaacc aggaaaagct 660 ccgaaactac tgatttacta tacctcccgc ctggagtctg gagtcccttc tcgcttctct 720 ggttctggtt ctgggacgga ttacactctg accatcagca gtctgcaacc ggaagacttc 780 gcaacttatt actgtcagca aggtaatact ctgccgtgga cgttcggaca gggcaccaag 840 gtggagatca aaggcggcgg cggaagtgga ggaggaggct caggcggagg agggagcgag 900 gttcagctgg tggagtctgg cggtggcctg gtgcagccag ggggctcact ccgtttgtcc 960 tgtgcagctt ctggctactc ctttaccggc tacactatga actgggtgcg tcaggcccca 1020 ggtaagggcc tggaatgggt tgcactgatt aatccttata aaggtgttag tacctacaac 1080 cagaagttca aggaccgttt cactataagc gtagataaat ccaaaaacac agcctacctg 1140 caaatgaaca gcctgcgtgc tgaggacact gccgtctatt attgtgctag aagcggatac 1200 tacggcgata gtgactggta ttttgacgtg tggggtcaag gaaccctggt caccgtctcc 1260 tcgacatcag gtggtggcgg atctctggaa tctggccagg tgctgctgga atccaacatc 1320 aaggtgctgc ccacctggtc taccccagtt cagcctatgg ctctgattgt gcttggcgga 1380 gttgccggcc tgctgctgtt tatcggcctg ggcatcttct tttgcgtgcg gtgcagacat 1440 cggcggagac aggctgagag aatgagccag atcaagcggc tgctgagcga gaagaaaacc 1500 tgtcagtgcc ctcaccggtt ccagaaaaca tgcagcccca tc 1542 <210> 2 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Met Asp Phe Gln Val Gln Ile Phe Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser 1 5 10 15 Val Ile <210> 3 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3 gaacagaaac tgattagcga agaagacctg 30 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 4 Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu 1 5 10 <210> 5 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5 aaccccgggg gaggaggagg gagcggggga ggaggcagcg gcgggggagg ctctggagga 60 ggagggagcg 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 11 agcggacagg tgctgctgga atccaatatc aaagtcctgc ccacttggtc tacccccgtg 60 cagcctatgg ctctgattgt gctgggagga gtcgcaggac tgctgctgtt tatcgggctg 120 ggaattttct tttgcgtgcg ctgccggcac cggagaaggc aggccgagcg catgagccag 180 atcaagcgac tgctgagcga gaagaaaacc tgtcagtgtc cccatagatt ccagaagacc 240 tgttcaccca tt 252 <210> 12 <211> 84 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 12 Ser Gly Gln Val Leu Leu Glu Ser Asn Ile Lys Val Leu Pro Thr Trp 1 5 10 15 Ser Thr Pro Val Gln Pro Met Ala Leu Ile Val Leu Gly Gly Val Ala 20 25 30 Gly Leu Leu Leu Phe Ile Gly Leu Gly Ile Phe Phe Cys Val Arg Cys 35 40 45 Arg His Arg Arg Arg Gln Ala Glu Arg Met Ser Gln Ile Lys Arg Leu 50 55 60 Leu Ser Glu Lys Lys Thr Cys Gln Cys Pro His Arg Phe Gln Lys Thr 65 70 75 80 Cys Ser Pro Ile <210> 13 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13 agcggacagg tgctgctgga atccaatatc aaagtcctgc ccacttggtc tacccccgtg 60 cagcct 66 <210> 14 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 14 Ser Gly Gln Val Leu Leu Glu Ser Asn Ile Lys Val Leu Pro Thr Trp 1 5 10 15 Ser Thr Pro Val Gln Pro 20 <210> 15 <211> 769 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 15 atggccgaca tcgtgctgac acagagcccc gccatcatgt ctgccagccc tggcgagaaa 60 gtgaccatga cctgtagcgc cagcagcagc gtgtcctaca tgaactggta tcagcagaag 120 tccggcacca gccccaagcg gtggatctac gacacaagca agctggcctc tggcgtgccc 180 gcccacttta gaggctctgg cagcggcaca agctacagcc tgaccatcag cggcatggaa 240 gccgaggatg ccgccaccta ctactgccag cagtggtcca gcaacccctt cacctttggc 300 tccggcacaa agctggaaat caaccgggcc gacaccgccc ctacaggcgg cggaggatct 360 ggcggaggcg gatctggggg cggaggaagt ggggggggag gatctatggc tcaggtgcag 420 ctgcagcagt ctggcgccga actggctaga cctggcgcct ccgtgaagat 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gggcctgatc ggcggcacca agttcctggc ccccggcacc 180 cccgccaggt tcagcggcag cctgctgggc ggcaaggccg ccctgaccct gagcggcgtg 240 cagcccgagg acgaggccga gtactactgc gccctgtggt acagcaacag gtgggtgttc 300 ggcggcggca ccaagctgac cgtgctgggc ggcggcggca gcggcggcgg cggcagcggc 360 ggcggcggca gcgaggtgca gctgctggag agcggcggcg gcctggtgca gcccggcggc 420 agcctgaagc tgagctgcgc cgccagcggc ttcaccttca acatctacgc catgaactgg 480 gtgaggcagg cccccggcaa gggcctggag tgggtggcca ggatcaggag caagtacaac 540 