KR20240024920A - 헤스페라로에로부터 유래된 항진균 조성물 - Google Patents
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Abstract
헤스페라로에(Hesperaloe) 속의 비목질 식물로부터 제조된 항진균 조성물 및 이를 제조하기 위한 공정이 개시된다. 항진균 조성물은 바람직하게는 적어도 하나의 사포닌을 포함한다. 소정의 경우에, 공정은 헤스페라로에(Hesperaloe) 속의 비목질 식물로부터 유래된 바이오매스를 제공하는 단계, 바이오매스를 밀링하는 단계, 용매로 바이오매스를 세척하여 미정제 추출물을 수득하는 단계, 및 여과에 의해 미정제 추출물을 추가로 정제하여 섬유, 미분, 표피 부스러기 및 지질과 같은 수불용성 조성물을 제거하는 단계를 포함한다. 조성물은 진균 유기체, 특히 칸디다 속의 유기체의 성장을 방지하거나 억제하는 데 특히 유용하다.
Description
본 발명은 헤스페라로에로부터 유래된 항진균 조성물에 관한 것이다.
식물은 광범위하고 다양한 종류의 유기 화합물을 생산하며, 그 중 대부분은 그들의 성장 및 발달에 직접 참여하는 것으로 보이지 않는다. 전통적으로 2차 대사산물 또는 식물 천연 산물로 지칭되는 이들 물질은 종종 식물계 내의 제한된 분류군에 분포된다. 다수의 화합물이 꽃가루 매개자 및 종자 분산 동물에 대한 유인제, 및 식물 종 간의 경쟁에 영향을 미치는 화합물(알레로케미칼)로서, 식물에 유용한 속성, 예를 들어 초식동물에 대한 보호 및 미생물 감염에 대한 보호와 연관되었지만, 이차 대사산물의 기능은 대부분 알려지지 않았다. 식물 천연 제품에 대한 관심이 증가하고 있는데, 이들 제품이 종종 제약 산업, 화장품 산업, 식품 산업, 세제 산업 등을 포함하는 상이한 종류의 산업에서 광범위한 용도를 갖기 때문이다.
관심있는 식물 이차 대사산물의 특정 군은 사포닌이다. 사포닌은 트리테르페노이드, 스테로이드, 또는 스테로이드 글리코알코이드로 분류된 글리코실화된 화합물이다. 사포닌은 아글리콘(각각 모노- 및 비스데모시드)에 결합된 1개 또는 2개의 당 모이어티로 이루어진다. 사포닌은 산 가수분해 또는 효소 방법에 의해 사포게닌 및 당 모이어티로 가수분해될 수 있다. 사포닌은 일반적으로 600 내지 2,000 달톤 초과 범위의 분자량을 갖는 수용성 고분자량 화합물이다.
이들의 소수성(아글리콘) 및 친수성(당) 모이어티의 비대칭 분포는 이들 화합물에 양친매성 특성을 부여하며, 이들은 주로 세제 유사 특성을 담당한다. 표면 장력을 낮추는 능력은 사포닌을 화장품 및 세제 산업에 사용하기에 잠재적으로 적합하게 한다.
사포닌은 또한 콜레스테롤과 불용성 복합체를 형성하는 능력을 가지며, 이는 이들 중 일부를 콜레스테롤 저하제로서 제약 산업에서 사용하기에 적합하게 한다. 다른 사포닌은 백신 전략에 유용한 면역자극 복합체의 형성과 관련이 있다.
현재, 사포닌의 광범위한 이용에 대한 주요 제한은 상업적으로 이용 가능한 사포닌이 비교적 비싸다는 사실이다. 비용은 대부분 상당한 양의 사포닌을 갖는 제한된 수의 식물 추출물에 기인한다. 현재, 사포닌을 함유하는 상업적으로 이용 가능한 식물 추출물은 사포나리아 오피시날리스, 퀼라이아 껍질 및 줄기, 카스타네아 사티바 씨, 및 다양한 유카 종의 추출물을 포함한다.
따라서, 사포닌을 함유하는 식물 추출물은 광범위한 상이한 산업 내에서 일반적으로 관심 대상이다. 따라서, 사포닌 추출물의 대안적인 공급원에 대한 필요성이 당업계에서 증가하고 있으며, 이들 식물 공급원은 바람직하게는 저렴하고, 수득하기 쉬우며, 바람직하게는 사포닌 함량은 비교적 높아야 한다.
본 발명자들은 이제 헤스페라로에(Hesperaloe) 바이오매스, 특히 헤스페라로에(Hesperaloe) 식물의 지상 부분, 보다 구체적으로 크라운 위의 헤스페라로에(Hesperaloe) 식물의 부분이, 무기 염, 당류 및 사포닌과 같은 수용성 고체를 추출하기 위해 펄프화 전에 가공될 수 있음을 발견하였다. 소정의 경우에, 추출은 헤스페라로에(Hesperaloe) 속의 비목질 식물로부터 유래된 바이오매스를 밀링하여 본원에서 주스로도 지칭되는 미정제 추출물을 수득하는 단계를 포함할 수 있으며, 이는 특정 수용성 고형분을 농축시키거나 단리하도록 추가로 가공될 수 있다. 다른 경우에, 추출 공정은 바이오매스를 밀링하는 단계, 및 수성 용매로 밀링된 바이오매스를 세척하여 주스를 수득하는 단계, 주스로부터 불용성 고형분을 분리하는 단계, 및 선택적으로 주스를 농축하는 단계를 포함할 수 있다.
특히 관심 있는 것은 헤스페라로에(Hesperaloe) 바이오매스로부터 유래된 사포닌, 특히 25(27)-디하이드로푸크레아스타틴(도 4a), 5(6),25(27)-디스디하이드로유칼로이시드 C(도 4b), 5(6)-디스디하이드로유칼로이시드 C(도 4c), 푸크레아스타틴 및 유칼로이시드 C로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 사포닌이다. 헤스페라로에(Hesperaloe)로부터 유래된 사포닌은, 예를 들어 다양한 진균에 대한 작물 내성 개선 및 또한 인간 및 동물 진균 유도 질환에 대한 의약품을 포함하는 광범위한 용도에서 유용할 수 있다.
따라서, 일 실시예에서, 본 발명은 25(27)-디하이드로푸크레아스타틴(도 4a), 5(6),25(27)-디스디하이드로유칼로이시드 C(도 4b), 5(6)-디스디하이드로유칼로이시드 C(도 4c), 푸크레아스타틴 및 유칼로이시드 C로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 사포닌을 포함하는 조성물을 제공하고, 조성물은 식물, 동물 및 인간의 질환과 연관된 다양한 진균 유기체에 대한 활성을 갖는다.
다른 실시예에서, 본 발명은 헤스페라로에(Hesperaloe) 바이오매스로부터 항진균 조성물을 제조하는 방법을 포함하며, 상기 방법은, 예를 들어 헤스페라로에 푸니페라, 헤스페라로에 녹투르나, 헤스페라로에 파비플로라, 및 헤스페라로에 키앙기를 포함하는 헤스페라로에(Hesperaloe) 속의 비목질 식물로부터 유래된 바이오매스를 밀링하는 단계 및 적절한 용매를 사용하여 바이오매스로부터 친수성 화합물을 추출하는 단계를 포함한다. 친수성 화합물은 하나 이상의 사포닌을 수득하기 위해 추출 또는 분리에 의해 추가로 정제되거나 단리될 수 있다. 소정의 경우에, 분리는 상청액의 회수 및 여과를 갖는 원심분리에 의해 실시될 수 있다. 사포닌은 수성 메탄올 또는 다른 극성 용매로 상청액으로부터 용리된다. 그런 다음, 사포닌은 액체 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 메탄올 용리액으로부터 추가로 정제될 수 있다.
다른 실시예에서, 헤스페라로에(Hesperaloe) 바이오매스로부터 추출된 수용성 분획물을 농축시키고 처리하여 불순물을 제거하여 항진균 활성을 갖는 사포닌의 혼합물을 포함하는 조성물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시예에서, 본 발명은 25(27)-디하이드로푸크레아스타틴(도 4a), 5(6),25(27)-디스디하이드로유칼로이시드 C(도 4b), 5(6)-디스디하이드로유칼로이시드 C(도 4C), 푸크레아스타틴 및 유칼로이시드 C로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 사포닌을 포함하는 조성물을 제조하는 공정을 제공한다. 상기 공정은, 수용성 분획물을 염 및 용매와 혼합하여 제1 용액을 형성하는 단계, 제1 용액의 pH를 약 6.0 내지 약 7.0으로 조정하는 단계, 적어도 하나의 인산염을 제1 용액에 첨가하여 침전된 이온-다당류를 형성하는 단계, 및 여과에 의해 침전물을 제거하여 사포닌이 실질적으로 없는 사포닌의 혼합물을 포함하는 조성물을 수득하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 헤스페라로에(Hesperaloe) 바이오매스로부터 유래된 실질적으로 순수한 사포닌 조성물을 제공하며, 여기서 실질적으로 순수한 사포닌 조성물은 항진균 활성을 갖는다. 실질적으로 순수한 형태로, 사포닌 조성물은 페놀성 화합물(예컨대, 특히 타닌, 퀴르세틴, 류코시아니딘, 카엠페롤), 유기산(예컨대, 카페인산, 갈산, 쿠마르산), 유리 당류, 지질, 및 단백질과 같은 질소 함유 화합물이 실질적으로 없을 수 있다. 용어 유리 다당류 및 유리 페놀 화합물은 일반적으로 사포닌의 일부가 아닌 화합물을 지칭한다. 따라서, 사포닌은 하나 이상의 당류를 함유할 수 있지만, 이러한 당류는 "유리" 당류가 아니다.
