JP2024522181A - 生物学的活性薬物を含む新しい製剤 - Google Patents

Abstract

担体システムに懸濁された複数の粒子を含む、生物学的活性薬物を高用量で送達するのに有用な医薬製剤が提供され、粒子が、（ａ）約１０ｎｍ～約７００μｍである、重量、数、又は体積に基づく平均直径を有し、（ｂ）無機材料のコーティングによって少なくとも部分的にコーティングされた生物学的活性薬物を含む固体コアを含み、製剤が、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの当該生物学的活性薬物の濃度を含む。好ましい生物学的活性薬物としては、免疫グロブリン、モノクローナル抗体、抗体模倣物、サイトカイン及びサイトカインアンタゴニスト、並びにヒトペプチドホルモンが挙げられる。【選択図】図１

Description

本発明は、例えば、免疫グロブリン、抗体、抗体模倣物、サイトカイン及びサイトカインアンタゴニスト、並びにヒトペプチドホルモンを含む生物学的活性薬物の薬物送達の分野で使用するための新規の製剤に関する。

本明細書における明らかに以前に公開された文書の列挙又は考察は、文書が最新技術又は共通の一般知識の一部であるという承認として必ずしも受け取られるべきではない。

薬物送達の分野では、免疫グロブリン、抗体、及び抗体類似体及び模倣物などの生物学的活性薬物／医薬品活性成分（ＡＰＩ）は、広範囲の疾患及び障害の治療に有用であることがますます証明されている。

他のＡＰＩと比較して、抗体はあまり強力ではなく、毎日、毎週、隔週、又は更に大きな間隔で、注射ごとに典型的には５０～５００ｍｇの用量の注射を必要とし得る。

生物学的活性薬物の使用に関する主な問題の１つは、ＡＰＩに関して高い薬物負荷を有する注射用製剤を形成することができないことである。これらのＡＰＩの多くは、濃度が増加するとゲルを形成する。

任意の持続放出組成物の場合、その放出プロファイルが、活性成分の初期の最小の急速放出、すなわち投与直後に血漿中の薬物濃度が高くなることを示すことも非常に重要である。そのような「バースト」放出は、望ましくない、高濃度の活性成分をもたらし、治療ウィンドウが狭い薬物の場合、危険な場合がある。最適な薬物動態プロファイルを確実にするために、活性成分が、投与後に、インビボで所望のかつ予測可能な速度で放出されることを確実にすることも重要である。

例えば、抗体製剤を含むタンパク質製剤などの生物学的活性薬学的成分（ＡＰＩ）の注射用懸濁液の場合、例えば、抗体及び他のタンパク質の相対的に低い効力のために、高濃度の当該タンパク質を得ることがしばしば望ましく、関連する必要性は、高用量の当該タンパク質製剤を提供することができる。

高濃度タンパク質製剤（ＨＣＰＦ）は、そのような製剤を指す用語であり、濃度の明確な定義は合意されていないが、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）薬物の典型的な範囲は、５０～１５０ｍｇ／ｍＬである。ＨＣＰＦは、低い安定性の傾向、化合物のゲル形成の傾向、及びタンパク質粒子形成の傾向の増加など、低いタンパク質濃度の製剤のものとは異なる望ましくない特性を有する。

したがって、当該技術分野では、高濃度の抗体薬物などの生物学的活性薬物を含む製剤のための効果的及び／又は改善された薬物の輸送及び送達システムに対する一般的な必要性が存在する。

原子層堆積（ＡＬＤ）は、様々な材料（有機材料、生物学的材料、ポリマー材料、及び、特に、金属酸化物などの無機材料が含まれる）を含む薄膜を固体基板上に堆積させるために用いられる技術である。これは、汎用性の高いアプリケーションにおける材料、構造、デバイス、及びシステムの原子及び近原子スケール製造（ＡＣＳＭ）を可能にする技術である（例えば、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｎｏｍａｎｕｆ．Ｍｅｔｒｏｌ．２０２２，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ４１８７１－０２２－００１３６－８を参照されたい）。その自己限定的な特性に基づいて、ＡＬＤは、成長サイクルの数を調整することによってのみ制御される原子レベルの厚さを達成することができる。更に、多層を堆積することができ、各層の特性を原子レベルでカスタマイズすることができる。

その原子レベルの制御のために、ＡＬＤは、例えば、次世代の半導体の製造、又は高度な触媒の原子レベルの合成、並びにナノ構造、ナノクラスター、及び単一原子の正確な製造のための重要な技術として使用される（例えば、上記のＺｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．を参照されたい）。

この技術は通常、低圧及び高温で実行される。膜コーティングは、ＡＬＤ反応器チャンバー内の固体基板を、気相で気化した反応物に交互にさらすことによって生成される。基板は、シリコンウェハー、粒状材料、又は小さい粒子（例えば、マイクロ粒子又はナノ粒子）であり得る。

コーティングされた基板は、固体コーティングによって化学反応（分解）及び物理的変化から保護される。ＡＬＤは、溶媒内での基質材料の放出速度を制御するために使用することができる可能性もある。これにより、医薬品活性成分の製剤化に使用する可能性がある。

ＡＬＤでは、金属含有物であり得る第１の前駆体がＡＬＤ反応器チャンバーに供給され（いわゆる「前駆体パルス」で）、基板の表面に吸着された原子又は分子の単分子層を形成する。次いで、過剰な第１の前駆体が、反応器からパージされ、次いで、水などの第２の前駆体が反応器にパルス注入される。これが最初の前駆体と反応し、基板表面に、例えば、金属酸化物の単分子層を形成する。その後のパージパルスの後、第１の前駆体の更なるパルスが続き、したがって、同じ事象の新たなサイクル（いわゆる「ＡＬＤサイクル」）が開始される。

膜コーティングの厚さは、とりわけ、実施されるＡＬＤサイクルの数によって制御される。

通常のＡＬＤプロセスでは、１つのサイクル中で、原子又は分子の単分子層のみが生成されるため、これらの単分子層の間に識別可能な物理的界面は形成されず、本質的に基板の表面で連続帯になる。

国際特許出願第ＷＯ２０１４／１８７９９５号では、いくつかのＡＬＤサイクルが実行され、その後、得られたコーティングされた基板を反応器から定期的に取り出し、再分散／撹拌ステップを実行して、前駆体の吸着に利用可能な新たな表面を提示するプロセスが記載されている。

撹拌ステップは、主にナノ粒子及びマイクロ粒子で観察される問題を解決するために行われる。つまり、ＡＬＤコーティングプロセス中に粒子の凝集が起こり、そのような粒子間の接触点によって「ピンホール」が形成される。再分散／撹拌ステップは、コーティングされた基板を水に入れ、超音波処理することによって実行され、その結果、脱凝集が生じ、コーティングされた活性物質の個々の粒子間の接触点が破壊される。

次いで、粒子を反応器に装填し直し、粉末のＡＬＤコーティング及び粉末の脱凝集のステップを３回繰り返した（合計４回の一連のサイクル）。このプロセスにより、かなりの程度までピンホールのないコーティングされた粒子の形成が可能になることがわかっている（Ｈｅｌｌｒｕｐ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，５２９，１１６（２０１７）も参照されたい）。

注射用懸濁液の特定の場合、懸濁された粒径は、それらが針を通して注射され得るように制御されることを確実にすることも重要である。大きい凝集粒子が存在する場合、それら粒子は、針（それを通して懸濁液が注射される）を塞ぐことになるだけでなく、注射液中に安定した懸濁液を形成しないであろう（すなわち、それら粒子は代わりに、注射液の底に沈む傾向があるであろう）。

我々は、ＡＬＤを使用して、コーティングされた粒子がビヒクルに懸濁される無機コーティング層で薬物微粒子をコーティングする、新規の注射可能な生物学的活性薬物製剤を提供し、その薬物は、１つ以上の生物学的活性薬物である。これらの製剤は、長期間にわたって活性成分を放出することによって有利な薬物動態プロファイルを生成し、顕著な初期バースト効果なしに、全身循環における治療上有効なレベルの薬物を提供する。

また、高濃度のＡＰＩを有する製剤に関連する負の特性を低減しながら、ＨＣＰＦなどの高濃度のＡＰＩを可能にする、本明細書に開示される方法によって得られる医薬製剤を提供する。

本発明の第１の態様によれば、担体システムに懸濁された複数の粒子を含む、生物学的活性薬物（ＡＰＩ）を高用量で送達するのに有用な医薬製剤が提供され、上記粒子が、
（ａ）約１０ｎｍ～約７００μｍである、重量、数、又は体積に基づく平均直径を有し、
（ｂ）無機材料のコーティングによって少なくとも部分的にコーティングされた生物学的活性薬物を含む固体コアを含む。
この製剤は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬの当該ＡＰＩの濃度を含み、以下、「本発明の製剤」と称される。

図１は、モノクローナル抗体ＡＴＨ３Ｇ１０を含むコーティングされた及びコーティングされていない噴霧乾燥された微粒子上でのＥＬＩＳＡ後のＵＶ－ＶＩＳプレートリーダーにおける４５０ｎｍで測定された吸光度を示す

「固形」という用語は、閉じ込められていないときにその形状及び密度を保持し、及び／又は分子が一般にそれらの間の反発力が許す限り強く圧縮されている物質のあらゆる形態を含むことが当業者によく理解されるであろう。固体コアは、コーティング材料の層を堆積することができる少なくとも固体の外面を有する。固体コアの内部も固体であってもよく、代わりに中空であってもよい。例えば、粒子が反応容器に入れられる前に噴霧乾燥される場合、それらは噴霧乾燥技術のために中空であってもよい。

本発明の製剤は、好ましくは、医薬製剤であり、その場合、製剤は、薬理学的に有効な量の生物学的活性薬物を含み得る。更に、当該固体コアは、好ましくは、当該生物学的活性薬物を含む。

この点で、固体コアは、本質的に生物学的活性薬物若しくは生物学的活性剤からなるか、又はそれを含み得る（この薬物若しくは「薬剤」は、以下、「医薬品活性成分（ＡＰＩ）」及び／又は「活性成分」と互換的に称され得る）。生物学的活性薬物には、バイオ医薬品及び／又は生物製剤も含まれる。生物学的活性薬物はまた、異なるＡＰＩ粒子又は複数のＡＰＩを含む粒子として、異なるＡＰＩの混合物を含み得る。本発明による生物学的活性薬物は、免疫グロブリン、抗体、モノクローナル抗体、及び抗体模倣物を含む群から選択されることが企図される。

本発明の製剤に含まれる薬物負荷は、製剤に含まれる粒子の重量パーセントとして薬物負荷を指す乾燥薬物負荷、及び懸濁液の形態で本発明の製剤の重量パーセントとして固体含有量を指す懸濁薬物負荷として決定され得る。

本発明の製剤は、例えば、約２０重量％以上、例えば、約３０重量％以上、例えば、約４０重量％以上、例えば、約５０重量％以上、例えば、約６０重量％以上、例えば、約７０重量％以上、例えば、約８０重量％以上、例えば、約９０重量％以上、例えば、約９５重量％以上、例えば、少なくとも約９９重量％などの高い乾燥薬物負荷を含む。

本発明の製剤は、約２０％以上、例えば、約３０％以上、例えば、約４０％以上、例えば、約５０％以上、例えば、約６０％以上、例えば、約７０％以上、例えば、約８０％以上の固形分を有する懸濁液を含む。次いで、固形分は、ＡＰＩ、並びに製剤の粒子に使用されるコーティングを含む。なぜ懸濁液中の総薬物負荷が粒子の乾燥薬物負荷の影響を受けるのか。したがって、総薬物負荷は、懸濁液の固形分よりも低くてもよい。