aactacgcca cctactacgc cgacagcgtg aagagcaggt tcaccatcag cagggacgac 600 agcaagaaca ccgcctacct gcagatgaac aacctgaaga ccgaggacac cgccgtgtac 660 tactgcgtga ggcacggcaa cttcggcaac agctacgtga gcttcttcgc ctactggggc 720 cagggcaccc tggtgaccgt gagcagc 747 <210> 18 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 18 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr 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Sequence: Synthetic peptide <400> 24 Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 1 5 10 15 Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala 20 25 <210> 25 <211> 576 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 25 atcgtagtgt tggcatttca aaaagcgtct agcatcgtct ataagaagga aggtgaacaa 60 gtcgagtttt ctttccccct tgcatttacg gtggaaaagc ttacgggtag cggcgagctg 120 tggtggcaag ctgaacgggc ttcaagctca aaatcttgga ttacttttga cttgaagaac 180 aaagaggtga gtgtcaaaag agttactcag gacccaaagc ttcaaatggg gaagaaactt 240 ccgctgcacc tgacgttgcc tcaggccctg cctcaatatg ccggctcagg caatctgacc 300 ctcgcgctgg aagctaagac cggaaaattg caccaggaag tcaatttggt tgtgatgcgc 360 gccactcagc tccaaaaaaa tctcacttgc gaggtatggg ggcctacgag cccaaaactt 420 atgctgtctt tgaagcttga aaacaaggaa gcgaaagttt ctaagcgcga gaaagcggta 480 tgggttttga atcctgaggc tggaatgtgg caatgcctcc tgagcgatag cgggcaggtg 540 ctgttggaga gcaacatcaa ggttttgcca gcagcc 576 <210> 26 <211> 192 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 26 Ile Val Val Leu Ala Phe Gln Lys Ala Ser Ser Ile Val Tyr Lys Lys 1 5 10 15 Glu Gly Glu Gln Val Glu Phe Ser Phe Pro Leu Ala Phe Thr Val Glu 20 25 30 Lys Leu Thr Gly Ser Gly Glu Leu Trp Trp Gln Ala Glu Arg Ala Ser 35 40 45 Ser Ser Lys Ser Trp Ile Thr Phe Asp Leu Lys Asn Lys Glu Val Ser 50 55 60 Val Lys Arg Val Thr Gln Asp Pro Lys Leu Gln Met Gly Lys Lys Leu 65 70 75 80 Pro Leu His Leu Thr Leu Pro Gln Ala Leu Pro Gln Tyr Ala Gly Ser 85 90 95 Gly Asn Leu Thr Leu Ala Leu Glu Ala Lys Thr Gly Lys Leu His Gln 100 105 110 Glu Val Asn Leu Val Val Met Arg Ala Thr Gln Leu Gln Lys Asn Leu 115 120 125 Thr Cys Glu Val Trp Gly Pro Thr Ser Pro Lys Leu Met Leu Ser Leu 130 135 140 Lys Leu Glu Asn Lys Glu Ala Lys Val Ser Lys Arg Glu Lys Ala Val 145 150 155 160 Trp Val Leu Asn Pro Glu Ala Gly Met Trp Gln Cys Leu Leu Ser Asp 165 170 175 Ser Gly Gln Val Leu Leu Glu Ser Asn Ile Lys Val Leu Pro Ala Ala 180 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 29 ctcgagctga ggcccgaggc ttctagacct gctgccggcg gagccgtgca caccagaggc 60 ctggacttcg ccagcgacat ctacatctgg gcccctctgg ccggcacctg tggcgtgctg 120 ctgctgagcc tggtcatcac cctgtacctg tgctgcagac ggcggagagt gtgcaagtgc 180 cccagacccg tggtcaagag cggcgacaag cccagcctga gcgccagata cgtg 234 <210> 30 <211> 78 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 30 Leu Glu Leu Arg Pro Glu Ala Ser Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val 1 5 10 15 His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Ser Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro 20 25 30 Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu 35 40 45 Tyr Leu Cys Cys Arg Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val 50 55 60 Val Lys Ser Gly Asp Lys Pro Ser Leu Ser Ala Arg Tyr Val 65 70 75 <210> 31 <211> 213 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 31 ctcgagaaga agtccaccct gaagaaacgg gtgtcccggc tgcccagacc cgagacacag 60 aagggccccc tgagcagccc tatcaccctg ggactgctgg tggccggcgt gctggtgctg 120 ctggtgtctc tgggagtggc catccacctg tgctgccggc ggagaagggc ctgcaagtgc 180 cccagactgc ggttcatgaa gcagttctac aag 213 <210> 32 <211> 71 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 32 Leu Glu Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Ser Arg Leu Pro Arg 1 5 10 15 Pro Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Ser Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu 20 25 30 Leu Val Ala Gly Val Leu Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile 35 40 45 His Leu Cys