KR20240022560A - 바이러스 감염의 신경학적 합병증의 치료 및 예방을 위한 신규 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상의 치료, 예방 및/또는 완화에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 대사산물, 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사산물을 포함하는 약제학적 조성물, 및/또는 나도고사리삼속에 관한 것이다. 본 발명의 화합물, 대사산물, 약제학적 조성물 및 나도고사리삼속은 SARS-CoV-2에 의해 유발된 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상의 치료, 예방 및/또는 완화에 특히 유용하다:
화학식 I
.
화학식 I
.
Description
본 발명은 바이러스 감염 질환(viral infection disease)의 신경학적 합병증(들)의 증상의 치료, 예방 및/또는 완화에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 대사산물(metabolite), 화학식 I의 화합물 또는 이의 대사산물을 포함하는 약제학적 조성물, 및/또는 나도고사리삼속(ophioglossum)에 관한 것이다. 본 발명의 화합물, 대사산물, 약제학적 조성물 및 나도고사리삼속은 SARS-CoV-2에 의해 유발된 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상의 치료, 예방 및/또는 완화에 특히 유용하다:
[화학식 I]
신경 장애의 발병은 바이러스 감염과 관련이 있으며, 이는 신경학적 증상을 유발하거나 이러한 병리학적 징후를 유발하는 면역 반응을 유도할 수 있다. 현재 이러한 관계는 대부분 신경 장애를 가진 환자의 감염 및 혈청 유병률(seroprevalence)에 대한 역학 데이터를 기반으로 한다. 발작(seizure), 간질 지속상태(status epilepticus), 뇌염(encephalitis), 중대 질환 신경근병증(critical illness neuromyopathy), 급성 파종성 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis), 급성 괴사성 뇌염(acute necrotizing encephalitis), 길랑-바레 증후군(Guillan-Barre syndrome), 횡단성 척수염(transverse myelitis) 및 급성 이완성 척수염(acute flaccid myelitis)을 포함한 신경학적 증상은 모두 중증 바이러스성 호흡기 감염과 관련이 있다.
SARS-CoV-2 바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염 질환에 특히 주의하고 있으며, 이것은 매일 상당한 수의 생명을 앗아가는 글로벌 의료 응급 상황을 일으키고 있다. SARS-CoV-2 바이러스로 인한 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)의 주요 합병증은 호흡 부전이지만 상당수의 환자에서 말초 및 중추 신경계 모두에 영향을 미치는 신경학적 증상이 보고되었다. 두통(headache), 후각상실(anosmia), 무미각증(ageusia), 혼란(confusion), 발작(seizure) 및 뇌병증(encephalopathy)을 포함한 신경학적 증상이 COVID-19 환자에서 자주 보고되었으며, 치명적인 COVID-19 사례의 30% 이상에서 SARS-CoV-2 RNA가 뇌 생검에서 검출되었다. SARS-CoV-2 감염은, 장기적으로 보아, 뇌를 포함한 다양한 조직에서 생존자의 노화 표현형을 가속화하는 것으로 상정되었다. CNS에서 SARS-CoV-2 감염의 만성적이고 장기적인 결과는 팬데믹이 끝난 후에도 면밀히 모니터링되어야 하는 것으로 상정되었다. 주목할 점은 SARS-CoV-2 이외의 여러 다른 바이러스가 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)과 같은 주요 뇌 질환과 관련이 있다는 것이다.
현재까지, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들), 특히 바이러스 감염 질환이 SARS-CoV-2에 의해 유발되는 신경학적 합병증의 증상의 치료, 예방 및/또는 증상 완화를 위한 치료법은 알려져 있지 않다.
본 발명의 객관적인 기술적 과제는 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들), 특히 바이러스 감염 질환이 SARS-CoV-2에 의해 유발되는 신경학적 합병증의 치료에 사용하기 위한 신규한 화합물을 제공하는 것이었다.
객관적인 기술적 과제는 본원에 제시되고 청구항들에 의해 특징지어지는 바와 같은 실시양태들에 의해 해결된다.
본 발명자들은 놀랍게도 코로나바이러스 감염의 마우스 모델에서, 화학식 I의 화합물로의 치료가 비히클로의 치료와 비교하여 개선된 임상 점수 뿐만 아니라 동물의 감소된 체중 감량을 유도한다는 것을 발견하였다(자세한 내용은 실시예 1 및 도 1 참조). 화학식 I의 화합물은 마우스 모델에서 N-니트로소-N-메틸-우레아 유도된 신경 세포 손실을 구제하는 놀라운 능력을 추가로 보여주었다(실시예 2, 도 2). 본 발명자들은 추가로 화학식 I의 화합물로의 치료를 신경 세포에서 뉴로글로빈(neuroglobin)의 발현 증가 유도와 연관시켰으며, 이는 예상치 못한 결과로 간주된다(실시예 4, 도 4). 주목할 점은, 이러한 예상치 못한 관찰은 본 발명에 의해 포함되는 바와 같이, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상을 치료, 예방 및/또는 완화하기 위해 대상체(subject)의 신경 세포에서 뉴로글로빈의 발현을 조절하기 위한 화학식 I의 화합물의 사용을 가능하게 하였다.
본 발명은 하기 실시양태에 요약되어 있다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상의 치료, 예방 및/또는 완화에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
여기서, R1, R2 및 R3은 H 또는 -C(O)-C14-알킬로부터 독립적으로 선택되며, 단 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 -C(O)-C14-알킬이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2 또는 R3이 -C(O)-C14-알킬인 화학식 I의 사용을 위한 화합물에 관한 것이다.
추가의 특정 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2 및 R3 중 임의의 두 개가 -C(O)-C14-알킬인 화학식 I의 사용을 위한 화합물에 관한 것이다.
다시 추가의 특정 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2 또는 R3이 -C(O)-C14-알킬인 화학식 I의 사용을 위한 화합물에 관한 것이다.
다시 추가의 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 사용을 위한 화합물에 관한 것이며, 여기서 화합물은 트리펜타데카노인이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상의 치료, 예방 및/또는 완화에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물의 대사산물에 관한 것이며, 여기서 대사산물은 HO-C(O)-C14-알킬 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
다시 추가의 양태에서, 본 발명은 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상의 치료, 예방 및/또는 완화에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 대사산물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다시 추가의 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상의 치료, 예방 및/또는 완화에 사용하기 위한 나도고사리삼속에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 사용을 위한 화합물, 본 발명의 사용을 위한 대사산물, 본 발명의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 사용을 위한 나도고사리삼속에 관한 것이며, 여기서 바이러스 감염 질환은 SARS-CoV-2, SARS-CoV-1, MERS, 인플루엔자 바이러스(influenza virus), 인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV), 수두-대상포진 바이러스(varicella-zoster virus, VZV), 단순 포진 바이러스(herpes simplex virus, HSV), 소아마비 바이러스(poliovirus), 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus, EBV), 거대세포바이러스(cytomegalovirus, CMV), 일본 뇌염 바이러스(Japanese Encephalitis virus), 베네수엘라 말 뇌염 바이러스(Venezuelan Equine Encephalitis virus), 캘리포니아 뇌염 바이러스(California encephalitis virus) 또는 지카 바이러스(zika virus)에 의해 유발된다.
추가의 특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 사용을 위한 화합물, 본 발명의 사용을 위한 대사산물, 본 발명의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 사용을 위한 나도고사리삼속에 관한 것이며, 여기서 바이러스 감염 질환은 SARS-CoV-2, SARS-CoV-1, 또는 MERS에 의해 유발된다.
다시 추가의 특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 사용을 위한 화합물, 본 발명의 사용을 위한 대사산물, 본 발명의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 사용을 위한 나도고사리삼속에 관한 것이며, 여기서 바이러스 감염 질환은 SARS-CoV-2에 의해 유발된다.
다시 추가의 특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 사용을 위한 화합물, 본 발명의 사용을 위한 대사산물, 본 발명의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 사용을 위한 나도고사리삼속에 관한 것이며, 여기서 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증은 중추 신경계, 특히 뇌간(brainstem)의 손상이다.
다시 추가의 특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 사용을 위한 화합물, 본 발명의 사용을 위한 대사산물, 본 발명의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 사용을 위한 나도고사리삼속에 관한 것이며, 여기서 중추 신경계, 특히 뇌간의 손상의 증상은 호흡 및/또는 심장 박동의 곤란이다.
다시 추가의 특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 사용을 위한 화합물, 본 발명의 사용을 위한 대사산물, 본 발명의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 사용을 위한 나도고사리삼속에 관한 것이며, 여기서 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)은 말초 신경계의 손상을 포함한다.
다시 추가의 특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 사용을 위한 화합물, 본 발명의 사용을 위한 대사산물, 본 발명의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 사용을 위한 나도고사리삼속에 관한 것이며, 여기서 말초 신경계의 손상의 증상은 근육 약화, 미각 및/또는 후각 상실, 사지 통증 및/또는 권태감이다.
다시 추가의 특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 사용을 위한 화합물, 본 발명의 사용을 위한 대사산물, 본 발명의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 사용을 위한 나도고사리삼속에 관한 것이며, 여기서 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상은 두통 및/또는 발작이다.
다시 추가의 특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 사용을 위한 화합물, 본 발명의 사용을 위한 대사산물, 본 발명의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 사용을 위한 나도고사리삼속에 관한 것이며, 여기서 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)을 예방하는 것은 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 또는 파킨슨병(Parkinson's disease)과 같은 신경퇴행성 질환의 발병을 예방하는 것이다.
다시 추가의 특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 사용을 위한 화합물, 본 발명의 사용을 위한 대사산물, 본 발명의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 사용을 위한 나도고사리삼속에 관한 것이며, 여기서 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)을 예방하는 것은 심장호흡 부전(cardiorespiratory failure)을 예방하는 것으로 여겨진다.
다시 추가의 특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 사용을 위한 화합물, 본 발명의 사용을 위한 대사산물, 본 발명의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 사용을 위한 나도고사리삼속에 관한 것이며, 여기서 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)은 혈관주위 뇌염(perivascular encephalitis), 간질성 뇌염(interstitial encephalitis), 신경 세포 손실(neuronal cell loss), 및/또는 축삭 변성(axon degeneration)을 포함한다.
추가의 특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 사용을 위한 화합물, 본 발명의 사용을 위한 대사산물, 본 발명의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 사용을 위한 나도고사리삼속에 관한 것이며, 여기서 화학식 I의 화합물은 대상체에 투여 시 바람직하게는 뉴런 세포(neuron cell)에서 뉴로글로빈의 발현을 상향조절한다.
다시 추가의 특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 사용을 위한 화합물, 본 발명의 사용을 위한 대사산물, 본 발명의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 사용을 위한 나도고사리삼속에 관한 것이며, 여기서 뉴로글로빈의 상향조절된 발현은 뉴런 세포의 아폽토시스(apoptosis)를 억제한다.
다시 추가의 특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 사용을 위한 화합물, 본 발명의 사용을 위한 대사산물, 본 발명의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 사용을 위한 나도고사리삼속에 관한 것이며, 여기서 화학식 I의 화합물은 1 mg/일 내지 1000 mg/일의 투여량(dosage)으로 투여되어야 한다.
도 1: A,B: 마우스 코로나바이러스 감염 모델의 비히클 및 화학식 I의 화합물(본원에서, 트리펜타데카노인)로의 치료에 대한 임상 점수 비교; C,D. 마우스 코로나바이러스 감염 모델의 비히클 및 화학식 I의 화합물(본원에서, 트리펜타데카노인)로의 치료에 대한 중량 감소 비교.