以下に詳細に説明するように、本発明のための製剤は、デポー製剤を形成する外科的投与装置を介して投与可能な、液体、ゾル、ペースト、又はゲルの形態であってもよい。本発明の製剤の固形分を増加させることは、製剤が注射可能なペーストの形態である可能性を増加させることが企図される。

本発明の製剤は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ、例えば、少なくとも約２５ｍｇ／ｍＬ、例えば、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬ、例えば、少なくとも約３５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬ、例えば、少なくとも約４５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬのＡＰＩの濃度を含み得る。

本発明の望ましいＡＰＩ及び製剤は、免疫不全疾患及び免疫調節における置換及び／又は置換療法における使用のためのＩｇＧなど、Ｊ０６ＢＡ及びＪ０６ＢＢ内のＡＴＣ（解剖学的治療化学）コードとともに存在するものなどの免疫グロブリンを含み得る。そのような置換又は置換療法は、様々な神経障害、ギランバレー症候群、川崎病の治療、並びにＢ細胞非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）などの白血病などのリンパ腫を含むがんに罹患している患者、及び／又はＢ細胞の数を減少させるか、又はＢ細胞を破壊する化学療法治療を受けることによってがんのために治療される患者において使用される。そのような治療の例としては、例えば、リツキシマブによる治療が挙げられる。

免疫グロブリン置換／補充療法は、免疫血小板減少症及び自己免疫溶血性貧血においても、特に他の治療に陽性反応していない患者においても使用される。

免疫グロブリン置換／補充療法は、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）及びＸ連鎖無ガンマグロブリン血症などの原発性免疫不全症に罹患している患者においても使用される。

本発明に従って使用され得る免疫グロブリンの非限定的な例は、免疫グロブリン、正常ヒト、血管外投与用（Ｊ０６ＢＡ０１）、免疫グロブリン、正常ヒト、血管内投与用（Ｊ０６ＢＡ０２）、抗Ｄ（ｒｈ）免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ０１）、破傷風免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ０２）、水痘／帯状疱疹免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ０３）、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ０４）、狂犬病免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ０５）、風疹免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ０６）、ワクシニア免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ０７）、ブドウ球菌免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ０８）、サイトメガロウイルス免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ０９）、ジフテリア免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ１０）、Ａ型肝炎免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ１１）、脳炎、ダニ媒介免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ１２）、百日咳免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ１３）、麻疹免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ１４）、耳下腺炎免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ１５）、パリビズマブ（Ｊ０６ＢＢ１６）、モタビズマブ（Ｊ０６ＢＢ１７）、ラキシバクマブ（Ｊ０６ＢＢ１８）、ベズロトクスマブ（Ｊ０６ＢＢ２１）、オビルトキサキシマブ（Ｊ０６ＢＢ２２）、炭疽菌免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ１９）、組み合わせ（Ｊ０６ＢＢ３０）、又はこれらの混合物である。

本発明の所望のＡＰＩ及び製剤は、モノクローナル抗体を含み得る。本発明に従って使用され得る（モノクローナル）抗体の非限定的な例としては、エドレコロマブ（Ｌ０１ＸＣ０１）、リツキシマブ（Ｌ０１ＸＣ０２）、トラスツズマブ（Ｌ０１ＸＣ０３）、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｌ０１ＸＣ０５）、セツキシマブ（Ｌ０１ＸＣ０６）、ベバシズマブ（Ｌ０１ＸＣ０７）、パニツムマブ（Ｌ０１ＸＣ０８）、カツマキソマブ（Ｌ０１ＸＣ０９）、オファツムマブ（Ｌ０１ＸＣ１０）、イピリムマブ（Ｌ０１ＸＣ１１）、ブレンツキシマブ ベドチン（Ｌ０１ＸＣ１２）、ペルツズマブ（Ｌ０１ＸＣ１３）、トラスツズマブ エムタンシン（Ｌ０１ＸＣ１４）、オビヌツズマブ（Ｌ０１ＸＣ１５）、ジヌツキシマブ ベータ（Ｌ０１ＸＣ１６）、ニボルマブ（Ｌ０１ＸＣ１７）、ペムブロリズマブ（Ｌ０１ＸＣ１８）、ブリナツモマブ（Ｌ０１ＸＣ１９）、ラムシルマブ（Ｌ０１ＸＣ２１）、ネシツムマブ（Ｌ０１ＸＣ２２）、エロツズマブ（Ｌ０１ＸＣ２３）、ダラツムマブ（Ｌ０１ＸＣ２４）、モガムリズマブ（Ｌ０１ＸＣ２５）、イノツズマブ オゾガマイシン（Ｌ０１ＸＣ２６）、オララツマブ（Ｌ０１ＸＣ２７）、デュルバルマブ（Ｌ０１ＸＣ２８）、ベルメキマブ（Ｌ０１ＸＣ２９）、アベルマブ（Ｌ０１ＸＣ３１）、アテゾリズマブ（Ｌ０１ＸＣ３２）、セミプリマブ（Ｌ０１ＸＣ３３）、モキセツモマブ パスドトックス（Ｌ０１ＸＣ３４）、タファシタマブ（Ｌ０１ＸＣ３５）、エンフォルツマブ ベドチン（Ｌ０１ＸＣ３６）、ポラツズマブ ベドチン（Ｌ０１ＸＣ３７）、イサツキシマブ（Ｌ０１ＸＣ３８）、ベランタマブ マフォドチン（Ｌ０１ＸＣ３９）、ドスタルリマブ（Ｌ０１ＸＣ４０）、トラスツズマブ デルクステカン（Ｌ０１ＸＣ４１）、ホスホリルコリンモノクローナル抗体、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）、例えば、ブリナツモマブ、ソリトマブ、ＡＭＧ３３０、ＭＴ１１２、ＭＴ１１１、ＢＡＹ２０１０１１２、ＭＥＤＩ－５６５）、又はこれらのいずれかの混合物が挙げられる。

本発明の所望のＡＰＩ及び製剤は、抗体模倣物を含み得る。本発明によって使用され得る抗体模倣物の非限定的な例は、アフィボディ分子（ＡＢＹ－０２５など）、アフィリン（ＳＰＶＦ２８０１など）、アフィマー、アフィチン、アルファボディ（ＣＭＰＸ－１０２３など）、アンチカリン、アビマー、設計されたアンキリン反復タンパク質（ＭＰ０１１２などのＤＡＲＰｉｎ）、フィノマー、クニッツドメインペプチド（Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（Ｋａｌｂｉｔｏｒ）など）、アドネクチン及びモノボディ（Ｐｅｇｄｉｎｅｔａｎｉｂ（Ａｎｇｉｏｃｅｐｔ）など）、ナノＣＬＡＭＰ、ラクダ類抗体などの単一ドメイン抗体、並びに軟骨魚類由来のＩｇＮＡＲ（免疫グロブリン新抗原受容体）から得られるＶ_ＮＡＲ断片、二価の単一ドメイン抗体（カプラシズマブ（Ｃａｂｌｉｖｉ）など）、並びにアルマジロ反復タンパク質（ここでは、設計されたアルマジロ反復タンパク質）、ペプチドアプタマー、及びノッチン、又はこれらのいずれかの混合物である。

本発明の所望のＡＰＩ及び製剤は、ヒトペプチドホルモンを含み得る。本発明に従って使用され得るヒトペプチドホルモンの非限定的な例は、アミリン、抗ミューラー性ホルモン、アディポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシン、抗利尿ホルモン、心房ナトリウム利尿ペプチド、脳ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチスタチン、エンケファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、卵胞刺激ホルモン、ガラニン、胃阻害ポリペプチド、ガストリン、グレリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド－１、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヘプシジン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、インスリン様成長因子、レプチン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オステオカルシン、オキシトシン、膵臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、リラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、成長ホルモン阻害ホルモン、成長ホルモン放出抑制ホルモン、ソマトトロピン放出抑制因子、ソマトトロピン放出阻害ホルモン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、チロトロピン、チロトロピン放出ホルモン、血管作動性腸管ペプチド、グアニリン／ウログアニリン、テトラコサクチド、メカゼルミン、ソマパシタン、ペグビソマント、バソプレシン、デスモプレシン、テルリプレシン、リプレシン、オルニプレシン、アルギプレシン、デモキシトシン、カルベトシン、ゴナドレリン、ナファレリン、ヒストレリン、オクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド、ガニレリックス、セトロレリックス、エラゴリクス、レルゴリクス、テリパラチド、エルカトニンなどである。

本発明の所望のＡＰＩ及び製剤は、組換えサイトカインを含むサイトカイン及び類似体を含み得る。サイトカイン及び類似体の非限定的な例としては、ＩＬ－１受容体アンタゴニスト、アナキンラ、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＴＮＦ－アルファ、インターフェロン－ガンマ、ＩＦＮ－アルファ、ピフォナキン、モベナキン、アダルギルキンアルファ、アルデスロイキン、セルモロイキン、デニルキンジフチトックス、ペガルデスロイキン、テセロイキン、ツコツズマブセルモロイキン、ダニプレスティム、ムプレスチム、ビネトラキン、アテキサキンアルファ、エモクタキン、イロデカキン、オプレルベキン、エドデキンアルファ、シントレデキンブドックス、イボクタデキン、タンパク質治療薬に発展したサイトカイン（例えば、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、ＩＬ－１１、インターフェロンガンマなどが挙げられる。

本発明の製剤の固体コアは、生物学的活性薬物を含み、この点で、１つ以上の生物学的活性薬物から本質的になり得、及び／又は他の賦形剤及び／又は他の活性成分とともに１つ以上の生物学的活性薬物を含み得る。

生物学的活性薬物から「本質的になる」とは、固体コアが本質的に生物学的活性薬物のみを含み、すなわち、賦形剤、担体などの非生物学的活性物質（後述）、及び他の活性物質を含まないことを含む。これは、コアが約５％未満、例えば約３％未満、例えば約２％未満、例えば約１％未満のそのような他の賦形剤及び／又は活性物質を含み得ることを意味する。

あるいは、生物学的活性薬物を含むコアは、１つ以上の医薬成分と混合されたそのような活性成分を含み得、これは、アジュバント、希釈剤、若しくは担体などの薬学的に許容される賦形剤を含み得、及び／又は他の生物学的に活性な成分を含み得る。

本発明に従ってコーティングされるコアに用いられ得る非生物学的に活性なアジュバント、希釈剤、及び担体は、炭水化物、例えばラクトース及び／若しくはトレハロースなどの糖、並びにマンニトール、ソルビトール、及びキシリトールなどの糖アルコールなどの水に可溶である薬学的に許容される物質、又は塩化ナトリウムなどの薬学的に許容される無機塩を含み得る。好ましい担体／賦形剤材料には、糖及び糖アルコールが含まれる。

生物学的活性薬物は、結晶性、部分結晶性、及び／又はアモルファス状態で提示され得る。生物学的活性薬物は、物理的形態に関係なく、ほぼ室温（例えば、約１８℃）及びほぼ大気圧で、固体状態にあるか、又は固体状態に変換され得る。活性剤（及び任意選択的に、本明細書に記載の他の医薬成分）はまた、例えば、ＡＬＤ反応器中でコーティングされている間、固体の形態のままであるべきであり、また、コーティングされている間、又はコーティング材料によって覆われた後、物理的若しくは化学的にかなりの程度（すなわち、約１０％ｗ／ｗ以下）に分解してはならない。

本発明の製剤は、薬理学的に有効な量の１つ以上の生物学的活性薬物を含む。好ましくは、本発明の製剤の固体コアは、当該薬理学的に有効な量の当該１つ以上の生物学的活性薬物を含む。