Cys Arg Arg Arg Arg Ala Cys Lys Cys Pro Arg Leu Arg 50 55 60 Phe Met Lys Gln Phe Tyr Lys 65 70 <210> 33 <211> 735 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 33 atggatatcc agatgaccca gtccccgagc tccctgtccg cctctgtggg cgatagggtc 60 accatcacct gccgtgccag tcaggacatc cgtaattatc tgaactggta tcaacagaaa 120 ccaggaaaag ctccgaaact actgatttac tatacctccc gcctggagtc tggagtccct 180 tctcgcttct ctggttctgg ttctgggacg gattacactc tgaccatcag cagtctgcaa 240 ccggaagact tcgcaactta ttactgtcag caaggtaata ctctgccgtg gacgttcgga 300 cagggcacca aggtggagat caaaggcggc ggcggaagtg gaggaggagg ctcaggcgga 360 ggagggagcg aggttcagct ggtggagtct ggcggtggcc tggtgcagcc agggggctca 420 ctccgtttgt cctgtgcagc ttctggctac tcctttaccg gctacactat gaactgggtg 480 cgtcaggccc caggtaaggg cctggaatgg gttgcactga ttaatcctta taaaggtgtt 540 agtacctaca accagaagtt caaggaccgt ttcactataa gcgtagataa atccaaaaac 600 acagcctacc tgcaaatgaa cagcctgcgt gctgaggaca ctgccgtcta ttattgtgct 660 agaagcggat actacggcga tagtgactgg tattttgacg tgtggggtca aggaaccctg 720 gtcaccgtct cctcg 735 <210> 34 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 34 Met Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn 20 25 30 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 35 atggatatcc agatgaccca gtccccgagc tccctgtccg cctctgtggg cgatagggtc 60 accatcacct gccgtgccag tcaggacatc cgtaattatc tgaactggta tcaacagaaa 120 ccaggaaaag ctccgaaact actgatttac tatacctccc gcctggagtc tggagtccct 180 tctcgcttct ctggttctgg ttctgggacg gattacactc tgaccatcag cagtctgcaa 240 ccggaagact tcgcaactta ttactgtcag caaggtaata ctctgccgtg gacgttcgga 300 cagggcacca aggtggagat caaaggcggc ggcggaagtg gaggaggagg ctcaggcgga 360 ggagggagcg aggttcagct ggtggagtct ggcggtggcc tggtgcagcc agggggctca 420 ctccgtttgt cctgtgcagc ttctggctac tcctttaccg gctacactat gaactgggtg 480 cgtcaggccc caggtaaggg cctggaatgg gttgcactga ttaatcctac caaaggtgtt 540 agtacctaca accagaagtt caaggaccgt ttcactataa gcgtagataa atccaaaaac 600 acagcctacc tgcaaatgaa cagcctgcgt gctgaggaca ctgccgtcta ttattgtgct 660 agaagcggat actacggcga tagtgactgg tattttgacg tgtggggtca aggaaccctg 720 gtcaccgtct cctcg 735 <210> 36 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 36 Met Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn 20 25 30 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 115 120 125 Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 130 135 140 Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val 145 150 155 160 Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Leu Ile Asn Pro 165 170 175 Thr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr 180 185 190 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Synthetic peptide <400> 40 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro 20 <210> 41 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 41 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 42 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 42 ggaggaggag ggagcggggg aggaggcagc ggcgggggag gctctggagg aggagggagc 60 <210> 43 <211> 750 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 43 atggacatcc agatgactca gaccacaagc tccctgtctg caagtctggg cgaccgggtg 60 acaatctcct gcagagcctc tcaggatatt aggaactacc tgaattggta tcagcagaaa 120 cctgatggca cagtcaagct gctgatctac tataccagcc ggctgcactc aggcgtgcca 180 agcaaattct caggaagcgg ctccgggact gactactccc tgaccatctc taacctggag 240 caggaagata ttgctaccta tttctgccag cagggcaata cactgccctg gacttttgcc 300 ggaggcacca aactggagat caagggggga ggcgggagtg gaggcggggg atcaggagga 360 ggaggcagcg gaggaggagg gtccgaggtc cagctgcagc agagcggacc agaactggtg 420 aagcccggag caagtatgaa aatctcctgt aaggcctcag gatacagctt caccggctat 480 acaatgaact gggtgaaaca gtcccatggc aagaacctgg aatggatggg gctgattaat 540 cctaccaaag gcgtcagcac ctataatcag aagtttaaag acaaggccac actgactgtg 600 gataagtcta gttcaaccgc ttacatggag ctgctgtccc tgacatctga agacagtgcc 660 gtgtactatt gtgctcggtc tggctactat ggggacagtg attggtactt