도 1a 및 도 1b는 각각 트리테르페노이드 사포닌 및 스테로이드 사포닌을 도시하고;
도 2a 내지 도 2c는 25(27)-디하이드로푸크레아스타틴(도 2a), 5(6),25(27)-디스디하이드로유칼로이시드 C(도 2b), 및 5(6)-디스디하이드로유칼로이시드 C(도 2c)를 포함하는 본 발명에 따른 헤스페라로에(Hesperaloe) 속의 비목질 식물로부터 추출된 다양한 신규 사포닌을 도시하고;
도 3은 실시예에 기술된 바와 같은 헤스페라로에 푸니페라 추출의 개략도이고;
도 4는 실시예에 기술된 바와 같은 CHCl3-MeOH 분획물 추출의 개략도이고;
도 5는 실시예에 기술된 바와 같은 MeOH 분획물 추출의 개략도이고;
도 6은 실시예에 기술된 바와 같은 MeOH-물 분획물 추출의 개략도이고;
도 7은 실시예에 기술된 바와 같은 온수 분획물 추출의 개략도이고;
도 8은 본 발명의 특정 실시예에 따른 사포닌의 항진균 특성을 도시하는 그래프이다.
도 2a 내지 도 2c는 25(27)-디하이드로푸크레아스타틴(도 2a), 5(6),25(27)-디스디하이드로유칼로이시드 C(도 2b), 및 5(6)-디스디하이드로유칼로이시드 C(도 2c)를 포함하는 본 발명에 따른 헤스페라로에(Hesperaloe) 속의 비목질 식물로부터 추출된 다양한 신규 사포닌을 도시하고;
도 3은 실시예에 기술된 바와 같은 헤스페라로에 푸니페라 추출의 개략도이고;
도 4는 실시예에 기술된 바와 같은 CHCl3-MeOH 분획물 추출의 개략도이고;
도 5는 실시예에 기술된 바와 같은 MeOH 분획물 추출의 개략도이고;
도 6은 실시예에 기술된 바와 같은 MeOH-물 분획물 추출의 개략도이고;
도 7은 실시예에 기술된 바와 같은 온수 분획물 추출의 개략도이고;
도 8은 본 발명의 특정 실시예에 따른 사포닌의 항진균 특성을 도시하는 그래프이다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "바이오매스"는 일반적으로 헤스페라로에(Hesperaloe) 속의 전체 식물 및 식물 기관(즉, 잎, 줄기, 꽃, 뿌리 등)을 지칭하며, 예를 들어 헤스페라로에 푸니페라(Hesperaloe funifera), 헤스페라로에 녹투르나(Hesperaloe nocturna), 헤스페라로에 파비플로라(Hesperaloe parviflora), 및 헤스페라로에 키앙기(Hesperaloe chiangii)를 포함한다. 특히 바람직한 예에서, 수용성 고형물은 본질적으로 헤스페라로에(Hesperaloe) 식물의 지상 부분, 보다 구체적으로 크라운 위의 헤스페라로에(Hesperaloe) 식물의 부분, 더욱 더 바람직하게는 헤스페라로에(Hesperaloe) 식물의 잎으로 이루어진 바이오매스로 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "바가스"는 일반적으로, 예를 들어 연속 용매 추출 또는 밀링과 같은 추출 공정을 거친 바이오매스를 지칭하여, 생성된 고형분이 그것이 유래되는 바이오매스보다 덜 수용성 고형분을 갖는다. 소정의 바람직한 실시예에서, 바가스는 바이오매스를 고압에 노출시킴으로써, 예컨대 밀링에 의해 제조된다. 고압은 압축 압력, 예컨대 하나 이상의 대향하는 역회전 롤, 기계적 프레스, 스크류 프레스뿐만 아니라 직접 유압 및 바이오매스에 압력을 인가하고 세포간 및 세포내 액체를 제거하기 위한 다른 공정에 의해 제공되는 압축 압력을 사용함으로써 달성될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "밀링"은 일반적으로 바이오매스로부터 세포간 및 세포내 액체를 압송하기에 충분한 압력의 인가를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "당류"는 용어 "다당류", "올리고당류" 및 "당"과 상호 교환적으로 사용되며, 이의 정의는 탄수화물 화학 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 당류는 단당류, 올리고당류 및/또는 다당류의 형태일 수 있음을 주목해야 한다. 바람직하게는, 당류는 수용성이고, 트리테르페노이드에 결합되어 사포닌을 형성하는 글리코시드(아라비노오스, 글루코오스, 갈락토오스, 자일로오스 및 글루쿠론산)와 같은 다른 화합물에 결합된 셀룰로오스, 헤미셀룰로오스 또는 단당류, 올리고당류 및/또는 다당류를 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "사포닌"은 일반적으로 글리콘으로 지칭되는 당 성분 및 아글리콘으로 지칭되는 비당 성분을 포함하는 글리코시드를 지칭한다. 아글리콘의 구조에 따라, 사포닌은 도 1a에 도시된 트리테르페노이드 사포닌, 또는 도 1b에 도시된 스테로이드성 사포닌으로 분류될 수 있다. 사포닌의 아글리콘 부분은 30개의 탄소 원자를 함유하는 펜타시클릭 트리테르페노이드 또는 테트라시클릭 트리테르페노이드 중 하나일 수 있다. 스테로이드성이든 트리테르페노이드이든, 사포닌은 모노, 바이 또는 트리데스모드성일 수 있다. 모노데스모드성 사포닌은 일반적으로 C-3에 부착된 단일 당류를 갖는다. 바이데스모드 사포닌은 2개의 당류를 가지며, 종종 하나는 C-3에서 에테르 결합을 통해 부착되고, 다른 하나는 C-28에서 에스테르 결합을 통해 부착되거나 C-20에서 에테르 결합을 통해 부착되거나(각각 5환 및 4환 트리테르펜 사포닌), C-26에서 에테르 결합을 통해 부착된다(푸로스탄 사포닌). 소정의 경우에, 헤스페라로에(Hesperaloe) 바이오매스는 바이오매스의 완전 건조 중량을 기준으로 적어도 약 5 wt%의 총 사포닌, 예컨대 약 5 wt% 내지 약 15 wt%, 예컨대 약 8 wt% 내지 약 12 wt%를 포함할 수 있다. 총 사포닌은 아래의 시험 방법 섹션에 기술된 바와 같이 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "수용성 고형분"은 일반적으로 추출물이 원심분리되고, 여과되고, 모든 물이 증발된 후에 남아있는 건조 물질을 지칭한다. 본 발명의 바이오매스 추출물의 수용성 고형분을 측정하기 위한 절차는 아래의 시험 방법 섹션에서 상세히 설명된다. 수용성 고형분은 완전 건조 바이오매스의 질량에 대해 백분율 기준으로 표현될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "수불용성 고형분"은 일반적으로 아래의 시험 방법 섹션에서 기술된 바와 같이, 수용성 고형분을 측정하는 과정에서 원심분리 및 여과에 의해 제거되는 추출물의 분획을 지칭한다.
상세한 설명
본 발명은 비목질 식물, 보다 구체적으로 헤스페라로에(Hesperaloe) 속의 비목질 식물로부터 유래된 사포닌에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 예를 들어 헤스페라로에 푸니페라(Hesperaloe funifera), 헤스페라로에 녹투르나(Hesperaloe nocturna), 헤스페라로에 파비플로라(Hesperaloe parviflora), 및 헤스페라로에 키앙기(Hesperaloe chiangii)를 포함하는 헤스페라로에(Hesperaloe) 속의 비목질 식물로부터 유래된 바이오매스를 가공하는 것에 관한 것이다. 헤스페라로에 속의 비목질 식물, 특히 헤스페라로에 푸니페라(Hesperaloe funifera)로부터 제조된 사포닌은 항진균제로서 유용하다. 본 발명의 항진균 조성물은 광범위한 용도, 예를 들어 다양한 진균에 대한 작물 내성을 개선하고 또한 인간 및 동물 진균 유도 질환에 대한 의약품으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 항진균 조성물은 바이오매스, 특히 잎, 보다 구체적으로 식물의 크라운 위의 잎을 추출함으로써 헤스페라로에(Hesperaloe) 속의 비목질 식물로부터 제조될 수 있으며, 적어도 하나의 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 및 이소프로판올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 일 실시예에서, 상기 공정은 바이오매스를 물을 포함하는 추출제 용액과 접촉시키는 단계 및 불용성 바이오매스 분획물로부터 수용성 분획물을 분리하는 단계를 포함한다. 다른 실시예에서, 추출제 용액은, 물 이외에, 계면활성제, 용매 및 선택적으로 추출물-함유 주스를 포함할 수 있다. 추출물 함유 주스는, 예를 들어, 더 초기의 추출 단계 또는 더 초기의 밀링 단계로부터 유래될 수 있다.
