JP2024522182A - 免疫調節薬を含む新規組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、化合物レナリドマイド及びポマリドマイドのうちの１つ、又はその薬学的に許容される塩を含有する固体コアを含有する複数のコーティングされた粒子に関する。コアは、０．１μｍ～５０μｍの平均直径を有する。コアは、コアを取り囲み、囲み、及び／又はカプセル化するコーティングによってコーティングされる。コーティングは、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化シリコン、酸化チタン、及び酸化アルミニウムからなる群から選択される混合された酸化物を含有する。
【選択図】図８

Description

本発明は、例えば薬物送達の分野で、特に血液がん、特に多発性骨髄腫の治療で使用するための新規製剤、並びに当該製剤の製造方法に関する。

本明細書における明らかに以前に公開された文書の列挙又は考察は、文書が最新技術又は共通の一般知識の一部であるという承認として必ずしも受け取られるべきではない。

血液がんは、形質細胞がん又は形質細胞腫瘍とも呼ばれ、成熟Ｂ細胞を伴う障害の群である。これらの障害は、特定のモノクローナル抗体の過剰産生をもたらす。抗体は骨髄に蓄積し、血液を肥厚させ、及び／又は腎臓を損傷させる可能性がある。このクラスの腫瘍には、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、形質細胞腫及び多発性骨髄腫、単クローン性免疫グロブリン沈着病、形質細胞性骨髄腫（ＰＣＭ）、関連する傍腫瘍性神経症候群を有する形質細胞腫瘍が含まれる。

多発性骨髄腫は、形質細胞に影響を及ぼすがんの一種である。骨髄中の悪性骨髄腫細胞の急速な繁殖は、最終的に健康な細胞の産生を上回る。その結果、がん細胞は骨髄に蓄積し始め、健康な白血球及び赤血球を置き換える。

多発性骨髄腫は治療可能と考えられているが、一般的には治癒不可能である。寛解は、ステロイド、化学療法、標的療法、及び／又は幹細胞移植を使用してもたらされ得る。ビスホスホネート及び放射線療法は、骨病変からの疼痛を軽減するために使用されることがある。

多発性骨髄腫の原因は不明であるが、その発症の危険因子には、肥満、放射線曝露、家族歴、及び／又は特定の化学物質への曝露が含まれる。多発性骨髄腫は、他の形質細胞腫瘍と同様に、末梢神経及び臓器の障害を伴うアミロイドーシスと呼ばれる重篤な状態を引き起こし得る。

世界的に、多発性骨髄腫は４８８，０００人に影響を及ぼし、２０１５年に１０１，１００人の死亡をもたらした。発症は通常６０歳前後であり、この状態は女性よりも男性でより一般的である。治療を行わない場合、典型的な生存期間は７か月である。

６５歳未満の患者のための好ましい治療は、高用量化学療法であり、続いて幹細胞移植である。現在の薬物治療には、ボルテゾミブ（プロテアソーム阻害剤）及び通常、コルチコステロイド、デキサメタゾンとともに投与されるレナリドマイド（免疫調節剤）が含まれる。

しかしながら、６５歳以上の患者及び著しい併存疾患を有する患者は、しばしば、幹細胞移植を許容することができない。そのような患者の場合、標準的なケアは、しばしばコルチコステロイド、プレドニゾン、及びより最近ではボルテゾミブと共投与されるアルキル化剤であるメルファランを使用する化学療法である。

化学療法剤レナリドマイド（３－（４－アミノ－１－３－ジヒドロ－ｌ－ｏｖｏ－２Ｈ－イソインド１－２イル）－２，６－ピペリジンジオン）は、ポマリドマイド、サリドマイド、イベルドミド、アプレミラスト、及びそれらの類似体を含む免疫調節化合物の群に属する４－アミノグルタミル類似体である。これらの化合物は、免疫調節、抗血管新生、抗炎症及び抗増殖作用を含む多向性抗骨髄腫特性を有することが報告されている。レナリドマイドは、経口投与形態で利用可能であり、多発性骨髄腫の現在の標準治療は、１日２５ｍｇの経口用量（デキサメタゾンとともに）を伴う。幹細胞移植後、患者は通常、１日１回１０ｍｇの経口用量で投与される。

多発性骨髄腫を含む形質細胞腫瘍の治療の場合、より最適な薬物動態プロファイルを確実にするために、活性成分が、（例えば、注射による）投与後に所望のかつ予測可能な速度でインビボで放出される、徐放組成物を提供することが有利であろう。

任意の持続放出組成物の場合、活性成分の放出プロファイルが、活性成分の初期の最小の急速放出、すなわち投与直後に血漿中の薬物濃度が高くなることを示すことは非常に重要である。そのような「バースト」放出は、望ましくない、高濃度の活性成分をもたらし、治療ウィンドウが狭い薬物、又は高血漿中濃度で毒性のある薬物の場合には、危険な場合がある。レナリドマイドの場合、これは、薬物の細胞毒性及び副作用の多さに起因して特に問題があり、副作用には、一般的に、下痢、掻痒（痒み）、関節痛、発熱、頭痛、及び睡眠障害が含まれ、低血小板数を含むより重篤な副作用があり、これは、血栓症及び低白血球数をもたらす可能性がある。

注射用懸濁液の特定の場合、懸濁された粒径は、それらが針を通して注射され得るように制御されることを確実にすることも重要である。大きい凝集粒子が存在する場合、それら粒子は、針（それを通して懸濁液が注射される）を塞ぐことになるだけでなく、注射液中に安定した懸濁液を形成しないであろう（すなわち、それら粒子は代わりに、注射液の底に沈む傾向があるであろう）。

したがって、多発性骨髄腫を含む血液がんの改善された、効果的な、より患者に優しい治療を提供することに対する重要な満たされていない臨床的必要性があり、この治療は、より長く持続し得る、及び／又はより効果的であり得る。

原子層堆積（ＡＬＤ）は、様々な材料（有機材料、生物学的材料、ポリマー材料、及び、特に、金属酸化物などの無機材料が含まれる）を含む薄膜を固体基板上に堆積させるために用いられる技術である。これは、汎用性の高いアプリケーションにおける材料、構造、デバイス、及びシステムの原子及び近原子スケール製造（ＡＣＳＭ）を可能にする技術である（例えば、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｎｏｍａｎｕｆ．Ｍｅｔｒｏｌ．２０２２，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ４１８７１－０２２－００１３６－８を参照されたい）。その自己限定的な特性に基づいて、ＡＬＤは、成長サイクルの数を調整することによってのみ制御される原子レベルの厚さを達成することができる。更に、多層を堆積することができ、各層の特性を原子レベルでカスタマイズすることができる。

その原子レベルの制御のために、ＡＬＤは、例えば、次世代の半導体の製造、又は高度な触媒の原子レベルの合成、並びにナノ構造、ナノクラスター、及び単一原子の正確な製造のための重要な技術として使用される（例えば、上記のＺｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．を参照されたい）。

この技術は通常、低圧及び高温で実行される。膜コーティングは、ＡＬＤ反応器チャンバー内の固体基板を、気相で気化した反応物に交互にさらすことによって生成される。基板は、シリコンウェハー、粒状材料、又は小さい粒子（例えば、マイクロ粒子又はナノ粒子）であり得る。

コーティングされた基板は、固体コーティングによって化学反応（分解）及び物理的変化から保護される。ＡＬＤは、溶媒内での基質材料の放出速度を制御するために使用することができる可能性もある。これにより、医薬品活性成分の製剤化に使用する可能性がある。

ＡＬＤでは、金属含有物であり得る第１の前駆体がＡＬＤ反応器チャンバーに供給され（いわゆる「前駆体パルス」で）、基板の表面に吸着された原子又は分子の単分子層を形成する。次いで、過剰な第１の前駆体が、反応器からパージされ、次いで、水などの第２の前駆体が反応器にパルス注入される。これが最初の前駆体と反応し、基板表面に、例えば、金属酸化物の単分子層を形成する。その後のパージパルスの後、第１の前駆体の更なるパルスが続き、したがって、同じ事象の新たなサイクル（いわゆる「ＡＬＤサイクル」）が開始される。

膜コーティングの厚さは、とりわけ、実施されるＡＬＤサイクルの数によって制御される。

通常のＡＬＤプロセスでは、１つのサイクル中で、原子又は分子の単分子層のみが生成されるため、これらの単分子層の間に識別可能な物理的界面は形成されず、本質的に基板の表面で連続帯になる。

国際特許出願第２０１４／１８７９９５号では、いくつかのＡＬＤサイクルが実行され、その後、得られたコーティングされた基板を反応器から定期的に取り出し、再分散／撹拌ステップを実行して、前駆体の吸着に利用可能な新たな表面を提示するプロセスが記載されている。

撹拌ステップは、主にナノ粒子及びマイクロ粒子で観察される問題を解決するために行われる。つまり、ＡＬＤコーティングプロセス中に粒子の凝集が起こり、そのような粒子間の接触点によって「ピンホール」が形成される。再分散／撹拌ステップは、コーティングされた基板を水に入れ、超音波処理することによって実行され、その結果、脱凝集が生じ、コーティングされた活性物質の個々の粒子間の接触点が破壊される。

次いで、粒子を反応器に装填し直し、粉末のＡＬＤコーティング及び粉末の脱凝集のステップを３回繰り返した（合計４回の一連のサイクル）。このプロセスにより、かなりの程度までピンホールのないコーティングされた粒子の形成が可能になることがわかっている（Ｈｅｌｌｒｕｐ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，５２９，１１６（２０１７）も参照されたい）。

本発明の目的は、従来技術の欠点を少なくとも部分的に緩和することを求めることを含む。したがって、本発明の目的は、レナリドマイド、関連する免疫調節化合物ポマリドマイドのための改善された薬物送達システムの提供、並びに例えばレナリドマイドなどの当該化合物のいずれか又は両方のためのデポー又はデポー形成製剤の提供を含む。

我々は、特に、レナリドマイドを含む新規の（例えば、注射可能な）組成物を作製し、ＡＬＤを使用して、金属及び／又はメタロイド酸化物コーティング層の混合物で活性成分の微粒子をコーティングし、コーティングされた粒子を次に（例えば、水性）ビヒクルに懸濁し得る。これらの製剤は、長期間にわたって活性成分を放出することによって有利な薬物動態プロファイルを生成し、顕著な初期バースト効果なしに、全身循環における治療上有効なレベルの薬物を提供する。本開示はまた、本明細書に記載されるように、ＡＬＤを使用して、化合物の微粒子を特定の酸化物コーティングでコーティングする、レナリドマイド又はポマリドマイドの新規組成物を提供する。

図１は、比較例３による、コーティングされていない粒子からのレナリドマイドのインビトロ放出プロファイルを示すグラフである。 図２は、実施例１による、４つの異なる層でコーティングされたレナリドマイドのインビトロ放出プロファイルを示すグラフである。 図３は、実施例２による、６つの異なる層でコーティングされたレナリドマイドのインビトロ放出プロファイルを示すグラフである。 図４は、脱凝集ステップを含むプロセスを使用して生成されたコーティングを有する粒子の透過型電子顕微鏡画像を示す。矢印は、適用された原子層の間の可視のインターフェーズを示す。 図５ａは、実施例１４に記載の様々な製剤のラットへの皮下投与後の、経時的なアザシチジン（アザシチジン）の用量正規化された血漿濃度を示す。 図５ｂは、実施例１４に記載の様々な製剤のラットへの皮下投与後の、経時的なアザシチジン（アザシチジン）の用量正規化された血漿濃度を示す。 図６は、実施例２１に従って調製されたコーティングされたレナリドマイド製剤のラット（ｎ＝６）への皮下投与後の経時的（ｈ）曲線における用量調整された血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。特に、図６は、比較例１５のコーティングされた粒子（５０ｍｇ／ｍＬ、薄い灰色の三角形）を含む製剤を表す。エラーバーは標準エラーを示す。 図７は、実施例２１に従って調製されたコーティングされたレナリドマイド製剤のラット（ｎ＝６）への皮下投与後の経時的（ｈ）曲線における用量調整された血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。特に、図７は、比較例１６のコーティングされた粒子（５ｍｇ／ｍＬ（濃い灰色の正方形）及び５０ｍｇ／ｍＬ（薄い灰色の円））を含む製剤を表す。エラーバーは標準エラーを示す。 図８は、実施例２１に従って調製されたコーティングされたレナリドマイド製剤のラット（ｎ＝６）への皮下投与後の経時的（ｈ）曲線における用量調整された血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。特に、図８は、実施例１７のコーティングされた粒子（１０ｍｇ／ｍＬ、黒い六角形）を含む製剤を表す。エラーバーは標準エラーを示す。 図９は、実施例２１に従って調製されたコーティングされたレナリドマイド製剤のラット（ｎ＝６）への皮下投与後の経時的（ｈ）曲線における用量調整された血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。特に、図９は、実施例１８のコーティングされた粒子（１０ｍｇ／ｍＬ、黒い菱形）を含む製剤を表す。エラーバーは標準エラーを示す。

本発明の１つの態様によれば、複数のコーティングされた粒子であって、
（ａ）レナリドマイド及びポマリドマイドからなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、固体コアであって、当該コアが、約１０ｎｍ（例えば、約０．１μｍ）～約７００μｍ（例えば、約１００μｍ又は約５０μｍ）の平均直径を有する、固体コアと、
（ｂ）当該コアを取り囲み、囲み、及び／又はカプセル化するコーティングであって、上記コーティングが、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化シリコン、酸化チタン、及び酸化アルミニウムからなる群から選択される少なくとも２つの金属及び／又はメタロイド酸化物の混合された酸化物を含む、コーティングと、を含む、複数のコーティングされた粒子が提供される。

以下に提供される実施例は、本発明のコーティングされたレナリドマイド粒子の製造、及びそれらの有利なインビトロ放出プロファイルを説明する。

「固形」という用語は、閉じ込められていないときにその形状及び密度を保持し、及び／又は分子が一般にそれらの間の反発力が許す限り強く圧縮されている物質のあらゆる形態を含むことが当業者によく理解されるであろう。固体コアは、コーティング材料の層を堆積することができる少なくとも固体の外面を有する。固体コアの内部も固体であってもよく、代わりに中空であってもよい。例えば、粒子が反応容器に入れられる前に噴霧乾燥される場合、それらは噴霧乾燥技術のために中空であってもよい。

固体コアは、レナリドマイド及び／若しくはポマリドマイド又はそのいずれかの薬学的に許容される塩を含み、この点で、本質的にレナリドマイド及び／若しくはポマリドマイド又は当該その塩からなり得るか、又は他の賦形剤、又は他の活性成分とともに、レナリドマイド及び／若しくはポマリドマイド又は当該その塩を含み得る。

レナリドマイド及び／若しくはポマリドマイド又はそのいずれかの薬学的に許容される塩から「本質的になる」とは、固体コアが本質的にレナリドマイド及び／若しくはポマリドマイド、又は当該その塩のみを含み、すなわち、賦形剤、担体などの非生物学的活性物質（後述）、及び他の活性物質を含まないことを含む。これは、コアが約５％未満、例えば約３％未満、例えば約２％未満、例えば約１％未満のそのような他の賦形剤及び／又は活性物質を含み得ることを意味する。

あるいは、レナリドマイド及び／若しくはポマリドマイド又はその薬学的に許容される塩を含むコアは、活性成分が１つ以上の医薬成分と混合されることを含み得、これは、アジュバント、希釈剤などの薬学的に許容される賦形剤を含み得、及び／又は他の生物学的に活性な成分を含み得る。

本発明に従ってコーティングされるコアに用いられ得る非生物学的に活性なアジュバント、希釈剤、及び担体は、炭水化物、例えばラクトース及び／若しくはトレハロースなどの糖、並びにマンニトール、ソルビトール、及びキシリトールなどの糖アルコールなどの水に可溶である薬学的に許容される物質、又は塩化ナトリウムなどの薬学的に許容される無機塩を含み得る。好ましい担体／賦形剤材料には、糖及び糖アルコールが含まれる。

レナリドマイド及び／若しくはポマリドマイド又はそのいずれかの薬学的に許容される塩は、結晶性、部分結晶性、及び／又はアモルファス状態で提示され得る。レナリドマイド及び／若しくはポマリドマイド又はそのいずれかの薬学的に許容される塩は、物理的形態に関係なく、ほぼ室温（例えば、約１８℃）及びほぼ大気圧で、固体状態にあるか、又は固体状態に変換され得る。活性剤（及び任意選択的に、本明細書に記載の他の医薬成分）はまた、例えば、ＡＬＤ反応器中でコーティングされている間、固体の形態のままであるべきであり、また、コーティングされている間、又は混合された酸化物コーティング材料によって覆われた後、物理的若しくは化学的にかなりの程度（すなわち、約１０％ｗ／ｗ以下）に分解してはならない。

レナリドマイド及び／若しくはポマリドマイドの薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、慣用的手段により、例えば、本発明の化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸又は塩基とを、任意選択的に溶媒中で、又は塩が不溶である媒体中で反応させ、次いで、標準的技法を用いて（例えば、真空中、凍結乾燥又は濾過によって）、当該溶媒又は当該媒体を除去することにより、形成されてもよい。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することなどによって、当業者に既知の技法を使用して調製され得る。

言及され得る特定の塩としては、例えば、ハロゲン化水素酸（ヒドロクロルド酸）、Ｌ－乳酸、酢酸（例えば酢酸及びトリフルオロ酢酸）、リン酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、クエン酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸、コハク酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、マレイン酸、アルキル及ぶアリールスルホン酸（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸を含む）などの酸付加塩が挙げられる。言及され得る特定の塩としては、レナリドマイドベンゼンスルホネート、レナリドマイドｐ－トルエンスフォネート及びレナリドマイドトリヒドロクロリド、ポマリドマイドトリフルオロ酢酸塩、並びにポマリドマイド塩が挙げられる。

本発明のレナリドマイド及び／若しくはポマリドマイド含有コアは、ナノ粒子、又はより好ましくは微粒子の形態で提供される。好ましい重量、数、又は体積に基づく平均直径は、約５０ｎｍ（例えば、約１００ｎｍ、約２５０ｎｍなど）～約３０μｍ、例えば、約５００ｎｍ～約１００μｍ、より具体的には、約１μｍ～約５０μｍ（約２５μｍなど、例えば、約２０μｍ）である。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、コアは、３μｍ～２０μｍ、例えば、５μｍ～１５μｍ、例えば、８μｍ～１２μｍ、例えば、９μｍ～１１μｍ、例えば、約１０μｍの平均直径を有する。

本明細書で言及されるコアの「平均直径」という用語は、重量、数、又は体積に基づく平均直径であり得る。本明細書で使用される場合、「重量基準平均直径」という用語は、平均粒径が、重量による粒径分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率（相対量）が、例えば、ふるい分け（例えば、湿式ふるい分け）によって得られる重量分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者に理解される。本明細書で使用される場合、「数基準平均直径」という用語は、平均粒径が、数による粒径分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率（相対量）が、例えば、顕微鏡検査によって測定された数分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者に理解される。本明細書で使用される場合、「体積基準平均直径」という用語は、平均粒径が、体積による粒径分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率（相対量）が、例えば、レーザー回折によって測定された体積分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者に理解される。当業者はまた、面積ベースの平均直径などの平均直径を表現する他の好適な方法があり、平均直径のこれらの他の表現は、本明細書で使用されるものと交換可能であることを理解するであろう。例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｌｔｄ（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）及びＳｈｉｍａｄｚｕ（Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）が販売する機器など、この分野でよく知られている他の機器を用いて、粒径を測定し得る。

粒子は、球形であり得、すなわち、それらは、約２０未満、より好ましくは約１０未満、例えば約４未満、特に約２未満のアスペクト比を有し、及び／又は粒子の少なくとも約９０％、平均値の約５０％以下、例えば、その値の約３０％以下、例えば、その値の約２０％以下における半径（重心から粒子表面まで測定）の変動を有し得る。

それにもかかわらず、本発明によれば、任意の形状への粒子のコーティングも可能である。例えば、不規則な形状（例えば、「レーズン」形状）、針形状、薄片形状又は直方体形状の粒子をコーティングし得る。非球形粒子の場合、サイズは、例えば同じ重量、体積、又は表面積の対応する球形粒径として示され得る。中空粒子、並びに繊維状又は「もつれた」粒子などの細孔、隙間などを有する粒子もまた、本発明に従ってコーティングされ得る。

粒子は、それらがコーティングされるのに好適な形態で得ても、その形態（及び本明細書で指定されたサイズの範囲）で、例えば、粒径縮小プロセス（例えば）、特定の重量ベースの平均直径（本明細書で定義される）への（粉砕、切断、ミリング、又は研削）によって、例えば、湿式研削、乾式研削、エアジェットミリング（極低温微粉化を含む）、遊星ボールミリングなどのボールミリング、並びにエンドランナーミル、ローラーミル、振動ミル、ハンマーミル、ローラーミル、流体エネルギーミル、ピンミルなどを利用することによって、得てもよい。代替的に、粒子は、例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥、噴霧凍結乾燥、真空乾燥、超臨界流体の使用を含む沈殿、若しくは他のトップダウン法（すなわち、例えば、研削などによって、大きい粒径を小さくすること）、又はボトムアップ法（すなわち、例えば、ゾルゲル技術、結晶化などによって、小さい粒径を大きくすること）によって、好適なサイズ及び形状に直接調製され得る。代替的に、ナノ粒子は、ガス凝縮、摩滅、化学沈殿、イオン注入、熱分解、水熱合成などのようなよく知られた技術によって作製され得る。

粒子を、それらの生成に由来し得る不純物を除去するために、洗浄及び／又は綺麗にし、次いで、それらを乾燥させる必要があり得る（コアを含む粒子が最初に提供される方法によって異なる）。乾燥は、蒸発、噴霧乾燥、真空乾燥、凍結乾燥、流動床乾燥、マイクロ波乾燥、ＩＲ放射、ドラム乾燥などを含む、当業者に知られている多くの技術によって実施され得る。乾燥したら、コアは、次いで、研削、スクリーニング、ミリング、及び／又は乾式超音波処理によって脱凝集され得る。代替的に、コアは、例えば、粒子を真空及び／又は高温に曝露することによって、その表面上に吸収され得る任意の揮発性物質を除去するために処理され得る。

コアの表面は、コーティング材料の第１の層を塗布する前に、例えば、過酸化水素、オゾン、フリーラジカル含有反応物で処理することによって、又はコアの表面にフリー酸素ラジカルを創出するためにプラズマ処理を適用することによって、化学的に活性化され得る。これにより、ＡＬＤ前駆体のコア上に有利な吸着部位／核形成部位が生成され得る。

