KR20240023419A - 약물 전달 시스템 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 출원의 약물 전달 시스템 및 방법 예들에는 환자에게 약제학적 제제를 전달하기 위한 약물 전달 장치를 제어하기 위한 주입 장치가 포함된다. 주입 장치는 프로세서 및 프로세서에 의해 실행 가능한 명령어를 저장하는 메모리를 포함한다. 명령어는 시간 윈도우 내에 수행될 주입 단계 수(h)를 결정하도록 하는 명령어를 포함하고, 시간 윈도우는 제1 시간 윈도우 및 제2 시간 윈도우를 포함하며, 제1 주입 단계 수(h1)는 제1 시간 윈도우 내에 수행될 것이고 제2 주입 단계 수(h2)는 제2 시간 윈도우 내에 수행될 것이다. 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안, 누적 전달 부피 함수를 사용하여 제1 주입 부피를 결정하기 위해. 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안, 용량 함수를 사용하여 제2 주입 부피를 결정하기 위해. 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 유체의 제1 주입 부피가 배출되도록 약물 전달 장치를 제어하기 위해; 유체의 제2 주입 부피는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 배출된다.
Description
본 개시는 약제학적 제제를 환자들에게 투여하기 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다.
본 개시는 특히, 반드시 단독으로 고안될 필요는 없지만, 예를 들어 약제학적 제제의 투여 동안 거부 반응(adverse reaction)을 검출하고, 환자를 약제학적 제제/들에 둔감하게 하거나 환자에게 약제학적 제제/들을 시험하여 약제학적 제제/들이 환자에게서의 임의의 거부 반응에 대한 책임이 있는지 결정하기 위해 특정 테스트 용량(test dose)의 약제학적 제제들을 환자들에게 투여하는 것과 관련하여, 고안되었다.
배경 기술에 대한 다음의 논의는 단지 본 개시의 이해를 용이하게 하기 위한 것이다. 논의는 언급된 자료 중 어느 하나가 본 출원의 우선순위 일자에 일반 상식의 일부이거나 또는 일부였다는 확인 응답 또는 승인이 아니다.
환자들에게 약제학적 제제/들(예컨대, 정맥내 약물들)을 투여하는 것은 그 위험이 있다. 이는 이러한 특정 환자들에 대한 특정 정맥내 약물의 투여 동안 특정 정맥내 약물에 대한 약물 과민성 반응을 가질 수 있는 환자들에게서 특히 그렇다.
불행하게도, 특정 정맥내 약물에 대한 약물 과민성 반응은 일반적으로 예측할 수 없다; 그리고 특히, 특정 환자에서 약물 과민성 반응을 유발할 수 있는 약물의 특정 용량을 예측할 수 없다.
약물에 대한 생명을 위협하는 반응을 겪는 임의의 환자의 위험을 감소시키기 위해, 특정 정맥내 약물을 투여하는 하나의 방법은 환자에게 최대 이하의 거부 반응을 일으킬 특정 용량(테스트 용량으로 지칭됨)을 제공하는 것이다. 특정 환자에게 임의의 최대 이하의 또는 경미한 거부 반응의 검출시, 정맥내 약물 투여 프로세스는 환자에게 더 이상의 약제학적 제제(약물)가 투여되는 것을 방해하고 더 심각한 거부 반응이 발생하거나 환자의 최종적인 죽음을 예방하기 위해 즉시 중단될 수 있다.
그러나, 테스트 용량의 투여의 관행은 통상적이거나 권장되지 않는다. 특히 다음과 같은 이유 때문에 그렇다:
전형적으로 최대 이하의 반응을 이끌어낼 테스트 용량은 환자에게 주어지는 총 치료 용량의 0.01% 또는 0.1% 정도이며, 그 조제는 시간 소모적이고 어려우며;
검출 가능한 최대 이하 반응을 이끌어낼 테스트 용량은 환자마다 다르며, 치료 용량의 0.01%, 1%, 10% 또는 100%일 수 있다.
다른 이유들 중에서 이러한 두 가지 이유들은 임상의가 총 치료 용량의 투여 동안 거부 반응(adverse reaction)이 발생할 것인지 여부를 확인하기 위한 시험을 수행할 적절한 테스트 용량을 선택하는 것을 어렵게 하거나 심지어 불가능하게 한다. 특히, 비교적 작은 테스트 용량을 투여하는 것은 환자에게서 거부 반응을 이끌어 내거나 검출하지 못할 수 있다. 이에 반해, 비교적 큰 용량(각 환자에 특정한 특정 임계값 초과)은 환자에게서 생명을 위협하는 반응을 초래할 수 있는 거부 반응을 야기할 수 있다. 이 반응은 환자의 사망으로 이어질 수 있다. 따라서, 테스트 용량의 투여는 테스트 용량의 제공이 예방 의도를 가졌다는 생명을 위협하는 상태로 이어질 수 있다.
특정 약물의 테스트 용량을 하나 이상의 증분 단계로 투여함으로써 특정 약물이 특정 환자에게서 특정 거부 반응에 대한 책임이 있음을 확인하는 프로세스를 약물 시험(Drug Challenge)이라고 한다.
전체 용량을 투여하기 전에 약물의 비교적 저용량(테스트 용량)이 환자에게 투여될 수 있는 다른 프로세스를 약물 탈감작화(Drug Desensitisation)라고 한다. 약물 탈감작화란 특정 약물에 과민하거나 알레르기가 있는 환자에게 거부 반응을 일으켜서 내성 상태를 유도하고, 어떠한 거부 반응을 피하거나 경미한 생명을 위협하지 않는 반응들(non-life threatening reactions)만을 유도하면서 치료 용량을 투여할 수 있게 하는 테스트 용량을 임계치 미만으로 투여하는 프로세스이다.
전형적으로, 약물 탈감작화는 초기에 환자에게서 거부 반응을 이끌어 낼 실제 용량보다 낮은 용량(테스트 용량)을 투여하는 것을 포함한다. 이후, 환자의 반응이 약물에 유리한지 여부에 따라, 더 많은 용량이 환자에게 투여된다. 전형적으로, 투여는 보통, 일 또는 주 간격으로 발생한다; 그러나, 경우에 따라, 예를 들어, 긴급 상황에서 명백한 탈감작화가 요구되는 경우 몇 시간이 걸릴 수 있다. 약물 탈감작화의 프로세스는 실제 용량이 거부 반응 없이 환자에게 안전하게 투여될 수 있는 것이 확실해질 때까지 계속된다. 특히, 정맥내 약물의 경우, 약물 투여가 특정 간격 동안 낮은 용량의 항속 주입 속도로 일어난 다음, 치료 용량이 허용될 때까지 일정 간격 동안 높은 속도 또는 높은 농도의 항속 주입으로 약물이 투여된다.
불행히도, 환자에게 투여될 총 치료 용량의 특정 백분율이 특정 환자에 대한 적절한 테스트 용량인지를 결정 시 어려움으로 인해, 현재의 관행은 항속 주입을 통해(짧은('푸시(push)') 또는 고정된 시간 기간 동안) 정맥내 약물을 투여하는 것이다. 이는 위에서 언급된 바와 같이 위험이 있다. 환자들이 그 특정 약물에 대해 과민성인지 또는 알레르기가 있는지를 확인하지 않고 약물의 총 치료 용량을 투여하는 것은 특정 환자에게 치명적인 약물 용량을 투여하게 하거나 심각한 음성 반응을 유발할 수 있다.
또한, 현재 환자에게 투여될 수 있는 임의의 테스트 용량은 반드시 특정 환자가 필요로 하는 치료 용량의 주입 이전에 그리고 그와 별도로 수행되어야 한다. 별도의 테스트 용량의 조제는 각 테스트 용량에 대한 그리고 치료 용량에 대한 다수의 약제학적 제제의 조제를 필요로 한다. 이러한 프로세스는 번거로우며, 따라서 전형적으로 테스트 용량은 환자에게 제공되지 않는다. 대신에 치료 용량은 약물에 대한 환자의 반응을 시험하지 않고 환자에게 제공된다. 이는 특정 환자들(특정 약물에 대한 약물 과민성 반응을 가짐)이 이러한 특정 약물을 투여받는 동안 생명을 위협하는 상태를 겪을 수 있는 위험을 증가시킨다. 이는 전체 치료 용량(항속 주입 또는 '푸시')을 투여하기 위한 현재의 방법들이 심각한 거부 반응을 일으키기 위해 전형적으로 요구되는 것과 비교하여 주입 프로세스의 시작 시에 비교적 큰 용량을 제공하기 때문에 특히 그러하다. 이는 임상의가 약제학적 제제를 주입하고 있는 환자가 약물에 대해 음성(즉, 거부) 반응을 가짐을 검출하기에 충분한 시간을 허용하지 않는다.
일부 실시예들에 따르면 활성 성분을 환자에게 전달하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 특정 부피를 갖는 약제학적 제제를 조제하는 단계를 포함하며, 약제학적 제제는 용매 및 활성 성분의 치료 용량을 포함하고, 약제학적 제제를 환자에게 투여하며, 약제학적 제제의 투여의 제1 스테이지에서 환자에게서 음성 반응을 검출하기 위해 치료 용량의 적어도 일부가 환자에게 투여되는 방식으로 약제학적 제제가 환자에게 투여된다.
일부 예들에서, 미리 결정된 용량 프로파일은 투여 속도가 미리 결정된 주입 시간에 걸쳐 변하도록 한다. 일부 예들에서, 환자에게 전달되는 누적 용량은 기하급수적으로 증가하거나, 미리 결정된 주입 시간 중 적어도 일부 동안 시간이 지남에 따라 증가하는 속도로 증가한다.
일부 예들에서, 용량 프로파일은 치료 용량의 0.01%와 0.1%에 도달하는 누적 용량 사이의 제1 시간 기간 및 치료 용량의 0.1%와 1%에 도달하는 누적 용량 사이의 제2 시간 기간이 존재하도록 하고; 제1 시간 기간 및 제2 시간 기간은 2분과 10분 사이의 적어도 6분, 적어도 5분, 적어도 4분, 적어도 3분 및 적어도 거부 반응의 잠복기를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
주입 장치의 프로세서는 주입 장치의 액추에이터를 제어함으로써 미리 결정된 프로파일에 따라 약제학적 제제를 전달하도록 약물 전달 장치를 제어할 수 있다. 예를 들어, 액추에이터는 약제학적 제제가 미리 결정된 용량 프로파일에 따라 전달되도록 약물 전달 장치의 플런저 또는 펌프를 구동하도록 제어될 수 있다. 예를 들어, 프로세서는 미리 결정된 주입 시간을 다수의 주입 단계로 나누고, 각 주입 단계에 대한 타겟 유량 또는 타겟 출력 부피를 결정하여 액추에이터가 각 주입 단계에 대해 타겟 유량 또는 타겟 출력 부피에 따라 제어될 때 미리 결정된 용량 프로파일이 실현되도록 할 수 있다. 미리 결정된 용량 프로파일에 대한 주입 단계에 대한 타겟 유량 또는 타겟 출력 부피는 메모리에 저장된 룩업 테이블을 참조하여 결정될 수 있다. 룩업 테이블은 예를 들어 미리 결정된 용량 프로파일의 모델링에 기초하여 각 주입 단계에 대한 타겟 유량 또는 타겟 출력 부피를 계산하는 것과 같이 본원에 설명된 기술에 따라 채워질 수 있다. 다른 예들에서, 각 주입 단계에 대한 타겟 유량 또는 타겟 출력 부피는 프로세서에 의해 실시간으로 계산될 수 있다.
일부 예들은 환자에게 약제학적 제제를 전달하기 위한 약물 전달 장치를 제어하기 위한 주입 장치를 제공하며, 주입 장치는 프로세서 및 프로세서에 의해,
시간 윈도우 내에 수행될 주입 단계 수(h)를 결정하되, 시간 윈도우는 제1 시간 윈도우 및 제2 시간 윈도우를 포함하고, 제1 주입 단계 수(h_1)는 제1 시간 윈도우 내에 수행될 것이고 제2 주입 단계 수(h_2)는 제2 시간 윈도우 내에 수행될 것이며,
제1 주입 단계 수(h_1) 중 주입 단계 동안, 누적 전달 부피 함수를 사용하여 제1 주입 부피를 결정하고; 제2 주입 단계 수(h_2) 중 주입 단계 동안, 용량 함수를 사용하여 제2 주입 부피를 결정하고; 유체의 제1 주입 부피가 제1 주입 단계 수(h_1) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 배출되도록 약물 전달 장치를 제어하도록 실행 가능한 명령어를 포함하는 메모리를 포함하며; 유체의 제2 주입 부피는 제2 주입 단계 수(h_2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 배출된다.
일부 예들에서, 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 제1 주입 부피 내 활성제의 농도는 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 제2 주입 부피 내 활성제의 농도보다 적어도 한 자릿수 더 낮다.
일부 예들에서, 약물 전달 장치로부터 배출된 약제학적 제제의 활성제의 누적 용량의 속도는 시간 윈도우에 걸쳐 증가한다.
일부 예들에서, 복수의 방법 입력을 수신하는 것을 더 포함하며, 방법 입력 중 적어도 하나는 누적 전달 부피 함수의 입력이고, 방법 입력 중 적어도 하나는 용량 함수의 입력이다.
일부 예들에서, 명령어는 제1 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여, 제1 주입 단계 수 중 주입 단계의 제1 타겟 유량을 결정하는 것; 및 제2 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여, 제2 주입 단계 수 중 주입 단계의 제2 타겟 유량을 결정하는 것을 더 포함한다.
일부 예들에서, 약물 전달 장치는 제1 주입 단계 수 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 유체의 제1 주입 부피가 제1 타겟 유량으로 배출되도록 제어된다.
일부 예들에서, 약물 전달 장치는 제2 주입 단계 동안 제2 타겟 유량으로 약물 전달 장치로부터 제2 주입 부피가 배출되도록 제어된다.
일부 예들에서, 명령어는 최대 투여 시간을 결정하는 것을 더 포함하며, 최대 투여 시간은 최대 주입 속도 임계값에 도달하는 시간을 나타낸다.
일부 예들에서, 명령어는 트랜지션 시간을 결정하는 것을 더 포함하며, 트랜지션 시간은 제1 시간 윈도우와 제2 시간 윈도우를 나누는 시간 지점을 나타낸다.
일부 예들에서, 명령어는 최대 투여 시간이 제1 시간 윈도우 내에 있는 것으로 결정하는 것; 및 최대 투여 시간 이후 약물 전달 장치로부터 배출된 유체의 투여 속도가 최대 주입 속도 임계값 이하가 되도록 약물 전달 장치를 제어하는 것을 더 포함한다.
일부 예들에서, 누적 전달 부피 함수는 제1 주입 부피를 결정하도록 분석적으로 해를 구한다.
일부 예들에서, 명령어는 누적 전달 부피 함수가 환자에게 약제학적 제제의 치료 용량을 전달하기 위한 용량 프로파일 중 적어도 일부를 정의하는 것을 포함하며, 누적 전달 부피 함수는 환자에게 전달되는 누적 용량이 치료 용량의 0.1%가 환자에게 전달되는 제1 시간과 치료 용량의 10%가 상기 환자에게 전달되는 제2 시간 사이의 시간 기간에 걸쳐, 기하급수적으로 증가하거나 시간이 지남에 따라 증가하는 속도로 증가하도록 한다.
일부 예들에서, 누적 전달 부피 함수는 환자에게 약제학적 제제의 치료 용량을 전달하기 위한 용량 프로파일 중 적어도 일부를 정의하며, 누적 전달 부피 함수는 치료 용량의 0.01%와 0.1% 에 도달하는 누적 용량 사이의 제1 시간 기간 및 치료 용량의 0.1%와 1%에 도달하는 누적 용량 사이의 제2 시간 기간이 존재하도록 하고; 제1 시간 기간 및 제2 시간 기간은 2분과 10분 사이의 적어도 6분, 적어도 5분, 적어도 4분, 적어도 3분 및 적어도 거부 반응의 잠복기를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
일부 예들에서, 약제학적 제제를 환자에게 전달하기 위한 주입 장치가 제공된다. 주입 장치는 프로세서 및 프로세서에 의해, 약물 전달 장치의 활성제 챔버 내 약제학적 제제의 농도를 나타내는 농도 입력(Cp); 활성제 챔버 내 약제학적 제제의 부피를 나타내는 부피 입력(Vp); 약물 전달 장치의 희석 챔버의 부피를 나타내는 희석 챔버 부피 입력(Vd); 약제학적 제제가 전달될 시간 윈도우를 나타내는 시간 입력(i)를 수신하고; 시간 윈도우 중 적어도 일부 내에서 수행될 주입 단계 수(h); 제1 누적 전달 부피(KV1)로서, 제1 누적 전달 부피(KV1)는 초기 시간과 초기 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 누적 부피를 나타내고, 초기 주입 단계 시간은 주입 단계 수(h) 중 타겟 주입 단계의 시작에 해당하는, 상기 제1 누적 전달 부피(KV1); 제2 누적 전달 부피(KV2)로서, 제2 누적 전달 부피(KV2)는 초기 시간과 후속 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 누적 부피를 나타내고, 후속 주입 단계 시간은 타겟 주입 단계의 종료에 해당하는, 상기 제2 누적 전달 부피(KV2); 및 제1 누적 전달 부피(KV1)와 제2 누적 전달 부피(KV2)에 적어도 부분적으로 기초한 주입 부피로서, 주입 부피는 타겟 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 부피를 나타내는, 상기 주입 부피를 결정하고; 타겟 주입 단계 동안 유체의 주입 부피가 약물 전달 장치로부터 배출되도록 약물 전달 장치를 제어하도록 실행 가능한 명령어를 저장하는 메모리를 포함한다.
일부 예들에서, 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 타겟 주입 부피 내 활성제의 농도는 유체의 타겟 주입 부피 전에 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 이전 주입 부피 내 활성제의 농도보다 적어도 한 자릿수 더 높다.
일부 예들에서, 명령어는 타겟 주입 단계의 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여, 타겟 유량을 결정하는 것을 더 포함하며; 플런저는 타겟 주입 부피가 타겟 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 타겟 유량으로 배출되도록 작동된다.
일부 예들에서, 타겟 주입 단계의 타겟 유량은 타겟 주입 단계보다 시간 윈도우에서 초반에 수행되는 이전 타겟 주입 단계의 이전 타겟 유량과 동일하다.
일부 예들에서, 타겟 주입 단계의 타겟 유량은 타겟 주입 단계보다 시간 윈도우에서 후반에 수행되는 후속 타겟 주입 단계의 후속 타겟 유량과 동일하다.
일부 예들에서, 제1 누적 전달 부피 및 제2 누적 전달 부피는 미리 결정된 용량 프로파일에 따라 환자에게 약제학적 제제의 치료 용량을 전달하는 함수의 해를 분석적으로 구함으로써 결정된다.
일부 예들에서, 용량 프로파일은 환자에게 전달되는 누적 용량이 치료 용량의 0.1%가 환자에게 전달되는 제1 시간과 치료 용량의 10%가 환자에게 전달되는 제2 시간 사이의 시간 기간에 걸쳐, 기하급수적으로 증가하거나 시간이 지남에 따라 증가하는 속도로 증가하도록 한다.
일부 예들에서, 용량 프로파일은 치료 용량의 0.01%와 0.1%에 도달하는 누적 용량 사이의 제1 시간 기간 및 치료 용량의 0.1%와 1%에 도달하는 누적 용량 사이의 제2 시간 기간이 존재하도록 하고; 제1 시간 기간 및 제2 시간 기간은 2분과 10분 사이의 적어도 6분, 적어도 5분, 적어도 4분, 적어도 3분 및 적어도 거부 반응의 잠복기를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
일부 예들에서, 약제학적 제제를 수용하기 위한 활성제 챔버, 희석제를 수용하기 위한 희석 챔버 및 환자에게 정맥내 전달하기 위해 희석된 약제학적 제제가 배출될 수 있는 희석 챔버 개구를 포함하는 약물 전달 장치와 함께 사용하기 위한 주입 장치가 제공되며; 주입 장치는 프로세서 및 프로세서에 의해 약물 전달 장치가 용량 프로파일에 따라 환자에게 약제학적 제제를 전달하도록 실행 가능한 명령어를 저장하는 메모리를 포함하며, 용량 프로파일은 주입 시간에 걸쳐 환자에게 약제학적 제제의 치료 용량을 전달하고, 용량 프로파일은 제1 스테이지 및 제2 스테이지를 포함하며; 제1 스테이지 동안, 희석 챔버 내 약제학적 제제의 농도는 증가하고, 약제학적 제제가 환자에 전달되는 투여 속도는 약제학적 제제에 대한 최대 투여 속도에 도달할 때까지 증가하며; 제2 스테이지에서, 희석 챔버 내 약제학적 제제의 농도는 증가하고, 희석된 약제학적 제제가 희석 챔버를 빠져나가는 유량은 최대 투여 속도를 초과하지 않도록 감소한다.
일부 예들에서, 제2 스테이지에서 투여 속도는 일정하다.
일부 예들에서, 제2 스테이지에서 투여 속도는 약제학적 제제에 대한 최대 투여 속도이다.
일부 예들에서, 용량 프로파일은 희석 챔버 내 약제학적 제제의 농도가 일정한 제3 스테이지를 더 포함한다.
일부 예들에서, 제3 스테이지에서 투여 속도는 일정하며, 예를 들어 약제학적 제제에 대한 최대 투여 속도일 수 있다.
일부 예들에서, 용량 프로파일은 용량 프로파일의 제1 스테이지의 적어도 일부 동안, 환자에게 전달된 약제학적 제제의 누적 용량이 시간이 지남에 따라 기하급수적으로 증가하도록 한다.
일부 예들에서, 용량 프로파일의 제1 스테이지는 치료 용량의 0.01%와 0.1%에 도달하는 누적 용량 사이의 제1 시간 기간 및 치료 용량의 0.1%와 1%에 도달하는 누적 용량 사이의 제2 시간 기간을 포함하며; 제1 시간 기간 및 제2 시간 기간은 2분과 10분 사이의 적어도 6분, 적어도 5분, 적어도 4분, 적어도 3분 및 적어도 거부 반응의 잠복기를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
일부 예들에서, 약물 전달 장치는 용기, 제1 플런저 및 활성제 챔버가 제1 플런저와 제2 플런저 사이의 간격으로 정의되고 희석 챔버가 제2 플런저와 용기의 원위 단부 사이의 간격으로 정의되도록 배열된 용기 내 제2 플런저를 포함하며; 용량 프로파일의 제1 스테이지 및 제2 스테이지는 제1 플런저가 제2 플런저를 향해 이동되어 희석제와 혼합하고 희석 챔버 개구를 통해 희석된 약제학적 제제의 출력을 위해 활성제 챔버로부터 희석 챔버로 약제학적 제제를 배출하도록 하는 제1 시간 윈도우에 해당한다.
일부 예들에서, 용량 프로파일의 제3 스테이지는 제1 플런저가 제2 플런저와 접촉하고, 제2 플런저가 용기의 원위 단부를 향해 이동되어 희석 챔버의 부피를 감소시키고 희석 챔버 개구를 통해 희석 챔버로부터 외부로 약제학적 제제를 배출하는 제2 시간 윈도우에 해당한다.
일부 예들에서, 약제학적 제제를 수용하기 위한 활성제 챔버, 희석제를 수용하기 위한 희석 챔버 및 희석된 약제학적 제제가 정맥내 주입에 의해 환자에게 전달될 수 있는 미리 결정된 부피의 도관에 부착될 희석 챔버 개구를 포함하는 약물 전달 장치가 제공되며; 주입 장치는 프로세서 및 프로세서에 의해 미리 결정된 부피의 도관 내 희석된 약제학적 제제가 정맥 내 주입의 제1 부분에 대해 원하는 용량 프로파일에 따른 농도 프로파일을 갖는 방식으로 희석제와 혼합하고 희석 챔버 개구를 통해 알려진 부피의 튜브로 흘러나와 미리 결정된 부피의 도관을 희석된 약제학적 제제로 채우기 위해 활성제 챔버로부터 희석 챔버로 약제학적 제제를 배출하도록 약물 전달 장치를 제어함으로써 약물 전달 장치 및 미리 결정된 부피의 도관을 프라이밍하도록 실행 가능한 프라이밍 명령어를 저장하는 메모리를 포함한다.
일부 예들에서, 농도 프로파일은 희석된 약제학적 제제의 농도가 미리 결정된 부피의 도관의 길이를 따라 감소하도록 한다.
일부 예들에서, 메모리는 프로세서에 의해 약물 전달 장치가 약제학적 제제에 대한 환자의 거부 반응의 안전한 검출, 또는 약제학적 제제에 대한 환자의 탈감작화를 용이하게 하는 방식으로 주입 시간에 걸쳐 환자에게 약제학적 제제의 치료 용량을 전달하는 미리 결정된 용량 프로파일에 따라 환자에게 약제학적 제제를 전달하도록 실행 가능한 용량 전달 명령어를 저장한다.
일부 예들에서, 용량 프로파일은 용량 프로파일의 제1 스테이지의 적어도 일부 동안, 환자에게 전달된 약제학적 제제의 누적 용량이 시간이 지남에 따라 기하급수적으로 증가하도록 한다.
일부 예들에서, 용량 프로파일의 제1 스테이지는 치료 용량의 0.01%와 0.1%에 도달하는 누적 용량 사이의 제1 시간 기간 및 치료 용량의 0.1%와 1%에 도달하는 누적 용량 사이의 제2 시간 기간을 포함하며; 제1 시간 기간 및 제2 시간 기간은 2분과 10분 사이의 적어도 6분, 적어도 5분, 적어도 4분, 적어도 3분 및 적어도 거부 반응의 잠복기를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
일부 예들에서, 약물 전달 장치 및 미리 결정된 부피의 도관을 프라이밍하는 데 사용된 주입 속도는 미리 결정된 용량 프로파일의 초기 주입 속도보다 더 높다.
일부 예들에서, 약물 전달 장치와 함께 사용하기 위한 주입 장치는 약제학적 제제를 수용하기 위한 활성제 챔버, 희석제를 수용하기 위한 희석 챔버 및 환자에게 정맥내 전달하기 위해 희석된 약제학적 제제가 배출될 수 있는 희석 챔버 개구를 포함하는 주사기를 포함하며; 주입 장치는 프로세스 및 프로세서에 의해 약물 전달 장치가 약제학적 제제에 대한 환자의 거부 반응의 안전한 검출, 또는 약제학적 제제에 대한 환자의 탈감작화를 용이하게 하는 방식으로 주입 시간에 걸쳐 환자에게 약제학적 제제의 치료 용량을 전달하는 용량 프로파일에 따라 환자에게 약제학적 제제를 전달하도록 실행 가능한 용량 전달 명령어를 저장하는 메모리를 포함하며; 용량 전달 명령어는 주입 장치가 용량 프로파일을 구현하는 복수의 주입 단계에서 희석 챔버 개부를 향해 주사기의 플런저를 이동시키도록 하는 명령어를 포함하고, 최대 주입 속도는 주입 시간의 50%가 경과한 후에 도달되고 주입 단계 동안 주입 시간의 처음 3% 이후 최대 투여 속도에 도달하기 전에 이루어지며, 각 주입 단계는 이전 주입 단계보다 더 높은 투여 속도를 갖는다.
일부 예들에서, 상기 청구항 중 어느 한 항에서 설명된 바와 같은 약물 전달 장치와 함께 상기 청구항 중 어느 한 항에 따른 주입 장치를 포함하는 약물 전달 시스템으로서, 주입 장치는 펌프, 연동 펌프, 진공 펌프 또는 주사기 드라이버이다.
일부 실시예들에서, 약제학적 제제를 환자에게 전달하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 시간 윈도우 내에서 수행될 주입 단계 수(h)를 결정하는 단계로서, 상기 시간 윈도우는 제1 시간 윈도우 및 제2 시간 윈도우를 포함하며, 제1 주입 단계 수(h1)는 상기 제1 시간 윈도우 내에서 수행될 것이고, 제2 주입 단계 수(h2)는 상기 제2 시간 윈도우 내에서 수행될 것인, 상기 결정하는 단계; 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안, 누적 전달 부피 함수를 사용하여 제1 주입 부피를 결정하는 단계; 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안, 용량 함수를 사용하여 제2 주입 부피를 결정하는 단계; 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 유체의 제1 주입 부피가 배출되도록 약물 전달 장치의 플런저를 작동시키는 단계; 및 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 유체의 제2 주입 부피가 배출되도록 플런저를 작동시키는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 제1 주입 부피 내 활성제의 농도는 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 제2 주입 부피 내 활성제의 농도보다 적어도 한 자릿수 더 낮다.
일부 실시예들에서, 약물 전달 장치로부터 배출된 약제학적 제제의 활성제의 누적 용량의 속도는 시간 윈도우에 걸쳐 증가한다.
일부 실시예들에서, 상기 방법은 복수의 방법 입력을 수신하는 단계를 더 포함하며, 방법 입력 중 적어도 하나는 누적 전달 부피 함수의 입력이고, 방법 입력 중 적어도 하나는 용량 함수의 입력이다.
일부 실시예들에서, 상기 방법은 제1 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여, 제1 주입 단계 수 중 주입 단계의 제1 타겟 유량을 결정하는 단계; 및 제2 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여, 제2 주입 단계 수 중 주입 단계의 제2 타겟 유량을 결정하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예들에서, 플런저는 제1 주입 단계 수 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 유체의 제1 주입 부피가 제1 타겟 유량으로 배출되도록 작동된다.
일부 실시예들에서, 플런저는 제2 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 제2 주입 부피가 제2 타겟 유량으로 배출되도록 작동된다.
일부 실시예들에서, 상기 방법은 최대 투여 시간을 결정하는 단계를 더 포함하며, 최대 투여 시간은 최대 주입 속도 임계값에 도달하는 시간을 나타낸다.
일부 실시예들에서, 상기 방법은 트랜지션 시간을 결정하는 단계를 더 포함하며, 트랜지션 시간은 제1 시간 윈도우와 제2 시간 윈도우를 나누는 시간 지점을 나타낸다.
일부 실시예들에서, 상기 방법은 최대 투여 시간이 제1 시간 윈도우 내에 있는 것으로 결정하는 단계; 및 최대 투여 시간 이후 약물 전달 장치로부터 배출된 유체의 투여 속도가 최대 주입 속도 임계값 이하가 되도록 플런저를 작동시키는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예들에서, 약제학적 제제를 환자에게 전달하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 약물 전달 장치의 활성제 챔버 내 약제학적 제제의 농도를 나타내는 농도 입력(Cp); 활성제 챔버 내 약제학적 제제의 부피를 나타내는 부피 입력(Vp); 약물 전달 장치의 희석 챔버의 부피를 나타내는 희석 챔버 부피 입력(Vd); 약제학적 제제가 전달될 시간 윈도우를 나타내는 시간 입력(i)으로서, 시간 윈도우는 제1 시간 윈도우 및 제2 시간 윈도우를 포함하는, 상기 시간 입력(i)을 수신하는 단계; 시간 윈도우 내에서 수행될 주입 단계 수(h)를 결정하는 단계로서, 제1 주입 단계 수(h1)는 제1 시간 윈도우 내에서 수행될 것이고, 제2 주입 단계 수(h2)는 제2 시간 윈도우 내에서 수행될 것인, 상기 결정하는 단계; 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안, 제1 누적 전달 부피(KV1)로서, 제1 누적 전달 부피(KV1)는 초기 시간과 초기 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 누적 부피를 나타내고, 초기 주입 단계 시간은 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계의 시작에 해당하는, 상기 제1 누적 전달 부피(KV1); 제2 누적 전달 부피(KV2)로서, 제2 누적 전달 부피(KV2)는 초기 시간과 후속 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 누적 부피를 나타내고, 후속 주입 단계 시간은 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계의 종료에 해당하는, 상기 제2 누적 전달 부피(KV2); 및 제1 누적 전달 부피(KV1)와 제2 누적 전달 부피(KV2)에 적어도 부분적으로 기초한 제2 주입 부피로서, 제1 주입 부피는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 부피를 나타내는, 상기 주입 부피를 결정하는 단계; 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안, 제1 약제학적 용량(Dosec1)으로서, 제1 약제학적 용량(Dosec1)은 초기 시간과 추기 주입 투여 시간 사이에 약물 전달 장치에 의해 출력될 누적 약제학적 제제 용량을 나타내고, 초기 주입 투여 시간은 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 시작에 해당하는, 상기 제1 약제학적 용량(Dosec1); 제2 약제학적 용량(Dosec2)으로서, 제2 약제학적 용량(Dosec2)은 초기 시간과 후속 주입 투여 시간 사이에 약물 전달 장치에 의해 출력될 누적 약제학적 제제 용량을 나타내고, 후속 주입 투여 시간은 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 종료에 해당하는, 상기 제2 약제학적 용량(Dosec2); 제1 약제학적 용량(Dosec1) 및 제2 약제학적 용량(Dosec2)에 적어도 부분적으로 기초한 용량 타겟으로서, 용량 타겟은 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치에 의해 출력될 약제학적 제제 용량을 나타내는, 상기 용량 타겟; 농도 추정치로서, 농도 추정치는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 유체의 약제학적 제제 농도를 나타내는, 상기 농도 추정치; 용량 타겟 및 농도 추정치에 적어도 부분적으로 기초한 제2 주입 부피로서; 제2 주입 부피는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 부피를 나타내는, 상기 제2 주입 부피를 결정하는 단계; 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 유체의 제1 주입 부피가 배출되도록 약물 전달 장치의 플런저를 작동시키는 단계; 및 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 유체의 제2 주입 부피가 배출되도록 플런저를 작동시키는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 상기 방법은, 제1 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여 제1 타겟 유량을 결정하는 단계; 및 제2 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여 제2 타겟 유량을 결정하는 단계를 더 포함하며, 플런저는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 유체의 제1 주입 부피가 제1 타겟 유량으로 배출되도록 작동되고; 플런저는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 유체의 제2 주입 부피가 배출되도록 작동된다.
일부 실시예들에서, 주입 단계 수(h)를 결정하는 것은 다음을 계산하는 것을 포함한다:
여기서 g는 수행될 분단 주입 단계 수이고 i는 시간 입력이다.
일부 실시예들에서, 주입 단계 수(h)를 결정하는 것은 주입 단계 입력으로서 주입 단계 수(h)를 수신하는 것을 포함한다.
일부 실시예들에서, 제1 누적 전달 부피(KV1)는 제1 주입 단계 수(h1)의 주입 단계의 초기 주입 단계 시간, 시간 입력(i), 희석 챔버 부피 입력(Vd), 부피 입력(Vp) 및 람베르트 W 함수의 주요 분기(W0)에 적어도 부분적으로 기초하여 결정된다.
일부 실시예들에서, 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정하는 단계는 다음을 계산하는 단계를 포함한다:
여기서:
KV1은 제1 누적 전달 부피를 나타내고;
Vd는 희석 챔버 부피 입력이고;
W0은 람베르트 W 함수의 기본 분기이고;
i는 시간 입력이고;
ti는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계의 초기 주입 단계 시간을 나타내고;
Vp는 부피 입력이다.
일부 실시예들에서, 제2 누적 전달 부피(KV2)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 후속 주입 단계 시간, 시간 입력(i), 희석 챔버 부피 입력(Vd), 부피 입력(Vp) 및 람베르트 W 함수의 주요 분기(W0)에 적어도 부분적으로 기초하여 결정된다.
일부 실시예들에서, 제2 누적 전달 부피(KV2)를 결정하는 단계는 다음을 계산하는 단계를 포함한다:
여기서:
KV2는 제2 누적 전달 부피를 나타내고;
Vd는 희석 챔버 부피 입력이고;
W0은 람베르트 W 함수의 기본 분기이고;
i는 시간 입력이고;
ts는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계의 후속 주입 단계 시간을 나타내고;
Vp는 부피 입력이다.
일부 실시예들에서, 제1 주입 부피를 결정하는 단계는 제2 누적 전달 부피(KV2)와 제1 누적 전달 부피(KV1) 사이의 차이를 결정하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계는 제1 주입 단계 지속시간에 걸쳐 수행된다.
일부 실시예들에서, 제1 타겟 유량을 결정하는 단계는 제1 주입 부피를 제1 주입 단계 지속시간으로 나누는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 제1 주입 단계 지속시간은 제1 주입 단계 수(h1) 중 또 다른 주입 단계의 주입 단계 지속시간과 상이하다.
일부 실시예들에서, 제1 주입 단계 지속시간은 제1 주입 단계 수(h1) 중 또 다른 주입 단계의 주입 단계 지속시간 미만이고; 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계의 초기 주입 단계 시간은 제1 주입 단계 수(h1) 중 또 다른 주입 단계의 초기 주입 단계 시간보다 초기 시간에 더 가깝다.
일부 실시예들에서, 제1 약제학적 용량(Dosec1)은 농도 입력(Cp) 및 초기 주입 투여 시간에서의 유량 함수의 값에 적어도 부분적으로 기초하여 결정된다.
일부 실시예들에서, 제1 약제학적 용량(Dosec1)을 결정하는 단계는 다음을 계산하는 단계를 포함한다:
여기서:
Dosec1는 제1 약제학적 용량을 나타내고;
Cp는 농도 입력이고;
ti2는 초기 주입 투여 시간을 나타내고;
;
i는 시간 입력이고;
Vp는 부피 입력이다.
일부 실시예들에서, 제2 약제학적 용량(Dosec2)은 농도 입력(Cp) 및 후속 주입 투여 시간에서의 유량 함수의 값에 적어도 부분적으로 기초하여 결정된다.
일부 실시예들에서, 제2 약제학적 용량(Dosec2)를 결정하는 단계는 다음을 계산하는 단계를 포함한다:
여기서:
Dosec2는 제2 약제학적 용량을 나타내고;
Cp는 농도 입력이고;
ts2는 후속 주입 투여 시간을 나타내고;
= ;
i는 시간 입력이고;
Vp는 부피 입력이다.
일부 실시예들에서, 용량 타겟을 결정하는 단계는 제2 약제학적 용량(Dosec2)과 제1 약제학적 용량(Dosec1) 사이의 차이를 결정하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 농도 추정치를 결정하는 단계는 다음을 계산하는 단계를 포함한다:
여기서:
Cdc는 농도 추정치를 나타내고;
Cp는 농도 입력이고;
Vp는 부피 입력이고;
Vd는 희석 챔버 부피 입력이다.
일부 실시예들에서, 제2 주입 부피를 결정하는 단계는 용량 타겟을 농도 추정치로 나부는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계는 제2 주입 단계 지속시간에 걸쳐 수행된다.
일부 실시예들에서, 제2 주입 단계 지속시간은 제2 주입 단계 수(h2) 중 또 다른 주입 단계의 주입 단계 지속시간과 상이하다.
일부 실시예들에서, 제2 주입 단계 지속시간은 제2 주입 단계 수(h2) 중 또 다른 주입 단계의 주입 단계 지속시간 미만이고; 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 초기 주입 단계 시간은 제2 주입 단계 수(h2) 중 또 다른 주입 단계의 초기 주입 단계 시간보다 초기 시간에 더 가깝다.
일부 실시예들에서, 제2 타겟 유량을 결정하는 단계는 제2 주입 부피를 제2 주입 단계 지속시간으로 나누는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 상기 방법은 트랜지션 시간을 결정하는 단계를 더 포함하며, 트랜지션 시간은 제1 시간 윈도우와 제2 시간 윈도우를 나누는 시간 지점을 나타낸다.
일부 실시예들에서, 상기 방법은 트랜지션 주입 단계(ht) 동안, 트랜지션 주입 단계(ht) 중 제1 부분 동안 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 부피를 나타내는 트랜지션 주입 부피; 트랜지션 주입 단계(ht) 중 제2 부분 동안 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 부피를 나타내는 제2 트랜지션 주입 부피; 제1 트랜지션 주입 부피와 제2 트랜지션 주입 부피의 합에 의한, 트랜지션 단계 주입 부피; 및 트랜지션 단계 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초한 트랜지션 타겟 유량을 결정하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예들에서, 트랜지션 주입 단계(ht)는 트랜지션 시간을 포함하는 트랜지션 주입 단계 지속시간에 걸쳐 수행된다.
일부 실시예들에서, 상기 방법은 트랜지션 주입 단계(ht) 동안 약물 전달 장치로부터 유체의 트랜지션 단계 주입 부피가 배출되도록 플런저를 작동시키는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예들에서, 트랜지션 주입 단계(ht)는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계와 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 사이에 있다.
일부 실시예들에서, 상기 방법은 최대 주입 속도 임계값에 도달하는 시간을 나타내는 최대 투여 시간을 결정하는 단계; 최대 투여 시간은 제1 시간 윈도우 내에 있는 것으로 결정하는 단계; 초기 시간과 최대 투여 시간 사이에 전달된 유체의 누적 부피를 결정하는 단계; 주입의 투여 속도가 제1 시간 윈도우의 나머지에 걸쳐 그리고 제2 시간 윈도우에 걸쳐 최대 주입 속도 임계값 이하가 되도록 플런저를 작동시키는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예들에서, 약물 전달 장치로부터 배출된 약제학적 제제의 활성제의 누적 용량의 속도는 시간 윈도우에 걸쳐 증가한다.
일부 실시예들에서, 약제학적 제제를 환자에게 전달하는 방법이 제공되며; 상기 방법은 약물 전달 장치의 활성제 챔버 내 약제학적 제제의 농도를 나타내는 농도 입력(Cp); 활성제 챔버 내 약제학적 제제의 부피를 나타내는 부피 입력(Vp); 약물 전달 장치의 희석 챔버의 부피를 나타내는 희석 챔버 부피 입력(Vd); 약제학적 제제가 전달될 시간 윈도우를 나타내는 시간 입력(i)을 수신하는 단계; 시간 윈도우 중 적어도 일부 내에서 수행될 주입 단계 수(h); 제1 누적 전달 부피(KV1)로서, 제1 누적 전달 부피(KV1)는 초기 시간과 초기 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 누적 부피를 나타내고, 초기 주입 단계 시간은 주입 단계 수(h) 중 타겟 주입 단계의 시작에 해당하는, 상기 제1 누적 전달 부피(KV1); 제2 누적 전달 부피(KV2)로서, 제2 누적 전달 부피(KV2)는 초기 시간과 후속 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 누적 부피를 나타내고, 후속 주입 단계 시간은 타겟 주입 단계의 종료에 해당하고, 주입 부피는 타겟 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 부피를 나타내는, 상기 제2 누적 전달 부피(KV2)를 결정하는 단계; 타겟 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 유체의 주입 부피가 배출되도록 약물 전달 장치의 플런저를 작동시키는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 타겟 주입 부피 내 활성제의 농도는 유체의 타겟 주입 부피 전에 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 이전 주입 부피 내 활성제의 농도보다 적어도 한 자릿수 더 높다.
일부 실시예들에서, 상기 방법은 타겟 주입 단계의 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여, 타겟 유량을 결정하는 단계를 더 포함하며; 플런저는 타겟 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 타겟 주입 부피가 타겟 유량으로 배출되도록 작동된다.
일부 실시예들에서, 타겟 주입 단계의 타겟 유량은 타겟 주입 단계보다 시간 윈도우에서 초반에 수행되는 이전 타겟 주입 단계의 이전 타겟 유량과 동일하다.
일부 실시예들에서, 타겟 주입 단계의 타겟 유량은 타겟 주입 단계보다 시간 윈도우에서 후반에 수행되는 후속 타겟 주입 단계의 후속 타겟 유량과 동일하다.
일부 실시예들에서, 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정하는 단계는 다음을 계산하는 단계를 포함한다:
여기서:
KV1은 제1 누적 전달 부피를 나타내고;
Vd는 희석 챔버 부피 입력이고;
W0은 람베르트 W 함수의 기본 분기이고;
i는 시간 입력이고;
ti는 초기 주입 단계 시간을 나타내고;
Vp는 부피 입력이다.
일부 실시예들에서, 제2 누적 전달 부피(KV2)를 결정하는 단계는 다음을 계산하는 단계를 포함한다:
여기서:
KV2는 제2 누적 전달 부피를 나타내고;
Vd는 희석 챔버 부피 입력이고;
W0은 람베르트 W 함수의 기본 분기이고;
i는 시간 입력이고;
ts는 후속 주입 단계 시간을 나타내고;
Vp는 부피 입력이다.
일부 실시예들에서, 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정하는 단계는 다음에서 KV1을 구하는 단계를 포함한다:
여기서:
KV1은 제1 누적 전달 부피를 나타내고;
Vd는 희석 챔버 부피 입력이고;
i는 시간 입력이고;
β는 부피 파라미터이고;
Vp는 부피 입력이고;
ti는 초기 주입 단계 시간을 나타낸다.
일부 실시예들에서, 제2 누적 전달 부피(KV2)를 결정하는 단계는 다음에서 KV2를 구하는 단계를 포함한다:
여기서:
KV2는 제2 누적 전달 부피를 나타내고;
Vd는 희석 챔버 부피 입력이고;
i는 시간 입력이고;
β는 부피 파라미터이고;
Vp는 부피 입력이고;
ts는 후속 주입 단계 시간을 나타낸다.
일부 실시예들에서, 부피 파라미터(β)는 와 같다.
일부 실시예들에서, 상기 방법은,
다음에서 Vp2를 구하여 증간된 부피 입력(Vp2)를 계산하는 단계를 더 포함하며:
여기서:
V0는 약제학적 제제의 의도된 전달 부피이고;
Vd는 희석 챔버 부피 입력이고;
W0는 람베르트 W 함수의 기본 분기이고;
Vp2는 증가된 부피 입력이며, 증가된 부피 입력은 약제학적 제제의 의도된 전달 부피와 연관되고;
상기 방법은 증가된 부피 입력(Vp2)를 부피 입력(Vp)으로 대체하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예들에서, 주입 부피를 결정하는 단계는 제2 누적 전달 부피(KV2)와 제1 누적 전달 부피(KV1) 사이의 차이를 결정하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 타겟 유량을 결정하는 단계는 주입 부피를 타겟 주입 단계의 주입 단계 지속시간으로 나누는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 약물 전달 장치로부터 배출된 약제학적 제제의 활성제의 누적 용량의 속도는 시간 윈도우에 걸쳐 증가한다.
일부 실시예들에서, 약제학적 제제를 환자에게 전달하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 시간 윈도우 내에서 수행될 주입 단계 수(h)를 결정하는 단계로서, 시간 윈도우는 제1 시간 윈도우 및 제2 시간 윈도우를 포함하며, 제1 주입 단계 수(h1)는 제1 시간 윈도우 내에서 수행될 것이고, 제2 주입 단계 수(h2)는 제2 시간 윈도우 내에서 수행될 것인, 상기 결정하는 단계; 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안, 제1 누적 전달 부피 함수를 사용하여 제1 주입 부피를 결정하는 단계; 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안, 제2 누적 전달 함수를 사용하여 제2 주입 부피를 결정하는 단계; 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 유체의 제1 주입 부피가 배출되도록 약물 전달 장치의 플런저를 작동시키는 단계; 및 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 유체의 제2 주입 부피가 배출되도록 플런저를 작동시키는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 제1 주입 부피 내 활성제의 농도는 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 제2 주입 부피 내 활성제의 농도보다 적어도 한 자릿수 더 낮다.
일부 실시예들에서, 약물 전달 장치로부터 배출된 약제학적 제제의 활성제의 누적 용량의 속도는 시간 윈도우에 걸쳐 증가한다.
일부 실시예들에서, 상기 방법은 복수의 방법 입력을 수신하는 단계를 더 포함하며, 방법 입력 중 적어도 하나는 제1 누적 전달 부피 함수의 입력이고, 방법 입력 중 적어도 하나는 제2 누적 전달 부피 함수의 입력이다.
일부 실시예들에서, 상기 방법은 제1 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여, 제1 주입 단계 수 중 주입 단계의 제1 타겟 유량을 결정하는 단계; 및 제2 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여, 제2 주입 단계 수 중 주입 단계의 제2 타겟 유량을 결정하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예들에서, 플런저는 제1 주입 단계 수 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 유체의 제1 주입 부피가 제1 타겟 유량으로 배출되도록 작동된다.
일부 실시예들에서, 플런저는 제2 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 제2 주입 부피가 제2 타겟 유량으로 배출되도록 작동된다.
일부 실시예들에서, 상기 방법은 최대 투여 시간을 결정하는 단계를 더 포함하며, 최대 투여 시간은 최대 주입 속도 임계값에 도달하는 투여 시간 지점을 나타낸다.
일부 실시예들에서, 상기 방법은 트랜지션 시간을 결정하는 단계를 더 포함하며, 트랜지션 시간은 제1 시간 윈도우와 제2 시간 윈도우를 나누는 시간 지점을 나타낸다.