바가스 및 수용성 고체를 분리하는 데 유용한 밀링 작업은 롤, 스크류 및 다른 형태의 프레스를 포함할 수 있다. 용매는 바가스로부터 친수성 고형분을 추출하기 위해 밀링 공정 동안 도입될 수 있다. 소정의 경우에, 이어서 바가스는 종종 침윤하는 것으로 지칭되는 후속 밀링 단계에서 주스와 접촉될 수 있다. 소정의 경우에, 바이오매스는 밀링 전에 크기에 맞게 절단되고 세정될 수 있다.
헤스페라로에(Hesperaloe) 바이오매스의 간단한 물 추출은 당류, 다당류, 무기 염, 사포닌 및 사포게닌을 포함하는 미정제 수성 추출물을 수득할 수 있다. 미정제 추출물은 또한 용매로서 메탄올, 또는 메탄올과 물의 혼합물을 사용하여 생성되어 바이오매스를 추출할 수 있으며, 이는 지질 및 색소를 제거하기 위해 아세톤 또는 디에틸 에테르로 이전에 추출되었을 수 있다. 다른 경우에, 바이오매스는 4:1 에탄올-물 용매로 추출된 다음, 헥산과 같은 비극성 용매로 추출물을 후속 탈지할 수 있다. 소정의 경우에, 탈지된 추출물은, 실질적으로 단백질 및 유리 당류 및 다당류가 없는 사포닌의 혼합물을 수득하기 위해 부탄올과 혼합하고 부탄올 상을 분리함으로써 탈지된 추출물로부터 정제될 수 있는 사포닌과 같은 특정 수용성 성분을 단리하기 위한 추가 처리를 거칠 수 있다.
뜨거운 수성 추출물이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 일 실시예에서, 수용성 고형분은 뜨거운 수성 에탄올 또는 이소프로판올(75 내지 95 중량% 알코올)로 바이오매스를 추출함으로써 헤스페라로에(Hesperaloe) 바이오매스, 특히 잎으로부터 추출될 수 있다. 그런 다음, 수성 알코올 추출 유체는 여과되고 농축될 수 있고, 지용성 재료는 추출 유체를 헥산과 같은 비극성 용매와 혼합함으로써 제거될 수 있다. 그런 다음, 실질적으로 순수한 사포닌 조성물은 부탄올과 같은 극성 용매로 탈지 추출물을 추가로 추출함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물을 제조하기 위한 목적 및 본 방법에서 사용하기 위해, 단순 수성 추출이 바람직할 수 있지만, 다른 추출 방법도 본 발명의 범위 내에 있다. 특히 바람직한 실시예에서, 헤스페라로에(Hesperaloe) 바이오매스는 일정한 크기로 절단되고, 가압되고, 수성 용매로 추출되어 무기 염, 당류, 다당류, 유기산 및 사포닌과 같은 수용성 추출물을 제거할 수 있다. 수용성 추출물이 수집되고, 예를 들어 증발, 분무 건조, 드럼 건조 등과 같은 당업계에 잘 알려진 기술에 의해 농축될 수 있다. 추출물은 약 20 내지 약 100 중량%의 고형분, 예컨대 약 20 내지 약 95 중량%의 고형분, 예컨대 약 20 내지 약 80 중량%의 고형분 함량을 가질 때까지 농축될 수 있다.
소정의 실시예에서, 수용성 추출물은 추출물 용액을 무화 장비에 공급함으로써 농축될 수 있다. 적합한 무화 장비는 회전 휠 무화기, 압력 노즐 무화기, 및 이중 유체 노즐 무화기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 회전식 휠, 압력 노즐 및 이중 유체 노즐 분무기는 당업자에게 공지되어 있으며 GEA 공정 공학과 같은 다양한 공급원으로부터 상업적으로 입수 가능한 분무 건조기 내의 것들을 포함한다.
다른 실시예들에서, 수용성 고형분은 확산에 의해 바이오매스로부터 회수될 수 있다. 확산에서, 바이오매스는 액체 성분들을 추출하기 위해 액체와 접촉하게 되었다. 일반적으로, 바이오매스는 섬유에 대한 손상을 최소화하고 과도한 양의 미세물이 발생하는 것을 피하기 위해, 먼저 절단하되 전단이나 파쇄는 하지 않고 제조된다. 그런 다음, 제조된 바이오매스를 일반적으로 용매를 사용하여 반복적으로 세척하여 바이오매스에 함유된 액체를 추출한다. 용매는 전술한 용매 중 임의의 것일 수 있다. 예시적인 처리 용매는 물, 특히 약 40 내지 약 90℃의 온도로 가열된 물과 같은 뜨거운 물이다. 용매는, 제1 추출에 사용된 용매가 후속하여 제조된 바이오매스를 추출하기 위한 용매로서 재사용되도록 순환되고 재사용될 수 있다.
다양한 유형의 확산기가 당업계에 공지되어 있고, 본원에 기술된 바와 같은 바이오매스와 함께 사용하도록 구성될 수 있다. 적합한 확산기는 링 확산기, 타워 확산기, 또는 드럼 확산기를 포함한다. 예시적인 확산 시스템은, 예를 들어, 미국 특허 제4,182,632호, 제4,751,060호, 제5,885,539호 및 제6,193,805호에 논의되어 있으며, 그 내용은 본 개시와 일치하는 방식으로 본원에 통합된다. 다수의 다른 확산 방법 및 확산 방법을 위한 장치가 공지되어 있고, 본원에 기술된 방법에서 사용하도록 구성될 수 있다. 이러한 확산기 중 하나는, 미국 미네소타주 블레인 소재의 크라운 아이언 웍스로부터 상업적으로 입수 가능한, 연속 루프, 카운터 전류, 얕은 베드의 크라운 모델 III 퍼컬레이션 추출기이다.
전술한 대로, 바이오매스는 절단되거나 미절단된 상태로 임의의 적절한 추출 공정에 의해 추출될 수 있다. 특히 바람직한 실시예에서, 추출에 사용되는 용매는 물을 포함한다. 당업자는, 용매, 추출될 바이오매스의 양, 및 추출 절차에 기초하여 추출 용매 대 바이오매스의 비율이 달라질 것임을 인식할 것이다. 소정의 바람직한 실시예에서, 추출 용매는 물이고, 추출 용매 대 바이오매스의 비율은, 추출 용매의 리터 대 완전 건조 바이오매스의 킬로그램에 기초하여, 약 1:5 내지 약 1:100, 예컨대 약 1:5 내지 약 1:50, 보다 바람직하게는 약 1:5 내지 약 1:20이다.
추출 용매의 pH는 약 pH 5.0 내지 8.0, 예를 들어, 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.0, 약 pH 6.5 내지 약 pH 7.5일 수 있다. 특정 실시예에서, 추출 용매는 약 pH 6.5 내지 약 pH 7.5의 pH를 갖는 물이다. 추출이 미정제 주스를 이용한 흡수를 포함하는 실시예에서, 흡수 유체는 약 4.0 내지 약 5.0의 pH를 가질 수 있다.
추출은 약 25 내지 약 90℃, 예를 들어 약 30 내지 약 80℃, 약 35 내지 약 75℃, 약 40 내지 약 70℃, 약 45 내지 약 65℃ 또는 약 50 내지 약 60℃의 온도에서 수행될 수 있다.
추출 공정이 배치 추출 공정인 실시예에서, 추출 지속시간은 예를 들어, 약 0.5 내지 약 2시간, 약 1 내지 약 8시간, 또는 약 1 내지 약 6시간과 같은 약 0.25 내지 약 24시간의 범위일 수 있다.
추출 공정이 연속 공정인 실시예에서, 추출 지속 시간은 약 0.25 내지 약 5시간, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 3시간의 범위일 수 있다.
추출 후, 수불용성 바이오매스 물질은 여과에 의해 수용성 고체로부터 분리되어 무기 염, 당류, 다당류, 유기산 및 사포닌을 함유하는 여액(본원에서 "제1 여액"으로 지칭됨)을 제공할 수 있다. 분리는 중력 여과, 플레이트-프레임 필터 프레스, 교차 유동 필터, 스크린 필터, 너트쉬(Nutsche) 필터, 벨트 필터, 세라믹 필터, 멤브레인 필터, 마이크로필터, 나노필터, 울트라필터 또는 원심분리를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 적절한 수단에 의해 달성될 수 있다. 선택적으로, 규조토, 벤토나이트, 제올라이트 등과 같은 다양한 여과 보조제가 또한 이러한 공정에 사용될 수 있다.
분리 후, 제1 여액의 pH를 조정하여 추가 불순물을 제거할 수 있다. 일 실시예에서, 제1 여액의 pH는, 예를 들어 산화칼슘 또는 수산화칼슘(여액의 부피로부터 약 1.0%)과 같은 염기로 서서히 교반하면서 처리함으로써 약 8.5 내지 약 10.0으로 조정될 수 있다.
특히 바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 바이오매스 처리는, 바이오매스로부터 적어도 약 25%의 수용성 고형분을, 보다 바람직하게는 적어도 약 50%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 75%, 예컨대 약 25 내지 약 98%, 예컨대 약 50 내지 약 90%, 예컨대 약 75 내지 약 90%를 제거한다.