上記で定義されるように、混合酸化物は、酸素に加えて、２つ以上の化学元素の酸化物を指す。この用語は、本明細書に記載される金属及び／又はメタロイドを含む、当該化学元素の複数の酸化物の混合物を指し得る。混合酸化物は、複酸化物と呼ばれ得る。混合酸化物は、異種又は均質であり得る。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、当該混合された酸化物中の少なくとも２つの金属及び／又はメタロイド酸化物は、酸化鉄、より好ましくは酸化亜鉛、酸化シリコン、酸化チタン、及び酸化アルミニウムからなる群から選択される。本発明によれば、酸化物のうちの少なくとも１つは、酸化亜鉛又は酸化シリコンであり得る。酸化物のうちの少なくとも１つは、酸化亜鉛であることが好ましく、例えば、混合された酸化物は、酸化亜鉛と酸化アルミニウムとの混合物、又は酸化亜鉛と酸化シリコンとの混合物を含む。

この点で、レナリドマイド及び／若しくはポマリドマイド含有コアは、好ましくは、本明細書記載の酸化亜鉛、及び１つ以上の他の金属及び／又はメタロイド酸化物（例えば、酸化チタン、酸化アルミニウム又は酸化シリコン）の混合物を含むコーティング材料で、酸化亜鉛と他の酸化物との原子比が少なくとも約１：６（例えば、少なくとも約１：４、例えば、少なくとも１：２）、好ましくは少なくとも約１：１（例えば、少なくとも約１．５：１、例えば、少なくとも約２：１）（少なくとも約２．２５：１を含む、例えば、少なくとも約２．５：１（例えば、少なくとも約３．２５：１又は少なくとも約２．７５：１（約３：１を含む））、及び最大（すなわち、最大）約６：１まで（最大約５．５：１を含む）、又は最大約５：１、例えば、最大約４．５：１（最大約４：１を含む）（例えば、最大約３．７５：１）でコーティングされる。

レナリドマイド含有コアは、酸化亜鉛、及び１つ以上の他の金属及び／又はメタロイド酸化物の混合された酸化物を含むコーティング材料で、酸化亜鉛と他の酸化物との原子比が少なくとも約２：１（例えば、少なくとも約２．２５：１、例えば、少なくとも約３．５：１（少なくとも約２．５：１（例えば、少なくとも約３．２５：１又は少なくとも約２．７５：１（３：１を含む）を含む）、及び約５：１以下、例えば、約４．５：１以下（約４：１以下を含む）（例えば、最大約３．７５：１）でコーティングされ得る。一実施形態では、当該他の酸化物は、酸化アルミニウムである。別の実施形態では、当該他の酸化物は、酸化シリコンである。

酸化亜鉛及び酸化シリコンとの混合物を含む本発明の混合された酸化物の場合、当該混合された酸化物中の亜鉛とシリコンとの原子比は、約１：６と、最大で約６：１との間であり、例えば、約１：４～約４：１、例えば、１：２．５～約３．５：１、例えば、１：２、好ましくは、約１：１と、最大で約６：１との間であり、例えば、約２：１～約５：１、例えば、約２：１～約４：１、例えば、約２．５：１～約３．５：１、例えば、約３：１であり得る。更なる実施形態では、当該混合された酸化物中の亜鉛とシリコンとの原子比は、約１：１～約２：１、又は約２：１～約３：１、又は約３：１～約４：１であり得る。

酸化亜鉛及び酸化アルミニウムとの混合物を含む本発明の混合された酸化物の場合、当該混合された酸化物中の亜鉛とアルミニウムとの原子比は、約１：６と、最大で約６：１との間であり、例えば、約１：４～約４：１、例えば、１：２．５～約３．５：１、例えば、１：２、好ましくは、約１：１と、最大で約６：１との間であり、例えば、約２：１～約５：１、例えば、約２：１～約４：１、例えば、約２．５：１～約３．５：１、例えば、約３：１である。更なる実施形態では、当該混合された酸化物中の亜鉛とシリコンとの原子比は、約１：１～約２：１、又は約２：１～約３：１、又は約３：１～約４：１である。

生物学的に活性な薬剤を含むコアにコーティングを塗布する好ましい方法には、ＡＬＤなどの気相技術、又は原子層エピタキシー（ＡＬＥ）、分子層堆積（ＭＬＤ、ＡＬＤと同様の技術であるが、原子の代わりに分子（通常、有機分子）が各パルスで堆積する点で異なる）、分子層エピタキシー（ＭＬＥ）、化学気相堆積（ＣＶＤ）、原子層ＣＶＤ、分子層ＣＶＤ、物理蒸着（ＰＶＤ）、スパッタリングＰＶＤ、反応性スパッタリングＰＶＤ、蒸着ＰＶＤ及び二元反応シーケンス化学などの関連技術が含まれる。ＡＬＤは、本発明による好ましいコーティング方法である。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、コアに適用されるコーティングの総厚は、約０．２ｎｍ～約２μｍである。一実施形態では、コーティングの当該総厚は、約０．５ｎｍ～約２μｍ、例えば、約０．５ｎｍ～約２μｍ、例えば、約１ｎｍ～約２μｍ、例えば、約２ｎｍ～約２μｍである。一実施形態では、コーティングの当該総厚は、約０．５ｎｍ～約５００ｎｍ、例えば、約１ｎｍ～約４００ｎｍ、例えば、約２ｎｍ～約３００ｎｍである。一実施形態では、コーティングの当該総厚は、約０．５ｎｍ～約５０ｎｍ、例えば、約１ｎｍ～約４０ｎｍ、例えば約１ｎｍ～約３０ｎｍ、例えば、約１ｎｍ～約２５ｎｍ、例えば、約１ｎｍ～約２０ｎｍ、例えば、約１ｎｍ～約１５である。一実施形態では、コーティングの当該総厚は、約２ｎｍ～約３０ｎｍ、例えば、約３ｎｍ～約３０ｎｍ、例えば、約４ｎｍ～約３０ｎｍ、又は約３ｎｍ～約２０ｎｍ、例えば、約４ｎｍ～約２０ｎｍである。一実施形態では、コーティングの当該総厚は、約２ｎｍ～約１５ｎｍ、例えば、約３ｎｍ～約１５ｎｍ、例えば、約３ｎｍ～約１０ｎｍ、例えば、約４ｎｍ～約１５ｎｍ、例えば、約４ｎｍ～約１０ｎｍである。一実施形態では、コーティングの当該総厚は、約５ｎｍ～約１０ｎｍである。

各個々の層の最小の厚さは、平均で約０．１、より具体的には約０．３ｎｍの範囲（約０．５ｎｍ、例えば、約０．７５ｎｍ、例えば、約１ｎｍを含む（約１．５ｎｍ、例えば、約２．２５ｎｍ、例えば、約３ｎｍ、例えば、約５ｎｍ、例えば、約１０ｎｍを含む）となる。

各個々の層の平均厚さは、少なくとも０．３ｎｍ、例えば、約１．５ｎｍ、例えば、約２．２５ｎｍ、例えば、約３ｎｍ、例えば、約５ｎｍ、例えば、約１０ｎｍであり得る。

各個々の層／コーティング／シェルの最大の厚さは、コアのサイズ（最初は）、及びその後の以前に塗布されたコーティングを有するコアのサイズに依存することになり、そのコア、又は以前にコーティングが塗布されたコアの平均で平均直径（すなわち、重量、数、又は体積に基づく平均直径）の約１００分の１になり得る。

好ましくは、平均直径が約１００ｎｍ～約１μｍである粒子の場合、コーティングの総厚は、平均で約１ｎｍ～約５ｎｍでなければならず、平均直径が約１μｍ～約２０μｍの粒子の場合、コーティングの厚さは、平均で約１ｎｍ～約１０ｎｍでなければならず、平均直径が約２０μｍ～約７００μｍの粒子の場合、コーティングの厚さは、平均で約１ｎｍ～約１００ｎｍでなければならない。

ＡＬＤが用いられる場合、上記の混合酸化物コーティングは、第１の亜鉛含有前駆体、他の金属含有前駆体、又はメタロイド含有前駆体をＡＬＤ反応器チャンバーに供給し（いわゆる「前駆体パルス」で）、粒子の表面に吸着された原子又は分子（例えば、亜鉛含有、他の金属含有、又はメタロイド含有）単分子層を形成することによって調製され得る。次いで、第２の前駆体（例えば、水）を反応器内にパルスし、第１の前駆体と反応させ、基板表面上に亜鉛、金属又はメタロイド酸化物の単分子層をそれぞれ形成する。その後のパージパルスの後、第１の前駆体の更なるパルスが続き、したがって、同じ事象の新たなサイクル（いわゆる「ＡＬＤサイクル」）が開始される。

ほとんどの場合、連続する反応の最初のものは、ヒドロキシ基（－ＯＨ）又は一級若しくは二級アミノ基（－ＮＨ_２若しくはＲが、例えばアルキル基などの脂肪族基である－ＮＨＲ）などのコーティングされる表面にいくつかの官能基又は遊離電子対又はラジカルを伴う。個々の反応は、有利には、次の反応を行う前に、全ての過剰な試薬及び反応生成物が本質的に除去されるような条件下で、別々に実施される。

本発明の更なる態様によれば、複数の粒子であって、
（ａ）１０ｎｍ（例えば、約０．１μｍ）～約７００μｍ（例えば、約１００μｍ若しくは約５０μｍ、又は本明細書に記載の粒径範囲のうちの１つ以上）である、重量、数、又は体積に基づく平均直径を有し、
（ｂ）少なくとも部分的に、無機材料のコーティングによってコーティングされた、レナリドマイド及びポマリドマイドからなる群から選択される化合物、又はいずれかの化合物の薬学的に許容される塩を含む、固体コアを含み、当該無機材料のコーティングが、
（ｉ）酸化亜鉛（ＺｎＯ）と、
（ｉｉ）１つ以上の他の金属及び／又はメタロイド酸化物との混合物を含み、
原子比（（ｉ）：（ｉｉ））が、少なくとも約１：６と、最大で約６：１との間である、複数の粒子が提供される。

好ましくは、原子比（（ｉ）：（ｉｉ））が、少なくとも約１：１と、最大で約６：１である、複数の粒子が提供される。

１つ以上の他の金属及び／又はメタロイド酸化物に対する酸化亜鉛どの金属酸化物の原子比が（例えば）約１：１～約６：１である混合酸化物コーティングを作製するために、当業者は、他の酸化物の１つのＡＬＤサイクル（すなわち単分子層）ごとに、約１～約６のＡＬＤサイクルの、例えば、酸化亜鉛も堆積されなければならないことを理解するであろう。例えば、３：１の重量比（例えば、亜鉛：他の酸化物）の混合酸化物コーティングが形成される場合、３つの例えば、亜鉛含有前駆体パルスの後に、それぞれ第２の前駆体パルスが続き得、例えば、酸化亜鉛の３つの単分子層が形成され、次いで、他の金属及び／又はメタロイド含有前駆体の１つのパルスが続き、第２の前駆体パルスが続き、他の金属及び／又はメタロイドの酸化物の１つの単分子層が形成される。あるいは、例えば、酸化亜鉛の６つの単分子層の後に、約３：１の全体的な原子比を提供するように、他の酸化物の２つの単分子層、又は任意の他の組み合わせが続いてもよい。この点で、関連する酸化物を生成するためのパルスの順序は、結果として生じる原子比が最終的に関連する範囲内にある限り、重要ではない。

言及され得る亜鉛以外の金属及び／又はメタロイド要素には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、貴金属、遷移金属、遷移後金属、ランタニドなどが含まれる。言及され得る金属及びメタロイドには、アルミニウム、チタン、マグネシウム、鉄、ガリウム、ジルコニウム、ニオブ、ハフニウム、タンタル、ランタン、及び／又はシリコン、より好ましくは、アルミニウム、チタン、マグネシウム、鉄、ガリウム、及び／又はジルコニウムが含まれる。言及され得る特定の金属及び／又はメタロイド要素には、アルミニウム及びシリコンが含まれる。

したがって、混合された酸化物コーティング材料は、好ましくは、酸化アルミニウム（Ａｌ_２Ｏ_３）及び／又は二酸化シリコン（ＳｉＯ_２）のうちの１つ又は他のもの、又は両方を含む。

ＡＬＤでは、コーティング材料の層は、約２０℃～約８００℃、又は約４０℃～約２００℃、例えば、約４０℃～約１５０°、例えば、約５０℃～約１００℃のプロセス温度で塗布され得る。最適なプロセス温度は、コアに採用される前駆体及び／又は物質（生物学的に活性な薬剤、例えば、レナリドマイド若しくはポマリドマイド又はいずれかの塩を含む）の反応性、並びに／又はコア物質の融点に依存する。約３０℃～約１００℃などのより低い温度が用いられることが好ましい。特に、上記方法の一実施形態では、約２０℃～約８０℃、例えば、約３０℃～約７０℃、例えば、約４０℃～約６０℃、例えば、約５０℃の温度が用いられる。

約５０℃～約１００℃などの低温でＡＬＤを使用して酸化亜鉛を含むコーティングを塗布すると（アモルファス層を形成する酸化アルミニウム及び酸化チタンなどの他のコーティング材料とは異なり）、コーティング材料は、その性質上大部分が結晶性であることを、我々は見出した。

理論に制限されることなく、酸化亜鉛は結晶性であるため、酸化亜鉛のみがコーティング材料として採用される場合、ＡＬＤによって堆積される酸化亜鉛の隣接する結晶間に界面が形成され得、これによって、酸化亜鉛が部分的に溶解する担体システム、媒体、又は溶媒（例えば、水性溶媒系）が、その中に懸濁後に侵入し得ることが理解される。これは、作製することが意図されるデポー形成組成物には速すぎる溶解を引き起こし得ると考えられる。

更に、以前の研究では、水性媒体に懸濁した場合、酸化亜鉛でコーティングされた活性成分を含む製剤の相対的な生物学的利用能が、コーティングされていない活性成分よりも低いことが示されている。我々は、この相対的な生物学的利用能の低下は、活性成分が全身循環に放出され得る前の活性成分の分解によるものであると考えている。上記のような酸化亜鉛コーティング内の結晶界面を通る水の貫通は、コーティングされた粒子の内部内の活性成分の加水分解をもたらすと考えられる。

我々は、これらの問題が、本明細書に記載されているように混合酸化物コーティングを作製することによって緩和され得ることを発見した。特に、これらの問題は、本明細書に定義されるように、２つ以上の金属及び／又はメタロイド酸化物（混合酸化物）コーティングの混合物を作製することによって緩和され得ることが、ここでわかった。特に、完全にではないが、主に酸化亜鉛で構成され得る、本明細書に記載されているような混合酸化物コーティングを形成することにより、本質的に非晶質、又は結晶性材料と非晶質材料との間の複合材料であるように見えるコーティング、及び／又は水などの注入ビヒクルの侵入を低減し得るコーティングで活性成分をコーティングすることができた。この点で、前述の知覚された界面の存在は、本発明の混合酸化物態様を、不均一な方法（他の酸化物が界面によって形成された間隙を「充填する」方法）、又は均質な方法（最初に界面が潜在的に回避される方法で、堆積中に混合酸化物材料の真の複合材料が形成される方法）のいずれかで採用することによって、減少又は完全に回避され得るように思われる。以下に記載されるように、本発明による製剤は、コーティングされていないナリドマイド又はポマリドマイドと同等の相対的な生物学的利用能を示す。

したがって、本発明によると、本発明による複数のコーティングされた粒子を調製する方法が更に提供され、コーティングされた粒子は、気相堆積技術によって、固体コア及び／又は以前にコーティングされた固体コア上に混合された酸化物を形成する少なくとも２つの金属及び／又はメタロイド酸化物の前駆体を塗布することによって作製される。金属酸化物又はメタロイド酸化物を形成するための前駆体は、多くの場合、水、酸素、オゾン、及び／又は過酸化水素などの酸素前駆体、並びに金属及び／又はメタロイド化合物、典型的には有機金属化合物又は有機メタロイド化合物を含む。

前駆体の非限定的な例は以下のとおりである：酸化亜鉛の前駆体は、水及びジエチル亜鉛などのジＣ_１－Ｃ_５アルキル亜鉛であり得る。酸化アルミニウムの前駆体は、水及びトリメチルアルミニウムなどのトリＣ_１－Ｃ_５アルキルアルミニウムであり得る。酸化シリコン（シリカ）の前駆体は、酸素前駆体としての水、並びにシラン、アルキルシラン、アミノシラン、及びオルトケイ酸テトラエチルエステルであり得る。酸化鉄の前駆体としては、酸素、酸素前駆体としてオゾン及び水、並びにジＣ_１－Ｃ_５アルキル鉄、ジシクロプロピル鉄、及びＦｅＣｌ_３が挙げられる。当業者は、どの前駆体が本明細書に開示される目的に適しているかを認識していることが理解されるであろう。

使用される気相堆積反応器チャンバーは、任意選択で、及び／又は好ましくは、固定気相堆積反応器チャンバーであってもよい。用語「静止」は、気相堆積反応器チャンバーの文脈において、例えば、関連する機械によって引き起こされるような無視できる動き及び／又は振動を除外して、気相堆積技術を実行するために使用中に反応器チャンバーが静止したままであることを意味すると理解されるであろう。

更に、いわゆる「ストップフロー」プロセスが採用され得る。ストップフロープロセスを使用して、第１の前駆体が反応器チャンバーに供給され、第１の前駆体が反応器チャンバーからパージされる前に、第１の前駆体は、所定の期間（浸漬時間とみなされ得る）、反応器チャンバー内のコアに接触させられ得る。所定の期間の間、好ましくは、気体の流れをもたらし得るポンプの実質的な欠如、及び／又はコアの機械的撹拌の実質的な欠如がある。

ストップフロープロセスの採用は、各ガスが粉末などの高いアスペクト比の基板に適合して拡散することを可能にすることによって、コーティングの均一性を高めることができる。前駆体が表面上で反応するのにより多くの時間が与えられるため、反応性が遅い前駆体を使用する場合、利点は更に顕著になり得る。これは、特に、本発明による混合酸化物コーティングを堆積させるときに明らかであり得る。例えば、本明細書に記載されるように混合された酸化亜鉛／酸化アルミニウムコーティングを堆積させるとき、我々は、ジエチル亜鉛（ＤＥＺ）などの亜鉛含有前駆体が、例えば、トリメチルアルミニウム（ＴＭＡ）などのアルミニウム含有前駆体よりも基板の表面に向かって低い反応確率を有することを見出した。

良好なシェル完全性及びより制御された放出プロファイルを有するコーティングを生成することに加えて、そのようなストップフロープロセスの採用は、特定のコーティング組成物を達成する能力を改善し得る。

例えば、上記のように、得られたシェル内の亜鉛とアルミニウムとの間の原子比が３：１であるコーティングを製造するために気相技術を採用しようとすると、前駆体の連続的な流れを使用して材料を堆積させる場合よりも、ストップフロープロセスを使用して３：１に非常に近い比率が達成され得ることがわかった。

好ましくは、及び／又は任意選択で、「マルチパルス」技術を採用して、第１の前駆体、第２の前駆体、又は両方の前駆体を反応器チャンバーに供給してもよい。そのようなマルチパルス技術を使用して、それぞれの前駆体は、複数の「サブパルス」として反応器チャンバーに供給され得、各々は、１つの連続したパルスとしてではなく、例えば、１秒から約１分（気相堆積反応器のサイズ及び性質に応じて）のような短い期間を持続する。前駆体は、各サブパルスの後、所定の期間、例えば、約１～５００秒、約２～２５０秒、約３～１００秒、約４～５０秒、又は約５～１０秒、例えば９秒、反応器チャンバー内のコアに接触させてもよい。繰り返しになるが、気相堆積反応器のサイズ及び性質に応じて、この時間は、最大数分（例えば、最大約３０分）まで延長することができる。サブパルスの導入、続いて一定期間の浸漬時間は、所定の回数、例えば、約５～１０００回、約１０～２５０回、又は約２０～５０回、単一のステップで繰り返され得る。

本発明によるプロセスは、
（１）酸化鉄、酸化亜鉛、酸化シリコン、酸化チタン、及び酸化アルミニウムからなる群から選択される１つ以上の金属及び／又はメタロイド酸化物の前駆体を塗布するステップであって、それによって、気相堆積技術によって、当該固体コア上に層が形成される、塗布するステップと、
（２）ステップ（１）中に形成されたコーティングされた固体コア凝集体を解凝集するステップと、
（３）ステップ（２）からの解凝集したコーティングされた固体コアに、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化シリコン、酸化チタン、及び酸化アルミニウムからなる群から選択される少なくとも１つの金属及び／又はメタロイド酸化物の前駆体を塗布するステップであって、それによって、気相堆積技術によって、当該以前にコーティングされた固体コア上に別の層が形成される、塗布するステップと、
（４）ステップ（２）及び（３）を１回以上繰り返して、当該固体コアを囲むコーティングの総厚を増加させるステップと、を更に含み得、
上記層のうちの少なくとも１つは、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化シリコン、酸化チタン、及び酸化アルミニウムからなる群から選択される少なくとも２つの金属及び／又はメタロイド酸化物の前駆体を塗布することによって形成され、それによって混合された酸化物が形成される。したがって、ステップ１、３又は４の当該層のうちの少なくとも１つは、混合された酸化物を含む。

この点で、コアは、本明細書に定義されるような混合酸化物コーティングの１つ以上の別個の個別の層で本発明により、コーティングされ得る。好ましくは、２つ以上の別個の個別の混合酸化物の層、コーティング又はシェル（これらの用語は本明細書で互換的に使用される）が、活性成分を含む固体コアに順次塗布される（すなわち、「別個に塗布される」）。

「別個の層、コーティング、又はシェル」の「別個の塗布」は、固体コアが、コーティング材料の第１の層でコーティングされ、この層は、本明細書に記載されるように、２つ以上の（例えば、複数の、又は一組の）サイクルによって形成され、各サイクルは、酸化亜鉛、又は他の金属若しくは／又はメタロイド酸化物（必要に応じて）を生成し、次いで、得られたコーティングされたコアは、何らかの形態の脱凝集ステップに供されることを意味する。

言い換えれば、「気相堆積（例えばＡＬＤ）サイクル」を数回繰り返して、例えば１０、２５、又は１００サイクルからなり得るサイクルの「気相堆積（例えばＡＬＤ）セット」を提供することができる。しかしながら、この一連のサイクルの後、コーティングされたコアは、何らかの形態の脱凝集プロセスに供され、これには、更なる一連のサイクルが続く。

このプロセスは、必要に応じて何度も繰り返され得、したがって、最終的なコーティングの中にある複数の一連のサイクルによって生成されるコーティング材料の個別の層の数は、これらの断続的な脱凝集ステップの数に対応し、最終的な機械的脱凝集は、コーティング材料の最終的な層（一連のサイクル）の塗布の前に行われる。

