KR20240026952A - S-하이드록시클로로퀸을 사용한 항인지질증후군의 치료 - Google Patents
S-하이드록시클로로퀸을 사용한 항인지질증후군의 치료 Download PDFInfo
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Abstract
S-(+)-하이드록시클로로퀸 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써 항인지질증후군을 치료하기 위한 방법. 약제학적 조성물에는 R-(-)-하이드록시클로로퀸이 실질적으로 없다.
Description
혈전증 및 유산과 관련된 자가면역 장애인 항인지질증후군(antiphospholipid syndrome: "APS")은 폐와 뇌에서 생명을 위협하는 혈전을 일으킬 수 있다. APS는 50세 미만의 사람들에서 뇌졸중의 주요 원인이다. 임산부에서, 이는 종종 유산 및 사산을 초래한다.
보고에 따르면, APS는 인구의 0.3% 내지 1%에 영향을 미친다. 문헌[McDonnell et al., Blood Review 39, 1-14 (2020)]을 참조한다. 현재 치료법은 없다. 장기 항응고제인 와파린이 혈전의 위험을 줄이기 위해 APS-관련 혈전증에 대한 표준 치료법이다. 그러나, 이는 출혈 합병증의 위험이 상당하다. 문헌[Rand et al., Blood 112, 1687-95 (2008)]을 참조한다.
APS에 대한 추가적인 참조문헌의 경우, 문헌[Agar et al., Blood 116, 1336-43 (2010); Rand et al., Blood 115, 2292-99 (2010); Rand et al., Lupus 17, 922-30 (2008); 및 Conti et al., Clin Exp Immunol 132, 509-16 (2003)]을 참조한다.
항말라리아 화합물인 하이드록시클로로퀸("HCQ")은 손상-유도성 혈전증의 동물 모델에서 혈전증의 범위를 감소시키고 항인지질("aPL") 항체-유도성 혈소판 활성화를 역전시키는 역할을 하는 것으로 제안되었다. 문헌[Rand et al. (2008)]을 참조한다. 이의 효능 및 안전성은 아직 대규모 임상 연구에서 결정되지 않았다.
HCQ는 2개의 광학 이성질체, 즉, (R)-(-)-이성질체("R-HCQ") 및 (S)-(+) 이성질체("S-HCQ")를 갖는다. 위에 언급된 모든 연구에는 R-HCQ와 S-HCQ를 50:50으로 포함하는 라세미형 혼합물이 사용되었다.
HCQ를 장기간 고용량 투여하면 시력이 흐려질 수 있고, 일부 경우에는 망막, 각막 또는 황반이 손상될 수 있으며, 일부 환자에서는 안구 조직에의 축적으로 인해 시력 장애를 유발할 수 있다.
또한, HCQ는 심장독성이 있는 것으로 알려져 있다. 이는 심실간 전도 지연, Q파에서 T파 간격 연장, 염전성 심실빈맥(Torsades de pointes), 심실 부정맥, 저칼륨혈증 및 저혈압을 유발할 수 있다. 미국 출원 제17/176,679호를 참조한다.
APS를 안전한 방식으로 효과적으로 치료하는 방법의 개발이 필요하다.
상기 요구를 충족시키기 위해, S-(+)-하이드록시클로로퀸("S-HCQ") 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로 APS를 치료하는 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명은 (i) APS를 앓고 있는 대상체를 식별하는 단계 및 (ii) S-HCQ 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하여 APS를 치료하는 단계를 포함하는 APS를 치료하는 방법에 관한 것이다. 약제학적 조성물에는 (R)-(-)-하이드록시클로로퀸("R-HCQ")이 실질적으로 없다.
본 발명의 방법은 모든 유형의 APS, 예를 들어, 원발성 APS, 2차 APS 및 파국성 APS(catastrophic APS)를 치료하는 데 적합하다.
