KR20240019221A - 생물학적 활성 약물을 포함하는 신규한 제제 - Google Patents

생물학적 활성 약물을 포함하는 신규한 제제 Download PDF

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앤더스 요한슨
마르텐 루쓰
에릭 린달
요엘 헬럽
요나스 프란슨
데이비드 웨스트버그
오토 스콜링
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나넥사 에이비
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Abstract

담체 시스템에 현탁된 복수의 입자를 포함하는 생물학적 활성 약물을 고용량으로 전달하는 데 유용한 약제학적 제제가 제공되며, 입자는: (a) 약 10 nm 내지 약 700 μm 사이의 중량, 수 또는 부피 기준 평균 직경을 가지며; (b) 무기 물질의 코팅으로, 적어도 부분적으로, 코팅된 생물학적 활성 약물을 포함하는 고체 코어를 포함하며, 상기 제제는 적어도 10 mg/mL의 농도의 상기 생물학적 활성 약물을 포함하는, 약제학적 제제. 바람직한 생물학적 활성 약물은 면역글로불린, 단클론 항체, 항체 모방체, 사이토카인 및 사이토카인 길항제 및 인간 펩티드 호르몬을 포함한다.

Description

생물학적 활성 약물을 포함하는 신규한 제제
본 발명은 예를 들어, 면역글로불린, 항체, 항체 모방체, 사이토카인 및 사이토카인 길항제 및 인간 펩티드 호르몬을 포함하는 생물학적 활성 약물의 약물 전달 분야에 사용하기 위한 신규한 제제에 관한 것이다.
본 명세서에서 명백히 이전에 공개된 문헌의 목록 또는 논의는 그 문헌이 최신 기술 또는 통상적인 일반 지식의 부분임을 반드시 인정하는 것으로 간주되어선 안된다.
약물 전달 분야에서, 면역글로불린, 항체, 항체 유사체 및 모방체와 같은 생물학적 활성 약물/활성 약제학적 성분(API)이 광범위한 질환 및 장애의 치료에 유용한 것으로 점차 입증되고 있다.
다른 API와 비교하여 항체는 그다지 효능이 있지 않으며 매일, 매주, 격주 또는 더 큰 간격으로 주사당 전형적으로 50 내지 500 mg의 용량을 주사할 필요가 있을 수 있다.
생물학적 활성 약물을 사용하는데 있어 주요 문제점 중 하나는 API와 관련하여 약물 부하가 높은 주사형 제제를 형성할 수 없다는 점이다. 이러한 API 중 다수는 농도가 증가하면 겔을 형성한다.
임의의 서방형 조성물의 경우, 방출 프로파일이 활성 성분의 초기 급속 방출, 즉, 투여 직후 혈장에 있는 대량의 약물의 농도의 최소화를 나타내는 것이 매우 중요하다. 이러한 '과다'(burst) 방출은 원치 않는 고농도 활성 성분을 초래하며 치료 범위가 협소한 약물의 경우 유해할 수 있다. 활성 성분이 투여 후 생체 내에서 원하고 예측 가능한 속도로 방출되도록 하여 최적의 약동학적 프로파일을 보장하는 것도 중요하다.
예를 들어, 항체 제제를 포함하는 단백질 제제와 같은 생물학적 활성 약제학적 성분(API)의 주사형 현탁액의 경우, 예를 들어, 항체 및 다른 단백질의 상대적 저효능 및 고용량의 상기 단백질 제제를 제공할 수 있어야 하는 연관 필요성으로 인해 고농도의 상기 단백질을 수득하는 것이 대개 바람직하다.
고농도 단백질 제제(HCPF)는 이러한 제제를 지칭하는 용어이며, 농도에 대한 명확한 정의가 합의되지는 않으나 전형적인 범위는 단클론 항체(mAb) 약물의 경우 50 내지 150 mg/mL이다. HCPF는 낮은 안정성 경향, 화합물의 겔 형성 경향 및 증가된 단백질 입자 형성 경향과 같은 저단백질 농도의 제제와는 상이한 원하지 않은 특성을 갖는다.
따라서 항체 약물과 같은 생물학적 활성 약물을 고농도로 포함하는 제제를 위한 효과적이고/이거나 개선된 약물 수송 및 전달 시스템이 당해 기술분야에서 일반적으로 필요하다.
원자층 증착(ALD)은 유기, 생물학적, 고분자 및, 특히, 금속 산화물과 같은 무기 물질을 포함하는 다양한 물질을 포함하는 박막을 고체 기질상에 증착하기 위해 사용되는 기법이다. 이는 다양한 응용분야에서 물질, 구조, 장치 및 시스템의 원자 및 근원자 규모 제조(atomic and close-to-atomic scale manufacturing, ACSM)를 가능하게 하는 기법이다(예를 들어, Zhang 등 Nanomanuf. Metrol. 2022, https://doi.org/10.1007/s41871-022-00136-8 참조). 자체 제한 특징을 기반으로 ALD는 성장 주기 수를 조정하여야만 제어되는 원자 수준의 두께를 달성할 수 있다. 또한, 다층이 증착될 수 있으며 각각의 층의 특성을 원자 수준에서 맞춤화할 수 있다.
원자 수준의 제어로 인해 ALD는 차세대 반도체 제조, 첨단 촉매의 원자 수준 합성, 나노구조 및 나노클러스터 및 단일 원자의 정밀 가공을 위한 핵심 기법으로 사용된다(예를 들어, Zhang 등, 위에서 확인 참조).
이러한 기법은 저압 및 승온에서 전형적으로 수행된다. 필름 코팅은 ALD 반응기 챔버 내에 있는 고체 기질을 기체상의 기화된 반응물에 교대로 노출시켜 생성된다. 기질은 실리콘 웨이퍼, 과립 물질 또는 소형 입자(예를 들어, 마이크로입자 또는 나노입자)일 수 있다.
코팅된 기질은 고체 코팅에 의해 화학 반응(분해) 및 물리적 변화로부터 보호된다. 또한, ALD는 용매 내에서 기질 물질의 방출 속도를 제어하기 위해 잠재적으로 사용될 수 있으며, 이는 활성 약제학적 성분의 제제화에 잠재적으로 사용될 수 있다.
ALD에서, 금속을 함유할 수 있는 제1 전구체가 ALD 반응기 챔버 내로 (소위 '전구체 펄스'로) 공급되어 기질 표면에 흡착된 원자 또는 분자 단층을 형성한다. 그 후, 과량의 제1 전구체가 반응기로부터 퍼징된 후 물과 같은 제2 전구체가 반응기 내로 펄스화된다. 이는 제1 전구체와 반응하여 예를 들어, 기질 표면상에 금속 산화물의 단층을 형성한다. 후속적인 퍼징 펄스 후 제1 전구체의 추가 펄스가 이어지며, 따라서 동일한 사건의 새로운 주기(소위 'ALD 주기')가 시작된다.
필름 코팅의 두께는 특히 수행되는 ALD 주기의 수에 의해 제어된다.
일반적인 ALD 공정에서, 원자 또는 분자 단층만 임의의 1회의 주기 동안 생성되기 때문에, 식별 가능한 물리적 계면이 이러한 단층 사이에서 형성되지 않으며, 이는 본질적으로 기질 표면에서 연속체가 된다.
국제 특허 출원 WO 2014/187995에서 다수의 ALD 주기를 수행한 후, 생성된 코팅된 기질을 반응기로부터 주기적으로 제거하고 재분산/교반 단계를 수행하여 전구체 흡착을 위해 이용 가능한 새로운 표면을 제시하는 공정이 설명되어 있다.
교반 단계는 나노입자 및 마이크로입자에서 관찰되는 문제점, 즉, ALD 코팅 공정에서 입자 응집이 발생하여 이러한 입자 사이의 접촉점에 의해 '핀홀'이 형성되는 문제점을 해결하기 위해 주로 수행된다. 재분산/교반 단계는 코팅된 기질을 물에 배치하고 초음파 처리하여 수행되었으며, 이는 탈응집 및 코팅된 활성 물질의 개별 입자 사이의 접촉점의 파괴를 초래하였다.
그 후, 입자를 반응기 내로 다시 로딩하였으며 분말의 ALD 코팅 단계 및 분말의 탈응집 단계를 총 4회의 일련의 주기로 3회 반복하였다. 이러한 공정은 대부분 핀홀이 없는 코팅된 입자를 형성할 수 있는 것으로 밝혀졌다(또한, Hellrup 등, Int. J. Pharm., 529, 116 (2017) 참조).
활성 성분의 주사형 현탁액의 경우, 현탁된 입자의 크기를 바늘을 통해 주사할 수 있도록 제어하는 것 또한 중요하다. 응집된 대형 입자가 존재하는 경우, 현탁액이 주사되는 바늘을 차단할 뿐만 아니라 주사 액체 내에서 안정한 현탁액을 형성하지 않는다(즉, 주사 액체의 바닥으로 가라앉는 경향이 있음).
본 발명자들은 ALD를 사용하여 약물 마이크로입자를 무기 코팅층으로 코팅하고, 코팅된 입자를 운반체에 현탁시키는 신규한 주사형 생물학적 활성 약물 제제를 제공하며, 여기서 약물은 1종 이상의 생물학적 활성 약물이다. 이러한 제제는 연장된 기간에 걸쳐 활성 성분을 방출하여 유리한 약동학적 프로파일을 생성하여 임의의 유의한 초기 과다(burst) 효과 없이 전신 순환에서 치료적 유효 수준의 약물을 제공한다.
또한, 본 발명자들은 API가 고농도로 있는 제제와 연관되는 부정적인 특성을 감소시키면서 HCPF와 같은 고농도의 API를 가능하게 하는 본원에서 개시되는 방법에 의해 수득되는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 담체 시스템에 현탁된 복수의 입자를 포함하는 생물학적 활성 약물(API)을 고용량으로 전달하는 데 유용한 약제학적 제제가 제공되며, 입자는:
(a) 약 10 nm 내지 약 700 μm 사이의 중량, 수 또는 부피 기준 평균 직경을 가지며;
(b) 무기 물질의 코팅으로, 적어도 부분적으로, 코팅된 생물학적 활성 약물을 포함하는 고체 코어를 포함하며,
제제는 적어도 약 10 mg/mL 이상의 상기 API의 농도를 포함하며, 이하 '본 발명의 제제'로 지칭된다.
용어 '고체'는 제한되지 않는 경우 형상 및 밀도를 유지하고/하거나 분자가 분자 사이의 반발력이 허용하는 만큼 일반적으로 단단히 압축되는 물질의 임의의 형태를 포함하는 것으로 통상의 기술자에게 이해될 것이다. 고체 코어는 적어도 코팅 물질 층이 증착될 수 있는 고체 외부 표면을 갖는다. 고체 코어의 내부도 고체이거나 대신 중공일 수 있다. 예를 들어, 입자를 반응기 용기 내에 배치하기 전 분무 건조하는 경우 분무 건조 기법으로 인해 입자가 중공일 수 있다.
본 발명의 제제는 바람직하게는 약제학적 제제이며, 이 경우, 제제는 약리학적 유효량의 생물학적 활성 약물을 포함할 수 있다. 또한, 상기 고체 코어는 바람직하게는 상기 생물학적 활성 약물을 포함한다.
이러한 점에서, 고체 코어는 생물학적 활성 약물 또는 작용제(이 약물 또는 작용제는 이하 '활성 약제학적 성분(API)' 및/또는 '활성 성분'으로 상호교환적으로 지칭될 수 있음)로 본질적으로 구성되거나 이를 포함할 수 있다. 또한, 생물학적 활성 약물은 생물약제 및/또는 생물의약품을 포함한다. 또한, 생물학적 활성 약물은 상이한 API 입자 또는 2종 이상의 API를 구성하는 입자로서 상이한 API의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 생물학적 활성 약물은 면역글로불린, 항체, 단클론 항체 및 항체 모방체를 포함하는 군으로부터 선택되는 것으로 고려된다.
본 발명의 제제에 포함되는 약물 부하는 제제에 포함되는 입자의 중량 백분율로서의 약물 부하를 지칭하는 건조 약물 부하 및 현탁액 형태의 본 발명 제제의 중량 백분율로서의 고체 함량을 지칭하는 현탁액 약물 부하로서 결정될 수 있다.
본 발명의 제제는 약 20중량% 이상, 약 30중량% 이상, 약 40중량% 이상, 약 50중량% 이상, 약 60중량% 이상, 약 70중량% 이상, 약 80중량% 이상, 약 90중량% 이상, 약 95중량% 이상 적어도 약 99중량%와 같은 높은 건조 중량 부하를 포함한다.
본 발명의 제제는 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 같은 고체 내용물을 갖는 현탁액을 포함한다. 고체 내용물은 API 및 제제의 입자에 사용되는 코팅이 포함되며, 이는 현탁액의 총 약물 부하 입자의 건조 약물 부하에 의해 영향을 받는 이유가 된다. 따라서, 총 약물 부하는 현탁액의 고체 내용물 함량보다 낮을 수 있다.
이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 본 발명의 제제는 데포 제제를 형성하는 수술 투여 장치를 통해 투여 가능한 액체, 졸, 페이스트 또는 겔의 형태일 수 있다. 본 발명의 제제의 고체 내용물을 증가시키면 제제가 주사형 페이스트 형태일 가능성이 증가할 것으로 예상된다.
본 발명의 제제는 적어도 약 10 mg/mL, 적어도 약 25 mg/mL, 적어도 약 50 mg/mL, 적어도 약 100 mg/mL, 적어도 약 150 mg/mL, 적어도 약 200 mg/mL, 적어도 약 250 mg/mL, 적어도 약 300 mg/mL, 적어도 약 350 mg/mL, 적어도 약 400 mg/mL, 적어도 약 450 mg/mL, 적어도 약 500 mg/mL의 농도의 API를 포함한다.
본 발명의 바람직한 API 및 제제는 면역결핍 질환 및 면역 조절에서 대치 및/또는 대체 요법에 사용하기 위한 IgG와 같이 J06BA 및 J06BB 내에 있는 ATC(해부학적 치료 화학물질) 코드와 함께 존재하는 면역글로불린과 같은 면역글로불린을 포함할 수 있다. 이러한 대치 또는 대체 요법은 다양한 신경병증, 길랑-바레 증후군, 가와사키병의 치료에서 그리고 B 세포 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종과 같은 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL)과 같은 백혈병을 포함하는 암을 앓고 있는 환자 및/또는 B 세포 수를 감소시키거나 B 세포를 파괴하는 화학요법 치료를 거쳐 암 치료를 받는 환자에게 사용될 수 있다. 이러한 치료의 예는 리툭시맙을 사용한 치료를 포함한다.
또한, 면역글로불린 대치/대체 요법은 면역성 혈소판감소증 및 자가면역 용혈성 빈혈에 사용되며, 특히 다른 치료에 긍정적으로 반응하지 않는 환자에게 사용된다.
또한, 면역글로불린 대치/대체 요법은 공통 가변성 면역결핍증(CVID) 및 X-연관 무감마글로불린혈증과 같은 원발성 면역결핍증을 앓고 있는 환자에게 사용된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 면역글로불린의 비제한적 예는 혈관외 투여용 정상 인간 면역글로불린(J06BA01), 혈관내 투여용 정상 인간 면역글로불린(J06BA02), 항-D(rh) 면역글로불린(J06BB01), 파상풍 면역글로불린(J06BB02), 수두/대상포진 면역글로불린(J06BB03), B형 간염 면역글로불린(J06BB04), 광견병 면역글로불린(J06BB05), 풍진 면역글로불린(J06BB06), 종두증 면역글로불린(J06BB07), 포도상구균 면역글로불린(J06BB08), 거대세포바이러스 면역글로불린(J06BB09), 디프테리아 면역글로불린(J06BB10), A형 간염 면역글로불린(J06BB11), 진드기 매개 뇌염 면역글로불린(J06BB12), 백일해 면역글로불린(J06BB13), 홍역 면역글로불린(J06BB14), 이하선염 면역글로불린(J06BB15), 팔리비주맙(J06BB16), 모타비주맙(J06BB17), 락시바쿠맙(J06BB18), 베즐로톡수맙(J06BB21), 오빌톡사시맙(J06BB22), 탄저병 면역글로불린(J06BB19), 조합(J06BB30) 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물이다.
본 발명의 바람직한 API 및 제제는 단클론 항체를 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 (단클론) 항체의 비제한적 예는 에드레콜로맙(L01XC01), 리툭시맙(L01XC02), 트라스투주맙(L01XC03), 젬투주맙 오조가미신(L01XC05), 세툭시맙(L01XC06), 베바시주맙(L01XC07), 파니투무맙(L01XC08), 카투막소맙(L01XC09), 오파투무맙(L01XC10), 이필리무맙(L01XC11), 브렌툭시맙 베도틴(L01XC12), 페르투주맙(L01XC13), 트라스투주맙 엠탄신(L01XC14), 오비누투주맙(L01XC15), 디누툭시맙 베타(L01XC16), 니볼루맙(L01XC17), 펨브롤리주맙(L01XC18), 블리나투모맙(L01XC19), 라무시루맙(L01XC21), 네시투무맙(L01XC22), 엘로투주맙(L01XC23), 다라투무맙(L01XC24), 모가물리주맙(L01XC25), 이노투주맙 오조가미신(L01XC26), 올라라투맙(L01XC27), 두르발루맙(L01XC28), 베르메키맙(L01XC29), 아벨루맙(L01XC31), 아테졸리주맙(L01XC32), 세미플리맙(L01XC33), 목세투모맙 파수도톡스(L01XC34), 타파시타맙(L01XC35), 엔포르투맙 베도틴(L01XC36), 폴라투주맙 베도틴(L01XC37), 이사툭시맙(L01XC38), 벨란타맙 마포도틴(L01XC39), 도스타리맙(L01XC40), 트라스투주맙 데룩스테칸(L01XC41), 포스포릴콜린 단클론 항체, 이중특이적 T세포 인게이저([Bi-specific T-cell Engager, BiTE]; 예컨대, 블리나투모맙, 솔리토맙, AMG 330, MT112, MT111, BAY2010112, MEDI-565) 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물이다.
본 발명의 바람직한 API 및 제제는 항체 모방체를 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 항체 모방체의 비제한적 예는 아피바디 분자(예컨대, ABY-025), 아필린(예컨대, SPVF 2801), 아피머, 아피틴, 알파바디(예컨대, CMPX-1023), 안티칼린, 아비머, 설계된 안키린 반복 단백질(MP0112와 같은 DARPin), 피노머, 쿠니츠 도메인 펩티드(예컨대, 에칼란티드(칼비토)), 아드넥틴 및 모노바디(예컨대, 페그디네타닙(안지오셉트)), 나노CLAMP, 단일 도메인 항체, 예컨대, 낙타과 항체 및 연골어류로부터 유래한 IgNAR(면역글로불린 신규 항원 수용체)로부터 수득되는 VNAR 단편, 2가 단일 도메인 항체(예컨대, 카플라시주맙(카블리비)); 및 설계된 아르마딜로 반복 단백질에 따른 아르마딜로 반복 단백질, 펩티드 압타머 및 노틴 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물이다.