本発明によれば、コーティングは、１～約２０層の当該個別の層、例えば、１～約１０層の個別の層、２～８層の個別の層を含み、１つ以上の混合された酸化物を含む。当該コーティングは、例えば、１～１９層、例えば、１～１８層、例えば、１～１７層、例えば、１～１６層、例えば、１～１５層、例えば、１～１４層、例えば、１～１３層、例えば、１～１２層、例えば、１～１１層、例えば、１～１０層、例えば、１～９層、例えば、１～８層、例えば、１～７層、例えば、１～６層の当該個別の層を含み得る。別の実施形態では、当該コーティングは、２～２０層、例えば、２～１９層、例えば、２～１８層、例えば、２～１７層、例えば、２～１６層、例えば、２～１５層、例えば、２～１４層、例えば、２～１３層、例えば、２～１２層、例えば、２～１１層、例えば、２～１０層、例えば、２～９層、例えば、２～８層、例えば、２～７層、例えば、２～６層の当該個別の層を含む。別の実施形態では、当該コーティングは、３～２０層、例えば、３～１９層、例えば、３～１８層、例えば、３～１７層、例えば、３～１６層、例えば、３～１５層、例えば、３～１４層、例えば、３～１３層、例えば、３～１２層、例えば、３～１１層、例えば、３～１０層、例えば、３～９層、例えば、３～８層、例えば、３～７層、例えば、３～６層の当該個別の層を含む。別の実施形態では、当該コーティングは、４～２０層、例えば、４～１９層、例えば、４～１８層、例えば、４～１７層、例えば、４～１６層、例えば、４～１５層、例えば、４～１４層、例えば、４～１３層、例えば、４～１２層、例えば、４～１１層、例えば、４～１０層、例えば、４～９層、例えば、４～８層、例えば、４～７層、例えば、４～６層の当該個別の層を含む。特定の実施形態では、当該コーティングは、２層、３層、４層、５層、６層、７層、８層、９層又は１０層の当該個別の層（３～７層、例えば、４～６層の当該個別の層を含む）含み得る。

上記のプロセスのステップ１及び／又は３（及び４）で形成された別個の個別の層は、本明細書に記載及び／又は定義されるように、１つ又は複数のＡＬＤサイクルからの堆積を含み得る。典型的には、各別個の個別の層は、１～５０のＡＬＤサイクル、例えば、１０～４０のＡＬＤサイクル、例えば、１５～３５のＡＬＤサイクル、例えば、２０～３０のＡＬＤサイクル、例えば、２２～２６のＡＬＤサイクルの堆積を含む。

本発明によれば、「解凝集」及び「脱凝集」という用語は、コーティングされた粒子を指すときに互換的に使用され、コーティングされた粒子凝集体の解凝集は、好ましくは、機械的ふるい分け技術によって行われる。

コーティング／シェルを塗布した後、超音波処理などの１つ以上の脱凝集ステップを実行すると、コーティングされた粒子が、より厚いコーティングを塗布した直後、本質的に、より緊密に「結合」又は「接着」されるため、層／コーティングにおいて摩耗、ピンホール、破損、間隙、亀裂、及び／又は空隙（以下「亀裂」）が生じることがわかった。これにより、脱凝集が起こると、生物学的に活性な成分を含むコアが元素にさらされる可能性がある。

例えば、患者に投与する前に、懸濁液中に試料を提供することが意図される場合、コーティングにピンホール又は亀裂のない脱凝集した一次粒子を提供する必要がある。そのような亀裂により、投与直後の活性成分の血漿中濃度において、望ましくない初期ピーク（バースト）が生じる。

より詳細に以下記載される脱凝集ステップのうちの１つ以上を実施することで、コーティング材料の最終層において、顕著に少ないピンホール、間隙、又は亀裂が生じ、その層／コーティングで完全に被覆されるだけでなく、医薬製剤化前及び／又は中に形成されたコーティング材料の層を破壊しない様式で、粒子が容易に（例えば、ボルテックスなどの非侵襲的な技術を使用して）脱凝集され得る様式で被覆される粒子が生じることを、我々は発見した。

この点で、混合酸化物コーティングは、典型的には、活性成分を含む当該固体コアを完全に取り囲み、囲み、及び／又はカプセル化する。このようにして、関連する活性成分が可溶性である溶媒と薬物が直接接触することに起因する最初の薬物濃度バーストのリスクを最小限に抑える。これは、体液だけでなく、そのようなコーティングされた粒子が注射前に懸濁され得る任意の媒体も含み得る。

したがって、本発明の一実施形態では、本明細書に開示されるような粒子が提供され、当該コアを取り囲み、囲み、及び／又はカプセル化する当該コーティングは、固体コアの表面の少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約６５％、例えば、少なくとも約７５％、例えば、少なくとも約８０％、より具体的には、少なくとも約９０％、例えば、少なくとも約９１％、例えば、少なくとも約９２％、例えば、少なくとも約９３％、例えば、少なくとも約９４％、例えば、少なくとも約９５％、例えば、少なくとも約９６％、例えば、少なくとも約９７％、例えば、少なくとも約９８％、例えば、少なくとも約９９％、例えば、おおよそ若しくは約１００％をカバーし、コーティングは、本質的に、当該コアを完全に取り囲み、囲み、及び／又はカプセル化する。

本明細書で使用される場合、「本質的に完全にコーティングして、当該コアを完全に取り囲み、囲み、及び／又はカプセル化する」という用語は、固体コアの表面の少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の被覆を意味する。

あるいは、本明細書に記載のプロセスは、活性成分が制御されない方法で放出され得る当該亀裂が本質的に存在しない、脱凝集したコーティングされた粒子をもたらし得る。

放出を制御するという点でその本質的な機能に影響を及ぼすことなく、いくつかの軽微な亀裂が当該コーティングに現れることがあるが、更なる実施形態では、粒子の少なくとも約９０％が、当該コアを取り囲み、囲み、及び／又はカプセル化するコーティングに亀裂を示さない、本明細書に開示されるような粒子が提供される。一実施形態では、少なくとも約９１％、例えば、少なくとも約９２％、例えば、少なくとも約９３％、例えば、少なくとも約９４％、例えば、少なくとも約９５％、例えば、少なくとも約９６％、例えば、少なくとも約９７％、例えば、少なくとも約９８％、例えば、少なくとも約９９％、例えば、おおよそ１００％の粒子は、当該亀裂を示さない。

あるいは、コーティングに「本質的に当該亀裂がない」とは、コーティングされた粒子の表面の約１％未満が、摩耗、ピンホール、破損、間隙、亀裂及び／又は空隙（それを通して活性成分が潜在的に（例えば、元素に）さらされる）を含むことを意味する。

コーティングされたコアは、連続プロセスによって当該装置から取り出されることなく、内部で前述の脱凝集プロセスに供され得る。このようなプロセスは、反応器内に配置されたふるいを通して当該コアをコーティングすることによって形成された固体生成物塊を強制することを含み、第二のコーティング及び／又は更なるコーティングに供される前に、当該反応器内で適用された強制手段によってコーティングされたコアを強制すると、粒子の凝集体を脱凝集するように構成される。このプロセスは、本明細書に記載されているように、最終的なコーティングを塗布する前に、必要な回数及び／又は適切な回数だけ継続される。

反応容器内にふるいを置くことは、粒子を反応器から取り出す必要のない連続プロセスによって、コーティングを塗布することができることを意味する。したがって、粒子を手動で取り扱う必要はなく、凝集粒子を脱凝集するために外部の機械も必要ない。これにより、コーティングプロセスが実施される時間が大幅に短縮されるだけでなく、より便利になり、有害な（例えば、有毒な）材料が人員によって取り扱われるリスクが軽減される。また、手作業を制限することでプロセスの再現性を高め、汚染のリスクが軽減される。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、ステップ２は、ステップ（１）中に形成されたコーティングされた固体コア凝集体を解凝集する前に、コーティングされた固体コアを気相堆積反応器から出すステップと、ステップ（１）中に形成されたコーティングされた固体コア凝集体を解凝集した後に、コーティングされた固体コアを反応器に戻すステップと、を更に含む。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、気相堆積技術は、原子層堆積、化学気相堆積、及び物理的気相堆積から選択される。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、気相堆積技術は、原子層堆積（ＡＬＤ）である。ＡＬＤは、アクセスが困難な領域又は表面を有する複雑で不均一な構造上の層の堆積に特に有用であり得ることが理解されるであろう。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、当該前駆体は、
水、酸素、オゾン及び／又は過酸化水素などの酸素含有前駆体と、
ジエチル亜鉛、トリメチルアルミニウム、及びオルトケイ酸テトラエチルエステルから選択される金属及び／又はメタロイド化合物である。

あるいは及び／又は好ましくは、コーティングされたコアは、ＡＬＤ反応器などのコーティング装置から取り出され、その後、例えば、国際特許出願第２０１４／１８７９９５号に記載されているように、外部脱凝集ステップに供され得る。そのような外部脱凝集ステップは、湿った状態又は乾いた状態での超音波処理などの撹拌を含み得るか、又は好ましくは、反応器から出された得られた固体生成物塊を、次のコーティングステップのために粒子をコーティング装置に戻す前に、例えば、以下に記載されるように、粒子を脱凝集させるために、例えば、ふるい又はメッシュを通すことによって、ふるいにかけることを含み得る。ここでも、このプロセスは、最終的なコーティングを塗布する前に、必要な回数及び／又は適切な回数だけ継続することができる。

外部脱凝集プロセスでは、脱凝集は、代替的に、湿った状態又は乾いた状態のコーティングされた粒子を、ノズルエアロゾル発生、ミリング、粉砕、撹拌、高剪断混合及び／又は均質化のうちの１つ以上に供することによって、行うことができる。脱凝集のステップが湿った状態の粒子に対して実行される場合、脱凝集した粒子は、次のコーティングステップの前に、（コアに関して前述したように）乾燥されるべきである。

しかしながら、かかる外部プロセスにおいて、脱凝集ステップは、１つ以上のふるい分けステップを含み、これは、ジェットふるい分け、手動ふるい分け、振動ふるい振盪、水平ふるい振盪、タップふるい分け、又は（好ましくは）以下に記載されるような音波ふるい分け、又はこれらのふるい分けステップの任意の組み合わせを含む同様のプロセスを含み得る。当業者は、本明細書に開示される目的のために使用され得る異なる適切なふるい分け技術を認識している。好適な音波シフターのメーカーとしては、Ａｄｖａｎｔｅｃｈ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ、Ｅｎｄｅｃｏｔｔ、及びＴｓｕｔｓｕｉが挙げられる。

振動ふるい分け技術は、当該コアをコーティングすることによって形成された固体生成物塊を、反応器の内部又は（好ましくは）外部（すなわち、外側）に位置するふるいに振動的に通す手段を伴い得、任意の粒子凝集体を、コーティング材料の第２の及び／又は更なる層に供する前に、コーティングされたコアを当該振動的に通す際に脱凝集するように構成される。このプロセスは、コーティング材料の最終層を塗布する前に、必要な回数及び／又は適切な回数だけ繰り返される。

振動的に通す手段は、ふるいに結合された振動モータを備える。振動モータは、電力が供給されるときに振動及び／又は回転するように構成される。例えば、振動モータは、逆の圧電効果の結果として、電界が印加されるときに形状を変化させる圧電材料を含む圧電振動モータであり得る。圧電材料の形状の変化は、圧電振動モータの音響又は超音波振動を引き起こす。

代替的に、振動モータは、電力がモータに供給されるときに回転される質量を含む偏心回転質量（ＥＲＭ）振動モータであってもよい。質量は回転軸から偏心し、質量の回転によりモータが不均衡になり、振動及び／又は回転する。更に、ＥＲＭ振動モータは、モータに対して異なる位置に配置された複数の質量を含み得る。例えば、ＥＲＭ振動モータは、各々がモータの反対側の端部に配置された上部質量及び下部質量を含み得る。各質量及び他の質量に対するその角度を変化させることによって、ＥＲＭ振動モータの振動及び／又は回転を変化させることができる。

振動モータは、電力が供給されるときにモータの振動及び／又は回転がふるいに伝達される様式でふるいに結合される。

ふるい及び振動モータは、振動がマウントに実質的に伝達されるか、又はマウントによって減衰されることなく、ふるい及びモータがマウントに対して自由に振動するように、懸濁手段を介してマウント（例えば、床に配置可能なフレームなど）から懸濁され得る。これにより、振動モータ及びふるいは、障害物なしで振動及び／又は回転することができ、また、振動ふるい分けプロセス中に生成されるノイズを低減する。懸濁手段は、ふるい及び／又はモータをマウントに結合する１つ以上のばね又はベローズ（すなわち、エアクッション又は同等のクッション手段）を含み得る。かかるプロセスを実施するのに適した振動ふるい又はシフターのメーカーとしては、例えば、Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｆｉｎｅｘ、ＳＷＥＣＯ、Ｆｉｌｔｒａ Ｖｉｂｒａｃｉｏｎ、ＶｉｂｒａＳｃｒｅｅｎｅｒ、Ｇｏｕｇｈ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、及びＦａｒｌｅｙ Ｇｒｅｅｎｅが挙げられる。

好ましくは、振動ふるい分け技術は、ふるいに結合された振動プローブを制御することを更に含む。振動プローブは、振動モータによって引き起こされる振動の周波数とは別の周波数でふるいを振動させるように制御され得る。好ましくは、振動プローブは、振動モータによって引き起こされる振動よりも高い周波数でふるいを振動させ、より好ましくは、周波数は超音波範囲内にある。

振動プローブによってふるいに追加の振動を提供することは、ふるいの目詰まりの発生を減らし、ふるいが過負荷になる可能性を減らし、ふるいのメッシュを清掃するのに必要な時間を減らす。

好ましくは、上記の振動ふるい分け技術は、少なくとも１ｇ／分のスループットでコーティングされた粒子をふるい分けることを含む。より好ましくは、振動ふるい分け技術は、４ｇ／分以上のスループットでコーティングされた粒子をふるい分けることを含む。

スループットは、ふるいのメッシュの面積、ふるいのメッシュサイズ、粒子のサイズ、粒子の粘着性、粒子の静的性質に依存する。これらの機能のいくつかを組み合わせることで、はるかに高いスループットが可能になる。したがって、振動ふるい分け技術は、より好ましくは、最大１ｋｇ／分又はそれ以上のスループットでコーティングされた粒子をふるい分けることを含む。

上記のスループットのいずれか１つは、既知の機械的ふるい分け、又はふるい分け技術の使用に対する大幅な改善を表す。例えば、我々は、音波ふるい分けは、装置を保存するために必要な１５分間の冷却時間を介して１５分間のふるい分けを伴うことを見出した。２０ｇのコーティングされた粒子をふるい分けるためには、９セットの１５分の活性ふるい分け時間、すなわち、２５５分の（冷却を含む）合計時間が必要であった。比較すると、前述の振動ふるい分け技術を使用することによって、２０ｇのコーティングされた粒子は、最大で２０分間、又はより好ましくはわずか５分間、又はそれ以下で連続的にふるい分けられ得る。

ふるいのメッシュサイズは、ふるいにかけられた粒子又は音波ふるいにかけられた粒子のサイズとふるいのメッシュサイズとの比率が、約１：＞１、好ましくは約１：２、及び任意選択で約１：４であるように決定され得る。サイズのメッシュサイズは、約２０μｍ～約１００μｍ、好ましくは約２０μｍ～約６０μｍの範囲であり得る。

適切なふるいメッシュは、穴あきプレート、マイクロプレート、グリッド、ダイアモンド、スレッド、ポリマー又はワイヤー（編まれたワイヤーふるい）を含み得るが、ステンレス鋼などの金属から形成されることが好ましい。

驚くべきことに、振動ふるい分け技術内でステンレス鋼メッシュを使用することは、音波ふるい分けなどの機械的ふるい分け技術の一部として、より柔らかいポリマーふるい分けを使用することと同様に、粒子コーティングに優しい。

また、ふるい粉の既知の問題は、潜在的に危険な静電気の発生である。スチールメッシュは、粉末から静電気を除去するという利点があるが、ポリマーメッシュではそうではない。ポリマーメッシュは、音波シフターで使用する必要がある。

更に、音波がメッシュを振動させるのではなくメッシュを通って移動するため、既知の音波シフターのメッシュサイズは、約１００μｍに制限される。その制限は、ふるいで振動を生成するために音波に依存しないため、振動ふるい分け技術のために使用することは存在しない。したがって、本明細書に記載の振動ふるい分け技術は、代替の機械的ふるい分け技術が使用された場合よりも大きな粒子をふるい分けることを可能にする。

ふるいが反応器の外部（すなわち、反応器の外側）に位置する場合、本発明の製剤のコーティングされたコアを作製するプロセスは、コーティングされた粒子を撹拌に供する前に、コーティングされた粒子を気相堆積反応器から排出し、脱凝集したコーティングされた粒子を、少なくとも１つのコーティング材料の更なる層を、再導入された粒子に塗布する前に、気相堆積反応器に再導入することを含む。

本発明者らは、外部脱凝集後、コーティング材料の別個の層を塗布すると、可視及び識別可能な界面が生じることを見出した。これは、コーティングされた粒子を、本発明に従って分析することによって観察することができ、例えば、ＴＥＭによって、電子透過性の高い領域として観察される。この点で、界面間の層の厚さは、ＡＬＤ反応器内で、及び個々の外部撹拌ステップ間で実行される各シリーズのサイクル数に直接対応する。

ＡＬＤコーティングプロセスでは、コーティングが原子レベルで起こるため、そのような明確な物理的界面は、典型的には、観察することがより困難である。

理論に制限されることなく、真空条件のＡＬＤ反応器からコーティングされた粒子を取り出し、新しくコーティングされた表面を大気にさらすと、最も外側の原子層の緩和と再構築による構造の再編成がもたらされると考えられている。このようなプロセスは、表面の自由エネルギーを減少させる熱力学的傾向によって駆動される、表面（及び表面近く）の原子の再編成を伴うと考えられている。

更に、種（例えば、空気中に常に存在する炭化水素）の表面吸着は、炭化水素で形成されたコーティングの反応、並びに大気中の酸素などによる表面修飾と同様に、この現象に寄与する可能性がある。したがって、そのような界面を化学的に分析すると、ＡＬＤなどのコーティングプロセスに由来しない微量の汚染物質又はコアの一部を形成する活性成分などのコア材料が含まれている可能性がある。

反応器の内部又は外部で実施されるかどうかにかかわらず、粒子凝集体は、好ましくは、それらをふるいに通す強制手段によって分解され、したがって、凝集体を個々の粒子又は所望及び所定のサイズの凝集体に分離する（それによって、脱凝集を達成する）。後者に関して、場合によっては、個々の一次粒径が非常に小さい（すなわち、＜１μｍ）ため、「完全な」脱凝集（すなわち、凝集体が個々の粒子に分解される）を達成することは不可能である。代わりに、脱凝集は、ふるいのメッシュのサイズによって決定されるように、より大きい凝集体を所望のサイズの二次粒子のより小さい凝集体に分解することによって達成される。次いで、より小さい凝集体を気相技術でコーティングして、小さい凝集体粒子の形態で完全にコーティングされた「粒子」を形成する。このように、「粒子」という用語は、本発明の文脈で脱凝集及びコーティングされた粒子を指す場合、個々の（一次）粒子及び所望のサイズの凝集（二次）粒子の両方を指す。

いずれにせよ、所望の粒径（それが個々の粒子であろうと所望のサイズの凝集体であろうと）は、維持され、更に、ふるい分けによるそのような脱凝集後の粒子への気相コーティング機構の継続的な適用は、粒子上に完全なコーティングを形成し、したがって、完全にコーティングされた粒子（個々の又は所望のサイズの凝集体）が形成されることを意味する。

上記の繰り返されるコーティング及び脱凝集プロセスは、反応器の内部又は外部で実施されるかどうかにかかわらず、少なくとも１回、好ましくは２回、より好ましくは３回、例えば４回、５回を含む、より具体的には６回、例えば、７回、及び約１００回以下、例えば、約５０回以下、例えば、約４０回以下、約３０回以下を含む、例えば、２～２０回、例えば、３～１５回、例えば、１０回、例えば、９又は８回、より好ましくは６又は７回、特に、４又は５回実施され得る。

本発明のこの態様によれば、機械的ふるい分け技術は、音波ふるい分けであり、及び／又は振動ふるい分けである。

コーティング材料の層は、まとめて、粒子の表面積にわたって本質的に均一な厚さであり得る。「本質的に均一な」厚さはとは、コーティングの厚さの変動の程度が、本発明の組成物中に存在するコーティングされた粒子の少なくとも約１０％、例えば、約２５％、例えば、約５０％（ＴＥＭで測定した場合、平均の厚さの約±２０％以下、±５０％以下を含む）であることを意味する。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、コーティングは、１～１０層、例えば、３～７層又は４～６層を含み、全てが酸化亜鉛と酸化アルミニウムの混合物、すなわち混合された酸化物を含み、各層は、２０～３０のＡＬＤサイクル、例えば、２２～２６のＡＬＤサイクルを使用して適用され、酸化亜鉛と酸化アルミニウムとの原子比は、２：１～４：１である。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、コーティングを得るために使用されるＡＬＤサイクルの総数は、約８０～約１８０、例えば、約９０～約１５０サイクルである。特定の実施形態では、コーティングを得るために使用されるＡＬＤサイクルの総数は、約１００～約４００、例えば、約２００～約３００サイクルである。

本発明の製剤に採用される本質的な混合酸化物コーティングに加えて、別個の混合酸化物コーティングの間（例えば、別個の脱凝集ステップの間）、及び／又は本明細書中の混合酸化物コーティングが塗布されている間のいずれかに、薬学的に許容され、本質的に非毒性のコーティング材料であり得る他のコーティング材料も加えて塗布され得る。そのような材料は、層の特性を改変するために、金蔵／メタロイド酸化物の混合物の複数（混合された酸化物）、及び１つ以上の異なる無機又は有機材料を含み得る。

追加のコーティング材料は、ポリアミド、ポリイミド、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリチオ尿素、ポリエステル、又はポリイミンなどの有機材料又はポリマー材料を含み得る。追加のコーティング材料はまた、金属又は別の元素と、アルコール、カルボン酸、アミン、又はニトリルとの間の組み合わせである材料を含む、ハイブリッド材料（有機材料と無機材料との間のような）を含み得る。しかしながら、コーティング材料は、無機材料を含むことが好ましい。

追加の無機コーティング材料は、酸化物、窒化物、硫化物、セレン化物、炭酸塩、他の三元化合物などのような金属及び／又はメタロイドの他の化合物を含み得る。金属、及びメタロイド、水酸化物、特に酸化物、特に金属酸化物が好ましい。