약제학적 조성물은 과립, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 용액, 현탁액 또는 시럽을 포함하는 임의의 형태로 투여된다. 바람직하게는, 이는 하루에 100㎎ 내지 800㎎(예를 들어, 120㎎ 내지 600㎎, 150㎎ 내지 500㎎ 및 180㎎ 내지 450㎎)의 S-HCQ의 용량으로 환자에게 투여된다.
S-HCQ는 화합물 자체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다. 이의 염의 예는 염산염, 황산염 및 인산염이다.
본 발명의 여러 실시형태의 세부 사항은 아래의 설명과 도면 모두에 제시되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 첨부된 청구범위로부터 명백해질 것이다. 마지막으로, 본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 문서는 전체가 참조에 의해 원용된다.
아래 설명은 첨부된 도면을 참조한다.
도 1은 분자 도킹 연구로부터 얻은 사진을 포함하며, 4개의 관절(joint)을 포함하는 a-나선 형태의 구조를 갖는 β2-당단백질 I에 결합하는 HCQ(S-HCQ 또는 R-HCQ) 분자를 보여준다.
도 1은 분자 도킹 연구로부터 얻은 사진을 포함하며, 4개의 관절(joint)을 포함하는 a-나선 형태의 구조를 갖는 β2-당단백질 I에 결합하는 HCQ(S-HCQ 또는 R-HCQ) 분자를 보여준다.
위에 요약된 바와 같이, 고순도 S-HCQ 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며 R-HCQ가 실질적으로 없는 약제학적 조성물을 APS 환자에게 투여함으로써 APS를 치료하는 방법이 제공된다.
S-HCQ의 순도는 S-HCQ와 R-HCQ 사이의 몰 백분율 차이로 정의되는 거울상이성질체 초과량(enantiomeric excess)으로 측정되며, 여기서 S-HCQ와 R-HCQ의 총 몰 백분율은 100%이다. 예를 들어, 거울상이성질체 초과량이 99%인 S-HCQ의 순도는 99.5몰%의 S-HCQ와 0.5몰%의 R-HCQ를 포함한다. 약제학적 조성물은, 거울상이성질체 초과량이 99% 이상(예를 들어, 99.2% 이상, 99.5% 이상 및 99.8% 이상)인 S-HCQ를 포함하는 경우, R-HCQ가 실질적으로 없는 것으로 간주된다.
이러한 높은 거울상이성질체 초과량을 갖는 S-HCQ 제제는 미국 출원 17/176,679 및 미국 특허 5,314,894에 기술되어 있다.
약제학적 조성물 내 S-HCQ는 유리 염기 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 황산염, 인산염 및 염산염일 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 이는 황산염이다.
약제학적 조성물은 중량 기준으로 5% 내지 95%, 예를 들어, 30% 내지 80%, 40% 내지 70%, 40% 내지 55% 및 60% 내지 70% 범위의 S-HCQ를 포함한다.
약제학적 조성물에는 R-HCQ가 실질적으로 없으며, 예를 들어, 중량 기준으로 2% 이하(예를 들어, 1% 이하 및 0.5% 이하)의 R-HCQ를 포함한다.
예시적인 약제학적 조성물은 50% 내지 70%의 S-HCQ 및 30% 내지 50%의 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함한다.
본 발명의 방법을 수행하기 위해, APS를 앓고 있는 대상체에는 전형적으로 100㎎ 내지 800㎎(예를 들어, 200㎎ 및 400㎎)의 S-HCQ의 일일 용량에 상응하는 유효량의 약제학적 조성물이 투여된다.
S-HCQ의 투여는 R-HCQ 및 라세미형 HCQ(즉, S-HCQ와 R-HCQ의 등몰 혼합물)에 비해 특히 심장 독성과 관련하여 부작용이 더 적다.
S-HCQ에 더하여, 약제학적 조성물은 또한 결합제, 희석제, 계면활성제, 세제, 윤활제, 유동화제 및 착색제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 약제학적 분야에서 사용되는 임의의 생리학적으로 불활성인 부형제일 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 부형제의 예는 미국 공개 2008/020634를 참조한다.