cgatgtctgg 720 ggacagggca ctaccctgac cgtgttttct 750 <210> 44 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 44 Met Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn 20 25 30 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser 50 55 60 Gly Ser 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<400> 45 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 46 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 46 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 47 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 47 ggcggcggcg gaagtggagg aggaggctca ggcggaggag ggagc 45 <210> 48 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Ser Trp Arg Gly Asn Ser Phe 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ctgagagaat gagccagatc aagcggctgc tgagcgagaa gaaaacctgt 1080 cagtgccctc accggttcca gaaaacatgc agccccatct gatga 1125 <210> 51 <211> 373 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 51 Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Asn Pro Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 20 25 30 Ser Gly Ser Met Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 35 40 45 Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp 50 55 60 Ile Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 65 70 75 80 Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser 85 90 95 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser 100 105 110 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn 115 120 125 Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly 130 135 140 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val 145 150 155 160 Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 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tgctgctgga aagcaacatc 1320 aaggtgctgc ccacctggtc taccccagtt cagcctatgg ctctgattgt gcttggaggc 1380 gtggccggcc tgctgctgtt tatcggcctg ggcatcttct tttgcgtgcg gtgcagacat 1440 cggcggagac aggctgagag aatgagccag atcaagcggc tgctgagcga gaagaaaacc 1500 tgtcagtgcc ctcaccggtt ccagaaaaca tgcagcccca tc 1542 <210> 73 <211> 514 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 73 Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 20 25 30 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser 35 40 45 Ile Phe His Ile Pro Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys 50 55 60 Gly Leu Glu Leu Val Ala Gly Ile Ser Arg Gly Gly Thr Thr Asn Tyr 65 70 75 80 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys 85 90 95 Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala 100 105 110 Val Tyr Tyr Cys Asn Val Leu Val Val Ser Gly Ile Gly Ser Thr Leu 115 120 125 Glu Val Trp Gly Gln 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Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Leu Ile Asn Pro 340 345 350 Thr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr 355 360 365 Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser 370 375 380 Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Tyr 385 390 395 400 Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 405 410 415 Val Thr Val Ser Ser Thr Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Ser Gly 420 425 430 Gln Val Leu Leu Glu Ser Asn Ile Lys Val Leu Pro Thr Trp Ser Thr 435 440 445 Pro Val Gln Pro Met Ala Leu Ile Val Leu Gly Gly Val Ala Gly Leu 450 455 460 Leu Leu Phe Ile Gly Leu Gly Ile Phe Phe Cys Val Arg Cys Arg His 465 470 475 480 Arg Arg Arg Gln Ala Glu Arg Met Ser Gln Ile Lys Arg Leu Leu Ser 485 490 495 Glu Lys Lys Thr Cys Gln Cys Pro His Arg Phe Gln Lys Thr Cys Ser 500 505 510 Pro Ile <210> 74 <211> 1542 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 74 atggctctgc ctgtgacagc tctgttgctg cctctggctc tgctgctgca tgctgctaga 60 cctcaggtgc agctggttga atctggcgga ggacttgttc agcctggcgg ctctctgaga 120 ctgtcttgtg ccgccagcgg cagcatcttc aatatccccg tgatgggctg gtacagacag 180 gcccctggaa agcagagaga gctggttgcc ggaatctcta ccggcggcac cacaaattac 