일부 실시예들에서, 상기 방법은 최대 투여 시간이 제1 시간 윈도우 내에 있는 것으로 결정하는 단계; 및 최대 투여 시간 이후 약물 전달 장치로부터 배출된 유체의 투여 속도가 최대 주입 속도 임계값 이하가 되도록 플런저를 작동시키는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예들에서, 약제학적 제제를 환자에게 전달하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 약물 전달 장치의 활성제 챔버 내 약제학적 제제의 농도를 나타내는 농도 입력(Cp); 활성제 챔버 내 약제학적 제제의 부피를 나타내는 부피 입력(Vp); 약물 전달 장치의 희석 챔버의 부피를 나타내는 희석 챔버 부피 입력(Vd); 약제학적 제제가 전달될 시간 윈도우를 나타내는 시간 입력(i)으로서, 시간 윈도우는 제1 시간 윈도우 및 제2 시간 윈도우를 포함하는, 상기 시간 입력(i)을 수신하는 단계; 시간 윈도우 내에서 수행될 주입 단계 수(h)를 결정하는 단계로서, 제1 주입 단계 수(h1)는 제1 시간 윈도우 내에서 수행될 것이고, 제2 주입 단계 수(h2)는 제2 시간 윈도우 내에서 수행될 것인, 상기 결정하는 단계; 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안, 제3 누적 전달 부피(KV3)로서, 제3 누적 전달 부피(KV3)는 초기 시간과 제2 초기 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 누적 부피를 나타내고, 제2 초기 주입 단계 시간은 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 시작에 해당하는, 상기 제3 누적 전달 부피(KV3); 제4 누적 전달 부피(KV4)로서, 제4 누적 전달 부피(KV4)는 초기 시간과 제2 후속 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 누적 부피를 나타내고, 제2 후속 주입 단계 시간은 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 종료에 해당하는, 상기 제4 누적 전달 부피(KV4); 및 제3 누적 전달 부피(KV3)와 제4 누적 전달 부피(KV4)에 적어도 부분적으로 기초한 제2 주입 부피로서; 제2 주입 부피는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 부피를 나타내는, 상기 제2 주입 부피를 결정하는 단계; 및 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 유체의 제2 주입 부피가 배출되도록 약물 전달 장치의 플런저를 작동시키는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 상기 방법은 제2 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여, 제2 타겟 유량을 결정하는 단계를 더 포함하며; 플런저는 제2 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 제2 주입 부피가 제2 타겟 유량으로 배출되도록 작동된다.
일부 실시예들에서, 약물 전달 장치로부터 배출된 약제학적 제제의 활성제의 누적 용량의 속도는 시간 윈도우에 걸쳐 증가한다.
일부 예들에서 프로세서에 의해 상기 방법 중 어느 하나를 수행하도록 실행 가능한 명령어를 저장하거나 주입 장치 및 약물 전달 장치와 관련하여 위에서 설명된 함수의 명령어 중 어느 하나를 저장하는 비일시적 기계 판독 가능 저장 매체가 제공된다. 본원에 설명된 예, 방법, 장치 및 시스템 중 어느 하나의 임의의 하나 이상의 특징은 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 또는 로직이 달리 지시하지 않는 한 결합될 수 있다.
본 개시의 추가 특징들은 본 개시의 몇몇 비제한적 실시예들의 하기 설명에서 보다 충분히 기술되어 있다. 이 설명은 본 개시를 예시하기 위한 목적으로만 포함된다. 전술한 바와 같은 본 개시의 개괄적 요약이나 개시 또는 설명에 대한 제한으로 이해되어서는 안된다. 설명은 첨부된 도면들을 참조하여 다음과 같이 이루어진다:
도 1a는 본 개시의 제1 실시예에 따른 약제학적 제제의 전달을 위한 약물 전달 장치의 특정 배열의 사시도이다;
도 1b는 일부 실시예들에 따른, 약제학적 제제의 전달을 위한 약물 전달 장치의 특정 배열의 블록도이다;
도 2는 일부 실시예들에 따른, 약제학적 제제의 전달을 위한 장치(약물 전달 장치)의 특정 배열의 사시도이다;
도 3 내지 11e는 삭제되었다. 따라서 도 2 이후의 다음 도면은 도 12a이다.
도 12a는 탄시 방법(Tansy method)으로 지칭될 수 있는, 일부 실시예들에 따른, 약물의 치료 용량을 전달하는 방법을 예시하는 흐름도를 도시한다;
도 12b는 일부 실시예들에 따른, 주입 펌프를 프로그래밍하는 프로세스를 포함하는 탄시 방법을 예시하는 흐름도를 도시한다;
도 13a는 새들레어 방법(Sadleir method)으로 지칭될 수 있는, 일부 실시예들에 따른, 약물의 치료 용량을 전달하는 방법을 예시하는 흐름도를 도시한다;
도 13b는 일부 실시예들에 따른, 새들레어 방법 동안 다양한 시점들에서 전달되는 주입 속도들 및 부피들의 계산을 가능하게 하도록 구성된 새들레어 함수를 포함하는, 새들레어 방법을 예시하는 흐름도를 도시한다;
도 13c는 일부 실시예들에 따른, 주입 펌프를 사용하여, 도 13b에서 계산된 주입 속도들 및 부피들을 근사화하는 방법을 예시하는 흐름도를 도시한다;
도 13d는 도 13b의 흐름도의 활용을 예시하며, 예를 들어, 50mL의 약제학적 제제의 30분 주입의 첫 0.04분 동안 각 간격(n)에 대해 새들레어 방법이 사용되었으며, 예시된 주입의 처음 0.04분 동안 각 간격(n)은 전달될 타겟 용량(수정된 탄시 함수 용량), 새들레어 함수에 의해 지시된 바와 같은 유량(주입 속도), 희석 챔버의 농도 및 각 간격(n)에서 전달된 % 용량의 값이다;
도 14a(대수 y축 척도) 및 14b(선형 y축 척도)는 30분의 주입 지속시간 동안 항속 주입 방법과 탄시 방법을 비교한, 약물 투여의 속도를 예시한다;
도 15a(대수 y축 눈금) 및 15b(선형 y축 눈금)는 본 개시의 제1 실시예에 따른 주입 방법(탄시 방법이라고 함)에 의한 30분 주입의 각 스테이지에서 투여되는 누적 용량 대 항속 주입 방법의 차이를 예시한다;
도 16은 항속 주입 방법, 탄시 방법 및 새들레어 방법으로 50mL의 약제학적 제제를 30분 주입 동안 환자에게 전달된 주입 시간 및 총 용량의 누적 백분율을 표로 나타낸 것이다(동일한 초기 약제학적 제제 농도 및 10 ml 희석 챔버, τ = 1200/분을 사용함);
도 17a(분당 60개의 통합 간격, 즉 τ = 60을 사용하여 새들레어 함수를 계산) 및 17c(분당 1200개의 통합 간격, 즉 τ = 1200을 사용하여 새들레어 함수를 계산)는 상이한 개시 간격 속도(30분 주입 지속시간, 10ml 희석 챔버, 50 ml 약제학적 제제 부피)의 선택의 결과로서 각각에 대해 다른 본 개시의 제2 실시예의 상이한 사례들에 대한 유량의 변화를 예시한다;
도 17b 및 17d는 각각 도 17a 및 17c의 상이한 개시 간격 속도의 결과로서 새들레어 함수에 대한 최소 유량들의 차이들을 예시한다;
도 17e는 개시 간격 속도에서 서로에 대해 다른 새들레어 방법의 각 사례들(도 17d에 도시됨)에 대한 최소 유량값을 나타내는 그래프를 도시한다;
도 18은 개시 구간의 부피를 포함하거나 포함하지 않는, 상이한 계산 정밀도(분당 통합 구간들의 수, 또는 타우)에 따라 새들레어 방법의 처음 1분 동안 투여된 약물의 부피를 예시한다.
도 19a(선형 y축 눈금) 및 19b(대수 y축 눈금)는 다양한 예시적인 주입 지속시간(20분, 25분, 30분, 45분, 60분, 120분 및 180분)에 걸쳐 50ml 주입에 대해 탄시 방법을 사용할 때 희석 챔버로부터 환자에게로의 약제학적 제제 유체의 주입 속도를 예시한다;
도 20a 내지 21c는 삭제되었으므로 도 19b 이후의 다음 도면은 도 22a이다.
도 22a는 50mL의 약제학적 제제를 30분 주입에 걸쳐 45초 간격으로 탄시 방법 및 새들레어 방법에 대해 순시 속도, 전달된 누적 부피 및 전달된 누적 용량의 계산된 값들의 표이다; 이 특정 예에서, 새들레어 함수 값은 지속기간 50 밀리초(τ = 1200/분)의 통합 간격 및 10mL 부피의 희석 챔버를 사용하여 계산되었다;
도 22b 및 22c는 30분에 걸쳐 50ml 주입을 위해 본 개시의 제1(탄시) 또는 제2(10ml 희석 챔버가 있는 새들레어) 실시예들을 사용할 때 약제학적 제제 유체 주입 또는 주입 속도(ml/분)의 차이를 예시하는 것으로, 도 22b는 30분 주입의 첫 15분을 예시한다;
도 22d 및 22e는 30분에 걸쳐 50ml 주입을 위해 본 개시의 제1(탄시) 또는 제2(10ml 희석 챔버가 있는 새들레어) 실시예들을 사용할 때 30분 주입의 과정에 걸쳐 약제학적 제제 유체 주사기 또는 용기로부터 주입된 누적 용적의 차이를 예시하는 것으로, 도 22d는 30분 주입의 첫 15분을 예시한다;
도 23a 내지 29는 삭제되었다.
도 30은 일부 실시예들에 따른 약물 전달 장치의 측면도를 도시한다;
도 31은 일부 실시예들에 따른, 약물 전달 장치를 충전하는 프로세스를 예시한다;
도 32는 일부 실시예들에 따른, 활성제 및 희석제로 채워진 도 30에 도시된 약물 전달 장치의 측면 사시도를 도시한다;
도 33은 일부 실시예들에 따른, 주사기 드라이버 형태의 주입 드라이버 상에 장착하는 동안 도 32에 도시된 약물 전달 장치의 사시도이다;
도 34a는 일부 실시예들에 따른, 희석 챔버 내에서 활성제와 희석제를 혼합하기 위한 프로세스를 예시한다;
도 34aa는 일부 실시예들에 따른, 도 30 내지 34a의 약물 전달 시스템의 블록도를 예시한다;
도 34b는 일부 실시예들에 따른, 약물 전달 장치의 동작 방법을 예시한다;
도 34c는 디오클레스 주입 프로토콜(Diodes infusion protocol) 또는 디오클레스 방법(Diocles method)으로 지칭될 수 있는 일부 실시예들에 따른, 약물의 치료 용량을 전달하는 방법을 계산하기 위한 블록도이다. 디오클레스 방법은 주사기 드라이버의 형태로 주입 장치에 장착된 동안 도 30 내지 41에 도시된 약물 전달 장치의 동작 동안 사용된다;
도 3d는 일부 실시예들에 따른, 주입 펌프를 사용하여, 도 34c에서 계산된 주입 속도들 및 부피들을 근사화하는 방법을 예시하는 흐름도이다;
도 35 내지 41은 삭제되었다.
도 42는 일부 실시예들에 따른, 활성제 및 희석제로 채워진 약물 전달 장치의 측면도를 도시한다;
도 43은 일부 실시예들에 따른, 주사기 드라이버로부터 원격으로 활성제가 공급되는, 활성제 및 희석제로 채워진, 약물 전달 장치의 측면도를 도시한다;
도 43b는 일부 실시예들에 따른, 도 43a에 도시된 약물 전달 장치의 동작 방법을 예시한다;
도 43c는 일부 실시예들에 따른, 약물의 치료 용량을 전달하는 방법을 예시하는 블록도이다. 방법은 도 43a에 도시된 희석 챔버의 동작 동안 사용된 새들레어 주입 프로토콜을 계산하기 위한 것일 수 있다;
도 43d는 일부 실시예들에 따른, 주입 펌프를 사용하여, 도 43c에서 계산된 주입 속도들 및 부피들을 근사화하는 방법을 예시하는 흐름도이다;
도 44 내지 48은 삭제되었다.
도 49a 내지 49h는 디오클레스 방법에 따라 수행된 예시적인 주입의 결과들을 예시한다;
도 50 내지 54는 삭제되었다.
도 55는 일부 실시예들에 따른, 환자에게 약제학적 제제를 전달하기 위한 방법(5500)의 프로세스 흐름도이다;
도 56은 일부 실시예들에 따른, 환자에게 약제학적 제제를 전달하기 위한 방법(5600)의 프로세스 흐름도이다;
도 57은 일부 실시예들에 따른, 환자에게 약제학적 제제를 전달하기 위한 방법(5700)의 프로세스 흐름도이다;
도 58은 일부 실시예들에 따른, 주입에 대한 주입 속도의 차트, 주입에 걸쳐 전달된 누적 부피의 차트, 주입에 대한 약물 전달 장치의 희석 챔버 내 활성제 농도의 차트, 및 반코마이신(Vancomycin)의 예시적인 주입에 대한 약물 투여 속도의 예시이다;
도 59는 일부 실시예들에 따른, 주입에 대한 주입 속도의 차트, 주입에 걸쳐 전달된 누적 부피의 차트, 주입에 대한 약물 전달 장치의 희석 챔버 내 활성제 농도의 차트, 및 예시적인 주입에 대한 약물 투여 속도를 예시한다; 그리고
도 60은 일부 실시예들에 따른, 주입에 대한 주입 속도의 차트, 주입에 걸쳐 전달된 누적 부피의 차트, 주입에 대한 약물 전달 장치의 희석 챔버 내 활성제 농도의 차트, 및 약물 투여 속도를 예시한다.
도면들은 단지 개략적이고, 컴포넌트들의 위치 및 배치는 본 개시의 실시예들의 특정 배열 및 본 개시의 특정 애플리케이션에 따라 변할 수 있다는 것에 유의해야 한다.
도 1a는 본 개시의 제1 실시예에 따른 약제학적 제제의 전달을 위한 약물 전달 장치의 특정 배열의 사시도이다;
도 1b는 일부 실시예들에 따른, 약제학적 제제의 전달을 위한 약물 전달 장치의 특정 배열의 블록도이다;
도 2는 일부 실시예들에 따른, 약제학적 제제의 전달을 위한 장치(약물 전달 장치)의 특정 배열의 사시도이다;
도 3 내지 11e는 삭제되었다. 따라서 도 2 이후의 다음 도면은 도 12a이다.
도 12a는 탄시 방법(Tansy method)으로 지칭될 수 있는, 일부 실시예들에 따른, 약물의 치료 용량을 전달하는 방법을 예시하는 흐름도를 도시한다;
도 12b는 일부 실시예들에 따른, 주입 펌프를 프로그래밍하는 프로세스를 포함하는 탄시 방법을 예시하는 흐름도를 도시한다;
도 13a는 새들레어 방법(Sadleir method)으로 지칭될 수 있는, 일부 실시예들에 따른, 약물의 치료 용량을 전달하는 방법을 예시하는 흐름도를 도시한다;
도 13b는 일부 실시예들에 따른, 새들레어 방법 동안 다양한 시점들에서 전달되는 주입 속도들 및 부피들의 계산을 가능하게 하도록 구성된 새들레어 함수를 포함하는, 새들레어 방법을 예시하는 흐름도를 도시한다;
도 13c는 일부 실시예들에 따른, 주입 펌프를 사용하여, 도 13b에서 계산된 주입 속도들 및 부피들을 근사화하는 방법을 예시하는 흐름도를 도시한다;
도 13d는 도 13b의 흐름도의 활용을 예시하며, 예를 들어, 50mL의 약제학적 제제의 30분 주입의 첫 0.04분 동안 각 간격(n)에 대해 새들레어 방법이 사용되었으며, 예시된 주입의 처음 0.04분 동안 각 간격(n)은 전달될 타겟 용량(수정된 탄시 함수 용량), 새들레어 함수에 의해 지시된 바와 같은 유량(주입 속도), 희석 챔버의 농도 및 각 간격(n)에서 전달된 % 용량의 값이다;
도 14a(대수 y축 척도) 및 14b(선형 y축 척도)는 30분의 주입 지속시간 동안 항속 주입 방법과 탄시 방법을 비교한, 약물 투여의 속도를 예시한다;
도 15a(대수 y축 눈금) 및 15b(선형 y축 눈금)는 본 개시의 제1 실시예에 따른 주입 방법(탄시 방법이라고 함)에 의한 30분 주입의 각 스테이지에서 투여되는 누적 용량 대 항속 주입 방법의 차이를 예시한다;
도 16은 항속 주입 방법, 탄시 방법 및 새들레어 방법으로 50mL의 약제학적 제제를 30분 주입 동안 환자에게 전달된 주입 시간 및 총 용량의 누적 백분율을 표로 나타낸 것이다(동일한 초기 약제학적 제제 농도 및 10 ml 희석 챔버, τ = 1200/분을 사용함);
도 17a(분당 60개의 통합 간격, 즉 τ = 60을 사용하여 새들레어 함수를 계산) 및 17c(분당 1200개의 통합 간격, 즉 τ = 1200을 사용하여 새들레어 함수를 계산)는 상이한 개시 간격 속도(30분 주입 지속시간, 10ml 희석 챔버, 50 ml 약제학적 제제 부피)의 선택의 결과로서 각각에 대해 다른 본 개시의 제2 실시예의 상이한 사례들에 대한 유량의 변화를 예시한다;
도 17b 및 17d는 각각 도 17a 및 17c의 상이한 개시 간격 속도의 결과로서 새들레어 함수에 대한 최소 유량들의 차이들을 예시한다;
도 17e는 개시 간격 속도에서 서로에 대해 다른 새들레어 방법의 각 사례들(도 17d에 도시됨)에 대한 최소 유량값을 나타내는 그래프를 도시한다;
도 18은 개시 구간의 부피를 포함하거나 포함하지 않는, 상이한 계산 정밀도(분당 통합 구간들의 수, 또는 타우)에 따라 새들레어 방법의 처음 1분 동안 투여된 약물의 부피를 예시한다.
도 19a(선형 y축 눈금) 및 19b(대수 y축 눈금)는 다양한 예시적인 주입 지속시간(20분, 25분, 30분, 45분, 60분, 120분 및 180분)에 걸쳐 50ml 주입에 대해 탄시 방법을 사용할 때 희석 챔버로부터 환자에게로의 약제학적 제제 유체의 주입 속도를 예시한다;
도 20a 내지 21c는 삭제되었으므로 도 19b 이후의 다음 도면은 도 22a이다.
도 22a는 50mL의 약제학적 제제를 30분 주입에 걸쳐 45초 간격으로 탄시 방법 및 새들레어 방법에 대해 순시 속도, 전달된 누적 부피 및 전달된 누적 용량의 계산된 값들의 표이다; 이 특정 예에서, 새들레어 함수 값은 지속기간 50 밀리초(τ = 1200/분)의 통합 간격 및 10mL 부피의 희석 챔버를 사용하여 계산되었다;
도 22b 및 22c는 30분에 걸쳐 50ml 주입을 위해 본 개시의 제1(탄시) 또는 제2(10ml 희석 챔버가 있는 새들레어) 실시예들을 사용할 때 약제학적 제제 유체 주입 또는 주입 속도(ml/분)의 차이를 예시하는 것으로, 도 22b는 30분 주입의 첫 15분을 예시한다;
도 22d 및 22e는 30분에 걸쳐 50ml 주입을 위해 본 개시의 제1(탄시) 또는 제2(10ml 희석 챔버가 있는 새들레어) 실시예들을 사용할 때 30분 주입의 과정에 걸쳐 약제학적 제제 유체 주사기 또는 용기로부터 주입된 누적 용적의 차이를 예시하는 것으로, 도 22d는 30분 주입의 첫 15분을 예시한다;
도 23a 내지 29는 삭제되었다.
도 30은 일부 실시예들에 따른 약물 전달 장치의 측면도를 도시한다;
도 31은 일부 실시예들에 따른, 약물 전달 장치를 충전하는 프로세스를 예시한다;
도 32는 일부 실시예들에 따른, 활성제 및 희석제로 채워진 도 30에 도시된 약물 전달 장치의 측면 사시도를 도시한다;
도 33은 일부 실시예들에 따른, 주사기 드라이버 형태의 주입 드라이버 상에 장착하는 동안 도 32에 도시된 약물 전달 장치의 사시도이다;
도 34a는 일부 실시예들에 따른, 희석 챔버 내에서 활성제와 희석제를 혼합하기 위한 프로세스를 예시한다;
도 34aa는 일부 실시예들에 따른, 도 30 내지 34a의 약물 전달 시스템의 블록도를 예시한다;
도 34b는 일부 실시예들에 따른, 약물 전달 장치의 동작 방법을 예시한다;
도 34c는 디오클레스 주입 프로토콜(Diodes infusion protocol) 또는 디오클레스 방법(Diocles method)으로 지칭될 수 있는 일부 실시예들에 따른, 약물의 치료 용량을 전달하는 방법을 계산하기 위한 블록도이다. 디오클레스 방법은 주사기 드라이버의 형태로 주입 장치에 장착된 동안 도 30 내지 41에 도시된 약물 전달 장치의 동작 동안 사용된다;
도 3d는 일부 실시예들에 따른, 주입 펌프를 사용하여, 도 34c에서 계산된 주입 속도들 및 부피들을 근사화하는 방법을 예시하는 흐름도이다;
도 35 내지 41은 삭제되었다.
도 42는 일부 실시예들에 따른, 활성제 및 희석제로 채워진 약물 전달 장치의 측면도를 도시한다;
도 43은 일부 실시예들에 따른, 주사기 드라이버로부터 원격으로 활성제가 공급되는, 활성제 및 희석제로 채워진, 약물 전달 장치의 측면도를 도시한다;
도 43b는 일부 실시예들에 따른, 도 43a에 도시된 약물 전달 장치의 동작 방법을 예시한다;
도 43c는 일부 실시예들에 따른, 약물의 치료 용량을 전달하는 방법을 예시하는 블록도이다. 방법은 도 43a에 도시된 희석 챔버의 동작 동안 사용된 새들레어 주입 프로토콜을 계산하기 위한 것일 수 있다;
도 43d는 일부 실시예들에 따른, 주입 펌프를 사용하여, 도 43c에서 계산된 주입 속도들 및 부피들을 근사화하는 방법을 예시하는 흐름도이다;
도 44 내지 48은 삭제되었다.
도 49a 내지 49h는 디오클레스 방법에 따라 수행된 예시적인 주입의 결과들을 예시한다;
도 50 내지 54는 삭제되었다.
도 55는 일부 실시예들에 따른, 환자에게 약제학적 제제를 전달하기 위한 방법(5500)의 프로세스 흐름도이다;
도 56은 일부 실시예들에 따른, 환자에게 약제학적 제제를 전달하기 위한 방법(5600)의 프로세스 흐름도이다;
도 57은 일부 실시예들에 따른, 환자에게 약제학적 제제를 전달하기 위한 방법(5700)의 프로세스 흐름도이다;
도 58은 일부 실시예들에 따른, 주입에 대한 주입 속도의 차트, 주입에 걸쳐 전달된 누적 부피의 차트, 주입에 대한 약물 전달 장치의 희석 챔버 내 활성제 농도의 차트, 및 반코마이신(Vancomycin)의 예시적인 주입에 대한 약물 투여 속도의 예시이다;
도 59는 일부 실시예들에 따른, 주입에 대한 주입 속도의 차트, 주입에 걸쳐 전달된 누적 부피의 차트, 주입에 대한 약물 전달 장치의 희석 챔버 내 활성제 농도의 차트, 및 예시적인 주입에 대한 약물 투여 속도를 예시한다; 그리고
도 60은 일부 실시예들에 따른, 주입에 대한 주입 속도의 차트, 주입에 걸쳐 전달된 누적 부피의 차트, 주입에 대한 약물 전달 장치의 희석 챔버 내 활성제 농도의 차트, 및 약물 투여 속도를 예시한다.
도면들은 단지 개략적이고, 컴포넌트들의 위치 및 배치는 본 개시의 실시예들의 특정 배열 및 본 개시의 특정 애플리케이션에 따라 변할 수 있다는 것에 유의해야 한다.
본 개시의 본 실시예들에 따른 방법들 및 시스템은 시험 용량과 함께 특정 약물의 치료 용량의 단일 주입 프로세스에서의 투여를 허용한다. 이러한 방법들 및 시스템들은 소정의 환자들에게 치료 용량의 주입 이전에 다수의 시험 용량을 요구하지 않기 때문에 특히 유용하다. 대신에, 시험 용량은 시험 용량이 치료 용량의 일부이기 때문에 전체 치료 용량의 주입 동안 주어진다. 본 개시의 본 실시예들의 사용 없이 시험 용량을 제공하는 것은 (1) 상이한 농도를 갖는 다수의 약제학적 제제들(시험 용량을 포함)의 조제 및 (2) 약제학적 제제들 각각에 대해 환자에게 각 시험 용량에 대한 다수의 약제학적 제제들의 주입을 필요로 한다. 시험 용량(치료 용량의 주입 전)을 포함하는 다수의 약제학적 제제들을 주입하는 이러한 프로세스는 번거롭고 시간 소모적인 작업일 수 있고, 치료 용량의 주입이 예를 들어 환자의 생명을 보존하기 위해 즉시 이루어져야 하는 상황들에서는 부적합할 수 있다.
본 개시에 따른 이러한 방법들 및 시스템들은 환자에게 더 심각한 음성 반응을 유도할 특정 용량(특정 양의 약물)이 투여되기 전에 거부 반응이 인식될 가능성을 증가시키기 때문에 특히 유용하다(도 15a 및 15b 참조). 따라서, 이러한 방법들 및 시스템들은, 환자에게서 최대 이하 반응(submaximal reaction)을 야기할 하나 이상의 특정 용량이 알려지지 않은 경우, 환자에게 치료 용량을 안전하게 제공하도록 적응된다.
본 개시의 본 실시예들은 과민성 반응(과민성, 또는 알레르기 또는 다른 거부 반응)을 겪을 수 있고, 바람직하게는 짧은 잠복기를 갖는 특정 환자에게 약물의 테스트 용량을 제공하기 위한 방법들 및 시스템들을 제공한다.
상세 설명에서 사용되는 "활성제"라는 용어는 "활성 성분" 또는 "약물"에 상응하거나 이로 지칭될 수도 있음이 이해될 것이다. 즉, 본 개시를 통해, "활성 성분", "활성제" 및 "약물"이라는 용어들은 환자에게 투여되는 활성제를 설명하는 데 사용되어 왔다. 일부 실시예들에서, 약제학적 제제는 환자에게 전달될 수 있다. 약제학적 제제는 활성제를 포함할 수 있다. 약제학적 제제는 또한 하나 이상의 다른 성분들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 제제는 용매(solvent)를 포함할 수 있다. 즉, 일부 실시예들에서, 약제학적 제제는 활성제 및 용매를 포함할 수 있다. 약제학적 제제는 특정 농도의 활성제를 포함할 수 있다. 이를 활성제 농도(active agent concentration)라고 할 수 있다. 약제학적 제제는 용액일 수 있다. 일부 실시예들에서, 본 설명에서 사용되는 용어 "약물"이라는 용어는 "약제학적 제제"의 활성제에 상응할 수 있음이 이해될 것이다.
본 개시의 제1 실시예에 따른 방법들 및 시스템은 약제학적 제제의 광범위한 시험 용량을 환자에게 순차적으로 전달(주입)하기 위한 특정 함수(탄시(Tansy) 함수)을 사용하며, 용량(들)은 주입 기간 동안 증가한다. 이는 특정 약물의 투여 전에 이러한 감도에 대한 임계치가 알려지지 않은 경우 환자에게서 특정 약물에 대한 감도의 문제를 극복하는 것을 목적으로 한다. 일부 실시예들에서, 전체 주입 기간 동안, 치료 용량의 일부가 하나 이상의 시험 용량들로 사용되는 전체 치료 용량이 제공된다. 이러한 방식으로, 예를 들어 제1 스테이지에서 특정 약제학적 제제에 함유된 시험 용량을 제공함으로써 치료 용량의 투여를 중단할 필요가 없다; 그런 다음, 환자가 약물에 대해 음성 반응이 없을 것을 확인한 후, 약제학적 제제를 환자에게 계속해서 주입하였다. 따라서, 본 개시의 제1 실시예에 따르면, 임의의 시험 용량을 포함하는 전체 치료 용량을 제공하기 위해 단일 약제학적 제제만이 필요하다.
본 발명의 제2 실시예에 따른 방법 및 시스템은 또한 환자에게 단일 약제학적 제제를 투여하여 시험 용량을 포함하는 전체 치료 용량을 제공하는 것을 허용한다. 그러나, 아래에서 설명되는 바와 같이, 본 개시의 제2 실시예에 따른 방법 및 시스템은 약제학적 제제가 환자에게 제공되는 정확도가 증가되도록 한다. 이는 본 개시의 제1 실시예(탄시 방법)에 따른 방법 및 시스템을 사용할 경우 약제학적 제제의 유량과 비교할 때, 주입 드라이버(14)에 의해 구동되는 약제학적 제제의 초기 유량의 증가를 허용하여 이루어진다. 일부 실시예들에서, 주입 드라이버(14)는 주사기 드라이버 또는 연동 펌프(peristaltic pump) 또는 유사한 약물 주입 펌프일 수 있다. 일부 실시예들에서, 주입 드라이버는 주입 장치의 형태이다. 일부 실시예들에서, 주입 장치는 주입 드라이버를 포함한다.
유량이 비교적 낮을 때 약제학적 제제가 주입 드라이버(14)를 빠져나가는 유량을 증가시키는 것은 주입 드라이버(14)가 탄시 함수를 사용할 때 발생하는 것과 같은 비교적 낮은 속도로 정확하게 약제학적 제제들을 전달하지 않는 것으로 알려져 있기 때문에 약제학적 제제의 투여 프로세스의 정확도를 증가시킨다.
그러나, 본 개시의 제2 실시예에 따른 방법들 및 시스템들은 다른 함수(새들레어(Sadleir) 함수)을 사용하여 약제학적 제제가 환자에게 전달(주입)되는 속도를 제어한다. 새들레어 함수에 의해 지시된 바와 같이 약제학적 제제를 주입하면, 활성제 챔버와 환자 사이에 위치되는 희석 챔버(32)의 사용 결과로서 약제학적 제제가 더 높은 초기 유량(탄시 방법과 관련하여)으로 주어지도록 한다. 약제학적 제제는 환자에게 유입되기 전에 희석 챔버(32)를 통해 흐른다. 희석 챔버(32)는 희석 챔버(32)로 유입되는 약제학적 제제와 혼합하기 위한 희석제를 포함한다. 희석 챔버(32)는 희석 챔버(32) 내의 희석제와 약제학적 제제의 신속한 혼합을 보장하도록 적응된다. 혼합은 제2 프라이밍(priming) 단계(초기 혼합된 약제학적 제제가 희석 챔버(32)로부터 도관(30b)을 통해 환자 정맥내 액세스 포인트로 주입될 때 발생함) 동안 더 낮은 값과 더 높은 값 사이의 유량을 반복적으로 변화시킴으로써 초기에 수행된다. 후속 혼합 및 희석제는 새들레어 함수 주입 프로그램의 전달 과정 동안 희석 챔버(32) 내에서 발생한다. 이는 유량에 따라 저항에 대한 동적 조정을 허용하기 위해 가요성 슬리브(flexible sleeve)를 포함하는 희석 챔버(32) 내의 주입 카테터의 사용을 포함할 수 있다.
특히, 새들레어 방법을 사용하면 탄시 방법과 비교할 때 주입 프로세스의 시작 시 환자에게 유입되는 약제학적 제제의 농도를 감소시킬 수 있다. 따라서 새들레어 방법은 탄시 함수의 투여 프로파일과 유사한 투여 프로파일을 제공하기 위해 더 높은 초기 유량, 및 더 높은 최소 주입 속도를 요구한다. 새들레어 방법에 따른 약제학적 약물 투여 프로파일은 주입 프로세스 종료시 희석 챔버(32) 내에 남아 있는 약물의 양을 보상하기 위해 주입 동안 임의의 시점의 새들레어 방법에서의 용량이 고정된 분획만큼 감소된다는 것을 제외하고는, 탄시 방법에 의해 전달된 것과 동일하다는 것에 유의하는 것이 중요하다. 그러나, 탄시 방법 또는 새들레어 방법 중 하나를 사용하면 약제학적 제제의 활성 성분의 누적 용량의 크기 순서가 분리된다는 점에 유의하는 것이 중요하다.
도 22b 및 22c는 30분에 걸쳐 50ml 주입을 위해 본 개시의 제1(탄시) 또는 제2(10ml 희석 챔버가 있는 새들레어) 실시예들을 사용할 때 약제학적 제제 유체 주입 또는 주입 속도(ml/분)의 차이를 예시한다. 도 22b는 30분 주입 중 처음 15분을 예시하며, 약제학적 제제 유량(ml/분)은 새들레어 방법의 경우 주입 초기에 더 크고, 탄시 방법은 주입의 마지막에 더 높은 유량을 갖는다.
도 22d 및 22e는 30분에 걸쳐 50ml 주입을 위해 본 개시의 제1(탄시) 또는 제2(10ml 희석 챔버가 있는 새들레어) 실시예들을 사용할 때 30분 주입의 과정에 걸쳐 약제학적 제제 유체 주사기 또는 용기로부터 주입된 누적 용적의 차이를 예시한다. 도 22d는 30분 주입 중 처음 15분을 예시한다. 한 시점에 주입되는 누적 부피는 주입 시작 이래로 해당 시점까지 환자에게 주입되었던 약제학적 제제의 총 부피를 의미하는 것으로 의도된다.
본 개시의 제1 실시예에 따라, 환자에게 약제학적 제제를 제공하는 방법 및 시스템이 제공된다. 약제학적 제제의 유량은 탄시 함수의 곡선을 따른다(도 19a 및 19b 참조). 이 방법(탄시 방법이라고 함)은 탄시 함수에 의해 지시된 특정 유량으로 약물을 제공하는 단계를 포함한다.
약물 전달 시스템
약물 전달 시스템(1)은 약제학적 제제의 제공을 위한 약물 전달 장치(10)를 포함한다. 약물 전달 장치(10)는 본원에서는 장치(10)로 지칭될 수 있다. 약물 전달 장치(10)는 탄시 함수에 의해 지시되는 유량에 또는 그에 근사하는 약제학적 제제를 제공하도록 구성된다.
약물 전달 시스템(1)은 주입 장치를 포함한다. 주입 장치는 주입 드라이버(14)의 형태일 수 있다. 일부 실시예들에서, 장치(10)는 주입 드라이버(14)(예컨대 주사기 드라이버, 연동 펌프 플럼 펌프 또는 유사한 약물 주입 펌프)를 포함할 수 있다. 주입 장치는 진공 주입 장치를 포함하거나 진공 주입 장치의 형태일 수 있다. 주입 장치는 약물 전달 장치의 희석 챔버 개구(110)에 주입 압력(즉, 진공 압력)을 가할 수 있다. 주입 압력은 음압일 수 있다.
주입 드라이버(14)는 주입 드라이버(14)가 일반 길이의 튜브를 통해 주사기나 백(bag)으로부터 환자에게 약물(약제학적 제제)을 전달하는 유량을 제어하기 위한 제어 유닛을 포함한다. 제어 유닛은 탄시 함수에 의해 설정된 유량으로 약물을 전달하도록 주입 드라이버(14)를 제어하기 위한 하드웨어 및 소프트웨어를 포함한다. 소프트웨어는 탄시 함수에 의해 지시된 바와 같이 유량을 계산하도록 설계된 알고리즘을 실행하기 위한 복수의 명령어들을 포함한다.
도 1b는 주입 드라이버(14)가 일반 길이의 튜브를 통해 주사기나 백으로부터 환자에게 약물을 전달하는 유량을 제어하기 위한 장치(10)의 블록도를 도시한다.
장치(10)는 컴퓨터 시스템(12)을 포함한다. 약물 전달 장치(10)는 주입 드라이버(14)를 포함한다. 주입 드라이버(14)는 주입 장치로 지칭될 수 있다. 주입 드라이버(14)는 주사기(15) 및 주사기 드라이버(17)를 포함한다. 주사기(15)는 주입 용기(19)를 정의한다. 주사기(15)는 플런저(plunger)(21)를 포함한다. 주입 용기는 플런저(21)의 적어도 일부를 수용하도록 구성된다. 플런저(21)와 주입 용기는 함께 활성제 챔버(98)를 정의한다. 활성제 챔버(98)는 제1 챔버로 지칭될 수 있다. 활성제 챔버(98)는 활성제를 수용하도록 구성된다. 특히, 활성제 챔버(98)는 약제학적 제제를 수용하도록 구성된다. 약제학적 제제는 활성제를 포함한다.
활성제 챔버(98)는 활성제 챔버 개구를 포함한다. 활성제 챔버 개구는 플런저(21)의 적어도 일부를 수용하도록 구성된다. 활성제 챔버 개구(23)는 활성제 챔버 유입구로 간주될 수 있다. 활성제 챔버(98)는 활성제 챔버 유출구(25)를 포함한다.
플런저(21)는 주입 용기의 길이방향 축에 대해 변위되도록 구성된다. 주입 용기의 길이방향 축을 따른 플런저(21)의 변위는 활성제 챔버 유출구(25)를 통해 활성제 챔버 내의 약제학적 제제를 변위시킨다. 약제학적 제제는 도관(30a) 내로 변위된다.
일부 실시예들에서, 주입 드라이버(14)는 컴퓨터 시스템(12) 및 주사기 드라이버(17)를 포함한다. 주입 드라이버(14)는 구동 메커니즘을 포함한다. 특히, 주사기 드라이버(17)는 구동 메커니즘을 포함한다. 구동 메커니즘은 컴퓨터 시스템(12)(제어 유닛(12))에 의해 제어된다. 특히, 제어 유닛(12)은 특정 방식으로, 예를 들어, 탄시 함수 또는 새들레어 함수 중 어느 하나에 따라 환자에게 약물(주사기(15)에 함유됨)을 전달하기 위해 주사기 드라이버(17)의 구동 메커니즘을 제어하도록 적응된다.
컴퓨터 시스템(12)은 프로세서(16), 랜덤 액세스 메모리(random access memory; RAM)(18), 외부 메모리 드라이브(20), 및 디스플레이(24) 및 키보드(26)와 같은 사용자 인터페이스(22)와 같은 컴퓨터 컴포넌트들을 포함한다. 이러한 컴퓨터 컴포넌트들은 시스템 버스(28)를 통해 서로 및 주입 드라이버(14)에 대해 상호 접속된다.
일부 실시예들에서, 주입 장치는 주입 장치 메모리와 통신하는 적어도 하나의 주입 장치 프로세서를 포함한다. 적어도 하나의 주입 장치 프로세서는 프로세서(16)를 포함할 수 있거나, 또는 그 형태일 수 있다. 주입 장치 메모리는 랜덤 액세스 메모리(18) 및 외부 메모리 드라이브(20) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 주입 장치 프로세서는 주입 장치가 본원에 설명된 바와 같이 기능하도록 하는 주입 장치 메모리에 저장된 주입 장치 프로그램 명령어들을 실행하도록 구성된다. 다시 말해서, 주입 장치 프로그램 명령어들은 적어도 주입 장치 프로세서에 의해 액세스 가능하고, 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 본원에 설명된 바와 같이 기능하게 하도록 구성된다.
일부 실시예들에서, 주입 장치 프로그램 명령어들은 프로그램 코드의 형태이다. 적어도 하나의 주입 장치 프로세서는 하나 이상의 마이크로프로세서, 중앙 처리 장치들(central processing units; CPU들), 애플리케이션별 명령어 세트 프로세서들(application specific instruction set processors; ASIP들), 애플리케이션별 집적 회로들(application specific integrated circuits들; ASIC들) 또는 프로그램 코드를 판독하고 실행할 수 있는 다른 프로세서들을 포함한다.
주입 장치 메모리는 하나 이상의 휘발성 또는 비휘발성 메모리 유형들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 주입 장치 메모리는 랜덤 액세스 메모리(random access memory; RAM), 읽기 전용 메모리(read-only memory; ROM), 전기적으로 소거 가능한 프로그램 가능 읽기 전용 메모리(electrically erasable programmable read-only memory; EEPROM) 또는 플래시 메모리 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 주입 장치 메모리는 적어도 하나의 주입 장치 프로세서에 의해 액세스 가능한 프로그램 코드를 저장하도록 구성된다. 프로그램 코드는 실행 가능한 프로그램 코드 모듈들을 포함할 수 있다. 다시 말해서, 주입 장치 메모리는 적어도 하나의 주입 장치 프로세서에 의해 실행 가능하도록 구성된 실행 가능 코드 모듈들을 저장하도록 구성된다. 실행 가능한 코드 모듈들은, 적어도 하나의 주입 장치 프로세서에 의해 실행 시, 적어도 하나의 주입 장치가 본원에 설명된 바와 같이 특정 기능을 수행하게 한다.
컴퓨터 시스템(12)은 선택적으로 약물 라이브러리, 및 환자들에게 주입될 수 있는 각각의 특정 약물에 대한 최대 허용 가능 약물 투여 속도를 포함하는 데이터베이스를 포함할 수 있다. 주입 드라이버(14)의 사용 동안(예를 들어, 탄시 또는 새들레어 방법의 실행 동안) 예상된 약물 전달 속도가 최대 허용 가능 약물 투여 속도를 초과하는 경우, 희석 챔버(Cd)를 떠나는 약물의 농도가 최대 허용 가능 약물 투여 속도를 초과하지 않도록 최대 허용 가능 주입 속도에 따라 주입 속도가 감소될 것이다. 이는 주입 시간이 주입에 대해 의도되었던 것보다 더 큰 결과를 초래할 수 있지만, 최대 허용되거나 제안된 약제학적 약물 투여 속도가 초과되지 않도록 보장한다.
본 개시의 방법들에 따라 약제학적 제제를 주입하는 방법 동안, 약물 라이브러리는 약물 전달 속도가 최대 허용 가능 약물 투여 속도를 초과하는지 여부를 확인하기 위해 컴퓨터 시스템(12)에 의해 액세스될 수 있으며; 그런 경우, 최대 허용 가능 주입 속도에 따라 주입 속도가 감소되어 최대 허용 가능 약물 투여 속도를 제공한다.
프로세서(16)는, 예를 들어, 탄시 함수 또는 새들레어 함수 중 어느 하나에 따라 약물을 전달하기 위해 주사기 드라이버(17)의 구동 메커니즘을 제어하는 명령어들을 실행시킬 수 있다. 프로세서(16)에 의해 실행되는 코드는 컴퓨터 시스템(12)의 RAM(18)에 저장될 수 있거나 또는 외부 메모리 드라이브(20)를 통해 외부 소스들로부터 제공될 수 있다. 이 소프트웨어는 약제학적 제제가 일치하기 위해 특정 유량으로 주사기(15)를 빠져나가거나, 또는 약제학적 제제가 환자에게 주입될 속도를 지정하는 탄시, 새들레어 또는 다른 함수에 의해 지시된 약제학적 제제의 주입 속도를 근사화하도록 주입 드라이버(14)(예를 들어, 주사기 드라이버(17))의 구동 메커니즘을 제어하는 명령어들을 포함할 것이다. 본 개시의 제1 실시예에 따르면, 주입 드라이버(14)는 도관(30a)(예컨대 프로그램을 개시하기 전에 약제학적 제제로 튜브의 프라이밍을 허용하기 위한 3-방향-탭(three-way-tap)을 갖는 최소 부피 튜브)을 통해 환자에게 약물을 직접 전달하며; 프로세서(16)는 탄시 함수에 따라 환자에게 약물(주사기(15)에 함유됨)을 전달하기 위해 주사기 드라이버(17)의 구동을 위한 코드들을 실행한다. 프로세서(16)에 의해 실행되는 소프트웨어 코드(예를 들어, 도 27)는 주사기 드라이버(17)를 사용하여 유량을 제어하기 위해 탄시 함수에 의해 지시된 주입 속도를 계산하기 위한 알고리즘을 실행하기 위한 명령어들을 포함한다.
이제 도 2를 참조하면, 본 개시의 제2 실시예에 따른 약물 전달 장치(10)가 도시된다. 다시, 약물 전달 장치(10)는 장치(10)로 지칭될 수 있다. 제2 실시예에 따른 장치(10)는 제1 실시예에 따른 장치(10)와 유사하며, 유사한 참조 부호들은 유사한 부분들을 식별하는 데 사용된다.
도 1을 참조하여 설명된 바와 같이, 약물 전달 장치(10)는 주입 용기 및 플런저(21)를 포함한다. 주입 용기 및 플런저(21)는 주사기의 적어도 일부를 형성할 수 있다. 주입 용기는 플런저(21)의 적어도 일부를 수용하도록 구성된다. 플런저(21)와 주입 용기는 함께 활성제 챔버(98)를 정의한다. 활성제 챔버(98)는 약제학적 제제를 수용하도록 구성된다. 약제학적 제제는 앞서 설명된 바와 같이 활성제를 포함한다. 활성제 챔버(98)는 활성제 챔버 개구(23)를 포함한다. 활성제 챔버 개구(23)는 플런저(21)의 적어도 일부를 수용하도록 구성된다. 활성제 챔버(98)는 활성제 챔버 유출구(25)를 포함한다.
본 개시의 제2 실시예의 장치(10)의 차이점 중 하나는, 약제학적 제제가 환자에게 전달되기 전에, 주입 드라이버(14)가 약제학적 제제를 희석 챔버(32)에 전달한다는 것이다. 따라서, 약물 전달 장치(10)는 희석 챔버(32)를 포함한다. 희석 챔버(32)는 주입 용기에 유체 연결된다. 희석 챔버(32)는 희석제를 수용하도록 구성된다. 희석 챔버(32)는 활성제 챔버(98)로부터 약제학적 제제를 수용하도록 구성된다. 특히, 희석 챔버(32)는 활성제 챔버 유출구(25)로부터 약제학적 제제를 수용하도록 구성된다. 희석 챔버(32)는 희석 챔버 유출구(27)를 포함한다.
플런저(21)는 주입 용기의 길이방향 축에 대해 변위되도록 구성된다. 주입 용기의 길이방향 축을 따른 플런저(21)의 변위는 활성제 챔버 유출구(25)를 통해 활성제 챔버(98) 내의 약제학적 제제를 변위시킨다. 약제학적 제제는 도관(30a) 내로 변위된다. 약제학적 제제는 도관(30a)을 통해 희석 챔버(32) 내로 변위된다. 약제학적 제제는 희석 챔버(32) 내에서 희석된다. 플런저(21)의 변위는 희석된 약제학적 제제를 희석 챔버(32)로부터 제2 도관(30b)을 통해 환자에게로 변위된다.
프로세서(16)에 의해 실행되는 소프트웨어 코드는 주사기 드라이버(17)의 유량을 제어하기 위해 새들레어 함수에 의해 지시되는 주입 속도를 계산하기 위한 알고리즘을 실행하기 위한 명령어들을 포함한다. 주입 드라이버(14)(즉, 활성제 챔버(98))로부터 희석 챔버(32)로 그리고 이후 환자에게로의 약제학적 제제의 전달은 도관들(30a 및 30b)을 통해 수행된다. 도관들(30a 및 30b)은 최소 부피 연장 튜브를 포함한다. 도관(30a)은 제1 도관으로 지칭될 수 있다. 도관(30b)은 제2 도관으로 지칭될 수 있다. 도관(30a)은 활성제 챔버 유출구(25)와 희석 챔버 유입구(29)를 유체 연결하도록 구성된다.
앞서 언급한 바와 같이, 본 개시의 제2 실시예에 따른 장치(10)는 희석 챔버(32)를 포함한다. 희석 챔버(32)의 예시적인 배열이 도 2의 동작에서 도시된다.
임상적 사용에 특히 적합한 2개의 상이한 일회용 소모성 시스템들이 존재하는데, 하나는 10ml 희석 챔버(32)를 갖고, 하나는 20ml 희석 챔버(32)를 갖지만, 방법은 다른 부피 크기의 희석 챔버(32)를 갖는 배열을 포함한다(그리고 OmL의 챔버 부피를 갖는 방법의 예는 탄시 방법과 동등함). 20ml 희석 챔버(32)는 10ml 챔버(32)보다 더 큰 최소 주입 속도와 더 낮은 최대 주입 속도를 허용하지만, 비용이 든다. 이러한 비용은, 임의의 주입 시점에서 환자에게 전달되는 약물의 분율이 (에 의해) 감소된다는 것이며, 여기서 Vd는 희석 챔버(32)의 부피이고 Vp는 1차 주사기 주입 부피이고; 이의 의도는 희석 챔버(32) 내에 남아 있는 약물(주입 프로세스의 완료 시)이 예를 들어 주사기 플런저를 누름으로써 희석 챔버(32)를 비우거나, 또는 식염수로 시스템을 플러싱함으로써 볼루스(bolus)로서 환자에게 전달되는 것이다.
대안으로, (1) 약제학적 제제 내의 활성 성분의 농도가 증가될 수 있거나('증가된 농도 새들레어 방법') 또는 (2) 약제학적 제제의 부피 및 주입 속도가 증가될 수 있고('증가된 부피 새들레어 방법'); (1) 또는 (2) 중 어느 하나를 행하여, 주입 기간 (i)의 종료시에 등가 탄시 방법과 동일한 용량을 전달한다. 이러한 대안적인 방법들 모두에서, 주입 프로세스의 완료 시 희석 챔버(32) 내에 남아 있는 약물은 폐기된다.
25분을 초과하는 지속시간의 주입의 경우, 총 용량의 약 80%가 최종 볼루스 이전에 주어지기 때문에 주입 부피의 1/5 부피(즉, 50ml 주입의 경우 10ml, 100ml 주입의 경우 20ml)의 희석 챔버가 적절하다. 20 내지 25분 이상의 주입의 경우, 2/5(즉 50ml 일차 주입 부피의 경우 20ml 희석 챔버) 비(ratio)는 주입 속도들이 50ml 주입의 경우 20ml/분을 초과하지 않도록 보장한다.