약제학적 조성물은 임의의 형태, 예를 들어, 과립, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 용액, 현탁액 및 시럽으로 제공된다. 이는 많은 공개문헌에 기술되어 있는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 예를 들어, 미국 공개 2018/0194719를 참조한다.
본 발명의 방법은 놀랍게도 원발성 APS(혈전성 APS(thrombotic) 및 산과적 APS(obstetric APS)), 2차 APS 및 파국성 APS를 앓고 있는 대상체를 치료하는 데 효율적인 것으로 밝혀졌다.
원발성 APS는 재발성 동맥 및 정맥 혈전증, 재발성 유산, 및 혈전성향증과 임신 이환율의 원인이 되는 순환 aPL 항체의 존재를 특징으로 하는 임의의 동반 이환(comorbidity)이 없는 혈전 유발 상태이다. 2차 APS 환자의 경우 기존의 자가면역 병태가 있다. APS의 가장 심각한 형태인 파국성 APS는 aPL 항체와 관련된 다기관 자가면역 병태로, 소혈관 폐색과 다기관 부전이 동시에 발생할 때 혈관 혈전증 또는 유산을 특징으로 한다.
환자마다 다른 APS 증상은 혈전, 유산, 발진, 만성 두통, 치매, 발작, 동맥 혈전증, 자가면역 혈소판감소증, 상염색체 우성 유전, 시야 흐림, 중심 망막 동맥 폐색, 홍채염, 각막염, 루푸스 항응고인자, 망막 박리, 망막 혈관염, 공막염, 정맥 혈전증, 시력 상실 및 유리체염과 같은 징후를 포함한다.
이론에 얽매이지 않고, HCQ는 APS와 관련된 혈액 단백질인 β2-당단백질 I("β2-GP1")에 결합하여 APS를 치료하는 것으로 여겨진다. β2-GP1은 혈액 응고를 조절할 수 있는 높은 농도, 즉, 0.2 ㎎/㎖로 혈액 내를 순환한다. 문헌[McDonnell et al.]을 참조한다.
β2-GP1은 두 가지 형태, 즉, 닫힌 원형 형태 및 열린 선형 형태로 존재한다. β2-GP1이 이들 두 가지 형태 사이의 형태를 변경하는 원인이 무엇인지는 확실하지 않다. 그 중, β2-GP1의 90%는 원형 형태로 혈액 내에서 이동한다. 문헌[Agar et al., Blood 116, 1336-43 (2010)]을 참조한다. 선형 형태에서, β2-GP1은 2개의 도메인, 즉, N-말단 도메인 I("DI") 및 C-말단 도메인 V("DV")를 노출한다. DI는 항체, 예를 들어, aPL 항체를 수용하는 주요 영역이다. DV는 혈액 세포막에 결합하는 역할을 한다. β2-GP1이 원형 형태에서 선형 형태로 변할 때, 이는 항체가 혈액 세포막에 결합하는 것을 촉진하여 응고 반응을 개시한다. 이는 APS의 주요 병원성 경로인 β2-GP1-항체 복합체를 형성함으로써 달성된다.
β2-GP1-항체 복합체는 다른 메커니즘 중에서 혈액 세포의 항응고인자 아넥신 V 보호막을 파괴함으로써 응고 효과를 발휘하는 것으로 인식된다. 문헌[McDonnell et al.]을 참조한다.
세포 단백질인 아넥신 V는 혈액 세포막의 인지질에 결합하여 항체가 인지질을 공격하는 것을 차단하는 보호막을 형성함으로써 혈전의 형성을 저해한다. APS 환자에서, 아넥신 V 보호막은 β2-GP1을 통해 항체에 의해 파괴된다.
