KR20240023592A - 삼중 병용 요법 - Google Patents
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Abstract
암 치료를 위한 병용 요법의 일부로서 LAG-3 단백질 또는 이의 유도체의 용도가 기재되어 있다. 특히, 대상체에서 암의 예방, 치료, 또는 완화에서 사용하기 위한, (a) MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체, (b) 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제, 및 (c) 화학요법제가 기재되어 있다. (a) MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체; (b) 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제; 및 (c) 화학요법제를 포함하는 병용 제제, 및 약학 조성물이 또한 기재되어 있다. 특히 암의 예방, 치료, 또는 완화를 위한 의약으로서의 병용 제제 및 조성물의 용도가 또한 기재되어 있으며, 암의 예방, 치료 또는 완화 방법도 기재되어 있다.
Description
본 발명은 암 치료를 위한 병용 요법의 일부로서 LAG-3 단백질 또는 이의 유도체의 용도에 관한 것이다.
지난 10년간, OPDIVO(니볼루맙), KEYTRUDA(펨브롤리주맙) 및 YERVOY(이필리무맙)와 같은 PD-1 및 CTLA-4 면역 체크포인트 억제제는 다양한 형태의 암에 대한 표준 치료 요법이 되었지만, 안타깝게도 많은 환자들은 여전히 상기 현대 의약에 반응하지 않는다. 일부 경우에, 반응률을 개선하기 위해 이러한 신규한 의약을 화학요법(chemo-IO)과 조합하지만, 이는 바람직하지 않은 독성 효과를 초래할 수 있다. 다른 경우에, 면역 체크포인트 억제제(IO-IO)의 조합이 사용되지만, 이는 또한 바람직하지 않은 독성 효과를 초래할 수 있다.
환자의 결과를 개선하기 위해, LAG-3, TIM-3, VISTA, CD47, IDO, 및 TIGIT와 같은 다른 면역 체크포인트를 조사하기 위한 유의한 작업이 수행되었다. 특히, LAG-3가 유망한 체크포인트로 부상했으며, 여러 회사에서 상기 체크포인트를 표적으로 하는 신규한 억제제를 개발 중이다. 현재 승인된 PD-1 및 CTLA-4 억제제와 마찬가지로 LAG-3 억제제의 목적은 면역 체계의 하향 조절을 차단하는 것, 즉 신체 면역 과정에 "제동을 거는 것"이다. 또한, 다른 승인된 요법 또는 실험적 요법과 PD-1 및 CTLA-4 면역 체크포인트 억제제의 조합을 탐색하기 위한 유의한 작업이 수행되었다.
조사되고 있는 다른 유형의 활성 면역요법은 항원 제시 세포(APC) 활성제이다. APC 활성제는 MHC II 분자를 통해 수지상 세포, 단핵구 및 대식세포와 같은 항원 제시 세포에 결합한다. 이는 APC를 활성화하여 이들이 전문적인 항원 제시 세포가 되도록 하여, 적응 면역 체계에 항원이 제시된다. 이는 CD4+(헬퍼) 및 CD8+(세포독성) T 세포의 활성화와 증식을 유도한다. 따라서, APC 활성제의 목적은 신체의 면역 체계에서 "가스를 밀어내는 것"이다.
LAG-3의 가용성 이량체성 재조합 형태인 에프틸라기모드 알파(IMP321 또는 efti)는 임상 개발 중인 최초의 APC 활성제이다. MHC 클래스 II 분자를 통해 수지상 세포 및 다른 APC를 자극함으로써, IMP321은 강력한 항암 T 세포 반응을 유도한다. IMP321은 국제공개 WO 2009/044273호에 기재되어 있으며, 이는 또한 암의 치료에 있어서 단독 IMP321과 화학요법제와의 조합한 이의 용도를 기재한다. 또한, 국제공개 WO 2016/110593호는 암 및 감염성 질환의 치료를 위한 PD-1 경로 억제제와 조합한 IMP321의 용도를 기재한다.
환자에게 더 나은 결과를 유도하는 개선된 암 요법과 치료 레지멘에 대한 필요성이 업계에 여전히 남아 있다. 이는 특히 현재 승인된 의약으로 치료를 받는 환자의 예후가 불량하고/불량하거나 현재의 의약의 내약성이 불량한 경우 더 그렇다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 암의 예방, 치료, 또는 완화에서 사용하기 위한, (a) MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체, (b) 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제, 및 (c) 화학요법제에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 암의 예방, 치료, 또는 완화를 위한 의약의 제조에서의, (a) MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체, (b) 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제, 및 (c) 화학요법제의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 암의 예방, 치료, 또는 완화를 위한, (a) MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체, (b) 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제, 및 (c) 화학요법제의 용도에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서의 암의 예방, 치료, 또는 완화 방법을 제공하며, 방법은 상기 예방, 치료, 또는 완화를 필요로 하는 대상체에게 (a) MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체, (b) 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제, 및 (c) 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 추가의 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 암의 예방, 치료, 또는 완화에서 사용하기 위한, MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체에 관한 것으로서, 여기서 LAG-3 단백질 또는 이의 유도체는 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제 및 화학요법제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 암의 예방, 치료, 또는 완화를 위한 의약의 제조에서의, MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체의 용도에 관한 것으로서, 여기서 LAG-3 단백질 또는 이의 유도체는 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제 및 화학요법제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서의 암의 예방, 치료, 또는 완화 방법을 제공하며, 방법은 상기 예방, 치료, 또는 완화를 필요로 하는 대상체에게 MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 LAG-3 단백질 또는 이의 유도체는 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제 및 화학요법제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 병용 제제를 제공한다:
(a) MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체,
(b) 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제, 및
(c) 화학요법제.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
(a) MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체,
(b) 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제,
(c) 화학요법제, 및
(d) 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제.
도 1은 성숙 인간 LAG-3 단백질의 아미노산 서열을 예시한다. 4가지의 세포외 Ig 슈퍼패밀리 도메인은 아미노산 잔기: 1 내지 149(D1); 150 내지 239(D2); 240 내지 330(D3); 및 331 내지 412(D4)에 있다. 인간 LAG-3 단백질의 D1 도메인의 루프외 구조의 아미노산 서열은 볼드체로 밑줄 표시되어 있다.
도 2는 컴퓨터 단층촬영(CT)으로 측정된 NSCLC 환자의 표적 종양 병변의 수축을 예시한다(A: 2021년 8월 및 B: 2022년 5월). 병변의 직경은 22.62 mm에서 "평가가능하지만 측정 불가능한" 것으로 축소되었다. 병변은 점선 원으로 표시된다.
도 3은 컴퓨터 단층촬영(CT)으로 측정된 NSCLC 환자의 다른 표적 종양 병변의 수축을 예시한다(A: 2021년 8월 및 B: 2022년 5월). 병변은 35.92 mm에서 25.70 mm(직경)로 축소되었고, 점선 원으로 표시된다.
도 2는 컴퓨터 단층촬영(CT)으로 측정된 NSCLC 환자의 표적 종양 병변의 수축을 예시한다(A: 2021년 8월 및 B: 2022년 5월). 병변의 직경은 22.62 mm에서 "평가가능하지만 측정 불가능한" 것으로 축소되었다. 병변은 점선 원으로 표시된다.
도 3은 컴퓨터 단층촬영(CT)으로 측정된 NSCLC 환자의 다른 표적 종양 병변의 수축을 예시한다(A: 2021년 8월 및 B: 2022년 5월). 병변은 35.92 mm에서 25.70 mm(직경)로 축소되었고, 점선 원으로 표시된다.