도 2: 화학식 I의 화합물의 대표적인 화합물인 트리펜타데카노인은 N-니트로소-N-메틸우레아 광수용체 변성의 뮤린 모델에서 신경보호 효과를 보여준다.
도 3: A. 허브 B - 오피오글로섬 써말(Ophioglossum thermale)(10μg/ml) 또는 SBC003 - 트리펜타데카노인(30μM)으로 비처리되거나 처리된 젊은 세포 또는 오래된 세포의 대표 이미지. 상단 패널은 눈흔적(bud scar)을 드러내기 위해 형광 증백제(28)로 염색된 세포를 보여준다. 하단 패널은 Hsp104-GFP 신호를 나타낸다. 화살표는 노화-유도된 단백질 침착물을 가리킨다. B. Hsp104-GFP에 병소를 갖는 세포의 백분율. 평균 ±SD. P 값은 비히클 단독과 비교한 ANOVA로부터 조정된 p 값이다. C. 세포질 Hsp104-GFP의 평균 형광 강도. 평균 ±SD. P 값은 비히클 단독과 비교한 ANOVA로부터 조정된 p 값이다. D. Hsp104-GFP 병소 형광 강도는 모든 조건에서 필적한다. 평균 ±SD.
도 4: A: 비히클과 비교하여 화학식 I의 화합물(본원에서, 트리펜타데카노인)로 처리시 발현이 상향조절된 효모 유전자; B: 트리펜타데카노인으로 비처리되거나 처리된 오래된 세포의 이미지. FB28로 염색된 눈흔적(상단 패널). Hsp104-GFP 형광 신호(하단 패널). 화살표는 노화-유도된 단백질 침착물을 가리킨다. B. Hsp104-GFP 병소를 갖는 세포의 백분율. 평균 ±SD. P 값은 야생형 대조군(검은색 별) 또는 트리펜타데카노인으로 처리된 야생형(밝은 회색 별)과 비교한 ANOVA로부터 조정된 p 값이다. **<0.01; **<0.0001; ns=유의한 차이 없음.
도 5: 마우스 일차 피질 뉴런에서 뉴로글로빈의 발현에 대한 화학식 I의 화합물(본원에서, 트리펜타데카노인)을 사용한 치료의 효과.
도 2: 화학식 I의 화합물의 대표적인 화합물인 트리펜타데카노인은 N-니트로소-N-메틸우레아 광수용체 변성의 뮤린 모델에서 신경보호 효과를 보여준다.
도 3: A. 허브 B - 오피오글로섬 써말(Ophioglossum thermale)(10μg/ml) 또는 SBC003 - 트리펜타데카노인(30μM)으로 비처리되거나 처리된 젊은 세포 또는 오래된 세포의 대표 이미지. 상단 패널은 눈흔적(bud scar)을 드러내기 위해 형광 증백제(28)로 염색된 세포를 보여준다. 하단 패널은 Hsp104-GFP 신호를 나타낸다. 화살표는 노화-유도된 단백질 침착물을 가리킨다. B. Hsp104-GFP에 병소를 갖는 세포의 백분율. 평균 ±SD. P 값은 비히클 단독과 비교한 ANOVA로부터 조정된 p 값이다. C. 세포질 Hsp104-GFP의 평균 형광 강도. 평균 ±SD. P 값은 비히클 단독과 비교한 ANOVA로부터 조정된 p 값이다. D. Hsp104-GFP 병소 형광 강도는 모든 조건에서 필적한다. 평균 ±SD.
도 4: A: 비히클과 비교하여 화학식 I의 화합물(본원에서, 트리펜타데카노인)로 처리시 발현이 상향조절된 효모 유전자; B: 트리펜타데카노인으로 비처리되거나 처리된 오래된 세포의 이미지. FB28로 염색된 눈흔적(상단 패널). Hsp104-GFP 형광 신호(하단 패널). 화살표는 노화-유도된 단백질 침착물을 가리킨다. B. Hsp104-GFP 병소를 갖는 세포의 백분율. 평균 ±SD. P 값은 야생형 대조군(검은색 별) 또는 트리펜타데카노인으로 처리된 야생형(밝은 회색 별)과 비교한 ANOVA로부터 조정된 p 값이다. **<0.01; **<0.0001; ns=유의한 차이 없음.
도 5: 마우스 일차 피질 뉴런에서 뉴로글로빈의 발현에 대한 화학식 I의 화합물(본원에서, 트리펜타데카노인)을 사용한 치료의 효과.
본 발명의 사용을 위한 화합물은 하기에 기재될 것이다. 하기 정의의 모든 가능한 조합도 또한 상정된다는 것을 이해해야 한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상의 치료, 예방 및/또는 완화에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
.
R1, R2 및 R3은 H 또는 -C(O)-C14-알킬로부터 독립적으로 선택되며, 단 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 -C(O)-C14-알킬이다.
한 실시양태에서, R1, R2 또는 R3은 -C(O)-C14-알킬이다. 즉, R1, R2 및 R3 중 하나는 -C(O)-C14-알킬이고 R1, R2 및 R3 중 나머지 두 개는 H이다.
추가의 실시양태에서, R1, R2 및 R3 중 임의의 두 개는 -C(O)-C14-알킬이다. 이것은 추가로 R1, R2 및 R3 중 하나가 H라는 것을 의미한다.
바람직하게는, R1, R2 및 R3은 -C(O)-C14-알킬이다. 추가로 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 트리펜타데카노인이다. 트리펜타데카노인은, 본원에서 이해되는 바와 같이, R1, R2 및 R3이 -C(O)-테트라덱-1-일인 화학식 I의 화합물이다.
R1, R2 및 R3 중 적어도 하나가 H인 화학식 I의 화합물은 또한 본원에서 R1, R2 및 R3이 -C(O)-C14-알킬인 화학식 I의 화합물의 대사산물로서 이해될 수 있다. 당업계의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 대상체, 바람직하게는 인간 대상체에게 투여 시, 화학식 I의 화합물의 글리세라이드 모이어티 내의 에스테르 결합은, 예를 들어 효소에 의해 촉매된 반응에서 가수분해되어, 화학식 I에 의해 포함되는 또 다른 글리세라이드, 또는 글리세롤, 및 화학식 HO-C(O)-C14-알킬에 따른 카복실산 (또는 이의 염, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 수득할 수 있다. 상기 카복실산은 화학식 I의 화합물의 대사산물로도 지칭될 수 있다.
따라서, 추가의 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상의 치료, 예방 및/또는 완화에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 대사산물에 관한 것이다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 대사산물은 HO-C(O)-C14-알킬 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 화학식 I의 화합물이 트리펜타데카노인인 특정 실시양태에서, 상기 대사산물 HO-C(O)-C14-알킬 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 n-펜타데칸산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 화합물의 대사산물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제(들) 및/또는 담체(들)를 임의로 포함할 수 있는 약제학적 조성물의 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상의 치료, 예방 및/또는 완화에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 대사산물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
투여 경로에 따라, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 대사산물은 다양한 약제학적 제형으로 제공될 수 있다. 상기 약제학적 제형의 일부는, 예를 들어, 소화관에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 대사산물의 분해를 방지하기 위해 보호 코팅이 제형에 도포되는 것을 필요로 할 수 있다. 본 발명의 화합물 (또는 본 발명의 대사산물)은 시럽, 주입액, 주사액, 스프레이, 정제, 캡슐, 캡슬렛, 로젠지, 리포솜, 좌제, 석고, 반창고, 지연 캡슐, 분말, 또는 서방성 제형으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 대사산물은 바람직하게는 경구 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 대사산물의 투여를 위한 특히 바람직한 약제학적 형태는 경구 투여에 적합한 형태이다. 경구 투여를 위한 제형은 통상적으로 투여 단위로 공급되며, 결합제, 충전제, 희석제, 정제화제, 윤활제, 세제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다. 적합한 충전제는 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 유사 제제를 포함하거나 바람직하게는 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 유사 제제이다. 적합한 붕해제는 전분, 폴리비닐 피롤리돈 및 전분 유도체, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하거나 바람직하게는 전분, 폴리비닐 피롤리돈 및 전분 유도체, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트이다. 적합한 윤활제는 예를 들어 마그네슘 스테아레이트를 포함하거나 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트이다. 적합한 습윤제는 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하거나 바람직하게는 나트륨 라우릴 설페이트이다. 이들 고체 경구 조성물은 통상적인 혼합, 충전 또는 정제화 방법으로 제조될 수 있다. 혼합 작업을 반복하여 다량의 충전제를 함유하는 조성물에 활성제를 분산시킬 수 있다. 이러한 작업은 숙련가에게 알려져 있다.
본 개시내용에 따르면, 경구 투여용 액체 조성물로서의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 대사산물을 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 수용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서의 형태로, 또는 사용시 물 또는 적절한 액체 담체로 재구성되는 건조 생성물의 형태로 제공될 수 있다. 액체 조성물은 통상의 첨가제, 예를 들어 현탁제, 예를 들어 소르비톨, 시럽, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화 식용 지방; 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아; 비수성 담체(식용유를 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 분별 코코넛 오일, 유성 에스테르, 예를 들어 글리세린 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올; 방부제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산; 투과 증강제, 예를 들어 디메틸설폭사이드(DMSO); pH 완충제 시스템, 예를 들어 포스페이트 완충액, 카보네이트 완충액, 시트레이트 완충액, 시트레이트-포스페이트 완충액 및 기타 약제학적으로 허용되는 완충제 시스템; 가용화제, 예를 들어 베타-사이클로덱스트린, 및 원하는 경우, 통상의 향료 또는 착색제를 함유할 수 있다.
경구 제형은 임의로 경구 제형의 맛) 인식을 최적화하기 위해 맛-차폐 성분(taste-masking component)을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 맛-차폐 성분의 예는 당업계의 숙련가들에게 공지된 감귤류, 감초, 민트, 포도, 블랙 커런트 또는 유칼립투스계 향미제일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 대사산물의 투여의 추가로 바람직한 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 최종 용액 또는 분산액 형태는 멸균되고 유체여야 한다. 주입 또는 주사 용액의 멸균은 항균제 또는 항진균제와 같은 방부제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 또는 티메르살의 첨가를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 수의 당업계에 인지된 기술에 의해 달성될 수 있다. 또한, 등장제, 예를 들어 당 또는 염, 특히 염화나트륨이 주입 또는 주사 용액에 혼입될 수 있다.
전형적으로, 이러한 용액 또는 분산액은, 예를 들어, 물-완충된 수용액, 예를 들어, 생체적합성 완충액(예를 들어, 시트레이트 완충액), 에탄올, 폴리올, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 이들의 적합한 혼합물, 계면활성제 또는 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질을 포함할 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 특히 비경구 투여를 위해 리포솜으로 제형화될 수 있다. 리포솜은 유리 약물(free drug)과 비교했을 때 순환시 증가된 반감기 및 동봉된 약물의 연장된 더욱 많은 방출의 장점을 제공한다.
본 발명의 화합물 중 하나 또는 여러 개를 함유하는 멸균 주사 용액의 제조는 각각의 화합물을 필요한 양으로 적절한 용매에 필요에 따라 상기에 열거된 다양한 성분과 함께 혼입한 다음 멸균함으로써 달성된다. 멸균 분말을 수득하기 위해 상기 용액은 필요에 따라 진공-건조 또는 동결-건조된다. 본 발명의 바람직한 희석제는 물, 생리학적으로 허용되는 완충액, 생리학적으로 허용되는 완충 염 용액 또는 염 용액이다. 바람직한 담체는 코코아 버터 및 비테베솔이다.