「薬理学的に有効な量」という用語は、単独で又は別の活性成分と組み合わせて投与されるかどうかにかかわらず、治療患者に所望の生理学的変化（治療効果など）を与えることができる、１つ以上の生物学的活性薬物の量を指す。患者におけるそのような生物学的若しくは医学的反応、又はそのような効果は、主観的（すなわち、対象が効果の兆候を与える、若しくは効果を感じる）であり得、治療されている疾患若しくは障害の症状の少なくとも部分的な緩和、又は当該疾患若しくは障害の治癒若しくは予防を含み、客観的（すなわち、何らかの試験若しくはマーカーによって測定可能）であり得る。

したがって、患者に投与され得る１つ以上の生物学的活性薬物の用量は、合理的及び／又は関連する時間枠にわたって治療反応に影響を与えるのに十分でなければならない。当業者は、正確な用量及び組成並びに最も好適な送達レジメンの選択が、生物学的活性薬物の性質だけでなく、とりわけ製剤の薬理学的特性、投与経路、治療される状態の性質及び重症度、レシピエントの体調及び知的鋭敏性、並びに治療される患者の年齢、状態、体重、性別、及び反応、疾患の病期／重症度、並びに患者間の遺伝的差異によっても影響されることを認識している。

１つ以上の生物学的活性薬物の投与量はまた、投与のタイミング及び頻度によって決定され得る。いずれにしても、医師又は他の当業者は、個々の患者に最も好適な１つ以上の生物学的活性薬物の実際の投与量を日常的に決定することができるであろう。

注射されると、本発明の製剤は、１つ以上の生物学的活性薬物が長期間にわたって放出されるデポー製剤を提供する。その期間は、少なくとも約３日、例えば、約５日、又は約７日、及び最大で約１年、例えば、約３週間（例えば、約２週間又は約４週間）、又は約１２週間（例えば、約１０週間又は約１４週間）であり得る。

したがって、本発明の製剤中の１つ以上の生物学的活性薬物の好適な用量は、臨床現場で使用される１つ以上の生物学的活性薬物の現在の、市販の皮下注射及び／又は静脈内注射について得られたものと少なくとも同じ治療効果を提供する曝露（例えば、ＡＵＣ_ｌａｓｔ（長期間にわたる最後の検出可能な濃度までの血漿中濃度対時間曲線下の面積）、より好ましくは、ＡＵＣ_∞（無限の時間までの血漿中濃度対時間曲線下の面積）として定義されるＡＵＣ）を提供する血漿中濃度－時間を提供し得る。

本発明の製剤は、１つ以上の生物学的活性薬物の注射又は注入によって、７日間連続して投与される現在の標準的なケア／投与レジメンから得られる総曝露（ＡＵＣ_∞）の１００％以下である、上記の期間のいずれか１つにわたる血漿中の１つ以上の生物学的活性薬物のＡＵＣ_∞に関して、曝露を提供することが可能であり得る。

本発明の製剤の固体生物学的活性薬物含有コアは、ナノ粒子、又はより好ましくはマイクロ粒子の形態で提供される。好ましい重量、数、又は体積に基づく平均直径は、約５０ｎｍ（例えば、約１００ｎｍ、例えば、約２５０ｎｍ）～約３０μｍ、例えば、約５００ｎｍ～約１００μｍ、より具体的には、約１μｍ～約５０μｍ（約２５μｍなど、例えば、約２０μｍ）である。

本明細書で使用される場合、「重量基準平均直径」という用語は、平均粒径が、重量による粒径分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率（相対量）が、例えば、ふるい分け（例えば、湿式ふるい分け）によって得られる重量分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者に理解される。本明細書で使用される場合、「数基準平均直径」という用語は、平均粒径が、数による粒径分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率（相対量）が、例えば、顕微鏡検査によって測定された数分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者に理解される。本明細書で使用される場合、「体積基準平均直径」という用語は、平均粒径が、体積による粒径分布、すなわち、各サイズクラスにおける既存の分率（相対量）が、例えば、レーザー回折によって測定された体積分率として定義される分布から特徴付けられ、かつ定義されることを含むように当業者に理解される。当業者はまた、面積ベースの平均直径などの平均直径を表現する他の好適な方法があり、平均直径のこれらの他の表現は、本明細書で使用されるものと交換可能であることを理解するであろう。例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｌｔｄ（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）及びＳｈｉｍａｄｚｕ（Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）が販売する機器など、この分野でよく知られている他の機器を用いて、粒径を測定し得る。

粒子は、球形であり得、すなわち、それらは、約２０未満、より好ましくは約１０未満、例えば約４未満、特に約２未満のアスペクト比を有し、及び／又は粒子の少なくとも約９０％、平均値の約５０％以下、例えば、その値の約３０％以下、例えば、その値の約２０％以下における半径（重心から粒子表面まで測定）の変動を有し得る。

それにもかかわらず、本発明によれば、任意の形状への粒子のコーティングも可能である。例えば、不規則な形状（例えば、「レーズン」形状）、針形状、薄片形状又は直方体形状の粒子をコーティングし得る。非球形粒子の場合、サイズは、例えば同じ重量、体積、又は表面積の対応する球形粒径として示され得る。中空粒子、並びに繊維状又は「もつれた」粒子などの細孔、隙間などを有する粒子もまた、本発明に従ってコーティングされ得る。

粒子は、それらがコーティングされるのに好適な形態で得ても、その形態で、例えば、粒径縮小プロセス（例えば、特定の重量ベースの平均直径（前述のように）への粉砕、切断、ミリング、又は研削によって、例えば、湿式研削、乾式研削、エアジェットミリング（極低温微粉化を含む）、遊星ボールミリングなどのボールミリング、並びにエンドランナーミル、ローラーミル、振動ミル、ハンマーミル、ローラーミル、流体エネルギーミル、ピンミルなどを利用することによって、得てもよい。代替的に、粒子は、例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥、噴霧凍結乾燥、真空乾燥、超臨界流体の使用を含む噴霧乾燥、沈殿、若しくは他のトップダウン法（すなわち、例えば、研削などによって、大きい粒径を小さくすること）、又はボトムアップ法（すなわち、例えば、ゾルゲル技術などによって、小さい粒径を大きくすること）によって、好適なサイズ及び形状に直接調製され得る。代替的に、ナノ粒子は、ガス凝縮、摩滅、化学沈殿、イオン注入、熱分解、水熱合成などのようなよく知られた技術によって作製され得る。

粒子を、それらの生成に由来し得る不純物を除去するために、洗浄及び／又は綺麗にし、次いで、それらを乾燥させる必要があり得る（コアを含む粒子が最初に提供される方法によって異なる）。乾燥は、蒸発、噴霧乾燥、真空乾燥、凍結乾燥、流動床乾燥、マイクロ波乾燥、ＩＲ放射、ドラム乾燥などを含む、当業者に知られている多くの技術によって実施され得る。乾燥したら、コアは、次いで、研削、スクリーニング、ミリング、及び／又は乾式超音波処理によって脱凝集され得る。代替的に、コアは、例えば、粒子を真空及び／又は高温に曝露することによって、その表面上に吸収され得る任意の揮発性物質を除去するために処理され得る。

コアの表面は、コーティング材料の第１の層を塗布する前に、例えば、過酸化水素、オゾン、フリーラジカル含有反応物で処理することによって、又はコアの表面にフリー酸素ラジカルを創出するためにプラズマ処理を適用することによって、化学的に活性化され得る。これにより、ＡＬＤ前駆体のコア上に有利な吸着部位／核形成部位が生成され得る。

生物学的活性薬物を含むコアにコーティングを塗布する好ましい方法には、ＡＬＤなどの気相技術、又は原子層エピタキシー（ＡＬＥ）、分子層堆積（ＭＬＤ、ＡＬＤと同様の技術であるが、原子の代わりに分子（通常、有機分子）が各パルスで堆積する点で異なる）、分子層エピタキシー（ＭＬＥ）、化学気相堆積（ＣＶＤ）、原子層ＣＶＤ、分子層ＣＶＤ、物理蒸着（ＰＶＤ）、スパッタリングＰＶＤ、反応性スパッタリングＰＶＤ、蒸着ＰＶＤ及び二元反応シーケンス化学などの関連技術が含まれる。ＡＬＤは、本発明による好ましいコーティング方法である。

ＡＬＤが用いられる場合、コーティング材料は、前駆体をＡＬＤ反応器チャンバーに供給することによって（いわゆる「前駆体パルス」で）調製されて、粒子の表面に吸着された原子又は分子の単分子層を形成し得る。次いで、第２の前駆体を反応器内にパルスし、第１の前駆体と反応させ、基板表面上に化合物の単分子層を形成する。その後のパージパルスの後、第１の前駆体の更なるパルスが続き、したがって、同じ事象の新たなサイクル（いわゆる「ＡＬＤサイクル」）が開始される。

ほとんどの場合、連続する反応の最初のものは、ヒドロキシ基（－ＯＨ）又は一級若しくは二級アミノ基（－ＮＨ_２若しくはＲが、例えばアルキル基などの脂肪族基である－ＮＨＲ）などのコーティングされる表面にいくつかの官能基又は遊離電子対又はラジカルを伴う。個々の反応は、有利には、次の反応を行う前に、全ての過剰な試薬及び反応生成物が本質的に除去されるような条件下で、別々に実施される。

ＡＬＤでは、コーティング材料の層は、約２０℃～約１００℃、例えば、約４０℃～約１００℃のプロセス温度で塗布され得る。最適なプロセス温度は、前駆体の反応性に依存する。約３０℃～約１００℃などのより低い温度が用いられることが好ましい。特に、約２０℃～約８０℃、例えば、約３０℃～約７０℃、例えば、約４０℃～約６０℃、例えば、約５０℃の温度が採用される。

コアは、本明細書に定義されるような無機コーティングの１つ以上の別個の個別の層でコーティングされ得る。好ましくは、２つ以上の別個の層、コーティング又はシェル（これらの用語は本明細書で互換的に使用される）が、生物学的に活性な薬剤を含む固体コアに塗布される（すなわち、「別個に塗布される」）。

「別個の層、コーティング、又はシェル」のかかる「別個の塗布」は、固体コアが、コーティング材料の第１の層でコーティングされ、この層は、本明細書に記載されるように、２つ以上の（例えば、複数の、又は一組の）サイクルによって形成され、各サイクルは、コーティング材料の単分子層を生成し、次いで、得られたコーティングされたコアは、本明細書に記載されるように、振動ふるい分け技術、ステップ、又はプロセスなどの、何らかの形態のふるい分けステップに供されることを意味する。

言い換えれば、「気相堆積（例えばＡＬＤ）サイクル」を数回繰り返して、例えば１０、２５、又は１００サイクルからなり得るサイクルの「気相堆積（例えばＡＬＤ）セット」を提供することができる。しかしながら、この一連のサイクルの後、コーティングされたコアは、何らかの形態の脱凝集プロセスに供され、これには、更なる一連のサイクルが続く。

このプロセスは、必要に応じて何度も繰り返され得、したがって、最終的なコーティングの中にある複数の一連のサイクルによって生成されるコーティング材料の個別の層の数は、これらの断続的な脱凝集ステップの数に対応し、最終的な機械的脱凝集は、コーティング材料の最終的な層（一連のサイクル）の塗布の前に行われる。

「解凝集」及び「脱凝集」という用語は、コーティングされた粒子を指すときに互換的に使用され、コーティングされた粒子凝集体の解凝集は、好ましくは、機械的ふるい分け技術によって行われる。