본 발명의 바람직한 API 및 제제는 인간 펩티드 호르몬을 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 인간 펩티드 호르몬의 비제한적 예는 아밀린, 항뮐러관 호르몬, 아디포넥틴, 부신피질자극 호르몬, 안지오텐시노겐, 안지오텐신, 항이뇨 호르몬, 심방 나트륨이뇨 펩티드, 뇌 나트륨이뇨 펩티드, 칼시토닌, 콜레시스토키닌, 코르티코트로핀 방출 호르몬, 코르티스타틴, 엔케팔린, 엔도텔린, 에리스로포이에틴, 난포 자극 호르몬, 갈라닌, 위 억제 폴리펩티드, 가스트린, 그렐린, 글루카곤, 글루카곤 유사 펩티드-1, 성선 자극 호르몬 방출 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 헵시딘, 인간 융모막 성선 자극 호르몬, 인간 태반 락토겐, 성장 호르몬, 인히빈, 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자, 렙틴, 리포트로핀, 황체 형성 호르몬, 멜라닌 세포 자극 호르몬, 모틸린, 오렉신, 오스테오칼신, 옥시토신, 췌장 폴리펩티드, 부갑상선 호르몬, 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 펩티드, 프로락틴, 프로락틴 방출 호르몬, 릴랙신, 레닌, 세크레틴, 소마토스타틴, 성장 호르몬 억제 호르몬, 성장 호르몬 방출 억제 호르몬, 소마토트로핀 방출 억제 인자, 소마토트로핀 방출 억제 호르몬, 트롬보포이에틴, 갑상선 자극 호르몬, 티로트로핀, 티로트로핀 호르몬 방출 호르몬, 혈관활성 장 펩티드, 구아닐린 유로구아닐린, 테트라코삭티드, 메카세르민, 소마파시탄, 페그비소만트, 바소프레신, 데스모프레신, 테리프레신, 리프레신, 오니프레신, 아르기프레신, 데목시토신, 카베토신, 고나도렐린, 나파렐린, 히스트렐린, 오크레오티드, 안레오티드, 바프레오티드, 파시레오티드, 가니렐릭스, 세트로렐릭스, 엘라골릭스, 렐루골릭스, 테리파라티드, 엘카토닌 등이다.
본 발명의 바람직한 API 및 제제는 사이토카인 및 재조합 사이토카인을 포함하는 유사체를 포함할 수 있다. 사이토카인 및 유사체의 비제한적인 예는 IL-1 수용체 길항제, 아나킨라, IL-2, IL-7, IL-15, IL-21, TNF-알파, 인터페론-감마, IFN-알파, 피포나킨, 모베나킨, 아다길류킨 알파, 알데스류킨, 셀몰류킨, 데닐류킨 디프티톡스, 페갈데스류킨, 테셀류킨, 투코투주맙 셀몰류킨, 다니플레스팀, 뮤플레스팀, 비네트라킨, 아텍사킨 알파, 에목타킨, 일로데카킨, 오프레베킨, 에도데킨 알파, 신트레데킨 베수도톡스, 이복타데킨, 단백질 치료제(예를 들어, 골 형태발생 단백질(BMP), 에리스로포이에틴(EPO), 과립구 집락 자극 인자(G-CSF), 인터페론 알파, 인터페론 베타, IL-11, 인터페론 감마)로 발전된 사이토카인 등이 있다.
본 발명의 제제의 고체 코어는 생물학적 활성 약물을 포함하며, 이러한 점에서 1종 이상의 생물학적 활성 약물로 본질적으로 구성될 수 있고/있거나 다른 부형제 및/또는 다른 부형제와 함께 1종 이상의 생물학적 활성 약물을 포함할 수 있다.
생물학적 활성 약물로 '본질적으로 구성'되는 것은 고체 코어가 생물학적 활성 약물로만 본질적으로 구성되는 것, 즉 부형제, 담체 등과 같은 비생물학적 활성 물질(아래 참조) 및 다른 활성 물질이 없는 것을 포함한다. 이는 코어가 약 2% 미만, 예를 들어, 약 1% 미만을 포함하는 약 3% 미만과 같은 약 5% 미만의 이러한 다른 부형제 및/또는 활성 물질을 포함할 수 있음을 의미한다.
대안적으로, 생물학적 활성 약물을 포함하는 코어는 1종 이상의 약물 성분과 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있으며, 이는 보조제, 희석제 또는 담체와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있고/있거나 다른 생물학적 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 코팅되는 코어에 사용될 수 있는 비생물학적 활성 보조제, 희석제 및 담체는 물에 용해되는 약제학적으로 허용 가능한 물질, 예컨대, 탄수화물, 예를 들어, 당, 예컨대, 락토스 및/또는 트레할로스 및 당 알코올, 예컨대, 만니톨, 소르비톨 및 자일리톨; 또는 약제학적으로 허용 가능한 무기 염, 예컨대, 염화 나트륨을 포함할 수 있다. 바람직한 담체/부형제 물질은 당 및 당 알코올을 포함한다.
생물학적 활성 약물은 결정질, 부분결정질 및/또는 비정질 상태로 존재할 수 있다. 생물학적 활성 약물은 물리적 형태에 관계없이 약 실온(예를 들어, 약 18℃) 및 약 대기압에서 고체 상태일 수 있거나 고체 상태로 전환될 수 있다. 또한 활성제(및 선택적으로 앞서 언급한 다른 약제학적 성분)는, 예를 들어, ALD 반응기에서, 코팅되는 동안 고체 형태로 잔존하여야 하며, 또한 코팅되는 동안 또는 코팅 물질로 커버된 후 감지 가능한 정도(즉, 약 10% w/w 이하)로 물리적으로 또는 화학적으로 분해되어서는 안 된다.
본 발명의 제제는 약리학적 유효량의 1종 이상의 생물학적 활성 약물을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 제제의 고체 코어는 상기 약리학적 유효량의 상기 1종 이상의 생물학적 활성 약물을 포함한다.
용어 '약리학적 유효량'은 단독 투여 또는 다른 활성 성분과의 병용 투여 여부에 관계없이 치료되는 환자에게 (치료 효과와 같은) 바람직한 생리학적 변화를 부여할 수 있는 1종 이상의 생물학적 활성 약물의 양을 지칭한다. 환자에게서 이러한 생물학적 또는 의학적 반응 또는 이러한 효과는 주관적일 수 있으며(즉, 대상체가 효과를 지적하거나 느끼는 경우) 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 적어도 부분적 완화 또는 상기 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 포함하거나 객관적일 수 있다(즉, 일부 시험 또는 표지자로 측정 가능).
따라서 환자에게 투여될 수 있는 1종 이상의 생물학적 활성 약물의 투여량은 합리적 및/또는 관련 기간에 걸쳐 치료 반응에 영향을 미치기에 충분하여야 한다. 통상의 기술자는 정확한 용량 및 조성의 선택 및 가장 적절한 전달 요법이 또한 생물학적 활성 약물(들)의 성질뿐만 아니라 특히 제제의 약리학적 특성, 투여 경로, 치료되는 병태의 성질 및 중증도, 수용자의 신체적 상태 및 정신적 예민성 및 치료될 환자의 연령, 상태, 체중, 성별 및 반응 및 질환의 단계/중증도 및 환자 사이의 유전적 차이에 의해서도 영향을 받을 것이라는 점을 인식할 것이다.
또한, 1종 이상의 생물학적 활성 약물의 투여량은 투여 시기 및 주파수에 따라 결정될 수 있다. 임의의 사건에서, 의사 또는 다른 통상의 기술자는 개별 환자에게 가장 적합할 1종 이상의 생물학적 활성 약물의 실제 투여량을 일상적으로 결정할 수 있을 것이다.
주사 시, 본 발명의 제제는 1종 이상의 생물학적 활성 약물이 장기간에 걸쳐 방출되는 데포 제제를 제공한다. 해당 기간은 적어도 3일, 예컨대, 5일 또는 7일일 수 있으며 최대 약 1년, 예컨대, 약 3주(예를 들어, 약 2주 또는 약 4주) 또는 약 12주(예를 들어, 약 10주 또는 약 14주)일 수 있다.
따라서 본 발명의 제제에 있는 1종 이상의 생물학적 활성 약물의 적합한 용량은 임상 실습에서 사용되는 1종 이상의 생물학적 활성 약물의 현재 상업적 피하 주사 및/또는 정맥내 주입에 대해 수득되는 것과 적어도 동일한 치료적 효과를 제공하는 노출을 제공하는 혈장 농도-시간 프로파일(AUC, 예를 들어, AUC최종(장기간에 걸친 최종 검출 가능한 농도까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적) 또는 더 바람직하게는 AUC∞(무한 시간까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적))을 제공할 수 있다.
본 발명의 제제는, AUC∞ 측면에서, 1종 이상의 생물학적 활성 약물의 주사 또는 주입에 의해 연속 7일에 걸쳐 투여되는 치료/투여 요법의 현재 표준으로부터 수득되는 총 노출(AUC∞)의 100% 이하인 상술한 기간 중 어느 하나에 걸쳐 혈장에 있는 1종 이상의 생물학적 활성 약물에 대한 노출을 제공할 수 있다.
본 발명 제제의 고체 생물학적 활성 약물 함유 코어는 나노입자, 더 바람직하게는, 마이크로입자 형태로 제공된다. 바람직한 중량, 수, 또는 부피 기준 평균 직경은 약 50 nm(예를 들어, 약 100 nm, 예컨대, 약 250 nm) 내지 약 30 μm, 예를 들어, 약 500 nm 내지 약 100 μm, 더 특히, 약 1 μm 내지 약 50 μm, 예컨대, 25 μm, 예를 들어, 약 20 μm이다.
본원에서 사용되는 용어 '중량 기준 평균 직경'은 평균 입자 크기가 중량별 입자 크기 분포, 즉, 각각의 크기 부류의 기존 분율(상대량)이, 예를 들어, 체질(예를 들어, 습식 체질)에 의해 수득되는 경우, 중량 분율로서 정의되는 분포를 특징으로 하고 이로부터 정의되는 것을 포함하는 것으로 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 '수 기준 평균 직경'은 평균 입자 크기가 수별 입자 크기 분포, 즉, 각각의 크기 부류의 기존 분율(상대량)이, 예를 들어, 현미경에 의해 측정되는 경우, 수 분율로서 정의되는 분포를 특징으로 하고 이로부터 정의되는 것을 포함하는 것으로 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 '부피 기준 평균 직경'은 평균 입자 크기가 부피별 입자 크기 분포, 즉 각각의 크기 부류의 기존 분율(상대량)이, 예를 들어, 레이저 회절에 의해 측정되는 경우, 부피 분율로서 정의되는 분포를 특징으로 하고 이로부터 정의되는 것을 포함하는 것으로 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 또한, 통상의 기술자는 면적 기준 평균 직경과 같은 평균 직경을 표현하는 다른 적합한 방식이 있으며, 이러한 평균 직경의 다른 표현은 본원에서 사용되는 표현과 상호교환 가능하다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, Malvern Instruments, Ltd(Worcestershire, UK) 및 Shimadzu(Kyoto, Japan)에 의해 판매되는 장비와 같은 당해 분야에서 잘 알려진 다른 기구를 사용하여 입자 크기를 측정할 수 있다.
입자는 구형일 수 있고, 즉, 약 20 미만, 더 바람직하게는 약 10 미만, 예컨대, 약 4 미만, 특히 약 2 미만의 종횡비를 가지고/가지거나 평균 값의 약 50% 이하, 예컨대, 해당 값의 약 30% 이하, 예를 들어, 해당 값의 약 20% 이하의 입자 중 적어도 약 90%에서 반경(무게 중심으로부터 입자 표면까지 측정됨)의 변화를 가질 수 있다.
그럼에도 불구하고, 본 발명에 따르면 임의의 형상에 대한 입자 코팅도 가능하다. 예를 들어, 불규칙 형상(예를 들어, '건포도'-형상), 바늘 형상, 플레이크 형상 또는 직육면체 형상의 입자를 코팅할 수 있다. 비구면 입자의 경우, 크기는 예를 들어, 동일한 중량, 부피 또는 표면적의 대응하는 구면 입자의 크기로 표시될 수 있다. 또한, 중공 입자 및 섬유상 또는 '얽힌(tangled)' 입자와 같은 기공, 균열 등을 갖는 입자가 본 발명에 따라 코팅될 수 있다.
입자는 예를 들어, 특정 중량 기준 평균 직경(앞서 정의됨)으로 입자 크기 감소 공정(예를 들어, 분쇄, 절단, 밀링 또는 그라인딩)에 의해, 예를 들어, 습식 그라인딩, 건식 그라인딩, 공기 제트 밀링(극저온 미세화 포함), 볼 밀링, 예컨대 유성 볼 밀링 및 엔드-러너(end-runner) 밀, 롤러 밀, 진동 밀, 해머 밀, 롤러 밀, 유체 에너지 밀, 핀 밀 등의 사용에 의해 코팅되기에 적합한 형태로 수득되거나 해당 형태로 수득될 수 있다. 대안적으로, 입자는 예를 들어, 초임계 유체의 사용을 포함하는 분무 건조, 동결 건조, 분무 동결 건조, 진공 건조, 침전 또는 다른 하향식(top-down) 방법(즉, 예를 들어, 그라인딩 등에 의한, 큰 입자의 크기 감소) 또는 상향식(bottom-up) 방법(즉, 예를 들어, 졸-겔 기법 결정화 등에 의한, 작은 입자의 크기를 증가)에 의해 적합한 크기 및 형상으로 직접 제조될 수 있다. 나노 입자는 대안적으로 가스 응축, 마모, 화학적 침전, 이온 주입, 열분해, 열수 합성 등과 같은 잘 알려진 기법에 의해 제조될 수 있다.
(코어를 포함하는 입자가 초기에 제공되는 방식에 따라) 생성으로부터 파생될 수 있는 불순물을 제거하기 위해 이들을 세척하고/하거나 세정한 후 개략적으로 건조하여야 할 수 있다. 건조는 증발, 분무 건조, 진공 건조, 동결 건조, 유동층 건조, 마이크로파 건조, IR 조사, 드럼 건조 등을 포함하는 통상의 기술자에게 알려진 다수의 기법에 의해 수행될 수 있다. 건조되는 경우, 입자는 그라인딩, 스크리닝, 밀링 및/또는 건식 초음파 처리에 의해 탈응집화될 수 있다. 대안적으로, 코어는 예를 들어, 입자를 진공 및/또는 승온에 노출시켜 표면에 흡수될 수 있는 임의의 휘발성 물질을 제거하기 위해 처리될 수 있다.
코어의 표면은 예를 들어 코어의 표면에 유리 산소 라디칼을 생성하기 위해 과산화 수소, 오존, 자유 라디칼 함유 반응물로 처리하거나 플라즈마 처리를 적용하여 코팅 물질의 제1 층을 적용하기 전 화학적으로 활성화될 수 있다. 이는 결국 ALD 전구체에 대해 입자상에 유리한 흡착/핵형성 부위를 생성할 수 있다.
생물학적 활성 약물을 포함하는 코어에 코팅(들)을 적용하는 바람직한 방법은 기체상 기법, 예컨대, ALD 또는 관련 기술, 예컨대, 원자층 에피택시(ALE), 분자층 증착(MLD; 원자 대신 분자(일반적으로 유기 분자)가 각각의 펄스에 증착된다는 차이점이 있는 ALD와 유사한 기술), 분자층 에피택시(MLE), 화학 기상 증착(CVD), 원자층 CVD, 분자층 CVD, 물리적 기상 증착(PVD), 스퍼터링 PVD, 반응성 스퍼터링 PVD, 증발 PVD 및 이원 반응 시퀀스 화학을 포함한다. ALD는 본 발명에 따른 바람직한 코팅 방법이다.
ALD가 사용되는 경우, 코팅 물질은 입자 표면에 흡착된 원자 또는 분자 단층을 형성하기 위해 전구체를 ALD 반응기 챔버에 공급하여(소위 '전구체 펄스'로) 제조될 수 있다. 그 후, 제2 전구체가 반응기로 펄스화되고 제1 전구체와 반응하여 기판 표면상에 화합물의 단층이 형성된다. 후속 퍼징 펄스 후 제1 전구체의 추가 펄스가 이어지며, 따라서, ALD 주기인 동일한 사건의 새로운 주기가 시작된다.
대부분의 경우, 연속적인 반응 중 제1 반응은 코팅될 표면에 일부 작용기 또는 자유 전자 쌍 또는 라디칼, 예컨대, 하이드록시기(-OH) 또는 1차 또는 2차 아미노기(-NH2 또는 -NHR, 여기서 R은 예를 들어, 알킬기와 같은 지방족기임)을 포함할 것이다. 개별 반응은 유리하게는 별도의 그리고 모든 과량의 시약 및 반응 생성물이 후속 반응을 수행하기 전 본질적으로 제거되는 조건하에서 수행된다.
ALD에서, 코팅 물질층은 약 20℃ 내지 약 100℃, 예를 들어, 약 40℃ 내지 약 100°의 공정 온도에서 적용될 수 있다. 최적의 공정 온도는 전구체의 반응성에 따라 다르다. 약 30℃ 내지 약 100℃와 같은 더 낮은 온도를 사용하는 것이 바람직하다. 특히, 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도, 예컨대, 약 30℃ 내지 약 70℃, 예컨대, 약 40℃ 내지 약 60℃, 예컨대, 약 50℃가 사용된다.
코어는 본원에서 정의되는 바와 같은 무기 코팅의 하나 이상의 별도의 별개인 층으로 코팅될 수 있다. 바람직하게는, 2개 이상의 별도의 별개인 무기 층, 코팅 또는 쉘(이 용어들은 상호교환적으로 본원에서 사용됨)이 순차적으로 생물학적 활성 약물을 포함하는 고체 코팅에 적용된다(즉, '별도로 적용된다').
'별도의 층, 코팅 또는 쉘'의 '별도의 적용'은 고체 코어가 본원에서 설명되는 바와 같이 2개 이상의(예를 들어, 복수 또는 세트의) 주기에 의해 층이 형성되는 코팅 물질의 제1 층으로 코팅되고 각각의 주기는 무기 코팅 물질의 단층을 생성하며, 그 후 생성된 코팅된 코어가 일부 형태의 탈응집 공정을 거치는 것을 의미한다.
즉, '기체상 증착(예를 들어, ALD) 주기'은 주기의 '기상 증착(예를 들어, ALD) 세트'를 제공하기 위해 여러 회 반복될 수 있으며, 이는 예를 들어, 10, 25 또는 100 주기로 구성될 수 있다. 그러나, 이러한 주기 세트 후, 코팅된 코어는 일부 형태의 탈응집 공정을 거치게 되며, 그 후 추가 주기가 이어진다.
이러한 공정은 원하는 만큼 반복될 수 있으며, 따라서 최종 코팅의 주기 세트에 의해 생성되는 코팅 물질(들)의 별개의 층의 수는 코팅 물질의 최종 층(주기의 세트)의 적용 전 수행되는 최종 기계적 탈응집을 갖는 이러한 간헐적 탈응집 단계의 수에 대응한다.
코팅된 입자를 언급하는 경우 용어 '분해' 및 '탈응집'은 상호교환적으로 사용되며, 코팅된 입자 응집체를 분해하는 것은 바람직하게는 기계적 체질 기법을 통해 수행된다.
코팅된 코어는 연속 공정에 의해 상기 장치로부터 제거되지 않고 내부적으로 전술한 탈응집 공정을 거칠 수 있다. 이러한 공정은 반응기 내에 위치하는 상기 코어를 코팅하여 형성된 고체 생성물 질량체가 체를 강제로 통과하게 하는 단계를 포함할 것이며, 제2 및/또는 추가 코팅을 거치기 전 상기 반응기 내에 적용되는 강제 수단에 의해 코팅된 코어를 강제할 시 임의의 입자 집합체를 탈응집시키도록 구성된다. 이러한 공정은 본원에서 설명되는 최종 코팅을 적용하기 전 필요한 만큼 및/또는 적절한 만큼 계속된다.
반응기 용기 내에 체를 위치시킨다는 것은 입자를 반응기로부터 제거할 필요가 없는 연속 공정을 통해 코팅이 적용될 수 있음을 의미한다. 따라서, 입자를 수동으로 처리할 필요가 없으며 응집된 입자를 탈응집시키기 위해 외부 기계가 필요하지 않는다. 이는 코팅 공정 수행 시간을 크게 감소시킬 뿐만 아니라 더 편리하고 직원이 유해(예를 들어, 독성) 물질을 취급할 위험을 감소시킨다. 또한 수동 작업을 제한하여 공정의 재현성을 향상시키며 오염 위험을 감소시킨다.