更に、言及され得る亜鉛、アルミニウム又はシリコン以外の元素の酸化物には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、貴金属、遷移金属、遷移後金属、ランタノイドが含まれる。言及され得る金属及びメタロイドには、チタン、マグネシウム、鉄、ガリウム、ジルコニウム、ニオブ、ハフニウム、タンタル及び／又はランタン、より好ましくは、チタン、マグネシウム、鉄、ガリウム及び／又はジルコニウムが含まれる。

したがって、言及され得る追加のコーティング材料には、二酸化チタン（ＴｉＯ_２）、酸化鉄（Ｆｅ_ｘＯ_ｙ、例えば、ＦｅＯ及び／若しくはＦｅ_２Ｏ_３及び／若しくはＦｅ_３Ｏ_４）、酸化ガリウム（Ｇａ_２Ｏ_３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、酸化ニオブ（Ｎｂ_２Ｏ_５）、酸化ハフニウム（ＨｆＯ_２）、酸化タンタル（Ｔａ_２Ｏ_５）、酸化ランタン（Ｌａ_２Ｏ_３）、並びに／又は二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ_２）を含むものが含まれる。

本発明による複数の混合された酸化物でコーティングされた粒子は、塗布されたコーティングにおいて、本質的に前述の亀裂がなく、それを通して活性成分が潜在的に（例えば、元素に）露出されるが、それを更なる医薬製剤の処理に供する前に、２つの更なる任意選択的なステップが複数のコーティングされた粒子に適用され得る。

第１の任意選択的なステップは、前述の最終的な脱凝集ステップの後に、最終的なオーバーコーティング層の塗布を含み得、その外側の「オーバーコーティング」層／コーティング、又は「シーリングシェル」（これらの用語は、本明細書において互換的に使用される）の厚さは、以前に塗布された別個の層／コーティング／シェル（又は「サブシェル」）よりも薄くなければならない。

したがって、厚さは、最も広い以前に塗布されたサブシェルの厚さの平均で約０．７倍以下（例えば、約０．６倍）であり得る。代替的に、厚さは、塗布される最後のサブシェルの厚さの平均で約０．７倍以下（例えば、約０．６倍）であり得、かつ／又は以前に塗布された全てのサブシェルの平均の厚さの平均で約０．７倍以下（例えば、約０．６倍）であり得る。厚さは、最大約２０μｍの粒子の場合、平均で約０．３ｎｍ～約１０ｎｍの範囲であり得る。より大きい粒子の場合、厚さは、コーティングされた粒子の重量、数、又は体積に基づく平均直径の平均で約１／１０００以下であり得る。

シーリングシェルの役割は、粒子に「シーリング」オーバーコーティング層を提供し、それらの亀裂を覆うことであり、そのため、そのシーリングシェルで完全に覆われているだけでなく、医薬製剤化前及び／又は中に下に形成されたサブシェルを破壊しない様式で、粒子が容易に（例えば、ボルテックスなどの非侵襲的な技術を使用して）脱凝集され得る様式で覆われる粒子が生じる。

本明細書に記載の理由から、シーリングシェルは、酸化亜鉛を含まないことが好ましい。一方、シールシェルは、二酸化シリコン、又はより好ましくは酸化アルミニウムを含み得る。

第２の任意選択的なステップは、壊れた及び／又は亀裂の入ったシェル／コーティングを有する少数の残りの粒子を、全ての粒子が溶媒に懸濁される処理（活性成分は、例えば、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬの溶解度で可溶性であるが、混合酸化物コーティングの最も溶解度の低い材料は、例えば、約０．１μｇ／ｍＬ以下の溶解度で不溶性である）処理に供し、続いて、例えば、遠心分離、沈降、凝集、及び／又は濾過によって、溶媒から固形物粒子を分離し、その結果、主にインタクトな粒子が残ることを確実にすることを含み得る。

上記の任意選択的なステップは、前に考察されたように、活性成分の血漿中濃度における（おそらく）望ましくない初期ピーク（バースト）の可能性を更に潜在的に低減する手段を提供する。

プロセスの最後に、コーティングされた粒子は、コアを乾燥させるための前述した技術のうちの１つ以上を使用して、乾燥させることができる。乾燥は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、糖又は糖アルコール）の不在下又は存在下で起こり得る。

代替的に、プロセスの最後に、分離された粒子は、その後の保存及び／又は患者への投与のために、溶媒（例えば、水、本明細書で定義される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の存在の有無で）に再懸濁され得る。

コーティング材料の第１の層を塗布する前に、又は順次のコーティングの間に、コア及び／又は部分的にコーティングされた粒子は、１つ以上の代替的及び／又は予備的な表面処理に供され得る。この点で、異なる材料（すなわち、無機材料以外）を含む１つ以上の中間層を、例えば、コーティングステップ／堆積処理中の前駆体との望ましくない反応からコア又は部分的にコーティングされた粒子を保護するため、コーティング効率を増強するため、又は凝集を低減するために、関連する表面に塗布することができる。

中間層は、例えば、コーティングされる粒子の凝集を低減し、その後のコーティングに好適な親水性表面を提供する目的で、１つ以上の界面活性剤を含み得る。この点に関して、好適な界面活性剤としては、Ｔｗｅｅｎシリーズ（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）などのよく知られた非イオン性、アニオン性、カチオン性、又は双性イオン性の界面活性剤が挙げられる。代替的に、コアの一部として（又はコアとして）用いられる活性成分が、コーティング（例えば、ＡＬＤ）プロセス中に気相に存在し得る１つ以上の前駆体化合物と反応しやすい場合、コアを、予備的な表面処理に供することができる。

代替的に、この性質の「中間」層／表面処理の適用は、代替的に、液相非コーティング技術、続いて、凍結乾燥、噴霧乾燥、又は他の乾燥方法によって達成されて、コーティング材料がその後塗布され得る表面層を、粒子に提供し得る。

本発明の製剤の粒子の外面はまた、例えば、コーティング材料の最終層の外面に、１つ以上の化学化合物又は部分を付着させることよって、例えば、ナノ粒子が投与される患者内の粒子の標的化送達を増強する化学化合物又は部分を用いて、誘導体化又は官能化され得る。そのような化合物は、有機分子（例えば、ＰＥＧ）ポリマー、抗体若しくは抗体断片、又は受容体結合タンパク質若しくはペプチドなどであり得る。

あるいは、その部分は、シラン官能性を含む部分などのアンカリング基であり得る（例えば、Ｈｅｒｒｅｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．，１８，３６５０（２００８）及びＵＳ８，０９７，７４２を参照されたい）。別の化合物（例えば所望の標的化化合物）は、共有結合若しくは非共有結合（水素結合若しくはファンデルワールス結合を含む）、又はそれらの組み合わせによって、かかるアンカリング基に結合され得る。

かかる固定基の存在は、体内の特定の部位への標的化送達のための汎用性ツールを提供し得る。代替的に、ＰＥＧなどの化合物を使用すると、粒子が血流内でより長く循環し、肝臓又は脾臓に蓄積されないようにすることができる（身体が粒子を排除する自然な機構で、疾患組織への送達を防止する可能性がある）。

本発明の一態様によれば、本発明による複数のコーティングされた粒子を調製する方法によって得られる、又は得ることができる、複数のコーティングされた粒子が提供される。

本発明の一態様によれば、本発明による複数のコーティングされた粒子と、薬学的に許容される希釈剤、担体及び／又は賦形剤とを含む医薬組成物又は獣医学的組成物が提供される。一実施形態では、当該医薬組成物は、ヒト又は動物用である。

そのような医薬組成物又は獣医学的組成物は、薬理学的に有効な量のレナリドマイド若しくはポマリドマイド、又はその薬学的に許容される塩を含む。「薬理学的に有効な量」という用語は、単独で又は別の活性成分と組み合わせて投与されるかどうかにかかわらず、治療患者に所望の生理学的変化（治療効果など）を与えることができるレナリドマイド若しくはポマリドマイド又はその塩の量を指す。患者におけるそのような生物学的若しくは医学的反応、又はそのような効果は、主観的（すなわち、対象が効果の兆候を与える、若しくは効果を感じる）であり得、治療されている疾患若しくは障害の症状の少なくとも部分的な緩和、又は当該疾患若しくは障害の治癒若しくは予防を含み、客観的（すなわち、何らかの試験若しくはマーカーによって測定可能）であり得る。

本発明による組成物の医薬（又は獣医用）製剤は、異なるタイプの粒子、例えば、異なる機能化（前述のように）を含む粒子、異なるサイズ、及び／若しくは異なる厚さの混合された酸化物コーティング材料の層の粒子、又はそれらの組み合わせを含み得る。単一の医薬製剤において、異なるコーティング厚さ及び／又は異なるコアサイズを有する粒子を組み合わせることにより、患者への投与後の薬物放出は、特定の期間にわたって制御（例えば、変動若しくは延長）され得る。

したがって、患者に投与され得る活性成分／その塩の用量は、合理的及び／又は関連する時間枠にわたって治療反応に影響を与えるのに十分でなければならない。当業者は、正確な用量及び組成並びに最も好適な送達レジメンの選択が、他の治療剤の性質だけでなく、とりわけ製剤の薬理学的特性、投与経路、治療される状態の性質及び重症度、レシピエントの体調及び知的鋭敏性、並びに治療される患者の年齢、状態、体重、性別、及び反応、疾患の病期／重症度、並びに患者間の遺伝的差異によっても影響されることを認識している。

活性成分／その塩の投与量はまた、投与のタイミング及び頻度によって決定され得る。いずれにしても、医師又は他の当業者は、個々の患者に最も好適な活性成分の実際の投与量を日常的に決定することができるであろう。

本発明の製剤は、全身的に、例えば、注射又は注入、静脈内又は動脈内（血管内若しくは他の血管周囲デバイス／剤形（例えば、ステント）を含む）、筋肉内、骨内、脳内、脳室内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、頭蓋内、腫瘍内、皮膚、皮内、皮下、経皮に、薬学的に（又は獣医学的）に許容される剤形の形態で、投与され得る。特定の実施形態では、当該製剤は、筋肉内又は皮下に投与される。

本発明による製剤の調製は、本明細書に記載のコーティングされた粒子を適切な薬学的に許容される水性担体システムに組み込むことを含み、意図する投与経路及び標準的な薬務を考慮して達成され得る。したがって、適切な賦形剤は、用いられる活性剤に対して化学的に不活性であり、使用条件下で有害な副作用又は毒性を有さないことが必要である。そのような薬学的に許容される担体はまた、本発明による製剤の粒子の即時放出又は放出調節を付与し得る。

本発明の粒子の無菌の水性懸濁液は、当該技術分野において既知の技術に従って製剤化され得る。水性媒体は、少なくとも約５０％の水を含有すべきであるが、リンゲル溶液などの他の水性賦形剤を含み得、また、極性共溶媒（例えば、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、様々な分子量のポリエチレングリコール、及びテトラグリコール）、粘度増加剤、又は増粘剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、ポロキサマー、例えば、ポロキサマー４０７、ポリビニルピロリドン、シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、及び様々な分子量のポリエチレングリコール）、均質懸濁を達成するための界面活性剤／湿潤剤（例えば、ソルビタンエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、モノグリセリド、ポリオキシエチレンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシルグリセリド、及び好ましくは、Ｔｗｅｅｎ（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０及びＴｗｅｅｎ２０）を含み得る。好ましい成分には、等張性修飾剤（例えば、乳酸ナトリウム、デキストロース、特に塩化ナトリウム）、ｐＨ調節剤及び／又は緩衝剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、特にリン酸緩衝剤、例えば、リン酸水素二ナトリウム水和物、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、及びこれらの組み合わせが含まれ、これらは、塩酸及び水酸化ナトリウムなどの標準的な無機酸及び塩基と組み合わせて採用され得る）、並びにマンニトール、クロスカルメロースナトリウム、及びヒアルロン酸などの他の成分が含まれる。

本発明による製剤は、均一かつ注射液内で安定な（すなわち、沈降しない）懸濁液を形成することができ、かつ針を通して注射することができるサイズ分布を有するコーティングされた粒子の注射用懸濁液の形態で更に製剤化され得る。この点で、本発明の製剤は、本発明の製剤の早期ゲル化を防止し得る、及び／又は懸濁液が「均質」ではなくなり、したがって活性成分の過少又は過剰投薬のリスクが生じる沈降を防止するのに十分な粘性を有する不活性成分を含む水性媒体を含み得る。

したがって、製剤は、通常の保管条件下で保管することができ、それらの物理的及び／又は化学的完全性を維持することができる。「物理的及び化学的完全性を維持する」という表現は、本質的に、化学的安定性及び物理的安定性を意味する。

「化学的安定性」とは、本発明のコーティングされた粒子を含む製剤を、通常の保管条件下で、化学的分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）又は分解（ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の程度がわずかなまま、（適切な医薬品包装の有無にかかわらず）保管することができることを含む。

「物理的安定性」とは、本発明のコーティングされた粒子を含む製剤は、物理的変換（例えば、上記のような沈降）の程度がわずかなまま、又はコーティングされた粒子の性質及び／若しくは完全性の変化、例えば、コーティング自体若しくは活性成分の変化（溶解、溶媒和、固相相転移などを含む）がわずかなまま、通常の保管条件下で、（適切な医薬品包装の有無にかかわらず）保管され得ることを含む。

本発明の製剤の「通常の保管条件」の例としては、長期間（すなわち、約１２か月間以上、例えば、約６か月間）にわたる、約－５０℃～約＋８０℃（好ましくは、約－２５℃～約＋７５℃、例えば、約５０℃）の温度、及び／又は約０．１～約２バールの圧力（好ましくは、大気圧）、及び／又は約４６０ルクスの紫外線／可視光への曝露、及び／又は約５～約９５％（好ましくは、約１０～約４０％）の相対湿度が挙げられる。

このような条件下では、本発明の製剤は、必要に応じて、約１５％未満、より好ましくは約１０％未満、とりわけ約５％未満が、化学的及び／又は物理的に劣化／分解されていることが見出され得る。当業者は、温度及び圧力の上記の上限及び下限が通常の保管条件の極値を表し、これらの極値の特定の組み合わせが通常の保管中に経験されないことを理解する（例えば、５０℃の温度及び圧力０．１バール）。

本発明の製剤は、コーティングされた粒子の約１０重量％（約２０重量％など、例えば、約５０重量％）～約９０重量％などの約１重量％～約９９重量％を含み得、残りは、担体システム及び／又は他の薬学的に許容される賦形剤によって構成されている。

本発明のこの態様の更なる実施形態によれば、組成物は、無菌の注射可能及び／又は注入可能な剤形の形態である。

いずれにしても、好適な製剤の調製は、日常的な技術を使用して当業者によって非進歩的に達成され得る。したがって、本発明の製剤及びそれを含む剤形は、医薬製剤の調製のために当該技術分野で使用される従来の医薬添加剤及び／又は賦形剤で製剤化され得、その後、標準的な技術を使用して様々な種類の医薬製剤及び／又は剤形に組み込まれ得る（例えば、Ｌａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，‘Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ’，Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８６）、‘Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ’，Ｔｒｏｙ（ｅｄ．），Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００６）、及び／又は‘Ａｕｌｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：Ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ’，Ａｕｌｔｏｎ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ（ｅｄｓ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１３）、及びそこで言及されている文書を参照されたい。その全ての文書における関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。

本発明の一態様によれば、コーティングされた粒子は、コーティング後に担体システムと混合される。本発明の更なる態様によれば、例えば本明細書に記載されるようなコーティングされた粒子を、例えば、本明細書に記載されるような、（例えば、水性）担体システムと一緒に混合することを含む、製剤を調製するためのプロセスが提供される。そのような製剤は、以下、「本発明の製剤」と称される。

皮下注射及び／又は筋肉内注射などの非経口投与の場合、本発明の製剤は、デポー製剤を形成するために、外科的投与装置（例えば、注射用の針、カテーテルなどを備える注射器）を介して投与可能な無菌の注射用及び／又は注入用剤形の形態で提示され得る。

更に、本発明の製剤を含む注射可能及び／又は注入可能な剤形が提供され、当該製剤は、注射又は注入手段（例えば、注射用の針、カテーテルなどを備える注射器）に接続され、及び／又はそれに関連付けられるリザーバー内に含まれる。

あるいは、本発明の製剤は、好適な注射可能及び／又は注入可能な投薬手段（例えば、注射用の針を備える注射器）に装填される前に保存され得るか、又はかかる投薬手段に装填される直前に調製され得る。

したがって、無菌の注射用及び／又は注入用剤形は、本発明の製剤が予め装填されていてもよい注射又は注入手段と連通しているレセプタクル又はリザーバーを含んでいてもよいし、使用前の時点で装填されていてもよいし、本発明の製剤及び水性担体システムのコーティングされた粒子が別個に収容されており、注射又は注入の前及び／又は最中に混合が起こる１つ以上のリザーバーを含んでいてもよい。

したがって、
（ａ）本発明の製剤のコーティングされた粒子と、
（ｂ）本発明の製剤の担体システムと、を含む、キットオブパーツが更に提供され、
並びに本発明の製剤のコーティングされた粒子を、それらの粒子を本発明による担体システムと混合するエンドユーザーへの説明書とともに含むキットオブパーツ。

上記のように事前に装填された注射可能及び／又は注入可能な剤形が更に提供されるが、少なくとも２つのチャンバーを含むことによって改変され、その一方のチャンバー内に、本発明の製剤のコーティングされた粒子が配置され、他方のチャンバー内に、本発明の製剤の水性担体システムが配置され、混合することで、注射又は注入の前及び／又は最中に、懸濁液又はその他が生成される。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、組成物は、外科的投与装置又は注射器を介して投与可能な液体、ゾル、又はゲルの形態であり、その液体、ゾル、又はゲルは、皮下デポー製剤などのデポー製剤を患者に形成する。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、組成物は、レナリドマイド及びポマリドマイドから選択される、治療上有効な量の当該化合物を３日間～３か月、例えば１～４週間、例えば１５～２５日間、例えば約３週間放出するデポー又はデポー形成製剤の形態である。特定の実施形態では、組成物は、治療上有効な量のレナリドマイドを３日間～３か月、例えば、１～４週間、例えば、１５～２５日間、例えば、約３週間放出するデポー製剤の形態である。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、当該デポー製剤は、皮下又は筋肉内デポー、又はデポー形成製剤である。

この組成物は、ヒト患者及び／又はヒト医学において意図され得る。本発明の一態様によれば、医薬品として使用するために、本発明による複数のコーティングされた粒子又は本明細書に記載の本発明による医薬組成物が提供される。

本発明の一態様によれば、多発性骨髄腫の治療に使用するためなど、血液がんの治療に使用するための、本発明による複数のコーティングされた粒子又は本発明による医薬組成物が提供される。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、レナリドマイド及びポマリドマイドからなる群から選択される当該化合物の投与は、標準治療から得られる曝露（ＡＵＣ）の約１０％～約１００％、例えば、約１０％～約６０％の化合物のＡＵＣを達成する。一実施形態では、標準治療から得られる曝露（ＡＵＣ）の約１０％～約６０％の化合物の当該ＡＵＣは、本明細書に開示されるような皮下デポー製剤の形態で投与することによって達成される。標準治療は、例えば、１日１回約５００μｇの腹腔内注射であり得るか、又は１日１回約２．５～約５０ｍｇの経口投与、例えば約２．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、若しくは約５０ｍｇの免疫調節イミド化合物の１日１回又は２日に１回の経口投与であり得る。標準治療はまた、約２．５ｍｇ～約５０ｍｇのレナリドマイドの１日１回の経口用量、例えば、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、又は約２５ｍｇ若しくは約５０ｍｇの１日１回又は２日に１回であってもよい。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、レナリドマイドへの総曝露は、上記で定義される標準治療の投与レジメン、例えば、約２５ｍｇ又は約１０ｍｇを３日連続して１日１回経口投与することを含む投与レジメンから得られる総曝露の少なくとも約４０％、例えば、少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約６０％、例えば、少なくとも約７０％、例えば、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約９０％、例えば、最大約１００％である。一実施形態では、これは、本明細書に開示されるような皮下デポー製剤の形態で投与することによって達成される。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、レナリドマイド及びポマリドマイドからなる群から選択される化合物は、新たに診断された多発性骨髄腫を治療するために、約１８５μｇ～約７２５μｇ／時間の速度で連続的に送達される。一実施形態では、これは、本明細書に開示されるような皮下デポー製剤の形態で投与することによって達成される。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、レナリドマイド及びポマリドマイドからなる群から選択される当該化合物の投与は、約１９～７０ｎｇ／ｍＬの範囲の化合物の定常状態血中濃度を達成する。一実施形態では、これは、本明細書に開示されるような皮下デポー製剤の形態で投与することによって達成される。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、血漿中のレナリドマイドの最大濃度Ｃ_ｍａｘは、１日１回約２５ｍｇ又は約１０ｍｇを経口投与することを含む投与レジメンから得られるＣ_ｍａｘの少なくとも約４０％、例えば、少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、例えば、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約９０％、例えば、最大約１００％である。１日１回約２５ｍｇの用量を経口投与することを含む投与レジメンから得られるＣ_ｍａｘは、約５６８ｎｇ／ｍｌである。一実施形態では、これは、本明細書に開示されるような皮下デポー製剤の形態で投与することによって達成される。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、レナリドマイド及びポマリドマイドからなる群から選択される化合物は、多発性骨髄腫の維持治療のために、約７０μｇ～約２８５μｇ／時間の速度で連続的に送達される。一実施形態では、これは、本明細書に開示されるような皮下デポー製剤の形態で投与することによって達成される。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、レナリドマイド及びポマリドマイドからなる群から選択される当該化合物の投与は、約７．５～約２８ｎｇ／ｍＬの範囲のレナリドマイドの定常状態血中濃度を達成する。一実施形態では、これは、本明細書に開示されるような皮下デポー製剤の形態で投与することによって達成される。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、投与は、皮下デポー製剤の形態である。

当業者は、本開示の本明細書に開示される粒子の医学的使用に関連する態様に関連して言及される任意の実施形態が、本明細書に開示される本発明の治療方法に等しく適用可能であることを理解する。簡潔さのために、当該実施形態は、ここで繰り返されないか、又は簡単に言及されるだけである。