コーティングされたコアは、連続プロセスによって当該装置から取り出されることなく、内部で前述の脱凝集プロセスに供され得る。このようなプロセスは、反応器内に配置されたふるいを通して当該コアをコーティングすることによって形成された固体生成物塊を強制することを含み、第二のコーティング及び／又は更なるコーティングに供される前に、当該反応器内で適用された強制手段によってコーティングされたコアを強制すると、粒子の凝集体を脱凝集するように構成される。このプロセスは、本明細書に記載されているように、最終的なコーティングを塗布する前に、必要な回数及び／又は適切な回数だけ継続される。

反応容器内にふるいを置くことは、粒子を反応器から取り出す必要のない連続プロセスによって、コーティングを塗布することができることを意味する。したがって、粒子を手動で取り扱う必要はなく、凝集粒子を脱凝集するために外部の機械も必要ない。これにより、コーティングプロセスが実施される時間が大幅に短縮されるだけでなく、より便利になり、有害な（例えば、有毒な）材料が人員によって取り扱われるリスクが軽減される。また、手作業を制限することでプロセスの再現性を高め、汚染のリスクが軽減される。

あるいは及び／又は好ましくは、コーティングされたコアは、ＡＬＤ反応器などのコーティング装置から取り出され、その後、例えば、国際特許出願第ＷＯ２０１４／１８７９９５号に記載されているように、外部脱凝集ステップに供され得る。そのような外部脱凝集ステップは、湿った状態又は乾いた状態での超音波処理などの撹拌を含み得るか、又は好ましくは、反応器から出された得られた固体生成物塊を、次のコーティングステップのために粒子をコーティング装置に戻す前に、例えば、以下に記載されるように、粒子を脱凝集させるために、例えば、ふるい又はメッシュを通すことによって、ふるいにかけることを含み得る。ここでも、このプロセスは、最終的なコーティングを塗布する前に、必要な回数及び／又は適切な回数だけ継続することができる。

外部脱凝集プロセスでは、脱凝集は、代替的に、湿った状態又は乾いた状態のコーティングされた粒子を、ノズルエアロゾル発生、ミリング、粉砕、撹拌、高剪断混合及び／又は均質化のうちの１つ以上に供することによって、行うことができる。脱凝集のステップが湿った状態の粒子に対して実行される場合、脱凝集した粒子は、次のコーティングステップの前に、（コアに関して前述したように）乾燥されるべきである。

しかしながら、かかる外部プロセスにおいて、脱凝集ステップは、１つ以上のふるい分けステップを含み、これは、ジェットふるい分け、手動ふるい分け、振動ふるい振盪、水平ふるい振盪、タップふるい分け、又は（好ましくは）以下に記載されるような音波ふるい分け、又はこれらのふるい分けステップの任意の組み合わせを含む同様のプロセスを含み得る。好適な音波シフターのメーカーとしては、Ａｄｖａｎｔｅｃｈ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ、Ｅｎｄｅｃｏｔｔ、及びＴｓｕｔｓｕｉが挙げられる。

振動ふるい分け技術は、当該コアをコーティングすることによって形成された固体生成物塊を、反応器の内部又は（好ましくは）外部（すなわち、外側）に位置するふるいに振動的に通す手段を伴い得、任意の粒子凝集体を、コーティング材料の第２の及び／又は更なる層に供する前に、コーティングされたコアを当該振動的に通す際に脱凝集するように構成される。このプロセスは、コーティング材料の最終層を塗布する前に、必要な回数及び／又は適切な回数だけ繰り返される。

振動的に通す手段は、ふるいに結合された振動モータを含み得る。振動モータは、電力が供給されるときに振動及び／又は回転するように構成される。例えば、振動モータは、逆の圧電効果の結果として、電界が印加されるときに形状を変化させる圧電材料を含む圧電振動モータであり得る。圧電材料の形状の変化は、圧電振動モータの音響又は超音波振動を引き起こす。

代替的に、振動モータは、電力がモータに供給されるときに回転される質量を含む偏心回転質量（ＥＲＭ）振動モータであってもよい。質量は回転軸から偏心し、質量の回転によりモータが不均衡になり、振動及び／又は回転する。更に、ＥＲＭ振動モータは、モータに対して異なる位置に配置された複数の質量を含み得る。例えば、ＥＲＭ振動モータは、各々がモータの反対側の端部に配置された上部質量及び下部質量を含み得る。各質量及び他の質量に対するその角度を変化させることによって、ＥＲＭ振動モータの振動及び／又は回転を変化させることができる。

振動モータは、電力が供給されるときにモータの振動及び／又は回転がふるいに伝達される様式でふるいに結合される。

ふるい及び振動モータは、振動がマウントに実質的に伝達されるか、又はマウントによって減衰されることなく、ふるい及びモータがマウントに対して自由に振動するように、懸濁手段を介してマウント（例えば、床に配置可能なフレームなど）から懸濁され得る。これにより、振動モータ及びふるいは、障害物なしで振動及び／又は回転することができ、また、振動ふるい分けプロセス中に生成されるノイズを低減する。懸濁手段は、ふるい及び／又はモータをマウントに結合する１つ以上のばね又はベローズ（すなわち、エアクッション又は同等のクッション手段）を含み得る。かかるプロセスを実施するのに適した振動ふるい又はシフターのメーカーとしては、例えば、Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｆｉｎｅｘ、ＳＷＥＣＯ、Ｆｉｌｔｒａ Ｖｉｂｒａｃｉｏｎ、ＶｉｂｒａＳｃｒｅｅｎｅｒ、Ｇｏｕｇｈ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、及びＦａｒｌｅｙ Ｇｒｅｅｎｅが挙げられる。

好ましくは、振動ふるい分け技術は、ふるいに結合された振動プローブを制御することを更に含む。振動プローブは、振動モータによって引き起こされる振動の周波数とは別の周波数でふるいを振動させるように制御され得る。好ましくは、振動プローブは、振動モータによって引き起こされる振動よりも高い周波数でふるいを振動させ、より好ましくは、周波数は超音波範囲内にある。

振動プローブによってふるいに追加の振動を提供することは、ふるいの目詰まりの発生を減らし、ふるいが過負荷になる可能性を減らし、ふるいのメッシュを清掃するのに必要な時間を減らす。

好ましくは、上記の振動ふるい分け技術は、少なくとも１ｇ／分のスループットでコーティングされた粒子をふるい分けることを含む。より好ましくは、振動ふるい分け技術は、４ｇ／分以上のスループットでコーティングされた粒子をふるい分けることを含む。

スループットは、ふるいのメッシュの面積、ふるいのメッシュサイズ、粒子のサイズ、粒子の粘着性、粒子の静的性質に依存する。これらの機能のいくつかを組み合わせることで、はるかに高いスループットが可能になる。したがって、振動ふるい分け技術は、より好ましくは、最大１ｋｇ／分又はそれ以上のスループットでコーティングされた粒子をふるい分けることを含み得る。

上記のスループットのいずれか１つは、既知の機械的ふるい分け、又はふるい分け技術の使用に対する大幅な改善を表す。例えば、我々は、音波ふるい分けは、装置を保存するために必要な１５分間の冷却時間を介して１５分間のふるい分けを伴うことを見出した。２０ｇのコーティングされた粒子をふるい分けるためには、９セットの１５分の活性ふるい分け時間、すなわち、２５５分の（冷却を含む）合計時間が必要であった。比較すると、前述の振動ふるい分け技術を使用することによって、２０ｇのコーティングされた粒子は、最大で２０分間、又はより好ましくはわずか５分間、又はそれ以下で連続的にふるい分けられ得る。

ふるいのメッシュサイズは、ふるいにかけられた粒子又は音波ふるいにかけられた粒子のサイズとふるいのメッシュサイズとの比率が、約１：＞１、好ましくは約１：２、及び任意選択で約１：４であるように決定され得る。サイズのメッシュサイズは、約２０μｍ～約１００μｍ、好ましくは約２０μｍ～約６０μｍの範囲であり得る。

適切なふるいメッシュは、穴あきプレート、マイクロプレート、グリッド、ダイアモンド、スレッド、ポリマー又はワイヤー（編まれたワイヤーふるい）を含み得るが、ステンレス鋼などの金属から形成されることが好ましい。

驚くべきことに、振動ふるい分け技術内でステンレス鋼メッシュを使用することは、音波ふるい分けなどの機械的ふるい分け技術の一部として、より柔らかいポリマーふるい分けを使用することと同様に、粒子コーティングに優しい。

また、ふるい粉の既知の問題は、潜在的に危険な静電気の発生である。スチールメッシュは、粉末から静電気を除去するという利点があるが、ポリマーメッシュではそうではない。ポリマーメッシュは、音波シフターで使用する必要がある。

更に、音波がメッシュを振動させるのではなくメッシュを通って移動するため、既知の音波シフターのメッシュサイズは、約１００μｍに制限される。その制限は、ふるいで振動を生成するために音波に依存しないため、振動ふるい分け技術のために使用することは存在しない。したがって、本明細書に記載の振動ふるい分け技術は、代替の機械的ふるい分け技術が使用された場合よりも大きな粒子をふるい分けることを可能にする。

ふるいが反応器の外部（すなわち、反応器の外側）に位置する場合、本発明の製剤のコーティングされたコアを作製するプロセスは、コーティングされた粒子を撹拌に供する前に、コーティングされた粒子を気相堆積反応器から排出し、脱凝集したコーティングされた粒子を、少なくとも１つのコーティング材料の更なる層を、再導入された粒子に塗布する前に、気相堆積反応器に再導入することを含む。

本発明者らは、外部脱凝集後、コーティング材料の別々の層を塗布すると、可視及び識別可能な界面が生じることを見出した。これは、コーティングされた粒子を、本発明に従って分析することによって観察することができ、例えば、ＴＥＭによって、電子透過性の高い領域として観察される。この点で、界面間の層の厚さは、ＡＬＤ反応器内で、及び個々の外部撹拌ステップ間で実行される各シリーズのサイクル数に直接対応する。

ＡＬＤコーティングプロセスでは、コーティングが原子レベルで起こるため、そのような明確な物理的界面は、典型的には、観察することがより困難である。

理論に制限されることなく、真空条件のＡＬＤ反応器からコーティングされた粒子を取り出し、新しくコーティングされた表面を大気にさらすと、最も外側の原子層の緩和と再構築による構造の再編成がもたらされると考えられている。このようなプロセスは、表面の自由エネルギーを減少させる熱力学的傾向によって駆動される、表面（及び表面近く）の原子の再編成を伴うと考えられている。

更に、種（例えば、空気中に常に存在する炭化水素）の表面吸着は、炭化水素で形成されたコーティングの反応、並びに大気中の酸素などによる表面修飾と同様に、この現象に寄与する可能性がある。したがって、そのような界面を化学的に分析すると、ＡＬＤなどのコーティングプロセスに由来しない微量の汚染物質又はコアの一部を形成するＡＰＩなどのコア材料が含まれている可能性がある。

反応器の内部又は外部で実施されるかどうかにかかわらず、粒子凝集体は、好ましくは、それらをふるいに通す強制手段によって分解され、したがって、凝集体を個々の粒子又は所望及び所定のサイズの凝集体に分離する（それによって、脱凝集を達成する）。後者に関して、場合によっては、個々の一次粒径が非常に小さい（すなわち、＜１μｍ）ため、「完全な」脱凝集（すなわち、凝集体が個々の粒子に分解される）を達成することは不可能である。代わりに、脱凝集は、ふるいのメッシュのサイズによって決定されるように、より大きい凝集体を所望のサイズの二次粒子のより小さい凝集体に分解することによって達成される。次いで、より小さい凝集体を気相技術でコーティングして、小さい凝集体粒子の形態で完全にコーティングされた「粒子」を形成する。このように、「粒子」という用語は、本発明の文脈で脱凝集及びコーティングされた粒子を指す場合、個々の（一次）粒子及び所望のサイズの凝集（二次）粒子の両方を指す。