대안적으로 및/또는 바람직하게는, 코팅된 코어는 ALD 반응기와 같은 코팅 장치로부터 제거될 수 있으며, 그 후 예를 들어, 국제 특허 출원 WO 2014/187995에서 설명되는 바와 같이 외부 탈응집 단계를 거칠 수 있다. 이러한 외부 탈응집 단계는 습윤 또는 건조 상태에서의 초음파 처리와 같은 교반을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 다음 코팅 단계를 위한 코팅 장치 내로 입자를 다시 배치하기 전에, 예를 들어, 이하 설명되는 바와 같이, 예를 들어, 입자를 탈응집시키기 위해 체 또는 메쉬를 강제로 통과하게 하여 반응기로부터 폐기된 생성된 고체 생성물 질량체를 체질을 거치게 하는 단계를 포함할 수 있다. 다시 말하면, 이러한 공정은 최종 코팅을 적용하기 전 필요한 만큼 및/또는 적절한 만큼 계속될 수 있다.
외부의 탈응집 공정에서, 습윤 또는 건조 상태의 코팅된 입자가 노즐 에어로졸 생성, 밀링, 그라인딩, 교반, 고순도 혼합 및/또는 균질화 중 하나 이상을 거치게 하여 탈응집이 (추가적으로 및/또는 전술한 공정 대신) 대안적으로 영향을 받을 수 있다. 탈응집 단계(들)가 습윤 상태의 입자에 대해 수행되는 경우, 탈응집된 입자는 다음 코팅 단계 전 (코어와 관련하여 앞서 설명한 바와 같이) 건조되어야 한다.
그러나, 본 발명자들은, 이러한 외부 공정에서, 탈응집 단계(들)가 제트 체질, 수동 체질, 진동 체 진탕, 수평 체 진탕, 탭 체질, 또는 (바람직하게는) 이하 설명되는 바와 같은 음파 선별 또는 이러한 체질 단계의 임의의 조합을 포함하는 유사한 공정을 포함할 수 있는 하나 이상의 체질 단계(들)를 포함하는 것을 선호한다. 적합한 음파 선별기 제조사는 Advantech Manufacturing, Endecott 및 Tsutsui를 포함한다.
진동 체질 기법은 제2 및/또는 추가 층의 코팅 물질 적용하기 전, 상기 코어를 코팅시켜 형성되는 고체 제품 질량체가 반응기에 대해 내부적으로 또는 (바람직하게는) 외부적으로(즉, 외부에) 위치되는 체에 진동적으로 강제로 통과하게 하는 수단을 포함할 수 있으며 코팅된 코어의 상기 진동 강제 시 임의의 입자 응집체를 탈응집화하도록 구성된다. 이러한 공정은 코팅 물질의 최종 층을 적용하기 필요한 만큼 및/또는 적절한 만큼 반복된다.
진동 강제 수단은 체에 결합되는 진동 모터를 포함할 수 있다. 진동모터는 전력이 공급되면 진동하고/하거나 선회하도록 구성된다. 예를 들어, 진동 모터는 역압전 효과의 결과로서 전기장이 인가되면 형상이 변화하는 압전 물질을 포함하는 압전 진동 모터일 수 있다. 압전 물질의 형상 변화는 압전 진동 모터의 음향 또는 초음파 진동을 야기한다.
진동 모터는 대안적으로 전력이 모터에 공급되면 회전하는 질량체를 포함하는 이심 회전 질량(ERM) 진동 모터일 수도 있다. 질량체가 회전축으로부터 이심되어 질량체의 회전으로 인해 모터가 불균형을 이루고 진동하고/하거나 선회하게 된다. 또한, ERM 진동 모터는 모터에 대해 상이한 위치에 위치되는 복수의 질량체를 포함할 수 있다. 예를 들어, ERM 진동 모터는 모터의 대향하는 단부에 각각 위치되는 상부 질량체 및 하부 질량체를 포함할 수 있다. 각각의 질량체와 다른 질량에 대한 각도를 변경하여 ERM 진동 모터의 진동 및/또는 선회가 변경될 수 있다.
진동모터는 전원이 공급되면 모터의 진동 및/또는 선회가 체에 전달되는 방식으로 체와 결합된다.
체 및 진동 모터는 진동이 마운트로 실질적으로 전달되거나 이에 의해 감쇠되지 않고 체 및 모터가 마운트에 대해 자유롭게 진동하도록 현가 수단을 통해 (바닥상에 위치 가능한 프레임과 같은) 마운트로부터 현가될 수 있다. 이를 통해 진동 모터 및 체는 방해 없이 진동하고/하거나 선회할 수 있으며 진동 체질 공정 중 발생하는 소음도 감소된다. 현가 수단은 체 및/또는 모터를 마운트에 결합시키는 하나 이상의 스프링 또는 벨로우즈(즉, 에어 쿠션 또는 균등한 완충 수단)를 포함할 수 있다. 이러한 공정을 수행하기 위해 적합한 진동 체 또는 선별기 제조사는 예를 들어, Russell Finex, SWECO, Filtra Vibracion, VibraScreener, Gough Engineering 및 Farley Greene을 포함한다.
바람직하게는, 진동 체질 기법은 체에 결합된 진동 프로브를 제어하는 단계를 더 포함한다. 진동 프로브는 체가 진동 모터에 의해 야기되는 진동 주파수와 별도의 주파수로 진동하도록 제어될 수 있다. 바람직하게는 진동 프로브는 진동 모터에 의해 야기되는 진동보다 더 높은 주파수에서 체를 진동시키고, 더 바람직하게는 주파수는 초음파 범위 내에 있다.
진동 프로브를 통해 체에 추가 진동을 가하면 체 막힘 발생이 감소하고, 체가 과부하될 가능성이 감소하며, 체의 메쉬를 세정하기 위해 필요한 시간이 감소된다.
바람직하게는, 상기 진동 체질 기법은 적어도 1 g/분의 처리량으로 코팅된 입자를 체질하는 단계를 포함한다. 더 바람직하게는, 진동 체질 기법은 4 g/분 이상의 처리량으로 코팅된 입자를 체질하는 단계를 포함한다.
처리량은 체 메쉬의 면적, 체의 메쉬 크기, 입자 크기, 입자의 점착성, 입자의 정적 성질에 따라 다르다. 이러한 특징 중 일부를 결합하면 훨씬 더 높은 처리량이 가능하다. 따라서, 진동 체질 기법은 더 바람직하게는 최대 1 kg/분 이상의 처리량으로 코팅된 입자를 체질하는 단계를 포함할 수 있다.
위에 언급되는 처리량 중 임의의 하나는 알려진 기계적 체질 또는 선별 기법의 사용에 비해 유의한 개선을 나타낸다. 예를 들어, 음파 선별은 장치를 보존하기 위해 필요한 15분의 냉각 시간 사이에 15분의 기간 동안 선별하는 작업을 포함한다는 점을 발견하였다. 20 g의 코팅된 입자를 선별하려면 15분의 활성 선별 시간 9세트, 즉, 255분의 총 시간(냉각 포함)이 필요하였다. 이에 비해, 전술한 진동 체질 기법을 사용하면 20 g의 코팅된 입자를 최대 20분, 더 바람직하게는, 단 5분 이하에 연속적으로 체질할 수 있다.
체 메쉬 크기는 체 또는 음파 체 입자의 크기 대 체 메쉬 크기의 비율이 약 1:>1, 바람직하게는 약 1:2, 및 선택적으로 약 1:4가 되도록 결정될 수 있다. 크기 메쉬 크기는 약 20 μm 내지 약 100 μm, 바람직하게는 약 20 μm 내지 약 60 μm 범위일 수 있다.
적절한 체 메쉬는 천공된 플레이트, 마이크로플레이트, 그리드, 다이아몬드, 스레드, 폴리머 또는 와이어(직조 와이어 체)를 포함할 수 있으나 바람직하게는 스테인레스강과 같은 금속으로 형성된다.
놀랍게도, 진동 체질 기법 내에서 스테인레스강 메쉬를 사용하면 음파 선별과 같은 기계적 체질 기법의 일부로 더 부드러운 폴리머 체를 사용하는 것만큼 입자 코팅에 부드럽게 작용한다.
또한, 분말을 체질할 때 알려진 문제점은 잠재적으로 위험한 정전기 발생이다. 강철 메쉬는 분말로부터 정전기를 제거하는 장점이 있으나 음파 선별기에서 사용해야 하는 고분자 메쉬의 경우에는 그렇지 아니하다.
또한, 알려진 음파 선별기의 메쉬 크기는 음파가 메쉬를 진동시키지 않고 통과하여 이동하기 때문에 약 100 μm로 제한된다. 체에 진동을 생성하기 위해 음파에 의존하지 않기 때문에 진동 체질 기법을 사용하면 이러한 제한이 존재하지 않는다. 따라서, 본원에서 설명되는 진동 체질 기법을 사용하면 대안적인 기계적 체질 기법을 사용한 경우보다 더 큰 입자를 체질할 수 있다.
(예를 들어, 진동) 체가 반응기에 대해 외부적으로(즉, 외부에) 위치하는 경우, 본 발명의 제제의 코팅된 코어를 제조하는 공정은 코팅된 입자가 교반을 거치기 전 코팅된 입자를 기체상 증착 반응기로부터 배출한 후, 재도입된 입자에 적어도 하나의 코팅 물질의 추가 층을 적용하기 전 탈응집된 코팅된 입자를 기체상 증착 반응기 내로 재도입하는 단계를 포함한다.
본 발명자들은 외부 탈응집 후 코팅 물질의 별도의 층을 적용하면 본 발명에 따른 코팅 입자를 분석하여 관찰될 수 있는 가시적이고 식별 가능한 계면을 생성한다는 것을 발견하였으며 이는 예를 들어 더 높은 전자 투과도의 영역으로서 TEM에 의해 관찰된다. 이러한 점에서, 계면 사이에 있는 층의 두께는 ALD 반응기 내에서 그리고 개별 외부 교반 단계 사이에서 수행되는 각각의 일련의 주기 수에 직접적으로 해당한다.
ALD 코팅 공정에서 코팅이 원자 수준에서 발생하기 때문에 이러한 투명하고 물리적인 계면은 전형적으로 관찰하기가 더 곤란하다.
이론에 의해 제한되지 않고, ALD 반응기의 진공 조건에서 코팅된 입자를 제거하고 새로 코팅된 표면을 대기에 노출시키면 최외각 원자층의 이완 및 재구성으로 인해 구조적 재배열을 초래한다고 생각된다.　 이러한 공정은 표면 자유 에너지를 감소시키는 열역학적 경향에 의해 추동되는 표면(및 표면 근처) 원자의 재배열을 포함하는 것으로 생각된다.　
또한, 공기 중에 항상 존재하는 화학종, 예를 들어, 탄화수소의 표면 흡착은, 탄화수소로 형성된 코팅의 반응 및 대기 산소 등에 기인하여 표면 변형을 할 수 있는 바와 같이, 이러한 현상에 기여할 수 있다. 따라서, 이러한 계면을 화학적으로 분석하는 경우, ALD와 같은 코팅 공정에서 유래하지 않은 미량의 오염 물질 또는 코어의 일부를 형성하는 API와 같은 코어 물질을 함유할 수 있다.
반응기 내부 또는 외부에서 수행되는지 여부에 관계없이, 입자 응집체는, 바람직하게는, 체를 통과하도록 강제하는 강제 수단에 의해 분해되며, 따라서, 응집체를 개별 입자 또는 원하는 기결정된 크기의 응집체로 분리한다(그리고 이에 의해 탈응집을 달성한다). 후자와 관련하여, 일부 경우, 개별 1차 입자 크기가 너무 작아(즉, <1 μm) '완전한' 탈응집(즉, 응집체가 개별 입자로 분해되는 경우)이 가능하지 않다. 대신, 체 메쉬(sieve mesh)의 크기에 의해 좌우되는 바와 같이 더 큰 응집체를 원하는 크기의 2차 입자의 더 작은 응집체로 분해하여 탈응집이 달성된다. 그 후, 더 작은 응집체는 기체상 기법에 의해 코팅되어 작은 응집체 입자의 형태로 완전히 코팅된 '입자'를 형성한다. 이러한 방식으로, 본 발명의 맥락에서 탈응집되고 코팅된 입자를 언급할 경우, 용어 '입자'는 원하는 크기의 개별 (1차) 입자 및 응집체 (2차) 입자 둘 모두를 지칭한다.
임의의 사건에서, 원하는 입자 크기(원하는 크기의 개별 입자 또는 응집체인지 여부에 관계없이)가 유지되며, 또한, 체질을 통한 이러한 탈응집 후 입자에 대한 기체상 코팅 메커니즘의 연속되는 적용은 완전한 코팅이 입자상에 형성되어 완전히 코팅된 입자(원하는 크기의 개체 또는 응집체)를 형성함을 의미한다.
반응기 내부 또는 외부에서 수행되는지 여부에 관계없이, 전술한 반복 코팅 및 탈응집 공정은 적어도 1회, 바람직하게는 2회, 더 바람직하게는 3회, 예컨대 4회(5회를 포함함), 더 특히 6회, 예를 들어, 7회 및 약 100회 이하, 예를 들어, 약 50회 이하, 예컨대, 약 40회 이하(약 30회 이하 포함), 예컨대, 2회 내지 20회, 예를 들어, 3회 내지 15회, 예컨대, 10회, 예를 들어, 9회 또는 8회, 더 바람직하게는 6회 또는 7회 및 특히 4회 또는 5회 수행될 수 있다.
반응기 내부 또는 외부에서 수행되는지 여부에 관계없이, 적어도 하나의 체질 단계가 수행되는 것이 바람직하며, 또한, 해당 단계는 바람직하게는 위에서 설명되는 바와 같은 진동 체질 단계를 포함하는 것이 바람직하다. 적어도 최종 체질 단계는 코팅 물질의 최종 층(주기 세트)을 적용하기 전 수행되는 진동 체질 단계를 포함하는 것이 더 바람직하다. 그러나, 둘 이상의 체질 단계(각각을 포함함)가 본원에서 설명되는 진동 체질 기법, 단계 또는 공정을 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
이러한 단계를 바람직하게 반복하면 임의의 진동 체질 기법의 개선된 처리량이 더욱 더 유익하게 된다.
코팅의 총 두께(모든 별도 층/코팅/쉘을 의미함)는 평균적으로 약 0.5 nm 내지 약 2 μm의 영역에 있을 것이다.
각각의 개별 층/코팅/쉘의 최소 두께는 평균적으로 약 0.1 nm (약 0.5 nm 포함, 예를 들어, 약 1 nm와 같은 약 0.75 nm)의 영역에 있을 것이다.
각각의 개별 층/코팅/쉘의 최대 두께는 (처음부터) 코어의 크기에 따라 달라지고, 이후 사전 적용된 코팅을 갖는 코어의 크기에 따라 달라지며, 평균적으로 해당 코어 또는 사전 적용된 코팅을 갖는 코어의 평균 직경(즉, 중량, 수 또는 부피 평균 직경)의 약 1/100이 될 수 있다.
바람직하게는, 평균 직경이 약 100 nm 내지 약 1 μm인 입자의 경우, 총 코팅 두께는 평균적으로 약 1 nm 내지 약 5 nm여야 하고; 평균 직경이 약 1 μm 내지 약 20 μm인 입자의 경우, 코팅 두께는 평균적으로 약 1 nm 내지 약 10 nm여야 하며; 평균 직경이 약 20 μm 내지 약 700 μm인 입자의 경우, 코팅 두께는 평균적으로 약 1 nm 내지 약 100 nm여야 한다.
본 발명자들은 코팅/쉘을 적용한 후 초음파 처리와 같은 하나 이상의 탈응집 단계를 수행하면 더 두꺼운 코팅의 적용 직후 함께 본질적으로 더 단단히 '결합'되거나 '접착'되는 코팅된 입자로 인해 층/코팅에 마모, 핀홀, 파단, 간극, 균열 및/또는 공극(이하 '균열')이 발생한다는 사실을 발견하였다. 이는 일단 탈응집이 발생하면 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어를 원소에 노출시킬 수 있다.
환자에게 투여하기 전 수성 현탁액 상태의 입자를 제공하려는 의도이므로, 코팅에 핀홀 또는 균열이 없는 탈응집된 1차 입자를 제공하여야 한다. 이러한 균열은 투여 직후 활성 성분의 혈장 농도에서 원하지 않은 초기 정점(과다)을 초래할 것이다.
코팅 물질의 최종 층에 핀홀, 간극 또는 균열을 유의하게 적게 발생시키는 본원에서 설명되는 하나 이상의 탈응집 단계를 수행하여, 해당 층/코팅에 의해 완전히 커버될 뿐만 아니라 약제학적 제제화 전 및/또는 중 형성된 코팅 물질의 층을 파괴하지 않는 방식으로 입자를 용이하게 탈응집시킬 수 있는 방식(예를 들어, 비응집적 기술, 예를 들어, 와동을 사용함)으로 커버되는 입자가 발생한다는 것을 발견하였다.
이러한 점에서, (예를 들어 무기) 물질의 코팅은 생물학적 활성 약물(들)을 포함하는 상기 고체 코어를 전형적으로 완전히 둘러싸고/싸거나 에워싸고/싸거나 캡슐화한다. 이러한 방식으로, 관련 활성 성분이 용해되는 용매와 약물의 직접 접촉으로 인해 초기 약물 농도가 폭발할 위험이 최소화된다. 이는 체액뿐만 아니라 이러한 코팅된 입자가 주입 전 현탁될 수 있는 임의의 매질을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가적인 실시양태에서, 앞서 개시된 바와 같은 입자가 제공되며, 여기서 상기 코어를 둘러싸고/싸거나, 에워싸고/싸거나 캡슐화하는 코팅은 고체 코어의 표면의 적어도 약 50%, 예컨대, 적어도 약 65%(적어도 약 75% 포함), 예컨대, 적어도 약 80%, 더 특히, 적어도 약 90%, 예컨대, 적어도 약 91%, 예컨대, 적어도 약 92%, 예컨대, 적어도 약 93%, 예컨대, 적어도 약 94%, 예컨대, 적어도 약 95%, 예컨대, 적어도 약 96%, 예컨대, 적어도 약 97%, 예컨대, 적어도 약 98%, 예컨대, 적어도 약 99%, 예컨대, 대략 또는 약 100% 커버하여, 상기 코팅이 상기 코어를 본질적으로 완전히 둘러싸고/싸거나, 에워싸고/싸거나 캡슐화한다.
본원에서 사용되는 용어 '본질적으로 완전히 코팅하여 상기 코어를 완전히 둘러싸고/싸거나 에워싸고/싸거나 캡슐화한다'는 고체 코어 표면의 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%의 커버를 의미한다.
대안적으로, 본원에서 설명되는 공정은 활성 성분이 제어되지 않은 방식으로 방출될 수 있는 상기 균열이 본질적으로 없는 탈응집된 코팅 입자를 생성할 수 있다.
일부 사소한 균열이 상기 코팅에서 방출 제어 측면에서 본질적인 기능에 영향을 주지 않으면서 나타날 수 있으나, 추가 실시양태에서, 앞서 개시된 바와 같은 입자가 제공되며, 여기서 입자의 적어도 약 90%가 상기 코어를 둘러싸고/싸거나, 에워싸고/싸거나 캡슐화하는 코팅에 균열을 나타내지 않는다. 일 실시양태에서, 적어도 약 91%, 예컨대, 적어도 약 92%, 예컨대, 적어도 약 93%, 예컨대, 적어도 약 94%, 예컨대, 적어도 약 95%, 예컨대, 적어도 약 96%, 예컨대, 적어도 약 97%, 예컨대, 적어도 약 98%, 예컨대, 적어도 약 99%, 예컨대 대략 100%의 입자가 상기 균열을 나타내지 않는다.