HCQ는 β2-GP1이 선형 형태로 형태를 변경하는 것을 방지함으로써 위에 기술된 병원성 경로를 파괴하는 것으로 여겨진다.
추가 설명 없이, 당업자라면 본 명세서의 개시내용에 기초하여 본 개시내용을 최대한 활용할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 다음의 특정 실시예는 단지 설명을 위한 것으로 해석되어야 하며, 어떤 방식으로든 개시내용의 나머지 부분을 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다.
실시예
실시예 1: β2-당단백질 I에 대한 S-HCQ 및 R-HCQ의 분자 도킹
β2-GP1을 사용하여 S-HCQ와 R-HCQ의 결합 안정성을 평가하기 위해 분자 도킹을 시뮬레이션하였으며, 이의 구조는 생물학적 거대분자 구조 데이터의 전세계 공개-액세스 아카이브인 단백질 데이터 뱅크(PDB(Protein Data Bank): 1AV1)로부터 얻었다. BIOVIA® Discovery Studio 소프트웨어(Dassault Systemes, 캘리포니아주 샌디에고 소재)를 사용하여 단백질 구조 및 아미노산 서열을 정렬하고 편집하였다. 스위스 생물정보학 연구소(Swiss Institute of Bioinformatics)에서 제공하는 도킹 서비스인 SwissDock은 β2-GP1의 소수성 영역을 예측하기 위해 컴퓨터 분석을 수행하였다. UCSF Chimeram(캘리포니아 대학교, 샌프란시스코 소재) 소프트웨어를 사용하여 분자 구조를 시각화하고 분석하였다.
분자 도킹은 HCQ가 β2-GP1에 결합하고 이의 입체구조적 변화를 저해하는 방법을 이해하는 데 도움이 된다. S-HCQ 및 R-HCQ는 별도로 β2-GP1을 사용한 분자 도킹 시뮬레이션을 거쳤다. 항체와 결합할 때, β2-GP1은 닫힌 형태(원형)에서 열린 형태(선형)로 입체구조적 변화를 겪는다. 후자는 β2-GP1-항체 복합체의 형성을 촉진하여 혈전증을 유발한다. 따라서, HCQ의 결합이 β2-GP1의 입체구조적 변화를 방해할 수 있는지 여부를 아는 것이 중요하다.
분자 도킹 결과는 도 1에 도시되어 있다. 도시되어 있는 바와 같이, β2-GP1은 5개의 도메인 및 4개의 관절을 갖는 의사연속, 양친매성 a-나선을 포함한다(도면에서 1, 2, 3 및 4로 표시됨). 2개의 인접한 a-나선 도메인은 관절로 연결된다. 4개의 관절은 함께 또는 별도로 a-나선의 이동을 가능하게 하여 원형 형태와 선형 형태 사이에서 β2-GP1 배열을 변경한다.
분자 도킹은 HCQ 분자가 4개의 관절(1, 2, 3 및 4) 중 어느 하나에 결합할 수 있음을 나타낸다. 그 중, 관절 3에 결합하는 것이 입체구조적 변화를 저해하는 데 효과적이다. 결합 강도는 분자 도킹 연구에서 계산된 친화력 에너지로 측정된다. 친화력 에너지가 높을수록 결합이 더 강하다는 것을 나타낸다.
S-HCQ는 매우 높은 값인 12.6 kcal/몰의 친화력 에너지로 관절 3에 결합한다. S-HCQ는 β2-GP1 a-나선의 관절 3을 고정함으로써 원형 형태에서 선형 형태로의 입체구조적 변화를 저해하며, 이는 β2-GP1과 항체가 커플링하여 필수적인 APS 병원성 경로인 복합체를 형성하는 데 필요하다. 따라서, S-HCQ는 이 경로를 차단하여 APS를 효과적으로 치료한다.