바이오매스로부터 회수된 수용성 고형분의 양은 추출 효율에 따라 달라질 수 있지만, 소정의 경우에, 완전 건조 바이오매스 킬로그램 당 약 95 내지 약 350 그램의 수용성 고형분이, 예로 1 킬로그램 당 약 120 내지 약 315 그램, 예컨대 1 킬로그램 당 약 150 내지 약 300 그램이 추출될 수 있다. 추출된 수용성 고형분 중, 총 사포닌은 수용성 고형분의 완전 건조 중량을 기준으로 약 10 내지 약 30 wt%를 포함할 수 있다. 이러한 방식으로, 바이오매스로부터 추출될 수 있는 총 사포닌의 양은 바이오매스의 완전 건조 킬로그램 당 약 10 내지 약 100 그램, 예컨대 약 20 내지 약 80 그램, 예컨대 약 25 내지 약 75 그램의 범위일 수 있다. 소정의 경우에, 추출 공정 동안 바이오매스로부터 제거된 재료의 양(완전 건조 바이오매스의 킬로그램 당 완전 건조 그램)은 아래 표 1에 제시된 바와 같은 범위일 수 있다.
| 양 (완전 건조 바이오매스의 g/kg) |
|
| 총 추출 고형분 | 100-400 |
| 총 수불용성 고형분 | 5 -50 |
| 총 수용성 고형분 | 95-350 |
| 총 사포닌 | 10-100 |
특히 바람직한 실시예에서, 바이오매스의 밀링은 약 5 내지 약 9, 예컨대 약 6 내지 약 7 내지 약 8 범위의 pH를 갖는 물과 같은 수성 용매의 첨가로 수행된다. 수용성 고형분은 일반적으로 미정제 추출물로서 밀링 공정으로부터 회수되고, 당류, 다당류, 유기산 및 사포닌과 같은 특정 화합물을 회수하기 위한 추가 처리를 받을 수 있다.
본원에서 수불용성 분획물로도 지칭되는 현탁된 고형분은, 예를 들어 정화, 여과, 원심분리, 또는 이들의 조합을 포함하는 잘 알려진 공정에 의해 미정제 추출물로부터 제거될 수 있다. (완전 건조 바이오매스의 킬로그램 당 완전 건조 그램으로) 추출물 내의 수불용성 고형분의 양은 약 1.0 내지 약 30 그램의 범위일 수 있고, 왁스 등과 같은 소수성 물질을 포함할 수 있다.
현탁된 고형분을 제거한 후, 정화된 주스를 직접 사용하거나, 농축시키거나, 추가 가공을 거쳐서 당류, 다당류, 유기산, 사포닌 및 사포게닌과 같은 하나 이상의 수용성 고형분을 단리할 수 있다. 다른 경우에, 정화된 주스를 추가로 정제하여 당류, 다당류, 및 유기산을 제거하여 사포닌을 포함하는 조성물을 수득할 수 있다.
특정 경우에, 사포닌은 본 발명에 따른 헤스페라로에(Hesperaloe) 속의 비목질 식물로부터 추출되고 회수될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 사포닌은 일반적으로 올레아난 구조의 트리테르페노이드 및 하나 이상의 글리코시드로 이루어진 화합물을 지칭하며, 글리코시드는 3 위치 및/또는 28 위치에서 트리테르페노이드에 결합된다. 용어 글리코시드는 아라비노오스, 글루코오스, 갈락토오스, 자일로오스 및 글루쿠론산을 포함하는 헤스페라로에(Hesperaloe) 속의 비목질 식물에서 자연적으로 발견되는 글루코오스를 포함하는 모든 당을 의미하도록 의도된다.
사포닌은 헤스페라로에(Hesperaloe) 속의 비목질 식물로부터 바이오매스를 물로 순차적으로 추출한 다음, 수불혼화성 극성 용매로 수용성 분획물을 추가로 처리하여 극성 용매-사포닌 혼합물을 형성함으로써 수득될 수 있다. 적절한 수불혼화성 극성 용매는, 예를 들어 부틸, 아밀, 헥실 및 시클로헥실 알코올과 같은, 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알코올을 포함한다. 극성 용매는 사포닌 함유 혼합물로부터 제거되어 사포닌 함유 생성물을 생성할 수 있다.
전술한 추출 공정으로부터 생성된 주스는 추가 추출을 거쳐 미정제 사포닌 추출물 또는 약 30 내지 약 90 중량%의 농도로 사포닌을 포함하는 그의 실질적으로 정제된 형태의 사포닌을 수득할 수 있다. 추출 방법은 헤스페라로에(Hesperaloe) 속의 비목질 식물로부터 추출된 주스를 수불혼화성 극성 용매와 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 적절한 수불혼화성 극성 용매는, 예를 들어 부틸, 아밀, 헥실 및 시클로헥실 알코올과 같은, 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알코올을 포함한다. 수불혼화성 극성 용매로 주스를 추출하면 일반적으로 수성상으로 유지되는 단백질, 탄수화물 및 유기산과 같은 불순물을 제거하고, 사포닌은 용매상으로 전달된다.
사포닌을 함유하는 용매상은 알코올상으로부터 사포닌을 분리하기 위해 추가 처리를 받을 수 있다. 이는, 예를 들어 냉각에 의한, 용매 추출물을 탈수시키는, 또는 알코올 용매와 혼화성이지만 사포닌이 불용성인 유기 용매를 첨가하는 것을 포함한 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 적절한 침전 용매는, 예를 들어 디에틸 에테르, 석유 에테르, 아세톤, 및 클로로포름을 포함한다.
특히 바람직한 실시예에서, 사포닌은 플래시 증발에 의해 알코올로부터 분리된다. 플래시 증발은 액체 혼합물로부터 휘발성 성분을 신속하게 제거하기 위한 제조 화학에 공지된 기술이다. 휘발성 액체는 감압 하에 큰 표면적에 걸쳐 용액의 박막을 생성함으로써 기상으로의 신속한 전환에 의해 용액으로부터 제거되며, 종종 주변 온도보다 높지만 대기압에서 용액의 비등점보다 낮은 용액의 온도 증가를 수반한다. 필름의 실제 두께 및 필름이 적용되는 영역은 최적의 증발 및 사용 용이성을 제공하도록 선택되지만, 증발은 실질적으로 순간적일 수 있다(따라서 "플래시" 증발이라는 명칭). 플래시 증발은 의도된 제품을 분해할 수 있고 (남은 용액을 다음 단계에서 사용되는 분무 건조의 바람직한 실시에 적합하게 하는) 거의 모든 알코올 성분을 제거할 수 있는 고온의 장기간 사용을 회피한다. 알코올은 이 단계로부터 회수되어 추출 공정에서 재사용될 수 있다.
알코올 추출물의 사포닌 함량은 사포닌 조성물에 대한 상당한 변경 또는 손실 없이 한외여과 막을 통한 통과에 의해 추가로 증가될 수 있다. 사포닌 함량이 85-90% 범위인 이러한 농축된 사포닌 분획물은 이어서 액체 상태에서 추가로 정제되거나 건조 상태로 환원될 수 있다. 개별 사포닌은 역상 고상 추출 및 분취 역상 HPLC의 조합에 의해 회수될 수 있다. 대안적으로, 사포닌을 함유하는 알코올 추출물은 역상 고상 추출 및 분취 역상 HPLC의 조합에 의해 직접 분획될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 사포닌은, 주스를 염 및 용매와 혼합하여 제1 용액을 형성하는 단계를 포함하는, 본 발명에 따라 제조된 주스로부터 정제될 수 있다. 용매는 아세트산, 아세톤, 아세토니트릴, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-부타논, t-부틸 알코올, 사염화탄소, 클로로벤젠, 클로로포름, 시클로헥산, 1,2-디클로로에탄, 디에틸렌 글리콜, 디에틸 에테르, 디글림, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, 헥사메틸포스포라미드, 헥사메틸인 트리아미드, 헥산, 메탄올, 메틸-t-부틸 에테르, 염화메틸렌, N-메틸-2-피롤리디논, 펜탄, 퍼클로로에틸렌, 석유 에테르, 1-프로판올, 2-프로판올, 피리딘, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 트리에틸아민, 트리플루오로톨루엔, 물, 크실렌, 또는 전술한 것의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 용매는 물이다. 염은 알칼리 금속 염, 알칼리 토염, 전이금속 염, 암모늄 염, 또는 전술한 것들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 소정의 바람직한 실시예에서, 용액을 형성하기 위해 식물 추출물에 첨가된 염은 알칼리 토금속 염이다. 특히 바람직한 실시예에서, 염은 염화칼슘(CaCl2), 염화마그네슘(MgCl2), 또는 이들의 혼합물이다.
제1 용액의 pH는 일반적으로 약 6.0 내지 약 9.0, 예컨대 약 6.0 내지 약 8.0, 예컨대 약 6.0 내지 약 7.0의 pH로 조절된다. 그런 다음, 적어도 하나의 인산염을 제1 용액에 첨가하여 이온-다당류 복합체 침전물을 형성할 수 있다. 유용한 인산염은, 예를 들어, 인산수소나트륨(Na2HPO4), 인산이수소나트륨(NaH2PO4), 인산나트륨(Na3PO4), 또는 이인산수소나트륨(Na2H2PO7)을 포함한다.