대안적으로, 코팅(들)에서 '상기 크랙이 본질적으로 없음'은 또한 코팅된 입자의 표면 중 약 1% 미만이 마모, 핀홀, 파단, 간극, 균열 및/또는 공극을 포함하며 활성 성분은 이러한 공극을 통해 (예를 들어, 원소에) 잠재적으로 노출 될 수 있다는 것을 의미한다.
코팅 물질의 층은 전체적으로 입자의 표면적에 걸쳐 본질적으로 균일한 두께를 가질 수 있다. '본질적으로 균일한' 두께란 TEM으로 측정한 본 발명의 제제에 존재하는 코팅된 입자의 적어도 약 10%, 예컨대, 약 25%, 예를 들어, 약 50%의 무기 코팅 두께의 변화 정도가 평균 두께의 ±50%를 포함하여 약 ±20% 이하라는 의미이다.
무기 코팅은 하나 이상의 금속 또는 준금속을 포함할 수 있거나 하나 이상의 금속 함유 또는 준금속 함유 화합물, 예컨대, 금속 또는 준금속, 산화물, 질화물, 황화물, 셀렌화물, 탄산염 및/또는 다른 삼원 화합물 등을 포함할 수 있다. 금속 및 준금속, 수산화물 및, 특히, 산화물, 특히, 금속 산화물이 바람직하다.
언급될 수 있는 금속은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 귀금속, 전이 금속, 전이후 금속, 란타니드 등을 포함한다. 언급될 수 있는 금속 및 준금속은 알루미늄, 티타늄, 마그네슘, 철, 갈륨, 아연, 지르코늄, 니오븀, 하프늄, 탄탈륨, 란탄 및/또는 규소; 더 바람직하게는 알루미늄, 티타늄, 마그네슘, 철, 갈륨, 지르코늄 및/또는 규소; 특히, 알루미늄, 티타늄 및/또는 아연을 포함한다.
위에서 언급되는 바와 같이, 본 발명의 공정에 의해 제조되는 조성물은 무기 코팅 물질의 둘 이상의 별개의 층을 포함하므로, 이러한 층의 성질 및 화학적 조성(들)은 층마다 상이할 수 있다.
또한, 개별 층은 층의 특성을 변형하기 위해 금속 산화물 또는 준금속 산화물과 같은 2개 이상의 무기 물질의 혼합물을 포함할 수 있고/있거나 상이한 무기 또는 유기 물질의 다중 층 또는 복합물을 포함할 수 있다.
언급될 수 있는 코팅 물질은 산화 알루미늄(Al2O3), 이산화 티타늄(TiO2), 산화 철(FexOy, 예를 들어, FeO 및/또는 Fe2O3 및/또는 Fe3O4), 산화 갈륨(Ga2O3), 산화 마그네슘(MgO), 산화 아연(ZnO), 산화 니오븀(Nb2O5), 산화 하프늄(HfO2), 산화 탄탈륨(Ta2O5), 산화 란탄(La2O3), 이산화 지르코늄(ZrO2) 및/또는 이산화규소(SiO2)를 포함하는 코팅 물질을 포함한다. 바람직한 코팅 물질은 산화 알루미늄, 이산화 티타늄, 산화 철, 산화 갈륨, 산화 마그네슘, 산화 아연, 이산화 지르코늄 및 이산화 규소를 포함한다. 더 바람직한 코팅 물질은 산화 철, 이산화 티타늄, 황화 아연, 더 바람직하게는 산화 아연, 이산화 규소 및/또는 산화 알루미늄을 포함한다.
(개별적 또는 집합적 기초 상의) 코팅 물질 층은 산화 철, 산화 알루미늄, 산화 아연 또는 이산화 티타늄으로 본질적으로 구성될 수 있다(예를 들어, 약 80% 초과, 예컨대, 약 90% 초과, 예를 들어, 약 95%, 예컨대, 약 98%이다).
따라서, 본 발명에 따른 복수의 코팅된 입자를 제조하는 방법이 더 제공되며, 여기서 코팅된 입자는 고체 코팅상에 혼합 산화물을 형성하는 적어도 2종의 금속 및/또는 준금속 산화물의 전구체 및/또는 이전에 코팅된 고체 코어를 기체상 증착 기법으로 적용하여 제조된다. 금속 산화물 또는 준금속 산화물을 형성하기 위한 전구체는 대개 물, 산소, 오존 및/또는 과산화 수소와 같은 산소 전구체; 및 금속 및/또는 준금속 화합물, 전형적으로 유기금속 화합물 또는 유기준금속 화합물을 포함한다.
전구체의 비제한적 예는 다음과 같다: 산화 아연의 전구체는 물 및 디C1-C5알킬아연, 예컨대, 디에틸아연일 수 있다. 산화 알루미늄의 전구체는 물 및 트리메틸알루미늄과 같은 트리C1-C5알킬알루미늄일 수 있다. 산화 규소(실리카)의 전구체는 산소 전구체인 물 및 실란, 알킬실란, 아미노실란, 오르토규산 테트라에틸 에스테르일 수 있다. 산화 철의 전구체는 산소 전구체인 산화물, 오존 및 물; 및 디 C1-C5알킬-철, 디사이클로프로필-철, 및 FeCl3을 포함한다. 통상의 기술자는 어떤 전구체가 본원에서 개시되는 목적에 적합한지 알고 있음을 이해할 것이다.
더 바람직하게는 무기 코팅 물질이
(i) 산화 아연(ZnO); 및
(ii) 1종 이상의 다른 금속 및/또는 준금속 산화물의 혼합물을 포함하며,
여기서 원자 비율((i):(ii))은 적어도 약 1:6 내지 최대 약 6:1이다.
바람직하게는, 원자 비율((i):(ii))은 적어도 약 1:1 내지 최대 약 6:1이다.
산화 아연 및 1종 이상의 다른 금속 및/또는 준금속 산화물의 혼합물을 포함하는 코팅은 이하 '혼합 산화물' 코팅 또는 코팅 물질(들)로 지칭된다.
따라서, 생물학적 활성 약물 함유 코어는 산화 아연 및 1종 이상의 다른 금속 및/ 또는 준금속 산화물을 적어도 약 1:6(예를 들어, 적어도 약 1:4, 예컨대, 적어도 1:2), 바람직하게는 적어도 약 1:1(예를 들어, 적어도 약 1.5:1, 예컨대, 적어도 약 2:1)(적어도 약 2.25:1 포함), 예컨대, 적어도 약 2.5:1(예를 들어, 적어도 약 3.25:1 또는 적어도 약 2.75:1(3:1 포함)), 및 최대(즉, 이하) 약 6:1, 최대 약 5.5:1 또는 최대 약 5:1, 예컨대, 최대 약 4.5:1(최대 약 4:1(예를 들어, 최대 약 3.75:1) 포함)의 산화 아연 대 다른 산화물(들)의 원자 비율로 포함하는 코팅 물질로 코팅될 수 있다.
산화 아연 대 1종 이상의 다른 금속 및/또는 준금속 산화물의 원자 비율이 약 1:1 내지 최대 약 6:1인 혼합 산화물 코팅을 제조하기 위하여, 통상의 기술자는 다른 산화물(들)의 모든 1회의 ALD 주기(즉, 단층)에 대하여, 산화 아연의 약 1 내지 약 6회의 ALD 주기 또한 증착되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 형성될 3:1 원자(아연:다른 산화물) 혼합 산화물 코팅의 경우, 3종의 아연 함유 전구체 펄스가 각각 제2 전구체 펄스에 의해 후속되어, 3개의 산화 아연 단층을 형성한 후, 1종의 다른 금속 및/또는 준금속 함유 전구체 펄스가 제2 전구체 펄스에 의해 후속되어, 1개의 다른 금속 및/또는 준금속의 산화물 단층을 형성할 수 있다. 대안적으로, 6개의 산화 아연 단층 후 2개의 다른 산화물 단층 또는 약 3:1의 원자 비율을 제공하도록 임의의 다른 조합이 후속될 수 있다. 이러한 점에서, 관련 산화물을 생성하는 펄스의 순서는 중요하지 않으며, 단, 최종 원자 비율은 관련 범위에 있어야 한다.
본 발명자들은 산화 아연을 포함하는 코팅이 약 50℃ 내지 약 100℃와 같은 더 낮은 온도에서 ALD를 사용하여 적용되는 경우(비정질 층을 형성하는 산화 알루미늄 및 산화 티타늄과 같은 다른 코팅 물질과는 달리) 코팅 물질은 성질이 대체로 결정질임을 발견하였다.
이론에 의해 제한되지 않고, 본 발명자들은 산화 아연은 결정질이기 때문에, 코팅 물질로서 산화 아연만을 사용하는 경우, ALD에 의해 증착되는 산화 아연의 인접한 결정 사이에 계면이 형성될 수 있으며, 이를 통해 산화 아연이 부분적으로 용해되는 담체 시스템, 매질 또는 용매(예를 들어, 수성 용매 시스템)가 이에 현탁된 후 침투할 수 있다는 것을 이해한다. 이는 제조하려는 데포 형성 조성물에 비해 너무 빠른 용해를 발생시킬 수 있는 것으로 생각된다.
이제 본 발명자들은 본원에서 설명되는 혼합 산화물 코팅을 제조하여 이러한 문제가 완화될 수 있음을 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 이러한 문제가 본원에서 설명되는 바와 같은 2종 이상의 금속 및/또는 준금속 산화물 코팅의 혼합물(혼합 산화물)을 제조하여 완화될 수 있다는 것을 이제 발견하였다. 특히, 본원에서 설명되는 바와 같은, 완전히는 아니나 주로 산화 아연으로 구성될 수 있는 혼합 산화물 코팅을 형성하여, 본 발명자들은 활성 성분을 본질적으로 비정질로 보이는 코팅, 또는 결정질 물질과 비정질 물질 사이의 복합체, 및/또는 물과 같은 주입 운반체의 침투가 감소될 수 있는 코팅으로 코팅할 수 있었다.　 이러한 점에서, 본 발명자들은 이질적인 방식(다른 산화물이 계면에 의해 형성되는 간극에 '충전'되는 방식)으로 또는 동질적인 방식(증착 중 혼합 산화물 물질의 진정한 복합체가 형성되는 방식, 즉 계면이 잠재적으로 처음부터 회피되는 방식)으로 발명의 혼합 산화물 양태를 사용하여 전술한 인지된 계면의 존재를 감소시키거나 이를 완전히 회피할 수 있는 것으로 본다.
본 발명의 제제에 사용되는 무기 코팅에 더하여, 약제학적으로 허용 가능하고 본질적으로 독성이 없는 코팅 물질일 수 있는 다른 코팅 물질 또한 별도의 무기 코팅 사이에서(예를 들어, 별도의 탈응집 단계 사이) 및/또는 무기 코팅이 본원에서 적용되는 동안 적용될 수 있다. 이러한 물질은 층(들)의 특성을 변형하기 위해 본원에서 정의되는 코팅 물질과 1종 이상의 다른 무기 또는 유기 물질의 다중 층 또는 복합체를 포함할 수 있다.
추가적인 코팅 재료는 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리우레아, 폴리우레탄, 폴리티오우레아, 폴리에스테르 또는 폴리이민과 같은 유기 또는 중합체 물질을 포함할 수 있다. 또한, 추가 코팅 물질은 금속 또는 다른 원소와 알코올, 카르복실산, 아민 또는 니트릴 사이의 조합인 물질을 포함하는 혼성 물질(유기 물질과 무기 물질 간)을 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 코팅 물질이 무기 물질을 포함하는 것을 선호한다.
사용되는 기체상 증착 반응기 챔버는 선택적으로 및/또는 바람직하게는 고정식 기체상 증착 반응기 챔버일 수 있다. 기체상 증착 반응기 챔버와 관련하여 용어 '고정'은 예를 들어, 연관 기계에 의해 야기되는 것과 같은 무시할 수 있는 동작 및/또는 진동을 제외하고 기체상 증착 기법을 수행하기 위해 사용되는 동안 반응기 챔버가 고정 상태를 유지하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
또한, 소위 '정지 유동'(stop-flow) 공정이 사용될 수 있다. 정지 유동 공정을 사용하여, 일단 제1 전구체가 반응기 챔버 내로 공급되고, 제1 전구체가 반응기 챔버로부터 퍼징되기 전, 제1 전구체는 기결정된 시간 동안 반응기 챔버의 코어와 접촉할 수 있다(이는 침지 시간으로 간주될 수 있다). 기결정된 기간 동안 바람직하게는 기체 유동을 초래할 수 있는 펌핑이 실질적으로 없고/없거나 코어의 기계적 교반이 실질적으로 없다.
정지 유동 공정을 사용하면 각 기체가 분말과 같은 종횡비가 높은 기질에 균일하게 확산되도록 하여 코팅 균일성을 증가시킬 수 있다. 전구체가 표면상에서 반응할 수 있는 시간이 더 많이 제공되기 때문에 반응성이 느린 전구체를 사용하는 경우 이점은 더욱 확연할 수 있다. 이는 특히 본 발명에 따른 혼합 산화물 코팅을 증착하는 경우 명백할 수 있다. 예를 들어, 이하 설명되는 바와 같이 혼합 산화 아연/산화 알루미늄 코팅을 증착하는 경우, 본 발명자들은 예를 들어, 트리메틸알루미늄(TMA)과 같은 알루미늄 함유 전구체보다 기판 표면에 대한 반응 확률이 낮은 디에틸아연(DEZ)과 같은 아연 함유 전구체를 발견하였다.
양호한 쉘 무결성 및 보다 제어된 방출 프로파일을 갖는 코팅을 생성하는 것 외에도, 이러한 정지 유동 공정의 사용은 특정 코팅 조성물을 달성하는 능력을 개선할 수 있다.
예를 들어, 위에서 설명하는 바와 같이 생성된 쉘에서 아연과 알루미늄 사이의 3:1의 원자비를 포함하는 코팅을 제조하기 위해 기체상을 사용하려고 시도하는 경우, 본 발명자들은 전구체의 연속 유동을 사용하여 물질을 증착하는 경우보다 정지 유동 공정을 사용하여 3:1에 더 근접한 비율을 달성할 수 있다는 것을 발견하였다.
바람직하게는 및/또는 선택적으로, '다중 펄스' 기법이 제1 전구체, 제2 전구체 또는 두 전구체 모두를 반응기 챔버에 공급하기 위해 또한 사용될 수 있다.
이러한 다중 펄스 기법을 사용하면, 각각의 전구체는 하나의 연속 펄스가 아닌 (기체상 증착 반응기의 크기 및 특성에 따라) 1초 내지 약 1분과 같은 짧은 시간 동안 지속되는 복수의 '서브 펄스'로서 반응기 챔버 내로 공급될 수 있다. 전구체는 각각의 하위 펄스 후 기결정된 기간, 예를 들어 약 1 내지 500초, 약 2 내지 250초, 약 3 내지 100초, 약 4 내지 50초, 또는 약 5 내지 10초, 예를 들어 9초 동안 반응기 챔버에 있는 코어와 접촉하도록 허용될 수 있다. 다시 말하면, 기체상 증착 반응기의 크기 및 성질에 따라 이러한 시간은 최대 수 분(예를 들어, 최대 약 30분)까지 연장될 수 있다. 서브 펄스의 도입 후 침지 기간은 단일 단계에서 약 5 내지 1000회, 약 10 내지 250회, 또는 약 20 내지 50회와 같이 기결정된 횟수를 반복할 수 있다.
본 발명에 따른 복수의 코팅된 입자는 유효 성분이 (예를 들어, 원소에) 잠재적으로 노출되는 적용된 코팅의 전술한 균열이 본질적으로 없으나, 추가 약제학적 제제 공정을 수행하기 전 2개의 추가적이고 선택적인 단계가 복수의 코팅된 입자에 적용될 수 있다.
제1 선택적 단계는 전술한 최종 탈응집 단계 후 최종 오버코팅 층의 적용을 포함할 수 있으며, 이의 두께는 외부 '오버코팅' 층/코팅 또는 '밀봉 쉘'(이들 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용됨)이 이전에 적용된 별도의 층/코팅/쉘(또는 '서브쉘')보다 얇아야 한다.
따라서 두께는 평균적으로 이전에 적용된 가장 넓은 서브쉘의 두께의 약 0.7배(예를 들어, 약 0.6배) 이하일 수 있다. 대안적으로, 두께는 평균적으로 적용되는 최종 서브쉘 두께의 약 0.7배 이하(예를 들어, 약 0.6배)일 수 있고/있거나 평균적으로 이전에 적용된 모든 서브쉘의 평균 두께의 약 0.7배 이하(예를 들어, 약 0.6배)일 수 있다. 두께는 평균적으로 최대 약 20 μm의 입자에 대해 약 0.3 nm 내지 약 10 nm의 영역일 수 있다. 더 큰 입자의 경우, 두께는 평균적으로 코팅된 입자의 중량, 수 또는 부피 기준 평균 직경의 약 1/1000 이하일 수 있다.
밀봉 쉘과 같은 역할은 입자상에 '밀봉' 오버코팅 층을 제공하고, 해당 크랙을 커버하며, 따라서, 해당 밀봉 쉘에 의해 완전히 커버될 뿐만 아니라, 약제학적 제제화 아래, 전 및/또는 중 형성된 서브 쉘을 파괴하지 않는 방식으로 (예를 들어, 와동과 같은 비응집적 기술을 사용하는) 입자가 쉽게 탈응집될 수 있는 방식으로 입자를 생성하는 것이다.
본원에서 설명되는 이유로 인해, 밀봉 쉘은 산화 아연을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 반면, 밀봉 쉘은 이산화 규소, 더 바람직하게는 산화 알루미늄을 포함할 수 있다.
제2 선택적 단계는 파단되고/되거나 균열이 있는 쉘/코팅이 있는 소수의 잔존 입자가 생물학적 활성 약물이 (예를 들어, 약 0.1 mg/mL 이하의 용해도로) 용해되는 용매에 모든 입자가 현탁되나, 무기 코팅에서 가장 용해도가 낮은 물질은 (예를 들어, 약 0.1 μg/mL 이하의 용해도로) 불용성이며, 이후 예를 들어, 원심분리, 침강, 응집 및/또는 여과에 의해 용매로부터 고체 물질 입자를 분리하여, 주로 온전한 입자가 남도록 하는 처리를 거치도록 하는 단계를 포함할 수 있다.
위에서 언급한 선택적 단계는 위에서 논의한 바와 같이 활성 성분의 혈장 농도에서 (아마도) 바람직하지 않은 초기 정점(과다)의 가능성을 더 잠재적으로 감소시키는 수단을 제공한다.
공정 종료 시, 코팅된 입자는 코어를 건조하기 위해 상술한 기법 중 하나 이상을 사용하여 건조될 수 있다. 건조는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(예를 들어, 당 또는 당 알코올)가 없거나 있는 경우 발생할 수 있다.
대안적으로, 공정 종료 시, 분리된 입자는 후속 보관 및/또는 환자에 대한 투여를 위해 (예를 들어, 본원에서 정의되는 바와 같은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 존재 유무에 관계없이) 용매에 재현탁될 수 있다.
코팅 물질의 제1 층을 적용하기 전 또는 연속적인 코팅 사이에, 코어 및/또는 부분적으로 코팅된 입자는 하나 이상의 대안적인 및/또는 예비적인 표면 처리를 거칠 수 있다. 이러한 점에서, 상이한 물질(즉, 무기 물질(들) 이외)을 포함하는 1개 이상의 중간 층은, 예를 들어, 코팅 단계(들)/증착 처리 동안 전구체와의 원치 않는 반응으로부터 코어 또는 부분적으로 코팅된 입자를 보호하기 위해, 코팅 효율을 향상시키기 위해, 또는 응집을 감소시키기 위해 관련 표면에 적용될 수 있다.