대조적으로, R-HCQ는 β2-GP1 a-나선의 입체구조적 변화를 방지하는 데 그다지 효과적이지 않은 에너지 수준인 10.5 kcal/몰의 친화력 에너지만으로 관절 3에 결합한다. 또한, β2-GP1 a-나선에 대한 R-HCQ의 결합각은 S-HCQ와 다르기 때문에, R-HCQ가 배열 변화를 억제하는 데 덜 효과적이다.
실시예 2: HCQ에 의한 β2-GP1-항체 형성의 저해
시험관내 연구에서, 단핵구성 백혈병 환자로부터 유래된 인간 단핵구 세포주인 THP-1을 사용하여 aPL 항체와 β2-GP1의 결합을 감소시키는 효과를 보여주기 위해 S-HCQ 및 R-HCQ를 테스트하였다.
THP-1은 환자에서 β2-GP1을 고도로 발현하며 APS의 증가와 관련이 있는 인간 말초 혈액 단핵구이다. HCQ로 처리하기 전에, THP-1 세포를 3.7% 파라폼알데하이드 용액으로 고정시키고, 1% 소 혈청 알부민(BSA)을 포함하는 인산-완충 식염수(PBS)로 차단시키고, 마우스 aPL 항체(A500-006A, Bethyl Laboratories, 텍사스주 몽고메리 소재)와 함께 인큐베이션하였다. 세포 면역형광 염색을 사용하여 β2-GP1 발현을 결정하였다.
점 블롯 검정을 위해 다음과 같이 별도의 샘플을 준비하였다: THP-1 총 용해물을 폴리바이닐리덴 다이플루오라이드 막에 로딩하고, 1% BSA를 포함하는 PBS로 차단시키고, 각각 10 ㎎/㎖의 농도의 S-HCQ, R-HCQ 또는 라세미형 HCQ와 함께 마우스 항-β2-GP1 A500-006A와 함께 인큐베이션하였다. HCQ를 첨가하지 않았다는 점을 제외하고는 위에 기술된 것과 동일한 절차에 따라 대조군 샘플을 얻었다.
이어서, ELISA 검정을 수행하여 S-HCQ 또는 R-HCQ가 THP-1 막에 대한 β2-GP1-항체 복합체의 결합을 저해하는지 여부를 결정하였다. 이렇게 처리된 THP-1 세포를 HEPES-완충 식염수(HBS, pH 7.45) 중 80% RPMI-1640(Thermo Fisher Scientific, 매사추세츠주 월섬 소재), 20% 항-β2-GP1 면역글로불린 G("IgG")(0.2 ㎎/㎖) 및 S-HCQ를 포함하는 배지에 3.6×105개 세포/㎖의 밀도로 재현탁시켰다. S-HCQ 농도가 상이한, 즉, 1 ㎍/㎖, 2.5 ㎍/㎖ 또는 5 ㎍/㎖의 배지로부터 3개의 샘플을 각각 준비하였다. S-HCQ를 첨가하지 않았다는 점을 제외하고는 위에 기술된 것과 동일한 절차에 따라 대조군 샘플을 얻었다. 광학 흡광도는 450㎚에서 측정하였다.
위의 모든 검정은 3회 반복하여 수행하였다. 보고된 결과는 평균 ± S.E.M으로 표시된다. 모든 통계적 분석은 GraphPad Prism®(Version 8.0. GraphPad Software Inc, 캘리포니아주 샌디에고 소재) 상표의 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 두 그룹 간의 비교를 위해, 스튜던트 검정을 사용하였다. 0.05 미만의 p-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
세포 면역형광 염색을 사용하여, 본 연구에서 THP-1 세포는 높은 수준의 β2-GP1을 발현하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 THP-1 세포와 중첩되는 녹색의 둥근 점으로 확인되었으며 핵의 청색 점이 있는 둥근 단일-세포 형태로 나타나 있다.