임상적으로, 50ml 부피 및 10ml 희석 챔버에 의한 30분 주입은 (1) 비교적 단기간 내에 전체 치료 용량의 주입을 달성하지만, 또한 (2) 환자에서 최대 이하의 거부 반응의 검출을 허용하는 경쟁적인 관심의 관점에서 적절하다. 의사가 목격하지 않은(즉, 병동에서 무인 상태에 놓여진) 주입의 경우, 60 내지 120분에 걸쳐, 그리고 100ml 부피 및 20ml 희석 챔버로, 새들레어 함수를 사용하는 것이 더 적절할 수 있다.
그러나, 주입 기간은 여러 인자들에 의해 제한될 가능성이 있다. 제1 인자는 전형적인 크기의 정맥내 캐뉼라(intravenous cannulas)에 의해 허용되는 최대 주입 속도(즉, 22g)이다. 제2 인자는 대부분의 주입 드라이버들(14)에서 20ml/시의 최대 주입 속도가 50ml 주입 부피 및 20ml 희석 챔버(32)의 경우 최소의 일반적으로 사용되는 새들레어 함수 주입 지속시간이 20분일 것이라는 점이다.
본 개시의 제2 실시예에 따르면, 주입 드라이버(14)는 도관(30a)을 통해 희석 챔버(32)로 약물을 전달한 다음 환자와 유체 연결된 도관(30b)을 통해 환자에게 약물을 전달한다(도 3 참조). 그리고, 프로세서(16)는, (주사기(15)에 함유된) 약제학적 제제를 새들러 함수에 의해 지시된 바와 같이 환자에게 전달하기 위해, 주사기 드라이버(17)의 구동을 위한 특정 알고리즘을 실행하는 코드들을 실행한다.
장치(10)는 중증 과민성 반응의 발생을 감소시키고 임의의 과민성 환자들의 사망을 피하는 목적으로 환자들에게 점진적으로 투여될 수 있는 희석된 약제학적 제제를 형성하는 희석제 내에 희석된 임의의 약물들(약물들과 같은 활성 성분들)의 모든 치료학적 용량의 투여를 위해 사용될 수 있다.
특히, 본 개시의 제1 및 제2 실시예에 따른 장치(10)는, 예를 들어, 다음의 3개의 시나리오 중 하나에서 사용되도록 의도된다:
약물 테스트 용량 - 환자에게 투여될 약물에 과민성인 것으로 의심되지 않는 환자에게서, 이 경우 장치(10)는 임의의 예상치 못한 과민성이 검출될 기회를 증가시키는 (예를 들어, 순차적으로 증가하는 테스트 용량을 제공하는) 특정 방식으로 약물의 치료 용량을 투여하는 데 사용되고, 환자에게 보다 심각한 반응을 야기할 용량이 투여되기 전에 주입 프로세스를 정지시키는 것을 허용한다. 이러한 특정 시나리오에서, 그렇지 않은 경우 약물에 예기치 않은 반응을 일으켰을 환자는, 치료 용량이 투여되는 특정 방식으로, 환자에게서 내성(tolerance)이 유도되고, 음성 반응이 발생하지 않을 것이다. 따라서, 이러한 특정 시나리오는 전형적으로 의도하지 않은 급성 탈감작화(acute desensitization)라고 하는 것을 생성한다.
약물 시험(Drug Challenge) - 특정 약물로 인한 과민성 반응이 의심되고, 투여된 특정 약물이 반응에 책임이 있음을 확인하는 것이 유리하다고 판단되는 환자에게서, 장치(10)는 과민성 반응이 발생하면, 특정 양의 약물이 환자에게서 더 심각한 반응을 일으킬 용량이 되기 전에 주입이 중단될 수 있는 능력 또는 확률을 증가시키는 특정 방식으로 약물의 치료 용량을 투여하는데 사용된다. 이러한 시나리오는 환자에게 투여된 약물이 환자의 과민성 반응에 책임이 있음을 확인하는 데 특히 유용하다.
약물 탈감작화 - 특정 약물에 과민성인 것으로 알려진 환자에게서, 이 경우 특정 약물의 치료 용량이 약물에 내성이 유도되도록 장치(10)를 사용하여 특정 방식으로 투여(예를 들어, 주입 프로세스의 시작시 비교적 낮은 용량을 제공)된다. 이러한 시나리오는 환자가 특정 약물에 둔감해지도록 하는데 특히 유용하다.
약제학적 제제의 전달 방법
탄시 방법
도 12a 및 13a는 주입 드라이버(14)에 의해 전달될 약제학적 제제에 함유된 약물의 치료 용량의 전달을 위한 단계들을 광범위하게 예시한다.
도 12a 및 12b는 본 개시의 제1 실시예에 따른 방법을 예시한다. 본 개시의 제1 실시예에서, 약제학적 제제를 환자에게 전달하는 방법이 제공된다. 약제학적 제제는 하기 도입될 방정식 (1)에 따라 탄시 함수에 의해 지시된 바와 같은 유량에 따라 환자에게 직접 전달된다. 일부 실시예들에서, 약제학적 제제는 주입 모델링 함수에 따라 전달된다. 일부 실시예들에서, 탄시 함수는 주입 모델링 함수이다.
본 개시의 제1 실시예에 따르면, 본 개시의 제1 실시예에 따른 그리고 도 1에 도시된 장치(10)를 사용하여 환자에게 특정 약물의 치료 용량을 전달하기 위한 방법이 제공된다. 이 방법은 탄시 방법으로 지칭된다.
앞서 언급된 바와 같이, 본 개시의 제1 실시예에 따른 장치(10)는 탄시 함수를 사용하여 (희석 챔버(32)를 사용하지 않고) 특정 약물의 치료 용량을 환자에게 직접 전달하기 위해 유량을 조절한다.
투여될 특정 약물은 용매(멸균수 또는 식염수)를 함유하는 주사기(15) 내에 조제되고, 주입 드라이버(14)를 통해 환자에게 전달된다.
도 12a에 도시된 바와 같이, 조작자는 주입 드라이버(14)의 키보드(26)를 통해 입력한다:
a) 일정량의 약물(질량 단위의 활성 성분) 및 약물(활성 성분)과 혼합하기 위한 용매의 부피를 포함하는 ml 단위로 환자에게 투여될 약제학적 제제의 부피(Vp); 및
b) 약제학적 제제가 분 단위로 투여되는 시간(주입 지속시간이라고도 함),
c) 선택적으로, 특정 약물의 아이덴티티(약명), 약물의 용량, 및/또는 특정 약물에 대한 최대 약물 투여 속도(용량/분)을 확인하여, 주입 프로세스 동안 최대 약물 투여 속도가 초과되지 않도록 한다.
이후, 조작자는 약제학적 제제를 환자의 진입점에 제공한다. 이 단계를 프라이밍 단계(priming step)라고 한다.
그런 다음, 조작자는 키보드(26)를 통한 명령어들을 통해 주입 드라이버(14)를 시작한다.
주입 드라이버(14)의 프로세서(16)는 하기 방정식 (1)에 따라 탄시 함수에 의해 지시되는 주입 기간 동안 각 시점에서 약제학적 제제의 유량(ml/분)을 계산하기 위한 상응하는 명령어들을 실행한다:
T(t) = 탄시 속도 함수 (ml/분)
Vp = 1차 주사기(주입) 부피
t = 시간 (분)
i = 주입 지속시간 (분)
30분의 주입 지속시간 동안 탄시 방법은 다음과 같은 원래 특징들을 갖는다:
a) 탄시 방법은 주입 프로세스의 지속시간에 해당하는 시간 기간의 14% 후 0.01%, 34% 후 0.1%, 56% 후 1%의 용량을 전달할 것이다(도 15 및 16 참조). 이는 음성 반응이 검출될 가능성을 높여주고, 더 심각한 음성 반응이 일어나기 전에 주입 프로세스가 중단될 수 있다. (대조적으로, 항속 주입에 기초한 종래 방법을 사용할 때 총 용량의 0.01%, 0.1% 및 1%는 모두 주입 프로세스의 처음 1% 이내에서 투여될 것이다).
b) 30분 동안 2분마다 2배씩, 주입 내내 지속적으로 유량이 증가한다(도 14a 및 14b 참조).
위에 언급된 원래의 특징 (a.)와 관련하여, 도 15는 탄시 방법 대 종래 항속 주입 방법에 대해 30분 주입의 기간에 걸쳐 투여된 누적 용량의 차이를 도시한다. 30분에 걸쳐 전달된 총 용량은 두 방법들(탄시 및 종래(30분에 걸쳐 일정하게 주입)) 모두에서 동일하다.
또한, 도 15a 및 15b는 탄시 방법을 사용할 때 임상적으로 관련된 규모의 누적 약물 투여의 시간에 한 명확한 분리를 예시한다.
그러나, 도 15에 도시된 바와 같이, 30분에 걸쳐 일정한 주입 방법을 사용하면 주입 첫 18초에 걸쳐서만 투여되는 용량의 0.01%, 0, 1%, 및 1%가 된다. 일정 주입 방법을 사용할 때, 환자가 용량의 0.01%에서 경미한 반응을 보이고, 0.01% 용량의 10배 또는 100배에서 최대 반응을 갖는 경우, 임상의는 환자가 약물에 과민성이라는 것을 인식할 가능성이 낮으며, 최대 반응을 유도할 용량이 환자의 부상 및 잠재적 사망을 초래하기 전에 주입 프로세스를 중단하지 않을 것이다.
대조적으로, 탄시 방법은 비교적 낮은 주입 속도에서 시작하고 주입 속도를 지속적으로 증가시킨다. 특히, 탄시 방법을 사용하면 환자에게 4.18분에 용량의 0.01%를 투여하게 되고, 5.97분 뒤에는 0.1%를 투여하게 된다. 이러한 거의 6분 간격은 검출되는 반응의 능력을 증가시킬 것이고, 환자가 최대 이하 용량(supramaximal dose)을 수용하기 전에 주입의 중단을 허용하여, 임의의 합병증을 최소화할 것이다. 유사하게, 누적 1% 용량은 10% 누적 용량과 마찬가지로 또 다른 6분 후에 달성된다. (30분 주입 동안) 누적 용량의 크기 차수의 대략 6분 분리는 본 개시의 제1 및 제2 실시예에 따른 장치(10)의 특정 특징이다. 이는 도 15 및 16에 예시되어 있다.
위에서 언급된 원래의 특징 (b.)과 관련하여, 도 14a는 대수 척도를 사용하여, 종래의 일정 주입 방법과 탄시 방법을 비교한 약물 투여 속도를 예시한다. 이는 약물 투여 속도가 30분 주입 동안 탄시 방법을 사용할 때 매 2분마다 (이러한 특정 배열에서는 두 배임) 변한다는 것을 입증한다. 특히, 탄시 방법은 약물 투여 속도가 주입 후 3.425분에 최종 주입 속도의 0.01%, 10.07분에 최대 주입의 0.1%, 16.71분에 1%, 23.36분에 10%, 30분에 100%인 특성들을 갖는다. 투여되는 총 약물은 4.18분 후 0.01%, 10.15분 후 0.1%, 16.72분 후 1%, 23.35분 후 10%, 및 30분 후 100%이다(도 16 참조).
위에 언급된 바와 같이, 30분 주입 동안, 유량은 2분마다 2배씩 증가한다. 그러나, 유량 편차는 주입 지속 시간을 변경하여 조절 가능하다(도 19a 및 19b 참조). 도 19b에 도시된 바아 같이, 주입 지속 시간이 증가할수록 유량의 변화가 감소되며, 주입 지속 시간이 감소할수록 유량의 변화가 증가된다.
하기에는 제1 실시예에 따른 주입 동안 각 시점에서 제공된 약제학적 제제의 누적 부피에 대한 일반 방정식(즉, 탄시 방법을 사용하여)을 개략적으로 설명된다.
V(t) = 탄시 부피 함수, 시간 t(분)에서 누적 용량 (ml/분)
Vp = 1차 주사기(주입) 부피
t = 시간(분)
i = 주입 지속시간(분)
앞서 설명된 바와 같이, 약물 전달 시스템(1)은 전술한 약물 전달 장치(10)를 포함할 수 있다. 약물 전달 시스템(1)은 또한 주입 장치를 포함할 수 있다. 주입 장치는 적어도 하나의 주입 장치 프로세서 및 적어도 하나의 주입 장치 프로세서에 의해 액세스 가능한 프로그램 명령어들을 저장하는 주입 장치 메모리를 포함한다. 프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 주입 장치 액추에이터(예를 들어, 주입 드라이버(14))를 작동시켜 약물 전달 장치(10)를 제어하여 탄시 방법에 따라 약물을 전달하도록 구성된다.
특히, 프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 약제학적 제제의 부피를 나타내는 부피 입력(Vp)을 수신하도록 구성된다. 이는 활성제 챔버 내의 약제학적 제제의 부피일 수 있다. 부피 입력(Vp)은 사용자에 의해 제공되는 입력을 통해 수신될 수 있다. 예를 들어, 부피 입력(Vp)은 사용자 인터페이스(22)를 사용하여 입력될 수 있다. 대안으로, 부피 입력(Vp)은 주입 장치 메모리로부터 검색될 수 있다. 본 개시에 걸쳐, 부피 입력(Vp)은 약제학적 제제의 부피에 상응할 수 있다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 약제학적 제제가 투여될 시간을 나타내는 시간 입력(i)을 수신하도록 더 구성된다. 시간 입력(i)은 사용자에 의해 제공되는 입력을 통해 수신될 수 있다. 예를 들어, 시간 입력(i)은 사용자 인터페이스(22)를 사용하여 입력될 수 있다. 대안으로, 시간 입력(i)은 주입 장치 메모리로부터 검색될 수 있다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 약제학적 제제가 투여될 시간 동안 실행될 주입 단계들의 수를 결정하도록 더 구성된다. 본원에서 "주입 단계들"이라고 지칭되지만, 주입 단계가 고려될 수 있거나, 또는 펌프 단계로 지칭될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 주입 단계의 수를 결정하는 것은 주입 단계의 수를 나타내는 주입 단계 입력을 수신하는 것을 포함할 수 있다. 주입 단계들의 수를 결정하는 것은 주입 장치 메모리로부터 주입 단계들의 수를 검색하는 것을 포함할 수 있다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 주입 단계들의 수의 주입 단계들 각각에 대한 약제학적 제제 출력 부피를 결정하도록 더 구성된다. 각 약제학적 제제 출력 부피는 각각의 주입 단계 동안 약물 전달 장치에 의해 출력될 약제학적 제제의 부피에 상응한다. 주입 단계의 수 각각에 대한 약제학적 제제 출력 부피를 결정하는 것은 관련 주입 단계의 시작에 대응하는 제1 시간과 관련 주입 단계의 종료에 대응하는 제2 시간 사이에서 탄시 함수를 통합하는 것을 포함할 수 있다.
탄시 함수 T(t)는 다음으로 정의될 수 있다:
여기서 Vp는 부피 입력이고, t는 시간이고, i는 시간 입력이다.
주입 단계들의 수 각각에 대한 약제학적 제제 출력 부피를 결정하는 것은 다음을 계산하는 것을 포함한다:
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 각각의 주입 단계의 타겟 유량을 결정하도록 더 구성된다. 각각의 타겟 유량은 각각의 주입 단계 동안 약물 전달 장치에 의해 출력될 약제학적 제제의 타겟 유량을 나타낸다. 각각의 타겟 유량은 각각의 주입 단계의 약제학적 제제 출력 부피에 적어도 부분적으로 기초하여 결정된다. 각각의 주입 단계의 타겟 유량을 결정하는 것은 각각의 주입 단계의 약제학적 제제 출력 부피를 그 주입 단계의 길이로 분할하는 것을 포함할 수 있다. 각각의 주입 단계의 타겟 유량을 결정하는 것은 각각의 주입 단계에 대한 개시 타겟 유량 및 최종 타겟 유량을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 각각의 주입 단계의 개시 타겟 유량은 선행 주입 단계의 최종 타겟 유량과 동일할 수 있다. 각각의 주입 단계의 최종 타겟 유량은 하기 주입 단계의 개시 타겟 유량과 동일할 수 있다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 약제학적 제제 입력을 수신하도록 더 구성된다. 약제학적 제제 입력은 약제학적 제제의 아이덴티티, 약제학적 제제의 용량 및 최대 약제학적 제제 투여 속도 중 하나 이상을 나타낸다. 타겟 유량은 타겟 유량이 주입 동안 최대 약제학적 제제 투여 속도를 초과하지 않도록 최대 약제학적 제제 투여 속도로 제한될 수 있다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 주입 장치 액추에이터를 작동시켜 플런저(21)를 활성제 챔버(98) 내에서 변위시키도록 하여, 약제학적 제제가 각각의 주입 단계 동안 각각의 타겟 유량으로 약물 전달 장치(10)에 의해 출력되도록 더 구성된다.
새들레어 방법
본 개시의 제2 실시예에 따르면, 본 개시의 제2 실시예에 따른 장치(10)를 사용하여 특정 약물의 치료 용량을 환자에게 전달하기 위한 방법이 제공된다.
앞서 언급된 바와 같이, 본 개시의 제2 실시예에 따른 장치(10)는 새들레어 함수를 사용하여 희석 챔버(32)로 그리고 희석 챔버(32)로부터 환자에게 약제를 전달하기 위해 주입 드라이버(14)를 떠나는 약제학적 제제의 유량을 제어한다.
본 개시의 제2 실시예에 따른 방법은 본 발명의 제1 실시예와 유사한 속도의 변화로 약물을 전달함으로써 약물이 전달되는 방식의 정확성을 향상시키지만, 본 개시의 제1 실시예와 대조적으로, 본 개시의 제2 실시예를 사용할 때 약물은 (1) 본 개시의 제1 실시예의 최소 유량보다 큰 최소 유량으로, 그리고 (2) 본 개시의 제1 실시예의 최대 유량보다 낮은 최대 주입 속도로 전달된다. 도 22a, 22b 및 22c 참조.
정확도 향상(즉, 주입 프로세스의 초기 단계 동안 약제학적 제제의 더 높은 유량을 전달할 수 있음)은 약제학적 제제를 희석 챔버(32)에 전달함으로써 달성된다. 희석 챔버(32)는 주입 과정 동안 약제학적 제제가 혼합되는 고정된 부피의 희석제(식염수 또는 유사물)를 포함한다. 따라서, 약제학적 제제를 희석 챔버(32) 내로 유도함으로써, 희석된 약제학적 제제가 제공된다.
그러나, 약제학적 제제가 희석 챔버(32)에서 희석된다는 사실은 주사기(15)(즉, 활성제 챔버(98))에 함유된 약제학적 제제의 약물 농도와 비교하여 희석 챔버(32) 내의 약물 농도의 감소를 초래한다. 이는 주입 드라이버(14)의 주사기(15)(활성제 챔버(98))에 함유된 약제학적 제제보다 낮은 농도를 갖는 희석 챔버(32)를 빠져나가는 약제학적 제제를 초래한다. 희석 챔버(32)를 떠나는 약제학적 제제의 농도는 주입 초기에 가장 낮을 것이고, 주입 지속시간 전반에 걸쳐 증가할 것이다(예를 들어, 30분에 걸쳐 50mL 주입을 갖는 10ml 희석 챔버를 사용하는 도 26c 참조). 약제학적 제제의 유량은 본 개시의 제1 실시예(탄시 방법)에 의해 제공되는 것과 비교하여 (희석 챔버(32)에서 희석되었기 때문에) 약제학적 제제(약물) 농도의 감소를 보상하기 위해 더 높은 속도로 조절된다.
또한, 약제학적 제제가 환자에게 직접 전달되지 않고 대신 희석 챔버(32)로 전달되기 때문에, 약제학적 제제의 투여 프로세스의 종료시에, 나머지 약제학적 제제가 도관(30) 및 희석 챔버(32)에 잔류할 것이다. 나머지 약제학적 제제(희석 챔버(32)에 함유됨)는 예를 들어 희석 챔버(32)의 부피를 감소시키거나 도관(30) 및 희석 챔버(32)를 식염수 또는 다른 적절한 용액으로 플러싱함으로써 투여될 수 있다. 이를 위해, 본 개시의 제2 실시예에 따라 앞서 설명된 바와 같이, 도면들에 도시된 배열에서, 희석 챔버(32)는 주사기의 플런저를 가압함으로써 희석 챔버(32)의 부피의 감소를 허용하는 주사기를 포함한다. 희석 챔버(32)는 제2 플런저(즉, 주사기의 일부)를 포함할 수 있다.
주입 프로세스의 종료 시 희석 챔버(32) 내의 용량의 나머지의 양(Vr)은 투여될 약물의 부피(Vp)와 희석 챔버의 부피(Vd)의 비율에 따라 달라진다. 특히, 약물 투여 프로세스의 종료 시 희석 챔버(32) 내의 용량의 나머지 부피(Vr)는 다음과 같이 주어진다:
Vp = 약물 함유 주입 용기의 부피
Vd = 희석 챔버의 부피
탄시 및 새들레어 방법을 비교하면, 희석 챔버(32) 내에 남아 있고 새들레어 방법을 통해 전달된 용량으로 전달되지 않는 특정 양의 약물은 전체 치료 용량 또는 탄시 방법에 의해 전달된 용량 미만이다. 특히, 약물 투여 프로세스 동안의 임의의 시점에서, 새들레어 함수를 사용하여 전달되는 용량은 하기의 방정식 3을 사용하여 얻어진다.
탄시 방법으로 전달되는 용량에 상기 방정식 3을 곱한다. 방정식 3은 '보정 인자(correction factor)'로 지칭된다.
탄시 방법 및 새들레어 방법에 대한 약물(활성 성분)의 투여 속도의 변화는 유사하지만, 환자에게 전달되는 (약물의) 단위 시간 당 양 및 총 용량은 총 주입 부피의 부피에 대한 희석 챔버(32)의 부피에 따라 달라지는 고정된 분획만큼('보정 인자'를 곱함으로써) 감소된다(도 22a 참조).
특히, 50ml 1차 약물 주입을 갖는 10ml 희석 챔버(또는 100ml 1차 약물 주입을 갖는 20ml 희석 챔버)의 경우, 용량의 19.865%가 주입 종료 시 희석 챔버(32)에 남아있고, 따라서 전체 치료 용량의 80.135%만이 환자에게 투여된다.
희석 챔버(32)에 남아있는 용량의 부피는 희석 챔버(32)의 부피를 감소시킴으로써 환자에게 전달될 수 있어서, 최종 용량의 19.865%가 푸시(push)로서(희석 챔버 내의 플런저를 누름으로써) 환자에게 제공될 수 있거나, 또는 식염수 용액으로 시스템을 플러싱함으로써 이를 환자에게 전달할 수 있다.
희석 챔버(32)를 포함하는 장치(10)와 함께 사용되는 새들레어 방법의 장점은 주입 드라이버(14)를 빠져나가는 약제학적 제제의 최소 유량이 탄시 방법보다 큰 크기 순서이며, 따라서 약물을 정확하게 투여하는 능력이 개선되고, 약제학적 제제의 총 부피가 감소될 수 있다는 것이다. 앞서 언급된 바와 같이, 주입 드라이버(14)는 탄시 방법을 사용하는 개시 주입 속도와 같은 비교적 낮은 유량에서 적절한 주입 속도를 제공할 수 없다. 새들레어 방법은 또한 요구되는 최대 유량을 감소시켜, 환자 정맥내 캐뉼러 크기의 요구되는 크기를 감소시키고 환자 내성을 개선시킨다.
새들레어 방법은 본 개시의 제2 실시예에 따른 장치(10)의 희석 챔버(32)를 사용함으로써 이를 달성한다.
새들레어 함수의 처음 1분에 투여된 부피에 대한 추정치의 정밀도는 부피 계산에 사용된 알고리즘이 1/600분의 1의 시간 간격 또는 더 짧은 간격에서 동작할 때 3개의 중요한 수치를 달성한다(10ml 희석 챔버를 갖는 50ml 주사기로부터 30분 주입에 대한 처음 1분에서의 부피에 대한 도 16 참조).
새들레어 방법은, 동일한 약제학적 제제 농도를 사용할 때, 탄시 프로토콜 용량의 공지된 부분을 전달하며, 유사한 속도로 비례적으로 증가한다. 새들레어 함수는 비선형 함수의 수치 근사법에 의해 계산되며 이 계산은 아래에 자세히 설명된다.
도 13a, 13b 및 13c는 본 개시의 제2 실시예에 따른 방법을 예시하며, 여기서 약제학적 제제는 하기에 도입될 방정식 (6)에 따라 새들레어 함수에 의해 지시되는 바와 같은 유량의 변화에 따라 희석 챔버(32)를 통해 환자에게 전달된다. 도 13d는 각 간격 n(간격 지속 시간이 1/1200분)에 대해 새들레어 함수에 의해 지시된 바와 같은 유량, 희석 챔버 내의 농도, 및 % 용량의 값을 예시한다.
본 개시의 제2 실시예에 따라 환자에게 특정 약물의 치료 용량을 전달하기 위한 방법은 본 개시의 제2 실시예에 따른 장치(10)를 사용하며, 도 2 및 3에 도시되어 있다. 이 방법은 새들레어 방법으로 지칭된다.
앞서 언급된 바와 같이, 본 개시의 제2 실시예에 따른 장치(10)는 새들레어 함수를 사용하여 희석 챔버(32)를 이용하여 약제학적 제제가 환자에게 전달될 유량을 주사기 드라이버(17)에 표시한다.
환자에게 투여될 특정 약물은 희석제(살균수 또는 식염수)를 포함하는 주사기(15)에서 조제되고, 주입 드라이버(14)를 통해 환자에게 전달된다. 희석제는 또한 용매로 지칭될 수 있다.
도 13a를 참조하면, 조작자는 주입 드라이버(14)의 키보드(26)를 통해 입력한다:
a) 정확한 치료 용량의 약물(활성 성분)을 제공하기 위한 용액의 부피를 포함하여, 환자에게 전달될 mL 단위의 약제학적 제제의 부피(Vp);
b) 희석 챔버(32)의 부피;
c) 1차 주사기에서 약물의 농도(예를 들어, 치료 용량/ml의 백문율);
d) 약제학적 제제가 분 단위로 투여되는 시간(i)(주입 지속시간이라고도 함);
분당 간격 수(τ)(아래에 설명되는 바와 같이, 주입 프로세스는 (주입 드라이버(14)의 프로세서(16)에 의해 실행되고, 새들레어 함수에 의해 지시되는 바와 같은 유량 값들을 계산하는 데 사용되는) 알고리즘이 반복될 간격들로 분할됨); 및
f) 선택적으로, 주입 프로세스 동안 최대 약물 투여 속도가 초과되지 않도록하기 위한 특정 약물의 아이덴티티(약명), 약물의 용량, 및/또는 특정 약물에 대한 최대 약물 투여 속도(용량/분).
이후, 주입 드라이버(14)의 프로세서(16)는 주입 드라이버(14)가 새들레어 함수를 따르기 위해 주사기(15)(약제학적 제제)로부터 주사기 드라이버(17)를 갖는 약제학적 제제를 구동시킬 필요가 있는 유량을 계산하기 위해 요구되는 파라미터들을 계산하며; 이러한 파라미터들은 다음과 같다:
1. 희석 챔버 농도의 값들이 계산되는 주입 프로세스 동안의 간격들의 수(분당 간격들의 수(τ)에 분 단위의 주입 지속지간(i)을 곱함); 및
2. 희석 챔버(32) 내의 약물의 특정 농도를 설정하는 약제학적 제제를 나타내는 유량 S(0)initiating. 이 간격은 환자에게 약물을 전달하기 전에 발생하고, 주입 전 1/τ분에 시작되며, 지속시간 1/τ분이고, 시간 0에서 종료된다. 아래의 방정식은 ml/분 단위의 개시 용량의 속도를 제공한다:
프로세서(16)는 도 28에 도시된 파이썬(python) 3 소프트웨어 명령어들(소프트웨어)에 의해 수행된 도 13b에 예시된 알고리즘에 따라 주입 프로세스 동안 개시 간격의 속도 또는 부피 및 τ*i 간격의 속도 또는 부피를 계산하기 위한 알고리즘을 실행하기 위한 명령어들을 실행한다.
프로세서(16)는 -1/τ에서 0까지의 시간 기간 동안 희석 챔버(32)로 약제학적 제제의 전달을 위해 상기 방정식 (4)를 사용하여 개시 간격 속도(initiating interval rate)을 계산하기 위한 알고리즘을 실행하기 위한 명령어들을 실행한다. 방정식 4의 추론은 아래의 추후 스테이지에서 보여진다.
시작 단계는 -1/τ에서 0까지의 시간 기간 동안 발생하고, 이 단계 동안 활성 성분의 농도가 희석 챔버(32) 내에 설정된다.
개시 간격 후 각각의 후속 간격 동안 새들레어 방법에 따라 약제학적 제제가 주사기 드라이버(17)를 빠져나갈 필요가 있는 유량을 계산하기 위해, 각각의 후속 간격 전에 희석 챔버(32)의 농도를 계산할 필요가 있다.
예를 들어, 시간 0에서 주입 프로세스의 개시 전에, 시작 단계 후에 발생하는 제1 후속 간격에 대한 유량을 계산하기 위해 희석 챔버(32)에 함유된 약제학적 제제의 농도를 계산할 필요가 있다. 도 13b에 도시된 방정식 12는 시간 0에서 희석 챔버(32)의 농도를 제공한다.
시간 0에서의 희석 챔버(32)의 농도가 계산되면, 제1 간격(n=1) 동안의 유량은 도 13b에 도시된 방정식 13을 통해 프로세서(16)에 의해 계산된다. 이는 주입 드라이버 주사기에서 동일한 약제학적 제제 특성들을 갖는 주입에 대한 동등한 시간 간격(약물의 농도, 투여될 약제학적 제제의 부피(Vp), 및 주입의 총 지속시간(i))동안 탄시 함수를 사용하여 투여되는 약물(활성 성분)의 용량의 계산을 필요로 한다. 그런 다음 이 특정 용량(탄시 함수를 사용하여 투여됨)은 그 값에 보정 인자 를 곱하여 감소된다.
이 곱셈에 의해 얻어진 용량은 수정된 탄시 함수, 또는 Dmtt의 용량으로 지칭되고, 도 13b에 정의되어 있다.
간격 n=1에 대한 유량이 프로세서(16)에 의해 계산된 후, 이 간격의 끝에 서(시간 1/τ분에서) 희석 챔버(14) 내의 약물의 농도는 도 13b의 방정식 14를 사용하여 계산된다. 이 방정식은 희석 챔버 내의 약물의 양을 희석 챔버(32)의 부피로 나눔으로써 간격 n(이 예에서는 n=1)의 끝에서 희석 챔버(14) 내의 약물의 농도를 추정한다. 희석 챔버(32) 내의 약물의 양은 이전 간격(n-1, 이 지점 n=0 또는 개시 간격)의 시작 시에 희석 챔버(32) 내에 존재하는 약물의 양, 간격 n 동안 희석 챔버(32)에 진입한 특정 용량, 및 간격 n 동안 희석 챔버(32)를 빠져나간 특정 용량으로부터 추정된다.
이 스테이지에서, 시간 0 내지 1/τ분 사이에 발생한 첫 번째 간격 이후의 각 후속 간격 n 동안의 유량은 프로세서(16)에 의해 도 13b에 도시된 방정식 15를 통해 각 간격 n에 대한 유량을 순차적으로 계산한 다음, 도 13b에 도시된 방정식 14를 통해 각 간격 n의 끝에서 희석 챔버 내의 약물의 농도를 순차적으로 계산함으로써 계산된다.
특히, 각각의 후속 간격 동안의 유량(Sn)은 탄시 방법을 사용할 때와 동일한 용량이 환자에게 제공되지만, 주입의 종료 시 희석 챔버 내부에 남아있는 약물의 양을 고려하여 탄시 함수의 속도를 감소시킴으로써 수정된다. 주입 속도는 다음의 방정식에 따라 계산된다:
프라이밍 용량에 대한 시작 속도의 방정식의 차감
이론적인 새들레어 함수의 초기 속도는 정의되지 않는다(희석 챔버 농도가 0이므로, 초기 속도는 농도(0)로 나눈, 탄시 함수 용량(0)과 동일함, 즉 0/0임).
새들레어 함수는 t = 0에서 특정 값에서 시작하여 최소값으로 감소하고, 최소값에 도달한 후, 최종값으로 증가하는 오목한 곡선(concave curve)을 따른다. 도 17, 특히 도 17b 및 17d는 τ의 상이한 값(각각 60 및 1200)에 대해 30분 주입 지속시간 동안 특정 시간 기간에 걸쳐 새들레어 함수에 의해 지시된 바와 같은 유량을 예시한다.
예를 들어, 도 17a 및 도 17b에 도시된 바와 같이, 유량은 특정 유량에서 시작하고, 그 후 주입 프로세스의 완료시까지 유량이 계속 증가하는 최소 유량에 도달할 때까지 느려진다.
(새들레어 방법에 따른 주입 프로세스들의 경우) 최적의 개시 유량은 주입 프로세스의 과정에 걸쳐 최대 최소 유량이 될 특정 유량이다. 이러한 특정 유량이 최적 유량인 이유는, 앞서 언급된 바와 같이, 약제학적 제제가 주입 드라이버(14)(즉, 활성제 챔버(98))를 빠져나가는 유량을 증가시키는 것이, 주입 드라이버들(14)이 탄시 함수를 사용할 때 발생하는 것과 같이 비교적 낮은 속도로 약제학적 제제를 정확하게 전달하지 않는 것으로 알려져 있기 때문에, 약제학적 제제의 투여 프로세스의 정확성을 증가시킨다.
도 17a에서 볼 수 있는 바와 같이(타우 = 60, i = 30 분, Vp = 50mL, Vd = 10mL), 가장 낮은 개시 간격 속도(17.2)는 이 간격의 끝에서 희석 챔버 내의 농도를 더 낮추고, 결과적으로 S1의 속도가 더 높아지지만, 후속 속도는 더 낮아진다. 동일한 S1 속도를 초래하는 개시 속도가 최대 유량 최소(17.1)를 초래할 것임을 도 17b에서 알 수 있다.
도 17c 및 17d는 도 17a 및 17b에 대해 상이한 개시 유량을 갖지만 타우 = 1200인 다수의 인스턴스들에 대해 특정 시간 기간에 걸쳐 새들레어 함수에 의해 지시된 바와 같은 유량을 구성하는 그래프를 도시한다. 도 17d에 도시된 바와 같이, 라인 17.1은 대략 2.26 ml/분의 시작 유량 및 (도 17d에 도시된 바와 같이) 최대 최소 유량을 갖고, 라인 17.2은 모든 다른 인스턴스들에 비해 최소 유량을 갖는다.
도 17e는 도 17c와 17d로부터의 다수의 유량의 각각의 특정 유량에 대한 최소 유량의 값을 구성하는 그래프를 도시한다. 도 17e에 도시된 바와 같이, 대략 2.26 ml/분의 개시 유량으로 최대 최소 유량이 발생한다. 이러한 특정 유량은 최대 최소 유량을 갖기 때문에 시작 유량으로 선택될 것이다.
이상적인 프라이밍(개시) 용량은 유량으로서 라인 17.3의 시작 유량을 갖는 용량일 것이며; 이는 이 라인 17.3이 도 17e에서 볼 수 있는 바와 같이 최대 최소 유량을 갖기 때문이다. 이상적인 개시 용량 또는 속도는, 주입 프로세스의 시작 전에, 개시 단계(S(0)initiating)의 주입 속도가 제1 간격(5(첫 번째 간격))의 주입 속도와 동일하도록 하여, S(0) = S(1)의 속도가 되도록 하는 것이다.
개시 단계의 유량의 변화에 대한 새들레어 함수의 민감도는 새들레어 함수가 반복되는 간격(1/τ)의 크기가 더 클 때 증가되며; 도 17a 및 17b와 도 17c 및 17d는 위의 내용을 보여준다. 실제로, 도 17a 및 도 17b에서, 60/분의 τ의 값이 사용되며, 최소 유량의 변화가 더 크다. 그리고, 도 17c 및 17d에 도시된 바와 같이, τ에 대하여 1200/분의 값을 선택되면, 최소 유량의 변화가 더 적다. 간격들의 크기를 감소시키는 것(τ를 증가시키는 것)은 개시 간격 속도의 변화에 대한 민감도를 감소시킨다.
또한, 개시 간격 후에, 주입 프로세스가 시작될 것이다.
새들레어 함수의 제1 간격 동안의 유량은 제1 간격 동안 주어진 용량이 개시 용량의 발생 후 희석 챔버(32) 내부의 농도에 기초하여 계산된 Dmtf(t)1(상기 정의된 바와 같음)가 되도록 한다.
주입 시간은 τ*i 간격으로 나누어지며, 여기서 i는 주입이 전달되는 시간(분)의 수(number of minutes)이고, τ는 분당 간격들의 수이다. 각 간격은 1/τ 분이다.
간격(n)(시간 = (n-1)/τ분과 n/τ 분 사이)에 대한 수정된 탄시 함수에 의해 주어진 부피는 탄시 속도 함수의 적분에 새들레어 주입(본 개시의 제2 실시예)의 끝에서 희석 주사기에 남아있는 약물의 양을 설명하는 보정 인자를 곱한 것으로 주어지거나, 또는:
임의의 시점(t)에서 탄시 함수의 속도는 다음과 같이 정의된다:
따라서 임의의 간격 n에 대한 수정된 탄시 함수의 부피는 다음과 같다:
또는 다음으로 확장된다:
간격 n에 대한 변경된 탄시 함수(Dmtf(t)n)의 용량은 (1) 간격(Vmtf(t)n)에 걸쳐 주어진 용적에 (2) 1차 약제학적 용기(Cp)로부터의 약물의 농도를 곱하여 주거나, 또는:
따라서, 간격 n에 대한 수정된 탄시 함수의 용량이 정의될 수 있다:
또는:
앞서 설명된 바와 같이, 개시 간격 속도(S(0))는 제1 간격 속도(S(1))와 동일해야 한다.
제1 간격 속도(S(1))은 주입의 등가 간격(시간 0 내지 시간 1/τ분)에 대한 수정된 탄시 함수의 용량 및 이 간격의 시작 시 희석 챔버 Vd에서의 농도 Cd(0)에 의해 결정된다. 간격 속도는 주어진 부피를 시간 간격으로 나눈 것과 같고, 부피는 농도로 나눈 용량에 의해 결정되거나, 또는:
또는:
희석 챔버의 초기 농도는 개시 단계(n=0) 동안 주어진 용량을 희석 챔버의 부피(Vd)로 나눈 값으로 주어진다. 개시 단계 동안 주어진 용량은 개시 단계 동안 주어진 부피(V0)에 1차 약제학적 주사기(Cp) 내의 농도를 곱한 값과 같다. 개시 단계 동안 주어진 부피는 개시 단계 속도(S(0))에 간격의 지속시간(1/τ 분)을 곱한 값과 같거나, 또는:
위의 방정식 16으로부터, 간격 속도(S1)가 주어지면, Cd(0)을 대체하여 로 제공된다:
다시 정렬하면,
또는
S(0)=S(1)이므로, 따라서 S(0)*S(1) = S(0)2이다:
또는
또는
그리고 이므로
Cp값을 취소하고 우변에 τ/τ를 곱하면:
또는
를 제공한다.
Vmtf(t)1은 0분과 1/τ분 사이의 수정된 탄시(속도) 함수의 적분이므로:
다음과 같이 탄시 속도 함수로 대체한다:
이는 다음과 같이 확장된다:
이는 다음과 같다:
메모
개시 단계 또는 간격(n=0)은 환자가 새들레어 방법의 제1 간격(n=l)에서 약제를 투여받기 전에 희석 챔버 내의 농도를 설정하는 용량이다.
개시 단계는 주입 전에 시간 분에서 시간 0분까지 발생한다.
후속 간격들은 분에서 분까지이다.
제1 간격(n=1)은 주입의 0분에서 분까지이다.
i는 주입의 지속시간(분 단위)이다.
τ는 새들레어 함수에 대해 계산된 분당 간격들의 수이다.
는 각 간격의 지속시간(분 단위)이다.
n은 주입의 분에서 분에 걸친 n번째 간격이다.
예를 들어, 분당 τ=1200개의 간격들을 갖는 30분 주입은 총 36,000개의 간격들을 가질 것이며, 1801번째 간격(n=1801)은 시간 = 분에서 시작하고 시간 = 분에서 끝날 것이다.
특히, 10ml 희석 챔버(32) 및 1/600분 단계를 갖는 50ml 주사기(15)로부터 30분 주입의 경우, 초기 주입 속도는 다음과 같다:
따라서:
다음과 같이 단순화된다:
다음과 같이 단순화된다:
속도 = 1.5948 ml/시
S(0)initiating은 지속시간 분인 시작 간격 동안의 주입 속도이다.
τ는 분당 반복된 간격들의 수이다.
Vp는 전달 주사기 또는 플라스크(flask) 또는 백(bag) 내의 약물 용액의 부피이다.
i는 선택된 총 주입 지속시간(분 단위)이다.
Vd는 희석 챔버의 부피이다.
동일한 구성의 경우, τ = 1/1200분이지만, 프라이밍 속도(1/1200분 지속시간 동안)는 = 2.25526 ml/분이다.
도 18은 10 ml 희석 챔버와 함께 50 ml 주사기로부터 30분 주입을 사용하는 새들레어 방법을 사용하여 처음 1분에 투여된 부피를 예시한다.
새들레어 함수의 처음 1분에 투여된 부피에 대한 추정치의 정밀도는 1/1200분의 시간 간격으로 반복할 때 3개의 중요한 수치를 달성한다(10ml 희석 챔버를 갖는 50ml 주사기로부터 30분 주입에 대한 처음 1분의 부피에 대한 도 18 참조).
후속 간격 속도의 계산
앞서 언급된 바와 같이, 개시 간격 이후에 발생하는 각 후속 간격에 대한 주입 속도의 값을 계산하기 위해, 먼저 그 주입 속도(후속 주입 속도)가 계산되고 있는 특정 후속 간격 이전에 발생한 간격의 끝에서 희석 챔버(32) 내의 약물의 농도의 추정치를 요구한다. 후속 주입 속도는, 하기 방정식 9(도 13b의 방정식 14)에 의해 계산된 약물의 농도를 가정하여, 수정된 탄시 함수에 의해 주어지는 등가 용량(Dmtf)(즉, '보정 인자'가 곱해짐으로써 감소되는 대응되는 간격의 탄시 함수에 의해 주어지는 용량, 아래의 도 13b 및 방정식 6a 참조)을 포함하는 희석 챔버(32) 내의 유체의 부피를 전달하기 위해 요구되는 속도로 계산된다. 따라서:
특정 후속 간격 n의 끝에서 희석 챔버(32) 내의 농도는 후속 간격 n의 끝에서 희석 챔버(32) 내의 약물의 양을 희석 챔버(32)의 부피로 나눈 것으로 근사화된다. 후속 간격 n의 끝에서 희석 챔버(32) 내의 약물의 양은 다음과 같이 근사화된다:
간격의 시작 시 희석 챔버(32) 내의 약물의 양(희석 챔버 부피에 이전 간격의 종료 시 희석 챔버 약물 농도(Cd(n-1))를 곱한 값);
간격 동안 희석 챔버에 진입된 약물의 양(주입 속도(Sn)에 간격 지속시간(1/타우)을 곱한 값)에 약제학적 제제의 약물의 농도(Cp)를 곱한 값에 추가되고;
간격 동안 희석 챔버(32)를 빠져나온 약물의 양(간격 주입 속도(Sn)에 간격 지속시간(1/타우)을 곱한 값)에 이전 간격(Cd(n-i))의 종료 시 희석 챔버 내의 약물의 농도를 곱한 값을 차감한다.
따라서:
희석 챔버 농도(Cd(n))는 다음과 같이 단순화될 수 있다:
그런 다음, 후속 간격(n)의 주입 속도(Sn)는 희석 챔버(32)에 전달될 약제학적 제제의 부피를 해당 간격(n)의 지속시간으로 나눈 것과 동일하다. 부피는 수정된 탄시 함수에 의해 지시되는 활성 성분의 용량을 이전 간격의 종료 시 희석 챔버(32) 내의 농도로 나눈 것과 동일하다. 후속 간격 n의 속도는 부피를 간격의 지속시간(분 단위)으로 나누거나, 대안으로는 부피에 분당 간격들의 수를 곱한 것과 같거나, 또는 다음과 같다:
앞서 언급한 바와 같이, 탄시 함수 대신에 새들레어 함수를 사용하면, 탄시 함수 동안 임의의 시점에서 투여되는 용량보다 적은 용량을 투여하게 된다. 새들레어 함수당 용량은 탄시 함수에 의해 지시된 바와 같은 용량에 보정 인자를 곱함으로써 감소된다:
용량을 감소시키는 것은 주입의 지속시간이 동일한 주입의 부피에 대해 탄시 함수에 의해 제공되는 것과 동일하고, 주입 종료 시, 약물의 양이 희석 챔버(32) 내에 남아있음을 보장한다.
후속 간격의 수를 주입의 지속시간(분)으로 나누어 분당 간격들의 수(τ)를 제공하여, 주입 기간 동안 총 (i*τ)개의 간격들을 제공한다(시간 (n-1)/τ분에서 시간 n/τ까지의 각 간격, 도 13d 참조).
각 간격 동안 탄시 함수 주입에 의해 투여되는 부피는 각 간격의 시간 기간에 걸쳐 탄시 함수를 적분함으로써 계산되며; (n-1)/τ분에서 시간 n/τ분까지 연장된다.
탄시 함수의 적분은 다음과 같이 계산된다:
는 분과 분 사이의 탄시 함수(즉, 부피)의 적분이다.
Vp는 전달 주사기 또는 플라스크 또는 백 내의 약물 용액의 부피이다.
n은 반복 간격이다.
τ는 분당 반복된 간격들의 수이다.
i는 총 선택된 주입의 지속시간(분 단위이다.
각 간격 동안 투여된 부피(위에 계산된 바와 같이)는 이를 주사기(15) 내의 약물의 농도와 곱함으로써 용량으로 변환된다. 그런 다음 용량의 계산된 수치 값은 약물의 일부가 주입의 종료 시 희석 챔버(32) 내에 남아있을 것이라는 사실로 인해 새들레어 방법을 사용하는 장치(10)를 사용하는 환자에게 투여된 총 용량이 주사기(15)로부터 주입되는 용량보다 작다는 사실을 고려하기 위해 감소된다. 용량의 수치 값의 감소는, 각 간격 동안 주입될 각 용량에 를 곱하여 이루어지며, 이는 각각 50ml 또는 100ml 주사기(15)를 갖는 10ml 또는 20ml 희석 챔버(32)의 경우 0.80135이다.
따라서 각 간격 동안 수정된 탄시 함수(새들레어 함수)에 의해 투여되는 용량은 다음과 같이 주어진다:
은 간격 동안의 수정된 탄시 용량이다.
는 간격 동안의 수정된 탄시 함수의 부피(적분)이다.
Cp는 전달 주사기 또는 플라스크 또는 백 내의 약물의 원래 농도이다.
Vp는 전달 주사기 또는 플라스크 또는 백의 부피이다.
Vd는 희석 챔버의 부피이다.
앞서 언급된 바와 같이, 약제학적 제제를 환자에게 투여하기 전에, 희석 챔버(32)를 약제학적 제제로 충전함으로써 희석 챔버(32) 내의 약물 농도를 설정할 필요가 있다. 이는 앞서 언급된 개시 단계를 통해 수행되며 환자에게 약제학적 제제를 주입하기 전에 발생한다. 앞서 언급된 바와 같이, 개시 간격(n=0, 도 13d 참조)은 제1 후속 간격(간격 n=1, 도 13d 참조)과 동일한 지속시간이고 이상적으로 제1 후속 간격(n=1)과 동일한 유량 및 부피를 가지며; 방정식 (4)을 사용하여, 개시 간격(시작 속도 S(0)initiating)에 대한 유량은 다음의 해를 구함으로써 주어진다:
(6b)
S(0)initiating는 지속시간 분인 개시 기간 동안의 주입 속도이다.
τ는 분당 반복된 간격들의 수이다.
Vp는 전달 주사기 또는 플라스트 또는 백 내의 약물 용액의 부피이다.
i는 선택된 총 주입의 지속시간(분 단위)이다.
Vd는 희석 챔버의 부피이다.
개시 간격 동안 발생하는 이러한 주입은 부피(Vd)의 희석 챔버로의 용량을 전달한다. 개시 간격 후에 희석 챔버(32) 내의 결과 농도는 다음과 같이 주어진다:
C(0)initiating = 개시 간격 이후 희석 챔버 내의 약물의 농도
S(0)i = 개시 단계 동안의 새들레어 함수의 속도(ml/분 단위)
τ는 분당 반복된 간격들의 수이고, 는 각 간격의 지속시간이다.
Vd는 희석 챔버의 부피이다.
그런 다음, 개시 간격 이후 제1 후속 간격(n=1)에 대한 속도는 초기 희석 챔버 농도(Cn-1)로서 C(0)를 사용하여 계산된다. 이는 다음과 같이 계산된다:
S(t)n은 간격 n(분과 분 사이) 동안의 새들레어 함수 속도(ml/분 단위)이다.
DmT(t)n는 시간 분과 분 사이의 수정된 탄시 함수에 의해 주어진 용량이다.
Cn-1는 간격 n-1의 종료 시 희석 챔버 내의 약물의 농도이다.