본 발명의 화합물의 다양한 약제학적 형태에 사용될 수 있는 추가의 부형제는 하기의 비-제한적인 목록으로부터 선택될 수 있다:
a) 결합제, 예를 들어 락토스, 만니톨, 결정질 소르비톨, 이염기성 인산염, 인산칼슘, 당류, 미세결정질 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 등;
b) 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 활석, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 류신, 글리세리드 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트,
c) 붕해제, 예를 들어 전분, 크로스카라멜로스, 나트륨 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 알긴산, 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 등.
다른 적합한 부형제는 미국 약학 협회(American Pharmaceutical Association)에 의해 발행된 약제 부형제 핸드북(Handbook of Pharmaceutical Excipients)에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 추가의 실시양태는 본 발명의 사용을 위한 화합물 또는 본 발명의 사용을 위한 본 발명의 화합물의 대사산물에 관한 것이며, 여기서 치료 투여량은 1mg/일 내지 1000mg/일이다. 추가의 실시양태에서, 치료 투여량은 1mg/일 내지 1000mg/일이다. 하한은 예를 들어 1mg/일, 5mg/일, 10mg/일, 20mg/일, 25mg/일 또는 50mg/일이다. 상한은 예를 들어 1000mg/일, 900mg/일, 800mg/일, 750mg/일, 700mg/일, 600mg/일, 500mg/일, 250mg/일, 200mg/일이다. 각각의 상한은 각각의 하한과 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 바람직한 실시양태에서, 투여량은 10mg/일 내지 200mg/일이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 사용을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 대사산물은 1mg/일 내지 1000mg/일의 양으로 투여되어야 한다. 하한은 예를 들어 1mg/일, 5mg/일, 10mg/일, 20mg/일, 25mg/일 또는 50mg/일이다. 상한은 예를 들어 1000mg/일, 900mg/일, 800mg/일, 750mg/일, 700mg/일, 600mg/일, 500mg/일, 250mg/일, 200mg/일이다. 각각의 상한은 각각의 하한과 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 바람직한 실시양태에서, 투여량은 10mg/일 내지 200mg/일이다.
본원에서 이해되는 바와 같이, 본 발명의 사용을 위한 화합물, 본 발명의 사용을 위한 화학식 I의 화합물의 대사산물 또는 본 발명의 사용을 위한 약제학적 조성물은 경구 투여 형태(분말, 정제, 캡슐, 연질 캡슐, 수성 의약품, 시럽, 엘릭서 환제, 분말, 샤쉐, 과립), 또는 국소 제제(크림, 연고, 로션, 겔, 밤, 패치, 페이스트, 스프레이 용액, 에어로졸 등), 또는 주사 가능한 제제(용액, 현탁액, 에멀젼)와 같은 임의의 형태로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 특히 트리펜타데카노인은 허브 또는 인간/동물성 우유로부터 수득될 수 있음을 주지한다. 본 발명의 화합물은 나도고사리삼 속의 식물로부터 수득될 수 있다. 따라서, 추가의 실시양태로서, 본 발명은 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상의 치료, 예방 및/또는 완화에 사용하기 위한 나도고사리삼속에 관한 것이다.
본 발명에서, 나도고사리삼속(Ophioglossum)은 나도고사리삼속의 모든 종을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 이것은 오피오글로섬 종(Ophioglossum sp.), 오피오글로섬 엘.(Ophioglossum L.), 오피오글로섬 써말 콤.(Ophioglossum thermale Kom.), 오피오글로섬 써말 코마로스(Ophioglossum thermale Komarov), 오피오글로섬 아우스트로-아시아티쿰 니시다(Ophioglossum austro-asiaticum Nishida), 오피오글로섬 아우스트로아시아티쿰 니시.(Ophioglossum austroasiaticum Nish.), 오피오글로섬 페티올라툼 엘.(Ophioglossum petiolatum L.), 오피오글로섬 펜둘룸 엘.(Ophioglossum pendulum L.), 오피오데르마 펜둘라 (엘.) 프레슬.(Ophioderma pendula (L.) Presl.), 오피오글로섬 레티쿨라툼 엘.(Ophioglossum reticulatum L.), 오피오글로섬 불가툼 엘.(Ophioglossum vulgatum L.), 오피오글로섬 펜던쿨로섬 데스브.(Ophioglossum pedunculosum Desv.), 오피오글로섬 파르비폴륨 그레브. 에트 에치케이(Ophioglossum parvifolium Grev. et HK.), 오피오글로섬 페티올라툼 후크.(Ophioglossum petiolatum Hook.), 오피오글로섬 페티올라툼 후커(Ophioglossum petiolatum Hooker), 오피오글로섬 25 테네룸(Ophioglossum 25 tenerum), 오피오글로섬 피크노스티쿰(Ophioglossum pycnostichum), 오피오글로섬 피크노스티쿰 (페른.) 에이.&디. 로브(Ophioglossum pycnostichum (Fern.) A.&D. Love), 오피오글로섬 피크노스티쿰 (페르날드) 에이.뢰브 & 디.뢰브(Ophioglossum pycnostichum (Fernald) A.Love & D.Love); 오. 불가툼 변종 피크노스티쿰 페르날드(O. vulgatum var. pycnostichum Fernald), 오피오글로섬 크로탈로포로이데스 월트.(Ophioglossum crotalophoroides Walt.), 오피오글로섬 크로탈로포로이데스 월터 변종 크로탈로포로이데스(Ophioglossum crotalophoroides Walter var. crotalophoroides), 오피오글로섬 크로탈로포로이데스 월터 변종 나눔 오스텐 엑스 제이.에스. 리츠트.(Ophioglossum crotalophoroides Walter var. nanum Osten ex J.S. Licht.), 오피오글로섬 아조리쿰(Ophioglossum azoricum), 오피오글로섬 아조리쿰 씨. 프레슬(Ophioglossum azoricum C. Presl), 오피오글로섬 불가툼 리나에우스 변종 슈도포듐 (에스.에프. 블레이크) 파르웰(Ophioglossum vulgatum Linnaeus var. pseudopodum (S.F. Blake) Farwell), 오피오글로섬 덴드로뉴런 이.피. 세인트존(Ophioglossum dendroneuron E.P. St.John); 오. 엘립티쿰 후커 & 그레빌(O. ellipticum Hooker & Greville); 오. 모노뉴런 이.피. 세인트존(O. mononeuron E.P. St.John), 오피오글로섬 덴드로뉴런 이.피. 세인트 존(Ophioglossum dendroneuron E.P. St. John), 오피오글로섬 리나에우스(Ophioglossum Linnaeus), 오피오글로섬 팔마툼 엘.(Ophioglossum palmatum L.), 5 오피오글로섬 모노뉴런 이.피. 세인트 존(5 Ophioglossum mononeuron E.P. St. John), 오피오글로섬 아우스트로아시아티쿰(Ophioglossum austroasiaticum), 오피오글로섬 베르기아눔(Ophioglossum bergianum), 오피오글로섬 부차리쿰(Ophioglossum bucharicum), 오피오글로섬 칼리포르니쿰(Ophioglossum californicum), 오피오글로섬 카로티카울(Ophioglossum caroticaule), 오피오글로섬 콘벡숨(Ophioglossum convexum), 오피오글로섬 칼리포르니쿰 프란틀(Ophioglossum californicum Prantl), 오피오글로섬 콘시눔(Ophioglossum concinnum), 오피오글로섬 콘시눔 브래크.(Ophioglossum concinnum Brack.), 오피오글로섬 코스타툼(Ophioglossum costatum), 오피오글로섬 코스타툼 알.비알.(Ophioglossum costatum R.Br.), 오피오글로섬 코리아세움(Ophioglossum coriaceum), 오피오글로섬 데시피엔스(Ophioglossum decipiens), 오피오글로섬 디에트리치애(Ophioglossum dietrichiae), 오피오글로섬 두다대(Ophioglossum dudadae), 오피오글로섬 엔겔만니이(Ophioglossum engelmannii), 오피오글로섬 엔겔만니이 프란틀(Ophioglossum engelmannii Prantl), 오피오글로섬 엘립티쿰 후크. & 그레브.(Ophioglossum ellipticum Hook. & Grev.), 오피오글로섬 페르난데지아눔(Ophioglossum fernandezianum), 오피오글로섬 고메지아눔(Ophioglossum gomezianum), 오피오글로섬 그라실(Ophioglossum gracile), 오피오글로섬 그라미네움 윌드.(Ophioglossum gramineum Willd.), 오피오글로섬 그라미네움(Ophioglossum gramineum), 오피오글로섬 하리시이(Ophioglossum harrisii), 오피오글로섬 인터메디움(Ophioglossum intermedium), 오피오글로섬 카와무래(Ophioglossum kawamurae), 오피오글로섬 란시폴륨(Ophioglossum lancifolium), 오피오글로섬 라티폴륨(Ophioglossum latifolium), 오피오글로섬 리토랄(Ophioglossum litorale), 오피오글로섬 로우레이리아눔(Ophioglossum loureirianum), 오피오글로섬 루시타니쿰 엘.(Ophioglossum lusitanicum L.), 오피오글로섬 루시타니쿰 엘. 종 칼리코르니쿰 (프란틀) 알.티. 클라우센(Ophioglossum lusitanicum L. ssp. californicum (Prantl) R.T. Clausen), 오피오글로섬 루시타니쿰 엘. 변종 칼리코르니쿰 (프란틀) 브로운(Ophioglossum lusitanicum L. var. californicum (Prantl) Broun), 오피오글로섬 모울토니(Ophioglossum moultoni), 오피오글로섬 나메가태(Ophioglossum namegatae), 오피오글로섬 누디카울(Ophioglossum nudicaule), 오피오글로섬 누디카울 엘. 에프.(Ophioglossum nudicaule L. f.), 오피오글로섬 누디카울 엘. 에프. 변종 마이너스 알.티. 클라우센(Ophioglossum nudicaule L. f. var. minus R.T. Clausen), 오피오글로섬 누디카울 엘. 에프. 변종 테네룸 (메트. 엑스 프란틀) 알.티. 클라우센(Ophioglossum nudicaule L. f. var. tenerum (Mett. ex Prantl) R.T. Clausen), 오피오글로섬 오블롱굼(Ophioglossum oblongum), 오피오글로섬 오보바툼(Ophioglossum obovatum), 오피오글로섬 오파쿰(Ophioglossum opacum), 오피오글로섬 오바툼(Ophioglossum ovatum), 오피오글로섬 파르비폴륨(Ophioglossum parvifolium), 오피오글로섬 파르붐(Ophioglossum parvum), 오피오글로섬 펜둘룸(Ophioglossum pendulum), 오피오글로섬 펜둘룸 엘. 종 팔카툼 (씨. 프레슬) 알.티. 클라우센(Ophioglossum pendulum L. ssp. falcatum (C. Presl) R.T. Clausen), 오피오글로섬 펜둘룸 엘. 종 펜둘룸(Ophioglossum pendulum L. ssp. Pendulum), 오피오글로섬 페티올라툼(Ophioglossum petiolatum), 오피오글로섬 폴리필룸(Ophioglossum polyphyllum), 오피오글로섬 폴리필룸 에이. 브라운(Ophioglossum polyphyllum A. Braun), 오피오글로섬 폴리필룸 에이. 브라운 엑스 스쿠브.(Ophioglossum polyphyllum A. Braun ex Schub.), 오피오글로섬 푸밀리오(Ophioglossum pumilio), 오피오글로섬 푸실룸(Ophioglossum pusillum), 오피오글로섬 푸실룸 라프.(Ophioglossum pusillum Raf.), 오피오글로섬 라시보르스키이(Ophioglossum raciborskii), 오피오글로섬 라모시이(Ophioglossum ramosii), 오피오글로섬 레티쿨라툼(Ophioglossum reticulatum), 오피오글로섬 루벨룸(Ophioglossum rubellum), 오피오글로섬 사바티에리(Ophioglossum savatieri), 오피오글로섬 스카리오숨(Ophioglossum scariosum), 오피오글로섬 슈미디이(Ophioglossum schmidii), 오피오글로섬 심플렉스(Ophioglossum simplex), 오피오글로섬 써말(Ophioglossum thermal), 오피오글로섬 토마시이(Ophioglossum thomasii), 오피오글로섬 티모렌스(Ophioglossum timorense), 오피오글로섬 테레눔 메트. 엑스 프란틀(Ophioglossum tenerum Mett. ex Prantl), 오피오글로섬 우스테리아눔(Ophioglossum usterianum), 오피오글로섬 불가툼(Ophioglossum vulgatum), 오피오글로섬 불가툼 아우크트. 논 엘.(Ophioglossum vulgatum auct. non L.), 오피오글로섬 불가툼 엘. 변종 알라스카눔 (이.지. 브리톤) 씨. 크르.(Ophioglossum vulgatum L. var. alaskanum (E.G. Britton) C. Chr.), 오피오글로섬 불가툼 엘. 변종 슈도포둠 (에스.에프. 블레이크) 파르더블유.(Ophioglossum vulgatum L. var. pseudopodum (S.F. Blake) Farw.), 오피오글로섬 불가툼 엘. 변종 피크노스티쿰 페르날드(Ophioglossum vulgatum L. var. pycnostichum Fernald), 오피오글로싸세애 마르티노브(Ophioglossaceae Martinov), 체이로글로싸 팔마타 (엘.) 씨. 프레슬(Cheiroglossa palmata (L.) C. Presl), 오피오글로섬 엘리미나툼 칸드. & 고스와미(Ophioglossum eliminatum Khand. & Goswami), 오피오글로섬 나메가태 니시. & 쿠리타(Ophioglossum namegatae Nish. & Kurita), 오피오글로섬 니포니쿰 미야베 & 쿠도(Ophioglossum nipponicum Miyabe & Kudo), 및/또는 오피오글로섬 올레오숨 칸드(Ophioglossum oleosum Khand)로부터 선택된 그룹으로 이루어진다.