침전된 이온-다당류 복합체는 여과에 의해 제거되어 제2 용액을 수득할 수 있으며, 이는 정제된 사포닌의 추출물을 생성하기 위해 추가로 정제될 수 있다. 선택적으로, 추출물은 종래 기술에 공지된 임의의 여과 기술에 의해 농축될 수 있다. 바람직하게는, 정제된 사포닌의 추출물의 농축은 나노여과, 한외여과 및 정용여과, 또는 이들 기술의 임의의 조합에 의해 수행된다. 일부 실시예에서, 사포닌 추출물은 실질적으로 단백질이 없다. 일부 실시예에서, 사포닌 추출물은 다당류가 실질적으로 없다. 일부 실시예에서, 사포닌 추출물에는 페놀 화합물이 실질적으로 없다.
다른 경우에, 미정제 또는 부분 정제된 사포닌은 산성화되어 사포게닌을 생성할 수 있다. 먼저, 알코올 중 사포닌의 용액을 본원에 기술된 바와 같이 제조한 다음, 강산, 바람직하게는 1-3.5 N을 용액에 첨가하여 사포닌을 가수분해하여 상응하는 사포겐을 형성한다. 사포게닌은 침전, 침전물 회수, 및 수성 염기의 용액으로 침전물의 슬러리를 형성하여 탈색된 사포게닌 생성물을 형성함으로써 침전물을 탈색함으로써 추가로 처리될 수 있다.
특히 바람직한 실시예에서, 사포게닌은 알코올 중 사포닌 용액의 산 가수분해에 의해, 예를 들어 환류 하에 알코올 추출물 3 L 당 450 mL의 농축 HCl을 사용하여 수득될 수 있다. 가수분해물을 냉각시켜 침전물을 형성하고, 이는 여과에 의해 회수된다. 침전물은 물에서 슬러리화되고, 생성된 슬러리는 바람직하게는 염기로 pH 10으로 조정된다. 사포게닌은 염기성 용액으로부터 황백색 결정으로서 침전되고 여과에 의해 회수된다. 생성된 결정질 침전물은 유출물이 투명해질 때까지 희석산 및 증류수로 세척될 수 있다. 그런 다음, 사포게닌을 함유하는 침전물은 공기 건조될 수 있고 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다.
개별 사포게닌은, 예를 들어 역상 흡착체를 사용하는 분취 HPLC에 의해 이 혼합물로부터 회수될 수 있다. 정제는 또한 수성 메탄올의 단계 구배로 용리된 역상 고상 추출 카트리지로부터의 선택적 탈착에 의해 대규모로 달성될 수 있다. 분취 HPLC 및 시뮬레이션된 이동층 크로마토그래피와 같은 시스템은 용액으로부터 고값 용질을 회수하기 위해 상업적으로 자주 사용된다. 사포게닌은 뜨거운 95% 알코올로부터의 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다.
추출 동안 다양한 분획물의 사포닌 함량은, 예를 들어, 물:메탄올 구배 중 0.05% 트리플루오로아세트산(v/v)(TFA) 또는 물:아세토니트릴 구배 중 0.05% TFA로 용리된 C-8 또는 C-18 RP 컬럼에서 크로마토그래피에 의한 여과된 50%(v/v) 에탄올 또는 메탄올 추출의 HPLC 분석에 의해 모니터링될 수 있다. 샘플 내의 사포닌은, 예를 들어 중합체 실험실의 모델 PL-EMD 960을 사용하여 증발 광 산란 검출(ELSD)에 의해 검출될 수 있다. 아세트산(1%)은 TFA 대신에 사용될 수 있고, 크로마토그래피 분리는 등용매 용리에 의해 달성될 수 있다. 가수분해에 의해 유래된 추출물 및 샘플의 사포게닌 함량은 또한 동일한 크로마토그래피 절차를 사용하여 결정될 수 있다.
헤스페라로에(Hesperaloe) 중 총 사포닌 함량은, 완전 건조 바이오매스의 킬로그램 당 총 사포닌의 그램에 기초하여, 약 5.0 내지 약 150 g/kg, 예컨대 약 50 내지 약 120 g/kg, 예컨대 약 80 내지 약 120 g/kg의 범위일 수 있다. 다른 경우에, 본 발명에 따른 헤스페라로에(Hesperaloe) 바이오매스로부터 제조된 수용성 고형분은 수용성 고형분의 건조 중량을 기준으로 적어도 약 5 중량%, 예컨대 약 5 내지 약 15 중량%, 예컨대 약 8 내지 약 12 중량%의 총 사포닌을 포함할 수 있다. 사포닌은 미정제 주스의 일부로서, 건조 수용성 고형분 조성물의 일부로서, 부분 정제된 조성물로서 또는 사포닌의 혼합물을 포함하는 실질적으로 순수한 조성물로서 제공될 수 있다.
소정의 실시예에서, 헤스페라로에 바이오매스로부터 추출된 사포닌은 다음의 아글리콘 또는 제닌 중 적어도 하나를 가질 수 있다: 카모게닌, 마노게닌, 겐트로게닌, 헤코게닌, 티고게닌, 사르사포게닌, 클로로게닌 및 지토게닌 또는 이들의 상응하는 이성질체 또는 다음 글리코시드 모이어티(산 또는 염의 형태) 중 하나 이상을 갖는 산화되거나 환원된 형태: 포도당, 자일로오스, 람노오스, 아라비노오스, 또는 갈락토오스. 다른 실시예에서, 사포닌은 아가메노시드, 아가베시드, 아가보시드, 마가이시드, 아가바사포니, 칸탈라사포닌, 시살사포닌, 가브리토노시드, 당노시드 또는 아몰로닌, 또는 다른 스테로이드성 사포닌을 포함할 수 있다. 소정의 경우에, 사포닌은 25(27)-디하이드로푸크레아스타틴(도 4a), 5(6),25(27)-디하이드로유칼로이시드 C(도 4b), 5(6)-디스디하이드로유칼로이시드 C(도 4c), 푸크레아스타틴 및 유칼로이시드 C를 포함할 수 있다.
헤스페라로에 바이오매스로부터 제조된 사포닌은 식물, 인간 및 동물에서 매우 다양한 진균 감염을 치료하는 데 유용하다. 칸디다 알비칸스에 의해 야기된 감염의 치료에서 헤스페라로에(Hesperaloe) 바이오매스로부터 제조된 유틸리티 사포닌은 아래의 실시예에서 입증되었다. 헤스페라로에(Hesperaloe) 바이오매스로부터 제조된 사포닌, 특히 25(27)-디하이드로푸크레아스타틴(도 4a), 5(6),25(27)-디스디하이드로유칼로이시드 C(도 4b), 5(6)-디스디하이드로유칼로이시드 C(도 4c), 푸크레아스타틴 및 유칼로이시드 C로부터 선택된 하나 이상의 사포닌은, 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 진균 종에 의해 야기되는 감염의 치료에 유용할 것이다:블라스토미세스, 예컨대 B. 더마티티디스; 블라스토시조마이세스 , 예컨대 B. 카피타투스 , 칸디다의 다른 종, 예컨대 C. 글라브라타, C. 크루세이, C. 슈도트로피칼리스, 및 C. 트로피칼리스; 클라도스포륨, 예컨대 C. 카리오니;콕시디오이데스 , 예컨대 C. 이미티스;크립토코커스, 예컨대 C. 네오포르만스; 지오트리쿰 , 예컨대 G. 클라바텀; 히스토플라즈마, 예컨대 H. 캡슐라툼; 파라콕시디오이데스 , 예컨대 P. 브라실리엔시스;페니실리움, 예컨대 P. 마르네페이;세도스포륨, 예컨대 S. 아피오스페륨; 스포로트릭스 , 예컨대 S. 쉔키이; 및 트리코스포론 , 예컨대 T. 베이지올리.
본 발명의 살진균제 사포닌 조성물은 다수의 잘 알려진 방법 중 어느 하나에 의해 적용되거나 투여될 수 있고, 진균 감염 또는 잠재적 진균 감염의 위치에 따라 달라질 수 있다. 농업 응용을 위해, 본 발명의 살진균제 사포닌 조성물은 식물 잎, 꽃, 씨앗, 과일 및 야채, 뿌리, 관, 및 심지어 씨앗, 식물 등 부근의 토양의 표면에 적용될 수 있다. 본 발명의 살진균제 사포닌 조성물은 또한 경구, 비강, 직장, 비경구, 임플란트, 국소 부위 등을 포함하는 다양한 경로를 통해 인간 및 비인간 동물에게 투여될 수 있다.