いずれにせよ、所望の粒径（それが個々の粒子であろうと所望のサイズの凝集体であろうと）は、維持され、更に、ふるい分けによるそのような脱凝集後の粒子への気相コーティング機構の継続的な適用は、粒子上に完全なコーティングを形成し、したがって、完全にコーティングされた粒子（個々の又は所望のサイズの凝集体）が形成されることを意味する。

上記の繰り返されるコーティング及び脱凝集プロセスは、反応器の内部又は外部で実施されるかどうかにかかわらず、少なくとも１回、好ましくは２回、より好ましくは３回、例えば４回、５回を含む、より具体的には６回、例えば、７回、及び約１００回以下、例えば、約５０回以下、例えば、約４０回以下、約３０回以下を含む、例えば、２～２０回、例えば、３～１５回、例えば、１０回、例えば、９又は８回、より好ましくは６又は７回、特に、４又は５回実施され得る。

反応器の内部又は外部で実施されるかどうかにかかわらず、少なくとも１つのふるい分けステップが実施されることが好ましく、更に、そのステップは、好ましくは、上記のような振動ふるい分けステップを含む。更に、最終的なふるい分けステップは、コーティング材料の最終的な層（一連のサイクル）の塗布の前に行われる振動的なふるい分けステップを含むことが好ましい。しかしながら、ふるい分けステップのうちの２つ以上（各々を含む）は、本明細書に記載される振動ふるい分け技術、ステップ、又はプロセスを含むことが更に好ましい。

これらのステップの好ましい繰り返しは、任意の振動ふるい分け技術の改善されたスループットを更に有益にする。

コーティングの総厚（全ての別々の層／コーティング／シェルを意味する）は、平均で約０．５ｎｍ～約２μｍの範囲にある。

各個々の層／コーティング／シェルの最小の厚さは、平均で約０．１ｎｍの範囲にある（例えば、約０．５ｎｍ、例えば、約０．７５ｎｍ、例えば１ｎｍ）。

各個々の層／コーティング／シェルの最大の厚さは、コアのサイズ（最初は）、及びその後の以前に塗布されたコーティングを有するコアのサイズに依存することになり、そのコア、又は以前にコーティングが塗布されたコアの平均で平均直径（すなわち、重量、数、又は体積に基づく平均直径）の約１００分の１になり得る。

好ましくは、平均直径が約１００ｎｍ～約１μｍである粒子の場合、コーティングの総厚は、平均で約１ｎｍ～約５ｎｍでなければならず、平均直径が約１μｍ～約２０μｍの粒子の場合、コーティングの厚さは、平均で約１ｎｍ～約１０ｎｍでなければならず、平均直径が約２０μｍ～約７００μｍの粒子の場合、コーティングの厚さは、平均で約１ｎｍ～約１００ｎｍでなければならない。

コーティング／シェルを塗布した後、超音波処理などの１つ以上の脱凝集ステップを実行すると、コーティングされた粒子が、より厚いコーティングを塗布した直後、本質的に、より緊密に「結合」又は「接着」されるため、層／コーティングにおいて摩耗、ピンホール、破損、間隙、亀裂、及び／又は空隙（以下「亀裂」）が生じることがわかった。これにより、脱凝集が起こると、生物学的に活性な成分を含むコアが元素にさらされる可能性がある。

例えば、患者に投与する前に、懸濁液中に試料を提供することが意図される場合、コーティングにピンホール又は亀裂のない脱凝集した一次粒子を提供する必要がある。そのような亀裂により、投与直後の活性成分の血漿中濃度において、望ましくない初期ピーク（バースト）が生じる。

本明細書に記載される脱凝集ステップのうちの１つ以上を実施することで、コーティング材料の最終層において、顕著に少ないピンホール、間隙、又は亀裂が生じ、その層／コーティングで完全に被覆されるだけでなく、医薬製剤化の前及び／又は最中に形成されたコーティング材料の層を破壊しない様式で、粒子が容易に（例えば、ボルテックスなどの非侵襲的な技術を使用して）脱凝集され得る様式で被覆される粒子が生じることを、我々は発見した。

この点で、（例えば、無機）材料のコーティングは、典型的には、生物学的活性薬物を含む当該固体コアを完全に取り囲み、囲み、及び／又はカプセル化する。このようにして、関連する活性成分が可溶性である溶媒と薬物が直接接触することに起因する最初の薬物濃度バーストのリスクを最小限に抑える。これは、体液だけでなく、そのようなコーティングされた粒子が注射前に懸濁され得る任意の媒体も含み得る。

したがって、本発明の更なる実施形態では、本明細書に開示されるような粒子が提供され、当該コアを取り囲み、囲み、及び／又はカプセル化する当該コーティングは、固体コアの表面の少なくとも約５０％、例えば、少なくとも約６５％、例えば、少なくとも約７５％、例えば、少なくとも約８０％、より具体的には、少なくとも約９０％、例えば、少なくとも約９１％、例えば、少なくとも約９２％、例えば、少なくとも約９３％、例えば、少なくとも約９４％、例えば、少なくとも約９５％、例えば、少なくとも約９６％、例えば、少なくとも約９７％、例えば、少なくとも約９８％、例えば、少なくとも約９９％、例えば、おおよそ若しくは約１００％をカバーし、コーティングは、本質的に、当該コアを完全に取り囲み、囲み、及び／又はカプセル化する。

本明細書で使用される場合、「本質的に完全にコーティングして、当該コアを完全に取り囲み、囲み、及び／又はカプセル化する」という用語は、固体コアの表面の少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の被覆を意味する。

あるいは、本明細書に記載のプロセスは、活性成分が制御されない方法で放出され得る当該亀裂が本質的に存在しない、脱凝集したコーティングされた粒子をもたらし得る。

放出を制御するという点でその本質的な機能に影響を及ぼすことなく、いくつかの軽微な亀裂が当該コーティングに現れることがあるが、更なる実施形態では、粒子の少なくとも約９０％が、当該コアを取り囲み、囲み、及び／又はカプセル化するコーティングに亀裂を示さない、本明細書に開示されるような粒子が提供される。一実施形態では、少なくとも約９１％、例えば、少なくとも約９２％、例えば、少なくとも約９３％、例えば、少なくとも約９４％、例えば、少なくとも約９５％、例えば、少なくとも約９６％、例えば、少なくとも約９７％、例えば、少なくとも約９８％、例えば、少なくとも約９９％、例えば、おおよそ１００％の粒子は、当該亀裂を示さない。

あるいは、コーティングに「本質的に当該亀裂がない」とは、コーティングされた粒子の表面の約１％未満が、摩耗、ピンホール、破損、間隙、亀裂及び／又は空隙（それを通して活性成分が潜在的に（例えば、元素に）さらされる）を含むことを意味する。

コーティング材料の層は、まとめて、粒子の表面積にわたって本質的に均一な厚さであり得る。「本質的に均一な」厚さはとは、本発明の組成物中に存在するコーティングされた粒子の少なくとも約１０％、例えば、約２５％、例えば、約５０％であるコーティングの厚さの変動の程度が、ＴＥＭで測定した場合、平均の厚さの約±２０％以下（±５０％以下を含む）であることを意味する。

無機コーティング材料は、１つ以上の金属若しくはメタロイドを含み得るか、又は金属若しくはメタロイド、酸化物、窒化物、硫化物、セレン化物、炭酸塩、及び／又は他の三元化合物などのような１つ以上の金属含有又はメタロイド含有化合物を含み得る。金属、及びメタロイド、水酸化物、特に酸化物、特に金属酸化物が好ましい。

言及され得る金属には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、貴金属、遷移金属、遷移後金属、ランタニドなどが含まれる。言及され得る金属及びメタロイドには、アルミニウム、チタン、マグネシウム、鉄、ガリウム、亜鉛、ジルコニウム、ニオブ、ハフニウム、タンタル、ランタン、及び／又はシリコン、より好ましくは、アルミニウム、チタン、マグネシウム、鉄、ガリウム、亜鉛、ジルコニウム、及び／又はシリコン、特にアルミニウム、シリコン、チタン及び／又は亜鉛が含まれる。

上記のように、本発明のプロセスによって作製された組成物は、無機コーティング材料の２つ以上の個別の層を含むので、それらの層の性質及び化学組成は、層ごとに異なる可能性がある。

個々の層はまた、金属酸化物若しくはメタロイド酸化物などの２つ以上の無機材料の混合物を含み得、かつ／又は層の特性を改変するために、異なる無機若しくは有機材料の複数の層若しくは複合体を含み得る。

言及され得るコーティング材料には、酸化アルミニウム（Ａｌ_２Ｏ_３）、二酸化チタン（ＴｉＯ_２）、酸化鉄（Ｆｅ_ｘＯ_ｙ、例えば、ＦｅＯ及び／若しくはＦｅ_２Ｏ_３及び／若しくはＦｅ_３Ｏ_４）、酸化ガリウム（Ｇａ_２Ｏ_３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、酸化ニオブ（Ｎｂ_２Ｏ_５）、酸化ハフニウム（ＨｆＯ_２）、酸化タンタル（Ｔａ_２Ｏ_５）、酸化ランタン（Ｌａ_２Ｏ_３）、二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ_２）、並びに／又は二酸化シリコン（ＳｉＯ_２）を含むものが含まれる。好ましいコーティング材料には、酸化アルミニウム、二酸化チタン、酸化鉄、酸化ガリウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ジルコニウム、及び二酸化シリコンが含まれる。より好ましいコーティング材料には、酸化鉄、二酸化チタン、硫化亜鉛、より好ましくは酸化亜鉛、二酸化シリコン、及び／又は酸化アルミニウムが含まれる。

（個別又は集合ベースでの）コーティング材料の層は、本質的に（例えば、約８０％超、例えば、約９０％超、例えば、約９５％、例えば、約９８％の）酸化鉄、二酸化チタン、又はより好ましくは酸化亜鉛、酸化シリコン、及び／又は酸化アルミニウムからなり得る。

したがって、本発明による複数のコーティングされた粒子を調製する方法が更に提供され、コーティングされた粒子は、気相堆積技術によって、固体コア及び／又は以前にコーティングされた固体コア上に混合された酸化物を形成する少なくとも２つの金属及び／又はメタロイド酸化物の前駆体を塗布することによって作製される。金属酸化物又はメタロイド酸化物を形成するための前駆体は、多くの場合、水、酸素、オゾン、及び／又は過酸化水素などの酸素前駆体、並びに金属及び／又はメタロイド化合物、典型的には有機金属化合物又は有機メタロイド化合物を含む。

前駆体の非限定的な例は以下のとおりである：酸化亜鉛の前駆体は、水及びジエチル亜鉛などのジＣ_１－Ｃ_５アルキル亜鉛であり得る。酸化アルミニウムの前駆体は、水及びトリメチルアルミニウムなどのトリＣ_１－Ｃ_５アルキルアルミニウムであり得る。酸化シリコン（シリカ）の前駆体は、酸素前駆体としての水、並びにシラン、アルキルシラン、アミノシラン、及びオルトケイ酸テトラエチルエステルであり得る。酸化鉄の前駆体としては、酸素、酸素前駆体としてオゾン及び水、並びにジＣ_１－Ｃ_５アルキル鉄、ジシクロプロピル鉄、及びＦｅＣｌ_３が挙げられる。当業者は、どの前駆体が本明細書に開示される目的に適しているかを認識していることが理解されるであろう。