바람직한 나도고사리삼속은 오피오글로섬 써말(Ophioglossum thermale), 오피오글로섬 페티올라툼(Ophioglossum petiolatum), 오피오글로섬 레티쿨라툼(Ophioglossum reticulatum), 오피오글로섬 파르비폴륨(Ophioglossum parvifolium), 오피오글로섬 불가툼(Ophioglossum vulgatum), 오피오글로섬 아우스트로아시아티쿰(Ophioglossum austroasiaticum), 오피오글로섬 아조리쿰(Ophioglossum azoricum), 오피오글로섬 칼리포르니쿰(Ophioglossum californicum), 오피오글로섬 코스타툼(Ophioglossum costatum), 오피오글로섬 크로탈로포로이데스(Ophioglossum crotalophoroides), 오피오글로섬 엔겔만니이(Ophioglossum engelmanii), 오피오글로섬 루시타니쿰(Ophioglossum lusitanicum), 오피오글로섬 누디카울(Ophioglossum nudicaule), 오피오글로섬 폴리필룸(Ophioglossum polyphyllum), 오피오글로섬 푸실룸(Ophioglossum pusillum), 및/또는 오피오글로섬 피크노스티쿰(Ophioglossum pycnosticum)이다. 특히 바람직한 나도고사리삼속은 오피오글로섬 써말(Ophioglossum thermale), 오피오글로섬 페티올라툼(Ophioglossum petiolatum), 오피오글로섬 레티쿨라툼Ophioglossum reticulatum), 오피오글로섬 불가툼(Ophioglossum vulgatum), 및/또는 오피오글로섬 아우스트로-아시아티쿰 니시다(Ophioglossum austro-asiaticum Nishida)이다.
가장 바람직한 나도고사리삼속은 오피오글로섬 써말(Ophioglossum thermale)이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 트리펜타데카노인 1mg/일 내지 1000mg/일을 투여하는 것에 상응하는 양(본원에서는 투여 섭생으로 이해됨)의 본 발명의 사용을 위한 나도고사리삼속에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 트리펜타데카노인 1mg/일 내지 1000mg/일을 투여하는 것에 상응하는 양의 본 발명의 사용을 위한 나도고사리삼속에 관한 것이다. 하한은 예를 들어 나도고사리삼속에 함유된 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 트리펜타데카노인 1mg/일, 5mg/일, 10mg/일, 20mg/일, 25mg/일 또는 50mg/일이다. 상한은 예를 들어 나도고사리삼속에 함유된 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 트리펜타데카노인 1000mg/일, 900mg/일, 800mg/일, 750mg/일, 700mg/일, 600mg/일, 500mg/일, 250mg/일, 200mg/일이다. 각각의 상한은 각각의 하한과 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 바람직한 실시양태에서, 투여량은 10mg/일 내지 200mg/일이다.
대안적으로, 본 발명은 본 발명의 사용을 위한 나도고사리삼속에 관한 것이며, 여기서 나도고사리삼속은 건조 나도고사리삼속 분말 10mg 내지 10000mg/일의 양으로 대상체/환자에게 투여된다. 하한은 예를 들어 10mg/일, 20mg/일, 30mg/일, 40mg/일, 50mg/일, 100mg/일, 150mg/일, 200mg/일, 300mg/일, 500mg/일, 700mg/일이다. 상한은 예를 들어 10000mg/일, 8000mg/일, 6000mg/일, 5000mg/일, 2500mg/일, 1000mg/일이다. 각각의 상한은 각각의 하한과 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상의 치료, 예방 및/또는 완화에 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 트리펜타데카노인 1mg/일 내지 1000mg/일을 투여하는 것에 상응하는 양으로 나도고사리삼속을 함유한다.
대안적으로, 본 발명은 사용을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 나도고사리삼속은 건조 나도고사리삼속 분말 10mg 내지 10000mg/일의 양으로 투여되어야 한다. 하한은 예를 들어 10mg/일, 20mg/일, 30mg/일, 40mg/일, 50mg/일, 100mg/일, 150mg/일, 200mg/일, 300mg/일, 500mg/일, 700mg/일이다. 상한은 예를 들어 10000mg/일, 8000mg/일, 6000mg/일, 5000mg/일, 2500mg/일, 1000mg/일이다. 각각의 상한은 각각의 하한과 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
바람직하게는 본원에 나타낸 바와 같은 양의 본 발명의 사용을 위한 나도고사리삼속 뿐만 아니라 본원에 기재된 바와 같은 나도고사리삼속을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여 형태(분말, 정제, 캡슐, 연질 캡슐, 수성 의약품, 시럽, 엘릭서 환제, 분말, 샤쉐, 과립), 또는 국소 제제(크림, 연고, 로션, 겔, 밤, 패치, 페이스트, 스프레이 용액, 에어로졸 등), 또는 주사 가능한 제제(용액, 현탁액, 에멀젼)와 같은 임의의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 사용을 위한 화합물, 본 발명의 사용을 위한 화합물의 대사산물, 본 발명의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 사용을 위한 나도고사리삼속은 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상의 치료, 예방 및/또는 완화에 특히 유용하다.
본 발명의 범위 내에서, 신경학적 합병증, 특히 증상이 있는 신경학적 합병증을 유발할 수 있는 임의의 바이러스 감염 질환이 포함된다. 바이러스 감염 질환 은, 외피 또는 비외피 여부에 관계없이, DNA 바이러스(이중 또는 단일 가닥), RNA 바이러스(양성 또는 음성 여부에 관계없이 단일 또는 이중 가닥), 역전사 바이러스 또는 임의의 신종 바이러스로 인한 것일 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 바이러스 감염 질환은 호흡기 바이러스 감염(respiratory virus infection)과 관련된다. 바람직하게는, 본원에 기재된 바와 같은 호흡기 바이러스는 리노바이러스(Rhinovirus), RSV, 파라인플루엔자(Parainfluenza), 메타뉴모바이러스(Metapneumovirus), 코로나바이러스(Coronavirus), 엔테로바이러스(Enterovirus), 아데노바이러스(Adenovirus), 보카바이러스(Bocavirus), 폴리오마바이러스(Polyomavirus), 단순포진 바이러스(Herpes simplex virus), 및 거대세포바이러스(Cytomegalovirus)의 그룹으로부터 선택되는 바이러스이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 바이러스 감염 질환은 DNA 바이러스 감염과 관련된다. 바람직하게는, 본원에 기재된 바와 같은 DNA 바이러스는 아데노바이러스(Adenovirus), 리노바이러스, RSV, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 메타뉴모바이러스, 코로나바이러스, 엔테로바이러스, 아데노바이러스, 보카바이러스, 폴리오마바이러스, 단순포진 바이러스, 거대세포바이러스, 보카바이러스, 폴리오마바이러스, 및 거대세포바이러스로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 바이러스 감염 질환은 RNA 바이러스 감염과 관련된다. RNA 바이러스는 외피 또는 코팅된 바이러스 또는 비외피 또는 네이키드 RNA 바이러스일 수 있다. RNA 바이러스는 단일 가닥 RNA(ssRNA) 바이러스 또는 이중 가닥 RNA(dsRNA) 바이러스일 수 있다. 단일 가닥 RNA 바이러스는 양성 센스 ssRNA 바이러스 또는 음성 센스 ssRNA 바이러스일 수 있다. 바람직하게는, 본원에 기재된 바와 같은 RNA 바이러스는 리노바이러스, RSV, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 메타뉴모바이러스, 코로나바이러스, 엔테로바이러스 아데노바이러스, 보카바이러스, 폴리오마바이러스, 단순포진 바이러스, 및 거대세포바이러스로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 바이러스 감염 질환은 코로나바이러스 감염과 관련된다. 바람직하게는, 본원에 기재된 바와 같은 코로나바이러스는 α-CoV, β-CoV, γ-CoV 및 δ-CoV의 그룹으로부터 선택된 속의 코로나바이러스이다. 또한 바람직하게는, 본원에 기재된 바와 같은 코로나바이러스는 α-CoV 또는 β-CoV 속이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 코로나바이러스는 인간 코로나바이러스 OC43 (HCoV-OC43), 인간 코로나바이러스 HKU1 (HCoV-HKU1), 인간 코로나바이러스 229E (HCoV-229E), 인간 코로나바이러스 NL63 (HCoV-NL63, 뉴 헤이븐 코로나바이러스), 중동 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (MERS-CoV 또는 "신종 코로나바이러스 2012"), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 (SARS-CoV 또는 "SARS-classic"), 및 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 (SARS-CoV-2 또는 "신종 코로나바이러스 2019")으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 바이러스 감염은 RNA 바이러스 감염이며, 가장 바람직하게는 MERS-CoV, SARS-CoV 및 SARS-CoV-2를 포함하는 비제한 그룹으로부터 선택된 코로나바이러스로 인한 코로나바이러스 감염이다. 가장 바람직하게는 바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다.