중간 층은 예를 들어, 코팅될 입자의 응집을 감소시키고 후속 코팅에 적합한 친수성 표면을 제공한다는 관점에서 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 이와 관련하여 적합한 계면활성제는 잘 알려진 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 쌍극이온성(zwitterionic) 계면활성제, 예컨대, 트윈 시리즈, 예를 들어, 트윈 80을 포함한다. 대안적으로, 코어의 일부로서(또는 코어로서) 사용되는 활성 성분이 코팅(예를 들어, ALD) 공정 동안 기체상에 존재할 수 있는 1종 이상의 전구체 화합물과의 반응에 민감한 경우, 코어는 예비적인 표면 처리를 거칠 수 있다.
이러한 성질의 '중간' 층/표면 처리의 적용은 대안적으로 액체상 비코팅 기법 후 동결 건조, 분무 건조 또는 다른 건조 방법에 의해 달성되어 코팅 물질이 후속적으로 적용될 수 있는 표면 층을 입자에 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 제제의 입자의 외부 표면은, 예를 들어, 코팅 물질의 최종 층의 외부 표면에 하나 이상의 화학 화합물 또는 모이어티의 부착에 의해, 유도체화될 수 있거나 기능화될 수 있으며, 예를 들어, 나노 입자가 투여되는 환자 내에서 입자의 표적 전달을 향상시키는 화합물 또는 모이어티를 갖는다. 이러한 화합물은 유기 분자(예컨대, PEG) 고분자, 항체 또는 항체 단편, 수용체 결합 단백질 또는 펩티드 등일 수 있다.
대안적으로, 모이어티는 실란 관능기를 포함하는 모이어티와 같은 고정기일 수 있다(예를 들어, Herrera 등, J. Mater. Chem., 18, 3650 (2008) 및 US 8,097,742 참조). 다른 화합물, 예를 들어, 원하는 표적화 화합물은 공유 결합 또는 수소 결합, 또는 반 데르 발스(van der Waals) 결합을 포함하는 비공유 결합 또는 이들의 조합을 통해 이러한 고정기에 부착될 수 있다.
이러한 고정기의 존재는 신체의 특정 부위에 대한 표적화된 전달을 위한 다목적 도구를 제공할 수 있다. 대안적으로, PEG와 같은 화합물의 사용은 입자가 혈류에서 더 긴 지속기간 동안 순환하게 할 수 있고, 이는 입자가 간 또는 비장에 축적되지 않도록 한다(신체가 입자를 제거하는 천연 메커니즘, 이는 질환 조직으로의 전달을 방지함).
본원에서 정의되는 바와 같이, 별도의, 별개인 층, 코팅 또는 쉘의 형태인지 여부에 관계없이, 무기 코팅으로 코팅된 코어는 이하 '본 발명의 제제의 코팅된 입자'로 지칭된다.
본 발명의 약제학적(또는 수의학적) 제제는 상이한 유형의 입자, 예를 들어, (상술한 바와 같은) 상이한 작용화를 포함하는 입자, 무기 코팅 물질 층의 상이한 크기 및/또는 상이한 두께의 입자, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 단일 약제학적 제제에서, 상이한 코팅 두께 및/또는 상이한 코어 크기를 갖는 입자를 조합하여, 환자에 대한 투여 후 약물 방출은 특정 기간에 걸쳐 제어(예를 들어, 변경 또는 연장)될 수 있다.
본 발명의 제제는 약제학적으로(또는 수의학적으로) 허용 가능한 투여량 형태로, 예를 들어, 주사 또는 주입, 정맥내 또는 동맥내(혈관내 또는 다른 혈관주위 장치/투여 형태(예를 들어, 스텐트)에 의해), 근육내, 골내, 뇌내, 대뇌내심실로, 윤활막내, 흉골내, 척수강내, 병변내, 두개내, 종양내, 피부, 피내, 피하, 경피 투여될 수 있다.
본 발명의 제제의 제조는 본원에서 설명되는 바와 같은 코팅된 입자를 적절한 약제학적으로 허용 가능한 수성 담체 시스템 내로 통합하는 것을 포함하며 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 관행과 관련하여 적절하게 달성될 수 있다. 따라서, 적절한 부형제는 사용되는 활성제에 대해 화학적으로 불활성이어야 하며, 사용 조건하에서 유해한 부작용이나 독성이 없어야 한다. 또한, 이러한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 본 발명의 제제의 입자로부터의 생물학적 활성제의 즉각적 또는 변형된 방출을 부여할 수 있다.
피하 및/또는 근육내 주사와 같은 비경구 투여의 경우, 본 발명의 공정에 의해 제조되는 조성물은 멸균 주사형 및/또는 주입형 투여량 형태, 예를 들어 본 발명의 공정에 의해 제조되는 조성물의 멸균 유성 또는 바람직하게는 수성 현탁액의 형태일 수 있다.
본 발명의 제제의 입자의 멸균 수성 현탁액은 당해 기술분야에서 알려진 기법에 따라 제제화될 수 있다. 수성 매질은 적어도 약 50%의 물을 함유해야 하나, 링거 용액과 같은 다른 수성 부형제를 포함할 수도 있으며, 극성 공용매(예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 및 테트라글리콜); 점증제 또는 증점제(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 에틸 하이드록시에틸 셀룰로오스, 전분 글리콜산 나트륨, 폴록사머(Poloxamer), 예컨대, 폴록사머 407, 폴리비닐피롤리돈, 사이클로덱스트린, 예컨대, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 폴리비닐피롤리돈 및 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜); 균질한 현탁액을 달성하기 계면활성제/습윤제(예를 들어, 소르비탄 에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트; 모노글리세리드, 폴리옥시에틸렌 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥실글리세리드 및 바람직하게는 트윈(Tween)(폴리소르베이트(Polysorbate), 예컨대, 트윈 80 및 트윈 20)을 포함할 수 있다. 바람직한 성분은 등장성 변형제(예를 들어, 락트산 나트륨, 덱스트로스, 특히 염화 나트륨); pH 조절제 및/또는 완충제(예를 들어, 시트르산, 시트르산 나트륨 및 특히 인산염 완충제, 예컨대, 인산염 수소 이나트륨 이수화물, 산성 인산 나트륨, 인산 이수소 나트륨 일수화물 및 이들의 조합, 이는 표준 무기 산 및 무기 염기, 예컨대, 염산 및 수산화 나트륨과 조합하여 사용할 수 있음); 및 만니톨, 크로스카멜로오스 나트륨, 히알루론산 등의 다른 성분도 포함한다.
유성 또는 오일 기반 담체 시스템은 하나 이상의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 액체 지질을 포함할 수 있으며, 이는 미글리올(예를 들어, 812N), 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트(미글리올 840, C8/C10 에스테르), 트리카프릴린(미글리올 오일), 젤루시레 43/01, 콜리솔브 GTA, 라브라필을 포함하는 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드와 같은 고정유를 포함할 수 있다. 또한, 담체 시스템은 폴리소르베이트, 예컨대, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 600 및/또는 천연 및 정제 약제학적으로 허용 가능한 오일, 예컨대, 올리브유, 낙화생유, 대두유, 옥수수유, 면실유, 참기름, 피마자유, 올레산 및 이들의 폴리옥시에틸화 버전(예를 들어, 소르비탄 트리올레이트, 라우글리콜 90, 카프리올 PGMC, PEG-60 경화 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유)를 포함할 수 있다. 더 바람직한 담체 시스템은 모노글리세리드, 디글리세리드 및/또는 트리글리세리드를 포함하며, 여기서 가장 바람직한 담체는 알킬 사슬 트리글리세리드(예를 들어 C6-C12 알킬 사슬 트리글리세리드)와 같은 중간 사슬(medium chain) 트리글리세리드이다.
이러한 주사형 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, 트윈 80과 같은 트윈) 및 현탁제를 사용하여 통상의 기술자에게 잘 알려진 기법에 따라 제제화될 수 있다.
본 발명의 제제는 균일하고 주사 액체 내에서 안정한 현탁액을 형성할 수 있으며(즉, 침강 없음) 바늘을 통해 주사될 수 있는 크기 분포를 갖는 코팅된 입자의 주사형 현탁액의 형태로 더 제제화될 수 있다. 이러한 점에서, 본 발명의 제제는 본 발명의 제제의 조기 겔화를 방지할 수 있는 불활성 성분을 포함하거나 침강을 방지할 수 있을 정도로 점성이 있는 수성 매질을 포함할 수 있으며, 이는 '균질하지 않은' 현탁액 및 따라서 활성 성분의 과소 또는 과다 투여의 위험을 초래한다.
따라서, 제제는 일반적인 보관 조건하에서 보관될 수 있으며, 물리적 및/또는 화학적 무결성을 유지할 수 있다. 문구 '물리적 및 화학적 무결성 유지'는 화학적 안정성 및 물리적 안정성을 본질적으로 의미한다.
'화학적 안정성'이란 본 발명의 공정에 의해 제조되는 임의의 제제이 유의미하지 않은 화학적 열화 또는 분해 정도로, 일반적인 보관 조건하에서, (적절한 약제학적 포장의 유무에 상관없이) 보관될 수 있음을 포함한다.
'물리적 안정성'이란 본 발명의 임의의 제제가, 예를 들어, 코팅 자체 또는 활성 성분에서, 위에서 설명되는 바와 같은 바와 같은 침전, 또는 코팅된 입자의 성질 및/또는 무결성의 변화(용해, 용매화, 고체 상태 상 전이 등 포함)에 대해, 유의미하지 않은 물리적 변화 정도로, 일반적인 보관 조건 하에서, (적절한 약제학적 포장의 유무에 상관없이) 보관될 수 있음을 포함한다.
본 발명의 제제에 대한 '정상 보관 조건'의 예는 장기간(즉, 약 12개월 이상, 예컨대, 약 6개월) 동안 약 -50℃ 내지 약 +80℃(바람직하게는, 약 -25℃ 내지 약 +75℃, 예컨대, 약 50℃)의 온도, 및/또는 약 0.1 내지 약 2 bar(바람직하게는, 대기압)의 압력, 및/또는 약 460 lux의 UV/가시광선에 대한 노출, 및/또는 약 5 내지 약 95%(바람직하게는, 약 10 내지 약 40%)의 상대 습도를 포함한다.
이러한 조건하에서, 본 발명의 공정에 의해 제조되는 조성물은 약 15% 미만, 더 바람직하게는 약 10% 미만, 및, 특히, 약 5% 미만으로 적절히 화학적으로 및/또는 물리적으로 열화/분해되는 것으로 밝혀질 수 있다. 통상의 기술자는 전술한 온도 및 압력의 상한 및 하한이 일반적인 저장 조건의 극한을 나타내며, 이러한 극한의 특정한 조합은 일반적인 보관(예를 들어, 50℃의 온도 및 0.1 bar의 압력) 동안 경험되지 않을 것임을 인식할 것이다.
본 발명의 제제는 약 1% 내지 약 99%, 예를 들어, 약 10%(예컨대, 약 20%, 예를 들어, 약 50%) 내지 약 90 중량%의 코팅된 입자를 포함하며 나머지는 담체 시스템 및/또는 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제에 의해 구성된다.
본 발명의 제제는 액체, 졸 또는 겔 형태일 수 있으며, 이는 디포 제제를 형성하기 위해 수술 투여 장치, 예를 들어 바늘, 카테터 등을 통해 투여 가능하다.
임의의 사건에서, 적합한 제제의 제조는 일상적인 기법을 사용하는 통상의 기술자가 비발명적으로 달성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제제 및 이들을 포함하는 투여량 형태는, 약제학적 제제의 제조를 위해 당해 기술분야에서 사용되는 종래의 약제학적 첨가제 및/또는 부형제와 함께 제제화될 수 있고, 이후 표준 기법을 사용하여 다양한 종류의 약제학적 제제 및/또는 투여 형태 내로 혼입될 수 있으며(예를 들어, Lachman 등, ‘The Theory and Practice of Industrial Pharmacy’, Lea & Febiger, 제3판(1986); ‘Remington: The Science and Practice of Pharmacy’, Troy (ed.), University of the Sciences in Philadelphia, 제21판(2006); 및/또는 ‘Aulton’s Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines’, Aulton 및 Taylor (eds.), Elsevier, 제4판, 2013), 본원에서 언급되는 문서, 이들 문서 모두의 관련 개시내용은 참조에 의해 본원에 원용된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본원에서 설명되는 코팅된 입자를 예를 들어, 본원에서 설명되는 수성 담체 시스템과 함께 혼합하는 단계를 포함하는 본 발명의 제제의 제조를 위한 공정이 제공된다.
피하 및/또는 근육내 주사와 같은 비경구 투여의 경우, 본 발명의 제제는 디포 제제를 형성하기 위해 수술 투여 장치(예를 들어, 바늘이 있는 주사기, 카테터 등)를 통해 투여 가능한 멸균 주사형 및/또는 주입형 투여량 형태의 형태로 제시될 수 있다.
본 발명의 제제를 포함하는 주사형 및/또는 주입형 제제가 더 제공되며, 상기 제제는 주입 또는 주입 수단(예를 들어, 바늘이 있는 주사기, 카테터 등)에 연결되고/되거나 이와 연관된 저장소 내에 포함된다.
대안적으로, 본 발명의 제제는 적합한 주사형 및/또는 주입형 투여 수단(예를 들어, 바늘이 있는 주사기) 내로 로딩되기 전 보관될 수 있거나, 또는 심지어 이러한 투여 수단에 로딩되기 직전 제조될 수 있다.
따라서, 멸균 주사형 및/또는 주입형 투여량 형태는 본 발명의 제제가 사전 로딩될 수 있는 주사 또는 주입 수단과 연통하는 리셉터클 또는 저장소를 포함할 수 있거나, 사용 전 지점에 로딩될 수 있거나, 본 발명의 제제 및 수성 담체 시스템의 코팅된 입자가 개별적으로 수용되고, 주사 또는 주입 전 및/또는 중 혼합이 발생하는 하나 이상의 저장소를 포함할 수 있다.
따라서, 부품 키트로서,
(a) 본 발명의 제제의 코팅된 입자; 및
(b) 본 발명의 제제의 담체 시스템을 포함하는 부품 키트
및 최종 사용자에게 해당 입자를 본 발명에 따른 담체 시스템과 혼합하라는 지시와 함께 본 발명의 제제의 코팅된 입자를 포함하는 부품 키트가 더 제공된다.
본원에서 설명되는 바와 같은 사전 로딩된 주사형 및/또는 주입형 투여량 형태가 더 제공되나, 적어도 2개의 챔버를 포함하여 변형되며, 이들 챔버 중 하나는 본 발명의 제제의 코팅된 입자가 위치하고 다른 하나는 본 발명의 제제의 수성 담체 시스템이 위치하며, 여기서 현탁액 등을 발생시키는 혼합은 주사 또는 주입 전 및/또는 중 발생한다.
본 발명의 제제는 인간 의학에 사용될 수 있다. 본 발명의 제제는 생물학적 활성 약물이 사용하도록 승인되었거나 달리 유용한 것으로 알려진 임의의 적응증에 특히 유용하다.
본 발명의 제제는 생물학적 활성제가 치료하는 것으로 알려진 임의의 조건의 예방적 치료(질병의 퇴화 및/또는 악화를 예방 및/또는 저해하는 것을 포함하는) 뿐만 아니라, 치료적, 완화적 및/또는 진단적 치료에 사용된다.
본 발명의 제제의 주사는 경미한 염증 반응을 야기할 수 있다. 이러한 반응은 주사에 적합한 항염증제와 병용 투여하면 완화될 수 있다.
이와 관련하여 사용될 수 있는 적절한 항염증제는 부틸피라졸리딘(예컨대, 페닐부타존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 클로페존, 케부존 및 숙시부존); 아세트산 유도체 및 관련 물질(인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 디클로페낙, 알클로페낙, 부마디존, 에토돌락, 로나졸락, 펜티아작, 아세메타신, 디펜피라미드, 옥사메타신, 프로글루메타신, 케토롤락, 아세클로페낙 및 부펙사막); 옥시캄(예컨대, 피록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로녹시캄 및 멜록시캄 등); 프로피온산 유도체(예컨대, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 베녹사프로펜, 수프로펜, 피르프로펜, 플루르비프로펜, 인도프로펜, 티아프로펜산, 옥사프로진, 이부프록삼, 덱시부프로펜, 플루녹사프로펜, 알미노프로펜, 덱스케토프로펜, 베다프로펜, 카프로펜 및 테 포살린); 페나메이트(예컨대, 메페남산, 톨페남산, 플루페남산, 메클로페남산 및 플루닉신), 콕시브(예컨대, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 피로콕시브, 로베나콕시브, 마바콕시브 및 시미콕시브); 기타 비스테로이드성 항염증제(예컨대, 나부메톤, 니플루민산, 아자프로파존, 글루코사민, 벤지다민, 글루코사미노글리칸 폴리술페이트, 프로쿠아존, 오르고테인, 니메술리드, 페프라존, 디아세린, 모르니플루메이트, 테니답, 옥사프롤, 콘드로이틴 술페이트, 펜토산 폴리술페이트 및 아미노프로피오니트릴 등); 코르티코스테로이드(예컨대, 11-데하이드로코르티코스테론, 11-데옥시코르티코스테론, 11-데옥시코르티솔, 11-케토프로게스테론, 11β-하이드록시프레그네놀론, 11β-하이드록시프로게스테론, 11β,17α,21-트리하이드록시프레그네놀론, 17α,21-디하이드록시프레그네놀론, 17α-하이드록시프레그네놀론, 17α-하이드록시프로게스테론, 18-하이드록시-11-데옥시코르티코스테론, 18-하이드록시코르티코스테론, 18-하이드록시프로게스테론, 21-데옥시코르티솔, 21-데옥시코르티손, 21-하이드록시프레그네놀론(프레베디올론), 알도스테론, 코르티코스테론(17-데옥시코르티솔), 코티솔(하이드로코르티손), 코르티손, 프레그네놀론, 프로게스테론, 플루게스톤(플루게스톤), 플루오로메톨론, 메드리손(하이드록시메틸프로게스테론), 프레베디올론 아세테이트(21-아세톡시프레그네놀론), 클로로프레드니손, 클로프레드놀, 디플루프레드네이트, 플루드로코르티손, 플루시놀론, 플루페롤론, 플루프레드니솔론, 로테프레드놀, 메틸프레드니솔론, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 알클로메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 플루클로롤론, 플루메타손, 플루코르틴, 플루코르톨론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 플루티카손 푸로에이트, 할로메타손, 메프레드니손, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 울로베타솔 (할로베타솔), 암시노니드, 부데소니드, 시클레소니드, 데플라자코트, 데소니드, 포르모코탈 플루클로롤론 아세토니드(플루클로로니드), 플루드록시코르티드(플루란드레놀론, 플루란드레놀리드), 플루니솔리드, 플루시놀론 아세토나이드, 플루시노나이드, 할시노나이드 및 트리암시놀론 아세토나이드); 퀴놀린(예컨대, 옥시신코펜); 금 제제(예컨대, 아우로티오말산나트륨, 아우로티오황산나트륨, 아우라노핀, 아우로티오글루코스 및 아우로티오프롤); 페니실라민 및 유사 제제(예컨대, 부실라민) 및 항히스타민제(예컨대, 아크리바스틴, 알리메마진, 안타졸린, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 바미핀, 빌라스틴, 브롬디펜하이드라민, 브롬페니라민, 부클리진, 세티리진, 신나리진, 사이클리진, 시프로헵타딘, 데프트로핀, 데스로라타딘, 덱스브롬페니라민, 덱스클로르페니라민, 디페닐피랄린, 디멘하이드리나트, 디메틴덴, 독실라민, 에바스틴, 에피나스틴, 페닌다민, 페니라민, 펙소페나딘, 히스타피로딘, 하이드록시에틸프로메타진, 이소티펜딜, 카르비녹사민, 케토티펜, 키페나딘, 클레마스틴, 클로시클리진, 클로르페나민, 클로르페녹사민, 클로로피라민, 레보세티리진, 로라타딘, 메브하이드롤린, 메키타진, 메클로진, 메피라민, 메타피릴렌, 메트딜라진, 미졸라스틴, 옥사토마이드, 옥소메마진, 피메틱센, 프로메타진, 피로부타민, 루파타딘, 세키페나딘, 탈라스틴, 테날리딘, 테르페나딘, 티아지남, 티틸페라진, 톤질라민, 트리메토벤자미드, 트리펠렌나민, 트리프롤리딘 및 트리톡발린)를 포함한다. 상술한 항염증제 중 임의의 1종 이상의 조합이 사용될 수 있다.