τ는 분당 간격들의 수이다.
그런 다음, 간격 n의 종료 시 희석 챔버(32) 내의 약물의 농도는 아래의 방정식을 사용하여 계산된다:
Cn은 n번째 단계의 종료 시 희석 챔버 내의 약물의 농도이다.
Cn-1은 n번째 단계의 시작 시 희석 챔버 내의 약물의 농도이다.
Vd는 희석 챔버의 부피이다.
Cp는 전달 주사기 또는 플라스크 또는 백 내의 약물의 농도이다.
τ는 분당 간격들의 수이다.
각각의 특정 후속 간격 n의 유량은 각각의 특정 후속 간격에 대한 적절한 수정된 탄시 용량을 사용하여 마지막 두 방정식 (8) 및 (9)로부터 계산된다. 특히, 새들레어 함수에 의해 지시되는 각 특정 후속 간격의 유량은 탄시 함수에 보정 인자를 곱한 것과 동일한 용량을 초래할 부피를 제공하도록 계산된다:
, 이는 새들레어 방법의 모든 스테이지들에서의 약물 투여 속도를 총 치료 약물 용량의 속도와 비교하여 희석 챔버에 남아있는 약물의 분율과 동일한 일정한 분율로 감소시킨다.
그런 다음, 희석 챔버(32)의 농도는 각 다음의 후속 간격들에 선행하는 특정 후속 간격 동안 희석 챔버(32)에 진입한 약제학적 제제의 양에 기초하여 다음의 후속 간격들에 대해 계산된다.
위에 설명된 프로세스(도 13b 및 13d에 예시된 바와 같음)는 특정 예(10mL 희석 챔버와 함께 50mL 약제학적 제제의 경우)에 대해 도시된 바와 같은 곡선(새들레어 이론 곡선)을 제공하는 새들레어 함수에 의해 지시된 바와 같은 속도의 값들을 제공한다는 것을 주목하는 것이 중요하다. 일단 새들레어 이론 곡선이 계산되면, 주입 드라이버(14)를 사용하여 환자에게 약물을 투여하기 위해 본 개시의 제2 실시예에 따른 장치(10)가 그에 따라 프로그래밍된다.
탄시 또는 새들레어 함수에 따라 주입 드라이버(14)를 사용하여 약물을 투여하기 위한 프로세스는 일련의 램프(ramp) 주입 단계들(단계의 시작부터 종료까지 주입 속도를 선형적으로 변화) 또는 주입 지속시간 동안 순차적으로 발생하는 일정한 주입 단계들로 탄시 또는 새들레어 함수에 근사화를 요구한다. 각 단계는 새들레어 함수에 의해 제어되는 주입 드라이버(14)의 대응되는 간격들의 합계를 위해 동일한 또는 대략적인 부피의 약제학적 제제를 제공하도록 조정될 필요가 있다. 이러한 특정 근사화 프로세스는 추후 스테이지에서 설명될 것이다.
작동 시, 약물을 투여하기 위한 본 개시의 제2 실시예에 따른 장치(10)를 설정하는 프로세스는 다음과 같이, 2개의 '프라이밍' 단계들 및 새들레어 함수에 따라 약물을 전달하기 위한 약물-투여 주입 시퀀스를 필요로 한다:
a) 주입 드라이버(14)가 느슨해지지 않고 도관(30a)을 프라이밍하는 것을 보장하기 위한 제1 프라이밍 단계, 및
b) 희석된 약제학적 제제를 희석 챔버(38)의 출구로부터 환자의 정맥내 접근 지점으로 이동시키는 제2 프라이밍 단계.
제1 프라이밍 단계에서, 도관(30a)은 약제학적 제제로 충전된다. 이는 다방향 밸브(42)를 대기로 개방하고 다방향 밸브(42)에 약물을 퍼지(purge)하기 위해 주입 드라이버(14)를 동작 시킴으로써 이루어진다. 주입 드라이버(14)는 정지되고 다방향 밸브(42)는 도관(30a)과 대기 사이의 접촉을 방해하고, 희석 챔버(32)의 용기(34) 내로의 약제학적 제제의 전달을 위해 희석 챔버(32)를 개방하도록 이동된다.
제2 프라이밍 단계에서, 희석 챔버(32)의 용기(34) 및 카테터(50)와 이의 원위 단부(54)는 약제학적 제제로 충전된다. 이는 약제학적 제제가 희석 챔버(32)로 진입하는 결과를 초래할 것이다. 이러한 제2 프라이밍 단계 동안, 주입 드라이버(14)는 희석 챔버(32)의 용기(34)에 함유된 약물과 희석제의 혼합을 허용하기 위해 교호하는 급속하고 느린 유량을 생성하도록 프로그래밍된다. 제2 프라이밍 단계는 제1 유출구(38)로 유입되는 혼합된 약물과 희석제의 제1 개시 부분이 도관(30b)의 길이 및 환자로의 진입점까지 전진될 때까지 계속된다. 이 단계에서, 어떠한 약물도 환자에게 투여되지 않는다; 따라서, 환자 투여를 계산할 때 교호하는 유량은 고려할 필요가 없다.
이후, (예를 들어, 램프-단계 또는 일정-단계 근사를 사용하는) 새들레어 방법이 시작되어, 새들레어 함수에 의해 지시된 바와 같은 유량으로 약제학적 제제가 환자에게 주입된다.
탄시 또는 새들레어 방법에서 사용되는 함수들(탄시 함수 및 새들레어 함수로 지칭됨)은 약제학적 제제의 유량을 정의하여 약제학적 제제 활성 성분(약물)을 환자에게 초기에 낮은 속도로 투여하고, 유량은 주입이 계속됨에 따라 변한다.
탄시 또는 새들레어 함수의 근사는 주입 드라이버(14)가 유한 수의 주입 단계들을 전달할 수 있는 경우에만 사용될 수 있다. 근사는 각각의 주입 단계에 걸쳐 일정-주입 프로파일, 또는 각 단계에 걸쳐 선형적으로 증가 또는 감소하는 주입 속도를 사용하여 수행될 수 있다.
사실, 전형적으로 프로그래밍 가능한 주입 장치들(예컨대 주사기 드라이버들 또는 연동 펌프들 또는 유사한 약물 주입 펌프들)은 약제학적 제제(무한히 작은 단계들로)를 연속 방식으로 제공할 수 없다. 대신에 주입 장치들은 일련의 일정한 단계들 또는 일련의 '램프' 단계들을 제공한다. "램프 단계들"은 한 속도에서 시작하여 단계의 간격에 걸쳐 다른 속도로 선형적으로 증가하거나 감소한다. 메모리 제한 때문에, 또는 각 단계 사이의 레이턴시의 불리한 효과(각 단계 사이의 주입의 중단)로 인해, 유한 개수의 단계들이 있을 수 있다. 새들레어 방법으로, 일련의 일정한 속도 또는 램프 속도 주입 단계들도 희석 챔버(32)를 떠나는 약제학적 제제의 지속적으로 변하는 농도로 인해 지속적으로 변하는 활성 성분(약물) 투여 속도를 초래할 것이라는 점에 유의해야 한다.
본 개시의 본 실시예들에 따르면, 일련의 일정 단계들 또는 램프 단계들로 탄시 또는 새들레어 함수를 근사화하는 여러 방법들 및 각각에 대한 개선된 방법이 제공된다. 도 25c 및 25d는 40단계의 45초 지속기간을 사용하여 30분 주입의 처음 4분 동안 항속 주입 방법 또는 램프 주입 방법을 사용하여 새들레어 함수에 대한 근사화 프로세스로부터 얻은 환자에게 투여된 활성 성분의 용량을 예시한다.
도 12 및 13에 도시된 바와 같이, 탄시(도 23b 및 23c) 및 새들레어 방법들 각각은 주입 지속시간 동안 순차적으로 발생할 주입 단계들의 양을 정의하는 것을 포함한다. 각 단계는 특정 양의 약제학적 제제가 제공될 특정 지속기간을 갖는다. 특정 배열에서, 이러한 단계들은 주입의 등가 시간 간격에 걸쳐 탄시 또는 새들레어 함수와 유사한 부피를 전달할 것이다.
위에 언급된 바와 같이, 이러한 단계들 각각 동안, 특정 양의 약제학적 제제가 제공될 것이다 각 특정 단계 동안 제공될 약제학적 제제의 특정 양은 탄시 또는 새들레어 함수가 특정 주입 간격의 시간 간격 동안 제공되어야 하는 약제학적 제제의 특정 양에 따라 달라질 것이다; 특히, 아래에서 설명되는 바와 같이, 이러한 특정 양은 탄시(도 12b 참조) 또는 새들레어(도 13c 참조) 함수에 의해 지시된 바와 같이 주입 프로세스 동안 대응하는 특정 시간의 순간에 각 특정 간격 동안 지시된 양을 사용하여 계산된다.
도 12b 및 13c는 각각 탄시 및 새들레어 함수를 근사화하고 환자에게 약제학적 제제를 전달하는 방법들을 예시한다.
탄시 방법과 관련하여 도 12b에 도시된 바와 같이, 각 단계의 특정 기간에 전달될 약제학적 제제의 실제 양(부피)을 계산한 후, 주입 드라이버(14)의 능력에 따라, 각 주입 단계에 걸쳐 유량을 일정하게 유지할 것인지 선형적으로 증가시킬 것인지가 결정된다. 각 단계에서 전달되는 부피는 탄시 함수의 대응되는 간격에 걸쳐 전달될 것으로 계산된 약제학적 제제의 부피를 기초로 할 것이다(도 12b 참조).
이후, 프라이밍 단계는 환자의 정맥내 접근 지점의 지점까지 도관(30a)을 약제학적 제제로 충전하기에 충분한 약제학적 제제를 환자에게 전달함으로써 시작될 것이다. 이 스테이지에서, 주입 프로세스는 각 단계 동안, 각 단계에 대해 계산된 약제학적 제제의 양을 환자에게 전달함으로써 시작할 수 있다. 주입 기간의 만료 시에, 주입 프로세스가 중단된다.
새들레어 방법과 관련하여 도 13c에 도시된 바와 같이, 각 단계의 특정 시간 기간에 주입될 약제학적 제제의 실제 양을 계산한 후, 제1 프라이밍 단계는 도관(30a)을 약제학적 제제로 충전하기에 충분한 약제학적 제제를 전달함으로써 시작될 것이다. 이후, 제2 프라이밍 단계는 희석된 약제학적 제제가 환자에게 도달하도록 희석 챔버(32) 및 도관(30b)을 채우기 위해 시작될 것이다.
그런 다음 주입 프로세스는 (1) 제1 단계 동안 유량을 계산하고 (2) 그런 다음 계산된 속도로 환자에게 약제학적 제제를 전달함으로써 시작할 수 있다. 이 스테이지에서, 약제학적 제제는 주입 프로세스의 정점까지 각 단계 동안 환자에게 전달될 수 있다.
새들레어 방법을 참조하면, 도 13c에 도시된 바와 같이, 각 단계 동안 약제학적 제제의 전달 후, 후속 단계 동안 약제학적 제제의 필요량을 전달하는데 필요한 유량을 계산할 필요가 있다. 마지막으로, 주입 기간의 만료 시, 주입 프로세스가 중단되고, 나머지 약제학적 제제는 예를 들어, 도 1 내지 11에 도시된 장치(10)와 관련하여 앞서 설명된 바와 같이 희석 챔버(32)를 붕괴시킴으로써 환자에게 전달된다.
탄시 방법의 활성 성분 투여 속도를 근사화하기 위한 새들레어 방법의 대안적인 배열들.
새들레어 방법의 대안적인 배열에서, 장치는 용기(34)(희석 챔버(32)를 포함함)를 포함할 수 있으며, 용기(34)는 팽창된 조건과 수축된 조건(즉, 고정된 부피임) 사이에서 선택적으로 변위될 수 있는 능력을 갖지 않는다. 주입의 완료 시 희석 챔버(32)에 약물이 존재하는 결과로 나타나는 등가 탄시 함수와 비교하여 투여되는 약물의 감소된 총 용량을 보상하기 위해, 등가 탄시 방법의 활성 성분 투여 속도가 제공되도록 약제학적 제제의 농도 또는 부피가 증가될 수 있다. 특히 다음을 증가시킬 수 있다:
a) 주입 프로세스의 개시 전에 주입 드라이버(14)의 주사기(15) 내의 약물의 농도. 농도는 원래 농도(활성 성분의 규정된 용량을 제공하기 위해 요구될 농도)에 '보정 인자'의 역수 또는 를 곱한 것과 동일할 것이다. 방법('증가된 농도 새들레어 방법')은 수정된 탄시 함수가 아닌 탄시 함수에 대해 동등한 약물 투여를 전달할 것이다(도 13c 참조). 예를 들어, 탄시 방법이 30분에 걸쳐 50mL 약제학적 제제로서 2g의 세파졸린(cephazolin)(농도 0.04g/ml)을 전달하는 데 사용되는 경우, 동일한 투여 프로파일을 전달할 새들레어 방법은 30분에 걸쳐 50mL의 약제학적 제제 내 2.496g의 세파졸린(농도 약 0.05mg/ml)을 전달하도록 프로그래밍될 것이고, 장치(10)를 프라이밍하기에 충분한 부피(제제의 총 부피 약 53mL)를 갖는 이 농도(0.05mg/ml)의 약제학적 제제가 필요할 것이고; 또는
b) 등가 탄시 방법에 대한 약제학적 제제의 농도와 동일한 농도를 갖는 약제학적 제제의 증가된 총 부피가 동일한 주입 지속시간에 걸쳐 전달되는, 약제학적 제제의 부피. 이러한 약제학적 제제의 증가된 부피는 주입 지속시간에 걸쳐 켈리 함수의 방법을 실행할 때 전달될 부피를 결정함으로써 결정된다. 즉, 이는 주입 간격의 지속시간에 켈리 함수를 적용하여 결정되며, Vp+Vd보다 적은 양이 될 것이다. 그런 다음 이러한 총 부피는 켈리 함수(도 29a 참조)에 따라 주입 지속시간에 걸쳐 전달된다. 이러한 대안적인 버전은 새들레어 방법에서 발생하는 양의 분율보다는 주입 동안 각 시점에서 동등한 탄시 방법과 동일한 활성 성분의 용량을 환자에게 전달한다. 예를 들어, 탄시 방법이 30분에 걸쳐 50mL 약제학적 제제로서 세파졸린 2g(농도 0.04g/㎖)을 전달하는 데 사용되는 경우, 동일한 투여 프로파일을 전달하기 위한 이 방법은 도 29a의 알고리즘을 사용하여 탄시 함수와 동일한 농도의 약제학적 제제의 주입 59.98mL (59.98mL의 세파졸린 2.4g, 농도 0.04g/㎖)을 동일한 주입 지속시간에 걸쳐 전달하도록 프로그래밍될 것이다. 이는 도 29b, 29c 및 29d에 예시되어 있으며, '증가된 부피 새들레어 방법(Increased volume Sadleir method)'으로 지칭된다. 주사기 드라이버 내의 주사기 내의 약제학적 제제의 총 부피는 주입 전의 프라이밍 단계에 필요한 부피를 허용하기 위해 더 증가될 필요가 있을 수 있다.
'증가된 농도 새들레어 방법'은 비교가능한 (동일한 Vp 및 i) 탄시 방법과 비교하여 약제학적 제제에서 증가된 활성 성분의 농도를 갖는 본 개시의 제2 실시예의 사용을 포함한다. 약제학적 제제의 활성 성분 농도는 등가 탄시 방법 농도에 을 곱한 것과 같다. 10mL 희석 챔버가 있는 50mL 주입 부피의 예의 경우, 등가 탄시 방법의 농도의 = 1.2479배인 약물 농도를 가진 약제학적 제제를 선택하면 동일한 활성 성분(약물) 투여 프로파일이 생성될 것이다. '증가된 농도 새들레어 방법' 동안 전달되는 주입 속도 및 부피는 앞서 설명된 새들레어 방법에 대한 것과 동일하다. 주입 완료 시 희석 챔버의 내용물은 폐기된다.
증가된 부피의 주입이 금지되지 않은 경우, 등가 탄시 방법과 동일한 활성 성분 투여 프로파일을 제공하는 본 개시의 제2 실시예의 추가의 대안적인 배열은 '증가된 부피 새들레어 방법'이다. 증가된 부피 새들레어 방법에서, 등가 탄시 방법과 비교할 때, 동일한 주입 지속시간 및 약제학적 제제 활성 성분 농도가 사용된다. 그러나, 더 큰 부피의 약제학적 주입 및 더 높은 주입 속도가 등가 탄시 방법과 동일한 활성 성분의 투여를 전달하는 데 사용된다. 보다 높은 주입 부피는 후술되는 반복 함수에 의해 계산되며, 보다 높은 주입 속도는 새들레어 함수의 변형을 사용하여 계산된다. 주입 기간의 종료 시에 희석 챔버(32) 내의 임의의 용액은 폐기된다. 이러한 실현을 위해 사용되는 특정 주입 드라이버(14)는 각 주입 단계(램프 단계 프로그램) 전반에 걸친 속도 또는 각 주입 단계(항속 단계 프로그램) 전반에 걸쳐 일정한 속도를 선형적으로 변화시킬 수 있다. 주입 단계 사이에 유체가 투여되지 않는 기간(일시정지)이 있는 경우, 이는 잠복 기간으로 정의되며, 이 기간의 지속기간은 탄시 곡선을 근사화하기 위한 방법을 설명할 때 앞서 설명된 바와 같이 기록되고 고려된다.
앞서 언급된 바와 같이, 새들레어와 탄시는 주입 프로세스의 시작의 대부분 동안 주입 속도가 상대적으로 낮다. 이를 통해, 약제학적 제제를 주입하는 실제 프로세스와 동시에, (약제학적 약물에 대한 알레르기로 알려져 있지 않은) 환자에게서 음성 반응을 인식할 수 있는 광범위한 테스트 용량을 투여할 수 있다. 이는 환자가 환자에게 주입되고 있는 약물에 알레르기가 있다고 식별할 수 있으며, 환자가 더 심각한 또는 치명적 반응을 초래할 용량을 투여받기 전에 주입이 중단되도록 한다. 본 주입 프로세스들은 또한 (1) 환자가 약물에 대해 알레르기성일 수 있다고 의심되는 상황에서(약물 시험), 또는 (2) 약물에 대해 알레르기성이지만 그 이전에 의심되거나 의심되지 않을 수 있는(약물 탈민감성) 환자에서 탈민감성을 유도하는 경우에 특히 유용하다.
대체 약물 전달 시스템
이제 도 30 내지 47을 참조하면, 도 30 내지 47은 본 개시의 특정 실시예들에 따른 약물 전달 장치(90)를 포함하는 약물 전달 시스템(91)의 특정 배열을 도시한다.
도 30에 및 도 34aa에 도시된 바와 같이, 일부 실시예들에서, 약물 전달 시스템(91)은 약물 전달 장치(90) 및 주입 장치(93)를 포함한다. 주입 장치(93)는 주사기 드라이버의 형태로 예시되어 있다. 일부 실시예들에서, 주입 장치(93)는 진공 주입 장치를 포함하거나 진공 주입 장치의 형태일 수 있다. 주입 장치(93)는 앞서 설명된 주입 장치(14)와 유사하거나 동일할 수 있다. 주입 장치(93)는 희석 챔버 개구(53)에 주입 압력(즉, 진공 압력(61))을 가함으로써, 약제학적 제제가 약물 전달 장치(2)에 의해 목표 유량으로 출력되도록 제1 플런저(13)의 변위를 일으킬 수 있다. 주입 압력은 음압일 수 있다.
주입 장치(93)는 주입 장치 프로세서(250)를 포함한다. 주입 장치(93)는 주입 장치 메모리(252)를 포함한다. 주입 장치는 사용자 인터페이스를 포함한다. 사용자 인터페이스는 본원에 설명된 바와 같은 디스플레이(24)를 포함할 수 있다. 사용자 인터페이스는 본원에 설명될 수 있는 키보드(26)를 포함할 수 있다. 주입 장치(93)는 본에 설명된 바와 같이 약물 전달 장치(90)의 제1 플런저(92)를 작동시키도록 구성된다.
주입 장치 프로세서(250)는 주입 장치 메모리(252)에 저장된 명령어를 실행하여 주입 장치(93)가 설명된 방법에 따라 기능하도록 구성된다. 일부 실시예들에서, 명령어들은 명령어 프로그램 코드의 형태이다. 주입 장치 프로세서(250)는 하나 이상의 마이크로프로세서, 중앙 처리 장치들(CPU들), 애플리케이션별 명령어 세트 프로세서들(ASIP들), 애플리케이션별 집적 회로들(ASIC들) 또는 명령어 코드를 판독하고 실행할 수 있는 다른 프로세서들을 포함할 수 있다.
주입 장치 메모리(252)는 하나 이상의 휘발성 또는 비휘발성 메모리 유형들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 주입 장치 메모리(252)는 랜덤 액세스 메모리(RAM), 읽기 전용 메모리(ROM), 전기적으로 소거 가능한 프로그램 가능 읽기 전용 메모리(EEPROM) 또는 플래시 메모리 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 주입 장치 메모리(252)는 주입 장치 프로세서(250)에 의해 액세스 가능한 프로그램 코드를 저장하도록 구성된다. 프로그램 코드는 실행 가능한 프로그램 코드 모듈들을 포함한다. 다시 말해서, 주입 장치 메모리(252)는 주입 장치 프로세서(250)에 의해 실행 가능하도록 구성된 실행 가능 코드 모듈들을 저장하도록 구성된다. 주입 장치 프로세서(250)에 의해 실행될 때 실행 가능한 코드 모듈은 주입 장치(93)가 본원에 더 상세히 설명된 바와 같이 특정 기능을 수행(예를 들어, 제1 플런저(92)를 작동시키도록)하도록 한다.
주입 장치(93)는 주입 장치 네트워크 인터페이스(254)를 포함한다. 주입 장치 네트워크 인터페이스(254)는 주입 장치(93)가 통신 네트워크(264)를 통해 하나 이상의 다른 컴퓨팅 장치와 통신하도록 한다. 주입 장치 네트워크 인터페이스(254)는 관련 통신 채널을 통해 통신을 설정, 유지 및 용이하게 하는 데 적합한 네트워크 인터페이스 하드웨어와 네트워크 인터페이스 소프트웨어의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 통신 네트워크(264)의 예에는 클라우드 서버 네트워크, 유선 또는 무선 인터넷 연결, 블루투스™ 또는 기타 근거리 무선 통신, 및/또는 USB와 같은 물리적 매체가 포함된다.
약물 전달 시스템(91)은 주입 컴퓨팅 장치(151)를 포함한다. 주입 컴퓨팅 장치(151)는 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)를 포함한다. 주입 컴퓨팅 장치(151)는 주입 컴퓨팅 장치 메모리(258)를 포함한다. 주입 컴퓨팅 장치(151)는 주입 컴퓨팅 장치 사용자 인터페이스(260)를 포함한다. 주입 컴퓨팅 장치(151)는 네트워크 인터페이스(262)를 포함한다. 주입 컴퓨팅 장치(151)는 하나 이상의 방법 입력을 수신하고 하나 이상의 방법 입력에 적어도 부분적으로 기초하여 주입 프로세스를 결정하도록 구성된다.
주입 컴퓨팅 장치 사용자 인터페이스(260)는 디스플레이를 포함할 수 있다. 디스플레이는 본원에 설명된 바와 같을 수 있다. 주입 컴퓨팅 장치 사용자 인터페이스는 키보드를 포함할 수 있다. 키보드는 본원에 설명된 바와 같을 수 있다. 주입 컴퓨팅 장치(151)는 주입 컴퓨팅 장치 사용자 인터페이스(260)를 통해 하나 이상의 방법 입력을 수신하도록 구성된다.
주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 주입 컴퓨팅 장치 메모리(252)에 저장된 명령어를 실행하여 주입 컴퓨팅 장치(151)가 설명된 방법에 따라 기능하도록 구성된다. 일부 실시예들에서, 명령어들은 명령어 프로그램 코드의 형태이다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 하나 이상의 마이크로프로세서, 중앙 처리 장치들(CPU들), 애플리케이션별 명령어 세트 프로세서들(ASIP들), 애플리케이션별 집적 회로들(ASIC들) 또는 명령어 코드를 판독하고 실행할 수 있는 다른 프로세서들을 포함할 수 있다.
주입 컴퓨팅 장치 메모리(258)는 하나 이상의 휘발성 또는 비휘발성 메모리 유형들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 주입 컴퓨팅 장치 메모리(258)는 랜덤 액세스 메모리(RAM), 읽기 전용 메모리(ROM), 전기적으로 소거 가능한 프로그램 가능 읽기 전용 메모리(EEPROM) 또는 플래시 메모리 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 주입 장치 메모리(252)는 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)에 의해 액세스 가능한 프로그램 코드를 저장하도록 구성된다. 프로그램 코드는 실행 가능한 프로그램 코드 모듈들을 포함한다. 다시 말해서, 주입 컴퓨팅 장치 메모리(258)는 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)에 의해 실행 가능하도록 구성된 실행 가능 코드 모듈들을 저장하도록 구성된다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)에 의해 실행될 때 실행 가능한 코드 모듈은 주입 컴퓨팅 장치(151)가 본원에 더 상세히 설명된 바와 같이 특정 기능을 수행하도록(예를 들어, 본원에 설명된 바와 같은 주입 프로세스를 결정하도록) 한다.
네트워크 인터페이스(262)는 주입 컴퓨팅 장치(151)가 통신 네트워크(264)를 통해 하나 이상의 다른 컴퓨팅 장치와 통신하도록 한다. 예를 들어, 네트워크 인터페이스(262)는 주입 컴퓨팅 장치(151)가 주입 장치(93)와 통신하도록 한다. 네트워크 인터페이스(262)는 관련 통신 채널을 통해 통신을 설정, 유지 및 용이하게 하는 데 적합한 네트워크 인터페이스 하드웨어와 네트워크 인터페이스 소프트웨어의 조합을 포함할 수 있다.
주입 컴퓨팅 장치(151)가 약물 전달 시스템(91)을 참조하여 설명되었지만, 일부 실시예들에서, 약물 전달 시스템(1)은 본원에 설명된 주입 컴퓨팅 장치(151)를 포함할 수 있다는 것이 이해될 것이다.
일부 실시예들에서, 약물 전달 장치(90)는 제1 플런저(92)(또한 1차 플런저로 지칭될 수 있음) 및 제2 플런저(94)(또한 분리 플런저로 지칭될 수 있음)를 포함한다. 약물 전달 장치(90)는 또한 제2 플런저(94) 및 제1 플런저(92)의 적어도 일부를 수용하기 위한 용기(96)를 포함한다. 이는 제1 플런저(92)의 원위 부분일 수 있다.
용기(96) 내의 분리 플런저(94)의 존재는 용기(96) 내의 2개의 챔버들, 특히 제1 챔버(98)(활성제 챔버) 및 제2 챔버(100)(혼합 챔버)를 정의한다. 특히, 용기(96) 및 제2 플런저(94)는 희석제를 수용하도록 구성되는 희석 챔버(100)를 함께 정의한다. 희석 챔버(100)는 앞서 설명된 희석 챔버(32)와 유사하거나 동일할 수 있다. 제1 플런저(92), 용기(96) 및 제2 플런저(94)는 함께 활성제 챔버(98)를 정의한다. 활성제 챔버(98)는 약제학적 제제를 수용하도록 구성된다.
또한, 약물 전달 장치(90)의 동작 방법으로 설명되는 바와 같이, 분리 플런저(94)는 활성제 챔버(98)에 함유된 유체(예를 들어, 활성제)가 희석 챔버(100) 내로 유동할 수 있도록 적응된다. 희석 챔버(100)는 또한 혼합 챔버로 지칭될 수 있다. 혼합 챔버(100)는 환자에게 전달될 약제학적 조성물(희석된 약제학적 제제)의 조제를 위해, 활성제 챔버(98)로부터 혼합 챔버(100) 내로 유동하는 약제학적 제제(또는 활성제)와의 혼합을 위한 희석제를 포함한다.
본 개시의 본 실시예들에 따르면, 제2 플런저(94)는 혼합 챔버(100)로 유입되는 활성제의 흐름을 제어하도록 적응된 밸브 수단(102)(이는 또한 밸브(102)로 지칭될 수 있음)을 포함한다. 다시 말하면, 제2 플런저(94)는 활성제 챔버(98)로부터 희석 챔버(100)로의 약제학적 제제의 유동을 제어하도록 구성된 밸브(102)를 포함한다. 밸브(102)는 인가된 압력에 응답하여 약제학적 제제의 유동을 제어하도록 구성될 수 있다. 압력은 제1 플런저(92)에 의해 인가될 수 있다. 대안으로, 압력은 제1 플런저(92)를 통해 인가될 수 있다. 도 30 내지 34a에 도시된 특정 배열에서, 밸브 수단(102)은 덕빌(duckbill) 밸브(104)를 포함한다. 덕빌 밸브(104)는 제1 플런저(92)에 인가될 때, 서로 분리되어 덕빌 밸브(104)를 개방하는 복수의 플랩(flap)들(106)을 포함한다. 제1 플런저(92)에 인가되는 압력의 제거 시, 플랩들(106)은 덕빌 밸브(104)를 폐쇄하고 활성제 챔버(98) 내로 다시 약제학적 제제의 역류를 방해하는 원래의 상태로 복귀한다.
밸브(102)(또는 밸브 수단(102))는 유입구 측(113) 및 유출구 측(115)을 포함한다. 밸브(102)(또는 밸브 수단(102))는 유입구 측(113)에 압력이 인가될 때 폐쇄 위치로부터 개방 위치로 이동하도록 구성된다. 압력은 약제학적 제제를 변위시키기 위해 챔버(96) 내에서 제1 플런저를 길이방향으로 변위(또는 작동)시킴으로써 밸브(102)(또는 밸브 수단(102))의 유입구 측(113)에 인가될 수 있다. 밸브(102)(또는 밸브 수단(102))는 유입구 측에 인가된 압력의 제거시에 개방 위치로부터 폐쇄 위치로 이동하도록 구성된다. 밸브(102)(또는 밸브 수단(102))는 유입구 측(113)에 인가된 압력이 압력 임계치를 초과할 때 폐쇄 위치로부터 개방 위치로 이동하도록 구성될 수 있다. 밸브(102)(또는 밸브 수단)는 유입구 측(113)에 가해지는 압력이 압력 임계치 미만일 때 개방 위치로부터 폐쇄 위치로 이동하도록 구성될 수 있다. 밸브(102)(또는 밸브 수단(102))는 폐쇄 위치를 향해 편향된다. 밸브(102)(또는 밸브 수단(102))는 복수의 플랩들(106)을 포함한다. 복수의 플랩들(106)은 유입구 측(113)에 압력의 인가 시에 분리되도록 구성된다. 제1 플런저(92)는 일단 활성제 챔버(98) 내의 약제학적 제제의 전부 또는 대부분이 희석 챔버(100)로 전달되면 제2 플런저(94)와 접촉하도록 구성된다. 제1 플런저(92)의 추가 작동은 또한 제2 플런저(94)의 이동을 초래할 것이다. 따라서 제1 플런저(92)의 작동은 제2 플런저(94)의 이동을 야기하고, 희석 챔버(100) 내의 약제학적 제제가 약물 전달 장치(90)에 의해 출력되도록 한다.
또한, 용기(96)는 적어도 하나의 제1 포트(108)(유입구 포트) 및 제2 포트(110)(유출구 포트)를 포함한다. 유입구 포트(108)는 용기(96)를 활성제로 충전할 수 있게 하고, 제2 포트(110)는 (1) 혼합 챔버를 희석제로 충전할 수 있게 하거나, (2) 환자에게 전달하기 위해 용기(96)로부터(특히, 혼합 챔버(100)로부터) 활성제와 희석제의 혼합물(약제학적 조성물)의 배출을 가능하게 한다. 용기(96)는 제1 플런저(92)의 적어도 일부를 수용하도록 구성되는 제1 활성제 챔버 개구(103)를 포함한다. 특히, 활성제 챔버(98)는 활성제 챔버 개구(103)를 포함한다. 유입 포트(108)는 약제학적 제제를 수용하도록 구성되는 제2 활성제 챔버 개구로 간주될 수 있다. 다시 말해, 활성제 챔버(98)는 약제학적 제제를 수용하도록 구성되는 제2 활성제 챔버 개구를 포함한다고 할 수 있다. 제2 활성제 챔버 개구(유입구 포트(108))는 용기(96)의 벽 내에 정의된다. 활성제 챔버(98)는 제2 활성제 챔버 개구(즉, 제1 포트(108))를 통해 활성제 챔버(98) 내로 약제학적 제제를 도입시킴으로써 약제학적 제제로 충전될 수 있다. 따라서 제1 포트(108)는 활성제 챔버 유입구로 지칭될 수 있다. 희석 챔버(100)는 용기(96)에 의해 정의되는 희석 챔버 개구(110)를 포함한다. 희석 챔버 개구(110)는 용기(96)의 유출구 포트로 지칭될 수 있다.
도면들에 도시된 배열에서, 유입구 및 유출구 포트들(108 및 110)(뿐만 아니라 유입구 및 유출구 포트들(118 및 120))은 수형 루어-록 커넥터(male luer-lock connector)로서 도시되어 있다; 그러나 대안적인 배열들에서, 예를 들어, 유입구 포트들, 예컨대, 108 및 118은 암형 루어-록 커넥터(female luer-lock connector)들을 포함할 수 있다.
제1 플런저(92) 및 제2 플런저(94)는 용기(96)의 길이방향 축에 대해 변위되도록 각각 구성된다. 제2 플런저(94)는 제1 플런저(92)와 희석 챔버 개구(110)(즉, 유출구 포트(110)) 사이에 배치된다. 제2 플런저(94)는 유입구 포트(108)(제2 활성제 챔버 개구)와 희석 챔버 개구(110) 사이에 배치된다.
용기(96)는 내부 용기 표면(107)을 정의한다. 제1 플런저(92)는 제1 플런저 밀봉 표면(109)을 포함한다. 제1 플런저(92)는 내부 용기 표면(107)과 밀봉하도록 구성된다. 특히, 제1 플런저 밀봉 표면(109)은 내부 용기 표면(107)과 밀봉하여 내부 용기 표면(107)과 제1 플런저 밀봉 표면(109) 사이의 유체 흐름을 억제하도록 구성된다.
제2 플런저(94)는 제2 플런저 밀봉 표면(111)을 포함한다. 제2 플런저(94)는 내부 용기 표면(107)과 밀봉하도록 구성된다. 특히, 제2 플런저 밀봉 표면(111)은 내부 용기 표면(107)과 밀봉하여 내부 용기 표면(107)과 제2 플런저 밀봉 표면(111) 사이의 유체 흐름을 억제하도록 구성된다.
약물 전달 장치(91)는 도관(30a)을 포함한다. 도관(30a)은 희석 챔버 개구(110)에 유체 연결되도록 구성된다. 도관(30a)은 미리 결정된 부피이다. 즉, 도관(30a)의 길이 및 내부 표면적은 도관(30a)이 미리 결정된 부피를 정의하도록 사이징된다. 따라서 도관(30a)은 희석된 약제학적 제제가 환자에게 전달되기 전에, 희석된 약제학적 제제의 부피를 유지 또는 저장할 수 있다. 도관(30a)은 최소 부피 확장 튜브로 지칭될 수 있다. 도관(30a)은 환자에게 전달될 제1 부피의 주입을 보유하도록 구성된다. 제1 부피의 주입은 희석 챔버(110)에서 효과적인 혼합을 초래할 속도로 프라이밍 프로세스에 의해 조제될 수 있다. 이는 이 시간 동안, 어떠한 약제학적 제제도 환자에게 전달되지 않기 때문에 가능하다. 따라서, 상이한 유량이 프라이밍시 제1 부피에 대해 사용될 수 있는 한편, 희석 챔버(100)를 빠져나가는 혼합 유체를 도관(30a)의 단부로 구동한다. 약물 전달 장치(91)의 도관(30a)이 미리 결정된 부피인 것으로 설명되었지만, 미리 결정된 부피의 도관이 유사한 기능성 및 이점을 달성하기 위해 본원에 개시된 임의의 약물 전달 장치가 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
도 31은 약물 전달 장치(90)의 용기(96)를 활성제 및 희석제로 충전하기 위한 프로세스를 도시한다.
도 31에 도시된 바와 같이, 용기(96)를 채우는 프로세스는 유출구(110)를 개방하고 희석제를 혼합 챔버(100) 내로 전달함으로써 희석제를 혼합 챔버(100) 내로 전달하는 단계를 포함한다. 혼합 챔버(100) 내로의 희석제의 유입로 인해, 분리 플런저(94)는 유출구(110)로부터 멀리 변위되어 희석제의 유입을 허용하고 이를 1차 플런저(92)와 함께 운반한다.
일단 혼합 챔버(100)가 대응하는 양의 희석제로 충전되면, 유출구(110)는 폐쇄되어 활성제 챔버(98)의 충전을 허용한다.
활성제 챔버(98)를 채우는 것은 활성제 챔버(98) 내로의 약제학적 제제의 전달을 위해 유입구 포트(108)를 개방하는 단계를 포함한다. 활성제 챔버(98)의 충전은 약제학적 제제의 모든 상응하는 양이 활성제 챔버(98) 내로 전달될 때까지 1차 플런저(92)를 유출구(110)로부터 더 변위시킨다.
이 스테이지에서, 유입구(108)는 폐쇄되고 약물 전달 장치(90)는 환자에게 약제학적 조성물의 전달을 위해 조제될 수 있다.
약물 전달 장치(90)의 조제는 도 32에 도시된 바와 같이 유출구(110)에 도관(30a)을 부착하는 단계를 포함한다. 도관(30a)은 유출구(110) 및 환자의 혈류 내로 약제학적 조성물을 전달하기 위한 주입 장치에 부착되도록 적응된 최소 부피 튜브를 포함한다.
이후, 도 33에 도시된 바와 같이, 약물 전달 장치(90)가 주입 장치(14) 상에 장착되어 약물 전달 시스템(91)을 형성한다. 도 33의 주입 장치는 주사기 드라이버(17)의 형태이다. 약물 전달 장치(90)는 주사기 드라이버(17)에 장착되어, (1) 약제학적 제제와 희석제를 혼합하여 약제학적 조성물을 조제하고, (2) 환자에게 주입하기 위해 도관(30a)에 약제학적 조성물(즉, 희석된 약제학적 제제 또는 약제학적 제제 - 희석제가 소비되는 경우)을 전달한다.
도 34a에 도시된 바와 같이, 약제학적 조성물의 조제는 활성제 챔버(98)에 함유된 약제학적 제제가 희석 챔버(100)에 함유된 희석제와 혼합하기 위해 희석 챔버(100) 내로 전달되도록 1차 플런저(92)를 푸시하는 단계를 포함한다. 1차 플런저(92)는 밸브 수단(102)과 함께, 혼합 챔버(100) 내에 특정 혼합 프로파일을 제공하여 희석제와 약제학적 제제의 적절한 혼합을 가능하게 하기 위해 약제학적 제제가 혼합 챔버(100) 내로 전달되는 방식으로 주사기 드라이버(17)에 의해 푸시된다.
활성제 챔버(98)에 함유된 약제학적 제제가 희석 챔버(100) 내로 전달됨에 따라, 약제학적 조성물(이 경우, 희석된 약제학적 제제)을 생성하기 위해 혼합이 발생하고, 그런 다음 환자에게 주입하기 위해 도관(30a) 내로 전달된다. 약제학적 조성물이 도관(30a) 내로 전달됨에 따라, 주입 동안 활성제가 희석 챔버(100) 내로 전달됨에 따라 희석 챔버(100) 내의 활성제의 농도가 증가할 것이다. 환자에게 약제학적 조성물을 전달하기 위해, (1차 플런저(92)에 접하는 분리 플런저(94)를 갖는) 1차 플런저(92)는 약제학적 조성물이 특정 프로파일에 따라 전달되는 방식으로 푸시된다. 특히, 1차 플런저(92)는 특정 알고리즘에 기초하여 구동된다.
초기에, 1차 플런저(92)가 특정 알고리즘에 기초하여 구동되고 도관(30a)이 환자에 유체 연결되기 전에, 주사기 드라이버(17)는 약제학적 조성물의 전달을 위해 환자에 유체 연결될 도관(30a)을 충전(즉, 프라이밍)하는 방식으로 1차 플런저(90)를 구동시키도록 동작된다.
(이전 단락에 기재된 바와 같이) 도관(30a)을 프라이밍(priming)는 것의 한 가지 장점은 도관(30a)이 환자에게 약제학적 조성물을 전달하기 전에 약제학적 조성물(즉, 희석된 활성제)로 채워질 것이라는 점이다; 따라서 환자가 희석된 활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 즉시 공급받을 것을 보장한다.
도관(30a)을 프라이밍하는 것의 또 다른 장점은 도관(30a)의 프라이밍 동안(임의의 약제학적 조성물을 환자에게 전달하기 전에) 활성제가 임의로 빠른 속도로 희석 챔버(100) 내로 구동되어 임의의 약제학적 조성물이 환자에게 전달되기 전에 양호한 혼합을 가능하게 할 수 있다는 것이다; 이는 임의의 약제학적 조성물을 환자에게 전달하기 전에 희석 챔버(100) 내에서 약제학적 제제 및 희석제의 적절한 혼합을 보장한다.
주입 장치 액추에이터(예를 들어, 주사기 드라이버(17))는 특정 방식으로 1차 플런저(92)를 구동하도록 적응된다. 예를 들어, 주사기 드라이버(17)는 약제학적 조성물의 전달 프로파일뿐만 아니라 특정 혼합 프로파일을 얻기 위해 특정 방식으로 1차 플런저(92)를 구동시키기 위한 알고리즘의 실행을 위한 처리 수단을 포함할 수 있다.
주입 장치(93)는 본원에 설명된 방법 중 하나 이상에 따라 약물 전달 장치(90)를 제어하여 약물을 전달하도록 구성된다. 특히, 주입 장치(93)는 제1 플런저(92)를 작동시키도록 구성된다. 주입 장치(93)는 희석 챔버(100)에 저장된 유체가 주입 프로세스 동안 약물 전달 장치(90)로부터 배출되도록 제1 플런저(92)를 작동시키도록 구성된다.
주입 장치(93)는 다양한 방식 중 하나로 제1 플런저(92)를 작동시킬 수 있다. 주입 장치(93)는 제1 플런저(92)를 직접 작동시킬 수 있다. 즉, 주입 장치(93)는 작동의 일부로서 제1 플런저(92)와 접촉할 수 있다. 예를 들어, 주입 장치(93)가 주사기 드라이버(17) 또는 또 다른 물리적 주입 장치 액추에이터를 포함하는 경우, 주입 장치는 제1 플런저(92)에 힘을 가할 수 있다. 힘은 용기(96)의 길이방향 축에 평행한 방향으로 인가될 수 있다. 힘은 희석 챔버 개구(110)를 향해 제1 플런저(92)를 이동시킬 수 있다.
본원에 설명된 바와 같이, 일부 실시예들에서, 주입 장치(93)는 진공 주입 장치를 포함하거나 진공 주입 장치의 형태일 수 있다. 이러한 경우, 주입 장치(93)는 희석 챔버 개구(110)(및/또는 포트(110))에 진공 압력을 가하도록 구성된다. 진공 압력은 희석 챔버(100)의 유체에 진공력을 인가한다. 이는 희석 챔버 개구(110)를 통해 희석 챔버(100) 밖으로 유체를 끌어낼 수 있다. 유체는 도관(30A) 내로 인입될 수 있다.
희석 챔버(100) 내의 유체는 일반적으로 비압축성이므로, 제2 플런저(94)에도 진공력이 가해진다. 진공력은 진공력이 밸브 힘 임계치를 초과하는 경우 제2 플런저(94)의 밸브(102)를 통해 활성제 챔버(98) 내의 유체(즉, 약제학적 제제)로 전달될 수 있다. 밸브(102)는 밸브 힘 임계치를 초과하는 힘이 밸브(102)의 유입구 측(113)에 가해지면 열리도록 구성된다. 유사하게, 밸브(102)는 밸브(102)의 유출구 측(115)에 가해진 음의 힘의 크기가 밸브 힘 임계치보다 큰 경우 열리도록 구성된다. 즉, 밸브(102)는 밸브(102)의 유입구 측(113)과 밸브(102)의 유출구 측(115) 사이의 압력차가 압력차 임계치보다 큰 경우 열리도록 구성된다.
진공력이 밸브(102)의 유출구 측(115)에 가해짐에 따라, 밸브(102)가 열릴 수 있고 진공력이 밸브(102)를 통해 약제학적 제제를 이끌어 낼 수 있다. 따라서 진공력은 활성제 챔버(98)의 약제학적 제제에 전달될 수 있다. 약제학적 제제는 유체이므로, 일반적으로 비압축성이다. 따라서, 진공력은 제1 플런저(92)에도 가해진다.
밸브 임계력이 제1 플런저(92)의 이탈력보다 큰 경우, 제1 플런저(92)는 진공력에 의해 이동될 것이다. 따라서, 주입 장치(93)는 적어도 제1 플런저(92)의 모션을 야기하는 진공 압력을 사용함으로써 제1 플런저(92)를 작동시키도록 구성된다.
새들레어 방법
앞서 설명된 약물 전달 시스템(91)은 새들레어 방법에 따라 환자에게 약제학적 제제를 전달하도록 제어될 수 있다. 앞서 설명된 바와 같이, 약물 전달 시스템(91)은 약물 전달 장치(90) 및 주입 장치(93)를 포함한다. 주입 장치(93)는 앞서 설명된 바와 같이 적어도 하나의 주입 장치 프로세서 및 주입 장치 메모리를 포함한다. 주입 장치 메모리는 적어도 하나의 주입 장치 프로세서에 의해 액세스 가능한 프로그램 명령어들을 저장한다. 프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 주입 장치 액추에이터(예를 들어, 주사기 드라이버(17))를 작동시켜 약물 전달 장치(90)를 제어하여 새들레어 방법에 따라 약물을 전달하도록 구성된다.
특히, 프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 활성제 챔버 내 약제학적 제제의 농도를 나타내는 농도 입력(Cp)을 수신하도록 구성된다. 농도는 약제학적 제제 내 활성제의 농도일 수 있다. 농도 입력(Cp)은 사용자에 의헤 제공된 입력을 통해 수신될 수 있다. 예를 들어, 농도 입력(Cp)은 사용자 인터페이스(22)를 사용하여 입력될 수 있다. 대안으로, 농도 입력(Cp)은 주입 장치 메모리로부터 검색될 수 있다. 이 설명 전반에 걸쳐, 농도 입력(Cp)은 활성제 챔버 내의 또는 활성제 챔버로부터 전달되는 약물의 농도일 수 있다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 약제학적 제제의 부피를 나타내는 부피 입력(Vp)을 수신하도록 더 구성된다. 이는 활성제 챔버 내 약제학적 제제의 부피일 수 있다. 부피 입력(Vp)은 사용자에 의해 제공되는 입력을 통해 수신될 수 있다. 예를 들어, 부피 입력(Vp)은 사용자 인터페이스(22)를 사용하여 입력될 수 있다. 대안으로, 부피 입력(Vp)은 주입 장치 메모리로부터 검색될 수 있다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 희석 챔버(100)의 부피를 나타내는 희석 챔버 부피 입력(Vd)을 수신하도록 더 구성된다. 희석 챔버 부피 입력(Vd)은 사용자에 의해 제공되는 입력을 통해 수신될 수 있다. 예를 들어, 희석 챔버 부피 입력(Vd)은 사용자 인터페이스(22)를 사용하여 입력될 수 있다. 대안으로, 희석 챔버 부피 입력(Vd)은 주입 장치 메모리로부터 검색될 수 있다. 본 개시에 걸쳐, 희석 챔버 부피 입력(Vd)은 관련 희석 챔버의 부피에 상응할 수 있다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 약제학적 제제가 투여될 시간 윈도우를 나타내는 시간 입력(i)을 수신하도록 더 구성된다. 시간 입력(i)은 사용자에 의해 제공된 입력을 통해 수신될 수 있다. 예를 들어, 시간 입력(i)은 사용자 인터페이스(22)를 사용하여 입력될 수 있다. 대안으로, 시간 입력(i)은 주입 장치 메모리로부터 검색될 수 있다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 주입 모델링 함수가 시간 윈도우에 걸쳐 수치적으로 근사화될 분당 주입 간격들의 수를 나타내는 주입 수 입력(τ)을 수신하도록 더 구성된다. 주입 수 입력(τ)은 사용자에 의해 제공되는 입력을 통해 수신될 수 있다. 예를 들어, 주입 수 입력(τ)은 사용자 인터페이스(22)를 사용하여 입력될 수 있다. 대안으로, 주입 수 입력(τ)은 주입 장치 메모리로부터 검색될 수 있다. 본 개시 전반에 걸쳐, 주입 수 입력(τ)은 관련 함수(예를 들어, 새들레어 함수)가 계산되는 분당 주입 간격들의 수에 대응할 수 있다.