無機コーティング材料は、以下の混合物を含むことが更に好ましい：
（ｉ）酸化亜鉛（ＺｎＯ）と、
（ｉｉ）１つ以上の他の金属及び／又はメタロイド酸化物。
上記原子比（（ｉ）：（ｉｉ））が、少なくとも約１：６と、最大で約６：１との間である。

好ましくは、原子比（（ｉ）：（ｉｉ））は、少なくとも約１：１と、最大で約６：１との間である。

酸化亜鉛及び１つ以上の他の金属及び／又はメタロイド酸化物の混合物を含むコーティングは、以下、「混合酸化物」コーティング又はコーティング材料」と称される。

したがって、生物学的活性薬物含有コアは、酸化亜鉛、及び１つ以上の他の金属及び／又はメタロイド酸化物の混合物を含むコーティング材料で、酸化亜鉛と他の酸化物との原子比が少なくとも約１：６（例えば、少なくとも約１：４、例えば、少なくとも１：２）、好ましくは少なくとも約１：１（例えば、少なくとも約１．５：１、例えば、少なくとも約２：１）（少なくとも約２．２５：１を含む、例えば、少なくとも約２．５：１（例えば、少なくとも約３．２５：１又は少なくとも約２．７５：１（３：１を含む））、及び最大（すなわち、最大）約６：１まで（最大約５．５：１を含む）、又は最大約５：１、例えば、最大４．５：１（最大約４：１を含む）（例えば、最大約３．７５：１）でコーティングされ得る。

１つ又は複数の他の金属及び／又はメタロイド酸化物に対する酸化亜鉛の原子比が（例えば）約１：１と、最大で約６：１との間である混合酸化物コーティングを作製するために、当業者は、他の酸化物の１つのＡＬＤサイクル（すなわち単分子層）ごとに、約１～約６のＡＬＤサイクルの酸化亜鉛も堆積されなければならないことを理解するであろう。例えば、３：１の原子比（亜鉛：他の酸化物）の混合酸化物コーティングが形成される場合、３つの亜鉛含有前駆体パルスの後に、それぞれ第２の前駆体パルスが続き、酸化亜鉛の３つの単分子層が形成され、次いで、他の金属及び／又はメタロイド含有前駆体の１つのパルスが続き、第２の前駆体パルスが続き、他の金属及び／又はメタロイドの酸化物の１つの単分子層が形成される。あるいは、酸化亜鉛の６つの単分子層の後に、約３：１の全体的な原子比を提供するように、他の酸化物の２つの単分子層、又は任意の他の組み合わせが続いてもよい。この点で、関連する酸化物を生成するためのパルスの順序は、結果として生じる原子比が最終的に関連する範囲内にある限り、重要ではない。

約５０℃～約１００℃などの低温でＡＬＤを使用して酸化亜鉛を含むコーティングを塗布すると（アモルファス層を形成する酸化アルミニウム及び酸化チタンなどの他のコーティング材料とは異なり）、コーティング材料は、その性質上大部分が結晶性であることを、我々は見出した。

理論に制限されることなく、酸化亜鉛は結晶性であるため、酸化亜鉛のみがコーティング材料として採用される場合、ＡＬＤによって堆積される酸化亜鉛の隣接する結晶間に界面が形成され得、これによって、酸化亜鉛が部分的に溶解する担体システム、媒体、又は溶媒（例えば、水性溶媒系）が、その中に懸濁後に侵入し得ることが理解される。これは、作製することが意図されるデポー形成組成物には速すぎる溶解を引き起こし得ると考えられる。

我々は、これらの問題が、本明細書に記載されているように混合酸化物コーティングを作製することによって緩和され得ることを発見した。特に、これらの問題は、本明細書に記載されているように、２つ以上の金属及び／又はメタロイド酸化物（混合酸化物）コーティングの混合物を作製することによって緩和され得ることがわかった。特に、完全にではないが、主に酸化亜鉛で構成され得る、本明細書に記載されているような混合酸化物コーティングを形成することにより、本質的に非晶質、又は結晶性材料と非晶質材料との間の複合材料であるように見えるコーティング、及び／又は水などの注入ビヒクルの侵入を低減し得るコーティングで活性成分をコーティングすることができた。この点で、前述の知覚された界面の存在は、本発明の混合酸化物態様を、不均一な方法（他の酸化物が界面によって形成された間隙を「充填する」方法）、又は均質な方法（最初に界面が潜在的に回避される方法で、堆積中に混合酸化物材料の真の複合材料が形成される方法）のいずれかで採用することによって、減少又は完全に回避され得るように思われる。

本発明の製剤に採用される無機コーティングに加えて、本明細書に記載の別個の無機コーティングの間（例えば、別個の脱凝集ステップの間）、及び／又は本明細書中の無機コーティングが塗布されている間のいずれかに、薬学的に許容され、本質的に非毒性のコーティング材料であり得る他のコーティング材料も加えて塗布され得る。そのような材料は、層の特性を改変するために、本明細書に記載のコーティング材料の複数の層又は複合体、及び１つ以上の異なる無機若しくは有機材料を含み得る。

追加のコーティング材料は、ポリアミド、ポリイミド、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリチオ尿素、ポリエステル、又はポリイミンなどの有機材料又はポリマー材料を含み得る。追加のコーティング材料はまた、金属又は別の元素と、アルコール、カルボン酸、アミン、又はニトリルとの間の組み合わせである材料を含む、ハイブリッド材料（有機材料と無機材料との間のような）を含み得る。しかしながら、コーティング材料は、無機材料を含むことが好ましい。

使用される気相堆積反応器チャンバーは、任意選択で、及び／又は好ましくは、固定気相堆積反応器チャンバーであってもよい。用語「静止」は、気相堆積反応器チャンバーの文脈において、例えば、関連する機械によって引き起こされるような無視できる動き及び／又は振動を除外して、気相堆積技術を実行するために使用中に反応器チャンバーが静止したままであることを意味すると理解されるであろう。

更に、いわゆる「ストップフロー」プロセスが採用され得る。ストップフロープロセスを使用して、第１の前駆体が反応器チャンバーに供給され、第１の前駆体が反応器チャンバーからパージされる前に、第１の前駆体は、所定の期間（浸漬時間とみなされ得る）、反応器チャンバー内のコアに接触させられ得る。所定の期間の間、好ましくは、気体の流れをもたらし得るポンプの実質的な欠如、及び／又はコアの機械的撹拌の実質的な欠如がある。

ストップフロープロセスの採用は、各ガスが粉末などの高いアスペクト比の基板に適合して拡散することを可能にすることによって、コーティングの均一性を高めることができる。前駆体が表面上で反応するのにより多くの時間が与えられるため、反応性が遅い前駆体を使用する場合、利点は更に顕著になり得る。これは、特に、本発明による混合酸化物コーティングを堆積させるときに明らかであり得る。例えば、以下に記載されるように混合された酸化亜鉛／酸化アルミニウムコーティングを堆積させるとき、我々は、ジエチル亜鉛（ＤＥＺ）などの亜鉛含有前駆体が、例えば、トリメチルアルミニウム（ＴＭＡ）などのアルミニウム含有前駆体よりも基板の表面に向かって低い反応確率を有することを見出した。

良好なシェル完全性及びより制御された放出プロファイルを有するコーティングを生成することに加えて、そのようなストップフロープロセスの採用は、特定のコーティング組成物を達成する能力を改善し得る。

例えば、上記のように、得られたシェル内の亜鉛とアルミニウムとの間の原子比が３：１であるコーティングを製造するために気相技術を採用しようとすると、前駆体の連続的な流れを使用して材料を堆積させる場合よりも、ストップフロープロセスを使用して３：１に非常に近い比率が達成され得ることがわかった。

好ましくは、及び／又は任意選択で、「マルチパルス」技術を採用して、第１の前駆体、第２の前駆体、又は両方の前駆体を反応器チャンバーに供給してもよい。

そのようなマルチパルス技術を使用して、それぞれの前駆体は、複数の「サブパルス」として反応器チャンバーに供給され得、各々は、１つの連続したパルスとしてではなく、例えば、１秒から約１分（気相堆積反応器のサイズ及び性質に応じて）のような短い期間を持続する。前駆体は、各サブパルスの後、所定の期間、例えば、約１～５００秒、約２～２５０秒、約３～１００秒、約４～５０秒、又は約５～１０秒、例えば９秒、反応器チャンバー内のコアに接触させてもよい。繰り返しになるが、気相堆積反応器のサイズ及び性質に応じて、この時間は、最大数分（例えば、最大約３０分）まで延長することができる。サブパルスの導入、続いて一定期間の浸漬時間は、所定の回数、例えば、約５～１０００回、約１０～２５０回、又は約２０～５０回、単一のステップで繰り返され得る。

本発明による複数のコーティングされた粒子は、塗布されたコーティングにおいて、本質的に前述の亀裂がなく、それを通して活性成分が潜在的に（例えば、元素に）露出されるが、それを更なる医薬製剤の処理に供する前に、２つの更なる任意選択的なステップが複数のコーティングされた粒子に適用され得る。

第１の任意選択的なステップは、前述の最終的な脱凝集ステップの後に、最終的なオーバーコーティング層の塗布を含み得、その外側の「オーバーコーティング」層／コーティング、又は「シーリングシェル」（これらの用語は、本明細書において互換的に使用される）の厚さは、以前に塗布された別個の層／コーティング／シェル（又は「サブシェル」）よりも薄くなければならない。

したがって、厚さは、最も広い以前に塗布されたサブシェルの厚さの平均で約０．７倍以下（例えば、約０．６倍）であり得る。代替的に、厚さは、塗布される最後のサブシェルの厚さの平均で約０．７倍以下（例えば、約０．６倍）であり得、かつ／又は以前に塗布された全てのサブシェルの平均の厚さの平均で約０．７倍以下（例えば、約０．６倍）であり得る。厚さは、最大約２０μｍの粒子の場合、平均で約０．３ｎｍ～約１０ｎｍの範囲であり得る。より大きい粒子の場合、厚さは、コーティングされた粒子の重量、数、又は体積に基づく平均直径の平均で約１／１０００以下であり得る。

シーリングシェルの役割は、粒子に「シーリング」オーバーコーティング層を提供し、それらの亀裂を覆うことであり、そのため、そのシーリングシェルで完全に覆われているだけでなく、医薬製剤化の前及び／又は最中に下に形成されたサブシェルを破壊しない様式で、粒子が容易に（例えば、ボルテックスなどの非侵襲的な技術を使用して）脱凝集され得る様式で覆われる粒子が生じる。

本明細書に記載の理由から、シーリングシェルは、酸化亜鉛を含まないことが好ましい。一方、シールシェルは、二酸化シリコン、又はより好ましくは酸化アルミニウムを含み得る。

第２の任意選択的なステップは、壊れた及び／又は亀裂の入ったシェル／コーティングを有する少数の残りの粒子を、全ての粒子が溶媒に懸濁される処理（生物学的活性薬物は、例えば、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬの溶解度で可溶性であるが、無機コーティングの最も溶解度の低い材料は、例えば、約０．１μｇ／ｍＬ以下の溶解度で不溶性である）処理に供し、続いて、例えば、遠心分離、沈降、凝集、及び／又は濾過によって、溶媒から固形物粒子を分離し、その結果、主にインタクトな粒子が残ることを確実にすることを含み得る。

上記の任意選択的なステップは、前に考察されたように、活性成分の血漿中濃度における（おそらく）望ましくない初期ピーク（バースト）の可能性を更に潜在的に低減する手段を提供する。