本発明の一態様によれば、多発性骨髄腫などの血液がんを治療する方法であって、治療上有効な量の、本発明による複数のコーティングされた粒子の形態で、又は本発明による医薬組成物の形態で、レナリドマイド及びポマリドマイドからなる群から選択される化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法が提供される。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、化合物はレナリドマイドである。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、上記方法は、標準治療から得られた曝露（ＡＵＣ）の約１０％～約６０％の当該化合物のＡＵＣを達成する。一実施形態では、これは、本明細書に開示されるような皮下デポー製剤の形態で投与することによって達成される。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、上記方法は、レナリドマイドへの総曝露は、約２５ｍｇ又は約１０ｍｇを３日連続して１日１回経口投与することを含む投与レジメンから得られる総曝露の少なくとも約４０％、例えば、少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約６０％、例えば、少なくとも約７０％、例えば、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約９０％、例えば、最大約１００％であることを達成する。一実施形態では、これは、本明細書に開示されるような皮下デポー製剤の形態で投与することによって達成される。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、化合物は、新たに診断された多発性骨髄腫を治療するために、約１８５μｇ～約７２５μｇ／時間の速度で連続的に送達される。一実施形態では、投与は、皮下デポー製剤の形態である。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、上記方法は、約１９～約７０ｎｇ／ｍＬの範囲の当該化合物の定常状態血中濃度を達成する。一実施形態では、これは、本明細書に開示されるような皮下デポー製剤の形態で投与することによって達成される。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、上記方法は、血漿中のレナリドマイドの最大濃度Ｃ_ｍａｘが、約２５ｍｇ又は約１０ｍｇを１日１回経口投与することを含む投与レジメンから得られるＣ_ｍａｘの少なくとも約４０％、例えば、少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約６０％、例えば、少なくとも約７０％、例えば、少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約９０％、例えば、最大約１００％であることを達成する。１日１回約２５ｍｇの用量を経口投与することを含む投与レジメンから得られるＣ_ｍａｘは、約５６８ｎｇ／ｍＬである。一実施形態では、これは、本明細書に開示されるような皮下デポー製剤の形態で投与することによって達成される。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、化合物は、多発性骨髄腫の維持治療のために、約７０μｇ～約２８５μｇ／時間の速度で連続的に送達される。一実施形態では、投与は、皮下デポー製剤の形態である。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、上記方法は、約７．５～約２８μｇ／Ｌの範囲の当該化合物の定常状態血中濃度を達成する。一実施形態では、これは、本明細書に開示されるような皮下デポー製剤の形態で投与することによって達成される。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、投与は、皮下又は筋肉内デポー、又はデポー形成製剤の形態である。

本発明のこの態様の一実施形態によれば、医薬品は、皮下又は筋肉内デポー、又はデポー形成製剤の形態であり、及び／又はそれを形成する。

本発明によれば、血液がんを治療するための医薬品の調製における、本発明による複数のコーティングされた粒子又は本発明による医薬組成物の使用が提供される。典型的には、上記医薬品は、多発性骨髄腫を治療するためのものである。

本発明によるコーティングされた粒子、及びこれらを含む本発明の製剤は、上の状態のうちのいずれかの治療的、緩和的、及び／又は診断的な治療、並びに予防的治療（状態の悪化（ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ）及び／又は悪化（ｗｏｒｓｅｎｉｎｇ）を防止及び／又は抑止することを含む）において示されている。

本発明の製剤の注射は、軽度の炎症反応を引き起こし得る。そのような応答は、注射に好適な抗炎症剤との同時投与によって緩和され得る。

この点で用いられ得る適切な抗炎症剤としては、ブチルピラゾリジン（例えば、フェニルブタゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ケブゾン及びスキシブゾン）、酢酸誘導体及び関連物質（インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナク、アルクロフェナク、ブマジゾン、エトドラック、ロナゾラック、フェンチアザック、アセメタシン、ジフェンピラミド、オキサメタシン、プログルメタシン、ケトロラック、アセクロフェナク及びブフェキサマク）、オキシカム（例えば、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム及びメロキシカム）、プロピオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン、ピルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、イブプロキサム、デキシブプロフェン、フルノキサプロフェン、アルミノプロフェン、デクスケトプロフェン、ベダプロフェン、カルプロフェン及びテポキサリン）、フェナメート（例えば、メフェナミン酸、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸及びフルニキシン）、コキシブ（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、フィロコキシブ、ロベナコキシブ、マバコキシブ及びシミコキシブ）、他の非ステロイド性抗炎症剤（例えば、ナブメトン、ニフルミン酸、アザプロパゾン、グルコサミン、ベンジダミン、グルコサミノグリカンポリスルフェート、プロクアゾン、オルゴテイン、ニメスリド、フェプラゾン、ジアセレイン、モルニフルメート、テニダップ、オキサセプロール、コンドロイチン硫酸、ペントサンポリスルフェート及びアミノプロピオニトリル）、コルチコステロイド（例えば、１１－デヒドロコルチコステロン、１１－デオキシコルチコステロン、１１－デオキシコルチゾール、１１－ケトプロゲステロン、１１β－ヒドロキシプレグネノロン、１１β－ヒドロキシプロゲステロン、１１β、１７α、２１－トリヒドロキシプレグネノロン、１７α、２１－ジヒドロキシプレグネノロン、１７α－ヒドロキシプレグネノロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、１８－ヒドロキシ－１１－デオキシコルチコステロン、１８－ヒドロキシコルチコステロン、１８－ヒドロキシプロゲステロン、２１－デオキシコルチゾール、２１－デオキシコルチゾン、２１－ヒドロキシプレグネノロン（プレベジオロン）、アルドステロン、コルチコステロン（１７－デオキシコルチゾール）、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、コルチゾン、プレグネノロン、プロゲステロン、フルーゲストン（フルロゲストン）、フルオロメトロン、メドリゾン（ヒドロキシメチルプロゲステロン）、プレベジオロンアセテート（２１－アセトキシプレグネノロン）、クロロプレドニゾン、クロプレドノール、ジフルプレドネート、フルドロコルチゾン、フルオシノロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、ロテプレドノール、メチルプレドニゾロン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、トリアムシノロン、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルオコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、フルチカゾンフロエート、ハロメタゾン、メプレドニゾン、モメタゾン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニリデン、リメキソロン、ウロベタゾール（ハロベタゾール）、アムシノニド、ブデソニド、シクレソニド、デフラザコルト、デソニド、ホルモコルタール フルクロロロンアセトニド（フルクロロニド）、フルドロキシコルチド（フルランドレノロン、フルランドレノリド）、フルニゾリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド及びトリアムシノロンアセトニド）、キノリン（例えば、オキシシンコフェン）金製剤（例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーロチオ硫酸ナトリウム、オーラノフィン、アウロチオグルコース及びオーロチオプロール）、ペニシラミン及び類似の薬剤（例えば、ブシラミンなど）、並びに抗ヒスタミン薬（アクリバスチン、アリメマジン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、バミピン、ビラスチン、ブロムジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、セチリジン、シンナリジン、シクリジン、シプロヘプタジン、デプトロピン、デスロラタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジエニルピラリン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ドキシラミン、エバスチン、エピナスチン、フェニンダミン、フェニラミン、フェキソフェナジン、ヒスタピロジン、ヒドロキシエチルプロメタジン、イソチペンジル、カルビノキサミン、ケトチフェン、キフェナジン、クレマスチン、クロルシクリジン、クロルフェナミン、クロルフェノキサミン、クロロピラミン、レボセチリジン、ロラタジン、メブヒドロリン、メキタジン、メクロジン、メピラミン、メタピリレン、メトジラジン、ミゾラスチン、オキサトミド、オキソメマジン、ピメチキセン、プロメタジン、ピロブタミン、ルパタジン、セキフェナジン、タラスチン、テナリジン、テルフェナジン、チアジナム、チエチルペラジン、トンジルアミン、トリメトベンザミド、トリペレナミン、トリプロリジン及びトリトクバリン）が挙げられる。前述した抗炎症剤のうちのいずれか１つ以上の組み合わせが使用され得る。

好ましい抗炎症剤としては、ジクロフェナク、ケトプロフェン、メロキシカム、アセクロフェナク、フルルビプロフェン、パレコキシブ、ケトララックトロメタミン、又はインドメタシンなどの非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる。

対象は、本発明の製剤とは別個の、前述の抗炎症剤のうちの１つ以上を受容してもよく（又は既に受容してもよい）、これは、本発明の製剤による治療の前に、それに加えて、及び／又はそれに続いて、これらの抗炎症剤のうちの１つ以上を所定の用量で受容することを意味する。

レナリドマイド若しくはポマリドマイド又はそのいずれかの塩をそのような他の治療剤と「併用する」場合、活性成分は、同じ製剤で一緒に投与されてもよく、又は異なる製剤で別個に（同時に又は連続して）投与されてもよい（以下、「併用製品」と称される）。

そのような併用製品は、他の治療剤と併せたレナリドマイド又はポマリドマイドの投与を提供し、したがって、それらの製剤のうちの少なくとも１つが、本発明の製剤であり、少なくとも１つが別個の製剤中の抗炎症剤を含む、別個の製剤として提示され得るか、又は併用調製物として提示（すなわち、製剤化）され得る（すなわち、レナリドマイド／ポマリドマイド／塩及び他の抗炎症剤を含む単一製剤として提示され得る）。

この点で、抗炎症剤は、前述の本発明の製剤の一部を形成するコアのうちの１つ以上において、適切な用量でレナリドマイド／ポマリドマイドとともに提示されてもよく、又はレナリドマイド／ポマリドマイドについての前述のものとコーティングのための同じ又は類似のプロセスを使用して製剤化されてもよく、これは、同じ時間スケールにわたって、又は異なる時間スケールにわたって、他の治療剤の放出を可能にし得る。

したがって、抗炎症剤を更に含む本発明の医薬製剤が更に提供される。

本発明のそのような製剤においては、更なる抗炎症剤は、
（１）本発明の製剤（この製剤は、以下、「併用コア調製物」と称される）の固体コア内で、レナリドマイド／ポマリドマイドとともに製剤化すること、又は
（２）それを、本発明の製剤（この製剤は、以下、「併用調製物」と称される）の水性担体システム内に溶解させること、及び／若しくは懸濁させることによって含まれ得る。

上記の実施形態（２）では、抗炎症剤は、レナリドマイド／ポマリドマイド含有コアとは別個の任意の形態で、本発明の製剤中に提示され得る。これは、例えば、その活性成分を本発明の製剤の水性媒体中に直接溶解又は懸濁させることによって、又はその放出がまた、レナリドマイド／ポマリドマイドと同様に、注射後に制御され得る形態でそれを提示することによって達成され得る。

後者の選択は、例えば、本発明の製剤の水性担体システムに懸濁された追加の粒子の形態の抗炎症剤を提供することによって達成され得、この追加の粒子は、１０ｎｍ～約７００μｍの量である、重量、数、又は体積に基づく平均直径を有し、抗炎症剤を含むコアを含み、このコアは、少なくとも部分的に、上述の１つ以上のコーティング材料によってコーティングされる（この製剤は、以下、「併用懸濁液」と称される）。

更に、キットオブパーツの形態であって、以下の成分：
（Ａ）本発明の医薬製剤と、
（Ｂ）抗炎症剤を含む医薬製剤と、を含み、
これらの成分（Ａ）及び（Ｂ）が、各々、他方と併せて投与するのに好適である形態で提供される、キットオブパーツの形態である、本発明の医薬製剤が提供される。

上記の提示されたキットオブパーツの成分（Ｂ）は、その化学組成及び／又は物理的形態が成分（Ａ）（すなわち、本発明の製剤）と異なる場合があるが、それはまた、本質的に本発明のレナリドマイド／ポマリドマイド含有製剤と同一又は少なくとも類似する形態、すなわち（例えば、水性）担体システムに懸濁された複数の粒子の形態である形態であってもよく、上記粒子は、
（ａ）１０ｎｍ～約７００μｍの量である、重量、数、又は体積に基づく平均直径を有し、
（ｂ）他の治療剤を含む固体コアを含み、そのコアは、少なくとも部分的に、（例えば、無機）材料のうちの１つ以上のコーティングによってコーティングされる。

加えて、そのような好ましいキットオブパーツ、及び上記の実施形態（２）の下に提示される併用懸濁液では、他の治療剤を含むコーティングされたコアは、それらの化学組成及び／又は物理的形態の点で異なる場合があるが、用いられる無機材料のコーティングは、本発明のレナリドマイド／ポマリドマイド含有製剤で用いられるコーティングと同一又は類似であることが好ましく、これは、他の治療剤が、本明細書に記載されるような１つ以上の無機コーティング、例えば、１つ以上の金属含有又はメタロイド含有化合物、例えば、金属、又はメタロイド、酸化物、例えば、酸化鉄、二酸化チタン、硫化亜鉛、より好ましくは、酸化亜鉛、二酸化シリコン及び／又は酸化アルミニウムを含む１つ以上の無機コーティング材料によってコーティングされることを意味し、このコーティング材料は、そのような酸化物の（個別又は集合ベースで）本質的に（例えば、約８０％超、例えば、約９０％、例えば、約９５％、例えば、約９８％）を構成し得、より具体的には、無機コーティングは、
（ｉ）酸化亜鉛と、
（ｉｉ）１つ以上の他の金属及び／又はメタロイド酸化物との混合物を含み、
原子比（（ｉ）：（ｉｉ））が、少なくとも約１：６と、最大で約６：１との間である、医薬製剤。

好ましくは、原子比（（ｉ）：（ｉｉ））が、少なくとも約１：１と、最大で約６：１との間である。

いずれにせよ、疑義を避けるために、本明細書で開示されている、及び／又は特許請求されている、本発明のレナリドマイド／ポマリドマイド含有製剤の、好ましい態様を含む全ての態様は、上記の更なる抗炎症剤のうちの１つ以上を含むコーティングされたコアの態様及び／又は好みとして等しく適用可能である。疑義を避けるために、そのような態様、好み及び特徴は、単独で又は組み合わせて、本発明のこれらの態様を参照することにより本明細書に組み込まれる。

したがって、上記の併用コア調製物、併用懸濁液及びキットオブパーツを含む全ての併用製品は、ヒト医学、特に、レナリドマイド及び／又はポマリドマイドの使用が承認されているか、又はそうでなければ、本明細書で定義される血液がん及び多発性骨髄腫などにおいて、有用であることが知られている任意の適応症で使用され得る。

本発明の更なる態様によれば、上記に定義されるキットオブパーツを作製する方法が提供され、この方法は、上記に定義されるように、成分（Ａ）を上記に定義されるように成分（Ｂ）と関連付けることを含み、したがって、２つの成分を互いに併用して投与するのに好適なものにする。

２つの成分を互いに「関連付ける」ことによって、キットの成分（Ａ）及び（Ｂ）は、
（ｉ）別個の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供され得、その後、併用療法において互いに併せて使用するために一緒にされるか、又は
（ｉｉ）併用療法において互いに併せて使用するための「併用パック」の別個の成分として一緒に包装及び提示され得ることを含む。

したがって、成分（Ａ）及び（Ｂ）が、併用療法で互いに併用するために、併用パックの別個の成分として一緒に包装及び提示される、本明細書で定義されるキットオブパーツ、並びに
（Ｉ）本明細書に定義される成分（Ａ）及び（Ｂ）のうちの一方と、
（ＩＩ）成分を２つの成分のうちの他方と併せて使用するための指示書、を含むキットオブパーツが更に提供される。

前述のとおり、本明細書に記載のキットオブパーツは、適切な量／用量のレナリドマイド／ポマリドマイド／塩を含む２つ以上の製剤、及び／又は前述のように、反復投与を提供するために、適切な量／用量の抗炎症剤を含む２つ以上の製剤を含み得る。

この点で、本明細書に記載のキットオブパーツに関して、「～と併せた投与」は、キットの成分（Ａ）及び（Ｂ）が、状態の治療の過程にわたって、連続的に、別個に、及び／又は同時に投与されることを含む。

したがって、「～と併せて」という用語は、２つの製剤のうちの一方又は他方が（任意選択的に反復して）、他の成分の投与前、投与後、及び／又は同時に投与され得ることを含む。この文脈で使用される場合、「同時投与される」及び「～と同時に投与される」という用語は、レナリドマイド／ポマリドマイド／塩及び抗炎症剤の個々の用量が、互いの４８時間（例えば、２４時間）以内に投与されることを含む。

この点で、本発明による上記の併用製品のいずれかに関して、それぞれの製剤は、レナリドマイド／ポマリドマイド／塩単独を含む製剤（例えば、本発明の製剤）が、他の成分の不在下で、同じ治療過程にわたって投与される場合（例えば、本明細書に記載されるように反復して）よりも、状態の治療過程にわたって、対象にとって有益な効果を可能にし得る様式、すなわちよりも大きい様式で、投与される（又は、キットオブパーツの場合、２つの成分は、任意選択的に反復して、互いに併せて投与される）。

併用製品が、治療に関して、及び治療過程にわたって、より大きな有益な効果を提供するかどうかの決定は、治療される状態及び／又はその重症度に依存するが、当業者によって慣習的に達成され得る。

例えば、医師は、多発性骨髄腫を有する患者を治療するために単独で含む本発明の製剤を最初に投与し、次いで、その人が炎症反応（これは、活性成分自体及び／又は製剤の任意の他の成分によって引き起こされ得る）を示すことを見出し得る。

次いで、医師は、以下のうちの１つ以上を投与し得る：
●上記のようなキットオブパーツの成分（Ｂ）、
●併用コア調製物、
●併用調製物、及び／又は
●併用懸濁液
上記のように、そのいずれかが、前述したように抗炎症剤を含む。

本発明による併用製品に使用され用いられ得る上記の他の抗炎症剤は、（例えば、薬学的に許容される）塩の形態で提供され得、これには、当技術分野で既知であり、医学文献、例えば、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ－Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，３８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ（２０１４）及びそこで言及されている文書（その全ての文書における関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる）に問題の薬物について記載されている任意のそのような塩が含まれる。

本発明による併用製品に用いられ得る抗炎症剤の量は、その薬理学的効果を発揮するのに十分でなければならない。

したがって、患者に投与され得るそのような抗炎症成分の用量は、合理的及び／又は関連する時間枠にわたって治療反応に影響を与えるのに十分でなければならない。当業者は、正確な用量及び組成並びに最も好適な送達レジメンの選択が、他の抗炎症成分の性質だけでなく、とりわけ製剤の薬理学的特性、投与経路、治療される状態の性質及び重症度、レシピエントの体調及び知的鋭敏性、並びに治療される患者の年齢、状態、体重、性別、及び反応、疾患の病期／重症度、並びに患者間の遺伝的差異によっても影響されることを認識している。

本発明の製剤の投与は、連続的又は断続的であり得るので（例えば、ボーラス注入によって）、抗炎症成分の投与量はまた、投与のタイミング及び頻度によって決定され得る。

いずれにしても、医師又は他の当業者は、個々の患者に最も好適な任意の特定の追加の活性成分の実際の投与量を日常的に決定することができ、上記の関連する追加の活性成分の投与量には、当技術分野で知られており、医学文献（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ－Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，３８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ（２０１４）及びその中で言及されている文書）に問題のある薬物について記載されているものが含まれる。これらの文書の全てにおける関連ある開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明によるコーティングされた粒子、及びそれらを含む本発明の製剤の使用は、前述のように任意のバースト効果を低減することによって、及び／又は血漿中濃度－時間プロファイルにおけるＣ_ｍａｘを低減することによって、活性成分の溶解速度を制御し、薬物動態プロファイルに影響を与えることができる。

本発明によるコーティングされた粒子、及びそれらを含む本発明の製剤はまた、製剤からの活性成分の放出の長さを増加させる放出及び／又は薬物動態プロファイルを提供し得る。

これらの要因は、製剤が多発性骨髄腫罹患者に投与される必要がある頻度又はそれ以上の頻度を減少させるだけでなく、罹患者に外来患者としてより多くの時間を与え、したがって生活の質を向上させる。

本発明によるコーティングされた粒子、及びそれらを含む本発明の製剤はまた、長期間にわたって安定した速度で有効成分の放出を制御することによって、細胞毒性のある薬物への低い毎日の曝露が必要となり、それが望ましくない副作用を減少させることが期待されるという利点を有する。

本明細書に記載のコーティングされた粒子、製剤及びプロセスはまた、関連する状態の治療において、医師及び／又は患者にとって、先行技術において知られたいかなる類似の治療よりも便利であり、より効果的であり、より毒性が低く、より広い範囲の活性を有し、より強力であり、より少ない副作用をもたらし、他の有用な薬理学的特性を有し得るという利点を有し得る。

本明細書で「約」という言葉が用いられる場合はいつでも、例えば、量（例えば、数、濃度、寸法（サイズ及び／若しくは重量）、用量、期間、薬物動態パラメータなど）、相対量（パーセンテージ、重量比、サイズ比、原子比、アスペクト比、割合、倍数又は分率など）、温度、相対湿度、ルクス又は圧力の文脈では、そのような変数は、概算であり、したがって、本明細書で指定された数値から±１５％、例えば±１０％、例えば±５％、好ましくは±２％（例えば±１％）変動し得ることが理解されるであろう。これは、そもそもそのような数値がパーセンテージで表されている場合でも当てはまる（例えば、「約１５％」は、数値１０の±１５％を意味し得、これは８．５％～１１．５％のいずれでもある）。

発明の項目
１．複数のコーティングされた粒子であって、
（ａ）レナリドマイド及びポマリドマイドからなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、固体コアであって、当該コアが、０．１μｍ～５０μｍの平均直径を有する、固体コアと、
（ｂ）当該コアを取り囲み、囲み、及び／又はカプセル化するコーティングであって、コーティングが、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化シリコン、酸化チタン、及び酸化アルミニウムからなる群から選択される少なくとも２つの金属又はメタロイド酸化物の混合された酸化物を含む、コーティングと、を含み、
上記粒子が、多発性骨髄腫などの血液がんの治療に有用であり得る、コーティングされた粒子。

２．当該化合物が、レナリドマイドである、項目１に記載の複数のコーティング粒子。

３．当該コーティングが、１～２０層の個別の層を含み、各層が、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化シリコン、酸化チタン、及び酸化アルミニウムからなる群から選択される少なくとも１つの酸化物を含み、当該１～２０層の個別の層のうちの少なくとも１つが、当該混合された酸化物を含む、項目１又は２に記載の複数のコーティングされた粒子。

４．当該コーティングが、３～７層の個別の層を含む、項目１～３のいずれか１つに記載の複数のコーティングされた粒子。

５．当該コーティングが、４～６層の個別の層を含む、項目１～４のいずれか１つに記載の複数のコーティングされた粒子。

６．当該個別の層のうちの少なくとも２層、例えば、少なくとも３層が、当該混合された酸化物を含む、項目３～５のいずれか１つに記載の複数のコーティングされた粒子。

７．当該個別の層のうちの少なくとも４層が、当該混合された酸化物を含む、項目３～６のいずれか１つに記載の複数のコーティング粒子。

８．当該個別の層の全てが、当該混合された酸化物を含む、項目３～７のいずれか１つに記載の複数のコーティングされた粒子。

９．当該少なくとも１つの酸化物が、酸化亜鉛、酸化シリコン、及び酸化アルミニウムからなる群から選択される、項目３～８のいずれか１つに記載の複数のコーティングされた粒子。