본 발명의 범위 내의 한 실시양태에서, 바이러스 감염 질환은 SARS-CoV-2, SARS-CoV-1, 메르스, 인플루엔자 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 수두-대상포진 바이러스(VZV), 단순 포진 바이러스(HSV), 소아마비 바이러스, 엡스타인-바 바이러스(EBV), 거대세포바이러스(CMV), 일본 뇌염 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 캘리포니아 뇌염 바이러스 또는 지카 바이러스에 의해 유발된다. 바람직하게는, 바이러스 감염은 RNA 바이러스 감염이며, 가장 바람직하게는 MERS-CoV, SARS-CoV 및 SARS-CoV-2를 포함하는 비제한 그룹으로부터 선택된 코로나바이러스로 인한 코로나바이러스 감염이다. 가장 바람직하게는 바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 바이러스 감염 질환은 코로나바이러스, 바람직하게는 SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 또는 MERS에 의해 유발된다. 보다 바람직하게는, 바이러스 감염 질환은 SARS-CoV-2에 의해 유발된다. SARS-CoV-2는 COVID-19라고 하는 바이러스 감염 질환을 유발하는 것으로 알려져 있다.
본원에 기재된 바와 같은 바이러스의 변이체에 의해 유발되는 바이러스 감염 질환도 본 발명에 의해 포함된다. 특히, SARS-CoV-2의 변이체는 계통 B.1.1.207, 계통 B.1.1.7, 클러스터 5, 501.V2 변이체, 계통 P.1, 계통 B.1.429/CAL.20C, 계통 B.1.427, 계통 B.1.526, 계통 B.1.525, 계통 B.1.1.317, 계통 B.1.1.318, 계통 B.1.351, 계통 B.1.617 및 계통 P.3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 SARS-CoV-2 변이체는 19A, 20A, 20C, 20G, 20H, 20B, 20D, 20F, 20I, 및 20E로 이루어진 그룹으로부터 선택된 넥스트스트레인 클레이드(Nextstrain clade)에 의해 기술된 SARS-CoV-2 변이체이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 SARS-CoV-2 바이러스는 D614G, E484K, N501Y, S477G/N, P681H, E484Q, L452R 및 P614R로 이루어진 그룹으로부터 선택된 스파이크 단백질의 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 SARS-CoV-2 변이체이다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 SARS-CoV-2 변이체는 본원에 기재된 변이체로부터 유래된 SARS-CoV-2 변이체이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 SARS-CoV-2 바이러스는 본원에 기재된 적어도 하나의 SARS-CoV-2 변이체의 바이러스 게놈 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9% 서열 동일성을 갖는 SARS-CoV-2 변이체이다.
바이러스 감염 질환의 생각할 수 있는 임의의 신경학적 합병증은 본 발명의 사용을 위한 화합물, 본 발명의 사용을 위한 화합물의 대사산물, 본 발명의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 사용을 위한 나도고사리삼속을 사용함으로써 치료될 수 있다.
한 실시양태에서, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증은 중추 신경계의 손상이다. 특히, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증은 뇌간의 손상이다. 뇌간의 손상은 여러 상이한 방식으로 자체 발현될 수 있다. 특히, 뇌간의 손상은 SARS-CoV-2에 의해 유발된 바이러스 감염 질환의 합병증으로 발생하는 것으로 나타났다.
특정 실시양태에서, 바이러스 감염 질환의 증상을 치료, 예방 및/또는 완화하는 것은 뇌간 손상의 증상을 치료, 예방 및/또는 완화하는 것으로 구성된다.
일반적으로 바이러스의 공격을 받는 뇌간의 부위는 동맥 혈압 및/또는 호흡을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 뇌간의 연수(medulla oblongata)의 일부인 복외측 연수(ventolateral medulla)이다. 다시 말해, 본 발명의 범위 내에서 중추 신경계의 손상은 복외측 연수의 손상을 포함할 수 있다. 특정 경우에, 바이러스가 중추 신경계에 침입하여 본원에 논의된 바와 같이 호흡과 심장 박동을 조절하는 뇌간의 신경 중추를 공격하여 무증상 돌연사를 유발할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증을 예방하는 것은 무증상 돌연사를 예방하는 것으로 구성된다.
바이러스는 또한 심장호흡 부전을 유발할 수 있다. 중추 신경계, 특히 뇌간의 손상의 추가 증상은 호흡 및/또는 심장 박동의 곤란이다. 따라서, 특정 실시양태에서, 바이러스 감염 질환의 증상을 치료, 예방 및/또는 완화하는 것은 호흡 및/또는 심장 박동의 곤란의 증상을 치료, 예방 및/또는 완화하는 것으로 구성된다.
특정 실시양태에서, 중추 신경계의 손상은 고립 핵(solitary nucleus)에 대한 손상을 포함할 수 있다. 고립 핵은 연수에 묻힌 회백질의 수직 기둥을 형성하는 일련의 순 감각 핵(신경 세포체의 클러스터)이다. 고립 핵의 입력은 림프절 척삭, 설인두 신경 및 미주 신경을 통한, 설인두 신경, 대동맥체 및 동방 결절을 통한 경동맥체에서의 일반 내장 구심성 경로(GVA)의 화학수용기 및 기계수용기, 미주 신경 뿐만 아니라 설인두 및 미주 신경을 통한 심장 폐, 기도, 위장관계, 인두 및 간에 위치한 말단을 갖는 GVA의 화학적 및 기계적으로 민감한 뉴런을 통한 안면 신경으로부터의 미각 정보를 포함한다. 추가 입력은 안면 신경을 통한 비강, 연구개 및 부비동강으로부터의 입력을 포함한다. 숙련가에게 알려진 바와 같이, 고립 핵을 신경자극하는 뉴런은 구역 반사, 경동맥동 반사, 대동맥 반사, 기침 반사, 압력수용기 반사 및 화학수용기 반사 뿐만 아니라 호흡 반사 및 운동성과 분비를 조절하는 위장관계 내의 반사를 매개한다. 출력은 시상하부의 실방핵 및 편도체의 중심 핵 뿐만 아니라 뇌간의 다른 핵을 포함한다. 이러한 과정 중 어느 것은 바이러스 감염시 및 바이러스 감염 질환의 발병시 방해를 받을 수 있다. 특히, 증상은 후각상실(anosmia)(후각 실명(smell blindness)이라고도 함), 연하곤란(dysphagia)(삼킴 곤란을 포함하는 것으로 이해됨), 및/또는 추가 위장 장애를 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상을 치료, 예방 및/또는 완화하는 것은 고립 핵에 대한 손상의 증상을 치료, 예방 및/또는 완화하는 것으로 구성된다. 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상을 추가로 치료, 예방 및/또는 완화하는 것은 후각상실(후각 실명이라고도 함), 연하곤란(삼킴 곤란을 포함하는 것으로 이해됨), 및/또는 추가 위장 장애를 치료, 예방 및/또는 완화하는 것으로 구성된다.
특정 실시양태에서, 중추 신경계의 손상은 뇌간의 연수 내에 위치하는 배후 미주신경 핵(dorsal vagal nucleus)에 대한 손상을 포함할 수 있다. 배후 미주신경 핵은 위장관, 폐 뿐만 아니라 흉부 및 복부 신경분포에서 기능을 수행한다. 배후 미주신경 핵의 손상은 무엇보다도 심장호흡 부전(cardiorespiratory failure)을 초래할 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 실시양태에서, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)을 예방하는 것은 심장호흡 부전을 예방하는 것으로 구성된다.
특정 실시양태에서, 중추 신경계의 손상은 후신경구(olfactory bulb)에 대한 손상을 포함할 수 있다. 본원에서 이해되는 바와 같이, 후신경구의 손상은 후각의 상실 및/또는 미각의 상실을 초래할 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 실시양태에서, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상을 치료, 예방 및/또는 완화하는 것은 후각 상실 및/또는 미각 상실의 증상을 치료, 예방 및/또는 완화하는 것으로 구성된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 중추 신경계의 손상은 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease)을 유발할 수 있다. 신경퇴행성 질환은 뉴런의 사멸을 포함하여 뉴런의 구조 또는 기능의 점진적인 상실을 포괄하는 질병 용어이다. 뉴런의 손상 또는 사멸은 신경계의 환부(affected part)에 의해 제어되는 기능의 점진적인 악화로 이어진다. 신경퇴행성 질환의 선택된 그룹은 알츠하이머병(Alzheimer’s Disease, AD), 파킨슨병(Parkinson's disease, PD), 헌팅턴병(Huntington's disease, HD), 근위축성 측삭 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS), 치매(Dementia), 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies, DB), 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia, FTD) 및 뇌 위축(brain atrophy)을 포함한다. 아폽토시스(Apoptosis) 또는 프로그램된 세포사(programmed cell death)는 생리학적 및 병리학적 조건 모두에서 중요한 역할을 한다. 신경퇴행성 질환을 포함한 다양한 급성 및 만성 신경 질환에서 증가된 비율의 아폽토시스 세포사에 대한 증거가 늘어나고 있다. 아폽토시스는 뉴런 수축, 염색질 응축 및 DNA 단편화를 특징으로 하는 반면, 괴사성 세포사는 세포질 및 미토콘드리아 팽창에 이은 세포막의 용해와 관련이 있다. DNA 단편화의 증거는 AD, HD 및 ALS를 포함한 여러 퇴행성 신경 질환에서 발견되었다.
특정 실시양태에서, 중추 신경계의 손상은 흑질(substantia nigra)에 대한 손상을 포함할 수 있다. 흑질의 손상은 파킨슨병의 발병과 인과적으로 연관되어 있는 것으로 숙련가에게 알려져 있다.
파킨슨병은 중추 신경계의 퇴행성 질환이다. 이것은 중뇌의 영역인 흑질에서 도파민-생성 세포의 사멸로부터 야기된다; 세포-사멸의 원인은 알려져 있지 않다. 파킨슨병은 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환이며 운동완서(bradykinesia), 경직(rigidity), 안정 떨림(resting tremor) 및 자세 불안정(posture instability)으로 나타난다. PD는 전 세계적으로 약 700만 명, 미국에서 100만 명에게 영향을 미친다. PD의 연간 신규 환자의 수는 100,000명당 8명 내지 18명이다. 레보도파가 30년 넘게 가장 널리 사용된 치료제이지만 효능은 매우 제한적이었다. 신경보호에 대한 연구가 PD 연구의 최전선에 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상을 치료, 예방 및/또는 완화하는 것이 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환의 증상을 치료, 예방 및/또는 완화하는 것이라는 실시양태에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 중추 신경계의 손상은 운동 피질에 대한 손상을 포함할 수 있다. 운동 피질의 손상은 두통(headache), 발작(seizures), 근육 약화(muscle weakness), 권태감(malaise) 및/또는 피로(fatigue)로 이어질 수 있다. 따라서, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)은 두통, 발작, 근육 약화, 권태감 및/또는 피로를 포함할 수 있다. 또한, 바이러스 감염 질환의 증상을 치료, 예방 및/또는 완화하는 것은 두통, 발작, 근육 약화, 권태감 및/또는 피로를 치료, 예방 및/또는 완화하는 것을 포함할 수 있다.
추가로 특정 실시양태에서, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)은 혈관주위 뇌염(perivascular encephalitis), 간질성 뇌염(interstitial encephalitis), 신경 세포 손실(neuronal cell loss), 및/또는 축삭 변성(axon degeneration)을 포함할 수 있다. 따라서, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상을 치료, 예방 및/또는 완화하는 것은 혈관주위 뇌염, 간질성 뇌염, 신경 세포 손실, 및/또는 축삭 변성의 증상을 치료, 예방 및/또는 완화하는 것으로 구성될 수 있다.