삼중 병용 요법
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 암의 예방, 치료, 또는 완화에서 사용하기 위한, (a) MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체, (b) 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제, 및 (c) 화학요법제에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 암의 예방, 치료, 또는 완화를 위한 의약의 제조에서의, (a) MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체, (b) 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제, 및 (c) 화학요법제의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 암의 예방, 치료, 또는 완화를 위한, (a) MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체, (b) 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제, 및 (c) 화학요법제의 용도에 관한 것이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서의 암의 예방, 치료, 또는 완화 방법을 제공하며, 방법은 상기 예방, 치료, 또는 완화를 필요로 하는 대상체에게 (a) MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체, (b) 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제, 및 (c) 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 추가의 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 암의 예방, 치료, 또는 완화에서 사용하기 위한, MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체에 관한 것으로서, 여기서 LAG-3 단백질 또는 이의 유도체는 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제 및 화학요법제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 암의 예방, 치료, 또는 완화를 위한 의약의 제조에서의, MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체의 용도에 관한 것으로서, 여기서 LAG-3 단백질 또는 이의 유도체는 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제 및 화학요법제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서의 암의 예방, 치료, 또는 완화 방법을 제공하며, 방법은 상기 예방, 치료, 또는 완화를 필요로 하는 대상체에게 MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 LAG-3 단백질 또는 이의 유도체는 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제 및 화학요법제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 병용 제제를 제공한다:
(a) MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체,
(b) 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제, 및
(c) 화학요법제.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
(a) MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체,
(b) 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제,
(c) 화학요법제, 및
(d) 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 예시적인 암은 비제한적으로 유방암, 피부암, 폐암(NSCLC 또는 SCLC), 난소암, 신세포암(예를 들어, 신장 세포 암종), 결장암, 직장암, 대장암, 항문암, 소장암, 위장관 기질 종양, 위암, 식도암, 췌장암, 방광암, 요로상피암, 간암, 흑색종(예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 전립선암(예를 들어, 호르몬 불응성 전립선 선암종), 두경부암(예를 들어, 두경부 편평 세포 암종), 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁암, 갑상선암, 교모세포종, 신경교종, 백혈병, 림프종(예를 들어, B 세포 림프종 또는 호지킨 림프종), 부신암, AIDS 관련 암, 폐포 연부 육종, 성상세포 종양, 골암, 뇌척수암, 전이성 뇌종양, 경동맥체 종양, 연골육종, 척삭종, 피부 양성 섬유성 조직 구종, 결합형성 소원형 세포 종양, 상의세포종, 유잉 종양, 골격외 점액성 연골육종, 골섬유 불완전 형성증, 뼈의 섬유성 이형성증, 담낭 또는 담관암, 임신 융모성 질환, 생식 세포 종양, 혈액 악성종양, 간세포 암종, 섬세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 지방종 /양성지방종양, 지방육종/악성지방종양, 수모세포종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 다발성 내분비 종양, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 신경아세포종, 신경내분비 종양, 유두 갑상선 암종, 부갑상선 종양, 소아암, 말초 신경 초종양, 혈색소세포종, 뇌하수체 종양, 전립선암, 후포도막 흑색종, 희귀 혈액학적 장애, 횡문근 종양, 횡문근육종, 육종, 연조직 육종, 편평 세포암, 윤활막 육종, 중피종, 피부 편평 세포 암종, 고환암, 흉선 암종, 흉선종, 및 갑상선 전이암을 포함한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 예시적인 암은 비제한적으로 직장암, 항문암, 소장암, 위장관 기질 종양을 포함한다.
일 실시형태에서, 암은 폐암이다. 다른 실시형태에서, 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC)이다. 또 다른 실시형태에서, 폐암은 소세포 폐암(SCLC)이다.
NSCLC는 달리 명시되지 않은 (a) 비-편평 세포 암종(선암종, 대세포 암종 및 미분화 암종), (b) 편평 세포 암종, 및 (c) 비-소세포 암종을 포함한다.
일 실시형태에서, NSCLC는 비-편평 NSCLC이다. 다른 실시형태에서, NSCLC는 편평 NSCLC이다.
일 실시형태에서, 암은 위장암이다. 적합하게는, 위장암은 항문암, 담관암, 결장암, 직장암, 식도암, 담낭암, 위장 간질 종양, 간암, 췌장암, 소장암 또는 위암이다.
일 실시형태에서, 암은 두경부암이다. 다른 실시형태에서, 두경부암은 두경부 편평 세포 암종(HNSCC)이다.
일 실시형태에서, 암은 유방암이다. 적합하게는, 유방암은 유방의 선암종이다.
본 발명의 실시형태에 있어서, 암은 전이성 질환으로 진행되었을 수 있다.
일 특정 실시형태에서, 암은 전이성 NSCLC이다. 일 실시형태에서, 전이성 NSCLC는 비-편평 NSCLC이다. 다른 실시형태에서, 전이성 NSCLC는 편평 NSCLC이다.
적합하게는, 전이성 NSCLC 환자는 1차 요법으로서 삼중 병용 요법으로 치료된다. 대안적으로, 전이성 NSCLC 환자는 2차 요법으로서 삼중 병용 요법으로 치료된다.
PD-L1 발현 상태는 NSCLC 및 HNSCC를 포함한 PD-1 경로 억제제에 대한 반응의 잘 알려진 예측 마커이다. 예를 들어, PD-L1 발현은 일반적으로 NSCLC의 경우 3개 그룹, 1% 미만, 1 내지 49% 및 50% 이상(종양 비율 점수(Tumour Proportion Score) 또는 TPS)으로 그리고 HNSCC의 경우 1 미만, 1 내지 19, 및 20 이상(병용 양성 점수(Combined Positive Score) 또는 CPS)으로 보고된다. PD-L1 상태가 높은 환자는 일반적으로 PD-1 경로 억제제에 더 잘 반응하는 반면, PD-L1 상태가 낮은 환자는 전반적으로 유의하게 반응성이 낮다.
일 실시형태에서, 대상체는 NSCLC를 앓고, 낮은 PD-L1 발현 상태(예를 들어, 50% 미만, 1 내지 49%, 또는 1% 미만)를 갖고, 그렇지 않으면 본 발명의 삼중 병용 요법의 경우가 아닐 때, PD-1 경로 억제제와의 요법에 반응할 가능성이 더 적을 수 있다.
일 실시형태에서, 대상체는 NSCLC를 앓고, PD-L1 발현 상태에 관계 없이 치료된다.
다른 실시형태에서, 대상체는 NSCLC를 앓고, 50% 미만의 PD-L1 발현 상태를 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 대상체는 NSCLC를 앓고, 1 내지 49%의 PD-L1 발현 상태를 갖는다.
추가의 실시형태에서, 대상체는 NSCLC를 앓고, 1% 미만의 PD-L1 발현 상태를 갖는다.
또한 추가의 실시형태에서, 대상체는 NSCLC를 앓고, 1% 이상의 PD-L1 발현 상태를 갖는다.
일 실시형태에서, 대상체는 NSCLC를 앓고, 50% 이상의 PD-L1 발현 상태를 갖는다.
적합하게는, NSCLC는 전이성 NSCLC이다.
LAG-3 단백질 및 유도체
본 발명의 실시형태에 따르면, LAG-3 단백질은 단리된 천연 또는 재조합 LAG-3 단백질일 수 있다. LAG-3 단백질은 임의의 적합한 종, 예컨대 영장류 또는 쥐 LAG-3 단백질, 그러나 바람직하게는 인간 LAG-3 단백질로부터의 LAG-3 단백질의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 인간 및 쥐 LAG-3 단백질의 아미노산 서열은 Huard 등(문헌[Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 11: 5744-5749, 1997])의 도 1에 제공된다. 인간 LAG-3 단백질의 서열은 본원의 도 1(서열 번호 1)에서 반복된다. 인간 LAG-3의 4가지의 세포외 Ig 슈퍼패밀리 도메인(D1, D2, D3 및 D4)의 아미노산 서열은 또한 Huard 등의 도 1에서 아미노산 잔기: 1 내지 149(D1); 150 내지 239(D2); 240 내지 330(D3); 및 331 내지 412(D4)에서 식별된다.