본 개시에 걸쳐, 주입 간격은 주입이 수치 근사를 통해 근사화되는 간격이라는 것이 이해될 것이다. 이는 주입 단계들과 다를 수 있다. 주입 단계들은 관련 주입 장치에 의해 전달되는 실제 주입 단계들이다. 주입 간격들의 수는 주어진 시간 기간 동안 펌프 단계들의 수를 초과할 수 있다. 예를 들어, 30초 펌프 단계는 600개의 주입 간격들에 의해 수치적으로 근사화될 수 있다. 이러한 주입 간격들은 주입 모델링 함수를 사용할 때 수치 근사의 정확도를 향상시키는 데 사용된다. 수치 근사화 동안 주입 간격들에 대해 결정된 부피, 농도 및/또는 유량은 본원에 개시된 주입 장치들에 의해 실제로 실행되는 저해상도 주입 단계들을 실행할 때 타겟이 된다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 시간 윈도우 동안 실행될 다수의 주입 단계들(h)을 수신하도록 더 구성된다. 약제학적 제제가 투여될 시간 동안 실행될 주입 단계들의 수(h)를 수신하는 단계는 주입 단계 수를 나타내는 주입 단계 입력을 수신하는 단계를 포함할 수 있다. 대안으로, 약제학적 제제가 투여될 시간 동안 실행될 주입 단계 수를 수신하는 단계는 주입 장치 메모리로부터 주입 단계 수를 검색하는 단계를 포함할 수 있다. 약제학적 제제가 투여될 시간 동안 실행될 주입 단계 수를 수신하는 단계는 시간 입력(i)과 주입 수 입력(τ)을 곱하는 단계를 포함할 수 있다. 주입 프로세스 동안 지속시간의 h개의 주입 단계들이 존재한다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 약제학적 제제 입력을 수신하도록 더 구성된다. 약제학적 제제 입력은 약제학적 제제의 아이덴티티, 약제학적 제제의 용량 및 최대 약제학적 제제 투여 속도 중 하나 이상을 나타낸다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 시간 윈도우에 걸쳐 주입 모델링 함수를 수치적으로 근사화하도록 더 구성된다. 적어도 하나의 주입 장치 프로세서는 도 13a 내지 13c에 설명된 바와 같이 시간 윈도우에 걸쳐 주입 모델링 함수를 근사화할 수 있다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 주입 단계의 주입 속도를 결정하도록 더 구성된다. 이는 주입 단계가 발생할 수치 근사화에 의해 계산된 복수의 주입 간격 부피를 합산하고, 그런 다음 주입 단계의 지속기간에 걸쳐 이 부피를 전달할 주입 속도를 결정함으로써 결정된다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 사용자 입력들을 취하도록 하고 주입 속도 대 시간 또는 주입 누적 부피 대 시간의 이론적인 프로그램을 생성하도록 구성되며, 여기서 시간은 약제학적 제제가 투여될 지속시간이다. 대안으로, 프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 장치 메모리에 저장된 이론적인 프로그램을 조회하도록 구성될 수 있다. 이론적 프로그램은 본원에 설명된 수치 근사일 수 있다.
주입 모델링 함수를 수치적으로 근사화하는 것은 시간 윈도우 내에서 주입 간격들의 수를 결정하는 것을 포함한다. 즉, 적어도 하나의 주입 장치 프로세서는 시간 윈도우 내에서 주입 간격들의 수를 결정한다.
주입 모델링 함수를 수치적으로 근사화하는 것은 개시 타겟 유량 파라미터(S(0)initiating)를 결정하는 것을 포함한다. 개시 타겟 유량 파라미터(S(0)initiating)는 수치 근사의 개시 주입 간격 동안 약물 전달 장치(90)에 의해 출력될 약제학적 제제의 타겟 유량을 나타낸다.
개시 타겟 유량(S(0)initiating)을 결정하는 것은 다음을 계산하는 것을 포함한다:
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 개시 약제학적 제제 농도를 결정하도록 더 구성된다. 개시 약제학적 제제 농도는 수치 근사의 개시 주입 간격 후에 희석 챔버 내에서의 약제학적 제제의 대략적인 농도를 나타낸다. 적어도 하나의 주입 장치 프로세서는 다음을 계산함으로써 개시 약제학적 제제 농도를 결정한다:
여기서 이고 는 개시 약제학적 제제 농도이다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 수치 근사화의 복수의 후속 주입 간격들 각각에 대한 후속 타겟 유량 및 후속 약제학적 조제 농도를 결정하도록 더 구성된다. 후속 타겟 유량은 수치 근사화의 각각의 후속 주입 간격 동안 약물 전달 장치(90)에 의해 출력될 약제학적 제제의 타겟 유량을 각각 나타낸다. 후속 약제학적 제제 농도는 각각의 후속 주입 간격 후 희석 챔버 내의 약제학적 제제의 후속 대략적인 농도를 각각 나타낸다.
후속 타겟 유량 각각은 각각의 주입 간격의 이전 주입 간격의 후속 약제학적 제제 농도에 적어도 부분적으로 기초하여 결정된다. 즉, 후속 타겟 유량 각각은 후속 타겟 유량의 주입 간격 직전에 발생한 주입 간격의 후속 약제학적 제제 농도에 적어도 부분적으로 기초하여 결정된다. 후속 약제학적 제제 농도 각각은 각각의 후속 주입 간격의 후속 타겟 유량에 적어도 부분적으로 기초하여 결정된다.
수치 근사화의 복수의 후속 주입 간격들 중 하나에 대한 후속 타겟 유량을 결정하는 것은 유량 파라미터(Sn)을 결정하는 것을 포함하며, 여기서 n은 관련 주입 간격의 수이다. 유량 파라미터(Sn)를 결정하는 것은 용량 파라미터(Dmtf(t)n)를 결정하는 것을 포함한다. 용량 파라미터(Dmtf(t)n)를 결정하는 것은 다음을 계산하는 것을 포함한다:
여기서,
T(t)는 탄시 속도 함수이고;
Cp는 농도 입력이고;
Vp는 부피 입력이고;
Vd는 희석 챔버 부피 입력이고;
n은 관련 주입 간격의 수이고;
τ는 주입 수 입력이다.
유량 파라미터(Sn)를 결정하는 것은 다음을 계산하는 것을 포함한다:
여기서, n은 관련 주입 간격의 수이고, Cd(n-1)는 n번째 주입 간격의 이전 주입 간격의 후속 약제학적 제제 농도이고, Dmtf(t)n은 용량 파라미터이다.
일부 실시예들에서, 수치 근사의 후속 약제학적 제제 농도를 결정하는 것은 다음을 계산하는 것을 포함한다:
여기서 Cd(n)은 수치 근사의 n번째 주입 간격에 대한 후속 약제학적 제제 농도이고, Cd(n-1)는 수치 근사의 n-1번째 주입 간격에 대한 후속 약제학적 제제 농도이다. 다시 말해서, n은 관련 주입 간격의 수이고, Cd(n-1)는 n번째 주입 간격의 이전 주입 간격의 후속 약제학적 제제 농도이다.
이 계산은 반복의 각 후속 약제학적 제제 농도에 대해 수행될 수 있다.
일부 실시예들에서, 개시 타겟 유량(S(0)initiating)을 결정하는 것은 다음을 계산하는 것을 포함한다:
일부 실시예들에서, 용량 파라미터를 결정하는 것은 을 계산함으로써 탄시 함수의 용량을 결정하는 것을 포함한다. 예를 들어, 도 29a를 참조한다.
일부 실시예들에서, 는 다음과 같다:
후속 타겟 유량은 후속 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)에 의해 출력될 약제학적 제제의 타겟 유량을 나타낸다. 후속 타겟 유량은 후속 약제학적 제제 농도에 적어도 부분적으로 기초하여 결정된다. 후속 타겟 유량은 최대 약제학적 제제 투여 속도로 제한된다. 따라서, 후속 타겟 유량은 주입 동안 최대 약제학적 제제 투여 속도를 초과하지 않는다. 후속 타겟 유량을 결정하는 것은 유량 파라미터(Sn)을 결정하는 것을 포함하고, 여기서 n은 관련 주입 단계의 수이다. 유량 파라미터(Sn)를 결정하는 단계는 용량 파라미터(Dmtf(t)n)를 결정하는 단계를 포함한다. 용량 파라미터(Dmtf(t)n)를 결정하는 것은 다음을 계산하는 것을 포함한다:
여기서,
T(t)는 탄시 함수이고;
Cp는 농도 입력이고;
Vp는 부피 입력이고;
Vd는 희석 챔버 부피 입력이고;
n은 관련 주입 단계의 수이고;
τ는 주입 수 입력이다.
초기 타겟 유량(S(0)initiating)을 결정하는 것은 다음을 계산하는 것을 포함한다:
용량 파라미터를 결정하는 것은 다음을 계산함으로써 탄시 함수의 용량을 결정하는 것을 포함할 수 있다:
이는 다음과 같을 수 있다:
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 주입 단계의 수(h) 각각에 대한 주입 부피를 결정하도록 더 구성된다. 적어도 하나의 프로세서는 수치 근사화에 적어도 부분적으로 기초하여 주입 단계들의 수(h) 각각에 대한 주입 부피를 결정한다. 각 주입 부피는 각각의 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)에 의해 출력될 약제학적 제제의 부피를 나타낸다.
일부 실시예들에서, 주입 단계들 중 하나에 대한 주입 부피를 결정하는 것은 다음을 계산하는 것을 포함한다:
여기서 Vstep(x)은 x번째 주입 단계의 주입 부피이다.
일부 실시예들에서, 프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 주입 단계들 각각에 대한 주입 속도를 결정하도록 더 구성된다. 주입 단계들 중 하나에 대한 주입 속도를 결정하는 것은 을 계산하는 것을 포함하며, 여기서 Vstep(x)는 x번째 주입 단계의 주입 부피이다.
일부 실시예에서, 프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 각 주입 단계에 대한 결정된 주입 부피가 각각의 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)에 의해 출력되도록 챔버 내에서 제1 플런저를 변위시키도록 주입 장치 액추에이터를 작동시키도록 더 구성된다.
일부 실시예들에서, 프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 각 주입 단계에 대한 결정된 주입 부피가 결정된 주입 속도로 각각의 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)에 의해 출력되도록 주입 장치 액추에이터를 작동시키도록 더 구성된다.
일부 실시예들에서, 프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 각 주입 단계에 대한 결정된 주입 부피가 항속 프로파일 또는 선형적으로 변하는 속도 프로파일에 따라 전달되도록 주입 장치 액추에이터를 작동시키도록 더 구성된다. 항속 프로파일은 본원에 설명된 바와 같을 수 있다. 선형적으로 변화하는 속도 프로파일은 본원에 설명된 바와 같을 수 있다.
일부 실시예들에서, 프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 각 주입 단계에 대한 결정된 주입 부피가 버스트로(in bursts) 각각의 후속 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)에 의해 출력되도록 주입 장치 액추에이터를 작동시키도록 더 구성된다. 버스트는 예를 들어 도 48을 참조하여 본원에 설명된 바와 같을 수 있다. 새들레어 방법에서 임의의 주입 단계 동안 주어진 주입 부피는 항속 주입 또는 선형적으로 변하는 주입 속도('램프')에 의해 주어질 수 있다. 또한 동일한 부피가 제공되지만 주입 속도가 더 빨라지고 제1 플런저의 전진이 없는 기간이 있도록 더 높은 주입 속도이지만 더 짧은 지속시간에서 단일의 짧은 주입으로 제공될 수도 있다. 주입 단계(예를 들어, '이중 버스트') 동안 전진 주기가 두 번 이상이고 전진이 없을 수 있다. 제1 플런저의 전진 없는 기간은 밸브 수단(102)이 폐쇄되도록 하고, 전진의 재개는 개방 및 강화된 혼합을 초래하도록 할 수 있다.
일부 실시예들에서, 농도 입력(Cp)은 의 인자에 의해 증가된다.
일부 실시예들에서, 주입 모델링 함수는 새들레어 함수이다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 주입 장치 액추에이터를 작동시켜 챔버(96) 내에서 제1 플런저(92)를 변위시키도록 하여, 총 h 주입 단계들이 전달되고 주입이 완료될 때까지 나머지 주입 단계들에 대한 후속 유량으로 약물 전달 장치(90)에 의해 약제학적 제제가 출력되도록 더 구성된다.
디오클레스(Diocles) 방법에서 임의의 펌프 단계 동안 주어진 주입 부피는 항속 주입 또는 선형적으로 변하는 주입 속도('램프')에 의해 주어질 수 있다. 또한 동일한 부피가 제공되지만 주입 속도가 더 빨라지고 제1 플런저의 전진이 없는 기간이 있도록 더 높은 주입 속도이지만 더 짧은 지속시간에서 단일의 짧은 주입으로 제공될 수도 있다. 주입 펌프 단계(예를 들어, '이중 버스트') 동안 전진 주기가 두 번 이상이고 전진이 없을 수 있다. 제1 플런저(92)의 전진 없는 기간은 밸브 수단(102)이 폐쇄되도록 하고, 전진의 재개는 개방 및 강화된 혼합을 초래하도록 할 수 있다.
주입 완료 후, 희석 챔버에 남아있는 활성 성분은 희석 챔버를 붕괴시킴으로써 환자에게 투여될 수 있다.
디오클레스 방법
도 34b, 34c 및 34d는 도 30 내지 41에 도시된 약물 전달 시스템(91)의 동작 방법의 특정 배열을 도시한다. 즉, 도 34b, 34c 및 34d는 주사기 드라이버(17)(이는 주입 드라이버 또는 주입 장치로도 지칭될 수 있음) 상에 장착된 동안 약물 전달 장치(90)의 동작 방법의 특정 배열을 도시한다.
특히, 약물 투여 속도는 본 개시의 본 실시예들에 따라 특정 함수(디오클레스 함수로 지칭됨)에 의해 제어된다. 디오클레스 함수는 주입 모델링 함수로 지칭될 수 있다. 디오클레스는 도 30 내지 도 41에 도시된 약물 전달 장치(90)를 사용하여 탄시 함수와 같이 시간에 걸쳐 동일한 용량의 약물을 환자에게 전달하기 위해 2개의 시간 기간들을 갖는 단편 함수이다. 제1 시간 기간(활성제 챔버(98)의 부피가 0보다 크고 감소되는 경우)은 켈리 함수(도 34c 참조)를 사용한다. 켈리 함수는 희석 챔버(100)에서 혼합 후 환자에게 전달되는 용량이 탄시 함수의 용량에 근사하도록 환자에게 전달되는 시간에 따른 부피를 결정하기 위한 수치적으로 통합된 알고리즘이다. 제2 시간 기간은 희석 챔버(100) 내의 활성제의 농도에 대해 보정된 탄시 함수에 의해 제어되며, 이는 활성제 챔버(98)가 비워지면 일정하다.
디오클레스 방법은 약품 전달 장치에 의해 환자에게 약제학적 제제를 전달하기 위해, 탄시 용량 함수에 의해 정의되는 시간에 따른 약제학적 제제의 용량을 환자에게 제공하기 위해 주입 장치를 작동시키는 데 사용된다. 디오클레스 방법은, 약물 전달 장치의 사용에 있어서 2개의 물리적으로 상이한 스테이지들(약물 챔버 부피 변화, 일정한 희석 챔버 부피 대 일정한 (빈) 약물 챔버 부피 변화, 희석 챔버 부피 변화)이 존재하기 때문에, 2개의 시간 윈도우를 갖는 단계 함수에 따른 약제학적 제제를 제공한다.
희석 챔버(100)는 희석제 및 희석 챔버(100)로부터의 출구 상에 배치된 캡(cap)으로 충전된다. 활성제 챔버(100)는 용액으로서 약제학적 제제 및 충전 포트 상에 배치된 캡으로 충전된다. 약물 전달 장치(90)는 주사기 드라이버(즉, 주입 드라이버) 내에 배치된다. 캡은 충전 포트로부터 제거되고, 주사기 드라이버는 유체가 충전 포트 위로 상승할 때까지(슬랙(slack)이 시스템으로부터 제거될 때까지) 제1 플런저(92)를 전진시킨다. 캡이 충전 포트에서 교체된다.
캡은 희석 챔버(100)의 출구로부터 제거된다. 최소 부피 연장 튜브는 희석 챔버(100)의 출구에 부착된다. 주입 드라이버는 제1 플런저(92)를 전진시키고, 혼합 유체가 튜브의 단부에 도달할 때까지 희석 챔버(100) 내로 약제학적 제제를 주입하고, 희석 챔버(100)로부터의 유체를 최소 부피 연장 튜브로 주입한 다음, 주입이 중단된다.
튜브는 환자의 정맥내 접근에 부착된다. 프로그램이 시작되고 첫 번째 h 주입 단계가 시작된다. 제1 주입 단계가 완료되면, 후속 주입 단계가 시작된다. 최종 주입 단계가 완료되면, 주입은 중단된다.
도 34c 및 34d는 환자에게 약제학적 제제를 전달하는 방법을 예시하는 흐름도이다. 방법은 디오클레스 방법이다.
앞서 설명된 바와 같이, 약물 전달 시스템(91)은 약물 전달 장치(90) 및 주입 장치(93)를 포함한다. 주입 장치(93)는 앞서 설명된 바와 같을 수 있다. 즉, 주입 장치(93)는 적어도 하나의 주입 장치 프로세서 및 주입 장치 메모리를 포함한다. 주입 장치 메모리는 적어도 하나의 주입 장치 프로세서에 의해 액세스 가능한 프로그램 명령어들을 저장한다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 활성제 챔버(98) 내 약제학적 제제의 농도를 나타내는 농도 입력(Cp)을 수신하도록 구성된다. 농도는 약제학적 제제 내 활성제의 농도일 수 있다. 농도 입력(Cp)은 사용자에 의해 제공된 입력을 통해 수신될 수 있다. 예를 들어, 농도 입력(Cp)은 사용자 인터페이스(22)를 사용하여 입력될 수 있다. 대안으로, 농도 입력(Cp)은 주입 장치 메모리로부터 검색될 수 있다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 약제학적 제제의 부피를 나타내는 부피 입력(Vp)을 수신하도록 더 구성된다. 이는 활성제 챔버(98) 내의 약제학적 제제의 부피일 수 있다. 부피 입력(Vp)은 사용자에 의해 제공되는 입력을 통해 수신될 수 있다. 예를 들어, 부피 입력(Vp)은 사용자 인터페이스(22)를 사용하여 입력될 수 있다. 대안으로, 부피 입력(Vp)은 주입 장치 메모리로부터 검색될 수 있다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 희석 챔버 부피 입력(Vd)을 수신하도록 더 구성된다. 희석 챔버 부피 입력(Vd)은 희석 챔버(100)의 부피를 나타낸다. 희석 챔버 부피 입력(Vd)은 사용자에 의해 제공되는 입력을 통해 수신될 수 있다. 예를 들어, 희석 챔버 부피 입력(Vd)은 사용자 인터페이스(22)를 사용하여 입력될 수 있다. 대안으로, 희석 챔버 부피 입력(Vd)은 주입 장치 메모리로부터 검색될 수 있다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 시간 입력(i)을 수신하도록 더 구성된다. 시간 입력(i)은 약제학적 제제가 투여될 시간 윈도우를 나타낸다. 시간 입력(i)은 사용자에 의해 제공되는 입력을 통해 수신될 수 있다. 예를 들어, 시간 입력(i)은 사용자 인터페이스(22)를 사용하여 입력될 수 있다. 대안으로, 시간 입력(i)은 주입 장치 메모리로부터 검색될 수 있다. 시간 윈도우는 제1 시간 윈도우 및 제2 시간 윈도우를 포함한다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 주입 수 입력()을 수신하도록 더 구성된다. 주입 수 입력(τ)은 주입 모델링 함수가 제1 시간 윈도우에 걸쳐 수치적으로 근사화될 분당 주입 간격들의 수를 나타낸다. 주입 모델링 함수는 켈리 함수일 수 있다. 주입 수 입력(τ)은 사용자에 의해 제공되는 입력을 통해 수신될 수 있다. 예를 들어, 주입 수 입력(τ)은 사용자 인터페이스(22)를 사용하여 입력될 수 있다. 대안으로, 주입 수 입력(τ)은 주입 장치 메모리로부터 검색될 수 있다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 시간 윈도우 동안 실행될 다수의 주입 단계들(h)을 수신하도록 더 구성된다. 제1 주입 단계 수(h1)가 제1 시간 윈도우 동안 실행될 것이다. 제2 주입 단계 수(h2)가 제2 시간 윈도우 동안 실행될 것이다. 시간 윈도우 동안 실행될 주입 단계 수(h)를 수신하는 것은 주입 단계 수(h)를 나타내는 주입 단계 입력을 수신하는 것을 포함할 수 있다. 대안으로, 시간 윈도우 동안 실행될 주입 단계 수(h)를 결정하는 것은 주입 장치 메모리로부터 주입 단계 수(h)를 검색하는 것을 포함할 수 있다. 시간 윈도우 동안 실행될 주입 단계 수(h)를 수신하는 것은 시간 입력(t) 및 주입 수 입력(τ)을 곱하는 것을 포함할 수 있다.
프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 현재 시간(t)을 결정하도록 더 구성될 수 있다. 현재 시간(t)은 시간 윈도우 내의 시간을 나타낼 수 있다.
적어도 하나의 주입 장치 프로세서는 주입 모델링 함수를 수치적으로 근사화한다. 특히, 적어도 하나의 주입 장치 프로세서는 제1 시간 윈도우에 걸쳐 주입 모델링 함수를 수치적으로 근사화한다. 제1 시간 윈도우에 걸쳐 주입 모델링 함수를 수치적으로 근사화하기 위해, 적어도 하나의 주입 장치 프로세서는 아래에 설명된 기능을 수행할 수 있다. 즉, 주입 모델링 함수를 수치적으로 근사화하는 것은 후술되는 기능을 포함할 수 있다.
적어도 하나의 프로세서는 제1 시간 윈도우의 주입 간격들의 수를 결정한다. 수치 근사의 제1 시간 윈도우 내에서 주입 간격들의 수를 결정하는 것은 시간 입력(i)과 주입 수 입력(τ)을 곱하는 것을 포함한다. 앞서 설명된 바와 같이, 주입 장치는 분당 특정 수의 주입 '이벤트'(즉, 주입 단계)를 실행할 수 있다. 예를 들어, 주입 장치는 특정 항속으로 20초 간격 동안, 그런 다음 다른 항속으로 20초 간격 동안, 그런 다음 또 다른 항속으로 20초 간격 동안 특정 속도로 주입을 전달할 수 있을 것이다. 따라서 분당 3회의 주입 '이벤트들'(즉, 분당 3회의 주입 단계들)이 있을 것이다. 예를 들어, 일부 주입 장치들은 주입 과정 동안 99개의 프로그램가능한 '이벤트들'로 제한되고, 따라서 분당 3개의 이벤트들을 갖는 30분 주입은 이러한 주입 장치의 프로그램성의 한계에 근접할 것이다. 주입 장치의 특정 특성들은 다양할 것이며, 중요한 것은 이들이 프로그래밍될 수 있고 주입 장치가 특정 속도로 주입의 일련의 '단계들'에 의해 '이상적인' 주입 프로그램을 근사화할 수 있다는 것이다.
적어도 하나의 프로세서는 개시 타겟 유량 파라미터(K(0)initiating)를 결정한다. 개시 타겟 유량 파라미터는 수치 근사의 개시 주입 간격 동안 희석 챔버(100) 내로 출력될 약제학적 제제의 타겟 유량을 나타낸다.
초기 타겟 유량 파라미터(K(0)initiating)을 결정하는 것은 다음을 계산하는 것을 포함한다:
적어도 하나의 프로세서는 개시 약제학적 제제 농도를 결정한다. 개시 약제학적 제제 농도는 수치 근사의 개시 주입 간격 후에 희석 챔버(100) 내에서의 약제학적 제제의 대략적인 농도를 나타낸다. 개시 약제학적 제제 농도를 결정하는 것은 다음을 계산하는 것을 포함한다:
여기서 이고 은 개시 약제학적 제제 농도이다.
적어도 하나의 프로세서는 수치 근사의 복수의 후속 주입 간격들 각각에 대한 후속 타겟 유량 및 후속 약제학적 제제 농도를 반복적으로 결정한다. 후속 타겟 유량은 수치 근사의 각각의 후속 주입 간격 동안 약물 전달 장치에 의해 출력될 약제학적 제제의 타겟 유량을 각각 나타낸다. 후속 약제학적 제제 농도는 각각의 후속 주입 간격 후 희석 챔버(100) 내의 약제학적 제제의 후속 대략적인 농도를 각각 나타낸다. 후속 타겟 유량 각각은 각각의 주입 간격의 이전 주입 간격의 후속 약제학적 제제 농도에 적어도 부분적으로 기초하여 결정된다. 후속 약제학적 제제 농도 각각은 각각의 후속 주입 간격의 후속 타겟 유량에 적어도 부분적으로 기초하여 결정된다.
후속 타겟 유량을 결정하는 것은 후속 타겟 유량 각각에 대한 유량 파라미터(Kn)을 결정하는 것을 포함한다. 적어도 하나의 주입 장치 프로세서는 다음을 계산함으로써 Kn을 결정한다:
여기서 n은 관련 주입 간격의 수이고, Cd(n-1)는 n번째 주입 간격의 이전 주입 간격의 후속 약제학적 제제 농도이며, Dose(t)n는 제1 시간 윈도우의 각각의 주입 간격의 타겟 용량이다. 타겟 용량은 본원에 더 상세하게 설명된다. 예를 들어, 타겟 용량(Dose(t)n)은 앞서 설명한 용량 파라미터와 유사할 수 있다.
특히, 타겟 용량(Dose(t)n)을 결정하는 것은 탄시 함수(T(t))의 용량을 결정하는 것을 포함한다. 즉, 타겟 용량(Dose(t)n)을 결정하는 것은 다음을 계산하는 것을 포함한다:
여기서 T(t)는 탄시 함수이다.
일부 실시예들에서, 는 다음과 같다:
일부 실시예들에서, 수치 근사의 후속 약제학적 제제 농도를 결정하는 것은 다음을 계산하는 것을 포함한다:
여기서 Cd(n)은 n번째 주입 간격에 대한 후속 약제학적 제제 농도이고, Cd(n-1)는 n-1번째 주입 간격에 대한 후속 약제학적 제제 농도이다. 다시 말해서, n은 관련 주입 간격의 수이고, Cd(n-1)는 n번째 주입 간격의 이전 주입 간격의 후속 약제학적 제제 농도이다.
이 계산은 반복의 각 후속 약제학적 제제 농도에 대해 수행될 수 있다.
적어도 하나의 주입 장치 프로세서는 제1 주입 단계 수(h1) 각각에 대한 제1 주입 부피를 결정한다. 특히, 적어도 하나의 주입 장치 프로세서는 수치 근사치에 적어도 부분적으로 기초하여 제1 주입 단계 수(h1) 각각에 대한 제1 주입 부피를 결정한다. 주입 부피는 각각의 주입 단계 동안 약물 전달 장치에 의해 출력될 약제학적 제제의 부피를 나타낸다.
적어도 하나의 주입 장치 프로세서는 다음을 계산함으로써 제1 주입 부피(f) 또는 제1 주입 단계 수(h1) 중 하나를 결정한다:
여기서 Vstep(x)은 제1 주입 단계 수(h1) 중 x번째 주입 단계의 주입 부피이다.
적어도 하나의 주입 장치 프로세서는 제2 시간 윈도우의 주입 간격들의 수를 결정한다.
적어도 하나의 주입 장치 프로세서는 제2 시간 윈도우의 주입 간격들의 수 각각에 대한 타겟 용량(Dose(t)n)을 결정한다. 이는 도 34a 내지 34c에서 설명된 바와 같을 수 있다.
적어도 하나의 주입 장치 프로세서는 각각의 주입 간격에 대한 타겟 용량에 적어도 부분적으로 기초하여, 제2 시간 윈도우의 주입 간격들의 수 각각에 대한 타겟 유량(Dn)을 결정한다. 제2 시간 윈도우의 주입 간격들의 수 각각에 대한 타겟 유량을 결정하는 것은 다음을 계산하는 것을 포함한다:
.
여기서 Cdc는 활성제 챔버가 비어 있는 시점에서 희석 챔버 내의 약제학적 제제의 농도이다.
적어도 하나의 주입 장치 프로세서는 타겟 유량에 적어도 부분적으로 기초하여 제2 주입 단계 수(h2) 각각에 대한 제2 주입 부피를 결정한다. 제2 주입 단계 수(h2) 중 하나에 대한 제2 주입 부피를 결정하는 것은 다음을 계산하는 것을 포함한다:
여기서 Vstep(x)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 x번째 주입 단계의 주입 부피이고, Dn은 제2 시간 윈도우의 주입 간격들의 수 중 하나에 대한 타겟 유량이다.
적어도 하나의 주입 장치 프로세서는 각 주입 단계(h)에 대한 결정된 주입 부피가 각각의 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)에 의해 출력되도록 주입 장치 액추에이터를 작동시켜 제1 플런저를 변위시킨다.
일부 실시예들에서, 프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 주입 단계들(h) 각각에 대한 주입 속도를 결정하도록 더 구성되며, 주입 단계들 중 하나에 대한 주입 속도를 결정하는 것은 를 계산하는 것을 포함하며, 여기서 Vstep(x)는 x번째 주입 단계의 주입 부피이다.
일부 실시예들에서, 프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 각 주입 단계에 대한 결정된 주입 부피가 결정된 주입 속도로 각각의 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)에 의해 출력되도록 주입 장치 액추에이터를 작동시키도록 더 구성된다.
일부 실시예들에서, 프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 각 주입 단계에 대한 결정된 주입 부피가 항속 프로파일 또는 선형적으로 변하는 속도 프로파일에 따라 전달되도록 주입 장치 액추에이터를 작동시키도록 더 구성된다.
일부 실시예들에서, 프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 각 주입 단계에 대한 결정된 주입 부피가 버스트로(in bursts) 각각의 후속 주입 단계 동안 약물 전달 장치에 의해 출력되도록 주입 장치 액추에이터를 작동시키도록 더 구성된다.
일부 실시예들에서, 시간 윈도우 동안 실행될 주입 단계 수를 수신하는 것은 주입 단계 수를 나타내는 주입 단계 입력을 수신하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에서, 시간 윈도우 동안 실행될 주입 단계 수를 수신하는 것은 주입 장치 메모리로부터 주입 단계 수를 검색하는 것을 포함한다.
일부 실시예들에서, 프로그램 명령어들은 적어도 하나의 주입 장치 프로세서가 약제학적 제제 입력을 수신하도록 더 구성된다. 약제학적 제제 입력은 약제학적 제제의 아이덴티티; 약제학적 제제의 용량; 및 최대 약제학적 제제 투여 속도 중 하나 이상을 나타낼 수 있다 일부 실시예들에서, 후속 타겟 유량은 후속 타겟 유량이 최대 약제학적 제제 투여 속도를 초과하지 않도록 최대 약제학적 제제 투여 속도로 제한된다.
도 49a 내지 49g는 Vp, Vd 및 i의 특정 값에 대한 디오클레스 방법의 구현에 의해 제공된 이론적 결과들을 도시한다. 도 49a는 분 단위의 주입 시간(x축)에 대한 디오클레스 방법의 mL/분 단위의 유체 주입 속도(y축)를 예시하는 차트이다. 도 49a 및 49b(30분 주입의 처음 3분)는 주입 유량 대 시간을 예시하는 차트들이다. 도 49c는 환자에게 전달된 약제학적 제제의 농도(x축)를 예시하는 차트이며, x축의 단위는 분 단위의 주입 시간(x축)에 대한 활성제 챔버(98) 내의 총 용량(또는 ml당 치료 용량)의 백분율이다. 도 49d는 분 단위의 주입 시간(x축)에 대한 초당 전달되는 약제학적 제제의 순간 백분율 용량(y축)의 로그 차트이다. 도 49e는 분 단위의 주입 시간(x축)에 대한 누적 백분율 용량(y축)을 예시하는 차트이다. 도 49f는 분 단위의 주입 시간(x축)에 대한 누적 백분율 용량(y축)을 예시하는 로그 차트이다. 도 49g는 전달되는 누적 용량이 x축에 표시된 시간의 10배가 될 때까지의 시간(분)을 나타낸 차트이다. 예를 들어, 주입시 2분의 시점에서, 누적 용량이 2분에서 누적 용량보다 10배가 되기까지 5분이 더 걸릴 것이고, 주입시 14분의 시점에서, 누적 용량이 14분에서 누적 용량보다 10배가 되기까지 6.7분이 더 걸릴 것이다. 도 49h는 주입시 5분 후 누적 용량 대비, 그 시점에서 주입 동안 각 시점에서 누적 용량의 비율을 도시하는 차트이다. 예를 들어, 주입 후 2분에서 5분 후의 누적 용량은 2분에서의 누적 용량의 약 10배가 될 것이고, 주입 후 14분에서 5분 후의 누적 용량의 비율은 14분에서의 비율보다 약 5.7배 더 클 것이다. 이러한 그래프들은 더 심각한 반응을 일으킬 수 있는 용량이 주어지기 전에 거부 반응의 출현을 기다리는 데 사용 가능할 것 같은 간격을 나타낸다.
디오클레스(Diocles) 방법에서 임의의 펌프 단계 동안 주어진 주입 부피는 항속 주입 또는 선형적으로 변하는 주입 속도('램프')에 의해 주어질 수 있다. 또한 동일한 부피가 제공되지만 주입 속도가 더 빨라지고 제1 플런저(92)의 전진이 없는 기간이 있도록 더 높은 주입 속도이지만 더 짧은 지속시간에서 단일의 짧은 주입으로 제공될 수도 있다. 주입 단계(예를 들어, '이중 버스트') 동안 전진 주기가 두 번 이상이고 전진이 없을 수 있다. 제1 플런저(92)의 전진 없는 기간은 밸브 수단(102)이 폐쇄되도록 하고, 전진의 재개는 개방 및 강화된 혼합을 초래하도록 할 수 있다.
최대 전달 속도를 초과하거나 최대 허용 가능 용량을 초과하는 경우의 전달 방법
약물의 최대 전달 속도는 사용자 설정의 결과로서 주입 프로세스 동안 초과될 수 있다. 이러한 일이 발생하지 않도록 하기 위해, 약물 전달 시스템은 희석 챔버 약물 농도 및 유체 주입 속도를 추정함으로써 각 주입 단계가 최대 허용 가능 투여 속도를 초과하지 않는지 확인할 수 있다. 희석 챔버 약물 농도는 누적 약물 부피 주입(V)의 함수로서 다음의 방정식으로 주어진다:
Cd는 희석 챔버의 약물의 농도이다.
Cp는 약물 전달 플라스크 또는 주사기 또는 용기의 원래 농도이다.
Vd는 희석 챔버의 부피이다.
V는 희석 챔버 또는 환자에게 주입되는 누적 부피이다.
시스플라틴(Cisplatin) 투여
예를 들어, 사람에 대한 전류 투여는 1000mL의 희석제에서 1시간에 걸쳐 40mg/m2이다. 이 프로토콜(즉, 약물 전달 시스템)은 16.7ml/분의 유체 주입 속도 및 1.2mg/분의 투여 속도인, 1000mL 72mg의 시스플라틴을 60분에 걸쳐 전달할 것이다.
이는 이전에 개시된 약물 전달 장치(90)를 사용하여 전달되면, 연동 유체 펌프에 의해 약물 전달 장치(90)에 연결된, 플라스크 내의 희석제 1000mL 내 시스플라틴 72mg을 조제할 수 있다. 희석 챔버(100)는 50mL 부피로 설정될 수 있다. 디오클레스 알고리즘은 주입 지속시간이 (희석 챔버(100)가 자동으로 붕괴되지 않을 때 그리고 희석 챔버를 수동으로 붕괴시키기 전의 자동 프로그램이 지속기간 세트의 것으로 요구되는 경우에 선택되는 새들레어 알고리즘을 사용하는 것보다) 설명된 두 예들 모두에서 최대 투여 속도에 의해 제한되기 때문에 사용될 수 있다.
30초의 120회의 항속 주입 단계들을 사용하여 주입 지속시간을 60분으로 설정할 수 있다. 이러한 배치를 사용하면, 투여 속도는 주입의 지속시간에 걸쳐 기하급수적으로 증가한다. 최소 주입 유량은 0.306 ml/분(18.4 ml/시)일 것이다. 최대 허용 가능 투여 속도(1.2mg/분)는 46분 29초에서 도달되며, 투여된 누적 부피가 143mL일 때, 희석 챔버 농도는 0.0.679mg/mL이고, 주입 속도는 17.7mL/분이다. 후속 주입 단계의 경우, 주입 속도는 17.7ml/분으로 제한되고 해당 단계의 끝에서 누적 부피는 161mL이다. 희석 챔버 농도는 그런 다음 0.0691mg/mL로 추정된다. 다음 단계는 최대 허용 가능 투여 속도를 보장하도록(1.2 mg/분가 초과되지 않도록) 주입 속도를 17.4mL/분으로 감소시킬 것이다. 이러한 각 단계 주입 속도의 조절은 주입이 완료될 때까지 계속될 것이다. 주입의 지속시간은 대략 98분의 총 주입 지속시간까지 연장될 것이다. 최종 단계 주입 속도는 대략 16.7mL/분일 것이고 희석 챔버 농도는 0.072mg/ml일 것이다. 주입 완료 후, 희석 챔버를 접어 최종 50mL의 용액을 전달할 수 있거나, 또는 추가로 50mL의 약물 주입이 희석 챔버를 통해 약물 플라스크로부터 전달될 수 있다.
30초의 360회의 항속 주입 단계들을 사용하여 주입 지속시간을 180분으로 설정할 수 있다. 이러한 배치를 사용하면, 투여 속도는 주입의 지속시간에 걸쳐 기하급수적으로 증가한다. 최소 주입 유량은 0.1mL/분(6ml/시)일 것이다. 최대 허용 가능 주입 투여 속도(1.2mg/분)는 158분 29초에서 초과되므로, 후속 간격(158분 30초에서 시작)에 대한 주입 속도로 주입이 제한될 것이다. 전달된 누적 부피는 338.5mL이며 주입 속도는 16.7ml/분이다. 희석 챔버 농도는 0.0719mg/mL로 추정되며 따라서 모든 후속 간격들에 대한 허용 가능 주입 속도는 16.7mL/분이다. 나머지 661.5mL 주입은 추가 40분(총 주입 지속시간 대략 198분)에서 완료될 것이다. 약물 주입 1000mL이 주입된 후, 희석 챔버를 접어 최종 50mL의 용액을 전달할 수 있거나, 또는 추가로 50mL의 약물 주입이 희석 챔버를 통해 약물 플라스크로부터 전달될 수 있다.
로큐로늄(Rocuronium) 투여
로큐로늄은 비-탈분극성(non-depolarising) 신경근 차단제이며, 치료 용량의 일부만 천천히 투여될 수 있는 약물(나머지는 마취시 빠르게 또는 천천히 투여해야 함)의 일 예로서 선택된다. 0.6mg/kg(80kg 환자의 경우 50mg)의 용량으로 정맥내 투여된다. 이는 일반적으로 마취가 유도된 후에 푸시로서 투여된다.
로큐로늄은 약 0.03mg/kg(80kg 환자의 경우 2.4mg)의 용량까지 깨어있는 환자에게 투여될 수 있다. 이는 경미한, 견딜 수 있는 부작용(흐릿한 시야)을 일으킬 것이다.
테스트 용량 또는 탈감작화는 50mL의 주입 부피(Vp)에서 50mg의 로큐로늄을 10mL 희석 챔버로 30분에 걸쳐 주입하여 희석시키지만, 일단 0.03mg/kg이 투여되면 마취 유도를 위해 주입을 일시중지시킴으로써 투여될 수 있다. 그런 다음 주입의 나머지는 푸시(유도시 즉시 이완이 요구되는 경우) 또는 주입의 나머지를 계속함으로써 주어질 수 있다.
이 프로토콜과 함께 약물 전달 시스템(91)을 사용하여, 2.4mg은 21분 14초 후에 투여된다. 이 때의 주입 속도는 1.43ml/분이며, 용액 7.83ml을 주입하였다.
약물 전달 시스템(91)을 사용하여 전달되는 주입 속도 및 누적 부피를 계산하는 방법
설명된 바와 같이, 희석 챔버 약물 농도는 누적 약물 부피 주입(V)의 함수로서 다음의 방정식으로 주어진다:
Cd는 희석 챔버의 약물 농도이다.
Cp는 약물 전달 플라스크 또는 주사기 또는 용기 내 약물의 원래 농도이다.
Vd는 희석 챔버의 부피이다.
V는 희석 챔버 또는 환자에게 주입된 누적 부피이다.
이 관계는 희석 챔버 부피가 전진하는 플런저에 의해 감소될 때까지 유지될 수 있으며, 그 지점을 넘어서는 희석 챔버 농도가 일정하게 유지된다.
디오클레스 방법 및 약물 전달 시스템(91)에 따른 예시적인 주입
도 30 내지 34d 및 42는 약제학적 조성물(즉, 활성제 및 희석제의 혼합물)을 전달하기 위해 주사기 드라이버(17) 상에 장착하기 위한 주사기로서 동작하는 약물 전달 장치(90)를 도시한다. 약물 전달 장치(90)의 이러한 특정 배열은 환자에게 약제학적 조성물(활성제 및 희석제 함유)을 전달하기 전에 활성제 및 희석제를 혼합하기 위해 사용되는 희석 챔버(32)(주사기 드라이버(17)의 원격 위치에 위치됨)를 생략하는 것을 허용하기 때문에 (도 2를 참조하여 설명된 희석 챔버(32)와 비교할 때) 특히 유용하다.
그러나, 대안적인 배열들(도 43 참조)에서, 희석 챔버들(100)은 도 2에 도시된 바와 같이 주사기 드라이버(17)의 원격 위치에 위치되는 희석 챔버(32)로서 기능할 수 있다.
도 43에 도시된 바와 같이, 약물 전달 장치(90)는 도관(30b)을 통해 환자에게로의 전달을 위해 혼합 챔버(100) 내로 분리 플런저를 통해 약물의 전달을 위해 활성제 챔버(98) 내로 (주사기 드라이버(17)로부터 오는) 활성제를 전달하는 것을 허용하는 특정 위치에서 일차 플런저(92)를 고정하기 위한 플런저 로크(plunger lock)(134)를 포함한다.
도 43에 도시된 플런저 로크(134)는 지지 표면 상에 안착하기 위한 하부 표면(137) 및 일차 플런저(92)와 활성제 챔버(98)의 플랜지들(145 및 147)을 수용하기 위한 이격된 홈들(141a 및 141b)을 갖는 상부 표면(139)을 갖는 본체를 포함한다. 이러한 방식으로, 1차 플런저(92)는 활성제 챔버(98) 내에서 이동할 수 없는 특정 위치에 고정된다.
도 43에 도시된 바와 같이, 1차 플런저(92)는 활성제 챔버(98)가 비교적 작은 부피를 갖도록 특정 위치에 위치된다. 1차 플런저(92)가 플런저 로크(134)로 인해 제 위치에 로킹된다는 사실은 1차 플런저(92)가 이동하는 것을 방해하고, 따라서 활성제가 도관(30a)을 통해 주사기 드라이버(17)로부터 활성제 챔버(98) 내로 전달될 때 활성제 챔버(98)의 비교적 작은 부피를 일정하게 유지한다.
동작 시, 활성제가 일정한 부피의 활성제 챔버(98) 내로 전달됨에 따라, 약제학적 제제는 도관(30a)을 통해 환자의 혈류 내로 전달하기 위한 약제학적 조성물을 조제하기 위해 약제학적 제제와 희석제의 혼합을 위해 분리 플런저(94)를 통해 혼합 챔버(100) 내로 유동하도록 강제된다. 도 43b 및 43c는 활성제로만 채워진 주사기(15)를 포함하는 주사기 드라이버(17)로부터 원격으로 동작할 때 약물 전달 장치(90)의 동작 방법을 예시한다.
특히, 활성제 투여 속도는 새들레어 함수에 의해 지배된다. 새들레어 함수는 약물 전달 장치(90)에서 혼합 후 환자에게 전달되는 용량이 새들레어 실시예를 사용하여 그 시간에 탄시 함수의 고정 분율의 용량과 근사하도록 환자에게 전달되는 시간에 따른 부피를 결정하기 위한 수치적으로 통합된 함수이다. 이는 주입의 종료시 일부 약제학적 조성물이 여전히 혼합 챔버(100) 내에 남아 있고, 이는 1차 플런저(92)를 유출구(110)를 향해 이동시킴으로써 환자에게 전달될 것이기 때문이다.
대안적인 배열에서, 그리고 앞서 언급된 바와 같이, 시간에 따라 탄시 함수와 동일한 용량을 전달하기 위해 희석 챔버(100) 내의 활성제의 농도를 증가시킬 수 있고, 그런 다음 환자에게 이를 전달하는 대신에 희석 챔버(100) 내의 나머지 약제학적 조성물을 폐기하는 것이 가능하다.
누적 용량 및 속도 함수에 대한 해석법(analytical solution)을 사용하여 주입 장치 제어
본원에 설명된 환자에게 약제학적 제제를 전달하기 위한 다수의 방법은 주입 장치 액추에이터의 작동 및 약물 전달 장치(1, 90)로부터 배출되는 유체의 유량을 제어하기 위한 주입 모델링 함수의 수치적 근사치를 사용하는 것을 포함한다. 이러한 방식으로 수치 근사를 사용하면 방법이 수행되는 하드웨어의 계산 요구 사항이 증가할 수 있다. 예를 들어, 주입 컴퓨팅 장치(151) 및/또는 주입 장치(93)는 주입 모델링 함수의 수치적 근사치를 계산하기 위해 더 강력한 프로세서 및/또는 더 많은 메모리를 필요로 할 수 있다. 따라서 약물 전달 시스템(1, 91)을 제어하는 데 사용될 수 있는 주입 모델링 함수에 대한 솔루션을 결정론적으로 계산할 수 있는 것이 유리할 수 있다. 즉, 약물 전달 시스템(1, 91)을 제어하기 위해 주입 모델링 함수의 해석법을 사용하면 주입 컴퓨팅 장치(151) 및/또는 주입 장치(93)의 요구 사항을 줄여 비용을 줄일 수 있다. 일부 실시예들에서, 약물 전달 시스템(1, 91)을 제어하기 위해 주입 모델링 함수의 해석법을 사용하면 주입을 준비하는 주입 컴퓨팅 장치(151) 및/또는 주입 장치(93)와 관련된 주입 전 지연(pre-infusion delay)을 줄일 수 있다(즉, 필요한 계산은 대체 방법보다 기존 하드웨어에서 더 빠르게 수행될 수 있음).
환자에게 약제학적 제제를 전달하는 다수의 방법이 본원에 개시되어 있다. 이들 방법 중 하나 이상은 주입 장치에 의해 수행되는 주입 프로세스를 결정하는 것을 포함한다. 주입 프로세스는 주입 컴퓨팅 장치(151)에 의해 결정된다. 주입 프로세스는 주입 프로세스 파일로서 저장된다. 예를 들어, 주입 프로세스는 주입 컴퓨팅 장치 메모리(258)에 주입 프로세스 파일로서 저장될 수 있다. 주입 프로세스 파일은 수행될 주입 장치(93)에 전송될 수 있다.
환자에게 약제학적 제제를 전달하기 위한 방법(5500)
도 55는 일부 실시예들에 따른, 환자에게 약제학적 제제를 전달하기 위한 방법(5500)의 프로세스 흐름도이다. 방법(5500)은 도 1 내지 2를 참조하여 설명된 약물 전달 시스템(1) 및/또는 약물 전달 장치(10)에 의해 수행될 수 있다. 방법(5500)은 도 30 내지 34a 또는 42 내지 43을 참조하여 설명된 약물 전달 시스템(91) 및/또는 약물 전달 장치(90)에 의해 수행될 수 있다. 본원에 설명된 바와 같이, 약물 전달 시스템(91)은 약물 전달 장치(90) 및 주입 장치(93)를 포함한다. 약제학적 제제는 주입 프로세스에 따라 환자에게 전달된다.
주입 프로세스는 초기 시간에 시작된다. 방법(5500)이 도 30 내지 34a 및 42 내지 43의 약물 전달 시스템(91)을 참조하여 설명되어 있지만, 그 설명은 도 1 내지 2를 참조하여 설명된 약물 전달 시스템 및/또는 약물 전달 장치(10) 그리고 약물 전달 시스템에도 적용 가능하다는 것이 이해될 것이다.
방법(5500) 중 일부 또는 전부는 주입 장치 프로세서(250)(즉, 주입 장치(93)의 프로세서)에 의해 수행될 수 있다. 방법 중 일부 또는 전부는 주입 컴퓨팅 장치(151)에 의해 수행될 수 있다. 방법 중 일부 또는 전부는 또 다른 컴퓨팅 장치에 의해 수행될 수 있다. 따라서 방법(5500)은 컴퓨터 구현 방법으로 간주될 수 있다.
본원에 설명된 바와 같이, 약물 전달 장치(90)는 적어도 하나의 유체를 저장하도록 구성된다. 구체적으로, 약물 전달 장치(90)는 활성제를 포함하는 유체를 저장하도록 구성된 활성제 챔버(98)를 포함한다. 활성제를 포함하는 유체는 제1 유체로 지칭될 수 있다. 활성제를 포함하는 유체는 본원에 설명된 바와 같이 약제학적 제제로 지칭될 수 있다. 약물 전달 장치(90)는 희석제를 저장하도록 구성된 희석 챔버(100)를 포함한다. 희석제는 제2 유체로 지칭될 수 있다.