추가로 특정 실시양태에서, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)은 무의식(unconsciousness), 혼란(confusion) 및/또는 정신 상태 변화(altered mental status)를 포함할 수 있다. 따라서, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상을 치료, 예방 및/또는 완화하는 것은 무의식, 혼란 및/또는 정신 상태 변화의 증상을 치료, 예방 및/또는 완화하는 것으로 구성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)은 말초 신경계의 손상을 포함한다. 따라서, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)은 말초 신경계의 손상을 방지한다. 특정 실시양태에서, 상기 합병증(들)은 길랭 바레 증후군(Guillain Barre syndrome)을 포함한다. 숙련가에게 알려진 바와 같이, 길랑 바 레 증후군은 감염 질환, 특히 바이러스 감염 질환에 대한 대상체의 면역계의 반응에 의해 발생하는 것으로 간주된다. 길랑 바레 증후군은 거대세포바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 수두 대상포진 바이러스, 뎅기열 바이러스, 지카 바이러스, 및 간염 바이러스로의 감염과 관련이 있다. 길랭 바레 증후군은 SARS-CoV-2 감염과도 관련이 있는 것으로 보고되었다. 따라서, 특정 실시양태에서, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)은 바이러스 감염 질환에 대한 자가면역 반응에 기인한다. 특정 실시양태에서, 상기 합병증(들)은 길랭 바레 증후군을 포함한다.
특정 실시양태에서, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)은 신경계의 염증성 질환을 포함한다. 본원에서 이해되는 바와 같이, 본원에 기재되는 신경계의 염증성 질환은 부교감신경계의 염증성 질환, 중추 신경계의 염증성 질환 또는 말초 신경계의 염증성 질환일 수 있다. 특정 실시양태에서, 신경계의 염증성 질환은 다발성 경화증(multiple sclerosis), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease) 및 헌팅턴병(Huntington's disease)의 그룹으로부터 선택된다.
숙련가에게 알려진 바와 같이, 바이러스는 특히 주기 퇴화(cycle progression)를 이용하기 위해 상이한 단계에서 단백질 항상성(proteostasis) 경로를 조작하는 다양한 전략을 적용함으로써 숙주의 세포 기계(cellular machinery)를 장악하여 효율적으로 복제한다. 단백질 항상성(proteostasis)이라고도 하는 단백질 항상성(protein homeostasis)은 단백질 번역, 접힘 및 제거 사이의 동적 평형을 유지하기 위해 작용하는 조정된 네트워크의 결과이다. 이는 분자 샤페론(molecular chaperone), 주로 열 충격 단백질(HSP라고도 함)을 포함하며, 이것은 올바른 단백질 접힘, 천연 형태 유지 및 단백질 분해 기계와의 협력을 가능하게 한다. 이론에 결부시키고자 함이 없이, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)은 적어도 부분적으로는 단백질 항상성과 바이러스 감염 질환 사이의 상호작용과 관련이 있을 수 있는 것으로 상정될 수 있다. 세포는 바이러스를 감염시키는 것을 포함하여 세포내 병원체를 사멸시키는 수단으로서 자신의 성분을 분해하고 재활용할 수 있는 잠재력을 사용하는 것으로 주지된다. 예를 들어, 자가포식(autophagy)은 분해를 위해 바이러스 및/또는 바이러스 단백질을 리소좀에 전달함으로써 바이러스에 대한 선천성 면역 방어 메커니즘을 나타낸다. 결과적으로, 바이러스는 바이러스 단백질의 정확한 농도와 기능을 유지하기 위해 단백질 분해 경로를 방해하는 메커니즘을 발달시켰다.
또한, 이론에 결부시키고자 함이 없이, 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 트리펜타데카노인은 뉴로글로빈 단백질의 발현에 영향을 미침으로써 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상을 치료, 예방 및/또는 완화하는데 유용한 것으로 주지된다.
뉴로글로빈의 발현은 신경보호(neuroprotective), 신경구조(neuro rescuing) 및 항-아폽토시스성(anti-apoptotic)인 것으로 입증되었다. 숙련가에게 알려진 바와 같이, 뉴로글로빈은 여러 신경퇴행성 질환/모델에서 하향조절되며 이의 하향조절은 나쁜 예후와 상관성이 있다. 결과적으로, 뉴로글로빈의 과발현은 신경퇴행성 장애의 질병 모형에서 치료 효과를 보여주었다. 뉴로글로빈은 중추 및 말초 신경계, 뇌척수, 망막 및 내분비 조직에서 발현되는 세포내 헴 단백질이다. 단백질의 헴 그룹은 Fe(III) 이온과 배위된다. 대뇌 허혈 동안, 뉴로글로빈은 헴-Fe 원자가 제2철(Fe(III))에서 제1철(Fe(II)) 형태로 이동한다는 사실로 인해 정상 조건에서보다 더 높은 친화도로 O2를 결합할 수 있게 된다. 뉴로글로빈은 뉴런에서 활성 산소 및 질소 종을 제거하는 것으로 나타났다. 보다 중요하게도, 뉴로글로빈은 본질적 아폽토시스 경로를 억제하여 미토콘드리아 투과성 전이 기공(Mitochondrial permeability transition pore, MPTP) 성분(VDAC)에 결합하고 시토크롬 c 방출을 방지하는 것으로 나타났다. 따라서, 뉴로글로빈은 뉴런 생존을 조절하는 데 필수적인 단백질이다. 뉴로글로빈은 주로 (~90%) 세포질에 국한되었지만, 축적된 증거에서는 이것이 미토콘드리아와도 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 뉴로글로빈은 특히 매우 보존된 단백질이며, 마우스 및 인간 뉴로글로빈은 아미노산 위치의 6%만 상이하다.
생체내 실험에서는 증가된 뉴로글로빈 수준이 저산소성/허혈성 및/또는 산화적 스트레스-관련 손상(insult)으로부터 심장과 뇌 둘 다를 상당히 보호하는 반면, 감소된 뉴로글로빈 수준은 조직 손상의 악화를 야기할 수 있는 것으로 나타났다. 따라서, 특정 실시양태에서, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)은 저산소증, 저산소성/허혈성 및/또는 산화적 스트레스-관련 손상을 포함한다. 인간 뉴로글로빈 과발현은 미토콘드리아 기능 장애 및 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환으로부터 뉴런을 보호하고, 암세포에서 보호 역할(shielding role)을 하는 것으로 가정되었다.
뉴로글로빈은, 본원에서 바람직하게는 서열 번호 1에서와 같은 서열에 대해 적어도 90%의 서열 동일성의 단백질로서 이해되며, 보다 바람직하게는 뉴로글로빈은 서열 번호 1에서와 같은 서열에 대해 적어도 90%의 서열 동일성의 단백질이며, 보다 더 바람직하게는 뉴로글로빈은 서열 번호 1에서와 같은 서열의 단백질이다. 서열 번호 1은 인간(Homo sapiens) 뉴로글로빈의 서열이다. 참고로, 마우스(Mus musculus) 뉴로글로빈의 서열은 서열 번호 2와 같다.
본 발명자들은 놀랍게도 효모 세포를 화학식 I의 화합물, 본원의 트리펜타데카노인으로 처리시, 뉴로글로빈의 효모 상동체인 YHB1의 발현이 상당히 증가한다는 것을 발견하였다(자세한 내용은 실시예 3 참조). 본 발명자들은 추가로 놀랍게도, 세포를 화학식 I의 화합물, 본원의 트리펜타데카노인으로 처리시, HSP-104의 응집(GFP-HSP104 유전자좌를 통해 관찰됨)이 크게 감소한다는 것을 발견하였다. 그러나, 이러한 효과는 뉴로글로빈의 상동체인 YHB1이 녹아웃된 세포에서는 관찰할 수 없다(자세한 내용은 실시예 3 참조). 이론에 결부시키고자 함이 없이, 화학식 I의 화합물, 특히 트리펜타데카노인으로 처리하면 세포에서 p-바디의 형성이 지연되는 것으로 입증되었으며, 화학식 I의 화합물, 특히 트리펜타데카노인이 신진 효모에서 YHB1 mRNA 붕괴의 p-바디 조절을 표적으로 하고, 인간에서 뉴로글로빈 mRNA 붕괴의 p-바디 조절을 표적으로 할 수 있는 것으로 상정되었다.
또한 예측치 못하게도, 본 발명자들은 마우스 뉴런을 화학식 I의 화합물, 본원의 트리펜타데카노인으로 처리시 뉴로글로빈의 증가된 발현이 관찰됨을 보여주었다. 실시예 4에 제시된 바와 같이, 뉴로글로빈의 발현 수준의 대략 6배 증가가 관찰되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 대상체에게 투여 시 바람직하게는 뉴런 세포에서 뉴로글로빈의 발현을 상향조절하는 실시양태에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 뉴로글로빈의 상향조절된 발현이 뉴런 세포의 아폽토시스를 억제하는 실시양태에 관한 것이다.
숙련가에게 알려진 바와 같이, 바이러스 감염 질환(특히 SARS-CoV-2에 의해 유발된 바이러스 감염 질환)의 신경학적 합병증(들)을 앓고 있는 대상체(환자)는 뉴런 세포에서 뉴로글로빈의 증가된 발현으로부터 이익을 얻을 수 있다. 그러나, 현재까지 상기 대상체(환자)의 뉴런 세포에서 뉴로글로빈의 발현이 어떻게 증가할 수 있는지는 숙련가에게 명백하지 않다. 화학식 I에 따른 화합물의 투여와 신경 세포에서의 뉴로글로빈의 발현 사이의 연관성의 예상치 못한 발견이, 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)을 앓고 있는 적격 대상체(들)(환자(들))를, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 대사산물, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물 또는 본원에 기재된 바와 같은 나도고사리삼속을 사용한 치료에 적격하게 한 것으로 주지된다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상의 치료, 예방 및/또는 완화를 위한 기능성 식품으로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 나도고사리삼속에 관한 것이다.
기능성 식품은 새로운 성분을 추가하거나 기존 성분을 풍부하게 함으로써 추가 기능 (흔히 건강 증진 또는 질병 예방과 관련된 기능)이 제공된 식품을 지칭한다. 상기 용어는 또한 안토시아닌 또는 카로티노이드 함량이 각각 풍부한 자색 감자 또는 골드 감자와 같은 기존 식용 식물로 의도적으로 육종된 형질에도 적용될 수 있다. 기능성 식품은 "생리적 이점을 갖고/갖거나 기본적인 영양 기능을 넘어 만성 질환의 위험을 줄이도록 설계될 수 있으며, 기존 식품과 외관이 유사하고 규칙적인 식단의 일부로 소비될 수 있다"(미국 농무부, 농업 연구 서비스, AgResearch Magazine. 2014년 11월; 미국 농무부, 농업 연구 서비스. 2010년 7월).
추가의 실시양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상의 치료, 예방 및/또는 완화를 위한 식이 보충제로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 나도고사리삼속에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서, 바람직하게는 뉴런 세포에서 뉴로글로빈의 발현을 상향조절하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하거나, 본원에 정의된 바와 같은 나도고사리삼속을 포함하는 기능성 식품 또는 식이 보충제의 비치료적 용도에 관한 것이다. 본원에서 이해되는 바와 같이, 뉴로글로빈의 상향조절된 발현은 뉴런 세포의 아폽토시스를 억제한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 인간 및/또는 동물용 기능성 식품은 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 트리펜타데카노인을 1μg(마이크로그램)/일 내지 50mg/일의 투여량, 바람직하게는 1μg(마이크로그램)/일 내지 20mg/일의 투여량으로 포함한다. 하한은 예를 들어 1μg(마이크로그램)/일, 2μg(마이크로그램)/일, 3μg(마이크로그램)/일, 4μg(마이크로그램)/일, 5μg(마이크로그램)/일, 7μg(마이크로그램)/일, 10μg(마이크로그램)/일, 20μg(마이크로그램)/일, 25μg(마이크로그램)/일, 50μg(마이크로그램)/일, 100μg(마이크로그램)/일, 200μg(마이크로그램)/일, 300μg(마이크로그램)/일, 400μg(마이크로그램)/일 또는 500μg(마이크로그램)/일이다. 상한은 예를 들어 50mg/일, 40mg/일, 30mg/일, 20mg/일, 10mg/일, 5mg/일, 3mg/일, 2mg/일, 1mg/일, 900μg(마이크로그램)/일이다. 각각의 상한은 각각의 하한과 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 한 실시양태에서, 투여량은 1μg(마이크로그램)/일 내지 20mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 1μg(마이크로그램)/일 내지 900μg(마이크로그램)/일이다.