240 ggcgacagcg tgaagggcag attcaccatc agccgggaca acgccaagaa caccgtgtac 300 ctgcagatga acagcctgaa gcctgaggac accgccgtgt actactgcaa tgtgctggtg 360 gtgtctggca tcggcagcac actggaagtt tggggccagg gcacactggt cacagtgtct 420 agcgagcaga agctgatctc cgaggaagat ctgaatccag gcggaggcgg aggaagtggc 480 ggcggaggta gcggaggtgg tggaagcgga ggcggcggat ctggatctat ggatatccag 540 atgacccagt ccccgagctc cctgtccgcc tctgtgggcg atagggtcac catcacctgc 600 cgtgccagtc aggacatccg taattatctg aactggtatc aacagaaacc aggaaaagct 660 ccgaaactac tgatttacta tacctcccgc ctggagtctg gagtcccttc tcgcttctct 720 ggttctggtt ctgggacgga ttacactctg accatcagca gtctgcaacc ggaagacttc 780 gcaacttatt actgtcagca aggtaatact ctgccgtgga cgttcggaca gggcaccaag 840 gtggagatca aaggcggcgg cggaagtgga ggaggaggct caggcggagg agggagcgag 900 gttcagctgg tggagtctgg cggtggcctg gtgcagccag ggggctcact ccgtttgtcc 960 tgtgcagctt ctggctactc ctttaccggc tacactatga actgggtgcg tcaggcccca 1020 ggtaagggcc tggaatgggt tgcactgatt aatcctacca aaggtgttag tacctacaac 1080 cagaagttca aggaccgttt cactataagc gtagataaat ccaaaaacac agcctacctg 1140 caaatgaaca gcctgcgtgc tgaggacact gccgtctatt attgtgctag aagcggatac 1200 tacggcgata gtgactggta ttttgacgtg tggggtcaag gaaccctggt caccgtctcc 1260 tcgacatcag gtggtggcgg atctctggaa tctggccagg tgctgctgga atccaacatc 1320 aaggtgctgc ccacctggtc taccccagtt cagcctatgg ctctgattgt gcttggcgga 1380 gttgccggcc tgctgctgtt tatcggcctg ggcatcttct tttgcgtgcg gtgcagacat 1440 cggcggagac aggctgagag aatgagccag atcaagcggc tgctgagcga gaagaaaacc 1500 tgtcagtgcc ctcaccggtt ccagaaaaca tgcagcccca tc 1542 <210> 75 <211> 1542 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 75 atggctctgc ctgtgacagc tctgttgctg cctctggctc tgctgctgca tgctgctaga 60 cctcaggtgc agctggttga atctggcgga ggacttgttc agcctggcgg ctctctgaga 120 ctgtcttgtg ccgccagcgg cagcatcttt cacatccctg tgatgggctg gtacagacag 180 gcccctggaa aaggactgga actggtggcc ggaatctcta gaggcggcac cacaaattac 240 gccgacagcg tgaagggcag attcaccatc agccgggaca acgccaagaa caccctgtac 300 ctgcagatga acagcctgag agccgaggac accgccgtgt actactgtaa tgtgctggtg 360 gtgtctggca tcggcagcac actggaagtt tggggccagg gcacactggt cacagtgtct 420 agcgagcaga agctgatctc cgaggaagat ctgaatccag gcggaggcgg aggaagtggc 480 ggcggaggta gcggaggtgg tggaagcgga ggcggcggat ctggatctat ggatatccag 540 atgacccagt ccccgagctc cctgtccgcc tctgtgggcg atagggtcac catcacctgc 600 cgtgccagtc aggacatccg taattatctg aactggtatc aacagaaacc aggaaaagct 660 ccgaaactac tgatttacta tacctcccgc ctggagtctg gagtcccttc tcgcttctct 720 ggttctggtt ctgggacgga ttacactctg accatcagca gtctgcaacc ggaagacttc 780 gcaacttatt actgtcagca aggtaatact ctgccgtgga cgttcggaca gggcaccaag 840 gtggagatca aaggcggcgg cggaagtgga ggaggaggct caggcggagg agggagcgag 900 gttcagctgg tggagtctgg cggtggcctg gtgcagccag ggggctcact ccgtttgtcc 960 tgtgcagctt ctggctactc ctttaccggc tacactatga actgggtgcg tcaggcccca 1020 ggtaagggcc tggaatgggt tgcactgatt aatcctacca aaggtgttag tacctacaac 1080 cagaagttca aggaccgttt cactataagc gtagataaat ccaaaaacac agcctacctg 1140 caaatgaaca gcctgcgtgc tgaggacact gccgtctatt attgtgctag aagcggatac 1200 tacggcgata gtgactggta ttttgacgtg tggggtcaag gaaccctggt caccgtctcc 1260 tcgacatcag gtggtggcgg atctctggaa tctggccagg tgctgctgga aagcaacatc 1320 aaggtgctgc ccacctggtc taccccagtt cagcctatgg ctctgattgt gcttggcgga 1380 gttgccggcc tgctgctgtt tatcggcctg ggcatcttct tttgcgtgcg gtgcagacat 1440 cggcggagac aggctgagag aatgagccag atcaagcggc tgctgagcga gaagaaaacc 1500 tgtcagtgcc ctcaccggtt ccagaaaaca tgcagcccca tc 1542

Claims

클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC) 폴리펩티드를 코딩하는 핵산으로서, 핵산은
(a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드;
(b) TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드; 및
(c) TCR 공동수용체 시토졸 도메인 및 막횡단 도메인을 코딩하는 제3 폴리뉴클레오티드
를 포함하며;
(a)에 의해 코딩된 구성요소, (b)에 의해 코딩된 구성요소, 및 (c)에 의해 코딩된 구성요소가 서로 직접 융합되거나, 또는 적어도 하나의 링커에 의해 연결되는 것인 핵산.
제1항에 있어서, 제1 폴리뉴클레오티드, 제2 폴리뉴클레오티드 및 제3 폴리뉴클레오티드는 순서대로 있는 것인 핵산.