점 블롯 분석은 S-HCQ가 β2-GP1과 항체 결합을 97%의 놀라운 수준으로 저해함을 보여주었다(±2%, p < 0.05). 이에 비해, R-HCQ는 β2-GP1과 항체 결합을 23%(±17%)만 저해하였고, 라세미형 HCQ는 결합을 80%(±4%) 저해하였다.
ELISA 검정은 S-HCQ가 β2-GP1과 항체 결합을 용량-의존적 방식, 즉, 1 ㎍/㎖ S-HCQ에서 25%, 2.5 ㎍/㎖ S-HCQ에서 60% 및 5 ㎍/㎖ S-HCQ에서 90%의 저해율(p < 0.05)로 저해하였음을 보여주었다.
S-HCQ는 β2-GP1과 항체 결합을 효과적으로 저해하는 것으로 밝혀졌으며, 놀랍게도 R-HCQ 및 라세미형 HCQ보다 더 효과적이었다.
실시예 3: HCQ에 의한 세포막의 아넥신 A5 항응고인자 보호막의 복원
위에서 지적한 바와 같이, 내인성 단백질인 아넥신 A5는 혈액 세포 표면에 보호막을 형성하여 혈액 응고를 억제함으로써 APS의 위험을 감소시킨다. 본 실시예에서, S-HCQ는 aPL 항체에 의해 파괴된 아넥신 A5 항응고인자 보호막을 현저하게 복원하였다.
THP-1 세포를 먼저 10% 소태아 혈청, 2mM L-글루타민 및 50 U/㎖ 페니실린-스트렙토마이신 항생제를 포함하는 RPMI1640 배지(Thermo Fisher Scientific, 매사추세츠주 월섬 소재)에서 유지하였다. 그런 다음, 이를 96-웰 배양 플레이트에 8×104개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 컨플루언스에 도달시켰다. 이어서, THP-1 세포를 0.5 ㎍/㎖ HCQ의 존재하에 항-β2-GP1 IgG로 처리하였다. IgG-처리된 THP-1 세포를 HBS-CaCl2 용액으로 헹구어 유리 아넥신 V를 제거하고, 세포 표면에 부착된 아넥신 V만을 남긴 후 광학 흡광도로 세포 표면의 아넥신 V의 수준을 결정하였다.
3개의 HCQ(즉, S-HCQ, R-HCQ 및 라세미형 HCQ) 용액 중 하나로 각각 3개의 샘플을 준비하였다. HCQ를 첨가하지 않은 것을 제외하고는 위에 기술된 것과 동일한 절차를 따라 비교 샘플을 얻었다. β2-GP1 항체를 포함하는 환자 혈청을 대조군 샘플로서 사용하였다.
세포 면역형광 염색은 면역형광 이미지에서 아넥신 V의 높은 발현 수준을 녹색 점으로 확인하였다. 또한, THP-1에서 아넥신 V의 발현을 웨스턴 블롯에 의해 확인하였다.
S-HCQ 처리된 THP-1 세포는 R-HCQ 처리된 THP-1 세포에서 발견된 2.54의 상대 수준 및 라세미형 HCQ-처리된 THP-1 세포에서 발견된 3.09의 상대 수준과 비교하여 3.45의 상대 수준의 아넥신 V를 가지고 있었다. 비교 샘플은 아넥신 V의 상대 수준이 1에 불과한 것으로 나타났다.
위의 결과는 APS 치료에 있어서 S-HCQ가 놀랍게도 R-HCQ 및 라세미형 HCQ보다 더 강력하다는 것을 나타낸다.
실시예 4: HCQ에 의한 생체내 혈전 형성 감소
혈전증 저해에 대한 HCQ의 치료적 효과를 APS-관련 혈전증 동물 모델로 평가하였다.