소정의 실시예에서, 살진균제 사포닌 조성물은 치료 중인 식물, 인간 또는 비인간 동물과 호환할 수 있는 적절한 고체 또는 액체 담체 또는 비히클로 전달될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 조성물을 식물에 적용할 때 수성 분무 또는 침지, 습윤성 분말, 드렌치, 먼지, 과립, 펠릿 등으로 제형화될 수 있다. 다른 실시예에서, 조성물은 사포닌을 탈이온수, 생리 식염수, 5%(w/v) 덱스트로오스 용액, 식물성 오일, 알코올, 프로필렌 글리콜 또는 다른 액체 비히클과 같은 액체 담체와 혼합함으로써 인간 및 비인간 동물에게 국소 적용하기 위해 제형화될 수 있다. 조성물이 액체 담체를 포함하는 경우, 사포닌의 농도는 약 2 내지 약 200 mg/ml, 예컨대 약 5 내지 약 200 mg/ml, 예컨대 약 10 내지 약 150 mg/ml, 예컨대 약 15 내지 약 100 mg/ml의 범위일 수 있다.
또 다른 실시예들에서, 국소 적용용 조성물은 하나 이상의 사포닌을 로션, 연고, 크림, 안약, 귀 약 및 코 약, 샴푸, 바디 분말, 질 좌약, 상처 드레싱, 흡입기, 위생 장치, 피부 패치, 분무 또는 에어로졸에 혼입함으로써 제조될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 사포닌은 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합된 약학적 조성물로서, 예를 들어, 정제(당-코팅된 정제 및 필름-코팅된 정제 포함), 분말, 과립, 캡슐(연질 캡슐 포함), 액체, 주사, 좌제 또는 방출 조절 정제로서 공지된 방법에 따라 경구 또는 비경구로 안전하게 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 제조에 사용될 수 있는 약리학적으로 허용 가능한 담체로서, 약학적 제제를 위한 물질로서 일반적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 물질이 언급될 수 있으며, 이는, 예를 들어, 고체 약학적 제제용 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제; 및 액체 약학적 제제용 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제를 포함한다. 또한, 첨가제, 예컨대 일반적인 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제, 흡수제, 및 습윤제가 필요에 따라 첨가될 수 있다.
부형제로서, 예를 들어, 락토오스, 백색 당, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스 및 경질 무수 규산이 언급될 수 있다.
윤활제로서, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탈크 및 콜로이드 실리카가 언급될 수 있다.
결합제로서, 예를 들어 결정 셀룰로오스, 백색 당, D-만니톨, 덱스트린, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨이 언급될 수 있다.
붕해제로서, 예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카멜로오스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분 및 L-하이드록시프로필셀룰로오스가 언급될 수 있다.
가용화제로서, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리사미노 메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨 및 구연산 나트륨이 언급될 수 있다.
현탁화제로서, 예를 들어, 계면활성제, 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴 황산 나트륨, 라우릴 아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 및 글리세릴 모노 스테아레이트; 및 친수성 거대분자, 예를 들어 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스가 언급될 수 있다.
등장화제로서, 예를 들어, 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세롤 및 D-만니톨이 언급될 수 있다.
특히 바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 헤스페라로에(Hesperaloe)로부터 유래된 하나 이상의 사포닌은 국소 사용을 위해 제형화되고, 로션, 리니먼트제, 습포제, 연고, 패치, 스피릿, 현탁제, 유화액, 경피 전달 약학적 제제, 액체, 크림, 에어로졸 및 네일 래커제를 포함하여 국소 약학적 조성물에 사용되는 임의의 투여 형태는 임의의 특정 제한 없이 사용될 수 있다. 네일 래커제, 로션, 액체, 크림, 패치 등이 특히 바람직하다.
본 발명의 국소 항진균 조성물은 본 발명의효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 약학적 조성물에 일반적으로 사용되는 임의의 성분을 함유할 수 있다. 이러한 성분은, 예를 들어, 바셀린 및 미정질 왁스와 같은 탄화수소; 호호바 오일, 경랍 왁스, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트 및 부틸 아세테이트와 같은 에스테르; 트리글리세리드, 예컨대 우지 및 올리브 오일; 세탄올 및 올레일 알코올과 같은 고급 알코올; 지방산, 예컨대 스테아르산 및 올레산; 에탄올 및 이소프로판올과 같은 알코올; 글리세롤 및 1,3-부탄 디올과 같은 폴리알코올; 물, 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 폴리비닐피롤리돈, 카보풀과 같은 증점제, 보존제, 자외선 흡수제, 항산화제, 안료 및 분말을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 항진균 조성물은 본원에 기술된 적절한 치료 조건 하에서 미치료 대조군에서 발생하는 것에 비해, 진균 성장 또는 진균 성장과 연관된 증상에 의해 측정했을 때, 질환 수준의 감소를 얻기에 충분한 양의 헤스페라로에(Hesperaloe) 유래 사포닌을 포함한다. 소정의 실시예에서, 항진균 조성물은 약 20 μg/mL 미만, 예컨대 약 15 μg/mL 미만, 예컨대 약 5 내지 약 20 μg/mL의 수준으로 C. 알비칸스에 대해 효과적이다. 그러나, 특정 투여 요법은 치료 대상 개체의 종, 크기, 성별 및 연령, 표적 진균 종, 감염의 중증도, 투여 방법 등과 같은 복수의 인자에 따라 달라질 것이다. 이들 인자를 고려할 때, 실제 투여량 수준 및 처방은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 주어진 약학적 제제 중 사포닌의 양은 총 약학적 제제를 기준으로 약 0.01 내지 100 wt%, 예컨대 약 0.5 내지 약 50 wt%, 예컨대 약 1.0 내지 약 10 wt%의 범위일 수 있다.
시험 방법
수용성 고형분
총 바이오매스 수용성 고형분은, DionexTM ASETM 350(Thermo Fisher Scientific, 미국 매사추세츠주 월섬 소재)과 같은 가속 용매 추출 시스템(ASE)을 사용하여 결정될 수 있다. 대략 10 그램의 수확된 바이오매스를 오븐에서, 통상적으로 125℃에서 4시간 동안 일정한 중량으로 건조시킨다. 건조 후, 1.5 - 2.0 그램의 완전 건조 바이오매스를 정확하게 칭량하고, 중량(Wb)을 0.001 그램까지 기록한다. 물을 용매로서 사용하여, 아래 표에 기재된 조건을 사용하여 바이오매스를 추출한다. 바이오매스 대 용매의 비율은 일반적으로 21:1이고, 5개의 연속 물 추출 사이클이 수행된다. 각 추출 사이클의 종료 시, 액상을 수집하고, 대략 40℃로 진공 하에 건조시키고, 건조된 물질(Wi)의 중량을 0.001g까지 기록한다. 수용성 고형분(We)의 총 중량은 각 추출 사이클(Wi)로부터 회수된 고형분의 중량을 합하여 계산된다. 그런 다음, 완전 건조 바이오매스의 백분율로서 총 수용성 고형분을 다음 식을 사용하여 결정한다: 수용성 고형분 (중량%) = We / Wb *100.
바이오매스 추출물 중의 총 수용성 고형분은 적절한 분취액, 통상적으로 약 10 내지 50 ml를 인출하고, 깨끗하고 건조한 원심분리 튜브로 옮겨서 결정될 수 있다. 튜브를 7000rpm에서 20분 동안 원심분리한다. 추출물의 중량(W1)을 계산한다. 그런 다음, 상청액의 분취액을 깨끗한, 미리 칭량된 비커(D0)로 옮기고, 칭량한다. 그런 다음, 비커 및 샘플을 0.001 g까지 칭량하고 중량(D2)을 기록한다. 그런 다음, 샘플을 포함하는 비커를 밤새 건조시키기 위해 고온 공기 오븐에 140℃로 둔다. 비커를 오븐으로부터 제거하고 건조시켜 실온으로 냉각시킨 다음, 0.001 그램까지(D1) 칭량한다. 추출물의 중량을 기준으로, 가용성 고형분의 중량 백분율은 아래 식을 사용하여 결정된다:
D1= 빈 비이커의 질량 + 건조된 가용성 고형분, D0 = 빈 비이커의 질량, D2 = 바이오매스 추출물 및 빈 비이커의 질량.
총 사포닌
총 사포닌은 일반적으로 Makkar, Harinder P.S., Sidhuraju, P., Becker, Klaus (2007) Plant Secondary Metabolites, 17장, pp 93-100에 기술된 바와 같이 측정하였다. 표준 사포닌 용액은 10 mg의 디오스게닌(MilliporeSigma >93%)을 칭량하고, 16 mL의 메탄올에 용해시키고, 4 mL의 증류수를 첨가하여 제조하였다. 용액을 완전히 혼합하여 80% 메탄올 용매 중 0.5 mg/mL 디오스게닌 용액을 수득하였다. 표준물을 사용하여 다양한 양의 표준물(0, 10, 20, 40, 60, 80, 및 100 μL)을 13-mm 유리 시험관 내로 전달함으로써 교정 곡선을 생성하였다. 80% 수성 메탄올의 용액을 100 μL의 총 부피로 첨가하였다.
시험 전에, 바이오매스 추출물의 샘플을 물로 희석하여 약 0.5 wt%의 총 고형분으로 조정하여 흡수도 결과가 사포닌 표준 보정 곡선 범위를 따라 떨어지는 것을 보장하였다. 희석된 추출물(20 μL)의 샘플을 13-mm 유리 시험 튜브에 피펫팅하고, 부피를 80 μL 메탄올로 100 μL까지 높였다. 각 샘플을 3회 시험하였다.