제1항 또는 제2항에 있어서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 설계된 안키린 반복(DARPin) 폴리펩티드, 단일 사슬 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체, 디아바디, 아피바디, 아드넥틴, 아필린, 필로머; 피노머, 아피머, 펩티드 앱타머, 노틴, 센티린, 안티칼린, 또는 나노바디인 핵산.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 설계된 안키린 반복(DARPin) 폴리펩티드, 단일 사슬 가변 단편(scFv), 또는 나노바디인 핵산.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 나노바디인 핵산.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 및 aGC182로부터 선택된 항체로부터 유래된 항원 결합 도메인을 포함하는 것인 핵산.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 핵산.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열이, IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는 것인 핵산.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열이 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR 서열이 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 아미노산 서열의 비-CDR 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 것인 핵산.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 57을 포함하는 CDR1(클라우딘 18.2 나노바디 1 Kabat CDR1), 서열 번호 58을 포함하는 CDR2(클라우딘 18.2 나노바디 1 Kabat CDR2), 및 서열 번호 59를 포함하는 CDR3(클라우딘 18.2 나노바디 1 Kabat CDR3)을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 것인 핵산.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 60을 포함하는 CDR1(클라우딘 18.2 나노바디 1 IMGT CDR1), 서열 번호 61을 포함하는 CDR2(클라우딘 18.2 나노바디 1 IMGT CDR2), 및 서열 번호 62를 포함하는 CDR3(클라우딘 18.2 나노바디 1 IMGT CDR3)을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 것인 핵산.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 항원 결합 도메인을 코딩하는 것인 핵산.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 57을 포함하는 CDR1(클라우딘 18.2 나노바디 2 Kabat CDR1), 서열 번호 63을 포함하는 CDR2(클라우딘 18.2 나노바디 2 Kabat CDR2), 및 서열 번호 59를 포함하는 CDR3(클라우딘 18.2 나노바디 2 Kabat CDR3)을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 것인 핵산.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 64를 포함하는 CDR1(클라우딘 18.2 나노바디 2 IMGT CDR1), 서열 번호 65를 포함하는 CDR2(클라우딘 18.2 나노바디 2 IMGT CDR2), 및 서열 번호 62를 포함하는 CDR3(클라우딘 18.2 나노바디 2 IMGT CDR3)을 포함하는 항원 결합 도메인을 코딩하는 것인 핵산.
제1항 내지 제9항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 항원 결합 도메인을 코딩하는 것인 핵산.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질은 CD3 단백질인 핵산.
제16항에 있어서, CD3 단백질은 CD3γ 단백질, CD3δ 단백질 및/또는 CD3ε 단백질이고, 일부 실시양태에서 CD3 단백질은 CD3ε 단백질인 핵산.
제17항에 있어서, CD3 단백질은 CD3ε 단백질인 핵산.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 설계된 안키린 반복(DARPin) 폴리펩티드, 단일 사슬 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체, 디아바디, 아피바디, 아드넥틴, 아필린, 필로머; 피노머, 아피머, 펩티드 앱타머, 노틴, 센티린, 안티칼린, 또는 나노바디인 핵산.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 UCHT1, OKT3, F6A, 및 L2K로부터 선택된 항체로부터 유래되는 것인 핵산.
제20항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 UCHT1 항원 결합 도메인인 핵산.
제21항에 있어서, UCHT1 항원 결합 도메인은 UCHT1의 scFv인 핵산.
제21항 또는 제22항에 있어서, UCHT1 항원 결합 도메인은 서열 번호 8의 아미노산 182에 상응하는 위치에서 Y에서 T로의 돌연변이(Y182T)를 포함하는 것인 핵산.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, UCHT1 항원 결합 도메인은 UCHT1의 인간화 변이체(huUCHT1)를 포함하는 것인 핵산.
제24항에 있어서, UCHT1 항원 결합 도메인은 서열 번호 34의 아미노산 177에 상응하는 위치에서 Y에서 T로의 돌연변이를 포함하는 UCHT1의 인간화 변이체(huUCHT1(Y177T))를 포함하는 것인 핵산.
제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 핵산.
제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열이 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는 것인 핵산.
제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열이 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR 서열이 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 것인 핵산.
제20항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 OKT3 항원 결합 도메인인 핵산.
제29항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 핵산.
제29항 또는 제30항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열이 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는 것인 핵산.
제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열이 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR 서열이 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 비-CDR 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 것인 핵산.
제20항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 F6A 항원 결합 도메인인 핵산.
제33항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 핵산.
제33항 또는 제34항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열이 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는 것인 핵산.
제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열이 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR 서열이 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 것인 핵산.
제20항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 L2K 항원 결합 도메인인 핵산.
제37항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 핵산.
제37항 또는 제38항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열이 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는 것인 핵산.
제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열이 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR 서열이 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 것인 핵산.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인은 CD4 막횡단 도메인이고 시토졸 도메인은 CD4 시토졸 도메인인 핵산.
제41항에 있어서, 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 핵산.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인은 CD8 막횡단 도메인이고 시토졸 도메인은 CD8 시토졸 도메인인 핵산.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, (a)에 의해 코딩된 구성요소와 (c)에 의해 코딩된 구성요소는 (b)에 의해 코딩된 구성요소에 융합되는 것인 핵산.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, (b)에 의해 코딩된 구성요소와 (c)에 의해 코딩된 구성요소는 (a)에 의해 코딩된 구성요소에 융합되는 것인 핵산.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 링커는 (a)에 의해 코딩된 구성요소를 (b)에 의해 코딩된 구성요소에 연결시키는 것인 핵산.
제46항에 있어서, 적어도 하나의 링커는 글리신 및/또는 세린이 풍부한 링커, 큰 단백질 도메인, 긴 나선 구조, 또는 짧은 나선 구조인 핵산.
제46항 또는 제47항에 있어서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 핵산.
제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산 서열은 공동자극 도메인을 코딩하지 않는 것인 핵산.
제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산 서열은 활성화 도메인을 코딩하지 않는 것인 핵산.
제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산 서열은 리더 서열을 추가로 코딩하는 것인 핵산.