항-β2-당단백질 I의 단리
연구에 참여한 6명의 APS 환자(즉, 환자 1 내지 환자 6)로부터의 혈청 및 혈장을 선택하였다. APS 확인을 위해 항카르디올리핀(aCL), 항-β2GPI 및 루푸스 항응고인자(LA) 활성을 측정하였다. r단백질 A/단백질 G GraviTrap™(Cytiva™, Merck KGaA, 독일 다름슈타트 소재)을 사용한 혈청 샘플의 정제를 통해 APS-유래 항-β2GPI 샘플을 얻었다. β2GPI에 대한 결합을 사용하여 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)(Eagle Biosciences, Inc., 뉴햄프셔주 애머스트 소재)에 의해 각 샘플에서의 항-β2GPI 항체의 농도를 테스트하였다.
위에서 얻은 항-β2GPI 항체에 의해 시험관내 내피 세포 활성화를 유도하였다. 내피 세포(즉, HUVEC)를 시딩하고, APS-유래 항-β2GPI 항체와 함께 인큐베이션하였다. 양성 대조군으로서, 일부 HUVEC를 지질다당류(LPS, 3 ㎎/㎖)로 처리하였다. E-selectin의 표면 발현, 세포간 부착 및 혈관 세포 부착 분자 1(VCAM-1)이 검출되었으며, β2GPI IgG의 양과 양의 상관관계가 있는 것으로 나타났다.
APS-관련 혈전증 마우스 모델
8주령 내지 12주령의 C57BL/6 수컷 마우스(BioLasco(대만 소재)로부터 구입)를 본 연구에 사용하였다. 모든 절차는 대만 의과대학 동물 기관 관리 위원회의 승인을 받았다.
내피 손상 모델을 사용하여 마우스에 정맥 혈전증을 유도하였다. 7.5% FeCl3(양성 대조군), 식염수(음성 대조군) 또는 APS-유래 항-β2GP1 항체(환자 2 유래)를 100AU, 200AU 또는 300AU의 투여량으로 마우스에 정맥내로(IV) 주사하였다(테스트 그룹). 주사 후 72시간에 마우스를 마취시켰다. 우측 대퇴 정맥을 노출시키고, 1500 g/㎟의 압력으로 핀치하여 혈전 형성을 유도하였다.
항-β2GP1 항체는 모든 3가지 농도, 즉, 100AU, 200AU 및 300AU 모두에서 효과적으로 혈전을 유도하는 것으로 결정하였다. 이와 같이, 아래의 모든 연구에서 항-β2GP1 항체를 100AU로 마우스에 주사하였다.
혈전 형성은 APS-관련 혈전증 마우스 모델에서 라세미형-HCQ에 의해 감소된다
위에 기술된 절차에 따라, 마우스(즉, HCQ-처리된 마우스)에게 100AU의 환자 5로부터의 항-β2GP1 항체와 2000㎍의 라세미형-HCQ(10 ㎎/㎖에서 200㎕)를 주사하였다. 대조군으로서, 마우스 그룹(n=4; APS-유도성 마우스)에 100AU의 항-β2GP1 항체만을 주사하였다. 72시간 후, 각 마우스의 우측 대퇴 정맥을 노출시키고, 1500 g/㎟의 압력으로 핀치하여 혈전 형성을 유도하였다. 혈전증 시간(분 단위)을 기록하였다. 건강한 마우스 그룹(n=2)은 5분의 혈전증 시간을 보인 반면, APS-유도성 마우스는 2분의 평균 혈전증 시간을 보였다. 대조적으로, HCQ 처리된 마우스는 건강한 마우스와 동일한 5분의 혈전증 시간을 보였다. 결과는 항-β2GP1 항체는 APS-유도성 마우스에서 혈전증을 가속화한 반면, 라세미형-HCQ는 항-β2GP1 항체의 기능을 저해한다는 것을 나타내었다.
5분 동안 핀치한 후 대퇴 정맥으로부터 혈전을 제거하였다. 라세미형-HCQ는 HCQ 처리를 하지 않은 마우스 그룹에 비해 혈전 크기를 크게 감소시켰다.