약물 전달 장치(90)는 유체를 출력하도록 구성된다. 활성제 챔버(98)가 유체를 저장할 때, 제1 플런저(92)의 작동(즉, 희석 챔버 유출구(27)를 향한 제1 플런저의 이동)은 유체에 푸싱력(pushing force)을 인가한다. 이는 활성제 챔버(98)에 저장된 유체를 제2 플런저(94)의 밸브(39)를 통해 희석 챔버(100)로 밀어낸다. 즉, 희석 챔버(100) 내의 유체는 희석 챔버(100)로부터 배출된다.
활성제 챔버(98)가 비워질 때, 제1 플런저(92)의 작동(즉, 희석 챔버 유출구(27)를 향한 제1 플런저(92)의 이동)은 제2 플런저(94)의 이동을 유발하는 제2 플런저(94)에 푸싱력을 인가한다. 이는 희석 챔버(100)에 저장된 유체를 희석 챔버 유출구(110) 밖으로 환자에게 밀어낸다. 즉, 희석 챔버(100) 내의 유체는 희석 챔버(100)로부터 배출된다. 본원에 설명된 방법 중 적어도 하나의 목적을 위해, 약물 전달 장치로부터 배출되는 유체는 희석 챔버(100)에 저장된 유체(즉, 희석된 약제학적 제제)이다.
일부 실시예들에서, 희석 챔버 유출구(110) 밖으로 밀려나온 유체를 약제학적 제제라 칭할 수 있다. 일부 실시예들에서, 희석 챔버 유출구(110) 밖으로 밀려나오는 유체를 희석된 약제학적 제제라 칭한다. 일부 실시예들에서, 희석 챔버 유출구(110) 밖으로 밀려나온 유체를 약제학적 조성물이라 칭한다.
일부 실시예들에서, 방법(5500)은 분석적 디오클레스 방법 또는 디오클레스 방법으로 지칭될 수 있다.
5502에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 하나 이상의 방법 입력을 수신한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 하나 이상의 방법 입력을 수신한다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 방법 입력은 복수의 방법 입력을 포함한다. 하나 이상의 방법 입력은 주입 컴퓨팅 장치 사용자 인터페이스(260)를 통해(예를 들어, 디스플레이 및/또는 키보드를 통해) 수신될 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 방법 입력 중 적어도 하나는 누적 전달 부피 함수의 입력이다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 방법 입력 중 적어도 하나는 용량 함수의 입력이다. 임상의는 하나 이상의 방법 입력을 입력할 수 있다.
일부 실시예들에서, 하나 이상의 방법 입력은 농도 입력(Cp)을 포함한다. 농도 입력(Cp)은 본원에 설명된 바와 같을 수 있다. 농도 입력(Cp)은 활성제 챔버(98) 내 약제학적 제제의 농도를 나타낸다. 즉, 농도 입력(Cp)은 용매에 용해된 약물의 농도를 나타낼 수 있으며, 용해된 약물을 포함하는 용매는 약제학적 제제이다.
일부 실시예들에서, 하나 이상의 방법 입력은 부피 입력(Vp)을 포함한다. 부피 입력(Vp)은 본원에 설명된 바와 같을 수 있다. 부피 입력(Vp)은 활성제 챔버(98) 내 약제학적 제제의 부피를 나타낸다. 부피 입력(Vp)은 활성제 챔버(98)의 부피에 해당할 수 있다.
일부 실시예들에서, 하나 이상의 방법 입력은 희석 챔버 부피 입력(Vd)을 포함한다. 희석 챔버 부피 입력(Vd)은 본원에 설명된 바와 같을 수 있다. 희석 챔버 부피 입력(Vd)은 희석 챔버(100)의 부피를 나타낸다. 희석 챔버 부피 입력(Vd)은 희석제의 부피에 해당할 수 있다.
일부 실시예들에서, 하나 이상의 방법 입력은 시간 입력(i)을 포함한다. 시간 입력(i)은 본원에 설명된 바와 같을 수 있다. 시간 입력(i)은 약제학적 제제가 전달될 시간 윈도우 중 적어도 일부를 나타낸다. 일부 실시예들에서, 시간 입력(i)은 시간 윈도우의 총 길이를 나타낸다. 시간 윈도우는 제1 시간 윈도우 및 제2 시간 윈도우를 포함한다.
일부 실시예들에서, 제1 시간 윈도우는 제1 플런저(92)가 제2 플런저(94)와 접촉하지 않은 채 제2 플런저(94)를 향해 변위되는 시간 기간에 걸쳐 있다. 이는 도 30 내지 34a 또는 42 내지 43을 참조하여 설명된 약물 전달 시스템(91)에 의해 수행되는 경우일 수 있다. 제1 시간 윈도우 동안, 제1 플런저(92)의 작동은 활성제 챔버(98)로부터 희석 챔버(100)로 약제학적 제제를 변위시킨다.
제2 시간 윈도우는 제1 플런저(92)와 제2 플런저(94)가 동시에 이동되는 시간 기간에 걸쳐 있다. 일부 실시예들에서, 이는 제1 플런저(92)와 제2 플런저(94)가 접촉하는 경우이다. 이는 예를 들어 방법(550)이 도 30 내지 34a 또는 42 내지 43을 참조하여 설명된 약물 전달 시스템(91)에 의해 수행되는 경우일 수 있다. 제1 시간 윈도우 동안, 제1 플런저(92)의 작동은 활성제 챔버(98)로부터 희석 챔버(100)로 약제학적 제제를 변위시킨다.
제2 시간 윈도우 동안, 제1 플런저(92)의 변위는 제2 플런저(94)의 상응하는 변위를 야기한다. 제2 시간 윈도우 동안, 활성제 챔버(98)가 희석 챔버(100) 내로 비워졌기 때문에 희석 챔버(100) 내의 약제학적 제제의 농도는 일정하다.
방법(5500)은 시간 윈도우 내에서 다수의 주입 단계(h)를 수행하는 것을 포함한다. 제1 주입 단계 수(h1)가 제1 시간 윈도우 내에서 실행된다. 제2 주입 단계 수(h2)가 제2 시간 윈도우 내에서 실행된다.
5504에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 시간 윈도우 내에서 수행될 주입 단계의 수(h)를 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 시간 윈도우 내에서 수행될 주입 단계 수(h)를 결정한다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 시간 윈도우 내에서 수행될 제1 주입 단계 수(h1)를 결정한다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제2 시간 윈도우 내에서 수행될 제2 주입 단계 수(h2)를 결정한다. 시간 윈도우, 제1 시간 윈도우, 제2 시간 윈도우, 주입 단계 수(h), 제1 주입 단계 수(h1) 및/또는 제2 주입 단계 수(h2)는 본원에 설명된 바와 같을 수 있다.
일부 실시예들에서, 주입 단계 수(h)를 결정하는 것은 주입 단계 수(h)를 수신하는 것을 포함한다. 주입 단계 수(h)는 (예를 들어, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)에 의해) 주입 단계 입력으로서 수신될 수 있다. 대안으로, 하나 이상의 방법 입력은 주입 단계 수(h)를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 주입 단계 수(h)를 결정하는 것은 시간 윈도우(g) 및 시간 입력(i) 내에서 (분당) 수행될 주입 단계 수의 곱을 계산하는 것을 포함한다. 즉, 주입 단계 수(h)를 결정하기 위해, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 다음을 계산한다:
여기서 h는 시간 윈도우 내에서 수행될 주입 단계 수이고, g는 주입 프로세스 동안 수행될 분당 주입 단계 수이며, (i)는 시간 입력이다. 따라서 시간 입력(i)은 주입 프로세스의 길이를 분 단위로 나타낼 수 있다. 이러한 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 주입 컴퓨팅 장치 메모리(258)에 주입 단계 수(h)를 저장할 수 있다. 이후 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 주입 단계 수(h)와 관련하여 주입 컴퓨팅 장치 메모리(258)에 판독 트랜잭션을 발행할 수 있고, 이에 응답하여 주입 단계 수(h)를 수신할 수 있다. 따라서, 주입 단계 수(h)를 수신하는 것은 주입 단계 수(h)를 결정하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 결정된 트랜지션 시간에 적어도 부분적으로 기초하여 제1 주입 단계 수(h1)를 결정한다. 예를 들어, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 주입 프로세스의 트랜지션 시간과 초기 시간 사이의 차이를 주입 단계 지속시간으로 나눌 수 있다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 트랜지션 시간에 적어도 부분적으로 기초하여 제2 주입 단계 수(h2)를 결정할 수 있다. 예를 들어, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 주입 종료 시간(즉, 주입 프로세스의 종료 시 시간)과 초기 시간 사이의 차이를 주입 단계 지속시간으로 나눌 수 있다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 주입 단계 수(h1)에서 이를 차감하여 제2 주입 단계 수(h2)를 결정할 수 있다. 트랜지션 시간은 본원에 설명된 바와 같을 수 있다.
5506에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계에 대한 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계에 대한 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정한다. 제1 누적 전달 부피(KV1)는 초기 시간과 초기 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치(90)로부터 배출되는 유체의 누적 부피를 나타낸다. 약물 전달 장치(90)로부터 배출되는 유체는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 시 희석 챔버(100)에 저장된 유체이다. 즉, 유체는 희석된 약제학적 제제이다. 본원에 설명된 바와 같이, 초기 시간은 주입 프로세스의 시작에 해당한다. 예를 들어, 초기 시간은 0일 수 있다. 초기 주입 단계 시간은 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계의 시작에 해당한다. 초기 주입 단계 시간은 초기 시간과 관련하여 인덱싱될 수 있다. 예를 들어, 초기 주입 단계 시간은 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계가 초기 시간 이후에 시작되는 밀리초 또는 초의 수일 수 있다.
주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 누적 전달 부피 함수를 사용하여 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정한다. 누적 전달 부피 함수는 켈리 누적 부피 함수(Kelly Cumulative Volume Function)로 지칭될 수 있다. 누적 전달 부피 함수는 하나 이상의 입력을 갖는다. 누적 전달 부피 함수의 하나 이상의 입력은 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계의 초기 주입 단계 시간, 시간 입력 (i), 희석 챔버 부피 입력(Vd) 및 부피 입력(Vp) 중 하나 이상을 포함한다. 따라서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계의 초기 주입 단계 시간, 시간 입력 (i), 희석 챔버 부피 입력(Vd) 및 부피 입력(Vp) 중 하나 이상에 적어도 부분적으로 기초하여 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정한다.
누적 전달 부피 함수는 다음과 같이 표현될 수 있다:
여기서,
KV는 시간 t에서 배출된 유체의 부적 부피를 나타내고,
Vd는 희석 챔버 부피 입력이고,
W0은 람베르트(Lambert) W 함수의 주요 분기이고,
i는 시간 입력이고,
t는 누적 전달 부피 함수가 해결되는 시간을 나타내는 관련 시간이고,
Vp는 부피 입력이다.
이를 켈리 누적 부피 함수라고 칭할 수 있다.
누적 전달 부피 함수에서 KV를 해결하면 초기 시간과 관련 시간(t) 사이에 약물 전달 장치(90)로부터 배출될 유체의 누적 부피의 표시를 제공한다.
따라서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 다음을 계산함으로써 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정한다:
여기서,
KV1은 제1 누적 전달 부피를 나타내고;
ti는 제1 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 초기 주입 단계 시간을 나타낸다.
제1 누적 전달 부피(KV1)는 초기 시간과 초기 주입 단계 시간(ti) 사이에 약물 전달 장치(90)로부터 배출될 유체의 누적 부피의 표시를 제공한다.
5508에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계에 대한 제2 누적 전달 부피(KV1)를 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계에 대한 제2 누적 전달 부피(KV2)를 결정한다. 제2 누적 전달 부피(KV2)는 초기 시간과 후속 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치(90)로부터 배출될 유체의 누적 부피를 나타낸다. 초기 시간과 후속 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치(90)로부터 배출될 유체의 누적 부피를 제2 누적 부피라 칭할 수 있다. 약물 전달 장치(90)로부터 배출되는 유체는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 시 희석 챔버(100)에 저장된 유체이다. 즉, 유체는 희석된 약제학적 제제이다. 본원에 설명된 바와 같이, 초기 시간은 주입 프로세스의 시작에 해당한다. 후속 주입 단계 시간은 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계의 종료에 해당한다. 후속 주입 단계 시간은 초기 시간과 관련하여 인덱싱될 수 있다. 예를 들어, 후속 주입 단계 시간은 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계가 초기 시간 이후에 종료되는 밀리초 또는 초의 수일 수 있다.
주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 누적 전달 부피 함수를 사용하여 제2 누적 전달 부피(KV2)를 결정한다.
특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 다음을 계산함으로써 제2 누적 전달 부피(KV2)를 결정한다:
여기서,
KV2는 제2 누적 전달 부피를 나타내고;
ts는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계의 후속 주입 단계 시간을 나타낸다.
제2 누적 전달 부피(KV2)는 초기 시간과 후속 주입 단계 시간(ts) 사이에 약물 전달 장치(90)로부터 배출될 유체의 누적 부피의 표시를 제공한다.
5510에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계에 대한 제1 주입 부피를 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 주입 부피를 결정한다. 제1 주입 부피는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)로부터 배출될 유체의 부피를 나타낸다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 누적 전달 부피(KV1) 및 제2 누적 전달 부피(KV2)에 적어도 부분적으로 기초하여 제1 주입 부피를 결정한다.
일부 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제2 누적 전달 부피(KV2)와 제1 누적 전달 부피(KV1) 사이의 차이를 결정함으로써 제1 주입 부피를 결정한다. 즉, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제2 누적 전달 부피(KV2)에서 제1 누적 전달 부피(KV1)를 차감한다. 이 차감 결과가 제1 주입 부피이다.
5512에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계에 대한 제1 타겟 유량을 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 타겟 유량을 결정한다. 제1 타겟 유량은 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계의 타겟 유량이다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 주입 단계 수(h 1 ) 중 주입 단계의 제1 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여 제1 타겟 유량을 결정한다.
약물 전달 시스템(91)은 제1 주입 단계 지속시간에 걸쳐 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계를 전달하도록 구성된다. 제1 주입 단계 지속시간은 시간 기간(예를 들어, 20s)이다. 일부 실시예들에서, 제1 타겟 유량을 결정하는 것은 제1 주입 부피를 제1 주입 단계 지속시간으로 나누는 것을 포함한다.
일부 실시예들에서, 제1 타겟 유량은 타겟 유량 함수를 사용하여 결정된다. 타겟 유량 함수는 누적 부피 함수의 도함수일 수 있다.
여기서 Rate는 타겟 유량이고, t는 관련 시간이다.
일부 실시예들에서, 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 각각의 주입 단계 지속시간은 동일할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 대안으로, 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계의 적어도 일부의 주입 단계 지속시간은 상이할 수 있다. 예를 들어, 제1 주입 단계 지속시간은 제1 주입 단계 수(h1) 중 또 다른 주입 단계의 주입 단계 지속시간과 다를 수 있다.
일부 실시예들에서, 제1 주입 단계 지속시간은 제1 주입 단계 수(h1) 중 또 다른 주입 단계의 주입 단계 지속시간 미만이다. 이러한 경우, 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계는 제1 주입 단계 수(h1) 중 또 다른 주입 단계보다 초기 시간에 더 가깝게 전달될 수 있다. 대안으로, 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계는 제1 주입 단계 수(h1) 중 또 다른 주입 단계보다 초기 시간으로부터 더 멀리 전달될 수 있다.
5514에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계에 대한 제1 약제학적 용량(Dosec1)을 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 약제학적 용량(Dosec1)을 결정한다. 제1 약제학적 용량(Dosec1)은 초기 시간과 초기 주입 투여 시간 사이에 약물 전달 장치에 의해 출력될 누적 약제학적 제제 용량을 나타낸다. 이는 약제학적 제제의 활성제의 누적 용량일 수 있다. 초기 주입 투여 시간은 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 시작에 해당한다. 약물 전달 장치(90)로부터 배출되는 유체는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 시 희석 챔버(100)에 저장된 유체이다. 즉, 유체는 희석된 약제학적 제제이다. 누적 약제학적 제제 용량은 이 유체에서 약물 전달 장치(90)에 의해 출력되는 활성제의 용량(즉, 양)이다. 본원에 설명된 바와 같이, 초기 시간은 주입 프로세스의 시작에 해당한다. 예를 들어, 초기 시간은 0일 수 있다. 초기 주입 투여 시간은 초기 시간과 관련하여 인덱싱될 수 있다. 예를 들어, 초기 주입 투여 시간은 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계가 초기 시간 이후에 시작되는 밀리초 또는 초의 수일 수 있다.
주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 용량 함수를 사용하여 제1 약제학적 용량(Dosec1)을 결정한다. 용량 함수는 하나 이상의 입력을 갖는다. 용량 함수의 하나 이상의 입력은 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 초기 주입 투여 시간, 농도 입력(Cp), 시간 입력(i), 희석 챔버 부피 입력(Vd) 및 부피 입력(Vp) 중 하나 이상을 포함한다. 용량 함수는 유량 함수를 포함한다. 특히, 용량 함수는 초기 주입 투여 시간에서의 유량 함수를 포함한다. 유량 함수는 본원에 설명된 탄시 함수일 수 있다. 따라서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 농도 입력(Cp) 및 초기 주입 투여 시간에서의 유량 함수의 값에 적어도 부분적으로 기초하여 제1 약제학적 용량(Dosec1)을 결정한다.
용량 함수는 다음과 같이 표현될 수 있다:
여기서,
t는 용량 함수가 해결되는 시간을 나타내는 관련 시간이고;
Dosec는 관련 시간 t를 기준으로 전달된 약제학적 용량을 나타내고;
Cp는 농도 입력이고;
;
i는 시간 입력이고;
Vp는 부피 입력이다.
용량 함수에서 Dosec를 해결하면 초기 시간과 관련 시간(t) 사이에 약물 전달 장치(90)에 의해 출력될 활성제(즉, 약제학적 제제)의 누적 용량의 표시를 제공한다.
따라서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 다음을 계산함으로써 제1 약제학적 용량(Dosec1)을 결정한다.
여기서,
Dosec1는 제1 약제학적 용량을 나타내고;
ti2는 초기 주입 투여 시간을 나타내고;
.
제1 약제학적 용량(Dosec1)은 초기 시간과 관련 시간(ti2) 사이에 약물 전달 장치(90)에 의해 출력될 활성제(즉, 약제학적 제제)의 누적 용량의 표시를 제공한다.
5516에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계에 대한 제2 약제학적 용량(Dosec2)을 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제2 약제학적 용량(Dosec2)을 결정한다. 제2 약제학적 용량(Dosec2)은 초기 시간과 후속 주입 투여 시간 사이에 약물 전달 장치에 의해 출력될 누적 약제학적 제제 용량을 나타낸다. 이는 약제학적 제제의 활성제의 누적 용량일 수 있다. 초기 시간과 후속 주입 투여 시간 사이에 약물 전달 장치에 의해 출력될 누적 약제학적 제제 용량을 제2 누적 약제학적 제제 용량이라 칭할 수 있다. 약물 전달 장치(90)로부터 배출되는 유체는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 시 희석 챔버(100)에 저장된 유체이다. 즉, 유체는 희석된 약제학적 제제이다. 누적 약제학적 제제 용량은 이 유체에서 약물 전달 장치(90)에 의해 출력되는 활성제의 용량(즉, 양)이다. 본원에 설명된 바와 같이, 초기 시간은 주입 프로세스의 시작에 해당한다. 후속 주입 투여 시간은 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 종료에 해당한다. 후속 주입 투여 시간은 초기 시간과 관련하여 인덱싱될 수 있다. 예를 들어, 후속 주입 투여 시간은 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계가 초기 시간 이후에 종료되는 밀리초 또는 초의 수일 수 있다.
주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 용량 함수를 사용하여 제2 약제학적 용량(Dosec2)을 결정한다.
특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 다음을 계산함으로써 제2 약제학적 용량(Dosec2)을 결정한다:
여기서,
Dosec2는 제2 약제학적 용량을 나타내고;
ts2는 후속 주입 투여 시간을 나타내고;
.
제2 약제학적 용량(Dosec2)은 초기 시간과 후속 주입 투여 시간(ts2) 사이에 약물 전달 장치(90)에 의해 출력될 활성제(즉, 약제학적 제제)의 누적 용량의 표시를 제공한다.
5518에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계에 대한 용량 타겟을 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 용량 타겟을 결정한다. 용량 타겟은 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치에 의해 출력될 약제학적 제제 용량을 나타낸다. 약제학적 제제 용량은 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치에 의해 출력될 활성제의 용량일 수 있다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 약제학적 용량(Dosec1) 및 제2 약제학적 용량(Dosec2)에 적어도 부분적으로 기초하여 용량 타겟을 결정한다.
일부 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제2 약제학적 용량(Dosec2)과 제1 약제학적 용량(Dosec1) 사이의 차이를 결정함으로써 용량 타겟을 결정한다. 즉, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제2 약제학적 용량(Dosec2)에서 제1 약제학적 용량(Dosec1)을 차감한다. 이 차감 결과가 용량 타겟이다.
5520에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 농도 추정치를 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 농도 추정치를 결정한다. 농도 추정치는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계에 대한 것이다. 농도 추정치는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)로부터 배출된 유체의 약제학적 제제 농도를 나타낸다. 이는 희석 챔버(100)에 저장된 유체 내 활성제의 농도일 수 있다. 농도 추정치는 제2 주입 단계 수(h2) 중 각각의 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)로부터 배출될 유체의 약제학적 제제 농도를 나타낸다. 이는 제2 시간 윈도우 동안 희석 챔버(100)의 유체 내 약제학적 제제의 농도가 일정하기 때문이다.
주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 농도 추정 함수를 사용하여 농도 추정치를 결정한다. 농도 추정 함수는 본원에 설명된 바와 같을 수 있다. 농도 추정 함수는 하나 이상의 입력을 갖는다. 농도 추정 함수의 하나 이상의 입력은 농도 입력(Cp), 희석 챔버 부피 입력(Vd) 및 부피 입력(Vp) 중 하나 이상을 포함한다. 따라서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 농도 입력(Cp), 희석 챔버 부피 입력(Vd) 및 부피 입력(Vp) 중 하나 이상에 적어도 부분적으로 기초하여 농도 추정치를 결정한다.
농도 함수는 다음과 같이 표현될 수 있다:
여기서,
Cdc는 농도 추정치를 나타내고;
Cp는 농도 입력이고;
Vp는 부피 입력이고;
Vd는 희석 챔버 부피 입력이다.
5522에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계에 대한 제2 주입 부피를 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제2 주입 부피를 결정한다. 제2 주입 부피는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)로부터 배출될 유체의 부피를 나타낸다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 용량 타겟 및 농도 추정치에 적어도 부분적으로 기초하여 제2 주입 부피를 결정한다.
일부 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 용량 타겟을 농도 추정치로 나눔으로써 제2 주입 부피를 결정한다.
5524에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계에 대한 제2 타겟 유량을 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제2 타겟 유량을 결정한다. 제2 타겟 유량은 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 타겟 유량이다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 제2 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여 제2 타겟 유량을 결정한다.
일부 실시예들에서, 제2 타겟 유량은 본원에 설명된 타겟 유량 함수를 사용하여 결정된다.
약물 전달 시스템(91)은 제2 주입 단계 지속시간에 걸쳐 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계를 전달하도록 구성된다. 제2 주입 단계 지속시간은 시간 기간(예를 들어, 20s)이다. 일부 실시예들에서, 제2 타겟 유량을 결정하는 것은 제2 주입 부피를 제2 주입 단계 지속시간으로 나누는 것을 포함한다.
일부 실시예들에서, 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 각각의 주입 단계 지속시간은 동일할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 대안으로, 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 적어도 일부의 주입 단계 지속시간은 상이할 수 있다. 예를 들어, 제2 주입 단계 지속시간은 제2 주입 단계 수(h2) 중 또 다른 주입 단계의 주입 단계 지속시간과 다를 수 있다.
일부 실시예들에서, 제2 주입 단계 지속시간은 제2 주입 단계 수(h2) 중 또 다른 주입 단계의 주입 단계 지속시간 미만이다. 이러한 경우, 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계는 제2 주입 단계 수(h2) 중 또 다른 주입 단계보다 초기 시간에 더 가깝게 전달될 수 있다. 대안으로, 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계는 제2 주입 단계 수(h2) 중 또 다른 주입 단계보다 초기 시간으로부터 더 멀리 전달될 수 있다.
주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여 주입 프로세스를 생성한다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제2 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여 주입 프로세스를 생성한다. 주입 프로세스는 주입 프로그램으로 지칭될 수 있다. 주입 프로세스는 의도한 대로 활성제를 전달하기 위해 주입 동안 제1 플런저가 작동될 속도를 정의한다. 즉, 주입 프로세스는 미리 결정된 시간 단위에 걸쳐 약물 전달 장치(90)에 의해 배출될 유체의 부피를 정의한다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 주입 컴퓨팅 장치 메모리(258)에 주입 프로세스를 저장한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 주입 프로세스를 주입 컴퓨팅 장치 메모리(258)에 주입 프로세스 파일 형태로 저장한다.
일부 실시예들에서, 임상의는 주입 프로세스 파일을 USB 메모리 모듈과 같은 이동식 저장 매체에 저장한다. 임상의는 주입 프로세스 파일을 주입 장치(93)에 전달할 수 있다. 그런 다음 주입 장치(93)는 주입 프로세스 파일을 사용하여 주입 프로세스를 수행할 수 있다. 일부 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 주입 프로세스 파일을 주입 장치(93)에 전송한다. 예를 들어, 통신 네트워크(264)는 네트워크(예를 들어, 인터넷 또는 근거리 통신망) 형태일 수 있다. 이러한 경우, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 통신 네트워크(264)를 통해 주입 장치(93)에 주입 프로세스 파일을 전송할 수 있다.
5526에서, 주입 장치(93)는 주입 프로세스를 수행한다. 특히, 5526에서, 주입 장치(93)는 약물 전달 장치의 플런저를 작동시킨다. 특히, 주입 장치(93)는 제1 플런저(92)를 작동시킨다. 주입 장치 프로세서는 제어 신호를 주입 장치 액추에이터로 보내 제1 플런저(92)를 작동시킨다. 따라서 일부 실시예들에서, 주입 장치(93)는 주입 장치 액추에이터를 작동시켜 제1 플런저(92)를 작동시킨다고 말할 수 있다.
주입 장치 액추에이터가 주사기 드라이버(또는 또 다른 접촉 기반 액추에이터) 형태인 경우, 주입 장치(93)는 주사기 드라이버(또는 다른 액추에이터)를 작동시켜 제1 플런저(92)를 작동시킬 수 있다. 주입 장치(93)는 주입 장치 액추에이터를 이동시켜 제1 플런저(92)와 접촉하도록 할 수 있다. 주입 장치(93)는 주입 장치 액추에이터를 계속 이동시켜 용기(96) 내에서 제1 플런저(92)의 이동을 야기할 수 있다. 특히, 주입 장치 액추에이터는 희석 챔버 유출구(110)를 향해 제1 플런저(92)를 이동시키도록 작동될 수 있다. 제1 플런저(92)의 이러한 이동은 제1 플런저(92)의 작동으로 간주될 수 있다.
본원에 설명된 바와 같이, 일부 실시예들에서, 주입 장치(93)는 진공 주입 장치 형태일 수 있다. 진공 주입 장치는 희석 챔버 유출구(110)에 진공 압력을 가할 수 있으며, 이는 제1 플런저(92)의 모션을 유발할 수 있다. 이러한 제1 플런저(92)의 모션은 제1 플런저(92)의 작동으로 간주된다. 따라서, 일부 실시예들에서, 주입 장치(93)는 희석 챔버 유출구(110)에 진공 압력을 인가하는 방식으로 적어도 부분적으로 제1 플런저(92)를 작동시킨다.
주입 장치(93)는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)로부터 유체의 제1 주입 부피가 배출되도록 제1 플런저(92)를 작동시킨다. 다시 말해서, 주입 장치(93)는 제1 플런저(92)를 작동시켜 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)로부터 유체의 제1 주입 부피를 배출한다. 주입 장치(93)는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)로부터 유체의 제1 주입 부피가 제1 타겟 유량으로 배출되도록 제1 플런저(92)를 작동시킨다.
주입 장치(93)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)로부터 유체의 제2 주입 부피가 배출되도록 제1 플런저(92)를 작동시킨다. 다시 말해서, 주입 장치(93)는 제1 플런저(92)를 작동시켜 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)로부터 유체의 제2 주입 부피를 배출한다. 주입 장치(93)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)로부터 유체의 제2 주입 부피가 제2 타겟 유량으로 배출되도록 제1 플런저(92)를 작동시킨다.
일부 실시예들에서, 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)로부터 배출될 유체 내 활성제의 농도는 제1 농도이다. 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)로부터 배출될 유체 내 활정제의 농도는 제2 농도이다. 일부 실시예들에서, 제1 농도는 제2 농도보다 적어도 한 자릿수 더 낮다. 즉, 일부 실시예들에서, 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)로부터 배출될 유체의 주입 부피 내 활성제의 농도는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(90)로부터 배출될 유체의 제2 주입 부피 내 활성제의 농도보다 적어도 한 자릿수 더 낮다. 일부 실시예들에서, 제1 농도는 제2 농도보다 적어도 한 자릿수 더 크다. 일부 실시예들에서, 제1 농도는 제2 농도보다 적어도 한 자릿수 더 작다. 일부 실시예들에서, 제1 농도는 제2 농도와 같다.
트랜지션 주입 단계
일부 실시예들에서, 제1 플런저(92)는 주입 프로세스의 주입 단계 동안 제2 플런저(94)와 접촉한다. 즉, 제1 시간 윈도우는 주입 프로세스의 주입 단계 동안 제2 시간 윈도우로 전환된다. 주입 단계는 트랜지션 주입 단계(ht)로 지칭될 수 있다. 트랜지션 시간은 제1 시간 윈도우와 제2 시간 윈도우를 나누는 시간 지점을 나타낸다.
일부 실시예들에서, 방법(5500)은 트랜지션 시간을 결정하는 단계를 포함한다. 주입 컴퓨팅 장치(151)는 트랜지션 시간을 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 트랜지션 시간을 결정한다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 트랜지션 누적 전달 부피(KVT)를 부피 입력(Vp)과 동일하게 함으로써 트랜지션 시간을 결정할 수 있다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 누적 부피 함수를 사용하여 트랜지션 시간을 결정할 수 있다. 예를 들어, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 하기의 방정식에서 트랜지션 시간(tt)을 구할 수 있다:
여기서 KVT는 트랜지션 누적 전달 부피를 나타내고, tt는 트랜지션 시간을 나타낸다.
일부 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 트랜지션 시간 함수를 사용하여 트랜지션 시간을 결정한다. 트랜지션 시간 함수는 아래와 같이 재현된다:
여기서 tt는 트랜지션 시간이다.
일부 실시예들에서, 방법(5500)은 트랜지션 주입 단계(ht)에 대한 트랜지션 주입 단계 부피를 결정하는 단계를 포함한다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 트랜지션 주입 단계(ht)에 대한 트랜지션 주입 단계 부피를 결정한다. 제1 트랜지션 주입 부피는 트랜지션 주입 단계(ht)의 제1 부분 동안(즉, 제1 시간 윈도우 동안) 약물 전달 장치(90)로부터 배출될 유체의 부피를 나타낸다. 제2 트랜지션 주입 부피는 트랜지션 주입 단계(ht)의 제2 부분 동안(즉, 제2 시간 윈도우 동안) 약물 전달 장치(90)로부터 배출될 유체의 부피를 나타낸다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 트랜지션 주입 부피와 제2 트랜지션 주입 부피의 합을 결정함으로써 트랜지션 주입 단계 부피를 결정한다.
일부 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 5506을 참조하여 설명된 누적 전달 부피 함수를 사용하여 트랜지션 주입 단계(ht)에 대한 제1 트랜지션 주입 부피를 결정한다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 초기 시간부터 초기 트랜지션 주입 단계 시간까지 전달될 유체의 부피를 계산한다. 초기 트랜지션 주입 단계 시간은 트랜지션 주입 단계(ht)의 시작에 해당한다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 초기 시간부터 트랜지션 시간(tt)까지 전달될 유체의 부피를 계산한다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 초기 시간부터 트랜지션 시간(tt)까지 전달될 유체의 부피에서 초기 시간부터 초기 트랜지션 주입 단계 시간까지 전달될 유체의 부피를 차감한다.
일부 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 5514, 5516, 5518, 5520 및 5522을 참조하여 설명된 트랜지션 주입 단계(ht)에 대한 제2 트랜지션 주입 부피를 결정한다.
일부 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 트랜지션 타겟 유량을 결정한다. 트랜지션 타겟 유량은 트랜지션 주입 단계(ht) 동안 약물 전달 장치(90)로부터 유체가 배출될 유량을 나타낸다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 트랜지션 단계 부피에 적어도 부분적으로 기초하여 트랜지션 타겟 유량을 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 트랜지션 단계 부피를 트랜지션 단계 지속시간으로 나눔으로써 트랜지션 타겟 유량을 결정한다. 트랜지션 단계 지속시간은 트랜지션 주입 단계(ht)가 전달되는 시간 기간에 해당한다.
트랜지션 주입 단계(ht)는 트랜지션 주입 단계 지속시간에 걸쳐 수행된다. 트랜지션 주입 단계 지속시간은 트랜지션 시간을 포함한다.
주입 장치(93)는 트랜지션 주입 단계(ht) 동안 약물 전달 장치(90)로부터 유체의 트랜지션 단계 주입 부피가 배출되도록 제1 플런저(92)를 작동시킨다. 다시 말해서, 주입 장치(93)는 제1 플런저(92)를 작동시켜 트랜지션 주입 단계(ht) 동안 약물 전달 장치(90)로부터 유체의 트랜지션 주입 부피를 배출한다. 주입 장치(93)는 트랜지션 주입 단계(ht) 동안 약물 전달 장치(90)로부터 유체의 트랜지션 주입 부피가 트랜지션 타겟 유량으로 배출되도록 제1 플런저(92)를 작동시킨다.
트랜지션 주입 단계(ht)는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계와 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 사이에 있다.
본원에 설명된 바와 같이, 일부 경우에, 주입 프로세스는 줄어들지 않는 상태로 둔다면 최대 주입 속도를 초과하는 속도로 활성제를 전달할 수 있다. 최대 주입 속도는 활성제에 따라 다를 수 있다. 일부 실시예들에서, 주입 프로세스를 결정할 때, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 최대 투여 시간을 결정한다. 최대 투여 시간은 최대 주입 속도 임계값에 도달하는 투여 시간 지점을 나타낸다. 최대 주입 속도 임계값은 활성제가 환자에게 안전하게 제공될 수 있는 최대 속도에 해당한다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 투여 속도 함수(dose rate function)를 사용하여 주입 프로세스가 활성제를 최대 주입 속도로 전달할 시간을 결정한다. 투여 속도 함수는 본원에 설명된 바와 같으며, 아래와 같이 표시된다:
여기서 Dr은 주입 프로세스의 특정 시간(t)에서의 투여 속도이고 T(t)는 탄시 속도 함수이다.
임상의는 특정 활성제에 대한 최대 주입 속도를 조회하거나, 또는 대안으로 주입 장치는 데이터베이스를 참조하여 최대 주입 속도를 검색할 수 있다. 최대 주입 속도는 투여 속도 함수의 투여 속도(Dr)와 동일하게 설정될 수 있다. 그런 다음 이 최대 주입 속도가 전달되는 시간이 결정될 수 있다. 이는 최대 투여 시간이다.
주입 컴퓨팅 장치(151)는 이 시간이 제1 시간 윈도우에 있는지 제2 시간 윈도우에 있는지를 결정한다. 제1 시간 윈도우에 있는 경우, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 이 지점에 전달된 유체의 누적 부피를 결정한다. 이는 본원에 설명된 누적 부피 함수를 사용하여 수행될 수 있다. 그런 다음 주입 컴퓨팅 장치(151)는 일정 부피 함수를 사용하여 최대 주입 속도 이하로 활성제를 제공하면서 주입이 진행되도록 보장한다.
최대 투여 시간이 제2 시간 윈도우에 있는 경우, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 항속 주입 함수를 사용하여 최대 주입 속도 이하로 활성제를 제공하면서 주입이 진행되도록 보장한다. 이는 제2 시간 윈도우의 나머지 시간 동안과 주입 프로세스가 끝날 때까지일 수 있다.
누적 부피 함수의 도함수(켈리(Kelly) 누적 부피 함수)
누적 부피 함수의 도함수는 본원에 상세하게 설명되어 있다. 누적 부피 함수는 켈리 누적 부피 함수이다. 누적 부피 함수는 주입 프로세스 중에 희석 챔버(100)가 비워지는 경우 약물 전달 시스템(91)을 제어하는 데 사용된다. 그러나 누적 부피 함수는 희석 챔버(100)의 부피가 일정하게 유지되는 시간에만 사용된다. 즉, 누적 부피 함수는 제1 시간 윈도우 동안에만 사용된다. 누적 부피 함수는 제1 플런저(92)의 작동에 의해 활성제 챔버(98)가 비워지는 속도를 결정한다. 제1 플런저(92)의 이러한 작동은 직접 가해진 힘으로 제1 플런저(92)를 접촉시켜 이동시키는 것에 의하거나, 희석 챔버(100)에 저장된 유체를 희석 챔버 개구(110) 밖으로 흡입함으로써 이루어질 수 있다.
희석 챔버(100) 내의 약제학적 제제의 양의 변화율은 Ad'(v)로 표현될 수 있다. 이는 희석 챔버 안팎으로 전달되는 유체의 누적 부피(v)와 관련될 수 있다. 희석 챔버(100) 안팎으로 전달되는 유체의 누적 부피(v)는 활성제 챔버(98) 내 활성제의 농도(Cp)에서 (v) mL가 주입된 시점에서의 희석 챔버(100) 내 활성제의 농도 Cd(v)를 뺀 것과 동일하다.
희석 챔버(100) 내 활성제의 농도 Cd(v)는 희석 챔버 내 활성제의 양 Ad(v)를 희석 챔버의 부피(Vd)로 나눈 것과 동일하다. 따라서:
따라서,
또는
이러한 1차 선형 방정식은 희석 챔버에 들어오거나 나가는 유체의 누적 부피(v)에 대해 희석 챔버 내 약물의 양을 나타내며, 다음과 같은 적분 계수, I를 갖는다:
여기서,
그리고 다음과 같은 항등식이 알려져 있다:
1차 선형 방정식에 I를 곱하면 다음과 같다:
결과적으로, 이는 동일한 형식으로 작성될 수 있다:
양 변 모두를 적분한다:
따라서,
또는
여기서 C1은 상수이다.
V=0에서, A(Vd)=0이고, 따라서: V = 0에서, A(Vd)=0이므로,
그래서,
또는
누적 부피가 희석 챔버에 주입되거나 희석 챔버로부터 배출될 때 희석 챔버(100) 내 활성제의 농도(C(Vd))는 다음과 같다:
C(Vd)의 적분은 해당 지점에서 희석 챔버를 떠난 누적 부피(V)에 대해 희석 챔버(100)를 떠나는 누적 용량이다.
따라서,
여기서 C2는 상수이다.
용량 = 0, V = 0에서:
따라서,
따라서,
따라서,
우리는 또한 주입 프로세스 중 언제든지 용량이 탄시 용량 함수(본원에 설명된 바와 같음)에 의해 제공된다는 것을 알고 있으며, 이는 Cp × 탄시 부피 함수이며, 이는 Cp × 탄시 속도 함수의 적분이다:
따라서 임의의 누적 용량에 대해, 누적 부피와 누적 경과 시간 둘 모두를 계산할 수 있다. 따라서 시간과 관련하여 전달된 누적 부피를 다음과 같이 표현할 수 있다:
다음과 같이 단순화되었다:
이는 시간(t)에 대한 누적 부피(v)에 대해 구할 수 있으며, 다음과 같은 누적 부피 함수의 정확한 형태(켈리 누적 부피 함수의 정확한 형태)를 제공한다:
이 경우, 는 본원에 설명된 누적 전달 부피 KV와 동일하다. W0은 람베르트 W 함수의 기본 분기(분기 0)이다. 람베르트 W 함수는 wew의 역함수로 정의된다.
누적 부피의 도함수는 속도(시간당 부피)로서, 다음과 같은 정확한 형태(켈리 속도 함수의 정확한 형태)의 속도 함수를 제공한다:
일정 용량 주입 누적 부피 함수
일부 실시예들에서, 주입 장치 프로세서는 제1 주입 부분에 대해 방법(5500)에 따라 주입을 수행하도록 구성되고, 제2 주입 부분에 대해 일정 용량 프로세스에 따라 방법을 수행하도록 구성된다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 최대 투여 시간을 결정하도록 구성된다. 최대 투여 시간은 주입 프로세스의 투여 속도가 최대 투여 임계값에 도달하는 시간 윈도우 내의 시간이다. 최대 투여 시간이 제1 시간 윈도우 내에 있는 경우, 위에서 설명된 누적 부피 함수를 사용하는 대신, 주입 장치 프로세서(주입 프로세스 파일을 통해)는 일정 용량 누적 부피 함수에 의해 관리된다. 방법(5500)의 경우, 일정 용량 누적 부피 함수는 켈리 일정 용량 누적 부피 함수로 지칭될 수 있다. 켈리 일정 용량 누적 부피 함수는 다음과 같을 수 있다:
환자에게 약제학적 제제를 전달하기 위한 방법(5600)
도 56은 일부 실시예들에 따른, 환자에게 약제학적 제제를 전달하기 위한 방법(5600)의 프로세스 흐름도이다. 방법(5600)은 도 1 내지 11e를 참조하여 설명된 약물 전달 시스템(1) 및/또는 약물 전달 장치(10)에 의해 수행될 수 있다. 방법(5600)은 도 30 내지 34a 또는 35 내지 43을 참조하여 설명된 약물 전달 시스템(91) 및/또는 약물 전달 장치(90)에 의해 수행될 수 있다. 방법(5600)은 도 44 내지 47a를 참조하여 설명된 약물 전달 시스템 및/또는 약물 전달 장치(136)에 의해 수행될 수 있다. 약제학적 제제는 초기 시간에 시작되는 주입 프로세스에 의해 환자에게 전달된다. 방법(5600)이 도 1 내지 11e를 참조하여 설명되어 있지만, 그 설명은 도 30 내지 34a 또는 35 내지 43을 참조하여 설명된 약물 전달 시스템(91) 및/또는 약물 전달 장치(90) 그리고 도 44 내지 47a를 참조하여 설명된 약물전달 시스템 및/또는 약물 전달 장치(136)에도 적용 가능하다는 것이 이해될 것이다.
방법(5600) 중 일부 또는 전부는 주입 장치 프로세서(즉, 주입 장치의 프로세서)에 의해 수행될 수 있다. 방법 중 일부 또는 전부는 주입 컴퓨팅 장치(151)에 의해 수행될 수 있다. 방법 중 일부 또는 전부는 또 다른 컴퓨팅 장치에 의해 수행될 수 있다. 따라서 방법(5600)은 컴퓨터 구현 방법으로 간주될 수 있다.
5602에서, 주입 컴퓨팅 장치는 하나 이상의 방법 입력을 수신한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 하나 이상의 방법 입력을 수신한다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 방법 입력은 복수의 방법 입력을 포함한다. 방법 입력은 주입 컴퓨팅 장치 사용자 인터페이스(260)를 통해(예를 들어, 디스플레이 및/또는 키보드를 통해) 수신될 수 있다. 일부 실시예들에서, 방법 입력 중 적어도 하나는 누적 전달 부피 함수의 입력이다. 일부 실시예들에서, 방법 입력 중 적어도 하나는 용량 함수의 입력이다. 임상의는 하나 이상의 방법 입력을 입력할 수 있다.
일부 실시예들에서, 하나 이상의 방법 입력은 농도 입력(Cp)을 포함한다. 농도 입력(Cp)은 본원에 설명된 바와 같을 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 방법 입력은 부피 입력(Vp)을 포함한다. 부피 입력(Vp)은 본원에 설명된 바와 같을 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 방법 입력은 희석 챔버 부피 입력(Vd)을 포함한다. 희석 챔버 부피 입력(Vd)은 본원에 설명된 바와 같을 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 방법 입력은 시간 입력(i)을 포함한다. 시간 입력(i)은 본원에 설명된 바와 같을 수 있다. 시간 입력(i)은 약제학적 제제가 전달될 시간 윈도우를 나타낸다.
5604에서, 주입 컴퓨팅 장치는 시간 윈도우 내에서 수행될 주입 단계의 수(h)를 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 시간 윈도우 내에서 수행될 주입 단계들의 수(h)를 결정한다. 시간 윈도우 및 주입 단계 수(h)는 본원에 설명된 바와 같을 수 있다.
일부 실시예들에서, 주입 단계 수(h)를 결정하는 것은 주입 단계 수(h)를 수신하는 것을 포함한다. 주입 단계 수(h)는 (예를 들어, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서에 의해) 주입 단계 입력으로서 수신될 수 있다. 대안으로, 하나 이상의 방법 입력은 주입 단계 수(h)를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 주입 단계 수(h)를 결정하는 것은 시간 윈도우(g) 및 시간 입력(i) 내에서 (분당) 수행될 주입 단계 수의 곱을 계산하는 것을 포함한다. 즉, 주입 단계 수(h)를 결정하기 위해, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 다음을 계산한다:
여기서 h는 시간 윈도우 내에서 수행될 주입 단계 수이고, g는 주입 프로세스 동안 수행될 분당 주입 단계 수이며, (i)는 시간 입력이다. 따라서 시간 입력(i)은 주입 프로세스의 길이를 분 단위로 나타낼 수 있다. 이러한 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 주입 컴퓨팅 장치 메모리에 주입 단계 수(h)를 저장할 수 있다. 이후 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 주입 단계 수(h)와 관련하여 주입 컴퓨팅 장치 메모리에 판독 트랜잭션을 발행할 수 있고, 이에 응답하여 주입 단계 수(h)를 수신할 수 있다. 따라서, 주입 단계 수(h)를 수신하는 것은 주입 단계 수(h)를 결정하는 것을 포함할 수 있다.
5606에서, 주입 컴퓨팅 장치는 타겟 주입 단계에 대한 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정한다: 타겟 주입 단계는 주입 단계 수(h)의 주입 단계이다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 타겟 주입 단계에 대한 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정한다. 제1 누적 전달 부피(KV1)는 초기 시간과 초기 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치(90)로부터 배출될 유체의 누적 부피를 나타낸다. 약물 전달 장치(10)로부터 배출되는 유체는 타겟 주입 단계 시 희석 챔버(32)에 저장된 유체이다. 즉, 유체는 희석된 약제학적 제제이다. 본원에 설명된 바와 같이, 초기 시간은 주입 프로세스의 시작에 해당한다. 예를 들어, 초기 시간은 0일 수 있다. 초기 주입 단계 시간은 타겟 주입 단계의 시작에 해당한다. 초기 주입 단계 시간은 초기 시간과 관련하여 인덱싱될 수 있다. 예를 들어, 초기 주입 단계 시간은 초기 시간 이후에 타겟 주입 단계가 시작되는 밀리초 또는 초의 수일 수 있다.
주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 누적 전달 부피 함수를 사용하여 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정한다.
일정한 누적 용량 함수를 사용하여 주입 부피 결정
누적 전달 부피 함수는 제2 누적 전달 부피 함수로 지칭될 수 있다. 누적 전달 부피 함수는 일정 누적 부피 함수로 지칭될 수 있다. 누적 전달 부피 함수는 하나 이상의 입력을 갖는다. 누적 전달 부피 함수의 하나 이상의 입력은 초기 주입 단계, 시간 입력(i), 희석 챔버 부피 입력(Vd) 및 부피 입력(Vp) 중 하나 이상을 포함한다. 따라서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 제1 주입 단계 수(h1)의 주입 단계의 초기 주입 단계 시간, 시간 입력(i), 희석 챔버 부피 입력(Vd) 및 부피 입력(V p ) 중 하나 이상에 적어도 부분적으로 기초하여 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정한다.
누적 전달 부피 함수는 다음과 같이 표현될 수 있다:
여기서,
KV는 시간 t에서 전달된 누적 부피(즉, 누적 전달 부피)를 나타내고;
Vd는 희석 챔버 부피 입력이고;
W0은 람베르트 W 함수의 기본 분기이고;
i는 시간 입력이고;
t는 누적 전달 부피 함수가 해결되는 시간을 나타내는 관련 시간이고;
Vp는 부피 입력이다.
누적 전달 부피 함수에서 KV를 해결하면 초기 시간과 관련 시간(t) 사이에 약물 전달 장치(10)로부터 배출될 유체의 누적 부피의 표시를 제공한다.
따라서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 다음을 계산함으로써 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정한다:
여기서,
KV1은 제1 누적 전달 부피를 나타내고;
ti는 타겟 주입 단계의 초기 주입 단계 시간을 나타낸다.
제1 누적 전달 부피(KV1)는 초기 시간과 초기 주입 단계 시간(ti) 사이에 약물 전달 장치(10)로부터 배출될 유체의 누적 부피의 표시를 제공한다.