제51항에 있어서, 리더 서열은 서열 번호 2(muIgG 리더), 서열 번호 38(huIgG 리더), 또는 서열 번호 40(huCD8a 리더)의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 핵산.
클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드를 코딩하는 핵산으로서, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 또는 서열 번호 75의 핵산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 핵산.
제53항에 있어서, 클라우딘 18.2-TAC는 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 또는 서열 번호 73의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 핵산.
제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
제55항에 있어서, 포유동물 세포에서 기능적인 프로모터를 추가로 포함하는 발현 벡터.
제55항 또는 제56항에 있어서, 발현 벡터는 렌티바이러스 벡터인 발현 벡터.
제57항에 있어서, 렌티바이러스 벡터는 VSV-G 위형 렌티바이러스인 발현 벡터.
제57항 또는 제58항에 있어서, 발현 벡터는 γ 레트로바이러스 벡터인 발현 벡터.
제59항에 있어서, γ 레트로바이러스 벡터는 GALV 위형 γ-레트로바이러스인 발현 벡터.
클라우딘 18.2 T 세포-항원 커플러(TAC) 폴리펩티드로서,
(a) 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인;
(b) TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인; 및
(c) TCR 공동수용체 시토졸 도메인 및 막횡단 도메인
을 포함하며,
구성요소 (a), 구성요소 (b), 및 구성요소 (c)는 서로 직접 융합되거나, 또는 적어도 하나의 링커에 의해 연결되는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제61항에 있어서, 제1 폴리뉴클레오티드, 제2 폴리뉴클레오티드 및 제3 폴리뉴클레오티드가 순서대로 있는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제61항 또는 제62항에 있어서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 설계된 안키린 반복(DARPin) 폴리펩티드, 단일 사슬 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체, 디아바디, 아피바디, 아드넥틴, 아필린, 필로머, 피노머, 아피머, 펩티드 앱타머, 노틴, 센티린, 안티칼린, 또는 나노바디인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제63항에 있어서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 설계된 안키린 반복(DARPin) 폴리펩티드, 단일 사슬 가변 단편(scFv), 또는 나노바디인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제63항 또는 제64항에 있어서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 나노바디인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 및 aGC182로부터 선택된 항체로부터 유래된 항원 결합 도메인을 포함하는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제61항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 항원 결합 도메인(들)의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제61항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열이 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제61항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열이 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR 서열이 IMAB362(클라우딕시맙, 졸베툭시맙), 43-14A, EPR 19202, 또는 aGC182의 아미노산 서열의 비-CDR 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제61항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 57을 포함하는 CDR1(클라우딘 18.2 나노바디 1 Kabat CDR1), 서열 번호 58을 포함하는 CDR2(클라우딘 18.2 나노바디 1 Kabat CDR2), 및 서열 번호 59를 포함하는 CDR3(클라우딘 18.2 나노바디 1 Kabat CDR3)을 포함하는 아미노산을 포함하는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제61항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 60을 포함하는 CDR1(클라우딘 18.2 나노바디 1 IMGT CDR1), 서열 번호 61을 포함하는 CDR2(클라우딘 18.2 나노바디 1 IMGT CDR2), 및 서열 번호 62를 포함하는 CDR3(클라우딘 18.2 나노바디 1 IMGT CDR3)을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제61항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 55(클라우딘 18.2 나노바디 1)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제61항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 57을 포함하는 CDR1(클라우딘 18.2 나노바디 2 Kabat CDR1), 서열 번호 63을 포함하는 CDR2(클라우딘 18.2 나노바디 2 Kabat CDR2), 및 서열 번호 59를 포함하는 CDR3(클라우딘 18.2 나노바디 2 Kabat CDR3)을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제61항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 64를 포함하는 CDR1(클라우딘 18.2 나노바디 2 IMGT CDR1), 서열 번호 65를 포함하는 CDR2(클라우딘 18.2 나노바디 2 IMGT CDR2), 및 서열 번호 62를 포함하는 CDR3(클라우딘 18.2 나노바디 2 IMGT CDR3)을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제61항 내지 제69항, 제73항 및 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 클라우딘 18.2에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 56(클라우딘 18.2 나노바디 2)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제61항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질은 CD3 단백질인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제76항에 있어서, CD3 단백질은 CD3γ 단백질, CD3δ 단백질 및/또는 CD3ε 단백질인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제76항 또는 제77항에 있어서, CD3 단백질은 CD3ε 단백질인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제61항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 설계된 안키린 반복(DARPin) 폴리펩티드, 단일 사슬 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체, 디아바디, 아피바디, 아드넥틴, 아필린, 필로머; 피노머, 아피머, 펩티드 앱타머, 노틴, 센티린, 안티칼린, 또는 나노바디인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제61항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 UCHT1, OKT3, F6A, 및 L2K로부터 선택된 항체로부터 유래되는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제80항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 UCHT1 항원 결합 도메인인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제81항에 있어서, UCHT1 항원 결합 도메인은 UCHT1의 scFv인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제81항 또는 제82항에 있어서, UCHT1 항원 결합 도메인은 서열 번호 8의 아미노산 182에 상응하는 위치에서 Y에서 T로의 돌연변이(Y182T)를 포함하는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, UCHT1 항원 결합 도메인은 UCHT1의 인간화 변이체(huUCHT1)를 포함하는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제84항에 있어서, UCHT1 항원 결합 도메인은 서열 번호 34의 아미노산 177에 상응하는 위치에서 Y에서 T로의 돌연변이를 포함하는 UCHT1의 인간화 변이체(huUCHT1(Y177T))를 