プロセスの最後に、コーティングされた粒子は、コアを乾燥させるための前述した技術のうちの１つ以上を使用して、乾燥させることができる。乾燥は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、糖又は糖アルコール）の不在下又は存在下で起こり得る。

代替的に、プロセスの最後に、分離された粒子は、その後の保存及び／又は患者への投与のために、溶媒（例えば、水、本明細書で定義される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤の存在の有無で）に再懸濁され得る。

コーティング材料の第１の層を塗布する前に、又は順次のコーティングの間に、コア及び／又は部分的にコーティングされた粒子は、１つ以上の代替的及び／又は予備的な表面処理に供され得る。この点で、異なる材料（すなわち、無機材料以外）を含む１つ以上の中間層を、例えば、コーティングステップ／堆積処理中の前駆体との望ましくない反応からコア又は部分的にコーティングされた粒子を保護するため、コーティング効率を増強するため、又は凝集を低減するために、関連する表面に塗布することができる。

中間層は、例えば、コーティングされる粒子の凝集を低減し、その後のコーティングに好適な親水性表面を提供する目的で、１つ以上の界面活性剤を含み得る。この点に関して、好適な界面活性剤としては、Ｔｗｅｅｎシリーズ（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）などのよく知られた非イオン性、アニオン性、カチオン性、又は双性イオン性の界面活性剤が挙げられる。代替的に、コアの一部として（又はコアとして）用いられる活性成分が、コーティング（例えば、ＡＬＤ）プロセス中に気相に存在し得る１つ以上の前駆体化合物と反応しやすい場合、コアを、予備的な表面処理に供することができる。

代替的に、この性質の「中間」層／表面処理の適用は、代替的に、液相非コーティング技術、続いて、凍結乾燥、噴霧乾燥、又は他の乾燥方法によって達成されて、コーティング材料がその後塗布され得る表面層を、粒子に提供し得る。

本発明の製剤の粒子の外面はまた、例えば、コーティング材料の最終層の外面に、１つ以上の化学化合物又は部分を付着させることよって、例えば、ナノ粒子が投与される患者内の粒子の標的化送達を増強する化学化合物又は部分を用いて、誘導体化又は官能化され得る。そのような化合物は、有機分子（例えば、ＰＥＧ）ポリマー、抗体若しくは抗体断片、又は受容体結合タンパク質若しくはペプチドなどであり得る。

あるいは、その部分は、シラン官能性を含む部分などのアンカリング基であり得る（例えば、Ｈｅｒｒｅｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．，１８，３６５０（２００８）及びＵＳ８，０９７，７４２を参照されたい）。別の化合物（例えば所望の標的化化合物）は、共有結合若しくは非共有結合（水素結合若しくはファンデルワールス結合を含む）、又はそれらの組み合わせによって、かかるアンカリング基に結合され得る。

かかる固定基の存在は、体内の特定の部位への標的化送達のための汎用性ツールを提供し得る。代替的に、ＰＥＧなどの化合物を使用すると、粒子が血流内でより長く循環し、肝臓又は脾臓に蓄積されないようにすることができる（身体が粒子を排除する自然な機構で、疾患組織への送達を防止する可能性がある）。

無機コーティングでコーティングされたコアは、本明細書で定義されるように、別個の、別個の層、コーティング、又はシェルの形態であるかどうかにかかわらず、以下、「本発明の製剤のコーティングされた粒子」と称される。

本発明の組成物を含む医薬（又は獣医用）製剤は、異なるタイプの粒子、例えば、異なる機能化（前述のように）を含む粒子、異なるサイズ、及び／若しくは異なる厚さの無機コーティング材料の層の粒子、又はそれらの組み合わせを含み得る。単一の医薬製剤において、異なるコーティング厚さ及び／又は異なるコアサイズを有する粒子を組み合わせることにより、患者への投与後の薬物放出は、特定の期間にわたって制御（例えば、変動若しくは延長）され得る。

本発明の製剤は、全身的に、例えば、注射又は注入によって、静脈内又は動脈内（血管内又は他の血管周囲のデバイス／剤形（例えば、ステント）によるものを含む）、筋肉内、骨内、脳内、脳室内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、病巣内、頭蓋内、腫瘍内、皮膚、皮内、皮下、経皮的に、薬学的に（又は獣医学的）に許容される剤形の形態で、投与され得る。

本発明の製剤の調製は、本明細書に記載のコーティングされた粒子を適切な薬学的に許容される水性担体システムに組み込むことを含み、意図する投与経路及び標準的な薬務を考慮して達成され得る。したがって、適切な賦形剤は、用いられる活性剤に対して化学的に不活性であり、使用条件下で有害な副作用又は毒性を有しないことが必要である。そのような薬学的に許容される担体はまた、本発明の製剤の粒子からの生物学的活性剤の即時放出又は放出調節を付与し得る。

皮下注射及び／又は筋肉内注射などの非経口投与の場合、本発明のプロセスによって作製された組成物は、無菌の注射用剤形及び／又は注入用剤形、例えば、本発明のプロセスによって作製された組成物の無菌の油性、又は好ましくは、水性懸濁液の形態であり得る。

本発明の製剤の粒子の無菌の水性懸濁液は、当該技術分野において既知の技術に従って製剤化され得る。水性媒体は、少なくとも約５０％の水を含有すべきであるが、リンゲル溶液などの他の水性賦形剤を含み得、また、極性共溶媒（例えば、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、様々な分子量のポリエチレングリコール、及びテトラグリコール）、粘度増加剤、又は増粘剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、ポロキサマー、例えば、ポロキサマー４０７、ポリビニルピロリドン、シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、及び様々な分子量のポリエチレングリコール）、均質懸濁を達成するための界面活性剤／湿潤剤（例えば、ソルビタンエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、モノグリセリド、ポリオキシエチレンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシルグリセリド、及び好ましくは、Ｔｗｅｅｎ（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０及びＴｗｅｅｎ２０）を含み得る。好ましい成分には、等張性修飾剤（例えば、乳酸ナトリウム、デキストロース、特に塩化ナトリウム）、ｐＨ調節剤及び／又は緩衝剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、特にリン酸緩衝剤、例えば、リン酸水素二ナトリウム水和物、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、及びこれらの組み合わせが含まれ、これらは、塩酸及び水酸化ナトリウムなどの標準的な無機酸及び塩基と組み合わせて採用され得る）、並びにマンニトール、クロスカルメロースナトリウム、及びヒアルロン酸などの他の成分が含まれる。

油性、又は油性ベースの担体システムは、ミグリオール（例えば、８１２Ｎ）、プロピレングリコールジカプリロカプレート（Ｍｉｇｌｙｏｌ ８４０，Ｃ８／Ｃ１０エステル）、トリカプリリン（Ｍｉｇｌｙｏｌ油）、ゲルシレ４３／０１、コリソルブＧＴＡ、ラブラフィルを含む、モノ－、ジ－、又はトリグリセリドなどの固定油を含み得る１つ以上の薬学的又は獣医学的に許容される液体脂質を含み得る。担体システムはまた、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０などのポリソルベート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００などのグリコール、並びに／又は天然及び／若しくは精製された医薬的に許容される油、例えば、オリーブ油、ピーナッツ油、大豆油、コーン油、綿実油、ゴマ油、ヒマシ油、オレイン酸、及びそれらのポリオキシエチル化バージョン（例えば、ソルビタントリオレート、ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０、ｃａｐｒｙｏｌ ＰＧＭＣ、ＰＥＧ－６０水素化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油）を含み得る。より好ましい担体システムとしては、モノ－、ジ－、及び／又はトリグリセリドが挙げられ、アルキル鎖トリグリセリド（例えば、Ｃ_６－Ｃ_１２アルキル鎖トリグリセリド）などの中鎖トリグリセリドが最も好ましい。

そのような注射用懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０などのＴｗｅｅｎ）、及び懸濁剤を採用することにより、当業者によく知られた技術に従って製剤化され得る。

本発明の製剤は、均一かつ注射液内で安定な（すなわち、沈降しない）懸濁液を形成することができ、かつ針を通して注射することができるサイズ分布を有するコーティングされた粒子の注射用懸濁液の形態で更に製剤化され得る。この点で、本発明の製剤は、本発明の製剤の早期ゲル化を防止し得る、及び／又は懸濁液が「均質」ではなくなり、したがって活性成分の過少又は過剰投薬のリスクが生じる沈降を防止するのに十分な粘性を有する不活性成分を含む水性媒体を含み得る。

したがって、製剤は、通常の保管条件下で保管することができ、それらの物理的及び／又は化学的な完全性を維持することができる。「物理的及び化学的完全性を維持する」という表現は、本質的に、化学的安定性及び物理的安定性を意味する。

「化学的安定性」とは、本発明の製剤を、通常の保管条件下で、化学的分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）又は分解（ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の程度がわずかなまま、（適切な医薬品包装の有無にかかわらず）保管することができることを含む。

「物理的安定性」とは、本発明の製剤は、物理的変換（例えば、上記のような沈降）の程度がわずかなまま、又はコーティングされた粒子の性質及び／若しくは完全性の変化、例えば、コーティング自体若しくは活性成分の変化（溶解、溶媒和、固相相転移などを含む）がわずかなまま、通常の保管条件下で、（適切な医薬品包装の有無にかかわらず）保管され得ることを含む。

本発明の製剤の「通常の保管条件」の例としては、長期間（すなわち、約１２か月間以上、例えば、約６か月間）にわたる、約－５０℃～約＋８０℃（好ましくは、約－２５℃～約＋７５℃、例えば、約５０℃）の温度、及び／又は約０．１～約２バールの圧力（好ましくは、大気圧）、及び／又は約４６０ルクスの紫外線／可視光への曝露、及び／又は約５～約９５％（好ましくは、約１０～約４０％）の相対湿度が挙げられる。

このような条件下では、本発明の製剤は、必要に応じて、約１５％未満、より好ましくは約１０％未満、とりわけ約５％未満が、化学的及び／又は物理的に劣化／分解されていることが見出され得る。当業者は、温度及び圧力の上記の上限及び下限が通常の保管条件の極値を表し、これらの極値の特定の組み合わせが通常の保管中に経験されないことを理解する（例えば、５０℃の温度及び圧力０．１バール）。

本発明の製剤は、コーティングされた粒子の約１０重量％（約２０重量％など、例えば、約５０重量％）～約９０重量％などの約１重量％～約９９重量％を含み得、残りは、担体システム及び／又は他の薬学的に許容される賦形剤によって構成されている。

注射に適切な本発明の組成物はまた、デポー製剤を形成するために外科的投与装置、例えば針、カテーテルなどを介して投与可能な液体、ゾル、又はゲルの形態の組成物を含み得る。

いずれにしても、好適な製剤の調製は、日常的な技術を使用して当業者によって非進歩的に達成され得る。したがって、本発明の製剤及びそれを含む剤形は、医薬製剤の調製のために当該技術分野で使用される従来の医薬添加剤及び／又は賦形剤で製剤化され得、その後、標準的な技術を使用して様々な種類の医薬製剤及び／又は剤形に組み込まれ得る（例えば、Ｌａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，‘Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ’，Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８６）、‘Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ’，Ｔｒｏｙ（ｅｄ．），Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２１^ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００６）、及び／又は‘Ａｕｌｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：Ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ’，Ａｕｌｔｏｎ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ（ｅｄｓ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，４^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１３）、及びそこで言及されている文書を参照されたい。その全ての文書における関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。

本発明の更なる態様によれば、例えば本明細書に記載されるようなコーティングされた粒子を、例えば、本明細書に記載されるような水性担体システムと一緒に混合することを含む、本発明の製剤を調製するためのプロセスが提供される。