5608에서, 주입 컴퓨팅 장치는 타겟 주입 단계에 대한 제2 누적 전달 부피(KV2)를 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 타겟 주입 단계에 대한 제2 누적 전달 부피(KV2)를 결정한다. 제2 누적 전달 부피(KV2)는 초기 시간과 후속 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치(10)로부터 배출될 유체의 누적 부피를 나타낸다. 초기 시간과 후속 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치(10)로부터 배출될 유체의 누적 부피를 제2 누적 부피라 칭할 수 있다. 약물 전달 장치(10)로부터 배출되는 유체는 제1 주입 단계 수(h1)의 주입 단계 시 희석 챔버(100)에 저장된 유체이다. 즉, 유체는 희석된 약제학적 제제이다. 본원에 설명된 바와 같이, 초기 시간은 주입 프로세스의 시작에 해당한다. 후속 주입 단계 시간은 타겟 주입 단계의 종료에 해당한다. 후속 주입 단계 시간은 초기 시간과 관련하여 인덱싱될 수 있다. 예를 들어, 후속 주입 단계 시간은 초기 시간 이후에 타겟 주입 단계가 종료되는 밀리초 또는 초의 수일 수 있다.
주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 누적 전달 부피 함수를 사용하여 제2 누적 전달 부피(KV2)를 결정한다.
특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 다음을 계산함으로써 제2 누적 전달 부피(KV2)를 결정한다:
여기서,
KV2는 제2 누적 전달 부피를 나타내고;
ts는 타겟 주입 단계의 후속 주입 단계 시간을 나타낸다.
제2 누적 전달 부피(KV2)는 초기 시간과 후속 주입 단계 시간(ts) 사이에 약물 전달 장치(10)로부터 배출될 유체의 누적 부피의 표시를 제공한다.
5610에서, 주입 컴퓨팅 장치는 타겟 주입 단계에 대한 주입 부피를 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 주입 부피를 결정한다. 주입 부피는 타겟 주입 단계 동안 약물 전달 장치(10)로부터 배출될 유체의 부피를 나타낸다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 제1 누적 전달 부피(KV1) 및 제2 누적 전달 부피(KV2)에 적어도 부분적으로 기초하여 주입 부피를 결정한다.
일부 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 제2 누적 전달 부피(KV2)와 제1 누적 전달 부피(KV1) 사이의 차이를 결정함으로써 제1 주입 부피를 결정한다. 즉, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 제2 누적 전달 부피(KV2)에서 제1 누적 전달 부피(KV1)를 차감한다. 이 차감 결과가 제1 주입 부피이다.
가변 누적 부피 함수를 이용한 주입 부피 결정
일부 실시예들에서, 누적 전달 부피 함수는 가변 누적 부피 함수 형태이다. 즉, 가변 누적 부피 함수에 따라 제어될 때 약물 전달 장치(10)에 의해 배출되는 유체의 부피는 시간에 따라 변한다(예를 들어, 연속적인 주입 단계에 걸쳐 증가함).
본원에 설명된 바와 같이, 누적 전달 부피 함수는 하나 이상의 입력을 갖는다. 누적 전달 부피 함수의 하나 이상의 입력은 초기 주입 단계, 시간 입력(i), 희석 챔버 부피 입력(Vd), 부피 입력(Vp) 및 람베르트 W 함수의 기본 분기(W0) 중 하나 이상을 포함한다. 따라서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 제1 주입 단계 수(h1)의 주입 단계의 초기 주입 단계 시간, 시간 입력(i), 희석 챔버 부피 입력(Vd) 및 부피 입력(Vp) 중 하나 이상에 적어도 부분적으로 기초하여 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정한다.
누적 전달 부피 함수(즉, 가변 누적 부피 함수)는 다음과 같이 표현될 수 있다:
여기서:
KV는 관련 누적 전달 부피를 나타내고;
Vd는 희석 챔버 부피 입력이고;
i는 시간 입력이고;
t는 누적 전달 부피 함수가 해결되는 시간을 나타내는 관련 시간이고;
β는 부피 파라미터이고;
Vp는 부피 입력이다.
일부 실시예들에서, 부피 파라미터(β)는 다음을 계산함으로써 결정된다:
이러한 실시예들에서, 누적 전달 부피 함수는 새들레어 누적 부피 함수로 지칭될 수 있다.
일부 실시예들에서, 부피 입력(Vp)는 증가된다. 증가된 부피 입력(Vp2)은 다음을 계산함으로써 결정된다:
여기서:
Vp2는 증가된 부피 입력이고;
W0은 람베르트 W 함수의 기본 분기이고;
V0는 약제학적 제제의 의도된 전달 부피(즉, 주입 동안 환자에게 투여될 약물의 양을 포함하는 약제학적 제제의 부피)이다.
이러한 실시예들에서, 누적 전달 부피 함수는 새들레어 증가된 부피 누적 함수로 지칭될 수 있다. 증가된 부피 입력(Vp2)은 이러한 전달 방법을 사용할 때 약제학적 제제의 일부가 희석 챔버에 남아 있기 때문에 결정된다.
누적 전달 부피 함수에서 KV를 해결하면 초기 시간과 관련 시간(t) 사이에 약물 전달 장치(10)로부터 배출될 유체의 누적 부피의 표시를 제공한다.
따라서, 일부 실시예들에서, 5606에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 다음을 계산함으로써 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정한다:
여기서,
KV1은 제1 누적 전달 부피를 나타내고;
ti는 타겟 주입 단계의 초기 주입 단계 시간을 나타낸다.
제1 누적 전달 부피(KV1)는 초기 시간과 초기 주입 단계 시간(ti) 사이에 약물 전달 장치(10)로부터 배출될 유체의 누적 부피의 표시를 제공한다.
일부 실시예들에서, 5608에서, 주입 컴퓨팅 장치는 타겟 주입 단계에 대한 제2 누적 전달 부피(KV2)를 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 타겟 주입 단계에 대한 제2 누적 전달 부피(KV2)를 결정한다. 제2 누적 전달 부피(KV2)는 타겟 주입 단계의 초기 시간과 후속 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치(10)로부터 배출될 유체의 누적 부피를 나타낸다. 초기 시간과 후속 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치(10)로부터 배출될 유체의 누적 부피를 제2 누적 부피라 칭할 수 있다. 약물 전달 장치(10)로부터 배출되는 유체는 타겟 주입 단계 시 희석 챔버(32)에 저장된 유체이다. 즉, 유체는 희석된 약제학적 제제이다. 본원에 설명된 바와 같이, 초기 시간은 주입 프로세스의 시작에 해당한다. 후속 주입 단계 시간은 타겟 주입 단계의 종료에 해당한다. 후속 주입 단계 시간은 초기 시간과 관련하여 인덱싱될 수 있다. 예를 들어, 후속 주입 단계 시간은 초기 시간 이후에 타겟 주입 단계가 종료되는 밀리초 또는 초의 수일 수 있다.
주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 가변 누적 전달 부피 함수를 사용하여 제2 누적 전달 부피(KV2)를 결정한다.
특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 다음을 계산함으로써 제2 누적 전달 부피(KV2)를 결정한다:
여기서,
KV2는 제2 누적 전달 부피를 나타내고;
ts2는 타겟 주입 단계의 후속 주입 단계 시간을 나타낸다.
제2 누적 전달 부피(KV2)를 결정할 때, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정하는 데 사용된 것과 동일한 부피 파라미터(β)를 사용한다. 즉, 부피 파라미터(β)는 제1 누적 전달 부피(KV1)와 제2 누적 전달 부피(KV2)를 결정할 때와 동일한 방식으로 결정된다.
제2 누적 전달 부피(KV2)는 초기 시간과 후속 주입 단계 시간(ts) 사이에 약물 전달 장치(10)로부터 배출될 유체의 누적 부피의 표시를 제공한다.
5610에서, 주입 컴퓨팅 장치는 타겟 주입 단계에 대한 주입 부피를 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 주입 부피를 결정한다. 주입 부피는 타겟 주입 단계 동안 약물 전달 장치(10)로부터 배출될 유체의 부피를 나타낸다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 제1 누적 전달 부피(KV1) 및 제2 누적 전달 부피(KV2)에 적어도 부분적으로 기초하여 주입 부피를 결정한다. 일부 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치는 제1 누적 전달 부피(KV1) 및 제2 누적 전달 부피(KV2)가 일정 누적 전달 부피 함수를 사용하여 결정된 경우 주입 부피를 결정한다. 일부 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치는 제1 누적 전달 부피(KV1) 및 제2 누적 전달 부피(KV2)가 가변 누적 부피 함수를 사용하여 결정된 경우 주입 부피를 결정한다.
어느 경우든, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 제2 누적 전달 부피(KV2)와 제1 누적 전달 부피(KV1) 사이의 차이를 결정함으로써 주입 부피를 결정한다. 즉, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 제2 누적 전달 부피(KV2)에서 제1 누적 전달 부피(KV1)를 차감한다. 이 차감 결과가 주입 부피이다.
5612에서, 주입 컴퓨팅 장치는 타겟 주입 단계에 대한 타겟 유량을 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 타겟 유량을 결정한다. 타겟 유량은 타겟 주입 단계를 전달하는 것을 목표로 하는 유량이다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여 타겟 유량을 결정한다.
주입 전달 시스템(1)은 타겟 주입 단계 지속시간에 걸쳐 타겟 주입 단계를 전달하도록 구성된다. 타겟 주입 단계 지속시간은 시간 기간(예를 들어, 20s)이다. 일부 실시예들에서, 타겟 유량을 결정하는 것은 주입 부피를 타겟 주입 단계 지속시간으로 나누는 것을 포함한다. 즉, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 주입 부피를 타겟 주입 단계의 주입 단계 지속시간으로 나눔으로써 타겟 유량을 결정할 수 있다.
일부 실시예들에서, 주입 단계 수(h) 각각의 주입 단계 지속시간은 동일할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 대안으로, 주입 단계 중 적어도 일부의 주입 단계 지속시간은 다를 수 있다. 예를 들어, 타겟 주입 단계 지속시간은 주입 단계 수(h)의 또 다른 주입 단계의 주입 단계 지속시간과 다를 수 있다.
일부 실시예들에서, 타겟 주입 단계 지속시간은 주입 단계 수(h)의 또 다른 주입 단계의 주입 단계 지속시간 미만이다. 이러한 경우, 주입 단계 수(h)의 주입 단계는 주입 단계 수(h)의 또 다른 주입 단계보다 초기 시간에 더 가깝게 전달될 수 있다. 대안으로, 타겟 주입 단계는 주입 단계 수(h)의 또 다른 주입 단계보다 초기 시간으로부터 더 멀리 전달될 수 있다.
주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 제1 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여 주입 프로세스를 생성한다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 제2 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여 주입 프로세스를 생성한다. 주입 프로세스는 주입 프로그램으로 지칭될 수 있다. 주입 프로세스는 의도한 대로 활성제를 전달하기 위해 주입 동안 제1 플런저가 작동될 속도를 정의한다. 즉, 주입 프로세스는 미리 결정된 시간 단위에 걸쳐 약물 전달 장치(10)에 의해 배출될 유체의 부피를 정의한다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 주입 컴퓨팅 장치 메모리에 주입 프로세스를 저장한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 주입 프로세스를 주입 컴퓨팅 장치 메모리에 주입 프로세스 파일 형태로 저장한다.
일부 실시예들에서, 임상의는 주입 프로세스 파일을 USB 메모리 모듈과 같은 이동식 저장 매체에 저장한다. 임상의는 주입 프로세스 파일을 주입 장치에 전달할 수 있다. 그런 다음 주입 장치는 주입 프로세스 파일을 사용하여 주입 프로세스를 수행할 수 있다. 일부 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 주입 프로세스 파일을 주입 장치에 전송한다. 예를 들어, 통신 네트워크는 네트워크(예를 들어, 인터넷 또는 근거리 통신망) 형태일 수 있다. 이러한 경우, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 통신 네트워크를 통해 주입 장치에 주입 프로세스 파일을 전송할 수 있다. 5614에서, 주입 장치는 주입 프로세스를 수행한다. 특히, 5614에서, 주입 장치는 약물 전달 장치(10)의 플런저를 작동시킨다. 특히, 주입 장치는 플런저(21)를 작동시킨다. 주입 장치 프로세서는 제어 신호를 주입 장치 액추에이터로 보내 플런저(21)를 작동시킨다. 따라서 일부 실시예들에서, 주입 장치는 주입 장치 액추에이터를 작동시켜 플런저(21)를 작동시킨다고 말할 수 있다.
주입 장치 액추에이터가 주사기 드라이버(또는 또 다른 접촉 기반 액추에이터) 형태인 경우, 주입 장치는 주사기 드라이버(또는 다른 액추에이터)를 작동시켜 플런저(21)를 작동시킬 수 있다. 주입 장치는 주입 장치 액추에이터를 이동시켜 플런저(21)와 접촉하도록 할 수 있다. 주입 장치는 주입 장치 액추에이터를 계속 이동시켜 용기 내에서 플런저(21)의 이동을 야기할 수 있다. 특히, 주입 장치 액추에이터는 유출구(25)를 향해 플런저(21)를 이동시키도록 작동될 수 있다. 플런저(21)의 이러한 이동은 플런저(21)의 작동으로 간주될 수 있다.
본원에 설명된 바와 같이, 일부 실시예들에서, 주입 장치는 진공 주입 장치 형태일 수 있다. 진공 주입 장치는 유출구(25)에 진공 압력을 가할 수 있으며, 이는 플런저(21)의 모션을 유발할 수 있다. 이러한 플런저(21)의 모션은 플런저(21)의 작동으로 간주된다. 따라서, 일부 실시예들에서, 주입 장치는 유출구(25)에 진공 압력을 인가하는 방식으로 적어도 부분적으로 플런저(21)를 작동시킨다.
주입 장치는 타겟 주입 단계 동안 유체의 주입 부피가 약물 전달 장치(10)로부터(즉, 희석 챔버(32)로부터) 배출되도록 플런저(21)를 작동시킨다. 다시 말해서, 주입 장치는 플런저(21)를 작동시켜 타겟 주입 동안 약물 전달 장치(10)로부터 유체의 주입 부피를 배출한다. 주입 장치는 타겟 주입 단계 동안 약물 전달 장치(10)로부터 유체의 주입 부피가 타겟 유량으로 배출되도록 플런저(92)를 작동시킨다.
일부 실시예들에서, 타겟 주입 단계 동안 약물 전달 장치로부터 배출될 유체 내 활성제의 농도는 제1 농도이다. 주입 단계 수(h)의 또 다른 주입 단계 동안 약물 전달 장치(10)로부터 배출될 유체 내 활정제의 농도는 제2 농도이다. 일부 실시예들에서, 제1 농도는 제2 농도보다 적어도 한 자릿수 더 낮다. 즉, 일부 실시예들에서, 타겟 주입 단계 동안 약물 전달 장치(10)로부터 배출될 유체의 주입 부피 내 활성제의 농도는 약물 전달 장치(10)로부터 배출될 유체의 또 다른 주입 부피 내 활성제의 농도보다 적어도 한 자릿수 더 낮다. 일부 실시예들에서, 제1 농도는 제2 농도보다 적어도 한 자릿수 더 크다. 즉, 일부 실시예들에서, 타겟 주입 단계 동안 약물 전달 장치(10)로부터 배출될 유체의 주입 부피 내 활성제의 농도는 약물 전달 장치(10)로부터 배출될 유체의 또 다른 주입 부피 내 활성제의 농도보다 적어도 한 자릿수 더 크다. 일부 실시예들에서, 제1 농도는 제2 농도와 같다. 일부 실시예들에서, 제1 농도는 제2 농도와 동일한 자릿수이다. 또 다른 주입 부피는 이전 주입 부피일 수 있다(즉, 이는 타겟 주입 단계 이전에 전달되는 이전 주입 단계에서 전달될 수 있음(예를 들어, 시간 윈도우에서 더 일찍)). 또 다른 주입 부피는 후속 주입 부피일 수 있다(즉, 타겟 주입 단계 이후에 전달되는 후속 주입 단계(예를 들어, 시간 윈도우의 후반부)에서 전달될 수 있음).
일정 용량 주입 누적 부피 함수
일부 실시예들에서, 주입 장치 프로세서는 제1 주입 부분에 대해 방법(5500)에 따라 주입을 수행하도록 구성되고, 제2 주입 부분에 대해 일정 용량 프로세스에 따라 방법을 수행하도록 구성된다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서는 최대 투여 시간을 결정하도록 구성된다. 최대 투여 시간은 주입 프로세스의 투여 속도가 최대 투여 임계값에 도달하는 시간 윈도우 내의 시간이다. 최대 투여 시간이 제1 시간 윈도우 내에 있는 경우, 위에서 설명된 누적 부피 함수를 사용하는 대신, 주입 장치 프로세서는 일정 용량 누적 부피 함수에 의해 관리된다. 방법(5500)의 경우, 일정 용량 누적 부피 함수는 새들레어 일정 용량 누적 부피 함수로 지칭될 수 있다. 새들레어 일정 용량 누적 부피 함수는 다음과 같을 수 있다:
도 43을 다시 참조하면, 일부 실시예들에서, 플런저 로크(134)는 활성제 챔버의 부피가 고정되도록 하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 켈리 함수(예를 들어, 방법(5500)의 누적 전달 부피 함수)는 플런저 로크(134)가 제1 플런저(92)를 잠근 채 수행될 수 있다. 이 경우는 위와 같이 명시된 Vp를 갖는 탄시 함수와 동일하므로 본원에서 설명된 새들레어 증가 부피 누적 함수 사례와 동일할 수 있다.
환자에게 약제학적 제제를 전달하기 위한 방법(5700)
도 57은 일부 실시예들에 따른, 환자에게 약제학적 제제를 전달하기 위한 방법(5700)의 프로세스 흐름도이다. 방법(5700)은 도 1 내지 11e를 참조하여 설명된 약물 전달 시스템(1) 및/또는 약물 전달 장치(10)에 의해 수행될 수 있다. 방법(5700)은 도 30 내지 34a 또는 35 내지 43을 참조하여 설명된 약물 전달 시스템(91) 및/또는 약물 전달 장치(90)에 의해 수행될 수 있다. 방법(5700)은 도 44 내지 47a를 참조하여 설명된 약물 전달 시스템(91) 및/또는 약물 전달 장치(136)에 의해 수행될 수 있다. 본원에 설명된 바와 같이, 약물 전달 시스템(91)은 약물 전달 장치(136) 및 주입 장치(93)를 포함한다. 약제학적 제제는 초기 시간에 시작되는 주입 프로세스에 의해 환자에게 전달된다. 방법(5700)이 도 44 내지 47a와 관련하여 설명된 약물 전달 시스템(91) 및 약물 전달 장치(136)를 참조하여 설명되어 있지만, 상기 설명은 도 1 내지 11e를 참조하여 설명된 약물 전달 시스템(1) 및/또는 약물 전달 장치(10) 그리고 도 30 내지 34a 또는 35 내지 43을 참조하여 설명된 약물 전달 시스템(91) 및/또는 약물 전달 장치(90)에도 적용 가능하다는 것이 이해될 것이다.
방법(5700) 중 일부 또는 전부는 주입 장치 프로세서(즉, 주입 장치(93)의 프로세서)에 의해 수행될 수 있다. 방법(5700) 중 일부 또는 전부는 주입 컴퓨팅 장치(151)에 의해 수행될 수 있다. 방법(5700) 중 일부 또는 전부는 또 다른 컴퓨팅 장치에 의해 수행될 수 있다. 따라서 방법(5700)은 컴퓨터 구현 방법으로 간주될 수 있다.
5702에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 하나 이상의 방법 입력을 수신한다. 방법(5700)의 단계(5702)는 방법(5500)의 단계(5502) 및/또는 방법(5600)의 단계(5602)와 동일하거나 유사할 수 있다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 하나 이상의 방법 입력을 수신한다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 방법 입력은 복수의 방법 입력을 포함한다. 방법 입력은 주입 컴퓨팅 장치 사용자 인터페이스(260)를 통해(예를 들어, 디스플레이 및/또는 키보드를 통해) 수신될 수 있다. 일부 실시예들에서, 방법 입력 중 적어도 하나는 누적 전달 부피 함수의 입력이다. 일부 실시예들에서, 방법 입력 중 적어도 하나는 용량 함수의 입력이다. 임상의는 하나 이상의 방법 입력을 입력할 수 있다.
일부 실시예들에서, 하나 이상의 방법 입력은 농도 입력(Cp)을 포함한다. 농도 입력(Cp)은 본원에 설명된 바와 같을 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 방법 입력은 부피 입력(Vp)을 포함한다. 부피 입력(Vp)은 본원에 설명된 바와 같을 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 방법 입력은 희석 챔버 부피 입력(Vd)을 포함한다. 희석 챔버 부피 입력(Vd)은 본원에 설명된 바와 같을 수 있다. 일부 실시예들에서, 하나 이상의 방법 입력은 시간 입력(i)을 포함한다. 시간 입력(i)은 본원에 설명된 바와 같을 수 있다. 시간 입력(i)은 약제학적 제제가 전달될 시간 윈도우를 나타낸다.
방법(5700)은 시간 윈도우 내에서 다수의 주입 단계(h)를 수행하는 것을 포함한다. 제1 주입 단계 수(h1)는 제1 시간 윈도우 내에 수행된다. 제2 주입 단계 (h2)는 제2 시간 윈도우 내에 수행된다.
5704에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 시간 윈도우 내에서 수행될 주입 단계 수(h)를 결정한다. 방법(5700)의 단계(5704)는 방법(5500)의 단계(5504)와 동일하거나 유사할 수 있다.
주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 시간 윈도우 내에서 수행될 주입 단계들의 수(h)를 결정한다. 주입 컴퓨팅 장치(151)(예를 들어, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256))는 제1 시간 윈도우 내에서 수행될 제1 주입 단계 수(h1)를 결정한다. 주입 컴퓨팅 장치(151)는 제2 시간 윈도우 내에서 수행될 제2 주입 단계 수(h2)를 결정한다. 시간 윈도우, 제1 시간 윈도우, 제2 시간 윈도우, 주입 단계의 수(h), 제1 주입 단계 수(h1) 및/또는 제2 주입 단계 수(h2)는 본원에 설명된 바와 같을 수 있다.
일부 실시예들에서, 주입 단계 수(h)를 결정하는 것은 주입 단계 수(h)를 수신하는 것을 포함한다. 주입 단계 수(h)는 (예를 들어, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)에 의해) 주입 단계 입력으로서 수신될 수 있다. 대안으로, 하나 이상의 방법 입력은 주입 단계 수(h)를 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 주입 단계 수(h)를 결정하는 것은 시간 윈도우(g) 및 시간 입력(i) 내에서 (분당) 수행될 주입 단계 수의 곱을 계산하는 것을 포함한다. 즉, 주입 단계 수(h)를 결정하기 위해, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 다음을 계산한다:
여기서 h는 시간 윈도우 내에서 수행될 주입 단계 수이고, g는 주입 프로세스 동안 수행될 분당 주입 단계 수이며, (i)는 시간 입력이다. 따라서 시간 입력(i)은 주입 프로세스의 길이를 분 단위로 나타낼 수 있다. 이러한 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 주입 컴퓨팅 장치 메모리(258)에 주입 단계 수(h)를 저장할 수 있다. 이후 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 주입 단계 수(h)와 관련하여 주입 컴퓨팅 장치 메모리(258)에 판독 트랜잭션을 발행할 수 있고, 이에 응답하여 주입 단계 수(h)를 수신할 수 있다. 따라서, 주입 단계 수(h)를 수신하는 것은 주입 단계 수(h)를 결정하는 것을 포함할 수 있다.
5706에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계에 대한 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계에 대한 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정한다. 제1 누적 전달 부피(KV1)는 초기 시간과 초기 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치(90)로부터 배출될 유체의 누적 부피를 나타낸다. 약물 전달 장치(136)로부터 배출되는 유체는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 시 희석 챔버(100)에 저장된 유체이다. 즉, 유체는 희석된 약제학적 제제이다. 본원에 설명된 바와 같이, 초기 시간은 주입 프로세스의 시작에 해당한다. 예를 들어, 초기 시간은 0일 수 있다. 초기 주입 단계 시간은 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계의 시작에 해당한다. 초기 주입 단계 시간은 초기 시간과 관련하여 인덱싱될 수 있다. 예를 들어, 초기 주입 단계 시간은 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계가 초기 시간 이후에 시작되는 밀리초 또는 초의 수일 수 있다.
주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 누적 전달 부피 함수를 사용하여 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정한다. 그렇지 않으면 방법(5706)은 방법(5500)의 단계(5506)와 실질적으로 동일하거나 유사할 수 있다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 방법(5500)의 단계(5506)를 참조하여 설명된 누적 전달 부피 함수를 사용하여 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정할 수 있다.
단계(5706)에서 사용된 누적 전달 부피 함수는 다음일 수 있다:
여기서:
KV는 관련 제1 누적 전달 부피를 나타내고;
Vd는 희석 챔버 부피 입력이고;
W0은 람베르트 W 함수의 기본 분기이고;
i는 시간 입력이고;
t는 누적 전달 부피 함수가 해결되는 시간을 나타내는 관련 시간이고;
Vp는 부피 입력이다.
누적 전달 부피 함수에서 KV를 해결하면 초기 시간과 관련 시간(t) 사이에 약물 전달 장치(10)로부터 배출될 유체의 누적 부피의 표시를 제공한다.
따라서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 ti에서 위의 누적 전달 부피 함수를 사용하여 제1 누적 전달 부피(KV1)를 결정하며, 여기서 ti는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계의 초기 주입 단계 시간을 나타낸다. 이는 단계(5506)를 참조하여 설명된 바와 같다.
5708에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계에 대한 제2 누적 전달 부피(KV2)를 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계에 대한 제2 누적 전달 부피(KV2)를 결정한다. 제2 누적 전달 부피(KV2)는 초기 시간과 후속 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치(136)로부터 배출될 유체의 누적 부피를 나타낸다. 단계(5708)는 방법(5500)의 단계(5508)와 실질적으로 동일하거나 유사할 수 있다.
초기 시간과 후속 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치(136)로부터 배출될 유체의 누적 부피를 제2 누적 부피라 칭할 수 있다. 약물 전달 장치(136)로부터 배출되는 유체는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 시 희석 챔버(100)에 저장된 유체이다. 즉, 유체는 희석된 약제학적 제제이다. 본원에 설명된 바와 같이, 초기 시간은 주입 프로세스의 시작에 해당한다. 후속 주입 단계 시간은 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계의 종료에 해당한다. 후속 주입 단계 시간은 초기 시간과 관련하여 인덱싱될 수 있다. 예를 들어, 후속 주입 단계 시간은 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계가 초기 시간 이후에 종료되는 밀리초 또는 초의 수일 수 있다.
주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 방법(5500)의 단계(5508)를 참조하여 설명된 누적 전달 부피 함수를 사용하여 제2 누적 전달 부피(KV2)를 결정한다.
5710에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계에 대한 제1 주입 부피를 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 주입 부피를 결정한다. 제1 주입 부피는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(136)로부터 배출될 유체의 부피를 나타낸다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 누적 전달 부피(KV1) 및 제2 누적 전달 부피(KV2)에 적어도 부분적으로 기초하여 제1 주입 부피를 결정한다. 단계(5710)는 방법(5500)의 단계(5510)와 실질적으로 동일하거나 유사할 수 있다.
일부 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제2 누적 전달 부피(KV2)와 제1 누적 전달 부피(KV1) 사이의 차이를 결정함으로써 제1 주입 부피를 결정한다. 즉, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제2 누적 전달 부피(KV2)에서 제1 누적 전달 부피(KV1)를 차감한다. 이 차감 결과가 제1 주입 부피이다.
5712에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계에 대한 제1 타겟 유량을 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 타겟 유량을 결정한다. 제1 타겟 유량은 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계의 타겟 유량이다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계의 제1 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여 제1 타겟 유량을 결정한다. 단계(5712)는 방법(5500)의 단계(5512)와 실질적으로 동일하거나 유사할 수 있다.
약물 전달 시스템(91)은 제1 주입 단계 지속시간에 걸쳐 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계를 전달하도록 구성된다. 제1 주입 단계 지속시간은 시간 기간(예를 들어, 20s)이다. 일부 실시예들에서, 제1 타겟 유량을 결정하는 것은 제1 주입 부피를 제1 주입 단계 지속시간으로 나누는 것을 포함한다.
일부 실시예들에서, 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 각각의 주입 단계 지속시간은 동일할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 예를 들어, 이는 방법(5500)을 참조하여 설명된 바와 같을 수 있다. 대안으로, 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계의 적어도 일부의 주입 단계 지속시간은 상이할 수 있다. 예를 들어, 이는 방법(5500)을 참조하여 설명된 바와 같을 수 있다.
5714에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계에 대한 제3 누적 전달 부피(KV3)를 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계에 대한 제3 누적 전달 부피(KV3)를 결정한다. 제3 누적 전달 부피(KV3)는 초기 시간과 제2 초기 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치(136)로부터 배출될 유체의 누적 부피를 나타낸다. 약물 전달 장치(136)로부터 배출되는 유체는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 시 희석 챔버(100)에 저장된 유체이다. 즉, 유체는 희석된 약제학적 제제이다. 본원에 설명된 바와 같이, 초기 시간은 주입 프로세스의 시작에 해당한다. 제2 초기 주입 단계 시간은 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 시작에 해당한다. 제2 초기 주입 단계 시간은 초기 시간과 관련하여 인덱싱될 수 있다. 예를 들어, 제2 초기 주입 단계 시간은 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계가 초기 시간 이후에 시작되는 밀리초 또는 초의 수일 수 있다.
주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 누적 전달 부피 함수를 사용하여 제3 누적 전달 부피(KV3)를 결정한다. 누적 전달 부피 함수는 우드(Wood) 누적 부피 함수로 지칭될 수 있다. 누적 전달 부피 함수는 제3 누적 전달 부피 함수일 수 있다. 누적 전달 부피 함수는 하나 이상의 입력을 갖는다. 누적 전달 부피 함수의 하나 이상의 입력은 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 제2 초기 주입 단계 시간, 시간 입력 (i), 희석 챔버 부피 입력(Vd) 및 부피 입력(Vp) 중 하나 이상을 포함한다. 따라서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 제2 초기 주입 단계 시간, 시간 입력 (i), 희석 챔버 부피 입력(Vd) 및 부피 입력(Vp) 중 하나 이상에 적어도 부분적으로 기초하여 제3 누적 전달 부피(KV3)를 결정한다.
누적 전달 부피 함수는 다음과 같이 표현될 수 있다:
여기서:
KV는 관련 시간 t에서 약물 전달 장치에 의해 전달된 유체의 부피를 나타내며;
Vd는 희석 챔버 부피 입력이고;
t는 관련 시간을 나타내고;
Vp는 부피 입력이다.
누적 전달 부피 함수에서 KV를 해결하면 초기 시간과 관련 시간(t) 사이에 약물 전달 장치(136)로부터 배출될 유체의 누적 부피의 표시를 제공한다.
따라서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 다음을 계산함으로써 제3 누적 전달 부피(KV3)를 결정한다:
여기서:
KV3는 제3 누적 전달 부피를 나타내고;
Vd는 희석 챔버 부피 입력이고;
ti2는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 제2 초기 주입 단계 시간을 나타내고;
Vp는 부피 입력이다.
제3 누적 전달 부피(KV3)는 초기 시간과 제2 초기 주입 단계 시간(ti2) 사이에 약물 전달 장치(136)로부터 배출될 유체의 누적 부피의 표시를 제공한다.
5716에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계에 대한 제4 누적 전달 부피(KV4)를 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계에 대한 제4 누적 전달 부피(KV4)를 결정한다. 제4 누적 전달 부피(KV4)는 초기 시간과 제2 후속 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치(136)로부터 배출될 유체의 누적 부피를 나타낸다. 초기 시간과 제2 후속 주입 단계 시간 사이에 약물 전달 장치(136)로부터 배출될 유체의 누적 부피를 제4 누적 부피라 칭할 수 있다. 약물 전달 장치(136)로부터 배출되는 유체는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 시 희석 챔버(100)에 저장된 유체이다. 즉, 유체는 희석된 약제학적 제제이다. 본원에 설명된 바와 같이, 초기 시간은 주입 프로세스의 시작에 해당한다. 제2 후속 주입 단계 시간은 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 종료에 해당한다. 제2 후속 주입 단계 시간은 초기 시간과 관련하여 인덱싱될 수 있다. 예를 들어, 제2 후속 주입 단계 시간은 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계가 초기 시간 이후에 종료되는 밀리초 또는 초의 수일 수 있다.
주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 누적 전달 부피 함수를 사용하여 제4 누적 전달 부피(KV4)를 결정한다.
특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 다음을 계산함으로써 제4 누적 전달 부피(KV4)를 결정한다:
여기서:
KV4는 제4 누적 전달 부피를 나타내고;
Vd는 희석 챔버 부피 입력이고;
ts2는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 제2 초기 주입 단계 시간을 나타내고;
Vp는 부피 입력이다.
우드 항속 주입 함수를 사용한 제3 및 제4 누적 부피 결정
일부 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 우드 항속 주입 함수를 사용하여 제3 누적 전달 부피(KV3)를 결정한다. 우드 항속 주입 함수(Wood Constant Infusion Function)는 다음과 같이 표현될 수 있다:
여기서:
KV는 관련 시간 t에서 약물 전달 장치에 의해 전달된 유체의 부피를 나타내고;
Vd는 희석 챔버 부피 입력이고;
i는 시간 입력이고;
t는 관련 시간을 나타내고;
Vp는 부피 입력이다.
이러한 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 다음을 계산함으로써 제3 누적 전달 부피(KV3)를 결정한다:
제3 누적 전달 부피(KV3)는 초기 시간과 제2 초기 주입 단계 시간(ti2) 사이에 약물 전달 장치(136)로부터 배출될 유체의 누적 부피의 표시를 제공한다. 이는 우드 함수에 의해 구동되는 항속 주입 체제에 따른 것이다.
일부 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 우드 항속 주입 함수를 사용하여 제4 누적 전달 부피(KV4)를 결정한다. 이러한 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 다음을 계산함으로써 제4 누적 부피(KV4)를 결정한다:
제4 누적 전달 부피(KV4)는 초기 시간과 제2 후속 주입 단계 시간(ti2) 사이에 약물 전달 장치(136)로부터 배출될 유체의 누적 부피의 표시를 제공한다.
5718에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계에 대한 제2 주입 부피를 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제2 주입 부피를 결정한다. 제2 주입 부피는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(136)로부터 배출될 유체의 부피를 나타낸다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제3 누적 전달 부피(KV3) 및 제4 누적 전달 부피(KV4)에 적어도 부분적으로 기초하여 제2 주입 부피를 결정한다. 단계(5718)는 방법(5500)의 단계(5510)와 실질적으로 동일하거나 유사할 수 있다.
일부 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제3 누적 전달 부피(KV3)와 제4 누적 전달 부피(KV4) 사이의 차이를 결정함으로써 제2 주입 부피를 결정한다. 즉, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제4 누적 전달 부피(KV4)에서 제3 누적 전달 부피(KV3)를 차감한다. 이 차감 결과가 제2 주입 부피이다.
5720에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계에 대한 제2 타겟 유량을 결정한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제2 타겟 유량을 결정한다. 제2 타겟 유량은 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 타겟 유량이다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 제2 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여 제2 타겟 유량을 결정한다. 단계(5720)는 방법(5500)의 단계(5512)와 실질적으로 동일하거나 유사할 수 있다.
약물 전달 시스템(91)은 제2 주입 단계 지속시간에 걸쳐 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계를 전달하도록 구성된다. 제2 주입 단계 지속시간은 시간 기간(예를 들어, 20s)이다. 일부 실시예들에서, 제2 타겟 유량을 결정하는 것은 제2 주입 부피를 제2 주입 단계 지속시간으로 나누는 것을 포함한다.
일부 실시예들에서, 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 각각의 주입 단계 지속시간은 동일할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 예를 들어, 이는 방법(5500)을 참조하여 설명된 바와 같을 수 있다. 대안으로, 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계의 적어도 일부의 주입 단계 지속시간은 상이할 수 있다. 예를 들어, 이는 방법(5500)을 참조하여 설명된 바와 같을 수 있다.
주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제1 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여 주입 프로세스를 생성한다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 제2 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여 주입 프로세스를 생성한다. 주입 프로세스는 의도한 대로 활성제를 전달하기 위해 주입 동안 제1 플런저가 작동될 속도를 정의한다. 즉, 주입 프로세스는 미리 결정된 시간 단위에 걸쳐 약물 전달 장치(90)에 의해 배출될 유체의 부피를 정의한다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 주입 컴퓨팅 장치 메모리(258)에 주입 프로세스를 저장한다. 특히, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 주입 프로세스를 주입 컴퓨팅 장치 메모리(258)에 주입 프로세스 파일 형태로 저장한다.
일부 실시예들에서, 임상의는 주입 프로세스 파일을 USB 메모리 모듈과 같은 이동식 저장 매체에 저장한다. 임상의는 주입 프로세스 파일을 주입 장치(93)에 전달할 수 있다. 그런 다음 주입 장치(93)는 주입 프로세스 파일을 사용하여 주입 프로세스를 수행할 수 있다. 일부 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 주입 프로세스 파일을 주입 장치(93)에 전송한다. 예를 들어, 통신 네트워크는 네트워크(예를 들어, 인터넷 또는 근거리 통신망) 형태일 수 있다. 이러한 경우, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 통신 네트워크(264)를 통해 주입 장치(93)에 주입 프로세스 파일을 전송할 수 있다.
5722에서, 주입 장치(93)는 약물 전달 장치의 플런저를 작동시킨다. 특히, 주입 장치(93)는 제1 플런저(92)를 작동시킨다. 주입 장치 프로세서는 제어 신호를 주입 장치 액추에이터로 보내 제1 플런저(92)를 작동시킨다. 따라서 일부 실시예들에서, 주입 장치(93)는 주입 장치 액추에이터를 작동시켜 제1 플런저(92)를 작동시킨다고 말할 수 있다. 단계(5722)는 방법(5500)의 단계(5526)와 실질적으로 동일하거나 유사할 수 있다.
주입 장치(93)는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(136)로부터 유체의 제1 주입 부피가 배출되도록 제1 플런저(92)를 작동시킨다. 다시 말해서, 주입 장치(93)는 제1 플런저(92)를 작동시켜 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(136)로부터 유체의 제1 주입 부피를 배출한다. 주입 장치(93)는 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(136)로부터 유체의 제1 주입 부피가 제1 타겟 유량으로 배출되도록 제1 플런저(92)를 작동시킨다.
주입 장치(93)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(136)로부터 유체의 제2 주입 부피가 배출되도록 제1 플런저(92)를 작동시킨다. 다시 말해서, 주입 장치(93)는 제1 플런저(92)를 작동시켜 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(136)로부터 유체의 제2 주입 부피를 배출한다. 주입 장치(93)는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(136)로부터 유체의 제2 주입 부피가 제2 타겟 유량으로 배출되도록 제1 플런저(92)를 작동시킨다.
일부 실시예들에서, 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(136)로부터 배출될 유체 내 활성제의 농도는 제1 농도이다. 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(136)로부터 배출될 유체 내 활정제의 농도는 제2 농도이다. 일부 실시예들에서, 제1 농도는 제2 농도보다 적어도 한 자릿수 더 낮다. 즉, 일부 실시예들에서, 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(136)로부터 배출될 유체의 주입 부피 내 활성제의 농도는 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안 약물 전달 장치(136)로부터 배출될 유체의 제2 주입 부피 내 활성제의 농도보다 적어도 한 자릿수 더 낮다. 일부 실시예들에서, 제1 농도는 제2 농도보다 적어도 한 자릿수 더 크다. 일부 실시예들에서, 제1 농도는 제2 농도보다 적어도 한 자릿수 더 작다. 일부 실시예들에서, 제1 농도는 제2 농도와 같다.
일부 실시예들에서, 주입 장치 프로세서는 제1 주입 부분에 대해 방법(5700)에 따라 주입을 수행하도록 구성되고, 제2 주입 부분에 대해 일정 용량 프로세스에 따라 방법을 수행하도록 구성된다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 최대 투여 시간을 결정하도록 구성된다. 최대 투여 시간은 주입 프로세스의 투여 속도가 최대 투여 임계값에 도달하는 시간 윈도우 내의 시간이다. 최대 투여 시간이 제1 시간 윈도우 내에 있는 경우, 위에서 설명된 누적 부피 함수를 사용하는 대신, 주입 장치 프로세서는 일정 용량 누적 부피 함수에 의해 관리된다. 방법(5700)의 경우, 일정 용량 누적 부피 함수는 우드 일정 용량 누적 부피 함수로 지칭될 수 있다. 우드 일정 용량 누적 부피 함수는 다음과 같을 수 있다:
일정 누적 부피 함수의 도함수
본 개시의 순차적 비우기 실시예들(방법(5500, 5600, 5700))은 또한 일정 용량 주입을 전달하는 데 사용될 수 있다. 이는 켈리 함수(예를 들어, 방법(5500)의 누적 전달 부피 함수)를 사용할 때 특정 활성제에 대해 최대 투여 속도에 도달할 때 특히 유용한데, 이 방법은 제2 시간 윈도우 동안 두 번째 시간 창에 대한 최대 허용 가능 투여 속도로 주입 중 나머지를 전달하도록 스위칭될 수 있기 때문이다. 이러한 경우에, 활성제 챔버(98)가 비어 있고 희석 챔버(100)가 비워지는 후속 단계 동안, 희석 챔버 농도가 변하지 않기 때문에 속도는 일정하게 유지된다. 방정식은 희석 챔버(100)의 약물 농도 변화를 보상하여 단위 시간당 일정 용량을 제공한다(주입 속도는 시간이 지남에 따라 감소할 것임). 누적 부피(v)와 시간(t) 사이의 관계는 켈리 함수(즉, 켈리 일정 용량 누적 부피 함수로 지칭될 수 있는 방법(5500)의 누적 전달 함수)에 대해 다음과 같다:
누적 부피에 대해 다음과 같이 푼다:
여기서 W0은 wew의 역함수로 정의된, 람베르트 W 함수의 기본 분기(분기 0)이다.
시간 또는 주입 속도에 대한 부피의 도함수는 다음과 같다:
본 개시의 일부 실시예들에서, 상기 누적 부피 함수 및/또는 상기 주입 속도 함수는 본원에 개시된 방법의 제2 주입 부피 및/또는 제2 타겟 유량을 결정하는 데 사용된다.
새들레어 누적 부피 함수의 도함수
새들레어 누적 부피 함수(본원에 개시된 누적 부피 함수 중 하나)는 일회용일 수 있는 약물 전달 장치(10, 90)에 사용된다. 이는 희석 챔버(32, 100)가 자동으로 비워지지 않는 경우에 사용되며, 주입 시간의 길이에 걸쳐 활성제 챔버를 비우는 것이 바람직하다. 정확한 해는 설명된 켈리 함수(즉, 방법(5500)의 누적 전달 부피 함수)와 동일하며, 다음의 방정식:
에서 β에 대해 입력된 값이 다음과 같도록 수정된다:
β = 1이라기 보다는, 켈리 함수와 동일하다.
따라서 새들레어 누적 부피 함수는 다음과 같다:
여기서 v는 누적 부피이다.
새들레어 증가 부피 누적 함수의 도함수
새들레어 누적 부피 함수(본원에 개시된 누적 부피 함수 중 하나)는 일회용 약물 전달 장치(10, 90)에 사용되며, 희석 챔버는 주입 종료 시 폐기된다. 설정된 주입 시간의 길이에 걸쳐 약물 챔버를 비워서 탄시 함수의 전체 용량이 제공되는 것이 바람직하다.
정확한 해는 새들레어 누적 부피 함수(즉, 방법(5600)의 누적 전달 부피 함수)와 동일하며, 방정식에서 Vp에 대해 입력된 값이 다음과 같도록 수정된다:
따라서 새들레어 증가 부피 누적 함수는 다음과 같다:
여기서 v는 누적 부피이다.
새들레어 증가 속도 함수(본원에 설명된 속도 함수 중 하나)는 시간에 대한 누적 부피 함수의 도함수와 동일하며, 이는 다음과 같다:
새들레어 일정 용량 누적 부피 함수는 다음과 같다:
최대 전달 속도를 초과하거나 최대 허용 가능 용량을 초과하는 경우의 전달 방법
약물의 최대 전달 속도는 사용자 설정의 결과로서 주입 프로세스 동안 초과될 수 있다. 이러한 일이 발생하지 않도록 하기 위해, 약물 전달 시스템은 희석 챔버 약물 농도 및 유체 주입 속도를 추정함으로써 각 주입 단계가 최대 가능 투여 속도를 초과하지 않는지 확인할 수 있다. 희석 챔버 약물 농도는 누적 약물 부피 주입(V)의 함수로서 다음의 방정식으로 주어진다:
Cd는 희석 챔버 내 약물의 농도이다.
Cp는 약물 전달 플라스크 또는 주사기 또는 용기 내 약물의 원래의 농도이다.
Vd는 희석 챔버의 부피이다.
V는 희석 챔버 또는 화자에게로 주입된 누적 부피이다.
주입된 용량(곡선 아래 영역)에 대한 희석 챔버 농도의 적분은 전달된 용량과 동일하다.
Dt는 시작부터 누적 부피(V)까지 전달된 누적 용량이다.
Cd는 희석 챔버 내 약물의 농도이다.
Cp는 약물 전달 플라스크 또는 주사기 또는 용기 내 약물의 원래의 농도이다.
Vd는 희석 챔버의 부피이다.
V는 희석 챔버 또는 환자에게로 주입된 누적 부피이다.
시스플라틴(CisplatinC) 투여
예를 들어, 사람에 대한 전류 투여는 1000mL의 희석제에서 1시간에 걸쳐 40mg/m2이다. 이 프로토콜(즉, 약물 전달 시스템)은 16.7ml/분의 유체 주입 속도 및 1.2mg/분의 투여 속도인, 1000mL 내 72mg의 시스플라틴을 60분에 걸쳐 전달할 것이다.
이는 이전에 개시된 약물 전달 장치(90)를 사용하여 전달되면, 연동 유체 펌프에 의해 약물 전달 장치(90)에 연결된, 플라스크 내의 희석제 1000mL 내 시스플라틴 72mg을 조제할 수 있다. 희석 챔버(100)는 50mL 부피로 설정될 수 있다. 주입 지속시간 전후의 기간에 대한 새들레어 누적 부피 함수 및 새들레어 일정 용량 함수는 최대 투여 속도에 의해 제한된다.
주입 지속시간은 30분으로 설정될 수 있다. 이러한 배치를 사용하면, 투여 속도는 최대 투여 속도에 도달할 때까지 주입 지속시간에 걸쳐 기하급수적으로 증가한다. 그래서,
최대 허용 가능 투여 속도(1.2mg/분)는 21분 23초에 도달한다.
이 지점에 주어진 누적 용량은 수정된 탄시 용량 함수에 의해 제공된다.
이 시점에서 새들레어 누적 부피 함수에 대한 누적 부피(v)는 다음과 같이 계산된다:
또는
이는 v에 대해 다음과 같이 구해질 수 있다:
투여된 누적 용량이 89.75mL인 경우, 희석 챔버 농도는 다음과 같이 주어진다:
후속 주입 기간은 새들레어 일정 용량 함수에 의해 제어된다. 이는 주입의 모든 후속 기간에 대해 일정 투여 속도(단위 시간당 용량)을 제공한다. 이 알고리즘은 나머지 68.54mg을 1.2mg/분의 속도로 이에 따라 57.1분의 기간에 걸쳐 전달될 것이다. 새들레어 일정 용량 누적 부피 함수에 대한 방정식은 다음과 같다:
여기서:
v는 누적 부피이고;
i2는 시스플라틴의 총 탄시 수정 용량(즉, 72mg )을 1.2mg/분의 속도(즉, 68.4/1.2=57분)로 투여하는 새들레어 일정 용량 함수의 지속시간이다.
새들레어 일정 용량 함수의 시작점은 89.75mL가 전달되는 시간일 것이다.
주입은 1000mL 플라스크가 빌 때까지 (75 - 2.88) = 54.12분 동안 진행될 것이다. 이 시점에서, 72mg 용량의 95%가 총 (21.39 + 54.12) = 75.51분에 걸쳐 투여될 것이다. 희석 챔버에 남아 있는 나머지 50mL의 약제학적 제제가 수동으로 투여될 수 있다.
주입 지속시간은 30초의 360개 항속 주입 단계를 사용하여 180분으로 설정될 수 있다. 이러한 배치를 사용하면, 투여 속도는 주입의 지속시간에 걸쳐 기하급수적으로 증가한다. 최소 주입 유량은 0.1mL/분(6ml/시)일 것이다. 최대 허용 가능 주입 투여 속도(1.2mg/분)는 158분 29초에서 초과되므로, 후속 간격(158분 30초에서 시작)에 대한 주입 속도로 주입이 제한될 것이다. 전달된 누적 부피는 338.5mL이며 주입 속도는 16.7ml/분이다. 희석 챔버 농도는 0.0719mg/mL로 추정되며 따라서 모든 후속 간격들에 대한 허용 가능 주입 속도는 16.7mL/분이다. 나머지 661.5mL 주입은 추가 40분(총 주입 지속시간 대략 198분)에서 완료될 것이다. 약물 주입 1000mL이 주입된 후, 희석 챔버를 접어 최종 50mL의 용액을 전달할 수 있거나, 또는 추가로 50mL의 약물 주입이 희석 챔버를 통해 약물 플라스크로부터 전달될 수 있다.