LAG-3 단백질의 유도체는 MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질의 가용성 단편, 변이체 또는 돌연변이체를 포함한다. MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질의 여러 유도체가 알려져 있다. 상기 유도체의 다수의 예가 Huard 등(문헌[Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 11: 5744-5749, 1997])에 기재되어 있다. 이러한 문헌은 LAG-3 단백질 상의 MHC 클래스 II 결합 부위의 특징화를 기재한다. 클래스 II-양성 Daudi 세포에 결합하는 LAG-3 돌연변이체의 능력을 결정하기 위한 정량적 세포 부착 어세이뿐 아니라 LAG-3의 돌연변이체의 제조 방법이 기재되어 있다. MHC 클래스 II 분자에 대한 LAG-3의 여러 상이한 돌연변이체의 결합이 결정되었다. 일부 돌연변이체는 클래스 II 결합을 감소시킬 수 있는 반면, 다른 돌연변이체는 클래스 II 분자에 대한 LAG-3의 친화성을 증가시켰다. MHC 클래스 II 단백질에 대한 LAG-3의 결합에 필수적인 다수의 잔기는 LAG-3 D1 도메인의 큰 30개의 아미노산 루프외 구조의 베이스에서 클러스터된다. 인간 LAG-3 단백질의 D1 도메인의 루프외 구조의 아미노산 서열은 GPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRY(서열 번호 2)이다. 인간 LAG-3 단백질의 D1 도메인의 루프외 구조의 아미노산 서열은 도 1에서 볼드체로 밑줄 표시되어 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, LAG-3 단백질의 유도체는 인간 LAG-3 D1 도메인의 30개의 아미노산 루프외 서열, 또는 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 상기 서열의 변이체(예를 들어, 보존적 아미노산 치환)를 포함한다. 변이체는 인간 LAG-3 D1 도메인의 30개 아미노산 루프외 서열과 적어도 70%, 80%, 90%, 또는 95% 아미노산 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
LAG-3 단백질의 유도체는 LAG-3 단백질, 바람직하게는 인간 LAG-3 단백질의 도메인 D1, 도메인 D1 및 선택적으로 D2, 또는 도메인 D1 및 D2의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
LAG-3 단백질의 유도체는 LAG-3 단백질, 바람직하게는 인간 LAG-3 단백질의 도메인 D1, 도메인 D1 및 선택적으로 D2, 또는 도메인 D1 및 D2와 적어도 70%, 80%, 90%, 또는 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
LAG-3 단백질의 유도체는 LAG-3 단백질, 바람직하게는 인간 LAG-3 단백질의 도메인 D1, D2, 및 D3, 도메인 D1, D2, D3 및 선택적으로 D4, 또는 도메인 D1, D2, D3, 및 D4의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
LAG-3 단백질의 유도체는 LAG-3 단백질, 바람직하게는 인간 LAG-3 단백질의 도메인 D1, D2 및 D3, 도메인 D1, D2, D3 및 선택적으로 D4, 또는 도메인 D1, D2, D3 및 D4와 적어도 70%, 80%, 90%, 또는 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
아미노산 서열 사이의 서열 동일성은 서열 정렬을 비교함으로써 결정될 수 있다. 비교된 서열의 동등한 위치가 동일한 아미노산으로 채워지면, 분자는 해당 위치에서 동일하다. 동일성의 백분율로서 정렬을 스코어링하는 것은 비교된 서열에 의해 공유된 위치에서 동일한 아미노산 수의 함수이다. 서열을 비교할 때, 최적의 정렬을 위해 서열에서 가능한 삽입과 결실을 고려하여 하나 이상의 서열에 갭이 도입되어야 할 수 있다. 서열 비교 방법은 비교되는 서열의 동일한 수의 동일한 분자에 대해, 2개의 비교된 서열 사이의 높은 관련성을 반영하는 가능한 적은 수의 갭을 갖는 서열 정렬이 다수의 갭을 갖는 것보다 높은 점수를 달성하도록 갭 패널티를 이용할 수 있다. 최대 동일성 백분율 계산은 갭 페널티를 고려하여 최적의 정렬을 생성하는 것을 수반한다.
서열 비교를 수행하기 위한 적합한 컴퓨터 프로그램은 상업 분야 및 공공 분야에서 널리 이용가능하다. 예는 MatGat(문헌[Campanella et al., 2003, BMC Bioinformatics 4: 29]; http://bitincka.com/ledion/matgat에서 이용가능한 프로그램), Gap(문헌[Needleman & Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48: 443-453]), FASTA(문헌[Altschul et al., 1990, J. Mol. Biol. 215: 403-410]; http://www.ebi.ac.uk/fasta에서 이용가능한 프로그램), Clustal W 2.0 및 X 2.0(문헌[Larkin et al., 2007, Bioinformatics 23: 2947-2948]; http://www.ebi.ac.uk/tools/clustalw2에서 이용가능한 프로그램) 및 EMBOSS 쌍별 정렬 알고리즘(문헌[Needleman & Wunsch, 1970, supra]; [Kruskal, 1983, In: Time warps, string edits and macromolecules: the theory and practice of sequence comparison, Sankoff & Kruskal (eds), pp 1-44, Addison Wesley]; http://www.ebi.ac.uk/tools/emboss/align에서 이용가능한 프로그램)을 포함한다. 모든 프로그램은 기본 매개변수를 사용하여 수행될 수 있다.
예를 들어, 서열 비교는 EMBOSS 쌍별 정렬 알고리즘의 "니들" 방법을 사용하여 수행될 수 있으며, 이는 전체 길이에 걸쳐 고려할 때 두 서열의 최적의 정렬(갭 포함)을 결정하고, 백분율 동일성 점수를 제공한다. 아미노산 서열 비교에 대한 기본 매개변수("단백질 분자" 옵션)는 갭 연장 페널티: 0.5, 갭 오픈 페널티: 10.0, 매트릭스: Blosum 62일 수 있다.
서열 비교는 기준 서열의 전체 길이에 걸쳐 수행될 수 있다.
LAG-3 단백질의 유도체는 면역글로불린 Fc 아미노산 서열, 바람직하게는 인간 IgG1 Fc 아미노산 서열에, 선택적으로 링커 아미노산 서열에 의해 융합될 수 있다.
MHC 클래스 II 분자에 결합하는 LAG-3 단백질 유도체의 능력은 Huard 등(문헌[Proc. Natl . Acad . Sci . USA, 11: 5744-5749, 1997])에 기재된 바와 같은 정량적 세포 부착 어세이를 사용하여 결정될 수 있다. MHC 클래스 II 분자에 대한 LAG-3 단백질의 유도체의 친화성은 MHC 클래스 II 분자에 대한 인간 LAG-3 단백질의 친화성의 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%일 수 있다.
바람직하게는, MHC 클래스 II 분자에 대한 LAG-3 단백질 유도체의 친화성은 MHC 클래스 II 분자에 대한 인간 LAG-3 단백질의 친화성의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 또는 100%이다.
MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질의 적합한 유도체의 예는 하기를 포함하는 유도체를 포함한다:
인간 LAG-3 서열의 아미노산 잔기 23 내지 448;
LAG-3의 도메인 D1 및 D2의 아미노산 서열;
하기 위치 중 하나 이상에서 아미노산 치환을 갖는 LAG-3의 도메인 D1 및 D2의 아미노산 서열: ASP가 ALA로 치환되어 있는 위치 30; HIS가 ALA로 치환되어 있는 위치 56; ARG가 GLU로 치환되어 있는 위치 73; ARG가 ALA 또는 GLU로 치환되어 있는 위치 75; ARG가 GLU로 치환되어 있는 위치 76; 또는 ARG가 ALA로 치환되어 있는 위치 103; 및
재조합 가용성 인간 LAG-3Ig 융합 단백질(IMP321) - 인간 IgG1 Fc에 융합된 hLAG-3의 세포외 도메인을 인코딩하는 플라스미드로 형질감염된 중국 햄스터 난소 세포에서 생성된 160-kDa 이량체. IMP321의 서열은 미국 특허출원공개 US 2011/0008331호의 서열 번호 17에 제시된다.