１０．当該少なくとも１つの酸化物が、酸化亜鉛又は酸化アルミニウムである、項目３～９のいずれか１つに記載の複数のコーティングされた粒子。

１１．当該少なくとも１つの酸化物が、酸化亜鉛又は酸化シリコンである、項目３～９のいずれか１つに記載の複数のコーティングされた粒子。

１２．当該混合された酸化物中の当該少なくとも２つの金属及び／又はメタロイド酸化物が、酸化亜鉛、酸化シリコン、及び酸化アルミニウムからなる群から選択される、項目１～１１のいずれか１つに記載の複数のコーティングされた粒子。

１３．当該混合された酸化物中の当該少なくとも２つの金属及び／又はメタロイド酸化物が、酸化亜鉛及び酸化アルミニウムである、項目１～１２のいずれか１つに記載の複数のコーティングされた粒子。

１４．当該混合された酸化物中の当該少なくとも２つの金属及び／又はメタロイド酸化物が、酸化亜鉛及び酸化シリコンである、項目１～１２のいずれか１つに記載の複数のコーティングされた粒子。

１５．ＺｎとＡｌとの原子比が、１：１～６：１である、項目１３に記載の複数のコーティングされた粒子。

１６．上記ＺｎとＡｌとの原子比が、２：１～５：１である、項目１３又は１５に記載の複数のコーティングされた粒子。

１７．上記ＺｎとＡｌとの原子比が、２：１～４：１である、項目１３、１５又は１６に記載の複数のコーティングされた粒子。

１８．上記ＺｎとＡｌとの原子比が、３：１である、項目１３又は１５～１７のいずれか１つに記載の複数のコーティングされた粒子。

１９．上記コーティングの総厚が、約０．２ｎｍ～約２μｍである、項目１～１８のいずれか１つに記載の複数のコーティングされた粒子。

２０．当該コアが、３μｍ～２０μｍ、例えば、５μｍ～１５μｍ、例えば、８μｍ～１２μｍ、例えば、１０μｍの平均直径を有する、項目１～１９のいずれか１つに記載の複数のコーティングされた粒子。

２１．項目１～２０のいずれか１つに記載の複数のコーティングされた粒子を調製する方法であって、上記コーティングされた粒子が、気相堆積技術によって、上記固体コア及び／又は以前にコーティングされた固体コア上に混合された酸化物を形成する少なくとも２つの金属及び／又はメタロイド酸化物の前駆体を塗布することによって作製される、方法。

２２．当該方法が、
（１）酸化鉄、酸化亜鉛、酸化シリコン、酸化チタン、及び酸化アルミニウムからなる群から選択される１つ以上の金属及び／又はメタロイド酸化物の前駆体を塗布するステップであって、それによって、気相堆積技術によって、当該固体コア上に層が形成される、塗布するステップと、
（２）ステップ（１）中に形成されたコーティングされた固体コア凝集体を解凝集するステップと、
（３）ステップ（２）からの解凝集したコーティングされた固体コアに、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化シリコン、酸化チタン、及び酸化アルミニウムからなる群から選択される少なくとも１つの金属及び／又はメタロイド酸化物の前駆体を塗布するステップであって、それによって、気相堆積技術によって、当該以前にコーティングされた固体コア上に別の層が形成される、塗布するステップと、
（４）ステップ（２）及び（３）を１回以上繰り返して、当該固体コアを囲むコーティングの総厚を増加させるステップと、を更に含み得、
上記層のうちの少なくとも１つは、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化シリコン、酸化チタン、及び酸化アルミニウムからなる群から選択される少なくとも２つの金属及び／又はメタロイド酸化物の前駆体を塗布することによって形成され、それによって混合された酸化物が形成される、項目２１に記載の方法。

２３．当該コーティングされた粒子凝集体を解凝集するステップが、機械的ふるい分け技術によって行われる、項目２２に記載の方法。

２４．ステップ２は、ステップ（１）中に形成されたコーティングされた固体コア凝集体を解凝集する前に、コーティングされた固体コアを気相堆積反応器から出すステップと、ステップ（１）中に形成されたコーティングされた固体コア凝集体を解凝集した後、コーティングされた固体コアを反応器に戻すステップと、を更に含む、項目２２～２３のいずれか１つに記載の方法。

２５．上記気相堆積技術が、原子層堆積、化学気相堆積、及び物理的気相堆積から選択される、項目２１～２４のいずれか１つに記載の方法。

２６．上記気相堆積技術が、原子層堆積である、項目２１～２５のいずれか１つに記載の方法。

２７．当該前駆体が、
水、酸素、オゾン及び／又は過酸化水素などの酸素含有前駆体と、
ジエチル亜鉛、トリメチルアルミニウム、及びオルトケイ酸テトラエチルエステルから選択される金属及び／又はメタロイド化合物である、項目２１～２６のいずれか１つに記載の方法。

２８．機械的ふるい分け技術が、音波ふるい分け又は振動ふるい分けである、項目２３～２７のいずれか１つに記載の方法。

２９．機械的ふるい分け技術が、音波ふるい分けである、項目２８に記載の方法。

３０．上記機械的ふるい分け技術が、振動ふるい分けである、項目２８に記載の方法。

３１．項目１～２０のいずれか１つに記載の複数のコーティングされた粒子と、薬学的に許容される希釈剤、担体及び／又は賦形剤と、を含む、医薬組成物又は獣医学的組成物。

３２．無菌の注射可能及び／又は注入可能な剤形の形態の、項目３１に記載の組成物。

３３．上記コーティングされた粒子が、コーティング後に担体システムと混合される、項目３１又は３２に記載の組成物。

３４．上記組成物が、任意選択的に、架橋ヒアルロン酸を含む、項目３１～３３のいずれか１つに記載の組成物。

３５．外科的投与装置又は注射器を介して投与可能な、液体、ゾル、又はゲルの形態であり、当該液体、ゾル、又はゲルが、皮下デポー製剤を形成する、項目３１～３４のいずれか１つに記載の組成物。

３６．組成物が、レナリドマイド及びポマリドマイドから選択される当該化合物の治療上有効な量を、３日間～３か月、例えば、１～４週間、例えば、１５～２５日間、例えば、約３週間放出するデポー製剤の形態である、項目３５に記載の組成物。

３７．当該デポー製剤が、皮下デポー製剤である、項目３５又は３６に記載の組成物。

３８．医薬品として使用するための、項目１～２０のいずれか１つに記載の複数のコーティングされた粒子、又は項目３１～３７のいずれか１つに記載の医薬組成物。

３９．多発性骨髄腫の治療に使用するためなど、血液がんの治療に使用するための、項目１～２０のいずれか１つに記載の複数のコーティングされた粒子又は項目３１～３７のいずれか１つに記載の医薬組成物。

４０．レナリドマイド及びポマリドマイドからなる群から選択される当該化合物の投与が、標準治療から得られる曝露（ＡＵＣ）の１０％～１００％の化合物のＡＵＣを達成する、項目３８又は３９に記載の使用のための複数のコーティングされた粒子又は使用のための医薬組成物。

４１．レナリドマイドへの総曝露が、２５ｍｇ又は１０ｍｇを３日連続して１日１回経口投与することを含む投与レジメンから得られる総曝露の少なくとも約４０％、例えば、少なくとも５０％、例えば、少なくとも６０％である、項目３８又は３９に記載の使用のための複数のコーティングされた粒子又は使用のための医薬組成物。

４２．レナリドマイド及びポマリドマイドからなる群から選択される当該化合物が、新たに診断された多発性骨髄腫を治療するために、１８５μｇ～７２５μｇ／時間の速度で連続的に送達される、項目３８又は３９に記載の使用のための複数のコーティングされた粒子又は医薬組成物。

４３．レナリドマイド及びポマリドマイドからなる群から選択される当該化合物の投与が、約１９～７０μｇ／Ｌの範囲の上記化合物の定常状態血中濃度を達成する、項目３８又は３９に記載の使用のための複数のコーティングされた粒子又は医薬組成物。

４４．血漿中のレナリドマイドの最大濃度Ｃ_ｍａｘが、２５ｍｇ又は１０ｍｇを１日１回経口投与することを含む投与レジメンから得られるＣ_ｍａｘの少なくとも約４０％、例えば、少なくとも５０％、例えば、少なくとも６０％である、項目３８又は３９に記載の使用のための複数のコーティングされた粒子又は医薬組成物。

４５．レナリドマイド及びポマリドマイドからなる群から選択される当該化合物が、多発性骨髄腫の維持治療のために７０μｇ～２８５μｇ／時間の速度で連続的に送達される、項目３８又は３９に記載の使用のための複数のコーティングされた粒子又は医薬組成物。

４６．レナリドマイド及びポマリドマイドからなる群から選択される当該化合物の投与が、約７．５～２８μｇ／Ｌの範囲のレナリドマイドの定常状態血中濃度を達成する、項目３８又は３９に記載の使用のための複数のコーティングされた粒子又は医薬組成物。

４７．当該投与が、皮下デポー製剤の形態である、項目４０～４６のいずれか１つに記載の使用のための複数のコーティングされた粒子又は医薬組成物。

４８．多発性骨髄腫などの血液がんを治療する方法であって、治療上有効な量の、レナリドマイド及びポマリドマイドからなる群から選択される化合物を、項目１～２０のいずれか１つに記載の複数のコーティングされた粒子の形態で、又は項目３１～３７のいずれか１つに記載の医薬組成物の形態で、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。

４９．当該化合物が、レナリドマイドである、項目４８に記載の方法。

５０．当該方法が、標準治療から得られた曝露（ＡＵＣ）の１０％～６０％の当該化合物のＡＵＣを達成する、項目４８又は４９に記載の方法。

５１．当該方法が、レナリドマイドへの総曝露を、２５ｍｇ又は１０ｍｇを３日連続して１日１回経口投与することを含む投与レジメンから得られる総曝露の少なくとも約４０％、例えば、少なくとも５０％、例えば、少なくとも６０％である、項目４８又は４９に記載の方法。

５２．当該化合物が、新たに診断された多発性骨髄腫を治療するために、１８５μｇ～７２５μｇ／時間の速度で連続的に送達される、項目４８又は４９に記載の方法。

５３．上記方法が、約１９～７０μｇ／Ｌの範囲の当該化合物の定常状態血中濃度を達成する、項目４８又は４９に記載の方法。

５４．上記方法が、血漿中のレナリドマイドの最大濃度Ｃ_ｍａｘが、２５ｍｇ又は１０ｍｇを１日１回経口投与することを含む投与レジメンから得られるＣ_ｍａｘの少なくとも約４０％、例えば、少なくとも５０％、例えば、少なくとも６０％であることを達成する、項目４８又は４９に記載の方法。

５５．当該化合物が、多発性骨髄腫の維持治療のために７０μｇ～２８５μｇ／時間の速度で連続的に送達される、項目４８又は４９に記載の方法。

５６．当該化合物が、約７．５～２８μｇ／Ｌの範囲の当該化合物の定常状態血中濃度を達成する、項目４８又は４９に記載の方法。

５７．当該投与が、皮下デポー製剤の形態である、項目４８～５６のいずれか１つに記載の方法。

５８．血液がんを治療するための医薬品の調製における、項目１～２０のいずれか１つに記載の複数のコーティングされた粒子又は項目３１～３７のいずれか１つに記載の医薬組成物の、使用。

５９．医薬品が、多発性骨髄腫を治療するためのものである、項目５８に記載の使用。

６０．当該医薬品が、皮下デポー製剤の形態である、項目５８又は５９に記載の使用。

様々な例示的な態様及び実施形態を参照して本発明を説明したが、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更を行い得て、その要素を均等物で置き換え得ることが当業者には理解されよう。したがって、本発明は、開示される特定の態様に限定されるものではなく、本発明は、添付の特許請求の範囲の範囲及び趣旨内の全ての態様を含むことが意図される。ここで、本発明を、以下の非限定的な実施例によって更に例示する。

実施例１－本発明によるコーティングされた粒子の製造
本実施例は、本発明による４つの異なるコーティング層を有するコーティングされたレナリドマイド粒子の製造プロセスを説明する。

材料と方法
レナリドマイド形態Ｉの微粒子（９９．９％）をＡＰＩＣｈｅｍ（中国）から入手して使用し、受け取ったまま使用した。レナリドマイド粒子の平均直径は、レーザー回折（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，ＳＡＬＤ－７５００ｎａｎｏ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）によって決定したように、１０μｍであった。レーザー回折によって決定された粒径分布は、以下のとおりであった。Ｄ_１０ ２．７μｍ、Ｄ_５０ １０．４μｍ、及びＤ_９０ ２４．９μｍ。

微粒子は、ステップ１～４に記載のようにコーティングした。

１．粉末をＡＬＤ反応器（Ｐｉｃｏｓｕｎ，ＳＵＮＡＬＥ（商標）Ｒ－シリーズ，Ｅｓｐｏｏ，Ｆｉｎｌａｎｄ）に装填し、ＡＬＤサイクルに供した。前駆体としてジエチル亜鉛及び水を用いた３つのＡＬＤサイクル、続いて５０℃の反応器温度で前駆体としてトリメチルアルミニウム及び水の１サイクル。これを６回、すなわち６×（３サイクルのＺｎ＋１サイクルのＡｌ）繰り返した。このようにして、亜鉛：アルミニウム３：１の原子比を有する混合された酸化物の第１の層が形成された。

ＡＬＤサイクルは、以下のように実行された（ステップａ～ｅは、第１のサイクルを表し、その後のサイクルは、ステップｆで指定されているように、ステップｂから始まり、最後のサイクルは、ステップｅで終了する）。
試薬パルス：水を蒸発させ、不活性窒素ガスによって反応チャンバーに運んだ。水は薬物粒子の表面に吸着し、外部又は粒子にヒドロキシル基を提示する。
パージパルス：チャンバーを窒素でパージした。これが最初のサイクルでない場合は、ガス状の水及び有機ガスが除去される。
試薬パルス：ジエチル亜鉛又はトリメチルアルミニウムを蒸発させ、不活性窒素ガスにより反応チャンバー内に運んだ。ジエチル亜鉛又はトリメチルアルミニウムは、薬物粒子の表面に吸着し、ヒドロキシル基と反応する。これは、ジエチル亜鉛からエタンを、又はトリメチルアルミニウムからメタンを放出する。
パージパルス：チャンバーを窒素でパージした。未反応の試薬及び有機ガスを除去する。
試薬パルス：水を蒸発させ、不活性窒素ガスによって反応チャンバーに運んだ。水は薬物粒子の表面に吸着し、金属有機表面と反応する。残りの全てのエチル基又はメチル基は、それぞれエタン及びメタンに変換される。それによって、表面は金属酸化物層で覆われ、粒子の外部にヒドロキシル基を提示する。
サイクルをステップｂから繰り返した。

２．次に、粉末を反応器から取り出し、音波シフター（Ｔｓｕｔｓｕｉ Ｓｏｎｉｃ Ａｇｉｔａｔｅｄ Ｓｉｆｔｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅ ＳＷ－２０ＡＴ）によって、メッシュサイズが３２μｍのふるいで脱凝集させた。

３．得られた脱凝集した粉末を、ＡＬＤ反応器に再装填し、ステップ１～２を２回繰り返し、亜鉛：アルミニウムの原子比が約３：１である混合された酸化物の第２及び第３の層を形成した。

４．得られた脱凝集した粉末を、ＡＬＤ反応器に再装填し、ステップ１を１回繰り返した。

結果
得られた粒子は、約３：１の亜鉛原子：アルミニウム原子の原子比を有する４層の混合酸化物を有した。

ステップ１～３が繰り返される回数に応じて、異なる数の異なる層を有する粒子が得られ得る。したがって、薬物粒子上の所望の量の混合酸化物コーティングが達成されるまで、サイクルを繰り返す。少なくとも１つから最大１０個の個別の層を有する粒子が生成される。

実施例２－本発明によるコーティングされた粒子の製造
本実施例は、本発明による６つの異なるコーティング層を有するコーティングされたレナリドマイド粒子の製造プロセスを説明する。

材料及び方法
９９．９％のレナリドマイド形態Ｉ（ＡＰＩＣｈｅｍ、Ｃｈｉｎａ）の微粒子を、実施例１に記載のように受け取ったまま使用した。

微粒子は、ステップ１～４に記載のようにコーティングされ、ＡＬＤサイクルは、実施例１に記載のように実施された。

１．粉末をＡＬＤ反応器（Ｐｉｃｏｓｕｎ，ＳＵＮＡＬＥ（商標）Ｒ－シリーズ，Ｅｓｐｏｏ，Ｆｉｎｌａｎｄ）に装填した。前駆体としてジエチル亜鉛及び水を用いた３つのＡＬＤサイクル、続いて５０℃の反応器温度で前駆体としてトリメチルアルミニウム及び水の１サイクル。これを６回、すなわち６×（３サイクルのＺｎ＋１サイクルのＡｌ）繰り返した。このようにして、亜鉛：アルミニウムが約３：１の原子比を有する混合された酸化物の第１の層が形成された。

２．粉末を反応器から取り出し、音波シフター（Ｔｓｕｔｓｕｉ Ｓｏｎｉｃ Ａｇｉｔａｔｅｄ Ｓｉｆｔｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅ ＳＷ－２０ＡＴ）によって、メッシュサイズが３２μｍのふるいで脱凝集させた。

３．得られた脱凝集した粉末を、ＡＬＤ反応器に再装填し、ステップ１～２を４回繰り返し、亜鉛：アルミニウムの原子比が３：１である混合された酸化物の第２、第３、第４、及び第５の層を形成した。

４．得られた脱凝集した粉末を、ＡＬＤ反応器に再装填し、ステップ１を１回繰り返した。

結果
得られた粒子は、約３：１の亜鉛原子：アルミニウム原子の原子比を有する６層の混合酸化物を形成した。

比較例３－コーティングしないレナリドマイド微粒子
比較例３による粒子は、実施例１及び２について上述したように、ＡＰＩＣｈｅｍ（中国）から得られた、レナリドマイド形態Ｉ、９９．９％の微粒子である。比較例３の粒子は、いかなるコーティングも受けていない。

比較例４－酸化アルミニウムでコーティングされたレナリドマイド微粒子
実施例１及び２について上述したように、ＡＰＩＣｈｅｍ（中国）から得た９９．９％のレナリドマイド形態Ｉの同じ微粒子を、純粋な酸化アルミニウムコーティングでコーティングする。コーティングは、実施例１に記載のように実施されるが、コーティングされた粉末を反応器から取り出し、実施例１に記載のように脱凝集させる前に、７回のＡＬＤサイクルが実施される。得られた脱凝集した粉末を、ＡＬＤ反応器に再装填し、更に７回のＡＬＤサイクルに供し、続いて、抽出、脱凝集、及び７サイクルの再装填を、その後２回繰り返し、続いて、再装填し、２回の１４サイクルに供する。

当該粒子の薬物負荷は、以下の実施例６に記載のように決定する。

比較例５－酸化亜鉛でコーティングされたレナリドマイド微粒子
実施例１及び２について上述したように、ＡＰＩＣｈｅｍ（中国）から得られた９９．９％のレナリドマイドＩ型の同じ微粒子を、純粋な酸化亜鉛コーティングでコーティングする。コーティングは、実施例１に記載のように実施されるが、コーティングされた粉末を反応器から取り出し、実施例１に記載のように脱凝集させる前に、７回のＡＬＤサイクルが実施される。得られた脱凝集した粉末を、ＡＬＤ反応器に再装填し、更に７回のＡＬＤサイクルに供し、続いて、抽出、脱凝集、及び７サイクルの再装填を、その後２回繰り返し、続いて、再装填し、２回の１４サイクルに供する。

当該粒子の薬物負荷は、以下の実施例６に記載のように決定する。

実施例６－薬物負荷の決定
本実施例は、実施例１及び２で得られた粒子のレナリドマイドの薬物負荷の分析について説明する。

材料及び方法
薬物負荷（すなわち、粉末中のレナリドマイドのｗ／ｗ％）を決定するために、４．６×１００ｍｍ、２．６μｍ粒子、Ｃ１８ＷＰカラム（ＳｕｎＳｈｅｌｌ，ＣｈｒｏｍａＮｉｋ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ））を使用して、２２３ｎｍに設定されたダイオードアレイ検出器（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ｊａｐａｎ）を備えたＵＰＬＣ（Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ－ｉ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ｊａｐａｎ））を使用した。材料を、アセトニトリル／水（１：１）中の２Ｍのリン酸に溶解し、濾過する前に、ｐＨ３．６（４：１）のメタノール／１２．５ｍＭのリン酸緩衝剤で希釈し（０．２μｍ ＲＣ，Ｌａｂ Ｌｏｇｉｓｔｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＵＰＬＣで更に分析した（ｎ＝２）。
ＵＰＬＣアッセイは、以下のように設定される。

注入された試料の濃度は、製造業者によって供給されたソフトウェアによって自動的に計算される。薬物負荷は、以下の式に従って計算され、Ｃ_ＬＥＮは、分析されたレナリドマイドの濃度であり、ｍ_{ｓａｍｐｌｅ}は、試料質量である。

結果
実施例１に記載の粒子の薬物負荷レナリドマイドは、９４．８％と決定された。

実施例２に記載の粒子の薬物負荷レナリドマイドは、９２．６％と決定された。

実施例７－インビトロの薬物放出の分析
本実施例は、実施例１及び２で得られた粒子から、並びに比較例３による粒子からのレナリドマイドのインビトロの薬物放出の分析について説明する。

材料及び方法
比較例３及び実施例１の粒子のインビトロの放出試験は、ＣＰ７－３５ピストンポンプ（Ｓｏｔａｘ ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）及びＣ６１３フラクションコレクター（Ｓｏｔａｘ ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に接続されたＳｏｔａｘ ＣＥ７スマートＵＳＰ４装置（Ｓｏｔａｘ ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して実施した。

直径２２．６ｍｍのフロースルーセルは、セルコーンの先端に５ｍｍのルビービーズを用いて準備し、そこに、懸濁した試料を導入した。

試料は、１セル当たり５０ｍｇのレナリドマイドに対応する試料量で、２回分析した。試料（３３．３ｍｇレナリドマイド／ｍＬ）を、ｐＨ７．２の２０ｍＭのＰＩＰＥＳ緩衝剤中の１％ポロキサマーＰ１８８中のボルテックスによって分散させた。