바람직한 항염증제는 디클로페낙, 케토프로펜, 멜록시캄, 아세클로페낙, 플루르비프로펜, 파레콕시브, 케토랄락 트로메타민 또는 인도메타신과 같은 비스테로이드성 항염증 약물을 포함한다.
대상체는 본 발명의 제제와 별도로, 전술한 항염증제 중 1종 이상을 투여 받을 수 있고(또는 이미 투여 받고 있을 수 있고), 이를 통해, 본 발명의 제제를 사용한 치료 전, 치료에 더하여 및/또는 치료 후, 해당 항염증제 중 1종 이상의 처방된 용량을 투여 받는 것을 의미한다.
이러한 항염증제와 생물학적 활성제를 '병용'하는 경우, 활성 성분은 동일한 제제로 함께 투여될 수도 있고, 상이한 제제로 별도로(동시에 또는 순차적으로) 투여될 수도 있다(이하 '조합 생성물'이라 한다).
이러한 조합 생성물은 항염증제와 연계하여 생물학적 활성제 투여를 제공하고, 따라서 별도의 제제로 제시될 수 있거나(해당 제제 중 적어도 하나는 본 발명의 제제이며, 적어도 하나는 항염증제를 별도의 제제로 포함함) 조합된 제제로 제시(즉, 제제화)될 수 있다(즉, 생물학적 활성제 및 소염제를 포함하는 단일 제제로 제시될 수 있다).
이러한 점에서, 항염증제는 전술한 바와 같이 본 발명의 제제의 일부를 형성하는 코어 중 하나 이상에서 적절한 용량으로 생물학적 활성제와 함께 공동으로 제시될 수 있거나, 동일하거나 상이한 기간에 걸쳐 항염제의 방출을 허용할 수 있는 생물학적 활성제에 대해 전술한 코팅을 위해 동일하거나 유사한 공정을 사용하여 제제화될 수 있다.
따라서, 항염증제를 더 포함하는 본 발명의 약제학적 제제가 더 제공된다.
본 발명의 이러한 제제에서, 항염증제는 다음에 의해 포함될 수 있다:
(1) 본 발명의 제제의 고체 코어 내에 있는 생물학적 활성제와 함께 제제화하는 단계(이 제제는 이하 '조합된 코어 제제'로 지칭함); 또는
(2) 이를 본 발명의 제제(이하 '복합 제제'로 지칭함)의 수성 담체 시스템 내에서 용해시키고/시키거나 현탁시키는 단계.
위의 실시양태 (2)에서, 항염증제는 생물학적 활성제 함유 코어와 별도인 임의의 형태로 본 발명의 제제에서 존재할 수 있다. 이는, 예를 들어, 본 발명의 제제의 수성 매질에 해당 활성 성분을 직접 용해시키거나 현탁시켜 또는, 생물학적 활성제와 마찬가지로, 방출이 또한 주사 후 제어될 수 있는 형태로 제시하여 달성될 수 있다.
후자의 선택사항은, 예를 들어, 본 발명의 제제의 수성 담체 시스템에 현탁된 추가 입자의 형태로 항염증제를 제공하여 달성될 수 있으며, 추가 입자는 약 10 nm 내지 약 700 μm 사이의 중량, 수 또는 부피 기준 평균 직경을 가지고 항염증제를 포함하는 코어를 포함하며, 코어는 적어도 부분적으로 전술한 바와 같은 1종 이상의 코팅 물질에 의해 코팅된다(이들 제형은 이하 '조합 현탁액'으로 지칭됨).
다음 성분을 포함하는 부품 키트 형태인 본 발명의 약제학적 제제가 더 제공되며 이는
(A) 본 발명의 약제학적 제제; 및
(B) 항염증제를 포함하는 약제학적 제제를 포함하며,
성분(A) 및 성분(B)는 각각 다른 하나와 연계하여 투여하기에 적합한 형태로 제공된다.
위에서 제시되는 바와 같은 부품 키트의 성분(B)가 성분(A)(즉, 본 발명의 제제)와 화학적 조성 및/또는 물리적 형태 측면에서 상이할 수 있으나, 본 발명의 생물학적 활성제 함유 제제와 본질적으로 동일하거나 적어도 유사한 형태, 즉 (예를 들어, 수성) 담체 시스템에 현탁된 복수의 입자의 형태일 수 있으며, 이 입자는
(a) 약 10 nm 내지 약 700 μm 사이의 중량, 수 또는 부피 기준 평균 직경을 가지며;
(b) 항염증제를 포함하는 고체 코어를 포함하며, 코어는 적어도 부분적으로 (예를 들어, 무기) 물질의 하나 이상의 코팅으로 코팅된다.
또한, 이러한 바람직한 부품 키트 및 위의 실시양태 (2)하에서 제시되는 조합 현탁액에서, 항염증제를 포함하는 코팅된 코어는 화학적 조성(들) 및/또는 물리적 형태(들)에 있어서 상이할 수 있지만, 사용되는 무기 물질의 코팅은 본 발명의 생물학적 활성제 함유 제제에 사용되는 코팅과 동일하거나 유사하며, 이는 항염증제가 전술한 바와 같은 1종 이상의 무기 코팅, 예를 들어, 금속, 또는 준금속 함유 화합물을 포함하는 1종 이상의 무기 코팅 물질, 예컨대, 금속, 또는 준금속, 산화물, 예를 들어 산화 철, 이산화 티타늄, 황화 아연, 더 바람직하게는 산화 아연, 이산화 규소 및/또는 산화 알루미늄에 의해 코팅된다는 것을 의미하며, 코팅 물질은 (개별적으로 또는 집합적으로) 이러한 산화물 및 더 특히 다음의 혼합물을 포함하는 무기 코팅으로 본질적으로 구성될 수 있다(예를 들어, 약 80% 초과, 예를 들어, 약 90% 초과, 예를 들어, 약 95%, 예를 들어, 약 98%이다):
(i) 산화 아연; 및
(ii) 1종 이상의 다른 금속 및/또는 준금속 산화물의 혼합물을 포함하며,
여기서 원자비((i):(ii))는 약 1:6 내지 최대 약 6:1이다.
바람직하게는, 원자 비율((i):(ii))은 약 1:1 내지 최대 약 6:1이다.
임의의 사건에서 그리고 의문을 피하기 위해, 본 발명의 생물학적 활성제 함유 제제에 대하여 본원에서 개시되고/되거나 청구되는 바람직한 양태를 포함하는 모든 양태는 위에서 설명되는 항염증제 중 1종 이상을 포함하는 코팅된 코어에 대한 양태 및/또는 선호로서 동등하게 적용 가능하다. 의심의 여지를 없애기 위해, 이러한 양태, 선호 및 특징은 단독으로 또는 조합하여 본 발명의 이러한 양태를 참조하여 본원에 원용된다.
따라서, 위에서 설명되는 조합된 코어 제제, 조합 현탁액 및 부품 키트를 포함한 모든 조합 생성물은 인간 의학에서 사용될 수 있으며, 특히 생물학적 활성 약물이 사용하도록 승인되었거나 달리 유용한 것으로 알려진 임의의 적응증에 특히 유용하다.
본 발명의 추가 양태에 따르면,위에서 정의되는 바와 같은 부품 키트를 제조하는 방법이 제공되며, 방법은 위에서 정의되는 바와 같은 성분(A)을 위에서 정의되는 바와 같은 성분(B)과 연관시키는 단계를 포함하며, 따라서, 2종의 성분을 서로 연계하여 투여하기에 적합하게 만든다.
2종의 성분을 서로 '연관'시킴으로써, 부품 키트의 성분(A) 및 성분(B)는 다음과 같을 수 있다.
(i) 별도의 제제로(즉, 서로 독립적으로) 제공되며, 이후 병용 치료에서 서로 연계하여 사용하기 위해 후속적으로 함께 제공되거나;
(ii) 병용 치료에서 서로 연계하여 사용할 수 있도록 '복합 팩'의 별도의 성분으로 함께 포장되고 제시된다.
따라서, 성분(A) 및 성분(B)가 병용 치료에서 서로 연계하여 사용하기 위해 조합 팩의 별도의 성분으로서 함께 포장되고 제시되는 위에서 정의되는 바와 같은 부품 키트 및 다음을 포함하는 부품 키트가 추가로 제공된다:
(I) 본원에서 정의되는 성분(A) 및 성분(B) 중 1종; 및
(II) 해당 성분을 2종의 성분 중 다른 성분과 연계하여 사용하라는 지시.
위에서 암시되는 바와 같이, 본원에서 설명되는 부품 키트는 전술한 바와 같이 반복 투여를 제공하기 위해, 적절한 양/용량의 생물학적 활성제를 포함하는 2종 이상의 제제 및/또는 적절한 양/용량의 항염증제를 포함하는 2종 이상의 제제를 포함할 수 있다.
이러한 점에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 부품의 키트와 관련하여, '연계하여 투여'란 키트의 성분(A) 및 성분(B)가 상기 병태의 치료 과정에 걸쳐 순차적으로, 개별적으로 및/또는 동시에 투여되는 것을 포함한다.
따라서, 용어 '연계'는 2종의 제제 중 하나 또는 다른 하나가 다른 성분의 투여 전, 후 및/또는 동시에 (선택적으로 반복적으로) 투여될 수 있다는 것을 포함한다. 이러한 맥락에서 사용되는 경우, 용어 '동시 투여' 및 '동시에 투여'는 생물학적 활성제와 항염증제의 개별 용량이 서로 48시간(예를 들어, 24시간) 이내에 투여되는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 위의 조합 생성물 중 임의의 하나에 관하여, 각각의 제제는 동일한 치료 과정에 걸쳐, 생물학적 활성제를 단독으로 포함하는 제제(예를 들어, 본 발명의 제제)가 다른 성분 없이(예를 들어, 본원에서 설명되는 바와 같이 반복적으로) 투여되는 경우보다, 병태의 치료 과정에 걸쳐 더 큰, 대상체에게 유익한 효과를 가능하게 할 수 있는 방식으로 투여된다(또는, 부품의 키트의 경우, 2종의 성분이 서로 연관하여, 선택적으로 반복적으로 투여된다).
조합 생성물이 치료 조건 및/또는 중증도에 따라 더 큰 유익한 효과를 제공하는지 여부를 결정하는 것은 치료되는 병태 및/또는 이의 중증도에 따라 다르나 통상의 기술자에 의해 일상적으로 달성될 수 있다.
의사는 다음 중 하나 이상:
· 위에서 설명되는 부품 키트의 성분(B),
· 조합된 코어 제제,
· 조합 제제 및/또는
· 복합 현탁액
을 위에서 설명되는 바와 같이 투여할 수 있으며, 이들 중 임의의 하나는 전술한 바와 같은 항염증제를 포함한다.
본 발명에 따른 조합 생성물에서 사용될 수 있는 항염증제의 양은 약리학적 효과를 발휘하기에 충분하여야 한다.
따라서 환자에게 투여될 수 있는 이러한 항염증 성분의 용량은 합리적 및/또는 관련 기간에 걸쳐 치료 반응에 영향을 미치기에 충분하여야 한다. 통상의 기술자는 정확한 용량 및 조성의 선택 및 가장 적절한 전달 요법이 또한 항염증제 성분의 성질뿐만 아니라 특히 제제의 약리학적 특성, 투여 경로, 치료 중인 병태의 성질 및 중증도, 수용자의 신체적 상태 및 정신적 예민성 및 치료될 환자의 연령, 상태, 체중, 성별 및 반응 및 질환의 단계/중증도 및 환자 사이의 유전적 차이에 의해서도 영향을 받을 것이라는 점을 인식할 것이다.
본 발명의 제제의 투여는 (예를 들어, 볼루스 주사에 의해) 연속적이거나 간헐적일 수 있으므로, 이러한 항염증 성분의 투여량은 또한 투여의 시점 및 주파수에 의해 결정될 수 있다.
임의의 사건에서, 의사 또는 다른 통상의 기술자는 개별 환자에게 가장 적합할 임의의 특정 추가 유효 성분의 실제 투여량을 일상적으로 결정할 수 있을 것이고, 위에서 언급한 관련 추가 유효 성분의 용량은 당해 기술분야에 공지되어 있고 의료 문헌, 예컨대, 문헌[Martindale - The Complete Drug Reference, 제38판, Pharmaceutical Press, London (2014)] 및 본원에서 참조되는 문서에서 문제의 약물에 대해 설명되는 용량을 포함하며, 이들 문서 중 모두에 있는 관련 개시내용은 참조에 의해 본원에 원용된다.
본 발명의 제제의 사용은 전술하여 정의되는 바와 같은 임의의 과다 효과(예를 들어, 투여 직후 농도 최대)를 감소시키고/시키거나 혈장 농도-시간 프로파일에서 C최대를 감소시켜 생물학적 활성 약물의 용해 속도를 제어하고 약동학적 프로파일에 영향을 미칠 수 있다.
또한, 본 발명의 제제는 제제로부터 생물학적 활성 약물의 방출 기간을 증가시키는 방출 및/또는 약동학적 프로파일을 제공할 수 있다.
이러한 요인은 대상체에게 제제를 투여해야 하는 주파수를 감소시킬 뿐만 아니라, 대상체에게 외래 환자로서 더 많은 시간을 허용하며, 따라서, 더 나은 삶의 질을 갖도록 한다.
또한, 본 발명의 제제는 장기간에 걸쳐 일정한 속도로 활성 성분의 방출을 제어하여, 예를 들어, 세포독성 약물에 대한 낮은 일일 노출량을 제공하여 원치 않는 부작용을 감소시킬 수 있다는 이점이 있다.
또한, 본원에서 설명되는 제제 및 공정은, 관련 병태의 치료에 있어서, 당해 기술분야에서 알려진 임의의 유사한 치료제보다 의사 및/또는 환자에게 더 편리할 수 있거나, 더 효과적이거나, 덜 독성이거나, 더 광범위한 활성을 갖거나, 더 강력하거나, 더 적은 부작용을 생성하거나 다른 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있다.
예를 들어, 양(예를 들어, 수, 농도, 치수(크기 및/또는 중량), 용량, 시간 주기, 약동학적 파라미터 등), 상대량(백분율, 중량비, 크기비, 원자비, 종횡비, 비율, 인자 또는 분율 등), 상대 습도, 럭스, 온도 또는 압력 등의 맥락에서 단어 '약'이 본원에서 사용되는 경우 어디에서나, 이러한 변수는 근사적이며, ±15%, 예컨대 ±10%, 예를 들어, ±5% 및 바람직하게는 ±2%(예를 들어, ±1%)만큼 본 명세서에서 지정된 숫자로부터 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 이는 이러한 숫자가 처음부터 백분율로 제시되는 경우에도 마찬가지이다(예를 들어 '약 15%'는 숫자 10에 대해 ±15%, 즉 8.5%에서 11.5% 사이를 의미할 수 있다).
본 발명은 도면을 참조하여 아래의 실시예에 의해 예시되나 이에 제한되지 않으며, 여기서 도 1이 단클론 항체 ATH3G10을 포함하는 코팅 및 코팅되지 않은 분무 건조 마이크로입자상에서 ELISA 후 UV-VIS 플레이트 판독기에서 450 nm에서 측정된 흡광도를 나타낸다.
실시예
실시예 1
혼합 산화물 코팅된 아나킨라 마이크로입자 I.
아나킨라 마이크로입자 샘플은 레이저 회절로 측정한 평균 입자 직경이 5 μm인 트레할로스와 함께 분무 건조하여 제조된다.
분말은 ALD 반응기(Picosun, SUNALE™ R-series, Espoo, Finland)에 로딩되며, 여기서 24회의 ALD 주기가 50℃의 반응기 온도에서 수행된다. 코팅 순서는 3회의 ALD 주기에 대한 전구체로서 디에틸 아연 및 물을 사용하는 3회의 ALD 주기 후, 3:1의 아연:알루미늄의 원자 비율을 갖는 혼합 산화물층을 형성하기 위해 6회 반복되는 트리메틸알루미늄 및 물의 1회의 주기이다. 제1 층은 두께가 약 5 nm일 것으로 예상된다(ALD 주기 수로부터 추정되는 바와 같음).
분말이 반응기로부터 제거되며 음파 선별기를 사용하여 메쉬 크기가 20 μm인 고분자 체를 통해 분말을 강제로 탈응집된다.
생성된 탈응집된 분말은 ALD 반응기 내로 재로딩되고 추가 24회의 ALD 주기가 상술한 비율로 혼합 산화물의 제2 층을 형성하기 전과 같이 수행된 후, 반응기로부터 추출되고 위와 같이 음파 선별로 탈응집된 후, 재로딩되어 제3 층을 형성하고 탈응집 후 재로딩되어 최종 제4 층을 형성한다.
약물 부하(즉, 분말에 있는 아나킨라의 w/w%)을 결정하기 위해, 당해 기술분야에서 알려진 방법을 사용하여 약물 부하를 결정하는 것이 계획되어 있다. 나노쉘 코팅은 DMSO 중 2 M 인산에 용해된 후 슬러리가 DMSO로 희석된 후 여과(0.2 μm RC, Lab Logistics Group, Germany)되고 HPLC (n=2)로 더 분석된다.
실시예 2
혼합 산화물 코팅된 아나킨라 마이크로입자 II
실시예 1에서 설명되는 바와 동일한 절차를 수행하여 2:1의 아연:알루미늄의 원자 비율을 포함하여 혼합 산화물 코팅으로 코팅된 마이크로입자를 생성한다.
코팅 순서는 전구체로서 디에틸 아연 및 물을 사용하는 2회의 ALD 주기 후, 트리메틸알루미늄 및 물의 1회의 주기, 반응기로부터 코팅된 분말의 10회 반복 제거, 탈응집, 재로딩 및 총 30회의 주기의 4세트가 제공될 때까지 동일한 코팅 순서, 제거, 탈응집의 반복이다.
실시예 3
산화 알루미늄 코팅된 아나킨라 마이크로입자
실시예 1에서 설명되는 바와 같은 혼합 산화물 코팅으로 코팅되는 동일한 마이크로입자는 순수 산화 알루미늄 코팅으로 코팅된다. 30회의 ALD 주기가 반응기로부터 코팅된 분말을 제거하고 실시예 1에서 설명되는 바와 같이 탈응집되기 전 수행된다. 생성된 탈응집된 분말은 ALD 반응기 내로 재로딩되고 추가 30회의 ALD 주기를 거친 후 ,추출 탈응집, 재로딩 및 총 30회의 주기의 4세트가 제공될 때까지 동일한 코팅 순서, 제거, 탈응집의 반복이다.