일 실시형태에서, 대상체는 포유동물, 바람직하게는 인간이다.
본 발명에 있어서, LAG-3 단백질 또는 이의 유도체는 치료적 유효량으로 투여된다. "치료적 유효량"은 투여 시 치료 효과를 갖기에 충분한 활성 성분의 양을 지칭한다. 활성 성분의 유효량은 예를 들어 치료되는 특정 질환(들), 질환의 중증도, 치료 기간, 및 환자의 특징(예를 들어, 성별, 연령, 키 및 체중)에 따라 다를 수 있다.
일 실시형태에서, LAG-3 단백질 또는 이의 유도체는 약 0.1 mg 내지 약 60 mg, 약 6 mg 내지 약 60 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 40 mg, 약 25 mg 내지 약 35 mg, 또는 약 30 mg의 LAG-3 유도체 LAG-3Ig 융합 단백질 IMP321의 몰 당량인 용량으로 투여된다.
다른 실시형태에서, LAG-3 단백질 또는 이의 유도체는 약 25 mg, 약 26 mg, 약 27 mg, 약 28 mg, 약 29 mg, 약 30 mg, 약 31 mg, 약 32 mg, 약 33 mg, 약 34 mg, 또는 약 35 mg의 LAG-3 유도체 LAG-3Ig 융합 단백질 IMP321의 몰 당량인 용량으로 투여된다.
적합하게는, LAG-3 단백질 또는 이의 유도체는 약 30 mg의 LAG-3 유도체 LAG-3Ig 융합 단백질 IMP321의 몰 당량인 용량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, LAG-3 단백질 또는 이의 유도체는 약 25 mg 내지 약 60 mg, 예컨대 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 또는 약 60 mg의 LAG-3 유도체 LAG-3Ig 융합 단백질 IMP321의 몰 당량인 용량으로 투여된다.
일 실시형태에서, LAG-3 단백질 또는 이의 유도체는 IMP321이고, 약 0.1 mg 내지 약 60 mg, 약 6 mg 내지 약 60 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 40 mg, 약 25 mg 내지 약 35 mg, 또는 약 30 mg의 용량으로 투여된다.
다른 실시형태에서, IMP321은 약 25 mg, 약 26 mg, 약 27 mg, 약 28 mg, 약 29 mg, 약 30 mg, 약 31 mg, 약 32 mg, 약 33 mg, 약 34 mg, 또는 약 35 mg의 용량으로 투여된다.
적합하게는, IMP321은 약 30 mg의 용량으로 투여된다.
다른 실시형태에서, IMP321은 약 25 mg 내지 약 60 mg, 예컨대 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 또는 약 60 mg의 용량으로 투여된다.
IMP321의 피하(s.c.) 주사당 6 내지 30 mg의 용량은 현재까지 안전하고 암 환자에서 얻은 약동학 데이터 결과를 기반으로 허용가능한 전신 노출을 제공하는 것으로 나타났다. 6 mg 초과의 IMP321 용량을 주사한 환자에서 s.c. 주사 후 적어도 24시간 동안 1 ng/ml보다 우수한 IMP321의 혈액 농도가 수득된다. 현재까지 용량 제한 독성은 관찰되지 않았다.
일 실시형태에서, LAG-3 단백질 또는 이의 유도체는 대상체에게 약 매주 1회 투여된다. 다른 실시형태에서, LAG-3 단백질 또는 이의 유도체는 대상체에게 약 2주에 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, LAG-3 단백질 또는 이의 유도체는 대상체에게 약 3주에 1회 투여된다. 추가의 실시형태에서, LAG-3 단백질 또는 이의 유도체는 대상체에게 약 4주에 1회 투여된다. 또한 추가의 실시형태에서, LAG-3 단백질 또는 이의 유도체는 대상체에게 약 한 달에 1회 투여된다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 정확한 치료 레지멘은 치료되는 특정 암 및 환자의 특징에 따라 변경 및 조정될 수 있다.
일 실시형태에서, LAG-3 또는 이의 유도체는 약학 조성물, 병용 제제, 또는 의약에 첨가된 임의의 추가적인 항원의 부재 하에 존재한다.
PD-1 경로 억제제
PD-1 경로 억제제는 PD-1의 PD-L1 및/또는 PD-L2로의 결합을 억제하는 약제이다. 특히, 약제는 인간 PD-1의 인간 PD-L1 및/또는 인간 PD-L2로의 결합을 억제할 수 있다. 약제는 PD-1의 PD-L1 및/또는 PD-L2로의 결합을 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 억제할 수 있다. 표면 플라즈몬 공명(SPR) 분석, 또는 유세포 분석에 의해 PD-1의 PD-L1 또는 PD-L2로의 결합을 결정하기 위한 적합한 어세이는 Ghiotto 등(문헌[Int. Immunol. Aug 2010; 22(8): 651-660])에 기재되어 있다. 약제는 예를 들어 PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2에 대한 결합에 의해 PD-1의 PD-L1 및/또는 PD-L2로의 결합을 억제할 수 있다.
약제는 항체, 적합하게는 인간 또는 인간화된 단일클론 항체와 같은 단일클론 항체일 수 있다. 약제는 PD-1의 PD-L1 및/또는 PD-L2로의 결합을 억제하는 능력을 유지하는 항체의 단편 또는 유도체일 수 있다.
예시적인 PD-1 경로 억제제는 비제한적으로 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 토리팔리맙, 도스탈리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 및 더발루맙, 또는 PD-1의 PD-L1 및/또는 PD-L2로의 결합을 억제하는 능력을 유지하는 항체의 단편 또는 유도체를 포함한다.
적합하게는, PD-1 경로 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 토리팔리맙, 및 도스탈리맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 항-PD-1 항체, 또는 PD-1의 PD-L1 및/또는 PD-L2로의 결합을 억제하는 능력을 유지하는 항체의 단편 또는 유도체이다.
적합하게는, PD-1 경로 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 및 더발루맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 항-PD-L1 항체, 또는 PD-L1의 PD-1으로의 결합을 억제하는 능력을 유지하는 이의 단편 또는 유도체이다.
적합하게는, PD-1 경로 억제제는 펨브롤리주맙이다.
적합하게는, PD-1 경로 억제제는 니볼루맙이다.
적합하게는, PD-1 경로 억제제는 세미플리맙이다.
적합하게는, PD-1 경로 억제제는 스파르탈리주맙이다.
적합하게는, PD-1 경로 억제제는 캄렐리주맙이다.
적합하게는, PD-1 경로 억제제는 신틸리맙이다.
적합하게는, PD-1 경로 억제제는 티스렐리주맙이다.
적합하게는, PD-1 경로 억제제는 토리팔리맙이다.
적합하게는, PD-1 경로 억제제는 도스탈리맙이다.
적합하게는, PD-1 경로 억제제는 아테졸리주맙이다.
적합하게는, PD-1 경로 억제제는 아벨루맙이다.
적합하게는, PD-1 경로 억제제는 더발루맙이다.
다른 예시적인 PD-1 경로 억제제는 JTX-4014, INCMGA00012, AMP-224, AMP-514, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170 및 BMS-986189을 포함한다.
PD-1 경로 억제제의 용량은 사용되는 특정 PD-1 경로 억제제에 따를 것이다. 일반적으로, 인간 대상체에 대한 PD-1 경로 억제제의 일반적으로 처방된 용량은 0.1 내지 10 mg/kg, 예를 들어 0.1 내지 1 mg/kg, 또는 1 내지 10 mg/kg일 수 있다. 용어 "일반적으로 처방된 용량"은 대상체(적합하게는 인간 대상체)에 투여하기에 치료적으로 효과적이고 안전한 용량과 동일한 용량, 또는 투여량 범위 내의 용량을 포함하도록 본원에서 사용된다.