この装置を、オープンループセットアップで使用し、新鮮な２０ｍＭのＰＩＰＥＳ緩衝剤（ｐＨ７．２）溶解媒体がシステムに連続的に導入された。ウォーターバスの温度を３７℃±０．５℃に設定し、媒体の流量を１６ｍＬ／分に設定した。２つのＷｈａｔｍａｎガラスマイクロファイバーフィルター、ＧＦ／Ｆ及びＧＦ／Ｄ（ｄ＝２５ｍｍ，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、フロースルーセルを離れる前に媒体を濾過した。放出された媒体を収集した画分を、２４４ｎｍでＵＶ－ＶＩＳ（シッパーユニットを装備したＳｈｉｍａｄｚｕ ＵＶ－１８００分光光度計）を使用して、レナリドマイド含有量について分析した。

結果
図１、図２及び図３は、それぞれのレナリドマイドの放出プロファイル（比較例３、実施例１及び実施例２によってそれぞれ得られた試料について、Ｓｏｔａｘ装置におけるサンプリング時間に対する、放出されたレナリドマイドの累積パーセンテージ）を示す。この実施例は、本明細書に記載のコーティングされたレナリドマイド粒子が、コーティングされていないレナリドマイド粒子と比較して、レナリドマイドの持続放出を示したことを示した（比較例３）。

実施例８－粒径分布の決定
本実施例は、実施例１、２及び比較例３による粒子の粒度分布の決定について説明する。

材料及び方法
粒子の粒径分布を、製造業者の説明書に従って、レーザー回折（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，ＳＡＬＤ－７５００ｎａｎｏ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）によって調査した。

結果
コーティングされていない粒子は、平均直径が１０μｍであり、実施例１及び２によるコーティング粒子は、それぞれ、平均直径が１７．７（Ｄ５０）及び１５．９（Ｄ５０）μｍであった。

実施例９－製剤の調製
本実施例は、本明細書に開示されるコーティングされたレナリドマイド粒子の製剤の調製を説明する。

材料及び方法
実施例１及び２並びに比較例３による、コーティングされたレナリドマイドの微粒子の懸濁液を調製する。

実施例１及び２並びに比較例３によるレナリドマイドのコーティングされた微粒子の粉末を、ビヒクルとしてＨｙｏｎａｔｅ（登録商標）ｖｅｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ，Ｆｒａｎｃｅ）と混合する。Ｈｙｏｎａｔｅ（登録商標）ｖｅｔは、１０ｍｇ／ｍＬのヒアルロン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）の滅菌、等張、リン酸緩衝溶液を含む、動物の注射に使用される獣医用医薬品である。Ｈｙｏｎａｔｅ（登録商標）ｖｅｔの組成物は、以下の表２に提示される。

微粒子の粉末を含むバイアルにビヒクルを添加することによって微粒子を再構成し、３３．３ｍｇ／ｍｌのレナリドマイド濃度を得る。

結果
それぞれ、実施例１及び２並びに比較例３によるコーティングされたレナリドマイド粒子の懸濁液を得る。

実施例１０－インビボ薬物動態試験
本実施例は、雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける、本発明によるコーティングされたレナリドマイド製剤の投与後のレナリドマイドの前臨床薬物動態試験を説明する。

材料及び方法
投与日に体重が２６６～３０２ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ ＤａｗｌｅｙラットがＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（ＵＫ）から提供される。動物は、表３に従って、群当たり４～８匹の動物に無作為に分けられる。試験の期間は１４日間である。

意図した投与領域の毛を注射前に刈り取り、注射部位に印を付ける。実施例１及び２並びに比較例３～５に記載の懸濁液を１ｍＬのＢＤ注射器に吸い込み、２０Ｇ針（ＢＤマイクロランス）を通して各ラットの脇腹に単回皮下注射（約０．１５ｍＬ）を投与する。

あるいは、本質的に実施例１及び２並びに比較例３～５に従って調製された懸濁液は、それらが２０μｍメッシュを有する音波シフターを使用してふるい分けられることを除いて、試験で使用され得る。

投与は、製剤の調製後１０分以内に実施される。

血液試料（約０．２ｍＬ）は、次の時点で、尾静脈からＫ_２ＥＤＴＡチューブに収集される：投与後０．５、１、３、６、１２、２４、４８、７２、１２０、１６８、２４０、及び３３６時間。実際のサンプリング時間が記録される。血液試料採取後、実質的に可能な限り早く、血漿を遠心分離（１５００ｇ、４℃で１０分間）によって分離する。試験の最終日に動物を屠殺する。血漿試料は、分析を待つ間、－８０℃の冷凍庫に保管する。

血漿中濃度を決定するために、ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用する。

試料は、ＴＥＣＡＮ Ｇｅｎｅｓｉｓ液体ハンドリングロボットを使用して、ラット血漿２５μＬを９６ウェルプレートにピペッティングし、アセトニトリル中に２５μＬの５％ＤＭＦ、７５μＬの内部標準作業溶液を添加することによって調製する。９６ウェルプレートを１５分間振盪させ、遠心分離した。次に、全ての試料を、上記の表１に指定された設定でＵＰＬＣシステムに注入する。

血漿中のレナリドマイドの薬物動態分析は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ｆｏｒ Ｍａｃ（１６．４３，Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳＡ）を使用して、標準的な非コンパートメントアプローチに従って行われる。様々な製剤の単回皮下投与後のレナリドマイドの用量正規化された血漿中濃度（実施例１～２及び比較例３～５による）を評価し、以下の血漿薬物動態パラメータを評価する。
用量はラットのｍｇ／ｋｇ体重で表される
「ｔ_ｍａｘ」は、時間単位で表される濃度のピークまでの時間である
「Ｃ_ｍａｘ」は、μｇ／ｍＬで表される分析で見出される最大濃度である
「ｔ_ｌａｓｔ」は、時間単位で表される最後に検出可能な濃度の時間である
「ｔ_{１／２，ｚ}」は、時間単位で表される終末相半減期である
「ＡＵＣ_∞」は、μｇ＊ｈ／ｍＬで表される無限時間までの濃度対時間曲線下の面積である
「Ｆ」は、パーセンテージで表される相対的な生物学的利用能である
「Ｃ_ｍａｘ／Ｄ」は、ラットのμｇ／ｍＬ／ｍｇ／ｋｇ体重で表される１ｍｇ／ｋｇに正規化された最大濃度である
「ＡＵＣ_ｌａｓｔ／Ｄ」は、ラットのμｇ＊ｈ／ｍＬ／ｍｇ／ｋｇ体重で表される１ｍｇ／ｋｇに正規化された最後の検出可能な濃度までの血中濃度対時間曲線下の面積である
「ＡＵＣ_∞／Ｄ」は、ラットのμｇ＊ｈ／ｍＬ／ｍｇ／ｋｇ体重で表される、１ｍｇ／ｋｇに正規化された無限時間までの濃度対時間曲線下の面積である
「Ｆｒ．Ｒｅｌ_{０－１２ｈ}」は、パーセンテージとして表される無限の時間までの濃度対時間曲線下の面積の最初の１２時間に放出される分率である。

結果
本発明によるコーティングされたレナリドマイド粒子を投与された群は、長期放出プロファイルを示すことが予想される。対照的に、コーティングされていないレナリドマイド粒子は、投与後の血漿中濃度の急速な低下を示すと予想される。したがって、本発明の製剤について有利な血漿中濃度－時間プロファイルが観察されることが予想される。

実施例１１－コーティングされた粒子の透過型電子顕微鏡
本実施例は、本明細書に開示される方法を使用してコーティングされた粒子の構造的特徴を例示することを目的とする。特に、実施例は、脱凝集ステップから生じる個別の層を示す。

材料及び方法
コーティングのためのインドメタシン（Ｈａｎｇｚｈｏｕ ＡＰＩＣｈｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｃｈｉｎａ）の微粒子は、湿式ボールミル（Ｆｒｉｔｓｃｈ，Ｐｒｅｍｉｕｍ ｌｉｎｅ，Ｐｕｌｖｅｒｉｓｅｔｔｅ ７，ＩＤａｒ－Ｏｂｅｒｓｔｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって最初に調製され、平均粒径が５．９μｍである粒子を得た。得られた粒子のサイズを測定するために、４０ｍｇの粒子を試験管に入れ、３ｍＬのＴｗｅｅｎ－８０（０．５％、Ｍｅｒｃｋ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ，ＵＳＡ）の水溶液を添加した。得られた懸濁液を、穏やかに１分間ボルテックスし（Ｖｏｒｔｅｘ－Ｇｅｎｉｅ ２（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ））、レーザー回折によって粒径分布を測定した（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，ＳＡＬＤ－７５００ｎａｎｏ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）。

粉末をＡＬＤ反応器（Ｐｉｃｏｓｕｎ，ＳＵＮＡＬＥ（商標）Ｒ－シリーズ，Ｅｓｐｏｏ，Ｆｉｎｌａｎｄ）に装填した。２５回のＡＬＤサイクルを、５０℃の反応器温度で実施した。トリメチルアルミニウム及び水を前駆体として使用し、酸化アルミニウムの第１の層を形成した。第１の層の厚さは、約８ｎｍであった（各サイクルは０．３ｎｍとなるＡＬＤサイクル数から推定）。

次に、脱凝集ステップを、粒子を反応器から除去し、それらを１００μｍメッシュのふるいに通し、続いて、２０μｍメッシュのふるいに通すことによって実施した。脱凝集した粉末をＡＬＤ反応器に装填し直した。更なる一連の２５回のＡＬＤサイクルを実施し、第１の上部に酸化アルミニウムの第２のコーティングを形成した。次いで、第１の撹拌ステップと同じ方法で第２の撹拌ステップを実施した。コーティング－脱凝集ステップを更に２回繰り返して、粒子上に同じ厚さの第３及び第４の別個のコーティングを形成した。

第４のコーティングステップの後、上記のように、レーザー回折（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，ＳＡＬＤ－７５００ｎａｎｏ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）によって粒径分布を測定した。コーティングされた粒子の平均粒径は、約６μｍと測定された。

次いで、粒子上のコーティングの構造を透過型電子顕微鏡によって分析した。

結果
得られた透過型電子顕微鏡画像は、個別の層界面を有するコーティング構造を明確に示した。化学組成に関して特徴付けることが可能ではない界面は、コーティングされた粒子が反応器から除去され、撹拌／脱凝集が起こった時間に対応することが見出された（図４ａ）及びｂ）を参照されたい）。これらの層は、木の幹の断面のリングと同様に説明することができる。断続的な解凝集は、そのようなプロセスを使用して作られた任意の製品に「署名」を生じさせ、その中で、コーティングされた粒子の最外面は、その下にあるものと比較して、目に見えて異なる物理的特性を呈する。

したがって、脱凝集ステップは、金属酸化物の個別のコーティング層の間に可視の（ＴＥＭによる）界面を生じさせた。

同様の構造が、実施例１及び２による粒子など、本明細書に開示されるコーティングを含むレナリドマイド微粒子上で識別可能であることが予想される。当該粒子のコーティングのプロセスで使用される脱凝集ステップは、脱凝集を実行するために使用される方法に依存しない同様の構造的特徴を生じることが予想される。

実施例１２－コーティングされたアザシチジン微粒子Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ、並びに酸化アルミニウムの比較コーティングを含む粒子の製造
本実施例は、本明細書に開示されるような混合酸化物を含む３種類のアザシチジン微粒子の製造を開示する。更に、比較のために、酸化アルミニウムのコーティングを含む微粒子を作製した。

材料及び方法
アザシチジン（ＭＳＮ Ｌａｂｓ，Ｉｎｄｉａ）の微粒子の試料をジェットミリングによって調製した。レーザー回折によって決定された粒径分布は、以下のとおりであった。Ｄ ２．９μｍ、Ｄ５０ ７．９μｍ、Ｄ９０ ２３．２μｍ。

粉末をＡＬＤ反応器に装填し、実施例１に記載のようにコーティングを実施したが、脱凝集は、メッシュサイズが２０μｍのふるいを備えた音波シフター（Ｔｓｕｔｓｕｉ Ｓｏｎｉｃ Ａｇｉｔａｔｅｄ Ｓｉｆｔｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅ ＳＷ－２０ＡＴ）によって実行された。

得られたアザシチジン粒子（本明細書ではアザシチジン粒子Ｉと称される）は、亜鉛：アルミニウムが約３：１の原子比を有する混合された酸化物の６層を有した。

アザシチジン粒子Ｉについてのものと同じ手順を実施して、２：１の亜鉛：アルミニウムの原子比を含む混合酸化物コーティングでコーティングされた、アザシチジン微粒子ＩＩと称される微粒子を製造した。

コーティングシーケンスは、ジエチル亜鉛及び水を前駆体として用いた２つのＡＬＤサイクル、続いてトリメチルアルミニウム及び水の１サイクル、反応器からコーティングされた粉末の繰り返し１０回の除去、脱凝集、再装填及び同じコーティングシーケンスの繰り返し、除去、合計４セットの３０サイクルが提供されるまでの脱凝集であった。

アザシチジン粒子Ｉと同じ手順を実施したが、今回は、２４回のＡＬＤサイクルの６セットを実施することによって、３：１の亜鉛：アルミニウムの原子比を含むより厚い混合酸化物コーティングを製造した。これにより、アザシチジン粒子ＩＩＩと呼ばれる粒子が得られた。

アザシチジン（ＭＳＮ Ｌａｂｓ、Ｉｎｄｉａ）の同じ微粒子を純粋な酸化アルミニウムコーティングでコーティングした。７回のＡＬＤサイクルは、本明細書に記載のように、コーティングされた粉末を反応器から除去し、脱凝集させる前に実施された。得られた脱凝集した粉末を、ＡＬＤ反応器に再装填し、更に７回のＡＬＤサイクルに供し、続いて、抽出、脱凝集、及び７サイクルの再装填を、その後２回繰り返し、続いて、再装填し、２回の１４サイクルに供した。

当該粒子の薬物負荷（すなわち、粉末中のアザシチジンのｗ／ｗ％）を決定するために、４．６×２５０ｍｍ、３μｍ粒子、Ｃ_１８カラム（Ｌｕｎａ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，ＵＳＡ））を使用して、２２３ｎｍに設定されたダイオードアレイ検出器（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ｊａｐａｎ）を備えたＨＰＬＣ（Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ－ｉ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ｊａｐａｎ））を用いた。ナノシェルコーティングを、ＤＭＳＯ中の５Ｍのリン酸に溶解し、次いで、スラリーをＤＭＳＯで希釈してから、濾過し（０．２μｍ ＲＣ，Ｌａｂ Ｌｏｇｉｓｔｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＨＰＬＣで更に分析した（ｎ＝２）。

結果
本明細書に記載の混合された酸化物でコーティングされた３種類のアザシチジンの微粒子、並びに酸化アルミニウムの比較コーティングでコーティングされたアザシチジンの微粒子を得た。薬物負荷を決定し、以下のとおりであった：コーティングされたアザシチジン微粒子Ｉ：８８．９％、コーティングされたアザシチジン微粒子ＩＩ：８６．６％、コーティングされたアザシチジン微粒子ＩＩＩ：８０．７％、及び比較酸化アルミニウムコーティングを有するアザシチジン微粒子：９１．８％。

実施例１３－アザシチジンのコーティングされた微粒子の製剤の調製
実施例１２によるアザシチジンのコーティングされた微粒子、並びにコーティングされていないアザシチジン粒子は、実施例９に本質的に記載のように、配合物に調製された。

Ｈｙｏｎａｔｅ（登録商標）ｖｅｔ中のコーティングされていないアザシチジンを含む製剤は、１０ｍｇ／ｍＬのアジチジンの濃度を示した。これは、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの５ｍｇ／ｋｇ体重に一致する。

比較アルミニウム酸化物コーティングを有するアザシチジン微粒子をＨｙｏｎａｔｅ（登録商標）ｖｅｔに懸濁して、２７ｍｇ／ｍＬの製剤中のアザシチジンの濃度を達成した。これは、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの１３．５ｍｇ／ｋｇ体重に相当する。

コーティングされたアザシチジン微粒子Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの３つは全て、Ｈｙｏｎａｔｅ（登録商標）ｖｅｔ中のアザシチジンの濃度が２７ｍｇ／ｍＬであることを示した。これはＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの１３．５ｍｇ／ｋｇ体重に一致する。

実施例１４－インビボ薬物動態試験
本実施例は、本明細書に記載されるコーティングの薬物動態特性に対する予想される効果を示す。この実施例におけるアザチジン粒子の効果として、コーティングされたレナリドマイド粒子の効果は同様であると予想される。

材料及び方法
投与日に体重が２６６～３０２ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット３８匹をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（ＵＫ）から提供された。動物は、群ごとに６匹の動物にランダムに分けられた。

意図した投与領域の毛を注射前に刈り取り、注射部位に印を付け、表４にまとめたように実施例１０に記載したように投与を実施した。群１～５については、実施例１３に従って粒子を再構成し、群６のＰＢＳを使用した。

血液試料を取得し、実施例１１に記載のように取り扱った。

アザシチジンの血漿中濃度をＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳで決定した。試験試料は、ＴＥＣＡＮ Ｇｅｎｅｓｉｓ液体ハンドリングロボットを使用して、ラット血漿２５μＬを９６ウェルプレートにピペッティングし、アセトニトリル中に２５μＬの５％ＤＭＦ、７５μＬの内部標準作業溶液を添加することによって調製した。次いで、９６ウェルプレートを１５分間振盪させ、遠心分離した。次いで、全ての試料を、ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステム上に注入した。ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨアミドカラム、２．５μｍ、２．１×１００ｍｍ、２５℃のＷａｔｅｒｓで、移動相Ａ（ＭＰ Ａ）として０．１２５μＭの酢酸Ｌｉ、及び移動相Ｂ（ＭＰ Ｂ）としてアセトニトリルを含む水中で１０ｍＭのギ酸アンモニウムｐＨ３．４を使用して分離を得た。

血漿中のアザシチジンの薬物動態分析は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ｆｏｒ Ｍａｃ（１６．４３，Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳＡ）を使用して、標準的な非コンパートメントアプローチに従って実施された。最大濃度、Ｃ_ｍａｘ、及び関連する時間、ｔ_ｍａｘは、時間コースの最高濃度の座標になった。ｔ_ｌａｓｔは、最後に検出可能な濃度の時間になった。最後に検出可能な濃度（ＡＵＣ_ｌａｓｔ）までの濃度対時間曲線下の面積は、線形台形規則を使用して計算された。

各動物の投与部位を投与後にマークし、試験中に無毛に保った。投与部位の観察は、投与後２４、１２０、１６８、及び３３６時間に実施した。

結果
様々な製剤の単回の皮下投与後のアザシチジンの用量正規化された血漿中濃度を、図５に提示する。血漿薬物動態パラメータも、以下の表５において、６匹のラットの群の平均値として提示される（括弧内に標準偏差が示されている）。

血漿中濃度のプロファイルは、群３～６で同等であり、最初の１時間以内に最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）に達し、その後、１４日間の研究期間にわたって濃度が緩慢であるが着実に減少したことがわかる。

群２は、混合された酸化物を有するコーティング製剤と比較して、より高い初期薬物放出を有した。

群５と群６を比較すると、ＰＢＳベースのビヒクルは、Ｈｙｏｎａｔｅ ｖｅｔを使用した場合と比較してわずかに低いＡＵＣをもたらしたが、それぞれの薬物動態プロファイルは大部分比較可能であったことがわかる。

Ｃ_ｍａｘは、コーティングされていないアザシチジン（群１）と比較して、群２～６で低く、用量の約５分の１が初日に放出された。用量について正規化すると、差は約１桁である。また、最後のサンプリング時間（投与後３３６時間）後の残存面積（未放出薬物と相関する）は、１２％未満であった。

群２の結果は、初日に放出された用量のより大きな分率、より高いＣ_ｍａｘ、及びより短い期間を特徴とするわずかに異なるプロファイルを示した。

まとめると、群３～６は、コーティングされていないアザシチジンの投与後の急速な低下とは異なる、持続放出プロファイルを示した。同様に、混合された酸化物のコーティングを含む全ての製剤について有利な血漿中濃度－時間プロファイルが観察された。

酸化アルミニウム単独（群２）を含むコーティングが、望ましい薬物動態プロファイルを達成しなかったことは注目に値する。実施例１１では、コーティングされたレナリドマイド粒子について同様の結果が観察されることが予想される。

比較実施例１５
連続な流れＡＬＤプロセスＩを使用したコーティングされたレナリドマイド微粒子
レナリドマイド９９．９％（ＡＰＩＣｈｅｍ，Ｃｈｉｎａ）の微粒子を受け取ったまま使用した。レナリドマイド粒子の平均直径は、レーザー回折（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，ＳＡＬＤ－７５００ｎａｎｏ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）によって決定したように、１０μｍであった。レーザー回折によって決定された粒径分布は、以下のとおりであった。Ｄ_１０ ２．７μｍ、Ｄ_５０ １０．４μｍ、及びＤ_９０ ２４．９μｍ。

微粒子は、ステップ１～４に記載のようにコーティングした。

１．微粒子をＡＬＤ反応器（Ｐｉｃｏｓｕｎ，ＳＵＮＡＬＥ（商標）Ｒ－シリーズ，Ｅｓｐｏｏ，Ｆｉｎｌａｎｄ）に装填し、前駆体としてジエチル亜鉛及び水を用いた３つのＡＬＤサイクルに供し、続いて、５０℃の反応器温度で、前駆体としてトリメチルアルミニウム及び水の１つのＡＬＤサイクルに供した。これを６回、すなわち６×（Ｚｎの３回のサイクル＋Ａｌの１回のサイクル）繰り返し、合計２４回のサイクルをもたらした。このプロセスによって、約３：１の亜鉛：アルミニウムの原子比を有する混合された酸化物の第１の層が形成された。

ＡＬＤ反応器は、微粒子が装填された反応チャンバーを含んでいた。ＡＬＤ反応器は、各前駆体を別個に含有する前駆体ボトルを更に含み、各前駆体ボトルは、バルブを介して反応チャンバーに結合される。ＡＬＤ反応器はまた、反応チャンバーを通って窒素などの不活性ガスをポンプするためのポンプ及び関連する配管を含み、このポンプはまた、バルブを介して反応チャンバーに結合された。