실시예 4
산화 아연 코팅된 아나킨라 마이크로입자
실시예 1에서 설명되는 혼합 산화물 코팅으로 코팅되는 동일한 마이크로입자는 순수 산화 아연 코팅으로 코팅된다. 30회의 ALD 주기가 반응기로부터 코팅된 분말을 제거하고 실시예 1에서 설명되는 바와 같이 탈응집되기 전 수행된다. 생성된 탈응집된 분말은 ALD 반응기 내로 재로딩되고 추가 30회의 ALD 주기를 거친 후 ,추출 탈응집, 재로딩 및 총 30회의 주기의 4세트가 제공될 때까지 동일한 코팅 순서, 제거, 탈응집의 반복이다.
실시예 5
본 발명의 제제 I
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3 및 실시예 4에서 설명되는 산화물 코팅으로 코팅되는 동일한 마이크로입자가 10 mg/mL의 히알루론산 나트륨(pH 7.4) 멸균 등장성 인산염 완충 용액을 포함하는, 말과 같은 동물에 주사하기 위해 사용되는 수의학적 생성물인, 상업적으로 이용 가능한 수성 운반체인 Hyonate® vet(Boehringer Ingelheim Animal Health, France)에 현탁된다.
제제에 있는 아나킨라의 농도는 10 mg/mL이며, 이는 Sprague-Dawley 래트의 체중 10 mg/kg에 해당한다.
실시예 6
발명의 제제 II
아나킨라의 코팅된 마이크로입자 현탁액(위의 실시예 4에서 설명되는 과정에 따라 제조됨)이 인산염 완충 식염수 용액(pH 7.4) 중 0.1%(w/w)의 폴리소르베이트 20, 0.25%(w/w)의 카르복실메틸 셀룰로오스 나트륨을 포함하는 수성 운반체에 현탁된다.
제제에 있는 아나킨라의 농도는 10 mg/mL이며, 이는 Sprague-Dawley 래트의 체중 10 mg/kg에 해당한다.
실시예 7
발명의 제제 III
실시예 1-4)의 코팅된 마이크로입자에 사용되는 코팅되지 않은 마이크로입자와 동일한 종류의 아나킨라의 코팅되지 않은 마이크로입자의 현탁액이 10 mg/mL의 제제 중 아자시티딘의 농도로 상업적으로 이용가능한 수성 운반체인 Hyonate® vet에 현탁되며, 이는 Sprague-Dawley 래트의 체중 10 mg/kg에 해당한다.
실시예 8
생체내 래트 연구 I
36마리의 수컷 Sprague Dawley 래트가, 예를 들어, Charles River(UK)에 의해, 공급된다. 동물은 군당 6마리의 동물로 무작위로 분리된다.
주사 전 의도한 투여 부위의 모발을 제거하고 주사 부위를 표시한다. 아래의 표 1에서 제시되는 바와 같이, 실시예 5에서 설명되는 현탁액(실시예 1에 따른 입자의 그룹 1 현탁액, 실시예 2에 따른 입자의 그룹 2 현탁액, 실시예 3에 따른 입자의 그룹 3 현탁액 및 실시예 4에 따른 입자의 그룹 4 현탁액), 실시예 6(그룹 5) 및 실시에 7(그룹 6)에서 설명되는 현탁액을 1 mL의 BD 주사기에 주입하며 단일 피하 주사(약 0.3 mL)를 각각의 래트의 측복부 내로 23G 바늘(BD 마이크로랜스)를 통해 투여한다. 투여는 제제 제조 후 30분 이내에 수행된다.
그룹 설명 용량
1 Hyonate 중 혼합 (3:1) 코팅된 입자(실시예 1 및 5) 10
2 Hyonate 중 혼합 (2:1) 코팅된 입자(실시예 2 및 5) 10
3 Hyonate 중 산화 알루미늄 코팅된 입자(실시예 3 및 5) 10
4 Hyonate 중 산화 아연 코팅된 입자(실시예 4 및 5) 10
5 폴리소르베이트 20 및 카르복실메틸 셀룰로오스 나트륨 중 산화 아연 코팅 입자(실시예 6) 10
6 Hyonate 중 코팅되지 않은 입자 10
혈액 샘플(약 0.2 mL)은 다음 시점에서 꼬리 정맥으로부터 K2EDTA(디칼륨 에틸렌디아민테트라아세트산) 튜브 내로 수집된다: 투여 후 0.5, 1, 3, 6, 12, 24, 48, 72, 120, 168, 240 및 336시간. 실제 샘플링 시간이 기록된다. 혈액 샘플링 후 가능한 한 빨리 혈장을 원심분리(4℃에서 10분 동안 1500 g)로 분리하며, 이를 분석이 완료될 때까지 -80℃에서 보관한다.
연구 완료 후, 모든 혈장 샘플을 드라이아이스상에서 급속 냉동하여 분석을 위해 운송한다. 동물을 연구 최종 일차에 안락사한다.
아나킨라의 혈장 농도를 HPLC-MS/MS를 사용하여 결정한다.
제제의 상대적 생체이용률은 코팅되지 않은 생물학적 활성 약물과 유사할 것으로 예상된다.
혈장에 있는 아나킨라의 약동학적 분석을 Mac용 Microsoft Excel(16.43, Microsoft, Redmond, Washington, USA)을 사용하여 표준 비구획 접근법에 따라 수행한다. 최대 농도인 C 최대 및 관련 시간인 t 최대는 시간 경과에 따른 최고 농도의 좌표이다. t 최종은 최종 검출 가능한 농도의 시간이다. 최종 검출 가능한 농도까지의 농도 대 시간 곡선하 면적인 AUC최종을 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산한다.
결과
다양한 제제를 단일 피하 투여한 후 아나킨라의 용량 정규화 혈장 농도가 제시된다. 또한, 혈장 약동학적 매개변수는 6마리의 래트 그룹에 대한 평균값으로 제시된다(표준 편차는 괄호 안에 제공됨).
· 용량은 래트의 체중 mg/kg으로 표현된다.
· ‘t최대’는 시간으로 표현되는 최고 농도까지의 시간이다.
· ‘C최대’는 μg/mL로 표현되는 분석에서 발견된 최대 농도이다.
· ‘t최종’은 시간으로 표현되는 최종 검출 가능한 농도의 시간이다.
· ‘t 1/2,z’는 시간으로 표현되는 최종 반감기이다.
· ‘AUC∞’는 μg*h/mL로 표현되는 무한 시간까지의 농도 대 시간 곡선하 면적이다.
· 'F'는 백분율로 표현되는 상대적 생체이용률이다.
· ‘C최대/D’는 래트의 체중 μg/mL/mg/kg으로 표현되는 1 mg/kg으로 정규화된 최대 농도이다.
· ‘AUC최종/D’는 래트의 체중 μg*h/mL/mg/kg으로 표현되는 1 mg/kg으로 정규화된 최종 검출 가능한 농도까지의 혈액 농도 대 시간 곡선하 면적이다.
· ‘AUC∞/D’는 래트의 체중 μg*h/mL/mg/kg으로 표현되는 1 mg/kg으로 정규화된 무한 시간까지의 농도 대 시간 곡선하 면적이다.
· ‘Fr. Rel.0-12시간’는 백분율로 표현되는 무한 시간까지의 농도 대 시간 곡선하 면적의 처음 12시간 동안 방출된 비율이다.
약물 방출 측면에서 다음 순서가 추측된다(가장 빠른 군부터 가장 느린 군까지):
그룹 6
그룹 4
그룹 1
그룹 2
그룹 3
그룹 5의 제제, 즉, 실시예 6의 제제는 겔을 형성할 가능성이 높아 투여하기 어려울 것으로 예상된다.
실시예 9
발명의 제제 IV
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3 및 실시예 4에서 설명되는 산화물 코팅으로 코팅되는 동일한 마이크로입자가 200 mg/mL의 히알루론산 나트륨(pH 7.4) 멸균 등장성 인산염 완충 용액을 포함하는, 말과 같은 동물에 주사하기 위해 사용되는 수의학적 생성물인, 상업적으로 이용 가능한 수성 운반체인 Hyonate® vet(Boehringer Ingelheim Animal Health, France)에 현탁된다.
제제에 있는 아나킨라의 농도는 200 mg/mL이며, 이는 Sprague-Dawley 래트의 체중 200 mg/kg에 해당한다.
실시예 10
발명의 제제 V
아나킨라의 코팅된 마이크로입자 현탁액(위의 실시예 4에서 설명되는 과정에 따라 제조됨)이 인산염 완충 식염수 용액(pH 7.4) 중 0.1%(w/w)의 폴리소르베이트 20, 0.25%(w/w)의 카르복실메틸 셀룰로오스 나트륨을 포함하는 수성 운반체에 현탁된다.
제제에 있는 아나킨라의 농도는 200 mg/mL이며, 이는 Sprague-Dawley 래트의 체중 200 mg/kg에 해당한다.
실시예 11
발명의 제제 VI
실시예 1-4)의 코팅된 마이크로입자에 사용되는 코팅되지 않은 마이크로입자와 동일한 종류의 아나킨라의 코팅되지 않은 마이크로입자의 현탁액이 10 mg/mL의 제제 중 아자시티딘의 농도로 상업적으로 이용가능한 수성 운반체인 Hyonate® vet에 현탁되며, 이는 Sprague-Dawley 래트의 체중 200 mg/kg에 해당한다.
실시예 12
생체내 래트 연구 II
36마리의 수컷 Sprague Dawley 래트가, 예를 들어, Charles River(UK)에 의해, 공급된다. 동물은 군당 6마리의 동물로 무작위로 분리된다.
주사 전 의도한 투여 부위의 모발을 제거하고 주사 부위를 표시한다. 아래의 표 2에서 제시되는 바와 같이, 실시예 9에서 설명되는 현탁액(실시예 1에 따른 입자의 그룹 1 현탁액, 실시예 2에 따른 입자의 그룹 2 현탁액, 실시예 3에 따른 입자의 그룹 3 현탁액 및 실시예 4에 따른 입자의 그룹 4 현탁액), 실시예 10(그룹 5) 및 실시에 11(그룹 6)에서 설명되는 현탁액을 1 mL의 BD 주사기에 주입하며 단일 피하 주사(약 0.3 mL)를 각각의 래트의 측복부 내로 23G 바늘(BD 마이크로랜스)를 통해 투여한다. 투여는 제제 제조 후 30분 이내에 수행된다.
그룹 설명 용량
1 Hyonate 중 혼합 (3:1) 코팅된 입자(실시예 1 및 5) 200
2 Hyonate 중 혼합 (2:1) 코팅된 입자(실시예 2 및 5) 200
3 Hyonate 중 산화 알루미늄 코팅된 입자(실시예 3 및 5) 200
4 Hyonate 중 산화 아연 코팅된 입자(실시예 4 및 5) 200
5 폴리소르베이트 20 및 카르복실메틸 셀룰로오스 나트륨 중 산화 아연 코팅 입자(실시예 6) 200
6 Hyonate 중 코팅되지 않은 입자 200
혈액 샘플(약 0.2 mL)은 다음 시점에서 꼬리 정맥으로부터 K2EDTA(디칼륨 에틸렌디아민테트라아세트산) 튜브 내로 수집된다: 투여 후 0.5, 1, 3, 6, 12, 24, 48, 72, 120, 168, 240 및 336시간. 실제 샘플링 시간이 기록된다. 혈액 샘플링 후 가능한 한 빨리 혈장을 원심분리(4℃에서 10분 동안 1500 g)로 분리하며, 이를 분석이 완료될 때까지 -80℃에서 보관한다.
연구 완료 후, 모든 혈장 샘플을 드라이아이스상에서 급속 냉동하여 분석을 위해 운송한다. 동물을 연구 최종 일차에 안락사한다.
아나킨라의 혈장 농도를 HPLC-MS/MS를 사용하여 결정한다.
제제의 상대적 생체이용률은 코팅되지 않은 생물학적 활성 약물과 유사할 것으로 예상된다.
혈장에 있는 아나킨라의 약동학적 분석을 Mac용 Microsoft Excel(16.43, Microsoft, Redmond, Washington, USA)을 사용하여 표준 비구획 접근법에 따라 수행한다. 최대 농도인 C 최대 및 관련 시간인 t 최대는 시간 경과에 따른 최고 농도의 좌표이다. t 최종은 최종 검출 가능한 농도의 시간이다. 최종 검출 가능한 농도까지의 농도 대 시간 곡선하 면적인 AUC최종을 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산한다.
결과
다양한 제제를 단일 피하 투여한 후 아나킨라의 용량 정규화 혈장 농도가 제시된다. 또한, 혈장 약동학적 매개변수는 6마리의 래트 그룹에 대한 평균값으로 제시된다(표준 편차는 괄호 안에 제공됨).
· 용량은 래트의 체중 mg/kg으로 표현된다.
· ‘t최대’는 시간으로 표현되는 최고 농도까지의 시간이다.
· ‘C최대’는 μg/mL로 표현되는 분석에서 발견된 최대 농도이다.
· ‘t최종’은 시간으로 표현되는 최종 검출 가능한 농도의 시간이다.
· ‘t 1/2,z’는 시간으로 표현되는 최종 반감기이다.
· ‘AUC∞’는 μg*h/mL로 표현되는 무한 시간까지의 농도 대 시간 곡선하 면적이다.
· 'F'는 백분율로 표현되는 상대적 생체이용률이다.
· ‘C최대/D’는 래트의 체중 μg/mL/mg/kg으로 표현되는 1 mg/kg으로 정규화된 최대 농도이다.
· ‘AUC최종/D’는 래트의 체중 μg*h/mL/mg/kg으로 표현되는 1 mg/kg으로 정규화된 최종 검출 가능한 농도까지의 혈액 농도 대 시간 곡선하 면적이다.
· ‘AUC∞/D’는 래트의 체중 μg*h/mL/mg/kg으로 표현되는 1 mg/kg으로 정규화된 무한 시간까지의 농도 대 시간 곡선하 면적이다.
· ‘Fr. Rel.0-12시간’는 백분율로 표현되는 무한 시간까지의 농도 대 시간 곡선하 면적의 처음 12시간 동안 방출된 비율이다.
약물 방출 측면에서 다음 순서가 추측된다(가장 빠른 군부터 가장 느린 군까지):
그룹 6
그룹 4
그룹 1
그룹 2
그룹 3
그룹 5의 제제, 즉, 실시예 10의 제제는 겔을 형성할 가능성이 높아 투여하기 어려울 것으로 예상된다.
실시예 13
코팅된 단클론 항체
pH 5.5의 물 중 125 mM의 염화 나트륨, 100 mM의 글리신 및 25 mM의 아세트산 나트륨 용액에 20 mg/mL로 용해된, 포스포콜린(PC mAb)에 대한 특이적 친화도를 갖는 완전 인간 IgG1 단클론 항체 용액인, ATH3G10 임상 시험 물질을 Athera Biotechnologies AB (Stockholm, Sweden)으로부터 수득하였다. 이러한 특이적 단클론 항체의 생성은 문헌[de Vries 등. (2021), J. Intern. Med. 290(1), pp. 141-156]에서 설명되어 있으며, 항포스포릴콜린 항체를 생성하기 위한 일반적인 절차는 당해 기술분야, 예를 들어, 미국 특허 제5,455,032호에서 설명되어 있다. 요약하면, 설명된 항체는 항체 서열을 코딩하는 DNA를 합성하고 293T 세포 내로의 형질감염을 위해 플라스미드 내로 클로닝하여 생성될 수 있다. 그 후, 세포는 예를 들어 단백질-A 세파로스 컬럼을 사용하여 정제할 수 있는 항체를 일시적으로 생성한다.
대규모 생성을 위해, 안정한 세포주가 개발되었다. X19-A05 항체의 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)의 가변 영역의 신호 펩티드 및 코딩 영역을 코딩하는 유전자 최적화 DNA 서열이 Geneart AG (Regensburg, Germany)에 의해 생성되었다. VH를 코딩하는 DNA 서열을 C-말단 리신 잔기를 코딩하는 코돈을 제외하고 인간 IgG1za 불변 영역을 코딩하는 유전자 최적화 cDNA 서열을 함유하는 벡터 내로 클로닝하였다. VL을 코딩하는 DNA 서열을 인간 카파 불변 영역을 코딩하는 유전자 최적화 cDNA 서열을 함유하는 벡터 내로 클로닝하였다. PC mAb를 발현하는 안정한 GS-CHO 형질감염체 풀을 생성하기 위해 완전한 중쇄 및 경쇄 유전자를 모두 코딩하는 단일 벡터를 사용하여 CHOK1SV 숙주 세포를 형질감염시켰다. 세포주 3G10을 ATH3G10으로 지정된 PC-mAb 항체의 cGMP 제조를 위해 선택하였다. 벡터 구성, 세포주 생성 및 항체 생성은 Lonza Biologics plc(Slough, UK)에 의해 수행되었다.
ATH3G10 임상 시험 물질을 20 kDa MWCO 막을 통한 투석으로 재제제화하였다. 투석 처리를 3시간 동안 1:10 부피의 주사용수에 대해 수행하였으며, 그 후 투석액을 물 중 5 mg/mL의 DL-히스티딘을 포함하고 빙초산을 사용하여 pH 6.0으로 조정한 1:10 부피의 완충액으로 대체하였다. 3시간 후, 투석액을 물 중 3.3 mg/mL의 트레할로스 및 4.5 mg/mL의 DL-히스티딘을 포함하고 빙초산을 사용하여 pH 6.0으로 조정한 1:10 부피의 완충액으로 대체하였으며 투석을 추가 12시간 동안 계속하였다. 투석 처리 후 적정기 시험 스트립(30 내지 600 mg/L Cl-)을 사용하여 염화물 농도를 측정하였다. 투석 후, 잔류물의 조성은 물 중 0.8 내지 1.6%의 트레할로스, 3.4 내지 3.9%의 DL-히스티딘, 0.4 내지 0.5%의 글리신, 0.3 내지 0.5%의 염화 나트륨 및 0.1%의 아세트산 나트륨이었다. 잔류물에 있는 트레할로스의 최종 농도가 3.7% 내지 4.1%가 되도록 추가 트레할로스를 첨가하였다. 그 후 잔류물을 입구 온도가 110℃, 흡인기 속도가 100%, 펌프 속도가 4.6 mL/min, 분무 기체(N2) 부피 유동이 600 내지 700 L/h인 B
Figure pct00001
chi B-290 Mini (Essen, Germany)를 사용하여 분무 건조하여 출구 온도 65 내지 67℃를 수득하였다. 분무 건조 공정은 45분이 소요되었으며, 수율은 >90%였다. 주사 전자 현미경으로 측정한 평균 입자 직경이 3 내지 5 μm인 환상면형(toroidal) 및 공결합 환상면형 형태를 갖는 비정질 입자의 미세한 백색 분말을 수득하였다.
포스포콜린에 대한 특이적 친화도를 갖는 완전 인간 IgG1 단클론 항체인 ATH3G10의 마이크로입자의 샘플(Athera Biotechnologies, Stockholm, Sweden)을 트레할로스 및 DL-히스티딘과 함께 분무 건조하여 제조하여 주사 전자 현미경으로 측정한 평균 입자 직경이 5 μm인 환상면형 및 결합 환상면형 형태를 갖는 입자를 수득하였다.
분말을 ALD 반응기(Picosun, SUNALE™ R-series, Espoo, Finland)에 로딩하였으며 여기서 20회의 ALD 주기를 30℃의 반응 온도로 수행하였다. 코팅 순서는 정지 유동 처리를 통해 반응기 내로 펄스화되는 전구체인 트리메틸 알루미늄 및 물이었다. 이는 각각의 전구체가 모든 표면을 코팅할 수 있도록 활성 펌핑 없이 반응 챔버에 남아 있었음을 의미한다. 마이크로입자가 20회의 ALD 주기를 거치게 하여 산화 알루미늄의 제1 층을 생성하였다.