일 실시형태에서, PD-1 경로 억제제는 대상체에게 약 매주 1회 투여된다. 다른 실시형태에서, PD-1 경로 억제제는 대상체에게 약 2주에 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, PD-1 경로 억제제는 대상체에게 약 3주에 1회 투여된다. 추가의 실시형태에서, PD-1 경로 억제제는 대상체에게 약 4주에 1회 투여된다. 또한 추가의 실시형태에서, PD-1 경로 억제제는 대상체에게 약 한 달에 1회 투여된다. 일 실시형태에서, PD-1 경로 억제제는 대상체에게 약 5주에 1회 투여된다. 다른 실시형태에서, PD-1 경로 억제제는 대상체에게 약 6주에 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, PD-1 경로 억제제는 대상체에게 약 7주에 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, PD-1 경로 억제제는 대상체에게 약 8주에 1회 투여된다. 추가의 실시형태에서, PD-1 경로 억제제는 대상체에게 약 두 달에 1회 투여된다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 정확한 치료 레지멘은 치료되는 특정 암 및 환자의 특징에 따라 변경 및 조정될 수 있다.
알려진 PD-1 경로 억제제의 일반적으로 처방된 인체 용량의 예는 하기를 포함한다:
펨브롤리주맙: 3주마다 200 mg 또는 6주마다 400 mg.
니볼루맙: 2주마다 240 mg, 3주마다 360 mg, 또는 4주마다 480 mg
아벨루맙: 2주마다 800 mg(또는 체중이 80 kg 미만인 경우 최대 용량은 10 mg/kg).
일부 실시형태에서, PD-1 경로 억제제는 비경구적(피하, 정맥내, 또는 근육내 주사 포함) 또는 경구적으로 투여된다.
적합하게는, PD-1 경로 억제제는 정맥내 투여된다.
화학요법제
적합한 화학요법제는 비제한적으로 알킬화제, 식물성 알칼로이드, 항종양 항생제, 항대사제, 토포이소머라아제 억제제, 및 기타 항신생물제, 및 이의 혼합물을 포함한다.
적합하게는, 화학요법제는 알킬화제이다. 예시적인 알킬화제는 머스타드 가스 유도체, 예컨대 메클로르에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 및 이포스파미드; 에틸렌이민, 예컨대 티오테파 및 헥사메틸멜라민; 알킬설포네이트, 예컨대 부술판; 히드라진 및 트리아진, 예컨대 알트레타민, 프로카르바진, 다카르바진 및 테모졸로미드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 로무스틴 및 스트렙토조신; 및 백금 화학요법제, 예컨대 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 및 사트라플라틴을 포함한다.
적합하게는, 화학요법제는 식물성 알칼로이드이다. 예시적인 식물성 알칼로이드는 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 비노렐빈; 탁산, 예컨대 파클리탁셀, nab-파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 밀라탁셀, 오르타탁셀, 탁소프렉신, 오팍시오, 테세탁셀 및 BMS-184476; 포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니소피드; 및 캄프토테칸 유사체, 예컨대 이리노테칸 및 토포테칸을 포함한다.
적합하게는, 화학요법제는 항종양 항생제이다. 예시적인 항종양 항생제는 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 및 이다루비신; 크로모마이신, 예컨대 닥티노마이신 및 플리카마이신; 및 기타 항종양 항생제, 예컨대 미토마이신 및 블레오마이신을 포함한다.
적합하게는, 화학요법제는 항대사제이다. 예시적인 항대사제는 엽산 길항제, 예컨대 메토트렉세이트 및 페메트렉세드; 피리미딘 길항제, 예컨대 5-플루오로우라실, 테가푸르, 카르모푸르, 독시플루리딘, 플록수리딘, 시타라빈, 카페시타빈 및 젬시타빈; 퓨린 길항제, 예컨대 6-메르캅토퓨린 및 6-티오구아닌; 및 아데노신 데아미나아제 억제제, 예컨대 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈 및 펜토스타틴을 포함한다.
적합하게는, 화학요법제는 토포이소머라아제 억제제이다. 예시적인 토포이소머라아제 억제제는 토포이소머라아제 I 억제제, 예컨대 이리노테칸 및 토포테칸; 및 토포이소머라아제 II 억제제, 예컨대 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 및 테니포시드를 포함한다.
적합하게는, 화학요법제는 기타 항신생물제이다. 예시적인 기타 항신생물제는 리보뉴클레오티드 리덕타아제 억제제, 예컨대 히드록시우레아; 부신피질 스테로이드 억제제, 예컨대 미토탄; 효소, 예컨대 아스파라기나아제 및 페가스파르가아제; 항미세소관제, 예컨대 에스트라무스틴; 및 레티노이드, 예컨대 벡사로텐, 이소트레티노인 및 트레티노인을 포함한다.
적합하게는, 화학요법제는 둘 이상의 화학요법제의 조합이다.
적합하게는, 화학요법제는 2개의 화학요법제의 조합이다.
일 실시형태에서, 화학요법제는 페메트렉세드 및 백금 화학요법제, 예컨대 카르보플라틴, 시스플라틴, 또는 옥살리플라틴의 조합이다.
다른 실시형태에서, 화학요법제는 페메트렉세드 및 카르보플라틴의 조합이다.
또 다른 실시형태에서, 화학요법제는 카르보플라틴 및 탁산, 예컨대 파클리탁셀 또는 nab-파클리탁셀이다.
추가의 실시형태에서, 화학요법제는 카르보플라틴 및 파클리탁셀 또는 nab-파클리탁셀이다.
화학요법제는 치료적 유효량으로 투여된다. "치료적 유효량"은 투여 시 치료 효과를 갖기에 충분한 화학요법제의 양을 지칭한다. 화학요법제의 유효량은 선택된 화학요법제, 치료되는 특정 질환(들), 질환의 중증도, 치료 기간, 및 환자의 특징(예를 들어, 성별, 연령, 키 및 체중)에 따라 다를 것이다.
일부 실시형태에서, 화학요법제는 비경구적(피하, 정맥내, 또는 근육내 주사 포함) 또는 경구적으로 투여된다.
적합하게는, 화학요법제는 정맥내 투여된다.
일 실시형태에서, 화학요법제는 대상체에게 약 매주 1회 투여된다. 다른 실시형태에서, 화학요법제는 대상체에게 약 2주에 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화학요법제는 대상체에게 약 3주에 1회 투여된다. 추가의 실시형태에서, 화학요법제는 대상체에게 약 4주에 1회 투여된다. 또한 추가의 실시형태에서, 화학요법제는 대상체에게 약 한 달에 1회 투여된다.
일 실시형태에서, LAG-3 단백질 또는 이의 유도체는 PD-1 경로 억제제 및 화학요법제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
다른 실시형태에서, LAG-3 단백질 또는 이의 유도체는 PD-1 경로 억제제 및 화학요법제와 순차적으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 화학요법제가 투여된 다음, LAG-3 단백질 이의 유도체 및 PD-1 경로 억제제가 순차적으로 투여된다.
삼중 병용 요법의 성분의 용량
본 발명에 따른 삼중 병용 요법에서 사용된 성분의 용량은 병용 성분의 치료적 유효량을 제공하도록 선택되어야 한다. 삼중 병용 요법의 "유효량"은 암에 관한 적어도 하나의 병리학적 매개변수의 감소를 유발하는 양일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 삼중 병용 요법의 유효량은 삼중 병용 요법을 이용하지 않았을 때 암에 관한 매개변수의 예측된 감소에 비해, 병리학적 매개변수의 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 감소를 달성하기에 효과적인 양이다. 예를 들어, 병리학적 매개변수는 종양 성장, 또는 종양 성장 속도일 수 있다.