각각의 샘플에 100 μL의 바닐린 시약(800 mg의 바닐린을 10 mL의 99.5% 에탄올(분석 등급)에 용해시켜 제조함)을 첨가한 다음, 1.0 mL의 72%(v/v) 황산(72 mL의 황산(분석 등급, 95%, w/w)을 28 mL의 증류수에 첨가하여 제조한 72%(v/v) 황산)을 첨가하였다. 용액을 잘 혼합하고 60℃에서 10분 동안 가열하였다. 그런 다음, 샘플을 얼음조에서 냉각시키고, 1 mL의 용액을 각각의 큐벳으로 옮기고, 544 nm에서의 흡광도를 판독하였다. 샘플 중 사포닌의 총 질량은 다음과 같이 표준 흡수성 곡선에 기초하여 계산될 수 있다:
예
헥산(H), 1:1 클로로포름/메탄올(CM), 메탄올(M), 메탄올/물(MW) 및 뜨거운 물(HW)을 사용하여 가끔 교반하면서 바이오매스를 침지함으로써(15시간) 5백(500) 그램의 건조하고 거칠게 분쇄된 헤스페라로에 푸니페라(Hesperaloe funifera)를 순차적으로 추출하여 미정제 추출물을 수득하였다. 추출 체계는 도 3 내지 도 7에 도시되어 있고 이하에서 추가로 설명된다. 추출 조건 및 수율은 아래 표 2에 제공되어 있다. 모든 추출물을 회전 증발기를 사용하여 부피를 감소시키고 동결 건조시켰다.
| 용매 | 양 (L) | 조건 (℃) | 수율 (g) | 수율 (%) |
| 헥산 | 20 | RT | 3.18 | 0.64 |
| CHCl3-MeOH (1:1) | 20 | 30 - 40 | 36.76 | 7.35 |
| MeOH | 21 | 30 - 40 | 25.08 | 5.02 |
| MeOH-H2O (1:1) | 20 | 78 - 80 | 32.03 | 6.41 |
| H2O | 20 | 78 - 80 | 24.27 | 4.85 |
추출물을 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분광분석(HPLC/MS)을 사용하여 분할하고 정제하여 30개의 분획물을 수득하였고, 이는 표 3에 요약되어 있다.
| 샘플 # | 샘플 ID | 샘플 설명 |
| 1 | H | 헥산 추출물 |
| 2 | CM | CHCI2-MeOH (1:1) 추출물 |
| 3 | M | MeOH 추출물 |
| 4 | MW | MeOH-H2O (1:1) 추출물 |
| 5 | HW | 뜨거운 물 추출물 |
| 6 | CM F45-47 | CHCI2-MeOH(1:1) 추출물로부터의 분획 45-47 |
| 7 | CM F48-52 ppt | CHCI2-MeOH(1:1) 추출물로부터의 분획 48-52 침전물 |
| 8 | CM F48-52 sup | CHCI2-MeOH(1:1) 추출물로부터의 분획 48-52 상청액 |
| 9 | CM F53-60 | CHCI2-MeOH(1:1) 추출물로부터의 분획 53-60 |
| 10 | CM F61-75 | CHCI2-MeOH(1:1) 추출물로부터의 분획 61-75 |
| 11 | CM F76-85 | CHCI2-MeOH(1:1) 추출물로부터의 분획 76-85 |
| 12 | CM F86-95 ppt | CHCI2-MeOH(1:1) 추출물로부터의 분획 86-95 침전물 |
| 13 | CM F86-95 sup | CHCI2-MeOH(1:1) 추출물로부터의 분획 86-95 상청액 |
| 14 | CM F96-109 | CHCI2-MeOH(1:1) 추출물로부터의 분획 96-109 |
| 15 | CM F110-133 | CHCI2-MeOH(1:1) 추출물로부터의 분획 110-133 |
| 16 | CM F76-85 F2-6 | CHCI2-MeOH(1:1) 추출물로부터의 분획 76-85로부터의 분획 2-6 |
| 17 | M-HP20-W | MeOH 추출물로부터의 물 분획 |
| 18 | M-HP20-25M | MeOH 추출물로부터의 25% MeOH 분획 |
| 19 | M-HP20-50M | MeOH 추출물로부터의 50% MeOH 분획 |
| 20 | M-HP20-75M | MeOH 추출물로부터의 75% MeOH 분획 |
| 21 | M-HP20-M | MeOH 추출물로부터의 MeOH 분획 |
| 22 | MW-B | MeOH-H2O(1:1) 추출물로부터의 n-BuOH 분획 |
| 23 | MW-80E sol | MeOH-H2O(1:1) 추출물로부터의 80% EtOH 가용성 분획 |
| 24 | MW-80E ppt | MeOH-H2O(1:1) 추출물로부터의 80% EtOH 침전물 |
| 25 | MW-B-C18-W | MeOH-H2O(1:1) 추출물로부터의 BuOH 분획으로부터의 물 분획 |
| 26 | MW-B-C18-50M | MeOH-H2O(1:1) 추출물로부터의 BuOH 분획으로부터의 50% MeOH 분획 |
| 27 | MW-B-C18-M | MeOH-H2O(1:1) 추출물로부터의 BuOH 분획으로부터의 MeOH 분획 |
| 28 | HW-B | 뜨거운 물 추출물로부터의 n-BuOH 분획 |
| 29 | HW-80E sol | 뜨거운 물 추출물로부터의 80% EtOH 가용성 분획 |
| 30 | HW-80E ppt | 뜨거운 물 추출물로부터의 80% EtOH 침전물 |
| 31 | HW-B-C18-W | 뜨거운 물 추출물로부터의 BuOH 분획으로부터의 물 분획 |
| 32 | HW-B-C18-5M | 뜨거운 물 추출물로부터의 BuOH 분획으로부터의 5% MeOH 분획 |
| 33 | HW-B-C18-10M | 뜨거운 물 추출물로부터의 BuOH 분획으로부터의 10% MeOH 분획 |
| 34 | HW-B-C18-50M | 뜨거운 물 추출물로부터의 BuOH 분획으로부터의 50% MeOH 분획 |
| 35 | HW-B-C18-M | 뜨거운 물 추출물로부터의 BuOH 분획으로부터의 MeOH 분획 |
CHCl
3
-MeOH(1:1) 추출물의 분획
CHCl3-MeOH(1:1) 추출물의 분별을 CombiFlash 시스템을 사용하는 순상 크로마토그래피에 의해 수행하였다. 6 g의 샘플을 CHCl3에 용해시키고, Si 겔 상에 사전 흡수시키고, CHCl3(용매 A)으로 사전 컨디셔닝된 사전 충진된 330 g의 Si 컬럼 상에 로딩하였다. 컬럼을 0.5% H2O(용매 B)가 포함된 0-100% MeOH의 구배로 용리하였다. TLC 프로파일에 기초하여 분획을 합쳐서, 다음의 풀링된 분획을 수득하였다: Fr. 14-44, 45-47, 48-52, 53-60, 61-75, 76-85, 86-95, 96-109, 및 110-133.
MeOH 추출물의 분획
용해도 문제로 인해 HP-20 컬럼 상에서 MeOH 추출물의 분별을 수행하였다. MeOH/H2O에 용해된 MeOH 추출물(10 g)을 Diaion HP-20 수지(250 mL) 상에 미리 흡수시키고 용매를 제거하였다. 그런 다음, 이를 HP-20 컬럼(dH2O로 사전 컨디셔닝된 1 L의 HP-20 수지를 함유하는 2 L Buchner 깔때기) 상에 로딩하였다. 컬럼을 2 L dH2O로 먼저 용리한 다음, 상이한 농도의 동일한 부피의 H2O/MeOH로 용리하여 5개의 분획, 즉 M-HP20-W, -25M, -50M, -75M, 및 -M을 수득하였다.
MeOH-H
2
O(1:1) 및 뜨거운 물 추출물의 분획
이들 2개의 추출물을 먼저 부탄올로 분리(액체-액체 추출)한 다음, 에탄올 침전에 의해 분획하였다. 건조 추출물 샘플을 물에 용해시키고, 물로 예비 포화시킨 동일한 부피의 n-BuOH로 반복적으로 추출하였다. n-BuOH 가용성 분획을 회전 증발기 상에서 농축시키고 동결 건조시켰다(MW-B 및 HW-B).