ALD 반응기는 마이크로입자가 로딩되었던 반응 챔버를 포함하였다. ALD 반응기는 각각의 전구체를 별도로 함유하는 전구체 병을 더 포함하였으며, 각각의 전구체 병은 밸브를 통해 반응 챔버에 연결되었다. 또한, ALD 반응기는 반응 챔버를 통해 질소와 같은 불활성 기체를 펌핑하기 위한 펌프 및 연관 배관을 포함하였으며, 또한, 펌프는 밸브를 통해 반응 챔버에 연결되었다.
ALD 주기를 다음과 같이 수행하였으며, 여기서 단계 a 내지 단계 d는 제1 주기를 나타내며, 후속적인 주기는 단계 e에서 명시되는 바와 같이 단계 a로부터 시작된다.
a. 시약 펄스 1:
i. 펌프와 ALD 반응기 사이에 있는 배관의 밸브를 폐쇄하였다.
ii. 물 전구체 병의 밸브를 0.5초 동안 개방하여 증발된 물이 반응 챔버를 충전하도록 하였다.
iii. 물 전구체 병에 대한 밸브를 폐쇄하고, 펌프 밸브를 다시 개방하기 전, 챔버를 30초(담금 시간) 동안 휴지시켜 수증기가 약물 입자 표면상에 흡착되어 외부 또는 입자상에 하이드록실가 존재하도록 하였다.
iv. 그 후 반응기를 9초 동안 펌핑하였다.
v. 위의 단계 i 내지 iv를 20회 반복하였다.
b. 퍼징 펄스: 챔버는 연속 유동으로 질소로 퍼징되었다.　 기체수 및 유기 기체를 제거하였다.
c. 시약 펄스 2:
i. 펌프와 ALD 반응기 사이에 있는 배관의 밸브를 폐쇄하였다.
ii. 트리메틸알루미늄 전구체 병의 밸브를 0.5초 동안 개방하여 증발된 금속 함유 전구체가 반응 챔버를 충전하도록 하였다.
iii. 전구체 병에 대한 밸브를 폐쇄하고, 펌프 밸브를 다시 개방하기 전, 챔버를 30초(담금 시간) 동안 휴지시켜 금속 함유 전구체 증기가 약물 입자의 표면상에 있는 하이드록실기와 반응하도록 하였다.
iv. 그 후 반응기를 9초 동안 펌핑하였다.
v. 위의 단계 i 내지 iv를 20회 반복하였다.
d. 퍼징 펄스: 챔버는 연속 유동으로 질소로 퍼징되었다. 미반응 시약 및 유기 기체를 제거하였다.
e. 주기를 단계 a 내지 단계 d부터 20회 반복하였다.
2. 그 후, 분말을 반응기로부터 제거하고 20 μm 메쉬 크기 체를 갖는 음파 선별기(Tsutsui Sonic Agitated Sifting Machine SW-20AT)를 사용하여 탈응집하였다.
3. 생성된 탈응집된 분말을 ALD 반응기 내로 재로딩하고 단계 1을 1회 반복하여 산화 알루미늄의 제2 층을 형성하였다.
분석
약물 부하(즉, 분말에 있는 ATH3G10의 w/w%)를 염화물 적정 스트립으로 측정한 염화 나트륨 농도를 통해 (투석을 통해) 완충제 대체로부터 추정하였다. 분무 건조 후 추정된 수율과 조합하여, 코팅되지 않은 입자의 약물 부하를 대략 69%의 ATH3G10으로 추정하였으며 나머지는 트레할로스, 히스티딘, 물, 글리신, 염화나트륨 및 아세트산 나트륨(질량별 분율 내림차순)으로 구성된다. 코팅 후 약물 부하를 코팅 전후 분말 질량을 기준으로 중량 측정으로 추정하였다. 코팅된 마이크로입자 약물 부하를 대략 44%로 추정하였다.
실시예 14
코팅된 단클론 항체 제제
위의 실시예 13의 마이크로입자가 주사를 위해 0.05%(w/v)의 폴리소르베이트 20, 20 mM의 인산 일칼륨, 0.8%(w/v)의 염화 나트륨, 0.02%(w/v)의 염화 칼륨 및 물을 포함하는 운반체에 현탁되었다(pH 7.2). 제제 중 시험된 ATH3G10의 농도는 132 mg/mL 및 200 mg/mL였다.
제제를 TA.XTplus 텍스처 분석기 및 Exponent 소프트웨어를 사용하여 주사가능성에 대해 실험하였으며, 이를 피스톤을 확장하기 위해 필요한 힘을 측정하기 위해 사용하였다.
해당 방법에서, 기구 피스톤을 1 mL의 제제로 충전된 25게이지 피하 바늘(길이 25 mm)이 있는 주사기 피스톤(1 mL, 3부분 루어락(luer lock), 폴리프로필렌 수용)에 연결하였다. 참고로, 분무 건조된(코팅되지 않은) 마이크로입자를 동일한 ATH3G10 농도로 운반체에 용해시켜 이러한 방법으로 시험하였다. 기준 용액의 운반체는 물 중 125 mM 염화 나트륨, 100 mM 글리신, 25 mM 아세트산 나트륨 및 10 mM 인산염으로 구성되었다(pH 5.8). 시험 동안, 피스톤을 50 N의 임계 힘이 측정될 때까지 10 mm/s로 확장하였으며, 이는 주사기 내용물이 공기 중으로 완전히 분산되는 것에 해당한다. 15 N의 임계값을 주사에 필요한 최대 허용 가능한 힘으로 간주하였다.
결과
주사가능성 시험에서 코팅된 마이크로입자 현탁액을 주입하기 위해 필요한 힘이 해당 ATH3G10 용액에 비해 더 높은 것으로 나타났다. 그러나, 코팅된 마이크로입자의 현탁액에 대한 전체 주입을 위한 평균 힘은 25게이지 피하 바늘을 통한 132 mg/mL의 ATH3G10에 해당하였으며, 이는 허용 가능하였다. 이러한 조건에 대해 기록된 평균 힘은 5.03 ± 0.16 N이었다. 132 mg/mL의 ATH3G10의 용액 제제에 대해 기록된 해당 평균 힘은 3.97 ± 0.04 N이었다.
따라서, 대략 43%의 약물 부하에서(이는 분무 건조 과정에 의해 생성된 입자의 높은 비표면적 때문에 최악의 시나리오로 볼 수 있음), 고도로 농축된 용량을 여전히 25게이지 피하 바늘을 통해 주입할 수 있다.
이러한 조건은 주사 동안 환자가 유의한 통증을 경험하지 않고 피하 투여에 적합할 것으로 예상된다. 코팅된 마이크로입자 현탁액의 주사가능성은 개선되지 않았으나, 동등한 용액 제제와 비교하여 유사하였다. 그러나, 혼합 금속 산화물 코팅은 현탁액 제제의 서방형 특성을 제공하며 필요한 투여 주파수를 감소시키는 데 기여할 수 있다. 또한, 혼합 금속 산화물 코팅은 효율적인 수분 장벽으로서 작용하는 것으로 나타났으며, 이는 생성물의 저장 수명을 연장할 수 있다.
실시예 15
친화도 시험
ALD 코팅을 거친 후 항원에 대한 ATH3G10의 친화도가 유지되는지 조사하기 위해 실시예 13의 코팅된 ATH3G10 마이크로입자를 간접 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)을 사용하여 시험하였으며 코팅되지 않은 ATH3G10과 비교하였다.
코팅된 물질(9 mg)을 5 mL의 에틸렌디아민테트라아세트산 용액(0.5 mM 둘베코(Dulbecco) 인산염 완충 식염수 중 0.02%)에 분산시켰다. 75 rpm로 4시간 동안 오버헤드 회전 후, 분산액을 재생성 셀룰로오스(기공 크기 0.2 μm)를 통해 여과하였으며 0.05%(w/v)의 폴리소르베이트 20을 함유하는 인산염 완충 식염수에 1.5 μg/mL로 희석하였다. 포스포콜린(CVDefine ELISA 키트)으로 사전 코팅된 96웰 미세역가 플레이트를 검정에 사용하였다.
희석 배지 중 2%(w/w)의 소 혈청 알부민을 포함하는 차단 완충제로 충전된 웰과 함께 30분 동안 플레이트를 배양하여 비특이적 결합을 차단하였다. 차단 완충제를 폐기한 후, 희석된 용액을 웰에 첨가하였다. 그 후, 웰 내용물을 폐기하고 표준 프로토콜에 따라 웰을 희석 배지로 세척하였다.
그 후, 용액을 서양고추냉이 퍼옥시다제(horseradish peroxidase)와 접합된 2차 항체(마우스 항인간 IgG1)를 함유하는 웰에 첨가하였다. 웰의 내용물을 폐기한 후, 다시 웰을 세척한 후, 3,3’,5,5’-테트라메틸벤지딘을 함유한 기질 용액을 첨가하였다. 15분 후, 황산 용액(0.5 M)을 첨가하여 반응을 정지하고, 450 nm 광학 여과기가 장착된 Tecan Sunrise UV-VIS 플레이트 판독기를 사용하여 각 웰의 흡광도를 측정하였다.
결과
ELISA 후 웰의 흡광도를 측정한 결과 실시예 13에서 설명되는 바와 같이 수득되는 코팅된 ATH3G10이 코팅되지 않은 항체에 비해 친화도를 유지하는 것으로 나타났다. 결과는 도 1에 나타나 있다(쌍을 이루지 않는 쌍방향 t-검정(unpaired two-tailed t-test)을 사용하여 계산 시 *p < 0.05).
쌍을 이루지 않는 쌍방향 t-검정(unpaired two-tailed t-test)을 사용한 유의성 시험에서 코팅 후 친화도가 작지만 유의하게(p=0.02) 증가한 것으로 나타났다(주의. 이러한 증가는 코팅된 입자의 약물 부하에 대한 사소한 불확실성에서 비롯된 인공물일 가능성이 높다). 그러나 그럼에도 불구하고, 위의 실시예 13에서 설명되는 바와 같이 마이크로입자를 코팅하는 공정은 항원에 대한 친화도와 관련하여 ATH3G10에 부정적인 영향을 미치지 않는다고 결론내렸다.

Claims (24)

  1. 약제학적 제제로서, 담체 시스템에 현탁된 복수의 입자를 포함하며, 상기 입자는
    (a) 약 10 nm 내지 약 700 μm 사이의 중량, 수 또는 부피 기준 평균 직경을 가지며;
    (b) 무기 물질의 코팅으로, 적어도 부분적으로, 코팅된 생물학적 활성 약물을 포함하는 고체 코어를 포함하며,
    상기 제제는 적어도 50 mg/mL의 농도의 상기 생물학적 활성 약물을 포함하는, 약제학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 생물학적 활성 약물의 농도는 적어도 250 mg/mL인, 약제학적 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 생물학적 활성 약물의 농도는 적어도 450 mg/mL인, 약제학적 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성 약물은 면역글로불린, 단클론 항체, 항체 모방체, 사이토카인 또는 사이토카인 수용체 길항제 또는 작용제로부터 선택되는, 약제학적 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 생물학적 활성 약물은 면역글로불린이며 이는 혈관외 투여용 정상 인간 면역글로불린(J06BA01), 혈관내 투여용 정상 인간 면역글로불린(J06BA02), 항-D(rh) 면역글로불린(J06BB01), 파상풍 면역글로불린(J06BB02), 인간 성장 호르몬, 수두/대상포진 면역글로불린(J06BB03), B형 간염 면역글로불린(j06BB04), 광견병 면역글로불린(J06BB05), 풍진 면역글로불린(J06BB06), 종두증 면역글로불린(J06BB07), 포도상구균 면역글로불린(J06BB08), 거대세포바이러스 면역글로불린(J06BB09), 디프테리아 면역글로불린(J06BB10), A형 간염 면역글로불린(J06BB11), 진드기 매개 뇌염 면역글로불린(J06BB12), 백일해 면역글로불린(J06BB13), 홍역 면역글로불린(J06BB14), 이하선염 면역글로불린(J06BB15), 팔리비주맙(J06BB16), 모타비주맙(J06BB17), 락시바쿠맙(J06BB18), 베즐로톡수맙(J06BB21), 오빌톡사시맙(J06BB22), 탄저병 면역글로불린(J06BB19), 조합(J06BB30) 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물로부터 선택되는, 약제학적 제제.
  6. 제4항에 있어서, 상기 생물학적 활성 약물은 단클론 항체이며 이는 에드레콜로맙(L01XC01), 리툭시맙(L01XC02), 트라스투주맙(L01XC03), 젬투주맙 오조가미신(L01XC05), 세툭시맙(L01XC06), 베바시주맙(L01XC07), 파니투무맙(L01XC08), 카투막소맙(L01XC09), 오파투무맙(L01XC10), 이필리무맙(L01XC11), 브렌툭시맙 베도틴(L01XC12), 페르투주맙(L01XC13), 트라스투주맙 엠탄신(L01XC14), 오비누투주맙(L01XC15), 디누툭시맙 베타(L01XC16), 니볼루맙(L01XC17), 펨브롤리주맙(L01XC18), 블리나투모맙(L01XC19), 라무시루맙(L01XC21), 네시투무맙(L01XC22), 엘로투주맙(L01XC23), 다라투무맙(L01XC24), 모가물리주맙(L01XC25), 이노투주맙 오조가미신(L01XC26), 올라라투맙(L01XC27), 두르발루맙(L01XC28), 베르메키맙(L01XC29), 아벨루맙(L01XC31), 아테졸리주맙(L01XC32), 세미플리맙(L01XC33), 목세투모맙 파수도톡스(L01XC34), 타파시타맙(L01XC35), 엔포르투맙 베도틴(L01XC36), 폴라투주맙 베도틴(L01XC37), 이사툭시맙(L01XC38), 벨란타맙 마포도틴(L01XC39), 도스타리맙(L01XC40), 트라스투주맙 데룩스테칸(L01XC41), 알렘투주맙(L04AA34), 이중특이적 T세포 인게이저([Bi-specific T-cell Engager, BiTE]; 예컨대, 블리나투모맙, 솔리토맙, AMG 330, MT112, MT111, BAY2010112, MEDI-565) 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물로부터 선택되는, 약제학적 제제.
  7. 제4항에 있어서, 상기 생물학적 활성 약물은 항체 모방체이며 이는 아피바디 분자(예컨대, ABY-025), 아필린(예컨대, SPVF 2801), 아피머, 아피틴, 알파바디(예컨대, CMPX-1023), 안티칼린, 아비머, 설계된 안키린 반복 단백질(MP0112와 같은 DARPin), 피노머, 쿠니츠 도메인 펩티드(예컨대, 에칼란티드(칼비토)), 아드넥틴 및 모노바디(예컨대, 페그디네타닙(안지오셉트)), 나노CLAMP, 단일 도메인 항체, 예컨대, 낙타과 항체 및 연골어류로부터 유래한 IgNAR(면역글로불린 신규 항원 수용체)로부터 수득되는 VNAR 단편, 2가 단일 도메인 항체(예컨대, 카플라시주맙(카블리비)); 및 설계된 아르마딜로 반복 단백질에 따른 아르마딜로 반복 단백질, 펩티드 압타머 및 노틴 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물로부터 선택되는, 약제학적 제제.
  8. 제4항에 있어서, 상기 생물학적 활성 약물은 인간 펩티드 호르몬이며 이는 아밀린, 항뮐러관 호르몬, 아디포넥틴, 부신피질자극 호르몬, 안지오텐시노겐, 안지오텐신, 항이뇨 호르몬, 심방 나트륨이뇨 펩티드, 뇌 나트륨이뇨 펩티드, 칼시토닌, 콜레시스토키닌, 코르티코트로핀 방출 호르몬, 코르티스타틴, 엔케팔린, 엔도텔린, 에리스로포이에틴, 난포 자극 호르몬, 갈라닌, 위 억제 폴리펩티드, 가스트린, 그렐린, 글루카곤, 글루카곤 유사 펩티드-1, 성선 자극 호르몬 방출 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 헵시딘, 인간 융모막 성선 자극 호르몬, 인간 태반 락토겐, 성장 호르몬, 인히빈, 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자, 렙틴, 리포트로핀, 황체 형성 호르몬, 멜라닌 세포 자극 호르몬, 모틸린, 오렉신, 오스테오칼신, 옥시토신, 췌장 폴리펩티드, 부갑상선 호르몬, 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라제 활성화 펩티드, 프로락틴, 프로락틴 방출 호르몬, 릴랙신, 레닌, 세크레틴, 소마토스타틴, 성장 호르몬 억제 호르몬, 성장 호르몬 방출 억제 호르몬, 소마토트로핀 방출 억제 인자, 소마토트로핀 방출 억제 호르몬, 트롬보포이에틴, 갑상선 자극 호르몬, 티로트로핀, 티로트로핀 호르몬 방출 호르몬, 혈관활성 장 펩티드, 구아닐린 유로구아닐린, 테트라코삭티드, 메카세르민, 소마파시탄, 페그비소만트, 바소프레신, 데스모프레신, 테리프레신, 리프레신, 오니프레신, 아르기프레신, 데목시토신, 카베토신, 고나도렐린, 나파렐린, 히스트렐린, 옥트레오티드, 란레오티드, 바프레오티드, 파시레오티드, 가니렐릭스, 세트로렐릭스, 엘라골릭스, 렐루골릭스, 테리파라티드, 엘카토닌으로부터 선택되는, 약제학적 제제.
  9. 제4항에 있어서, 상기 생물학적 활성 약물은 사이토카인 또는 사이토카인 길항제이며 이는 IL-1 수용체 길항제, 아나킨라, IL-2, IL-7, IL-15, IL-21, TNF-알파, 인터페론-감마로부터 선택되는, 약제학적 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능하거나 수의학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 더 포함하는, 약제학적 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체 시스템은 수성 담체 시스템인, 약제학적 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무기 물질의 코팅은
    (i) 산화 아연(ZnO); 및
    (ii) 1종 이상의 다른 금속 및/또는 준금속 산화물의 혼합물을 포함하며,
    여기서 원자비((i):(ii))는 약 1:6 내지 최대 약 6:1인, 약제학적 제제.
  13. 제12항에 있어서, 산화 아연 대 다른 금속 및/또는 준금속 산화물의 비율은 약 1:1 내지 약 6:1인, 제제.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 산화 아연 대 다른 금속 및/또는 준금속 산화물의 비율은 약 2:1 내지 약 5:1인, 제제.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 다른 금속 및/또는 준금속 산화물은 산화 알루미늄 및/또는 이산화 규소로부터 선택되는, 제제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 멸균 주사형 및/또는 주입형 투여 형태인, 약제학적 제제.
  17. 제16항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 데포 제제를 형성하는 수술 투여 장치를 통해 투여 가능한 형태인, 약제학적 제제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에서 정의되는 제제를 제조하는 방법으로서, 상기 코팅된 입자는 혼합된 산화물 코팅 물질의 층(들)을 상기 코어 및/또는 사전 코팅된 코어에 원자 층 증착으로 도포하여 제조되는, 방법.
  19. 주사형 및/또는 주입형 투여 형태로서, 저장소 및 주사 또는 주입 수단 내에 함유되는 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에서 정의되는 제제를 포함하는, 투여 형태.
  20. 제19항에 있어서, 데포 제제를 형성하는 수술 투여 장치인, 투여 형태.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의되는 코팅된 입자 및 상기 담체 시스템이 별도로 수용되며 혼합이 주사 또는 주입 전 및/또는 동안 발생하는, 투여 형태.
  22. 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의되는 제제 또는 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에서 정의되는 투여 형태의, 용도.
  23. 제22항에 있어서, 주사 후, 상기 제제는 상기 API가 1주 내지 약 3개월의 기간에 걸쳐 방출되는 데포 제제를 제공하는, 용도를 위한 제제, 용도 또는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 API는 1개월 내지 2개월의 기간에 걸쳐 방출되는, 용도를 위한 제제, 용도 또는 방법.
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