대안적으로, 삼중 병용 요법의 "유효량"은 암 치료와 관련된 임상적 이점의 증가를 초래하는 양일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 병용 요법의 "유효량"은 삼중 병용 요법을 이용하지 않았을 때 예측된 임상적 이점에 비해, 임상적 이점의 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 175% 또는 200%의 증가를 달성하기에 효과적인 양이다. 예를 들어, 임상적 이점은 반응률, 무진행 생존율, 전체 생존율, 질환 제어율, 반응 깊이, 반응 지속기간, 삶의 질 또는 후속 치료에 대한 감응성 증가일 수 있다.
대안적으로, 삼중 병용 요법의 "유효량"은 암 치료에 관한 적어도 하나의 유리한 매개변수의 변경을 유발하는 양일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 삼중 병용 요법의 "유효량"은 병용 요법을 이용하지 않았을 때 암 치료에 관한 매개변수의 예측된 변경에 비해, 매개변수의 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 변경을 달성하기에 효과적인 양이다. 예를 들어, 매개변수는 순환 종양 항원-특이적 CD8+ T 세포의 수의 증가, 또는 종양 항원-특이적 조절 T 세포의 수의 감소, 또는 활성화된 T 세포, 특히 활성화된 CD8+ T 세포의 수의 증가, 소진된 항원-특이적 CD8+ T 세포의 수의 감소, 또는 순환 기능성(즉, 비-소진된) 항원-특이적 CD8+ T 세포의 수의 증가일 수 있다.
본 발명에 있어서, 삼중 병용 요법은 (a) 단일요법제로서 화학요법제와 PD-1 경로 억제제의 효과 또는 (b) 화학요법제와 PD-1 경로 억제제로 이루어진 병용 요법의 효과에 비해, PD-1 경로 억제제 및/또는 화학요법제의 치료 효과를 증가시키기 위해 이용될 수 있다.
개별 성분의 바람직하지 않거나 유해한 부작용의 위험을 방지하거나 추가로 감소시키면서, 병용물에서 개별 성분의 용량을 감소시키기 위해 삼중 병용 요법이 또한 이용될 수 있다.
일 실시형태에서, PD-1 경로 억제제 및/또는 화학요법제의 투여량은 일반적으로 PD-1 경로 억제제 또는 화학요법제를 이용한 단일요법에 대해 일반적으로 처방된 용량 미만이거나, PD-1 경로 억제제 및 화학요법제로 이루어진 병용 요법을 위한 일반적으로 처방된 용량 미만, 예를 들어 PD-1 경로 억제제 및/또는 화학요법제의 일반적으로 처방된 용량의 약 95%, 약 90%, 약 85%, 약 80%, 약 75%, 약 70%, 약 65%, 약 60%, 약 55%, 약 50%, 약 45%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 또는 약 5%이다.
다른 실시형태에서, PD-1 경로 억제제 및/또는 화학요법제의 투여량은 일반적으로 PD-1 경로 억제제 또는 화학요법제를 이용한 단일요법에 대해 일반적으로 처방된 용량 미만이거나, PD-1 경로 억제제 및 화학요법제로 이루어진 병용 요법을 위한 일반적으로 처방된 용량 미만, 예를 들어 PD-1 경로 억제제 및/또는 화학요법제의 일반적으로 처방된 용량의 약 25% 내지 약 75%, 또는 약 1% 내지 약 50%, 또는 약 0.5% 내지 약 25%이다.
또 다른 실시형태에서, PD-1 경로 억제제 및 화학요법제의 투여량은 처방된 표준 치료에 따른다.
적합하게는, 삼중 병용 요법의 과정은 예를 들어 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월 또는 약 12개월에 걸쳐 수행된다.
유사하게, 병용 요법의 과정은 예를 들어 약 12주, 약 16주, 약 20주, 약 24주, 약 28주, 약 32주, 약 36주, 약 40주, 약 44주, 약 48주 또는 약 52주에 걸쳐 수행된다.
일 실시형태에서, 삼중 병용 요법의 과정은 약 16주에 걸쳐 수행된다. 다른 실시형태에서, 삼중 병용 요법의 과정은 약 24주에 걸쳐 수행된다.
적합하게는, 대상체가 삼중 병용 요법으로 치료된 후, 대상체는 유지 단계로 전환한다.
일 실시형태에서, 유지 단계는 LAG-3 단백질 또는 이의 유도체, PD-1 경로 억제제, 및 화학요법제를 포함하며, 화학요법제는 단일 화학요법제이다.
적합하게는, 유지 단계는 약 16주 내지 약 52주, 예컨대 약 20주, 약 22주, 약 24주, 약 26주, 약 28주, 약 30주, 약 32주, 약 34주, 약 36주, 약 38주 또는 약 40주에 걸쳐 수행된다.
일 실시형태에서, 유지 단계는 약 4개월 내지 약 12개월, 예컨대 약 6개월에 걸쳐 수행된다.
다른 실시형태에서, 대상체는 최대 24주 동안 삼중 병용 요법으로 치료받은 후, 최대 52주까지의 총 치료 기간 동안 유지 단계로 진행한다.
일 특정 실시형태에서, 삼중 병용 요법 및 유지 단계를 포함하는 총 치료 기간은 최대 약 52주이다.
다른 실시형태에서, 삼중 병용 요법 및 유지 단계를 포함하는 총 치료 기간은 약 12개월, 약 15개월, 또는 약 18개월이다.
대안적으로, 대상체가 삼중 병용 요법으로 치료된 후, 대상체는 LAG-3 단백질 또는 이의 유도체 및 PD-1 경로 억제제를 포함하는 화학요법이 없는 유지 단계로 전환한다.
화학요법이 없는 유지 단계는 예를 들어 약 6개월, 약 9개월, 약 12개월, 약 15개월, 약 18개월, 약 21개월, 또는 약 24개월 동안일 수 있다.
병용 제제
일 실시형태에서, LAG-3 단백질 또는 이의 유도체, PD-1 경로 억제제 및 화학요법제는 개별적으로 포장된다. 즉, 이러한 실시형태에서, LAG-3 단백질 또는 이의 유도체, PD-1 경로 억제제, 및 화학요법제는 일반적으로 (반드시 필수적인 것은 아니지만) 상이한 공급사로부터 공급된 후, 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 개별 단위 투여 형태이다.
다른 실시형태에서, LAG-3 단백질 또는 이의 유도체, PD-1 경로 억제제 및 화학요법제는 병용 제제의 형태이다.
"병용 제제"의 3가지 성분은:
(i) 고정 용량 병용제(FDC)로 알려진 하나의 병용 단위 투여 형태로, 또는
(ii) 성분 (a)의 제1 단위 투여 형태; 성분 (b)의 별도의, 제2 단위 투여 형태; 및 성분 (c)의 별도의, 제3 단위 투여 형태로서 존재할 수 있으며, 여기서 3가지 별도의 투여 형태는 함께 포장되어 부품의 키트로 알려져 있다.
병용 제제로 투여될 병용 성분 (a), (b) 및 (c)의 총량의 비는 예를 들어 환자의 특정 질환, 연령, 성별, 또는 체중에 기인할 수 있는 환자의 필요, 또는 치료될 환자 하위 집단의 필요에 대처하기 위해 변경될 수 있다.
즉, 본 발명에 따른 병용 제제는 LAG-3 단백질 또는 이의 유도체, PD-1 경로 억제제 및 화학요법제를 포함하는 약학 조성물 형태를 취할 수 있거나, 대안적으로 개별 성분으로서 LAG-3 단백질 또는 이의 유도체, PD-1 경로 억제제, 및 화학요법제를 포함하지만 함께 포장되는 부품의 키트로서 취해질 수 있다.
따라서, 일 실시형태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 병용 제제를 제공한다:
(a) MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체,
(b) PD-1 경로 억제제, 및
(c) 화학요법제.