로큐로늄 투여
로큐로늄은 비-탈분극성(non-depolarising) 신경근 차단제이며, 치료 용량의 일부만 천천히 투여될 수 있는 약물(나머지는 마취시 빠르게 또는 천천히 투여해야 함)의 일 예로서 선택된다. 0.6mg/kg(80kg 환자의 경우 50mg)의 용량으로 정맥내 투여된다. 이는 일반적으로 마취가 유도된 후에 푸시로서 투여된다.
로큐로늄은 약 0.03mg/kg(80kg 환자의 경우 2.4mg)의 용량까지 깨어있는 환자에게 투여될 수 있다. 이는 경미한, 견딜 수 있는 부작용(흐릿한 시야)을 일으킬 것이다.
테스트 용량 또는 탈감작화는 50mL의 주입 부피(Vp)에서 50mg의 로큐로늄을 10mL 희석 챔버로 30분에 걸쳐 주입하여 희석시키지만, 일단 0.03mg/kg이 투여되면 마취 유도를 위해 주입을 일시중지시킴으로써 투여될 수 있다. 그런 다음 주입의 나머지는 푸시(유도시 즉시 이완이 요구되는 경우) 또는 주입의 나머지를 계속함으로써 주어질 수 있다.
이 프로토콜과 함께 약물 전달 시스템(91)(디오클레스 장치, 방법(5500))을 사용하여, 2.4mg은 21분 14초 후에 투여된다. 이 때의 주입 속도는 1.43ml/분이며, 용액 7.83ml을 주입하였다.
약물 전달 시스템(91)을 사용하여 전달되는 주입 속도 및 누적 부피를 계산하는 방법
설명된 바와 같이, 희석 챔버 약물 농도는 누적 약물 부피 주입(V)의 함수로서 다음의 방정식으로 주어진다:
Cd는 희석 챔버 내 약물의 농도이다.
Cp는 약물 전달 플라스크 또는 주사기 또는 용기 내 약물의 원래의 농도이다.
Vd는 희석 챔버의 부피이다.
V는 희석 챔버 또는 환자에게로 주입된 누적 부피이다.
주입된 용량(곡선 아래 영역)에 대한 희석 챔버 농도의 적분은 전달된 용량과 동일하다.
Dt는 시작부터 누적 부피(V)까지 전달된 누적 용량이다.
Cd는 희석 챔버 내 약물의 농도이다.
Cp는 약물 전달 플라스크 또는 주사기 또는 용기 내 약물의 원래의 농도이다.
Vd는 희석 챔버의 부피이다.
V는 희석 챔버 또는 환자에게로 주입된 누적 부피이다.
투여된 타겟 용량은 탄시 함수에 의해 생성된 용량이다:
Dosecomulative는 시간 t(분)에서 투여된 누적 용량이다.
Tt는 탄시 속도 함수이다.
Cp는 약물 챔버 주사기 또는 플라스크 또는 백 내 약물의 농도이다.
Vp는 약물 챔버 주시가 또는 플라스크 또는 백 내 약물 용약의 부피이다.
i는 분 단위의 총 주입의 선택된 지속시간이다.
그리고 누적 부피(V)는 이제 경과된 주입 시간(t)으로 표현될 수 있다:
이는 다음과 같이 단순화될 수 있다:
Dt는 시간(t)(분)에서 투여된 누적 용량이다.
Cp는 약물 챔버 주사기 또는 플라스크 또는 백 내 약물의 농도이다.
Vp는 약물 챔버 주사기 또는 플라스크 또는 백 내 약물 용액의 부피이다.
Vd는 약물 희석 챔버의 부피이다.
I는 분 단위의 총 주입의 선택된 지속시간이다.
V는 희셕 챔버 또는 환자에게로 주입된 누적 부피(V)이다.
t는 분 단위의 경과된 시간이다.
개시된 방법의 유리한 용도
본원에 개시된 방법(예를 들어, 방법(5500, 5600, 5700))은 본원에 개시된 약물 전달 장치 및 이에 따른 주입을 제어하는 데 사용되는 누적 부피 계산에 대한 정확한 해를 제공한다. 방법(5500, 5600, 5700)은 특정 활성제에 대한 최대 투여 속도가 초과되지 않도록 변경될 수 있다. 예를 들어, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 활성제가 전달될 투여 속도가 투여 속도 임계값에 도달했거나 초과했음을 결정할 수 있다. 주입 컴퓨팅 장치(151)는 본원에 개시된 용량 함수를 사용하여 투여 속도를 결정할 수 있다. 방법 입력은 활성제를 포함할 수 있다. 방법 입력은 투여 속도 임계값을 포함할 수 있다. 즉, 임상의는 투여 속도 임계값을 미리 설정할 수 있다. 투여 속도 임계값은 주입 컴퓨팅 장치(151)의 메모리에 저장될 수 있다. 일부 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 데이터베이스로부터 투여 속도 임계값을 검색할 수 있다.
예시적인 반코마이신 주입
반코마이신은 투여 속도를 최대로 제한하는 일 예로 사용될 수 있다. 반코마이신은 최대 투여속도가 10mL/분인 항생제이다. 항속 주입으로 주입하면, 주입 지속시간은 일반적으로 100분이다. 10mL 희석챔버로 50mL에 1000mg이 구성될 경우, 더블 플런저 주사기 프로그램이 설정되어 30분에 걸쳐 주입을 전달할 수 있다.
임상의는 활성제를 나타내는 입력을 주입 컴퓨팅 장치(151)에 제공할 수 있다. 예를 들어, 임상의는 활성제가 반코마이신임을 나타내는 입력을 제공할 수 있다.
일부 실시예들에서, 임상의는 활성제에 대한 최대 주입 속도를 찾는다. 이는 반코마이신의 경우 10mg/분일 수 있다. 일부 실시예들에서, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 활성제를 나타내는 입력에 기초하여 최대 주입 속도를 검색한다. 예를 들어, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 데이터베이스로부터 최대 주입 속도를 검색할 수 있다.
임상의는 원하는 주입 지속시간을 입력(즉, 시간 입력(i) 제공)한다. 시간 입력(i)은 반코마이신의 경우 30분일 수 있다.
임상의는 부피 입력(Vp)과 희석 챔버 부피 입력(Vd)을 입력한다. 반코마이신 주입의 경우, 부피 입력(Vp)은 50mL일 수 있고 희석 챔버 부피 입력(Vd)은 10mL일 수 있다.
주입 컴퓨팅 장치(151)는 최대 투여 시간을 결정한다. 최대 투여 시간은 주입 프로세스 동안 최대 주입 속도에 도달하는 시간을 나타낸다. 이 시간은 투여 시간 지점일 수 있다. 주입 컴퓨팅 장치(151)는 용량 함수를 사용하여 최대 투여 시간을 결정한다. 용량 함수는 본원에 설명된 바와 같을 수 있다. 따라서 주입 컴퓨팅 장치(151)는 10mg/분의 최대 주입 속도가 용량 함수와 동일한 시기를 결정한다.
이 방정식의 일반적인 형태는 다음과 같다는 점에 유의한다:
주입 컴퓨팅 장치(151)는 최대 투여 시간의 상대적 위치를 결정한다. 즉, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 이 시간이 제1 시간 윈도우에 있는지 제2 시간 윈도우에 있는지를 확인한다. 최대 투여 시간이 제1 시간 윈도우에 있는 경우, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 제1 누적 부피 함수를 사용하는 것에서 제2 누적 부피 함수를 사용하는 것으로 변경한다. 제1 누적 부피 함수는 본원에 설명된 켈리 함수일 수 있다. 제2 누적 부피 함수는 본원에 설명된 일정 누적 부피 함수일 수 있다. 최대 투여 시간이 제2 시간 윈도우 내에 있는 경우, 희석 챔버 내 활성제의 농도가 일정하기 때문에 이미 수행 중인 주입 프로그램에 따라 주입이 계속된다. 이를 하기 위해, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 트랜지션 시간을 결정한다. 트랜지션 시간은 본원에 설명된 바와 같이 결정될 수 있다. 이 경우:
따라서, 최대 투여 시간은 제1 시간 윈도우 동안 발생한다.
그런 다음 주입 컴퓨팅 장치(151)는 켈리 누적 부피 함수를 사용하여 최대 투여 시간에 투여된 누적 부피를 계산할 수 있다:
주입 컴퓨팅 장치(151)는 주입 장치가 일정 누적 부피 함수를 사용하고 있었다면 일정 누적 부피 함수를 사용하여 동일한 부피가 전달될 시기를 결정한다. 일정 누적 부피 함수는 허용되는 최대 투여 속도를 전달하며, t=100분(총 용량을 최대 투여 속도로 나눈 값)이다.
따라서 주입 컴퓨팅 장치(151)는 시간이 최대 투여 시간에 도달할 때까지 켈리 주입 부피 함수를 사용하여 주입 프로세스를 결정할 것이다. 시간이 최대 투여 시간을 지난 후, 주입 컴퓨팅 장치(151)는 일정 누적 부피 함수를 사용하여 주입 프로세스를 결정할 것이다(즉, 주입 장치는 활성제 챔버가 비어 있고 희석 챔버의 활성제 농도가 일정해질 때까지 일정 누적 부피 함수에 따라 제1 플런저를 작동시킬 것임).
따라서 이 경우에는, 다음 설정을 사용하여 19.77분 후에 일정 누적 부피 함수가 사용될 것이다:
주입 컴퓨팅 장치(151)는 희석 챔버가 비워질 때까지 일정 누적 부피 함수를 사용할 것이다. 이는 Vp mL의 누적 부피에서 발생할 것이다. 이는 주입 장치가 Vp mL를 전달했을 때의 t 값에서 발생할 것이다.
이는 주입 방법의 제2 단계가 시작된 후 80.13-2.88분 = 77.25분이다.
주입의 나머지는 (희석 챔버의 농도는 더 이상 시간에 따라 변하지 않으므로) 일정(액체) 주입 속도로 발생할 것이다. 이는 희석 챔버의 활성제 농도를 최대 주입 속도로 나눈 값과 동일할 것이다. 따라서,
처음 19.77분 동안 주어진 용량은 탄시 용량 함수에 의해 다음과 같이 제공된다:
나머지 971.2mg은 91.1분에 걸쳐 최대 투여 속도 10mg/분으로 주어지며, 총 주입 시간은 116.9분으로 주어진다.
도 58은 일부 실시예들에 따른, 주입에 대한 주입 속도의 차트, 주입에 걸쳐 전달된 누적 부피의 차트, 주입에 대한 약물 전달 장치의 희석 챔버 내 활성제 농도의 차트, 및 반코마이신의 상술된 예시적인 주입에 대한 약물 투여 속도의 예시이다. 차트에서 예시된 바와 같이, 주입의 제1 부분은 켈리 누적 부피 함수(음영 없음)에 의해 제어되고, 제2 부분은 켈리 일정 용량 함수(밝은 음영)에 의해 제어되며, 제3 부분은 용량 함수(어두운 음영)에 의해 제어된다.
예시적인 티멘틴 주입
티멘틴(timentin)이 활성제인 예시적인 주입이 설명되어 있다. 일부 실시예들에서, 주입에는 500mg의 클라불란산과 함께 4g 용량의 티카르실린을 전달하는 것이 포함된다. 이는 멸균수 50mL에 용해될 수 있다. 이 경우에, Vp = 50 mL, Vd = 10 mL, I = 30 분이다. 최대 주입 속도는 분당 총 용량의 3.33%일 수 있다.
예시적인 주입은 도 30 내지 34a를 참조하여 설명된 약물 전달 장치(2)를 사용할 수 있다. 이 경우, 방법(5500)이 사용된다. 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 탄시 함수를 사용하여 3.33%/분의 투여 속도에 도달하는 시기를 결정한다.
주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 최대 투여 속도가 제1 시간 윈도우 내에 있는지 제2 시간 원도우 내에 있는지 확인하기 위해 검사한다. 이를 위해, 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 트랜지션 시간을 결정하고 이를 제1 시간 윈도우 및/또는 제2 시간 윈도우와 비교한다.
트랜지션 시간이 주입이 3.33%/분 투여 속도(즉, 최대 투여 속도)을 전달하는 시간보다 길기 때문에, 최대 투여 시간은 제1 시간 윈도우 내에서 발생한다.
따라서 주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 켈리 누적 부피 함수를 사용하여 이 지점에 투여되는 누적 부피를 결정한다:
주입 컴퓨팅 장치 프로세서(256)는 켈리 일정 용량 누적 부피 함수를 사용하여 일정 흐름 알고리즘이 사용된 경우 동일한 부피가 전달될 시기를 결정한다. 일정 알고리즘은 허용되는 최대 투여 속도(이 경우 3.33%/분)를 전달하므로, i에 대한 설정은 30분이 될 것임에 유의해야 한다.
따라서, 이 주입에서는, 주입의 처음 23.24분 동안 켈리 누적 전달 부피 함수가 사용된 다음, 최대 주입 속도에 도달하면, 방법은 활성제 챔버가 비어 있고 희석 챔버 내 활성제 농도가 일정할 때까지 항속 주입 알고리즘을 사용할 것이다.
항속 주입 방법은 다음 설정: Vp = 50, Vd = 10, t = 2.88, i = 30을 사용하여 23.24분 후에 시작될 것이다.
항속 주입 방법은 희석 챔버의 부피가 비워질 때까지 계속될 것이다. 이는 Vp - 11.7mL(38.3mL)가 전달되었을 때 발생할 것이다. 이는 항속 주입 방법이 Vp mL를 전달했을 때인 t 값에서 발생할 것이다.
이는 경과된 전체 주입 시간 44.4분에서, 항속 주입 방법이 시작된 후 24.04-2.88분 = 21.16분이다.
주입의 나머지는 (희석 챔버의 농도는 더 이상 시간에 따라 변하지 않으므로) 일정(액체) 주입 속도로 발생할 것이다. 이는 희석 챔버의 활성제 농도를 최대 주입 속도로 나눈 값과 동일할 것이다.
처음 23.24분 동안 주어진 용량은 탄시 용량 함수에 의해 다음과 같이 제공된다:
나머지 90.4%는 27.12분에 걸쳐 최대 투여 속도 3.33%/분으로 주어지며, 총 주입 시간은 50.36으로 주어진다. 주입 속도는 1.678mL/분이다.
도 59는 상기 예시적인 주입의 다수의 차트를 예시한다. 특히, 도 59는 일부 실시예들에 따른, 주입에 대한 주입 속도, 주입에 걸쳐 전달된 누적 부피의 차트, 주입에 대한 약물 전달 장치의 희석 챔버 내 활성제 농도의 차트, 및 예시적인 주입에 대한 약물 투여 속도를 예시한다. 차트에서 예시된 바와 같이, 주입의 제1 부분은 켈리 누적 부피 함수(음영 없음)에 의해 제어되고, 제2 부분은 켈리 일정 용량 함수(밝은 음영)에 의해 제어되며, 제3 부분은 용량 함수(어두운 음영)에 의해 제어된다.
이는 일정-속도 단계, 예를 들어, 12단계의 프로그램으로 근사화될 수 있다. 도 60은 일부 실시예들에 따른, 12 주입 단계가 있는 주입에 대한 주입 속도의 차트, 주입에 걸쳐 전달된 누적 부피의 차트, 주입에 대한 약물 전달 장치의 희석 챔버 내 활성제 농도의 차트, 및 예시적인 주입에 대한 약물 투여 속도를 예시한다. 아래의 표는 주입 단계의 지속 시간과 주입에 대한 속도 및 부피를 설명한다.
기타 예들
본원에 설명된 바와 같이, 일부 경우에, 약제학적 제제는 일정 속도 주입으로 투여될 수 있다. 즉, 주입이 진행됨에 따라 누적 용량이 증가하는 속도는 일정하다. 본 개시는 주입 속도가 일정하지 않기 때문에 다르다. 유사하게, 활성제의 누적 용량이 환자에게 전달되는 속도는 일정하기보다는 증가한다. 주입이 진행됨에 따라 활성제의 누적 용량이 증가하는 속도는 주입이 진행됨에 따라 증가할 것이다.
예를 들어, 항속 주입으로 30분에 걸쳐 100mg을 전달하는 경우, 0.03분 후에 0.1mg을 전달하고 0.3분 후에 1mg을 전달하므로, 간격은 총 주입 시간의 0.27/30 또는 0.009이다. 항속 주입으로 30분에 걸쳐 100mg을 전달하는 경우, 1.5분 후에 5mg을 전달하고 15분 후에 50mg을 전달하므로, 간격은 총 주입 시간의 13.5/30 또는 0.45이다.
본원에 개시된 방법 중 하나 이상을 사용하여, 0.1mg이 10.2분 후에 전달되고 1mg이 16.7분 후에 전달(총 주입 시간의 0.22 간격)될 수 있다. 따라서, 개시된 방법의 특성은 누적 용량의 자릿수가 일정한 주입에서보다 덜 변화하는 시간 간격으로 분리된다는 것이다. 이는 누적 용량을 제어하는 모든 지수 함수의 일반적인 특성이다. 이는 임의의 자릿수가 경증과 중증 이상반응 사이의 차이가 있을 수 있으므로 임상적으로 중요하며, 따라서 모든 시간을 유사하게 분리하는 것이 유리하다.
본원에 개시된 방법은 주입 컴퓨팅 장치(151)에 의해 수행되는 것으로 설명되어 있지만, 일부 실시예들에서, 방법(5500, 5600, 5700) 중 하나 이상의 단계 중 하나 이상이 또 다른 컴퓨팅 장치 또는 주입 장치(93)에 의해 수행될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 이러한 경우, 관련 결정은 다른 컴퓨팅 장치에 의해 이루어질 수 있으며 컴퓨팅 장치의 메모리에 저장될 수 있다. 대안으로, 관련 결정은 주입 장치 프로세서(250)에 의해 이루어질 수 있고 주입 장치 메모리(252)에 저장될 수 있다. 관련 결정은 주입 파일로서 저장될 수 있다. 주입 파일은 또 다른 컴퓨팅 장치에 의해 수행되는 경우 수행되도록 (예를 들어, 통신 네트워크를 통해) 약물 전달 시스템(예를 들어, 주입 장치)에 제공될 수 있다. 주입 파일은 주입 프로그램 형태일 수 있다. 주입 프로그램은 본원에서는 주입 프로세스로 지칭될 수 있다. 주입 장치는 본원에 개시된 방법을 수행하기 위해 주입 프로그램을 실행하도록 구성될 수 있다.
b분마다 투여 속도가 두 배로 증가하는 함수는 일반적으로 탄시 함수로 지칭될 수 있다. 일부 예들에서, 탄시 함수는 t/b 형식의 지수를 갖는 지수 투여 속도 함수, 예를 들어, (t/b)*ln(2^(30/i)로 표현될 수 있으며, 여기서 t는 경과 시간을 나타내고, b는 상수이며 투여 속도가 두 배로 증가하는 시간을 나타내고, i는 분 단위의 주입 지속시간이다("i"는 "미리 결정된 주입 시간"이라고도 할 수 있음). 탄시 함수에 의해 정의된 투여 속도를 갖는 용량 프로파일은 거부 반응, 수행 또는 유발 테스트, 또는 탈감작화 주입을 검출하기 위해 주입을 제어하는 데 특히 유용할 수 있다.
배가 시간 b가 2분과 같은, 탄시 함수의 일 예가 아래에 제공된다.
, 여기서 t=경과된 시간이고 i= 주입 지속시간이며, Vp=일차 챔버 내 약제학적 제제 용액의 부피이다.
, 여기서 Cp는 일차 챔버 내 약제학적 제제 용액의 활성 성부의 농도이다.
탄시 누적 부피 함수는 속도 함수의 적분이며 다음과 같다:
또는
따라서 탄시 누적 용량 함수는 다음과 같다:
그러나, 위의 탄시 함수의 예는 거부 반응을 검출하거나, 도발 테스트 또는 탈감작화 주입을 수행하는 데 적합한 방식으로 주입을 제어하는 데 특히 적합한 보다 일반적인 일련의 방정식(탄시 함수)의 특별한 경우이다.
주입 속도 탄시 함수의 일반적인 형태는 단음과 같다:
, 여기서 a와 b는 상수이다. 상수 b는 속도가 두 배가 되는 데 걸리는 시간을 나타낸다. i=30일 때, b는 속도가 두 배가 되는 데 걸리는 시간(분)과 같다. 즉, i=30이고 b=2이면, 투여 속도가 두 배가 되는 데 2분이 걸릴 것이다.
투여 속도 탄시 함수의 일반적인 형태는 다음과 같다:
누적 용량 함수의 일반적인 형태는 다음과 같다:
여기서:
그리고 투여 속도 탄시 함수의 일반적인 형태는 다음과 같이 단순화될 수 있다(위에서 도출된 함수도 유사한 방식으로 할 수 있음):
b 값은 OMD(Order Magnitude Delay)를 변경하도록 선택될 수 있다. OMD는 전달된 누적 용량이 현재 명시된 용량에서 현재 명시된 용량의 10배로 증가시키는데 데 걸리는 시간 시간을 지칭한다. 예를 들어 OMD 0.01%는 누적 용량이 치료 용량의 0.01%에서 치료 용량의 0.1%로 증가하는 데(즉, 한 자릿수씩 증가하는 데) 걸리는 시간이다. OMD 0.1%는 누적 용량이 치료 용량의 0.1%에서 치료 용량의 1%로 증가하는 데 걸리는 시간이다. OMD 0.3%는 누적 용량이 치료 용량의 0.3%에서 치료 용량의 3% 등으로 증가하는 식으로 걸리는 시간이다. 용량 함수의 OMD는 현재 누적 용량에 따라 달라질 수 있다. 즉, 이는 주입 초반과 후반 간에 다를 수 있다.
발명자는 b 값을 변경함으로써, 탄시 투여 속도 함수의 OMD가 변경될 수 있음을 발견했다. 본 발명자는 또한 1.5 내지 4 범위의 b 값이 거부 반응 검출, 유발 테스트 또는 탈감작화 수행 목적에 유용한 용량 프로파일을 제공한다는 것을 발견했다. 본 발명자는 일반적으로 b 값이 높을수록 더 높은 누적 용량(예를 들어 1%)에 대해 더 긴 OMD를 초래하지만 더 낮은 누적 용량(예를 들어 0.01%)에 대해서는 더 낮은 OMD의 값을 초래한다는 것을 발견했다. 즉, b를 늘리면 더 낮은 누적 용량에 도달하는 데 필요한 시간이 줄어들지만, 더 높은 누적 용량에 도달하는 데 필요한 시간은 늘어날 것이다.
일정 속도 주입 함수는 낮은 용량 속도 또는 누적 용량에서 거부 반응을 검출하는 데 적합하지 않지만, b가 1.5와 4 사이인 다양한 탄시 함수는 이러한 목적에 적합하다는 것이 이해될 것이다. b를 변경하면 함수의 특성이 변경되므로, b의 특정 값은 특정 환자 모집단 또는 특정 약물에 더 적합할 것이며, 특정 환자 모집단 또는 약물의 경우 주입 초기에 더 큰 OMD를 갖는 것이 더 나을 것이고, 다른 환자 모집단 또는 약물의 경우 주입 후반에 더 큰 OMD를 갖는 것이 더 나을 것이라는 것이 추가로 이해될 것이다.
예를 들어, 환자 모집단에 치료 용량의 0.01%가 최소 반응 임계값(거부 반응이 발생할 수 있는 최소 임계값)이고 5분이 거부 반응의 잠복기인 특정 약물에 대한 약물 유발 임계값 분포가 있는 경우, b=2가 잘 작동할 수 있다. 이렇게 하면 OMD가 0.01% 이상으로 5분 이상 유지된다.
예를 들어, 환자 모집단에 치료 용량의 0.1%가 최소 반응 임계값이고 5분이 거부 반응의 잠복기인 특정 약물에 대한 약물 유발 임계값 분포가 있는 경우, b=3.5인 탄시 함수에 근접한 용량 프로파일이 잘 작동할 수 있다. 이렇게 하면 OMD가 0.1% 이상으로 5분 이상 유지된다.
예를 들어, 환자 모집단에 치료 용량의 0.1%가 최소 반응 임계값이고 7분이 거부 반응의 잠복기인 특정 약물에 대한 약물 유발 임계값 분포가 있는 경우, b=3인 탄시 함수에 근접한 용량 프로파일이 잘 작동할 수 있다. 이렇게 하면 OMD가 0.1%이상으로 7분 이상 유지된다.
예를 들어, 환자 모집단에 치료 용량의 1%가 최소 반응 임계값이고 10분이 약물 반응의 잠복기인 특정 약물에 대한 약물 유발 임계값 분포가 있는 경우, b=4인 탄시 함수에 근접한 용량 프로파일이 잘 작동할 수 있다. 이렇게 하면 OMD가 1% 이상으로 10분 이상 유지된다.
본 발명자는 b의 값이 2.25와 4 사이 또는 1.5와 1.8 사이인 탄시 함수가 특히 유용할 수 있고 특정 상황에서 b 값이 2인 탄시 함수와 비교하여 특정 약물에 대한 거부 반응을 검출하기 위한 우수한 용량 프로파일을 제공할 수 있다고 생각한다.
다양한 서로 다른 방식으로 특성화되는 다양한 용량 프로파일이 위에서 설명되었다. 전술한 용량 프로파일에 따라 환자에게 약물을 전달하는 것은 거부 반응 검출에 대한 다양한 장점을 갖고 있지만, 이러한 용량 프로파일을 전달하기 위해 약물 전달 장치를 제어하는 것은 사소한 문제가 아니다. 이러한 시스템을 구현하는 데는 다양한 현실적 어려움이 있다. 한 가지 어려움은 원하는 용량 프로필을 원하는 용량 프로필을 제공할 연속적인 유량으로 변환하는 것이다.
또 다른 어려움은 주입 드라이버가 낮은 주입 속도를 정확하게 전달하고 제어할 수 없다는 것이다. 예를 들어, 주사기 드라이버는 낮은 주입 속도에서 주사기를 정확하게 제어하지 못할 수도 있다. 그러나, 상기에 논의된 바와 같이, 용량 프로파일의 가장 중요한 부분은 투여 속도가 낮은 초반 부분이다.
따라서, 일부 예들에서, 약물 전달 장치는 약제학적 제제를 수용하기 위한 활성제 챔버 및 활성제 챔버로부터 배출된 약제학적 제제를 수용하고 희석제로 약제학적 제제를 희석하기 위한 희석 챔버를 포함하고, 희석 챔버는 희석된 약제학적 제제를 환자에게 전달하기 위한 희석 챔버 유출구를 포함한다. 희석 챔버에서 약제학적 제제를 희석함으로써, 상대적으로 더 높은 주입 속도를 사용하여 상대적으로 낮은 투여 속도를 전달할 수 있다. 그러나, 이 접근 방법을 사용하는 경우, 약제학적 제제의 농도는 주입 프로세스에 따라 달라질 수 있으며, 이는 다양한 농도를 미리 결정하거나 모델링하고 고려해야 하기 때문에 환자에게 적절한 유량의 계산을 더욱 복잡하게 만든다.
일부 예들에서, 희석 챔버는 적어도 10ml 또는 활성제 챔버 부피의 적어도 1/5를 가질 수 있고, 희석 챔버 유출구는 희석 챔버의 중심에 수직인 방향으로 희석 챔버의 단면적보다 작은 영역을 가질 수 있다.
위에서 논의된 탄시 함수는 활성제 챔버에서 환자에게로 직접 약제학적 제제를 전달하는 장치를 기반으로 개발되었다. 희석 챔버에 의해 도입된 복잡도를 고려하고 탄시 함수와 동일한 투여 속도 및 용량 프로파일을 전달하기 위해 희석 챔버가 있는 장치를 제어하는 데 사용될 수 있는 함수가 개발되었다. 이러한 함수를 일반적으로 새들레어 함수라고 한다.
일부 경우에, 주입 장치는 희석 챔버가 미리 결정된 주입 시간의 제1 부분에서 고정된 부피를 갖고 미리 결정된 주입 시간의 제2 부분에서 가변 부피를 갖도록 구성될 수 있다. 이는 예를 들어 약물 챔버(활성제 챔버)가 비워진 후 제2 기간에 주입 드라이버가 희석 챔버에서 모든 약물(약제학적 제제)을 비워 약물이 낭비되지 않도록 할 수 있다. 일반적으로 디오클레스 함수라고 불리는 함수는 제1 및 제2 시간 기간으로 이 상황을 모델링하고 제1 시간 기간에는 탄시 함수와 동일한 투여 속도로, 제2 시간 기간에는 일정 투여 속도로 전달하도록 이러한 배열을 가능하게 한다.
위에서 논의된 탄시, 새들레어 및 디오클레스 함수는 단지 예일 뿐이며, 원하는 용량 프로파일을 전달하는 다른 누적 부피 함수 및 용량 함수가 본원에 개시된 기술에 사용되고 적용될 수 있다.
주입 장치의 프로세서는 주입 장치의 액추에이터를 제어함으로써 미리 결정된 프로파일에 따라 약제학적 제제를 전달하도록 약물 전달 장치를 제어할 수 있다. 예를 들어, 액추에이터는 약제학적 제제가 미리 결정된 용량 프로파일에 따라 전달되도록 약물 전달 장치의 플런저 또는 펌프를 구동하도록 제어될 수 있다. 예를 들어, 프로세서는 미리 결정된 주입 시간을 다수의 주입 단계로 나누고, 각 주입 단계에 대한 타겟 유량 또는 타겟 출력 부피를 결정하여 액추에이터가 각 주입 단계에 대해 타겟 유량 또는 타겟 출력 부피에 따라 제어될 때 미리 결정된 용량 프로파일이 실현되도록 할 수 있다. 미리 결정된 용량 프로파일에 대한 주입 단계에 대한 타겟 유량 또는 타겟 출력 부피는 메모리에 저장된 룩업 테이블을 참조하여 결정될 수 있다. 룩업 테이블은 예를 들어 미리 결정된 용량 프로파일의 모델링에 기초하여 각 주입 단계에 대한 타겟 유량 또는 타겟 출력 부피를 계산하는 것과 같이 본원에 설명된 기술에 따라 채워질 수 있다. 다른 예들에서, 각 주입 단계에 대한 타겟 유량 또는 타겟 출력 부피는 프로세서에 의해 실시간으로 계산될 수 있다.
숙련된 수신자에게 명백해지는 수정 및 변형은 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
또한, 본 개시의 범위가 개시된 실시예들의 범위로 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 전반에 걸쳐, "포함하다(comprise)"라는 단어 또는 "포함하다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"과 같은 변형들은 언급된 정수 또는 정수 그룹의 포함을 의미하지만 임의의 다른 정수 또는 정수 그룹의 제외를 의미하지는 않는 것으로 이해될 것이다.
Claims (38)
- 환자에게 약제학적 제제를 전달하기 위해 약물 전달 장치를 제어하기 위한 주입 장치로서, 상기 주입 장치는 프로세서 및 상기 프로세서에 의해,
시간 윈도우 내에서 수행될 주입 단계 수(h)를 결정하되, 상기 시간 윈도우는 제1 시간 윈도우 및 제2 시간 윈도우를 포함하며, 제1 주입 단계 수(h1)는 상기 제1 시간 윈도우 내에서 수행될 것이고, 제2 주입 단계 수(h2)는 상기 제2 시간 윈도우 내에서 수행될 것이고;
상기 제1 주입 단계 수(h1) 중 주입 단계 동안, 누적 전달 부피 함수를 사용하여 제1 주입 부피를 결정하고;
상기 제2 주입 단계 수(h2) 중 주입 단계 동안, 용량 함수를 사용하여 제2 주입 부피를 결정하고;
상기 제1 주입 단계 수(h1) 중 상기 주입 단계 동안 상기 약물 전달 장치로부터 유체의 상기 제1 주입 부피가 배출되도록 상기 약물 전달 장치를 제어하도록 실행 가능한 명령어를 저장하는 메모리를 포함하며;
상기 제2 주입 단계 수(h2) 중 상기 주입 단계 동안 상기 약물 전달 장치로부터 상기 유체의 상기 제2 주입 부피가 배출되는, 주입 장치. - 제1항에 있어서,
상기 약물 전달 장치로부터 배출될 상기 유체의 상기 제1 주입 부피 내 활성제의 농도는 상기 약물 전달 장치로부터 배출될 상기 유체의 상기 제2 주입 부피 내 상기 활성제의 농도보다 적어도 한 자릿수 더 낮은, 주입 장치. - 제1항에 있어서,
상기 약물 전달 장치로부터 배출된 상기 약제학적 제제의 활성제의 누적 용량의 속도는 상기 시간 윈도우에 걸쳐 증가하는, 주입 장치. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
복수의 방법 입력을 수신하는 것을 더 포함하며, 상기 방법 입력 중 적어도 하나는 상기 누적 전달 부피 함수의 입력이고, 상기 방법 입력 중 적어도 하나는 상기 용량 함수의 입력인, 주입 장치. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여, 상기 제1 주입 단계 수 중 상기 주입 단계의 제1 타겟 유량을 결정하는 것; 및
상기 제2 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여, 상기 제2 주입 단계 수 중 상기 주입 단계의 제2 타겟 유량을 결정하는 것을 더 포함하는, 주입 장치. - 제5항에 있어서,
상기 약물 전달 장치는 상기 제1 주입 단계 수 중 상기 주입 단계 동안 상기 약물 전달 장치로부터 상기 유체의 상기 제1 주입 부피가 상기 제1 타겟 유량으로 배출되도록 제어되는, 주입 장치. - 제5항 또는 제6항에 있어서,
상기 약물 전달 장치는 상기 제2 주입 단계 동안 상기 약물 전달 장치로부터 상기 제2 주입 부피가 상기 제2 타겟 유량으로 배출되도록 제어되는, 주입 장치. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
최대 투여 시간을 결정하는 것을 더 포함하며, 상기 최대 투여 시간은 최대 주입 속도 임계값에 도달하는 시간을 나타내는, 주입 장치. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
트랜지션 시간을 결정하는 것을 더 포함하며, 상기 트랜지션 시간은 상기 제1 시간 윈도우와 상기 제2 시간 윈도우를 나누는 시간 지점을 나타내는, 주입 장치. - 제9항에 있어서, 제8항에 따를 때,
상기 최대 투여 시간이 상기 제1 시간 윈도우 내에 있는 것으로 결정하는 것; 및
상기 최대 투여 시간 이후 상기 약물 전달 장치로부터 배출된 상기 유체의 투여 속도가 상기 최대 주입 속도 임계값 이하가 되도록 상기 약물 전달 장치를 제어하는 것을 더 포함하는, 주입 장치. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 누적 전달 부피 함수는 상기 제1 주입 부피를 결정하도록 분석적으로 해를 구하는, 주입 장치. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 누적 전달 부피 함수는 상기 환자에게 상기 약제학적 제제의 치료 용량을 전달하기 위한 용량 프로파일 중 적어도 일부를 정의하며, 상기 누적 전달 부피 함수는 상기 환자에게 전달되는 상기 누적 용량이 상기 치료 용량의 0.1%가 상기 환자에게 전달되는 제1 시간과 상기 치료 용량의 10%가 상기 환자에게 전달되는 제2 시간 사이의 시간 기간에 걸쳐, 기하급수적으로 증가하거나 시간이 지남에 따라 증가하는 속도로 증가하도록 하는, 주입 장치. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 누적 전달 부피 함수는 상기 환자에게 상기 약제학적 제제의 치료 용량을 전달하기 위한 용량 프로파일 중 적어도 일부를 정의하며, 상기 누적 전달 부피 함수는 치료 용량의 0.01%와 0.1% 에 도달하는 상기 누적 용량 사이의 제1 시간 기간 및 상기 치료 용량의 0.1%와 1%에 도달하는 상기 누적 용량 사이의 제2 시간 기간이 존재하도록 하고; 상기 제1 시간 기간 및 상기 제2 시간 기간은 2분과 10분 사이의 적어도 6분, 적어도 5분, 적어도 4분, 적어도 3분 및 적어도 거부 반응의 잠복기를 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 주입 장치. - 환자에게 약제학적 제제를 전달하기 위한 주입 장치로서; 상기 주입 장치는 프로세서 및 상기 프로세서에 의해,
약물 전달 장치의 활성제 챔버 내 약제학적 제제의 농도를 나타내는 농도 입력(Cp);
상기 활성제 챔버 내 상기 약제학적 제제의 부피를 나타내는 부피 입력(Vp);
상기 약물 전달 장치의 희석 챔버의 부피를 나타내는 희석 챔버 부피 입력(Vd);
상기 약제학적 제제가 전달될 시간 윈도우를 나타내는 시간 입력(i)
을 수신하고;
상기 시간 윈도우 중 적어도 일부 내에서 수행될 주입 단계 수(h);
제1 누적 전달 부피(KV1)로서, 상기 제1 누적 전달 부피(KV1)는 초기 시간과 초기 주입 단계 시간 사이에 상기 약물 전달 장치로부터 배출될 유체의 누적 부피를 나타내고, 상기 초기 주입 단계 시간은 상기 주입 단계 수(h) 중 타겟 주입 단계의 시작에 해당하는, 상기 제1 누적 전달 부피(KV1);
제2 누적 전달 부피(KV2)로서, 상기 제2 누적 전달 부피(KV2)는 상기 초기 시간과 후속 주입 단계 시간 사이에 상기 약물 전달 장치로부터 배출될 상기 유체의 누적 부피를 나타내고, 상기 후속 주입 단계 시간은 상기 타겟 주입 단계의 종료에 해당하는, 상기 제2 누적 전달 부피(KV2); 및
상기 제1 누적 전달 부피(KV1)와 상기 제2 누적 전달 부피(KV2)에 적어도 부분적으로 기초한 주입 부피로서, 상기 주입 부피는 상기 타겟 주입 단계 동안 상기 약물 전달 장치로부터 배출될 상기 유체의 부피를 나타내는, 상기 주입 부피
를 결정하고;
상기 타겟 주입 단계 동안 상기 약물 전달 장치로부터 상기 유체의 상기 주입 부피가 배출되도록 상기 약물 전달 장치를 제어하도록 실행 가능한 명령어를 저장하는 메모리를 포함하는, 주입 장치. - 제14항에 있어서,
상기 약물 전달 장치로부터 배출될 상기 유체의 상기 타겟 주입 부피 내 활성제의 농도는 상기 유체의 상기 타겟 주입 부피 전에 상기 약물 전달 장치로부터 배출될 상기 유체의 이전 주입 부피 내 상기 활성제의 농도보다 적어도 한 자릿수 더 높은, 주입 장치. - 제14항 또는 제15항에 있어서,
상기 타겟 주입 단계의 상기 주입 부피에 적어도 부분적으로 기초하여, 타겟 유량을 결정하는 것을 더 포함하며;
상기 플런저는 상기 타겟 주입 단계 동안 상기 약물 전달 장치로부터 상기 타겟 주입 부피가 상기 타겟 유량으로 배출되도록 작동되는, 주입 장치. - 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 타겟 주입 단계의 상기 타겟 유량은 상기 타겟 주입 단계보다 상기 시간 윈도우에서 초반에 수행되는 이전 타겟 주입 단계의 이전 타겟 유량과 동일한, 주입 장치. - 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 타겟 주입 단계의 상기 타겟 유량은 상기 타겟 주입 단계보다 상기 시간 윈도우에서 후반에 수행되는 후속 타겟 주입 단계의 후속 타겟 유량과 동일한, 주입 장치. - 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 누적 전달 부피 및 상기 제2 누적 전달 부피는 미리 결정된 용량 프로파일에 따라 환자에게 약제학적 제제의 치료 용량을 전달하는 함수의 해를 분석적으로 구함으로써 결정되는, 주입 장치. - 제19항에 있어서,
상기 용량 프로파일은 상기 환자에게 전달되는 상기 누적 용량이 상기 치료 용량의 0.1%가 상기 환자에게 전달되는 제1 시간과 상기 치료 용량의 10%가 상기 환자에게 전달되는 제2 시간 사이의 시간 기간에 걸쳐, 기하급수적으로 증가하거나 시간이 지남에 따라 증가하는 속도로 증가하도록 하는, 주입 장치. - 제19항에 있어서,
상기 용량 프로파일은 치료 용량의 0.01%와 0.1%에 도달하는 상기 누적 용량 사이의 제1 시간 기간 및 상기 치료 용량의 0.1%와 1%에 도달하는 상기 누적 용량 사이의 제2 시간 기간이 존재하도록 하고; 상기 제1 시간 기간 및 상기 제2 시간 기간은 2분과 10분 사이의 적어도 6분, 적어도 5분, 적어도 4분, 적어도 3분 및 적어도 거부 반응의 잠복기를 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 주입 장치. - 약제학적 제제를 수용하기 위한 활성제 챔버, 희석제를 수용하기 위한 희석 챔버 및 환자에게 정맥내 전달하기 위해 희석된 약제학적 제제가 배출될 수 있는 희석 챔버 개구를 포함하는 약물 전달 장치와 함께 사용하기 위한 주입 장치로서; 상기 주입 장치는,
프로세스 및 상기 프로세서에 의해 상기 약물 전달 장치가 용량 프로파일에 따라 상기 환자에게 상기 약제학적 제제를 전달하도록 실행 가능한 명령어를 저장하는 메모리를 포함하며, 상기 용량 프로파일은 주입 시간에 걸쳐 상기 환자에게 상기 약제학적 제제의 치료 용량을 전달하고, 상기 용량 프로파일은 제1 스테이지 및 제2 스테이지를 포함하며;
상기 제1 스테이지 동안, 상기 희석 챔버 내 상기 약제학적 제제의 농도는 증가하고, 상기 약제학적 제제가 상기 환자에 전달되는 투여 속도는 상기 약제학적 제제에 대한 최대 투여 속도에 도달할 때까지 증가하며;
상기 제2 스테이지에서, 상기 희석 챔버 내 상기 약제학적 제제의 농도는 증가하고, 상기 희석된 약제학적 제제가 상기 희석 챔버를 빠져나가는 유량은 상기 최대 투여 속도를 초과하지 않도록 감소하는, 주입 장치. - 제22항에 있어서,
상기 제2 스테이지에서 상기 투여 속도는 일정한, 주입 장치. - 제23항에 있어서,
상기 제2 스테이지에서 상기 투여 속도는 상기 약제학적 제제에 대한 상기 최대 투여 속도인, 주입 장치. - 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 용량 프로파일은 상기 희석 챔버 내 상기 약제학적 제제의 상기 농도가 일정한 제3 스테이지를 더 포함하는, 주입 장치. - 제25항에 있어서,
상기 제3 스테이지에서 상기 투여 속도는 일정하며, 예를 들어 상기 약제학적 제제에 대한 상기 최대 투여 속도일 수 있는, 주입 장치. - 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 용량 프로파일은 상기 용량 프로파일의 상기 제1 스테이지의 적어도 일부 동안, 상기 환자에게 전달된 약제학적 제제의 누적 용량이 시간이 지남에 따라 기하급수적으로 증가하도록 하는, 주입 장치. - 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 용량 프로파일의 상기 제1 스테이지는 상기 치료 용량의 0.01%와 0.1%에 도달하는 상기 누적 용량 사이의 제1 시간 기간 및 상기 치료 용량의 0.1%와 1%에 도달하는 상기 누적 용량 사이의 제2 시간 기간을 포함하며; 상기 제1 시간 기간 및 상기 제2 시간 기간은 2분과 10분 사이의 적어도 6분, 적어도 5분, 적어도 4분, 적어도 3분 및 적어도 거부 반응의 잠복기를 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 주입 장치. - 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약물 전달 장치는 용기, 제1 플런저 및 상기 활성제 챔버가 상기 제1 플런저와 상기 제2 플런저 사이의 간격으로 정의되고 상기 희석 챔버가 상기 제2 플런저와 상기 용기의 원위 단부 사이의 간격으로 정의되도록 배열된 상기 용기 내 상기 제2 플런저를 포함하며; 상기 용량 프로파일의 상기 제1 스테이지 및 제2 스테이지는 상기 제1 플런저가 상기 제2 플런저를 향해 이동되어 희석제와 혼합하고 상기 희석 챔버 개구를 통해 희석된 약제학적 제제의 출력을 위해 상기 활성제 챔버로부터 상기 희석 챔버로 약제학적 제제를 배출하도록 하는 제1 시간 윈도우에 해당하는, 주입 장치. - 제26항에 있어서,
상기 용량 프로파일의 상기 제3 스테이지는 상기 제1 플런저가 상기 제2 플런저와 접촉하고, 상기 제2 플런저가 상기 용기의 상기 원위 단부를 향해 이동되어 상기 희석 챔버의 상기 부피를 감소시키고 상기 희석 챔버 개구를 통해 상기 희석 챔버로부터 외부로 약제학적 제제를 배출하는 제2 시간 윈도우에 해당하는, 주입 장치. - 약제학적 제제를 수용하기 위한 활성제 챔버, 희석제를 수용하기 위한 희석 챔버 및 희석된 약제학적 제제가 정맥내 주입에 의해 환자에게 전달될 수 있는 미리 결정된 부피의 도관에 부착될 희석 챔버 개구를 포함하는 약물 전달 장치와 함께 사용하기 위한 주입 장치로서; 상기 주입 장치는,
프로세서 및 상기 프로세서에 의해 상기 미리 결정된 부피의 도관 내 상기 희석된 약제가 상기 정맥 내 주입의 제1 부분에 대해 원하는 용량 프로파일에 따른 농도 프로파일을 갖는 방식으로 상기 희석제와 혼합하고 상기 희석 챔버 개구를 통해 알려진 부피의 튜브로 흘러나와 상기 미리 결정된 부피의 도관을 희석된 약제학적 제제로 채우기 위해 상기 활성제 챔버로부터 상기 희석 챔버로 약제학적 제제를 배출하도록 상기 약물 전달 장치를 제어함으로써 상기 약물 전달 장치 및 상기 미리 결정된 부피의 도관을 프라이밍하도록 실행 가능한 프라이밍 명령어를 저장하는 메모리를 포함하는, 주입 장치. - 제31항에 있어서,
상기 농도 프로파일은 상기 희석된 약제학적 제제의 농도가 상기 미리 결정된 부피의 도관의 길이를 따라 감소하도록 하는, 주입 장치. - 제31항에 있어서,
상기 메모리는 상기 프로세서에 의해 상기 약물 전달 장치가 상기 약제학적 제제에 대한 상기 환자의 거부 반응의 안전한 검출, 또는 상기 약제학적 제제에 대한 상기 환자의 탈감작화를 용이하게 하는 방식으로 주입 시간에 걸쳐 상기 환자에게 상기 약제학적 제제의 치료 용량을 전달하는 미리 결정된 용량 프로파일에 따라 상기 환자에게 상기 약제학적 제제를 전달하도록 실행 가능한 용량 전달 명령어를 저장하는, 주입 장치. - 제33항에 있어서,
상기 용량 프로파일은 상기 용량 프로파일의 상기 제1 스테이지의 적어도 일부 동안, 상기 환자에게 전달된 약제학적 제제의 누적 용량이 시간이 지남에 따라 기하급수적으로 증가하도록 하는, 주입 장치. - 제33항 또는 제34항에 있어서,
상기 용량 프로파일의 상기 제1 스테이지는 상기 치료 용량의 0.01%와 0.1%에 도달하는 상기 누적 용량 사이의 제1 시간 기간 및 상기 치료 용량의 0.1%와 1%에 도달하는 상기 누적 용량 사이의 제2 시간 기간을 포함하며; 상기 제1 시간 기간 및 상기 제2 시간 기간은 2분과 10분 사이의 적어도 6분, 적어도 5분, 적어도 4분, 적어도 3분 및 적어도 거부 반응의 잠복기를 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 주입 장치. - 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약물 전달 장치 및 미리 결정된 부피의 도관을 프라이밍하는 데 사용된 주입 속도는 상기 미리 결정된 용량 프로파일의 초기 주입 속도보다 더 높은, 주입 장치. - 약제학적 제제를 수용하기 위한 활성제 챔버, 희석제를 수용하기 위한 희석 챔버 및 환자에게 정맥내 전달하기 위해 희석된 약제학적 제제가 배출될 수 있는 희석 챔버 개구를 포함하는 주사기를 포함하는 약물 전달 장치와 함께 사용하기 위한 주입 장치로서; 상기 주입 장치는,
프로세스 및 상기 프로세서에 의해 상기 약물 전달 장치가 상기 약제학적 제제에 대한 상기 환자의 거부 반응의 안전한 검출, 또는 상기 약제학적 제제에 대한 상기 환자의 탈감작화를 용이하게 하는 방식으로 주입 시간에 걸쳐 상기 환자에게 상기 약제학적 제제의 치료 용량을 전달하는 용량 프로파일에 따라 상기 환자에게 상기 약제학적 제제를 전달하도록 실행 가능한 용량 전달 명령어를 저장하는 메모리를 포함하며;
상기 용량 전달 명령어는 상기 주입 장치가 상기 용량 프로파일을 구현하는 복수의 주입 단계에서 상기 희석 챔버 개구를 향해 상기 주사기의 플런저를 이동시키도록 하는 명령어를 포함하고, 최대 주입 속도는 상기 주입 시간의 50%가 경과한 후에 도달되고 주입 단계 동안 상기 주입 시간의 처음 3% 이후 상기 최대 투여 속도에 도달하기 전에 이루어지며, 각 주입 단계는 상기 이전 주입 단계보다 더 높은 투여 속도를 갖는, 주입 장치. - 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 설명된 약물 전달 장치와 함께 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 주입 장치를 포함하는 약물 전달 시스템으로서, 상기 주입 장치는 펌프, 연동 펌프, 진공 펌프 또는 주시가 드라이버인, 약물 전달 시스템.
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