ＡＬＤサイクルは、以下のように実施され、ステップａ～ｅは、第１のサイクルを表し、その後のサイクルは、ステップ１で指定されているように、ステップｄから始まり、最後のサイクルはステップｋで終了する。
ａ．試薬パルス：水を蒸発させ、０．１秒間前駆体ボトルへのバルブを開くことによって、不活性窒素ガスによって反応チャンバーに運んだ。水を薬物粒子の表面に吸着させ、外部又は粒子にヒドロキシル基を提示した。
その後、反応器を３秒間ポンピングした。
ｃ．上記ステップａ～ｂを１００回繰り返した。
ｄ．パージパルス：チャンバーを窒素でパージした。これが最初のサイクルでない場合は、ガス状の水及び有機ガスが除去された。
ｅ．試薬パルス：ジエチル亜鉛又はトリメチルアルミニウムを蒸発させ、０．１秒間前駆体ボトルへのバルブを開くことによって、不活性窒素ガスによって反応チャンバーに運んだ。ジエチル亜鉛又はトリメチルアルミニウムを薬物粒子の表面に吸着させ、ヒドロキシル基と反応させた。これは、ジエチル亜鉛からエタンを、又はトリメチルアルミニウムからメタンを放出する。
ｆ. その後、反応器を３秒間ポンピングした。
ｇ．上記ステップｅ～ｆを１００回繰り返した。
ｈ．パージパルス：チャンバーを窒素でパージした。未反応の試薬及び有機ガスを除去した。
ｉ．試薬パルス：水を蒸発させ、０．１秒間前駆体ボトルへのバルブを開くことによって、不活性窒素ガスによって反応チャンバーに運んだ。水を薬物粒子の表面に吸着させ、金属有機表面と反応させた。残りのエチル基又はメチル基は、それぞれエタン及びメタンに変換される。それによって、表面を金属酸化物層で覆い、粒子の外部にヒドロキシル基を提示した。
ｊ．その後、反応器を３秒間ポンピングした。
ｋ．上記ステップｉ～ｊを１００回繰り返した。
ｌ．サイクルをステップｄから繰り返した。

２．次に、粉末を反応器から取り出し、音波シフター（Ｔｓｕｔｓｕｉ Ｓｏｎｉｃ Ａｇｉｔａｔｅｄ Ｓｉｆｔｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅ ＳＷ－２０ＡＴ）によって、メッシュサイズが３２μｍのふるいで脱凝集させた。

３．得られた脱凝集した粉末を、ＡＬＤ反応器に再装填し、ステップ１～２を２回繰り返し、約３：１の亜鉛：アルミニウムの原子比を有する混合された酸化物の第２及び第３の層を形成した。

４．得られた脱凝集した粉末を、ＡＬＤ反応器に再装填し、ステップ１を１回繰り返した。

比較実施例１６
連続的な流れＡＬＤプロセスＩＩを使用したコーティングされたレナリドマイド微粒子
これは、２つの追加の層が形成されたことを除いて、比較例１５と同様であった。言い換えれば、ステップ４が実行される前に、ステップ３を１回繰り返した。

実施例１７
ストップフローＡＬＤプロセスＩを使用したコーティングされたレナリドマイド微粒子
レナリドマイド９９．９％（Ｋｙｏｎｇｂｏ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）の微粒子を受け取ったまま使用した。平均直径は、上記の実施例１５に記載のように決定した。レーザー回折によって決定された粒径分布は、以下のとおりであった。Ｄ_１０ ０．６μｍ、Ｄ_５０ ３．９μｍ、及びＤ_９０ １５．６μｍ。

ＡＬＤサイクルが以下のように行われたことを除いて、微粒子は、本質的に、比較例１５のステップ１～４に記載されるようにコーティングされた（ステップａ～ｅは、第１のサイクルを表し、その後のサイクルは、ステップｅに指定されるように、ステップａから開始した。
ａ．試薬パルス１：
ｉ．ポンプとＡＬＤ反応器間の配管のバルブが閉じていた。
ｉｉ．水前駆体ボトル上のバルブを１秒間開け、蒸発水を反応チャンバーに充填した。
ｉｉｉ．水前駆体ボトルへのバルブを閉じ、ポンプバルブを再び開く前に、チャンバーを３０秒間（浸漬時間）休ませて、水分子が薬物粒子の表面に吸着され、外部又は粒子にヒドロキシル基を提示することを確実にした。
ｉｖ．その後、反応器を９秒間ポンピングした。
ｖ．上記ステップｉ～ｉｖを２０回繰り返した。
ｂ．パージパルス：チャンバーを連続的な流れで窒素でパージした。これが最初のサイクルでない場合は、ガス状の水及び有機ガスが除去された。
ｃ．試薬パルス：
ｉ．ポンプとＡＬＤ反応器間の配管のバルブが閉じていた。
ｉｉ．ジエチル亜鉛又はトリメチルアルミニウム前駆体ボトル上のバルブを１秒間開け、蒸発した金属含有前駆体を反応チャンバーに充填した。
ｉｉｉ．前駆体ボトルへのバルブを閉じ、ポンプに再び開く前に、チャンバーを３０秒間（浸漬時間）休ませて、金属含有前駆体蒸気が薬物粒子の表面上のヒドロキシル基と反応することを確実にした。
ｉｖ．その後、反応器を９秒間ポンピングした。
ｖ．上記ステップａ～ｄを２０回繰り返した。
ｄ．パージパルス：チャンバーを連続的な流れで窒素でパージした。未反応の試薬及び有機ガスを除去した。
ｅ．サイクルをステップａから繰り返した。

実施例１８
ストップフローＡＬＤプロセスＩＩを使用したコーティングされたレナリドマイド微粒子
これは比較例１７と同様であったが、２層の追加の層が形成された。言い換えれば、ステップ４が実行される前に、ステップ３を１回繰り返した。

実施例１９
薬物負荷の決定
本実施例は、比較例１５及び１６並びに実施例１７及び１８で得られた粒子のレナリドマイドの薬物負荷の分析について説明する。

材料及び方法
薬物負荷（すなわち、粉末中のレナリドマイドのｗ／ｗ％）を決定するために、４．６×１００ｍｍ、２．６μｍ粒子、Ｃ１８ＷＰカラム（ＳｕｎＳｈｅｌｌ，ＣｈｒｏｍａＮｉｋ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ））を使用して、２２３ｎｍに設定されたダイオードアレイ検出器（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ｊａｐａｎ）を備えたＵＰＬＣ（Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ－ｉ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ｊａｐａｎ））を用いた。材料を、アセトニトリル／水（１：１）中の２Ｍのリン酸に溶解し、濾過する前に、ｐＨ３．４（４：１）のメタノール／１２．５ｍＭのリン酸緩衝液で希釈し（０．２μｍ ＲＣ，Ｌａｂ Ｌｏｇｉｓｔｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＵＰＬＣで更に分析した（ｎ＝２）。

ＵＰＬＣアッセイは、表６に従って設定される。

注入された試料の濃度は、製造業者によって供給されたソフトウェアによって自動的に計算された。薬物負荷は、以下の式に従って計算され、Ｃ_ＬＥＮは、分析されたレナリドマイドの濃度であり、ｍ_{ｓａｍｐｌｅ}は、試料質量である。

結果
比較例１５による粒子の薬物負荷レナリドマイドは、９４．８％と決定された。

比較例１６による粒子の薬物負荷レナリドマイドは、９２．６％と決定された。

実施例１７による粒子の薬物負荷レナリドマイドは、７６．０％と決定された。

実施例１８による粒子の薬物負荷レナリドマイドは、６７．７％と決定された。

実施例２０
コーティングの完全性
本実施例は、比較実施例１５及び１６並びに実施例１７及び１８で得られた粒子のコーティングの完全性の分析について説明する。

コーティングされたレナリドマイドのコーティングの完全性は、コーティングされた材料を、ＡＰＩを溶解するがコーティング材料を溶解しない溶媒であるＤＭＳＯ中に懸濁液を調製することによって決定した。したがって、製品からのレナリドマイドの放出は、コーティングの「欠陥」に起因する場合にのみ起こり得る。ＨＰＬＣ法で放出されたレナリドマイドを測定することによって、コーティングの完全性を評価することができる。放出されたレナリドマイドのパーセンテージが低いほど、コーティングの完全性が良好になる。

材料及び方法
コーティングの完全性（すなわち、粉末中の放出されたレナリドマイドのｗ／ｗ％）を決定するために、４．６×１００ｍｍ、２．６μｍ粒子、Ｃ１８ＷＰカラム（ＳｕｎＳｈｅｌｌ，ＣｈｒｏｍａＮｉｋ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ））を使用して、２２３ｎｍに設定されたダイオードアレイ検出器（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ｊａｐａｎ）を備えたＵＰＬＣ（Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ－ｉ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ｊａｐａｎ））を用いた。２５ｍｇの材料を２５ｍＬのＤＭＳＯに分散させ、ターニングテーブル上に３時間置いた。１ｍＬの試料を、上記表６の設定に従って、濾過（０．２μｍ ＲＣ、Ｌａｂ Ｌｏｇｉｓｔｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ、Ｇｅｒｍａｎｙ）及びＵＰＬＣによる更なる分析のために取り出した（ｎ＝１）。

注入された試料の濃度は、製造業者によって供給されたソフトウェアによって自動的に計算された。コーティングの完全性アッセイに溶解されたＡＰＩの量は、以下の式に従って計算され、ｃ_ａは、分析からのＡＰＩの濃度（ｍｇ／ｍＬ）であり、Ｖ_ｔは、総試料体積（ｍ＠）であり、ｍ_ＡＰＩは、（ｍｇ）で計量されたＡＰＩの質量であり、薬物負荷は、コーティングされたＡＰＩのＡＰＩ含有量（分率）である。

結果
比較例１５による粒子のコーティングの完全性アッセイに溶解されたＡＰＩの量は、７４％と決定された。

比較例１６による粒子のコーティングの完全性アッセイに溶解されたＡＰＩの量は、５１％と決定された。

実施例１７による粒子のコーティングの完全性アッセイに溶解されたＡＰＩの量は、１５％と決定された。

実施例１８による粒子のコーティングの完全性アッセイに溶解されたＡＰＩの量は、７％と決定された。

実施例２１
製剤の調製
本実施例は、本明細書に開示されるコーティングされたレナリドマイド粒子の製剤の調製を説明する。

材料及び方法
比較例１５及び１６並びに実施例１７及び１８によるレナリドマイドのコーティングされた微粒子の懸濁液を調製した。

比較例１５及び１６並びに実施例１７及び１８によるレナリドマイドのコーティングされた微粒子の粉末を、ビヒクルとしてＨｙｏｎａｔｅ（登録商標）ｖｅｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ，Ｆｒａｎｃｅ）と一緒に混合した。Ｈｙｏｎａｔｅ（登録商標）ｖｅｔは、１０ｍｇ／ｍＬのヒアルロン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）の滅菌、等張、リン酸緩衝溶液を含む動物の注射に使用される獣医用医薬品である。Ｈｙｏｎａｔｅ（登録商標）ｖｅｔの組成物は、以下の表７に提示される。

微粒子の粉末を有するバイアルにビヒクルを添加することによって微粒子を再構成し、以下のレナリドマイド濃度を得た。
－比較例１５による粒子の５０ｍｇ／ｍＬのレナリドマイド、
－比較例１６による粒子の５ｍｇ／ｍＬ及び５０ｍｇ／ｍｌのレナリドマイド、
－実施例１７による粒子の２０ｍｇ／ｍＬのレナリドマイド、及び
－実施例１８による粒子の２０ｍｇ／ｍＬのレナリドマイド。

結果
それぞれ、比較例１５及び１６並びに実施例１７及び１８に従って、コーティングされたレナリドマイド粒子の懸濁液を得た。

比較実施例２２
インビボ薬物動態試験Ｉ
本実施例は、雄及び雌のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける、比較例１５及び１６によるコーティングされたレナリドマイド製剤の投与後のレナリドマイドの前臨床薬物動態試験を説明する。

材料及び方法
投与日に体重が２３１～２８５ｇの雄及び雌Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットが、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（ＵＫ）から提供された。試験の期間は１４日間であった。３６匹のラットを試験において使用した。

投与領域の毛を注射前に刈り取った。そして注射部位に印を付ける。比較例１５及び１６に従ってコーティングされたレナリドマイド粒子で実施例２１に記載のように調製した懸濁液を１ｍＬのＢＤ注射器に吸い込み、２３Ｇ針（ＢＤマイクロランス）を通して、各ラットの脇腹に単回皮下注射（約０．１２ｍＬ）を投与した。

血液試料（約０．２ｍＬ）は、次の時点で、尾静脈からＫ_２ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸二カリウム）チューブに収集された：投与後０．２５、０．５、１、２、３、６、１２、２４、４８、７２、１２０、１６８、２６４、及び３３６時間。血液試料採取後、実質的に可能な限り速やかに、血漿を遠心分離（１５００ｇ、４℃で１０分間）によって分離した。試験の最終日に動物を屠殺した。血漿試料を、分析を待つ間、－８０℃の冷凍庫に保存した。

血漿中濃度を決定するために、ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用した。

試料は、ＴＥＣＡＮ Ｇｅｎｅｓｉｓ液体ハンドリングロボットを使用して、ラット血漿３５μＬを９６ウェルプレートにピペッティングし、アセトニトリル中に３５μＬの５％ＤＭＦ、７５μＬの内部標準作業溶液を添加することによって調製した。次いで、９６ウェルプレートを１５分間振盪させ、遠心分離した。次いで、全ての試料を、以下の表８に指定される設定で、ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステム（Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ－Ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣシステム、Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）に微結合されたＸｅｖｏ ＴＱ－ｓ）上に注入した。

血漿中のレナリドマイドの薬物動態分析は、ＰＫａｎａｌｉｘ（２０２１，Ｌｉｘｏｆｔ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）を使用して、標準的な非コンパートメントアプローチに従って実施した。製剤の単回皮下投与後のレナリドマイドの用量正規化された血漿中濃度を評価し、以下の血漿薬物動態パラメータを評価した。
●用量はラットのｍｇ／ｋｇ体重で表される。
●「Ｃ_ｍａｘ」は、ｎｇ／ｍＬで表される分析で見出される最大濃度である。
●「ＡＵＣ_∞」は、ｎｇ＊ｈ／ｍＬで表される無限時間までの濃度対時間曲線下の面積である。
●「Ｃ_ｍａｘ／Ｄ」は、ラットのｎｇ／ｍＬ／ｍｇ／ｋｇ体重で表される１ｍｇ／ｋｇに正規化された最大濃度である。
●「ＡＵＣ_∞／Ｄ」は、ラットのｎｇ＊ｈ／ｍＬ／ｍｇ／ｋｇ体重で表される、１ｍｇ／ｋｇに正規化された無限時間までの濃度対時間曲線下の面積である。
●「Ｆｒ．Ｒｅｌ．_{０－１２ｈ}」は、パーセンテージとして表される無限の時間までの濃度対時間曲線下の面積の最初の１２時間に放出される分率である。

結果
図６及び図７並びに表９は、比較例１５及び１６によってそれぞれ得られた試料についてのそれぞれの血漿中濃度時間曲線（ｎｇ／ｍＬの血漿中濃度レナリドマイド対ｈサンプリング時間）を示す。

実施例２３
インビボ薬物動態試験ＩＩ
本実施例は、雄及び雌のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける、実施例１７及び１８によるコーティングされたレナリドマイド製剤の投与後のレナリドマイドの前臨床薬物動態試験を説明する。

２６０～３４３ｇの体重の雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，ＵＫ）に対して、上記の実施例２２に記載の方法と本質的に同じ方法を実行した。試験の期間は１４日間であった。４４匹のラットを試験において使用し、約０．１５ｍＬの皮下注射を行った。

結果
図７及び図８並びに表１０は、実施例１７及び１８によってそれぞれ得られた試料についてのそれぞれの血漿中濃度時間曲線（ｎｇ／ｍＬの血漿中濃度レナリドマイド対ｈサンプリング時間）を示す。

用量正規化された最大濃度は、最初の１２時間の間に放出されたより低い最大濃度及びより低い分率の両方によって示される比較例１５と比較して、実施例１７についてより低かった。

用量正規化された最大濃度は、最初の１２時間の間に放出されたより低い最大濃度及びより低い画分の両方によって示される比較例１６と比較して、実施例１８についてより低かった。

全体として、比較実施例２２及び実施例２３は、ストップフローＡＬＤによって生成されたコーティングされたレナリドマイド粒子が、連続的な流れＡＬＤを使用して生成されたコーティングされたレナリドマイド粒子よりも低い初期放出を有する放出プロファイルを示したことを実証した。

Claims (24)

1. 多発性骨髄腫などの血液がんの治療に有用な複数のコーティングされた粒子であって、
   （ａ）レナリドマイド及びポマリドマイドからなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、固体コアであって、前記コアが、０．１μｍ～５０μｍの平均直径を有する、固体コアと、
   （ｂ）前記コアを取り囲み、囲み、及び／又はカプセル化するコーティングであって、前記コーティングが、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化シリコン、酸化チタン、及び酸化アルミニウムからなる群から選択される少なくとも２つの金属又はメタロイド酸化物の混合された酸化物を含む、コーティングと
   を含む、複数のコーティングされた粒子。
2. 前記化合物が、レナリドマイドである、請求項１に記載の複数のコーティングされた粒子。
3. 前記コーティングが、１～２０層の個別の層、例えば、３～７層の個別の層、例えば、４～６層の個別の層を含み、各層が、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化シリコン、酸化チタン、及び酸化アルミニウムからなる群から選択される少なくとも１つの酸化物を含み、前記１～２０層の個別の層のうちの少なくとも１層が、前記混合された酸化物を含む、請求項１又は２に記載の複数のコーティングされた粒子。
4. 前記個別の層のうちの少なくとも２層、例えば、少なくとも３層、例えば、少なくとも４層、例えば、全てが、前記混合された酸化物を含む、請求項３に記載の複数のコーティングされた粒子。
5. 前記少なくとも１つの酸化物が、酸化亜鉛、酸化シリコン、及び酸化アルミニウム、例えば、酸化亜鉛又は酸化アルミニウムからなる群から選択される、請求項３又は４に記載の複数のコーティングされた粒子。
6. 前記混合された酸化物中の前記少なくとも２つの金属及び／又はメタロイド酸化物が、酸化亜鉛、酸化シリコン、及び酸化アルミニウム、例えば、酸化亜鉛及び酸化シリコンからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の複数のコーティングされた粒子。
7. 前記混合された酸化物中の前記少なくとも２つの金属及び／又はメタロイド酸化物が、酸化亜鉛及び酸化アルミニウムである、請求項１～６のいずれか一項に記載の複数のコーティングされた粒子。
8. ＺｎとＡｌとの原子比が、１：１～６：１、例えば、２：１～５：１、例えば、２：１～４：１、例えば、３：１である、請求項７に記載の複数のコーティングされた粒子。
9. 前記粒子が、
   （ａ）１０ｎｍ（例えば、約０．１μｍ）～約７００μｍ（例えば、約１００μｍ若しくは約５０μｍ、又は本明細書に記載の粒径範囲のうちの１つ以上）である、重量、数、又は体積に基づく平均直径を有し、
   （ｂ）少なくとも部分的に、無機材料のコーティングによってコーティングされた、レナリドマイド及びポマリドマイドからなる群から選択される化合物、又はいずれかの化合物の薬学的に許容される塩を含む、固体コアを含み、前記無機材料のコーティングが、
   （ｉ）酸化亜鉛と、
   （ｉｉ）１つ以上の他の金属及び／又はメタロイド酸化物との混合物を含み、
   原子比（（ｉ）：（ｉｉ））が、少なくとも約１：６（例えば、約１：１）と、最大で約６：１との間である、先行請求項のいずれか一項に記載の複数のコーティングされた粒子。
10. 酸化亜鉛と他の金属及び／又はメタロイド酸化物との比が、約２：１～約５：１である、請求項９に記載の複数のコーティングされた粒子。
11. 酸化物の混合物の２つ以上の個別の層が、前記コアに順次塗布される、先行請求項のいずれか一項に記載の複数のコーティングされた粒子。
12. 前記酸化物の混合物の３～１０層の個別の層が塗布される、請求項５に記載の複数のコーティングされた粒子。
13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の複数のコーティングされた粒子を調製する方法であって、前記コーティングされた粒子が、気相堆積技術、例えば原子層堆積によって、前記固体コア及び／又は以前にコーティングされた固体コア上に混合された酸化物を形成する少なくとも２つの金属及び／又はメタロイド酸化物の前駆体を塗布することによって作製される、方法。
14. 前記方法が、
    （１）酸化鉄、酸化亜鉛、酸化シリコン、酸化チタン、及び酸化アルミニウムからなる群から選択される１つ以上の金属及び／又はメタロイド酸化物の前駆体を塗布するステップであって、それによって、気相堆積技術によって、前記固体コア上に層が形成される、塗布するステップと、
    （２）ステップ（１）中に形成されたコーティングされた固体コア凝集体を解凝集するステップと、
    （３）ステップ（２）からの前記解凝集したコーティングされた固体コアに、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化シリコン、酸化チタン、及び酸化アルミニウムからなる群から選択される少なくとも１つの金属及び／又はメタロイド酸化物の前駆体を塗布するステップであって、それによって、気相堆積技術によって、前記以前にコーティングされた固体コア上に別の層が形成される、塗布するステップと、
    （４）ステップ（２）及び（３）を１回以上繰り返して、前記固体コアを囲む前記コーティングの総厚を増加させるステップと
    を含み、
    前記層のうちの少なくとも１つが、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化シリコン、酸化チタン、及び酸化アルミニウムからなる群から選択される少なくとも２つの金属及び／又はメタロイド酸化物の前駆体を塗布することによって形成され、それによって混合された酸化物が形成される、請求項１３に記載の方法。
15. 前記コーティングされた粒子凝集体を解凝集するステップが、機械的ふるい分け技術によって行われる、請求項１４に記載の方法。
16. 前記機械的ふるい分け技術が、音波ふるい分け又は振動ふるい分けを含む、請求項１５に記載の方法。
17. ステップ２が、ステップ（１）中に形成されたコーティングされた固体コア凝集体を解凝集する前に、前記コーティングされた固体コアを気相堆積反応器から出すステップと、ステップ（１）中に形成されたコーティングされた固体コア凝集体を解凝集した後に、前記コーティングされた固体コアを前記反応器に戻すステップと、を更に含む、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の複数のコーティングされた粒子と、薬学的に許容される希釈剤、担体及び／又は賦形剤と、を含む、医薬組成物又は獣医学的組成物。
19. 無菌の注射可能及び／又は注入可能な剤形の形態の、請求項１８に記載の組成物。
20. 外科的投与装置又は注射器を介して投与可能な、液体、ゾル、又はゲルの形態であり、前記液体、ゾル、又はゲルが、皮下デポー製剤を形成する、請求項１９に記載の組成物。
21. 血液がんの治療に使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の複数のコーティングされた粒子又は請求項１８～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
22. 血液がんの治療のための医薬品を製造するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の複数のコーティングされた粒子又は請求項１８～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物の、使用。
23. 血液がんの治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、請求項１～１２のいずれか一項に記載の複数のコーティングされた粒子、又は請求項１８～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
24. 前記血液がんが多発性骨髄腫である、請求項２１に記載の使用のための複数のコーティングされた粒子若しくは使用のための医薬組成物、請求項２２に記載の使用、又は請求項２３に記載の方法。