병용 제제는 복수 용량의 LAG-3 단백질 또는 이의 유도체, 복수 용량의 PD-1 경로 억제제, 및/또는 복수 용량의 화학요법제를 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 3개의 성분 중 하나는 개별적으로 포장되고, 다른 2개의 성분은 병용 제제로서 함께 포장된다. 병용 제제의 2개의 성분은 (i) FDC, 또는 (ii) 부품의 키트로서 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, LAG-3 단백질 또는 이의 유도체는 개별적으로 포장되고, PD-1 경로 억제제 및 화학요법제는 병용 제제이다.
약학 조성물
LAG-3 단백질 또는 이의 유도체, PD-1 경로 억제제, 및 화학요법제는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제와 제형화되어 약학 조성물을 제공한다. 일반적으로, 이들은 개별 약학 조성물로서 제형화될 것이지만, 고정 용량 병용제의 경우, LAG-3 단백질 또는 이의 유도체, PD-1 경로 억제제 및 화학요법제는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제와 함께 제형화될 것이다.
개별 약학 조성물은 부품의 키트 형태로 함께 포장될 수 있거나 본 발명의 방법에서 사용하기 위해 개별적으로 공급될 수 있다.
일반적으로, LAG-3 단백질 또는 이의 유도체, PD-1 경로 억제제, 및 화학요법제는 임의의 적합한 약학 조성물로, 임의의 적합한 경로에 의해 알려진 수단을 이용하여 투여될 수 있다.
적합한 약학 조성물은 약학 제형의 분야에 알려지고, 관련 텍스트 및 문헌, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995)]에서 기재된 종래의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
특히 투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 단위 투여 형태로 본 발명의 조성물을 제형화하는 것이 유리하다. 본원에서 사용된 용어 "단위 투여 형태"는 치료될 개인에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 즉, 조성물은 필요한 약학적 담체, 부형제 또는 희석제와 관련하여 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성제의 소정량의 "단위 투여량"을 각각 함유하는 개별 투여 단위로 제형화된다. 본 발명의 단위 투여 형태의 사양은 전달되는 활성제의 독특한 특징에 따라 달라진다. 투여량은 성분의 일반적인 용량과 투여 방식을 참조하여 추가로 결정될 수 있다. 일부 경우에, 조합된 둘 이상의 개별 투여 단위는 치료적 유효량의 활성제를 제공한다는 것을 유의해야 한다.
비경구 투여를 위한 본 발명에 따른 제제는 멸균 수성 및 비-수성 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 포함한다. 주사용 수용액은 수용성 형태의 활성제를 함유한다. 비-수성 용매 또는 비히클의 예는 지방 오일, 예컨대 올리브 오일 및 옥수수 오일, 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 저분자량 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 합성 친수성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 리포좀 등을 포함한다. 비경구 제형은 또한 아쥬반트, 예컨대 가용화제, 보존제, 습윤화제, 에멀젼화제, 분산제, 및 안정화제를 함유할 수 있고, 수성 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 및 덱스트란을 함유할 수 있다. 주사용 제형은 멸균제의 혼입, 박테리아-보유 필터를 통한 여과, 조사 또는 열에 의해 멸균될 수 있다. 이들은 또한 멸균 주사용 배지를 사용하여 제조될 수 있다. 활성제는 또한 주사를 통한 투여 직전에 적합한 비히클로 재수화될 수 있는 건조, 예를 들어 동결건조 형태일 수 있다.
바람직하게는, 유효량의 성분 (a), (b) 및 (c) 중 하나 또는 두 가지에 비해 - 삼중 병용 요법으로부터의 적어도 하나의 유리한 효과, 예를 들어 유리한 치료 효과(예를 들어, 전체 반응률, 무-진행 생존율, 전체 생존율, 질환 제어율, 반응 깊이 또는 반응 지속기간), 더 적은 부작용, 적은 독성, 또는 개선된 QoL이 존재한다.
실시예
하기의 첨부된 도면을 참조로, 본 발명의 실시형태가 단지 예시로서 이제 설명된다:
실시예 1
- PD-1 경로 억제제 및 화학요법제와의 병용 요법에서 활성 면역요법제 IMP321(시험 INSIGHT, EudraCT No. 2016-002309-20)
NSCLC를 포함한 다양한 고형 종양을 갖는 환자에서 PD-1 경로 억제제 및 화학요법제와 병용한 활성 면역요법제 IMP321의 안전성과 효능을 조사하기 위해 임상 연구가 수행되었다. 20명의 환자를 등록할 계획이었다.
특히, 비-편평 1차 전이성 NSCLC 환자는 최대 24주 동안, 3주마다 투여된 페메트렉세드(500 mg/m2), 카르보플라틴(AUC5) 및 펨브롤리주맙(200 mg) 조합의 표준 치료와 병행하여 격주 IMP321(30 mg s.c.)로 치료하였다. 이후, 환자들은 최대 52주의 총 연구 기간 동안 유지 요법으로 전환하였다.
유지 요법은 일반적으로 3주마다 투여된 페메트렉세드(500 mg/m2) 및 펨브롤리주맙(200 mg)과 병행하여 2주마다 또는 3주마다 투여된 IMP321(30 mg s.c.)로 이루어졌다. 유지 요법은 대안적으로 IMP321(30 mg) 및 펨브롤리주맙(200 mg) 단독 요법(무-화학요법)으로 이루어질 수 있다.
환자들은 질환 진행, 허용될 수 없는 독성, 유지 단계 완료 또는 임의의 다른 이유로 중단될 때까지 연구를 지속하였다. 질환 진행 이외의 치료는 임상적 이점이 있는 경우 선택적이다.
유지 단계 후, 환자는 12개월 동안 아니면 질환이 진행될 때까지 추적되었다.
추가의 방사선 요법이 허용된다. 뼈 전이의 경우, 비스포스포네이트의 투여가 허용된다. 표적 병변에 대한 조사는 허용되지 않는다.
2022년 5월 말 현재까지 비-편평 1차 전이성 NSCLC 환자 20명 중 11명이 시험에 등록되었다. 8명의 평가가능한 환자에서, 부분 반응이 확인된 환자는 4명, 안정한 질환의 환자는 3명, 및 질환이 진행된 환자는 단 1명이었다(평가가능한 환자의 임시 질환 제어율: 87.5%).
과거 시험에서 펨브롤리주맙 및 화학요법제의 병용으로의 치료에 비해 삼중 병용 요법으로의 치료에서 추가 독성은 관찰되지 않았다. 시험 중단을 야기하는 부작용은 현재까지 관찰되지 않았다.
단일 환자 사례 연구:
우하엽에서 발생한 양폐 전이성 폐 암종
1949년생
ECOG = 1
선암종
갑상선 전사 인자(TTF) 음성
PD-L1: TPS = 0(IC 0%)
드라이버 돌연변이 없음
pT2a, pN0, R0
악성 등급 G2
동측 흉막 파종(pM1a)
반대측 폐 전이의 조직학적 확인(폐의 좌상엽)
예후가 더 제한된 환자는 삼중 병용 요법으로 치료되었고, IMP321과 펨브롤리주맙 단독의 조합으로의 요법의 유지 단계로 전환되었다. 환자는 안정한 질환을 갖고, ECOG 상태 = 1의 요법을 받고 있다.
환자의 흉부 CT 스캔에서는 치료 과정에서 표적 종양 병변의 축소가 나타났다. 표적 병변의 축소의 예가 도 2에 도시되어 있으며, 여기서 병변은 직경 22.62 mm에서 "평가가능하지만 측정 불가능한" 것으로 축소되었다. 유사하게, 도 3은 다른 표적 병변의 직경 35.92 mm에서 25.70 mm으로의 축소를 예시한다.
SEQUENCE LISTING
<110> IMMUTEP S.A.S.