포함하는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제81항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제81항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열이 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제81항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열이 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR 서열이 서열 번호 8(UCHT1), 서열 번호 44(UCHT1(Y182T)), 서열 번호 34(huUCHT1), 또는 서열 번호 36(huUCHT1(Y177T))의 아미노산 서열의 비-CDR 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제80항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 OKT3 항원 결합 도메인인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제89항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 16(OKT3)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제89항 또는 제90항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열이 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제89항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열이 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR 서열이 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 비-CDR 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제80항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 F6A 항원 결합 도메인인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제93항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 18(F6A)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제93항 또는 제94항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열이 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열이 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR 서열이 서열 번호 18(F6A)의 아미노산 서열의 비-CDR 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제80항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 L2K 항원 결합 도메인인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제96항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열 번호 20(L2K)과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제97항 또는 제98항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열이 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 갖는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제97항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 CDR 서열이 서열 번호 16(OKT3)의 아미노산 서열의 CDR 서열과 100% 동일성을 가지며, TCR 복합체와 회합된 단백질에 결합하는 항원 결합 도메인의 비-CDR 서열이 서열 번호 20(L2K)의 아미노산 서열의 비-CDR 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제61항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인은 CD4 막횡단 도메인이고 시토졸 도메인은 CD4 시토졸 도메인인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제101항에 있어서, 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인은 서열 번호 12(CD4 막횡단 도메인 및 시토졸 도메인)의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제61항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 막횡단 도메인은 CD8 막횡단 도메인이고 시토졸 도메인은 CD8 시토졸 도메인인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제61항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 구성요소 (a)와 구성요소 (c)는 구성요소 (b)에 융합되는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제61항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 구성요소 (b)와 구성요소 (c)는 구성요소 (a)에 융합되는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제61항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 링커는 구성요소 (a)를 구성요소 (b)에 연결시키는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제106항에 있어서, 적어도 하나의 링커는 글리신 및/또는 세린이 풍부한 링커, 큰 단백질 도메인, 긴 나선 구조, 또는 짧은 나선 구조인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제107항에 있어서, 적어도 하나의 링커는 서열 번호 6((G4S)4 기반 링커), 서열 번호 10(G4S 기반 링커), 서열 번호 14(CD4 기반 링커), 서열 번호 22(짧은 나선 커넥터), 서열 번호 24(긴 나선 커넥터), 서열 번호 26(대형 도메인 커넥터), 서열 번호 41(가요성 커넥터), 서열 번호 45(G4S 가요성 링커), 또는 서열 번호 46(G4S3 가요성 링커)의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제62항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 클라우딘 18.2-TAC는 공동자극 도메인을 포함하지 않는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제62항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 클라우딘 18.2-TAC는 활성화 도메인을 포함하지 않는 것인 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드로서, 서열 번호 67의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드로서, 서열 번호 69의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드로서, 서열 번호 71의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드로서, 서열 번호 73의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드.
제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 핵산을 포함하는 T 세포.
제54항 내지 제60항 중 어느 한 항의 발현 벡터를 포함하는 T 세포.
제61항 내지 제114항 중 어느 한 항의 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드를 포함하는 T 세포.
제115항 내지 제117항 중 어느 한 항의 T 세포, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
클라우딘 18.2 발현 암의 치료를 필요로 하는 개체에서 클라우딘 18.2 발현 암을 치료하는 방법으로서, 제118항의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제119항에 있어서, 암은 고형암인 방법.
제119항 또는 제120항에 있어서, 암은 췌장암, 위암, 인환 세포 암종, 점액성 위암, 위식도암, 식도암, 소화계 암, 난소암, 점액성 난소암, 비소세포 폐암, 또는 폐암인 방법.
제121항에 있어서, 암은 위암 또는 위식도암인 방법.
암세포 상에 발현된 클라우딘 18.2에 결합된 제61항 내지 제114항 중 어느 한 항의 클라우딘 18.2-TAC 폴리펩티드를 포함하는 T 세포를 포함하는 접합체.
제123항에 있어서, 암세포는 고형암의 세포인 접합체.
제123항 또는 제124항에 있어서, 암 세포는 췌장암 세포, 위암 세포, 인환 세포 암종 세포, 점액성 위암 세포, 위식도암 세포, 식도암 세포, 소화계 암 세포, 난소암 세포, 점액성 난소암 세포, 비소세포 폐암 세포, 또는 폐암 세포인 접합체.
제123항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 암세포는 위암 세포 또는 위식도암 세포인 접합체.