결과는 S-HCQ와 R-HCQ를 모두 포함하는 라세미형-HCQ가 APS 환자에서 혈전 형성을 감소시킴으로써 APS를 치료하는 데 유용함을 나타내었다.
APS-관련 혈전증 마우스 모델에서 S-HCQ에 의한 혈전 형성 감소
APS-관련 혈전증 및 정맥 혈전 색전증(venous thromboembolism: VTE)에 대한 위험 인자는 중복되며, 대부분 내피 기능장애(endothelial dysfunction: ED)와 관련이 있다. E-selectin 및 VCAM-1은 APS-관련 혈전증의 위험이 높다.
위에 기술된 APS 동물 모델에 기초하여, 혈전증을 감소시키기 위해 마우스에게 R-HCQ와 S-HCQ를 투여하였다. 마우스를 6개의 그룹으로 나누고, 각 그룹에 (1) 대조군 그룹으로서 IgG, (2) 비교 그룹으로서 100AU의 항-β2GPI 항체, (3) 치료 그룹 3으로서 100AU의 항-β2GPI 항체와 300㎍의 S-HCQ의 조합, (4) 치료 그룹 4로서 100AU의 항-β2GPI 항체와 200㎍의 S-HCQ의 조합, (5) 치료 그룹 5로서 100AU의 항-β2GPI 항체와 200㎍의 R-HCQ의 조합 또는 (6) 치료 그룹 6으로서 100AU의 항-β2GP1 항체와 100㎍의 R-HCQ의 조합을 주사하였다.
APS-관련 혈전증의 2개의 바이오마커인 E-selectin 및 VCAM-1의 혈청 발현 수준을 측정하였다. 치료 그룹 3 내지 치료 그룹 6의 저해 백분율을 비교 그룹 대비 E-selectin 및 VCAM-1의 발현 수준에 기초하여 계산하였다. 결과는 아래 표 1을 참조한다. E-selectin 또는 VCAM-1의 낮은 발현 수준이 낮다는 것은 혈전증의 저해가 높음을 나타낸다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 300㎍ 또는 200㎍의 S-HCQ로 처리한 마우스는 R-HCQ로 처리한 마우스에 비해 E-selectin 및 VCAM-1의 발현이 훨씬 더 낮았다. 놀랍게도, 200㎍의 S-HCQ로 처리한 마우스는 혈전증을 단지 26.5% 저해한 200㎍의 R-HCQ로 처리한 마우스에 비해 혈전증을 51.4% 저해한 것으로 나타났다.
기타 실시형태
본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각 특징은 동일하거나 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 대체 특징으로 대체될 수 있다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 개시된 각 특징은 동등하거나 유사한 특징의 일반적인 시리즈의 예일 뿐이다.
상기 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 쉽게 확인할 수 있으며, 그 사상과 범위를 벗어나지 않고 본 발명을 다양한 용도와 조건에 적합화시키기 위해 다양한 변경 및 수정을 가할 수 있다. 따라서, 다른 실시형태도 다음 청구범위의 범위 내에 있다.
Claims (8)
- 항인지질증후군(antiphospholipid syndrome: APS)을 치료하기 위한 방법으로서,
APS를 앓고 있는 대상체를 식별하는 단계 및
유효량의 (S)-(+)-하이드록시클로로퀸 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하되, 상기 약제학적 조성물에는 (R)-(-)-하이드록시클로로퀸이 실질적으로 없는, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 S-하이드록시클로로퀸은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산염, 황산염 또는 인산염인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는 S-하이드록시클로로퀸의 용량은 하루에 100㎎ 내지 800㎎인, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 용량은 하루에 150㎎ 내지 500㎎인, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 과립, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 용액, 현탁액 또는 시럽의 형태인, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 APS는 원발성 APS, 2차 APS 또는 파국성 APS(catastrophic APS)인, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 APS는 혈전성 APS(thrombotic APS) 또는 산과적 APS(obstetric APS)인, 방법.
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