<120> TRIPLE COMBINATION THERAPY
<130> P/83855.WO01
<150> GB 2108718.4
<151> 2021-06-18
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 502
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Leu Gln Pro Gly Ala Glu Val Pro Val Val Trp Ala Gln Glu Gly Ala
1 5 10 15
Pro Ala Gln Leu Pro Cys Ser Pro Thr Ile Pro Leu Gln Asp Leu Ser
20 25 30
Leu Leu Arg Arg Ala Gly Val Thr Trp Gln His Gln Pro Asp Ser Gly
35 40 45
Pro Pro Ala Ala Ala Pro Gly His Pro Leu Ala Pro Gly Pro His Pro
50 55 60
Ala Ala Pro Ser Ser Trp Gly Pro Arg Pro Arg Arg Tyr Thr Val Leu
65 70 75 80
Ser Val Gly Pro Gly Gly Leu Arg Ser Gly Arg Leu Pro Leu Gln Pro
85 90 95
Arg Val Gln Leu Asp Glu Arg Gly Arg Gln Arg Gly Asp Phe Ser Leu
100 105 110
Trp Leu Arg Pro Ala Arg Arg Ala Asp Ala Gly Glu Tyr Arg Ala Ala
115 120 125
Val His Leu Arg Asp Arg Ala Leu Ser Cys Arg Leu Arg Leu Arg Leu
130 135 140
Gly Gln Ala Ser Met Thr Ala Ser Pro Pro Gly Ser Leu Arg Ala Ser
145 150 155 160
Asp Trp Val Ile Leu Asn Cys Ser Phe Ser Arg Pro Asp Arg Pro Ala
165 170 175
Ser Val His Trp Phe Arg Asn Arg Gly Gln Gly Arg Val Pro Val Arg
180 185 190
Glu Ser Pro His His His Leu Ala Glu Ser Phe Leu Phe Leu Pro Gln
195 200 205
Val Ser Pro Met Asp Ser Gly Pro Trp Gly Cys Ile Leu Thr Tyr Arg
210 215 220
Asp Gly Phe Asn Val Ser Ile Met Tyr Asn Leu Thr Val Leu Gly Leu
225 230 235 240
Glu Pro Pro Thr Pro Leu Thr Val Tyr Ala Gly Ala Gly Ser Arg Val
245 250 255
Gly Leu Pro Cys Arg Leu Pro Ala Gly Val Gly Thr Arg Ser Phe Leu
260 265 270
Thr Ala Lys Trp Thr Pro Pro Gly Gly Gly Pro Asp Leu Leu Val Thr
275 280 285
Gly Asp Asn Gly Asp Phe Thr Leu Arg Leu Glu Asp Val Ser Gln Ala
290 295 300
Gln Ala Gly Thr Tyr Thr Cys His Ile His Leu Gln Glu Gln Gln Leu
305 310 315 320
Asn Ala Thr Val Thr Leu Ala Ile Ile Thr Val Thr Pro Lys Ser Phe
325 330 335
Gly Ser Pro Gly Ser Leu Gly Lys Leu Leu Cys Glu Val Thr Pro Val
340 345 350
Ser Gly Gln Glu Arg Phe Val Trp Ser Ser Leu Asp Thr Pro Ser Gln
355 360 365
Arg Ser Phe Ser Gly Pro Trp Leu Glu Ala Gln Glu Ala Gln Leu Leu
370 375 380
Ser Gln Pro Trp Gln Cys Gln Leu Tyr Gln Gly Glu Arg Leu Leu Gly
385 390 395 400
Ala Ala Val Tyr Phe Thr Glu Leu Ser Ser Pro Gly Ala Gln Arg Ser
405 410 415
Gly Arg Ala Pro Gly Ala Leu Pro Ala Gly His Leu Leu Leu Phe Leu
420 425 430
Thr Leu Gly Val Leu Ser Leu Leu Leu Leu Val Thr Gly Ala Phe Gly
435 440 445
Phe His Leu Trp Arg Arg Gln Trp Arg Pro Arg Arg Phe Ser Ala Leu
450 455 460
Glu Gln Gly Ile His Pro Gln Ala Gln Ser Lys Ile Glu Glu Leu Glu
465 470 475 480
Gln Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu
485 490 495
Pro Glu Pro Glu Gln Leu
500
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Gly Pro Pro Ala Ala Ala Pro Gly His Pro Leu Ala Pro Gly Pro His
1 5 10 15
Pro Ala Ala Pro Ser Ser Trp Gly Pro Arg Pro Arg Arg Tyr
20 25 30
Claims (14)
- 대상체에서 암의 예방, 치료, 또는 완화를 위한 의약의 제조에서의, (a) MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체, (b) 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제 및 (c) 화학요법제의 용도.
- 대상체에서 암의 예방, 치료, 또는 완화를 위한 의약의 제조에서의, MHC 클래스 II 분자에 결합할 수 있는 LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체의 용도로서, LAG-3 단백질, 또는 이의 유도체는 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1(PD-1) 경로 억제제 및 화학요법제와 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, LAG-3 단백질의 유도체는 LAG-3 단백질, 바람직하게는 인간 LAG-3 단백질의 도메인 D1, 선택적으로 도메인 D2와 적어도 70% 아미노산 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 단백질의 유도체는 LAG-3 단백질, 바람직하게는 인간 LAG-3 단백질의 도메인 D1, D2, 및 D3, 선택적으로 도메인 D4와 적어도 70% 아미노산 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 유방암, 피부암, 폐암(NSCLC 또는 SCLC), 난소암, 신세포암(예를 들어, 신장 세포 암종), 결장암, 직장암, 대장암, 항문암, 소장암, 위장관 기질 종양, 위암, 식도암, 췌장암, 방광암, 요로상피암, 간암, 흑색종(예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 전립선암(예를 들어, 호르몬 불응성 전립선 선암종), 두경부암(예를 들어, 두경부 편평 세포 암종), 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁암, 갑상선암, 교모세포종, 신경교종, 백혈병, 림프종(예를 들어, B 세포 림프종 또는 호지킨 림프종), 부신암, AIDS 관련 암, 폐포 연부 육종, 성상세포 종양, 골암, 뇌척수암, 전이성 뇌종양, 경동맥체 종양, 연골육종, 척삭종, 피부 양성 섬유성 조직 구종, 결합형성 소원형 세포 종양, 상의세포종, 유잉 종양, 골격외 점액성 연골육종, 골섬유 불완전 형성증, 뼈의 섬유성 이형성증, 담낭 또는 담관암, 임신 융모성 질환, 생식 세포 종양, 혈액 악성종양, 간세포 암종, 섬세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 지방종 /양성지방종양, 지방육종/악성지방종양, 수모세포종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 다발성 내분비 종양, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 신경아세포종, 신경내분비 종양, 유두 갑상선 암종, 부갑상선 종양, 소아암, 말초 신경 초종양, 혈색소세포종, 뇌하수체 종양, 전립선암, 후포도막 흑색종, 희귀 혈액학적 장애, 횡문근 종양, 횡문근육종, 육종, 연조직 육종, 편평 세포암, 윤활막 육종, 중피종, 피부 편평 세포 암종, 고환암, 흉선 암종, 흉선종, 및 갑상선 전이암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 폐암, 바람직하게는 NSCLC인, 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 경로 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 토리팔리맙, 도스탈리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 및 더발루맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 경로 억제제는 펨브롤리주맙인, 용도.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학요법제는 둘 이상의 화학요법제의 조합인, 용도.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 유도체는 IMP321이고, PD-1 경로 억제제는 펨브롤리주맙이고, 화학요법제는 페메트렉세드 및 카르보플라틴의 조합을 포함하며, 암은 NSCLC, 바람직하게는 비-편평 NSCLC인, 용도.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 PD-L1 발현 수준은 50% 미만인, 용도.
- 제11항에 있어서, 대상체의 PD-L1 발현 수준은 1 내지 49%인, 용도.
- 제11항에 있어서, 대상체의 PD-L1 발현 수준은 1% 미만인, 용도.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인, 용도.
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