본 발명의 다양한 개질 및 변형은 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 당업계의 숙련가들에게 명백할 것이다. 본 발명이 특정한 바람직한 실시양태와 관련하여 설명되었지만, 청구된 바와 같은 본 발명은 이러한 특정한 실시양태에 과도하게 제한되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다. 실제로, 관련 분야의 숙련가들에게 명백한 본 발명의 실시를 위한 설명된 모드들의 다양한 변형들은 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 예시되지만, 이는 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
실시예
1
트리펜타데카노인은 코로나바이러스 감염 마우스 모델에서 시험되었다. 이 연구의 목적은 MHV 감염된 마우스에서 트리펜타데카노인의 치료 효과를 조사하는 것이다. 마우스 간염 바이러스(MHV)는 뮤린 간과 폐의 급성 감염 및 위장관 및 중추 신경계(CNS)의 지속 감염을 유발한다. 이 바이러스는 처음에는 뒷다리 마비를 유발하지만 마우스를 통한 반복적인 통과시, 주로 뇌염을 유발하는 보다 치명적인 변이체가 선택되었다. 이 바이러스는 JHM 바이러스(JHMV)로 명명되었으며, 이후 다른 MHV 균주와 관련된 코로나바이러스인 것으로 나타났다(Bergmann, C., Lane, T. & Stohlman, S. Coronavirus infection of the central nervous system: host-virus stand-off. Nat Rev Microbiol 2006; 4:121-132.). JMHV는 현재 바이러스-유도된 신경 질환, 특히 탈수초화(demyelination)를 연구하는 데 널리 사용되고 있다. 이것은 코로나바이러스-유도된 신경학적 합병증에 적합한 모델로 간주된다. MHV에 의한 CNS 감염은 급성 바이러스-유도된 뇌척수염 및 인간 탈수초성 질환인 다발성 경화증에 대한 동물 모델을 제공한다. MHV-유도된 탈수초성 질환은 바이러스 복제를 조절하지만 바이러스를 완전히 제거하지 못하는 마우스에 의해 대표된다. 급성 감염은 CNS 염증을 유도하고 탈수초화 과정을 개시한다. 충분히 빠른 방식으로 바이러스 복제를 제어하지 못하는 동물은 5-10일 이내에 뇌척수염으로 쓰러진다. 급성 감염 생존자는 전형적으로 2주 이내에 감염성 바이러스를 제거한다. 그러나, 이러한 동물은 CNS 내의 지속되는 바이러스 항원(Ag) 및 RNA에 의해 입증된 바와 같이 여전히 멸균 면역(sterile immunity)을 달성하지 못한다. MHV 지속성은 만성 CNS 염증 및 진행중인 원발성 탈수초화와 관련이 있다.
5주령의 C57BL/6J 수컷 마우스 20마리를 비히클 대조군 또는 트리펜타데카노인 50mg/kg의 2개 그룹으로 무작위 배정하였다. 트리펜타데카노인 또는 비히클 대조군 처리는 바이러스 감염 3일 후에 시작하여 21일째까지 총 19일 동안 진행되었다. MHV 감염된 마우스의 임상 점수는 다음과 같이 평가되었다: 0 - 무증상; 1 - 축 늘어진 꼬리; 2 - 직립 곤란(righting difficulty)이 있는 불안정한 걸음걸이; 3 - 뒷다리 약화 및 극도의 직립 곤란; 4 - 뒷다리 마비; 5 - 빈사 상태.
실험 결과는 도 1에 제시되어 있다. 샘플 크기가 작은 이러한 파일럿 MHV 감염 마우스 연구에서, 트리펜타데카노인은 바이러스 유도된 신경병리학의 임상적 중증도를 감소시키는 데 고무적인 신경구조 효과를 보여주었다(9일, 10일 또는 14일째에 P < 0.05)(도 1). 첫 번째 단계 동안의 선형 회귀 분석은 두 그룹 간의 통계적 유의성을 보여주었다(도 1).
실시예
2
화학식 I의 화합물의 대표 화합물인 트리펜타데카노인은 N-니트로소-N-메틸우레아(NMU) 광수용체 변성의 뮤린 모델에서 신경보호 효과를 나타낸다.
8-12주령 암컷 C57BL/6J 마우스 18마리를 세 그룹으로 무작위 배정하였다: 1) NMU+비히클; 2) NMU+ 트리펜타데카노인 20mg/kg; 3) NMU+ 트리펜타데카노인 50mg/kg. 50 mg/kg 용량의 NMU를 모든 마우스에게 i.p. 주사하였다; 트리펜타데카노인(또는 비히클)을 NMU 3일 전부터 시작하여 NMU 시험감염 후 7일까지 계속해서 매일 경구 위관영양을 통해 투여하였다. 망막을 NMU에 노출되기 5일 전 및 NMU 7일 후에 스펙트럼 도메인 광간섭 단층촬영(OCT)으로 이미징하였다. 모든 눈을 채취하여 조직학적 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색을 위해 처리하였다. 광수용체의 두께를 각각 OCT 이미지 및 H&E 슬라이드의 상이한 위치에서 측정하였다. H&E 슬라이드 상의 광수용체 두께는 마스크를 쓴 단일 관찰자가 조작하는 자동화된 Leica 소프트웨어(Leica, Heerbrugg)를 사용하여 정량하였다. 결과는 외핵층(ONL) 곡선하 면적(AUC -1.75 내지 +1.75 μm) 및 광수용체 핵의 열 수(number of rows)로 표현되었다.
결과: 조직학적 분석에서는 ONL 아래 AUC가 트리펜타데카노인 처리군 vs 비히클 대조군에서 유의하게 증가했으며, 즉, 50mg/kg에서 83.08±19.05(p<0.001), 20mg/kg에서 73.58±14.45(p<0.01) 및 비히클 대조군에서 43.46±29.86인 것으로 나타났다(도 2). 광수용체 핵의 열 수는 중추에서 말초까지의 모든 영역에 걸쳐 트리펜타데카노인 처리군 vs 비히클 대조군에서 유의하게 증가했으며, 예를 들어 중간-말초 영역에서 50mg/kg에서 7.0±1.7(p<0.001), 20mg/kg에서 6.4±1.2(p<0.01) vs 비히클 대조군에서 3.8±2.5였다. 생체내 OCT 이미지는 대조군에 비해 광수용체층의 두께가 증가했음을 보여주었으며; 50mg/kg 트리펜타데카노인 그룹의 신경망막 두께는 비히클 대조군에 비해 말초(p<0.05), 중간-말초(p<0.05), 및 중심 망막(p<0.01)에서 유의하게 증가하였다.
결론: 트리펜타데카노인은 NMU-유도된 신경(본원: 망막) 변성에 대해 강력한 용량-의존적 신경보호 효과를 나타낸다.
실시예
3
효모 집단은 임의로(ad libitum) 증식될 수 있지만, 효모 모세포는 수명이 한정되어 있어 일정량의 딸 세포, 전형적으로 실험실 배경의 경우 25개만 생산할 수 있다. 사망률은 생산된 딸세포의 수에 따라 증가하며, 따라서 이 현상을 복제 노화(replicative ageing)라고 한다. 오래된 효모 세포에서, 노화-유도된 단백질 침착물은 특정 샤페론(chaperone)과 코샤페론(co-chaperone) 세트를 모집한다.
녹색 형광 단백질 태그(Hsp104-GFP)에 대한 융합체로서 내인성으로 발현되는 Hsp104는 오래된 세포에서 병소를 형성한다. 수백 개의 세포에서 존재(특정 연령의 응집체를 가진 세포의 비율), 수(세포당 병소의 수) 및 크기(형광 밝기)를 평가할 수 있으며, 따라서 이것은 노화 유도된 응집체의 생물학을 평가하기 위한 양호한 모델을 제공한다.
트리펜타데카노인이 효모에서 활성인지 여부를 시험하기 위해, 세포를 상이한 농도의 정제된 화합물(1μM, 10μM 및 30μM) 뿐만 아니라 이것이 유래된 식물(Ophioglossum thermale)의 추출물(10μg/ml)로 처리하였다. 화합물의 존재하에서 세포를 노화시키고 10-11세대 후에 세포를 이미지화하여 이들의 나이를 계산하고 이들이 Hsp104-GFP 노화-유도된 단백질 침착물을 포함하는지 여부를 평가하였다(도 3a). 비처리된 세포(비히클 단독, 0.3% 에탄올)와 동일한 나이인 허브 추출물 및 트리펜타데카노인 처리된 세포 둘 다는 Hsp104-GFP 병소를 가질 가능성이 적은 것으로 밝혀졌다. 이러한 결과에 대한 통계적 검증을 얻기 위해, 각 조건에서 75개 이상의 세포를 분석하였다(도 3b). 이 결과는 한 가지 농도의 트리펜타데카노인(30μM)에 초점을 맞추고 3개의 독립적인 실험에서 500개 이상의 세포를 분석함으로써 추가로 확인되었다(도 3cd). 따라서, 트리펜타데카노인은 효모 세포에서 확인된 주요 노화 인자 중 하나에 대한 강력한 이펙터이며 모든 진핵생물은 아니지만 대부분에서 보존된 것으로 나타났다.
화학식 I의 화합물의 잠재적 표적은 RNAseq를 사용하여 확인하였다. 효모 세포(사카로마이세스 세레비시에(Saccharomyces cerevisiae))를 트리펜타데카노인(30μM)으로 5시간 동안 처리하고, 화합물 또는 비히클 단독으로 5시간 동안 처리된 세포에서 모든 유전자의 mRNA 풍부도를 정량적으로 모니터링하였다. 샘플은 삼중으로 Genewiz 사에 의해 처리되었다. 두 그룹 간에 유의하게 다르게 발현된 157개 mRNA가 확인되었다. 이러한 히트 중에는 질산화적 스트레스 반응에서 역할을 하는 플라보헤모글로빈인 Yhb1이 있다(도 4a). RNAseq 조사로부터의 결과에 따라, PHO84, YHB1 또는 VTC4를 녹아웃하고 이전과 같이 Hsp104-GFP 병소를 갖는 오래된 세포의 비율을 측정하였다. pho84Δ 세포는 야생형 세포와 유사했지만, 훨씬 더 많은 vtc4Δ 및 yhb1Δ 돌연변이 세포가 노화-유도된 침착물을 함유하였다(도 4a). 야생형 및 pho84Δ가 트리펜타데카노인(30μM)에 노출되었을 때 Hsp104-GFP 병소를 갖는 세포의 비율이 감소했지만, vtc4Δ 및 yhb1Δ 돌연변이 세포의 경우에는 그렇지 않았다. 흥미롭게도, 많은 vtc4Δ 또는 yhb1Δ 돌연변이 오래된 세포에서 Hsp104-GFP 병소가 하나 뿐만 아니라 여러 개 있는 것으로 주지되었다(도 4b). 이 연구는 트리펜타데카노인이 효모 자연 노화 모델에서 이들의 기능을 발휘하기 위해 효모 뉴로글로빈 유전자에 의존한다는 것을 보여주었다.