| 분자식 | 분획 ID | LC-MS 유지 시간(RT) | 구조 정보 |
| C32H52O8 | CM F48-52 sup F27-28 | 2.36 | 1당 |
| C33H52O9 | CM F48-52 sup F29-31 | 2.94 | 1당 |
| C33H56O9 | CM F48-52 sup F27-28 | 2.50 | 1당 |
| C39H62O13 | CM F61-75 F28-30 | 2.81 | 2당 |
| CM F61-75 F31 | 2.84 | ||
| C39H62O13 | CM F61-75 F32-34 | 3.03 | 2당 |
| C39H62O14 | CM F76-85 F27-29 | 2.52 | 2당 |
| C39H62O14 | CM F61-75 F28-30 | 2.60 | 2당 |
| CM F61-75 F31 | 2.62 | ||
| CM F76-85 F27-29 | 2.62 | ||
| CM F76-85 F30-31 | 2.61 | ||
| C39H62O14 | CM F61-75 F31 | 2.84 | 2당 |
| C39H64O15 | CM F76-85 F21-23 | 1.85 | 2당 |
| C45H70O17 | CM F61-75 F32-34 | 3.03 | 3당 |
| C45H72O17 | CM F61-75 F32-34 | 3.11 | 3당 |
| C45H72O17 | CM F76-85 F30-31 | 2.85 | 3당 |
| C45H72O18 | CM F76-85 F30-31 | 2.73 | 3당 |
| C51H80O22 | CM F76-85 F30-31 | 2.93 | 4당 |
| C51H82O22 | CM F76-85 F30-31 | 3.01 | 4당 |
| CM F76-85 F32-33 | 3.03 | ||
| C63H 100O32 | CM F86-95 ppt RS12-97-5 | 2.89 | 6당 |
| C63H100O33 | CM F86-95 ppt RS12-97-2 | 2.57 | 6당 |
| C63H102O32 | CM F86-95 ppt RS12-97-6 | 2.95 | 6당 |
| CM F96-109 F20-24 | 2.95 | ||
| C63H102O33 | CM F86-95 ppt RS12-97-4 | 2.61 | 6당 |
| CM F96-109 F15-19 | 2.62 | ||
| M-HP20-M F40 ppt | 2.58 | ||
| MW-B-C18-M F14 ppt | 2.59 | ||
| C63H102O33 | M-HP20-M F40 ppt | 2.76 | 6당 |
| MW-B-C18-M F14 ppt | 2.80 | ||
| C63H104O32 | CM F86-95 ppt RS12-97-6 | 3.01 | 6당 |
| CM F96-109 F20-24 | 3.00 | ||
| M-HP20-M F40 ppt | 2.96 | ||
| MW-B-C18-M F14 ppt | 2.99 | ||
| C63H104O32 | M-HP20-M F40 ppt | 3.14 | 6당 |
신규 사포닌, 25(27)-디하이드로푸크레아스타틴(도 도 4a), 5(6), 25(27)-디스디하이드로유칼로이시드 C(도 4b), 및 5(6)-디스디하이드로유칼로이시드 C(도 4c)를 분획 CM F86-95 ppt RS12-97-5, CM F86-95 ppt RS12-97-2 및 CM F86-95 ppt RS12-97-6에서 각각 식별하였다.
생물검정
칸디다 알비칸스를 ATCC로부터 구입하였다. KC 헤스페라로에 푸니페라로부터 유래된 35개의 샘플, 미정제 추출물 및 선택된 분획(표 1)을 칸디다의 성장 억제를 위해 스크리닝하였다.
최소 억제 농도(MIC) 시험을 수행하였다. C. 알비칸스 성장 배지(Yeast Peptone Dextrose, YPD) 브로스에서 2배 희석으로 제조된 샘플은 200 □g/mL에서 시작한다. 그런 다음, 인노큘럼을 첨가하고 30℃에서 18-24시간 동안 인큐베이션하고, OD620을 결정하였다. T-검정을 사용하여 통계적으로 유의한 성장 감소를 결정하였다(* = p > 0.01). 대조군에는 케토코나졸(50 □g/mL, Keto50), Neg(DMSO 단독 배지, 인노큘럼 없음), Pos(DMSO 및 인노큘럼 배지), 및 YPD(브로스 단독 배지)가 포함되었다. 성장이 감소된 웰에서, 웰을 피펫팅하여 혼합하고, 최소 살진균 농도(MFC)의 추정으로서 생존성 C. 알비칸스가 존재하는지 여부를 결정하기 위해 10□L 샘플을 YPD 한천 상에 플레이팅하였다.
| 샘플 | MIC mg/ml | 최소 살진균 농도 추정치 mg/ml |
| 12 | 6.25 | 12.5 |
| 13 | 50 | 200 |
| 14 | 100 | >200 |
| 21 | 50 | >200 |
| 22 | 100 | >200 |
| 27 | 25 | 100 |
| 35 | 100 | >200 |
| 케토코나졸 | 25 |
Claims (26)
- 항진균 조성물로서, 하기 화학식을 갖는 사포닌:
및 담체를 포함하되, 상기 사포닌은 진균 유기체의 성장을 억제하는 데 효과적인 양으로 존재하는, 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 진균 유기체는 블라스토미세스, 칸디다, 크립토코커스, 에피더모파이톤, 마이크로스포륨, 트리코피톤 또는 피티로스포륨 속인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 진균 유기체는 블라스토미세스 더마티디스, 칸디다 알비칸스, 칸디다 길리에르문디, 크립토코커스 네오포르만스, 마이크로스포륨 카니스, 마이크로스포륨 오두이니, 마이크로스포륨 깁세움, 트리코피톤 톤수란, 트리코피톤 루브럼, 트리코피톤 멘타그로파이트, 에피더모파이톤 플로코섬, 피티로스포륨 오발레, 또는 이들의 조합인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 진균 유기체는 칸디다 알비칸스 또는 칸디다 길리에르문디인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 액체 담체를 더 포함하고, 사포닌의 농도는 조성물 밀리리터 당 약 10 내지 약 100 mg의 사포닌 범위인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 사포닌은 헤스페라로에(Hesperaloe) 속의 비목질 식물로부터 추출되는, 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 비목질 식물은 헤스페라로에 푸니페라(Hesperaloe funifera), 헤스페라로에 녹투르나(Hesperaloe nocturna), 헤스페라로에 파비플로라(Hesperaloe parviflora), 헤스페라로에 키앙기(Hesperaloe chiangii), 또는 이들의 조합인, 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 비목질 식물은 헤스페라로에 푸니페라(Hesperaloe funifera)인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 사포닌을 더 포함하는 조성물:
- 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 사포닌을 더 포함하는 조성물:
- 제1항에 있어서, 퍼크레아스타틴 및 유칼로이시드 C를 더 포함하는, 조성물.
- 헤스페라로에(Hesperaloe) 속의 비목질 식물로부터 추출된, 25(27)-디하이드로푸크레아스타틴, 5(6),25(27)-디스디하이드로유칼로이시드 C, 5(6)-디스디하이드로유칼로이시드 C, 푸크레아스타틴 및 유칼로이시드 C로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 사포닌을 포함하는 항진균 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 비목질 식물은 헤스페라로에 푸니페라(Hesperaloe funifera), 헤스페라로에 녹투르나(Hesperaloe nocturna), 헤스페라로에 파비플로라(Hesperaloe parviflora), 헤스페라로에 키앙기(Hesperaloe chiangii) 또는 이들의 조합인, 조성물.
- 제12항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는, 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 하나 이상의 사포닌은 식물, 비인간 동물, 또는 인간에서 진균 감염을 치료하거나 예방하기 위한 양으로 제공되는, 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 진균 감염은 블라스토미세스 더마티디스, 칸디다 알비칸스, 칸디다 길리에르문디, 크립토코커스 네오포르만스, 마이크로스포륨 카니스, 마이크로스포륨 오두이니, 마이크로스포륨 깁세움, 트리코피톤 톤수란, 트리코피톤 루브럼, 트리코피톤 멘타그로피테, 에피더모파이톤 플로코섬, 피티로스포륨 오발레, 또는 이들의 조합에 의해 야기되는, 조성물.
- 대상체에서 진균 유기체의 성장을 억제하는 방법으로서, 하기 화학식을 갖는 사포닌:
및 담체를 포함하는 항진균 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 사포닌은 진균 유기체의 성장을 억제하는 데 효과적인 양으로 존재하는, 방법. - 제17항에 있어서, 상기 진균 유기체는 블라스토미세스 속, 칸디다 속, 크립토코커스 속, 에피더모파이톤 속, 마이크로스포륨 속, 트리코피톤 속 또는 피티로스포륨 속인, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 진균 유기체는 블라스토미세스 더마티디스, 칸디다 알비칸스, 칸디다 길리에르문디, 크립토코커스 네오포르만스, 마이크로스포륨 카니스, 마이크로스포륨 오두이니, 마이크로스포륨 깁세움, 트리코피톤 통수란, 트리코피톤 루브럼, 트리코피톤 멘타그로파이트, 에피더모파이톤 플로코섬, 피티로스푸륨 오발레, 또는 이들의 조합인, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 진균 유기체는 칸디다 알비칸스 또는 칸디다 길리에르문디인, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 담체는 액체이고, 사포닌의 농도는 조성물 밀리리터 당 약 10 내지 약 100 mg의 사포닌의 범위인, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 사포닌은 헤스페라로에(Hesperaloe) 속의 비목질 식물로부터 추출되는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 비목질 식물은 헤스페라로에 푸니페라(Hesperaloe funifera), 헤스페라로에 녹투르나(Hesperaloe nocturna), 헤스페라로에 파비플로라(Hesperaloe parviflora), 헤스페라로에 키앙기(Hesperaloe chiangii) 또는 이들의 조합인, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 조성물은 하기 화학식을 갖는 사포닌을 더 포함하는, 방법:
- 제17항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 사포닌을 더 포함하는 조성물:
- 제17항에 있어서, 푸크레아스타틴 및 유칼로이시드 C를 더 포함하는, 조성물.
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