실험 결과는 도 4에 제시되어 있다.
실시예 4 - 마우스 뉴런에서의 뉴로글로빈의 발현
건강한 뉴런 준비: 배아 16-17일째로부터의 일차 마우스 피질 뉴런을 C57BL/6J 마우스 태아로부터 준비하였으며, 그 결과 95-97%의 뉴런 및 3-5%의 성상세포가 생성되었다. DIV 5/6에서, 마우스 일차 피질 뉴런을 비히클(에탄올) 또는 증가하는 농도의 트리펜타데카노인(100 또는 1000nM)으로 3시간(T3) 또는 24시간(T24) 동안 처리하였다. qPCR 방법을 사용하여 뉴로글로빈의 mRNA를 증폭시켰다.
RNA의 양 및 품질은 모세관 전기영동을 사용하여 평가하였다. 상보적 DNA(cDNA)는 Roche로부터의 oligo(dT) 및 "전사인자 역전사효소(Transcriptor reverse transcriptase)"의 존재하에 총 RNA의 역전사에 의해 합성하였다. 그후 cDNA 양을 PCR 단계 전에 조정하였다. qPCR 반응은 공급업체 지침에 따라 Roche의 Licht Cycler 시스템을 사용하여 수행하였다. 이 실험에서, Rps28(리보솜 단백질 S28)을 참조 마커(하우스키핑 유전자라고도 함)로서 사용하였다.
반응 혼합물(최종 10μL)은 다음과 같이 제조하였다:
-
2.5μL cDNA
-
프라이머 및 TaqMan 프로브
-
taq DNA 중합효소 및 MgCl2를 함유하는 시약 혼합물.
하기 프라이머가 이 실험에서 사용되었다:
정방향 프라이머: CCCTATCTATGTGTGTCTG (서열 번호 3)
역방향 프라이머: TGAGGACCAAGGTATAGA (서열 번호 4)
프로브: ATCTGCCTGTTGTAGTCTTAGCCTC (서열 번호 5)
뉴로글로빈을 암호화하는 유전자는 약하게 발현되었다. 3시간에, 1000nM의 트리펜타데카노인 처리는 비히클 대조군 수준에 비해 유의하게 증가된 뉴로글로빈 발현을 유도하였다(p<0.001). 삼중으로 재현 가능하며, PCR 반응의 수율은 각 실험 조건의 3개 웰에서 유사하다. 또한, 화학식 I에 따른 화합물의 농도가 높을수록 더 강한 효과를 나타내었다.
실험 결과는 도 5에 나타내어져 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> SunRegen Healthcare AG
<120> Novel compounds for the treatment and prevention of neurological complications of viral infections
<130> AE1811 PCT BS
<150> EP 21 180 462.0
<151> 2021-06-18
<160> 5
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 151
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Human Neuroglobin
<400> 1
Met Glu Arg Pro Glu Pro Glu Leu Ile Arg Gln Ser Trp Arg Ala Val
1 5 10 15
Ser Arg Ser Pro Leu Glu His Gly Thr Val Leu Phe Ala Arg Leu Phe
20 25 30
Ala Leu Glu Pro Asp Leu Leu Pro Leu Phe Gln Tyr Asn Cys Arg Gln
35 40 45
Phe Ser Ser Pro Glu Asp Cys Leu Ser Ser Pro Glu Phe Leu Asp His
50 55 60
Ile Arg Lys Val Met Leu Val Ile Asp Ala Ala Val Thr Asn Val Glu
65 70 75 80
Asp Leu Ser Ser Leu Glu Glu Tyr Leu Ala Ser Leu Gly Arg Lys His
85 90 95
Arg Ala Val Gly Val Lys Leu Ser Ser Phe Ser Thr Val Gly Glu Ser
100 105 110
Leu Leu Tyr Met Leu Glu Lys Cys Leu Gly Pro Ala Phe Thr Pro Ala
115 120 125
Thr Arg Ala Ala Trp Ser Gln Leu Tyr Gly Ala Val Val Gln Ala Met
130 135 140
Ser Arg Gly Trp Asp Gly Glu
145 150
<210> 2
<211> 155
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<223> Mouse Neuroglobin
<400> 2
Met Glu Arg Pro Glu Ser Glu Leu Ile Arg Gln Ser Trp Arg Val Val
1 5 10 15
Ser Arg Ser Pro Leu Glu His Gly Thr Val Leu Phe Ala Arg Leu Phe
20 25 30
Ala Leu Glu Pro Ser Leu Leu Pro Leu Phe Gln Tyr Asn Gly Arg Gln
35 40 45
Phe Ser Ser Pro Glu Asp Cys Leu Ser Ser Pro Glu Phe Leu Asp His
50 55 60
Ile Arg Lys Val Met Leu Val Ile Asp Ala Ala Val Thr Asn Val Glu
65 70 75 80
Asp Leu Ser Ser Leu Glu Glu Tyr Leu Thr Ser Leu Gly Arg Lys His
85 90 95
Arg Ala Val Gly Val Arg Leu Ser Ser Phe Ser Val Gly Ser Gly Thr
100 105 110
Val Gly Glu Ser Leu Leu Tyr Met Leu Glu Lys Cys Leu Gly Pro Asp
115 120 125
Phe Thr Pro Ala Thr Arg Thr Ala Trp Ser Arg Leu Tyr Gly Ala Val
130 135 140
Val Gln Ala Met Ser Arg Gly Trp Asp Gly Glu
145 150 155
<210> 3
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Forward primer ? Example 4
<400> 3
ccctatctat gtgtgtctg 19
<210> 4
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reverse primer ? Example 4
<400> 4
tgaggaccaa ggtataga 18
<210> 5
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Probe ? Example 4
<400> 5
atctgcctgt tgtagtctta gcctc 25
Claims (22)
- 바이러스 감염 질환(viral infection disease)의 신경학적 합병증(들)의 증상의 치료, 예방 및/또는 완화에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물:
화학식 I
여기서, R1, R2 및 R3은 H 또는 -C(O)-C14-알킬로부터 독립적으로 선택되며, 단 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 -C(O)-C14-알킬이다. - 제1항에 있어서, R1, R2 또는 R3이 -C(O)-C14-알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1, R2 및 R3 중 어느 두 개가 -C(O)-C14-알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1, R2 및 R3이 -C(O)-C14-알킬인 화합물.
- 제1항 또는 제4항에 있어서, 화합물이 트리펜타데카노인인 화합물.
- 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상의 치료, 예방 및/또는 완화에 사용하기 위한, HO-C(O)-C14-알킬 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물의 대사산물(metabolite).
- 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상의 치료, 예방 및/또는 완화에 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제6항의 대사산물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상의 치료, 예방 및/또는 완화에 사용하기 위한 나도고사리삼속(Ophioglossum).
- 바이러스 감염 질환이 SARS-CoV-2, SARS-CoV-1, MERS, 인플루엔자 바이러스(influenza virus), 인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV), 수두-대상포진 바이러스(varicella-zoster virus, VZV), 단순 포진 바이러스(herpes simplex virus, HSV), 소아마비 바이러스(poliovirus), 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus, EBV), 거대세포바이러스(cytomegalovirus, CMV), 일본 뇌염 바이러스(Japanese Encephalitis virus), 베네수엘라 말 뇌염 바이러스(Venezuelan Equine Encephalitis virus), 캘리포니아 뇌염 바이러스(California encephalitis virus) 또는 지카 바이러스(zika virus)에 의해 유발되는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 사용을 위한 화합물, 제6항의 사용을 위한 대사산물, 제7항의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 제8항의 사용을 위한 나도고사리삼속.
- 바이러스 감염 질환이 SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 또는 MERS에 의해 유발되는, 제1항 내지 제5항 또는 제9항 중 어느 한 항의 사용을 위한 화합물, 제6항 또는 제9항의 사용을 위한 대사산물, 제7항 또는 제9항의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 제8항 또는 제9항의 사용을 위한 나도고사리삼속.
- 제10항에 있어서, 바이러스 감염 질환이 SARS-CoV-2에 의해 유발되는, 사용을 위한 화합물, 사용을 위한 대사산물, 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 사용을 위한 나도고사리삼속.
- 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증이 중추 신경계, 특히 뇌간(brainstem)의 손상인, 제1항 내지 제5항 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 화합물, 제6항 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 대사산물, 제7항 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 나도고사리삼속.
- 제12항에 있어서, 중추 신경계, 특히 뇌간의 손상의 증상이 호흡 및/또는 심장 박동의 곤란인, 사용을 위한 화합물, 사용을 위한 대사산물, 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 사용을 위한 나도고사리삼속.
- 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)이 말초 신경계의 손상을 포함하는, 제1항 내지 제5항 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 화합물, 제6항 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 대사산물, 제7항 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 나도고사리삼속.
- 제14항에 있어서, 말초 신경계의 손상의 증상이 근육 약화, 미각 및/또는 후각의 상실, 사지 통증, 및/또는 권태감인, 사용을 위한 화합물, 사용을 위한 대사산물, 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 사용을 위한 나도고사리삼속.
- 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)의 증상이 두통 및/또는 발작인, 제1항 내지 제5항 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 화합물, 제6항 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 대사산물, 제7항 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 나도고사리삼속.
- 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)을 예방하는 것이 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 또는 파킨슨병(Parkinson's disease)과 같은 신경퇴행성 질환의 발병을 예방하는 것인, 제1항 내지 제5항 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 화합물, 제6항 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 대사산물, 제7항 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 나도고사리삼속.
- 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)을 예방하는 것이 심장호흡 부전(cardiorespiratory failure)을 예방하는 것으로 구성되는, 제1항 내지 제5항 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 화합물, 제6항 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 대사산물, 제7항 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 나도고사리삼속.
- 바이러스 감염 질환의 신경학적 합병증(들)이 혈관주위 뇌염(perivascular encephalitis), 간질성 뇌염(interstitial encephalitis), 신경 세포 손실(neuronal cell loss), 및/또는 축삭 변성(axon degeneration)을 포함하는, 제1항 내지 제5항 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 화합물, 제6항 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 대사산물, 제7항 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항의 사용을 위한 나도고사리삼속.
- 화학식 I의 화합물이 대상체(subject)에게 투여 시, 바람직하게는 뉴런 세포(neuron cell)에서 뉴로글로빈(neuroglobin)의 발현을 상향조절하는, 제1항 내지 제5항 또는 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항의 사용을 위한 화합물, 제6항 또는 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항의 사용을 위한 대사산물, 제7항 또는 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 제8항 내지 제19항 중 어느 한 항의 사용을 위한 나도고사리삼속.
- 제20항에 있어서, 뉴로글로빈의 상향조절된 발현이 뉴런 세포의 아폽토시스(apoptosis)를 억제하는, 사용을 위한 화합물, 사용을 위한 대사산물, 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 사용을 위한 나도고사리삼속.
- 화학식 I의 화합물이 1mg/일 내지 1000mg/일의 투여량(dosage)으로 투여되어야 하는, 제1항 내지 제5항 또는 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항의 사용을 위한 화합물, 제6항 또는 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항의 사용을 위한 대사산물, 제7항 또는 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항의 사용을 위한 약제학적 조성물, 또는 제8항 내지 제21항 중 어느 한 항의 사용을 위한 나도고사리삼속.
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