皮下注射及び／又は筋肉内注射などの非経口投与の場合、本発明の製剤は、デポー製剤を形成するために、外科的投与装置（例えば、注射用の針、カテーテルなどを備える注射器）を介して投与可能な無菌の注射用剤形及び／又は注入用剤形の形態で提示され得る。

更に、本発明の製剤を含む注射用剤形及び／又は注入用剤形が提供され、当該製剤は、注射又は注入手段（例えば、注射用の針、カテーテルなどを備える注射器）に接続され、及び／又はそれに関連付けられるリザーバー内に含まれる。

あるいは、本発明の製剤は、好適な注射可能及び／又は注入可能な投薬手段（例えば、注射用の針を備える注射器）に装填される前に保存され得るか、又はかかる投薬手段に装填される直前に調製され得る。

したがって、無菌の注射用剤形及び／又は注入用剤形は、本発明の製剤が予め装填されていてもよい注射又は注入手段と連通しているレセプタクル又はリザーバーを含んでいてもよいし、使用前の時点で装填されていてもよいし、本発明の製剤及び水性担体システムのコーティングされた粒子が別個に収容されており、注射又は注入の前及び／又は最中に混合が起こる１つ以上のリザーバーを含んでいてもよい。

したがって、
（ａ）本発明の製剤のコーティングされた粒子と、
（ｂ）本発明の製剤の担体システムと、を含む、キットオブパーツが更に提供され、
並びに本発明の製剤のコーティングされた粒子を、それらの粒子を本発明による担体システムと混合するエンドユーザーへの説明書とともに含むキットオブパーツ。

上記のように事前に装填された注射用剤形及び／又は注入用剤形が更に提供されるが、少なくとも２つのチャンバーを含むことによって改変され、その一方のチャンバー内に、本発明の製剤のコーティングされた粒子が配置され、他方のチャンバー内に、本発明の製剤の水性担体システムが配置され、混合することで、注射又は注入の前及び／又は最中に、懸濁液又はその他が生成される。

本発明の製剤は、ヒト医学において使用され得る。本発明の製剤は、生物学的活性薬物の使用が承認されているか、又はそうでなければ有用であることが知られているかのいずれかである任意の適応症において、特に有用である。

本発明の製剤は、生物学的活性剤が治療することが知られている任意の状態のうちの治療的、緩和的、及び／又は診断的な治療、並びに予防的治療（状態の悪化（ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ）及び／又は悪化（ｗｏｒｓｅｎｉｎｇ）を防止及び／又は抑止することを含む）において示されている。

本発明の製剤の注入は、軽度の炎症反応を引き起こし得る。そのような応答は、注射に好適な抗炎症剤との同時投与によって緩和され得る。

この点で用いられ得る適切な抗炎症剤としては、ブチルピラゾリジン（例えば、フェニルブタゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ケブゾン及びスキシブゾン）、酢酸誘導体及び関連物質（インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナク、アルクロフェナク、ブマジゾン、エトドラック、ロナゾラック、フェンチアザック、アセメタシン、ジフェンピラミド、オキサメタシン、プログルメタシン、ケトロラック、アセクロフェナク及びブフェキサマク）、オキシカム（例えば、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム及びメロキシカム）、プロピオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン、ピルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、イブプロキサム、デキシブプロフェン、フルノキサプロフェン、アルミノプロフェン、デクスケトプロフェン、ベダプロフェン、カルプロフェン及びテポキサリン）、フェナメート（例えば、メフェナミン酸、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸及びフルニキシン）、コキシブ（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、フィロコキシブ、ロベナコキシブ、マバコキシブ及びシミコキシブ）、他の非ステロイド性抗炎症剤（例えば、ナブメトン、ニフルミン酸、アザプロパゾン、グルコサミン、ベンジダミン、グルコサミノグリカンポリスルフェート、プロクアゾン、オルゴテイン、ニメスリド、フェプラゾン、ジアセレイン、モルニフルメート、テニダップ、オキサセプロール、コンドロイチン硫酸、ペントサンポリスルフェート及びアミノプロピオニトリル）、コルチコステロイド（例えば、１１－デヒドロコルチコステロン、１１－デオキシコルチコステロン、１１－デオキシコルチゾール、１１－ケトプロゲステロン、１１β－ヒドロキシプレグネノロン、１１β－ヒドロキシプロゲステロン、１１β、１７α、２１－トリヒドロキシプレグネノロン、１７α、２１－ジヒドロキシプレグネノロン、１７α－ヒドロキシプレグネノロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、１８－ヒドロキシ－１１－デオキシコルチコステロン、１８－ヒドロキシコルチコステロン、１８－ヒドロキシプロゲステロン、２１－デオキシコルチゾール、２１－デオキシコルチゾン、２１－ヒドロキシプレグネノロン（プレベジオロン）、アルドステロン、コルチコステロン（１７－デオキシコルチゾール）、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、コルチゾン、プレグネノロン、プロゲステロン、フルーゲストン（フルロゲストン）、フルオロメトロン、メドリゾン（ヒドロキシメチルプロゲステロン）、プレベジオロンアセテート（２１－アセトキシプレグネノロン）、クロロプレドニゾン、クロプレドノール、ジフルプレドネート、フルドロコルチゾン、フルオシノロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、ロテプレドノール、メチルプレドニゾロン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、トリアムシノロン、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルオコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、フルチカゾンフロエート、ハロメタゾン、メプレドニゾン、モメタゾン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニリデン、リメキソロン、ウロベタゾール（ハロベタゾール）、アムシノニド、ブデソニド、シクレソニド、デフラザコルト、デソニド、ホルモコルタール フルクロロロンアセトニド（フルクロロニド）、フルドロキシコルチド（フルランドレノロン、フルランドレノリド）、フルニゾリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド及びトリアムシノロンアセトニド）、キノリン（例えば、オキシシンコフェン）金製剤（例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーロチオ硫酸ナトリウム、オーラノフィン、アウロチオグルコース及びオーロチオプロール）、ペニシラミン及び類似の薬剤（例えば、ブシラミンなど）、並びに抗ヒスタミン薬（アクリバスチン、アリメマジン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、バミピン、ビラスチン、ブロムジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、セチリジン、シンナリジン、シクリジン、シプロヘプタジン、デプトロピン、デスロラタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジエニルピラリン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ドキシラミン、エバスチン、エピナスチン、フェニンダミン、フェニラミン、フェキソフェナジン、ヒスタピロジン、ヒドロキシエチルプロメタジン、イソチペンジル、カルビノキサミン、ケトチフェン、キフェナジン、クレマスチン、クロルシクリジン、クロルフェナミン、クロルフェノキサミン、クロロピラミン、レボセチリジン、ロラタジン、メブヒドロリン、メキタジン、メクロジン、メピラミン、メタピリレン、メトジラジン、ミゾラスチン、オキサトミド、オキソメマジン、ピメチキセン、プロメタジン、ピロブタミン、ルパタジン、セキフェナジン、タラスチン、テナリジン、テルフェナジン、チアジナム、チエチルペラジン、トンジルアミン、トリメトベンザミド、トリペレナミン、トリプロリジン及びトリトクバリン）が挙げられる。前述した抗炎症剤のうちのいずれか１つ以上の組み合わせが使用され得る。

好ましい抗炎症剤としては、ジクロフェナク、ケトプロフェン、メロキシカム、アセクロフェナク、フルルビプロフェン、パレコキシブ、ケトララックトロメタミン、又はインドメタシンなどの非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる。

対象は、本発明の製剤とは別個の、前述の抗炎症剤のうちの１つ以上を受容してもよく（又は既に受容してもよい）、これは、本発明の製剤による治療の前に、それに加えて、及び／又はそれに続いて、これらの抗炎症剤のうちの１つ以上を所定の用量で受容することを意味する。

生物学的活性剤をそのような抗炎症剤と「併用する」場合、活性成分は、同じ製剤で一緒に投与されてもよく、又は異なる製剤で別個に（同時に又は連続して）投与されてもよい（以下、「併用製品」と称される）。

そのような併用製品は、抗炎症剤と併せた生物学的活性剤の投与を提供し、したがって、別個の製剤として提示され得、ここでそれらの製剤のうちの少なくとも１つは、本発明の製剤であり、少なくとも１つは、別個の製剤に抗炎症剤を含み、あるいは併用調製物として提示（すなわち、製剤化）され得る（すなわち、生物学的活性剤及び抗炎症剤を含む単一製剤として提示され得る）。

この点で、抗炎症剤は、前述の本発明の製剤の一部を形成するコアのうちの１つ以上において、適切な用量で生物学的活性剤とともに提示されてもよく、又は生物学的活性剤についての前述のものとコーティングのための同じ又は類似のプロセスを使用して製剤化されてもよく、これは、同じ時間スケールにわたって、又は異なる時間スケールにわたって、抗炎症剤の放出を可能にし得る。

したがって、抗炎症剤を更に含む本発明の医薬製剤が更に提供される。

本発明のそのような製剤においては、抗炎症剤は：
（１）本発明の製剤（この製剤は、以下、「併用コア調製物」と称される）の固体コア内で、生物活性剤とともに製剤化することと、
（２）それを、本発明の製剤（この製剤は、以下、「併用調製物」と称される）の水性担体システム内に溶解させること、及び／又は懸濁させることによって含まれ得る。

上記の実施形態（２）では、抗炎症剤は、生物学的活性剤含有コアとは別個の任意の形態で、本発明の製剤中に提示され得る。これは、例えば、その活性成分を本発明の製剤の水性媒体中に直接溶解又は懸濁させることによって、又はその放出が、生物学的活性剤と同様に、注射後に制御され得る形態でそれを提示することによって達成され得る。

後者の選択は、例えば、本発明の製剤の水性担体システムに懸濁された追加の粒子の形態の抗炎症剤を提供することによって達成され得、この追加の粒子は、約１０ｎｍ～約７００μｍである、重量、数、又は体積に基づく平均直径を有し、抗炎症剤を含むコアを含み、このコアは、少なくとも部分的に、上述の１つ以上のコーティング材料によってコーティングされる（この製剤は、以下、「併用懸濁液」と称される）。

更に、キットオブパーツの形態であって、以下の成分：
（Ａ）本発明の医薬製剤と、
（Ｂ）抗炎症剤を含む医薬製剤と、を含み、
これらの成分（Ａ）及び（Ｂ）が、各々、他方と併せて投与するのに好適である形態で提供される、キットオブパーツの形態である、本発明の医薬製剤が提供される。

上記の提示されたキットオブパーツの成分（Ｂ）は、その化学組成及び／又は物理的形態が成分（Ａ）（すなわち、本発明の製剤）と異なる場合があるが、それはまた、本質的に本発明の生物学的活性剤含有製剤と同一又は少なくとも類似する形態、すなわち（例えば、水性）担体システムに懸濁された複数の粒子の形態である形態であってもよく、上記粒子は：
（ａ）約１０ｎｍ～約７００μｍである、重量、数、又は体積に基づく平均直径を有し、
（ｂ）その抗炎症剤を含む固体コアを含み、そのコアは、少なくとも部分的に、（例えば、無機）材料のうちの１つ以上のコーティングによってコーティングされる。

加えて、そのような好ましいキットオブパーツ、及び上記の実施形態（２）の下に提示される併用懸濁液では、抗炎症剤を含むコーティングされたコアは、それらの化学組成及び／又は物理的形態の点で異なる場合があるが、用いられる無機材料のコーティングは、本発明の生物学的活性剤含有製剤で用いられるコーティングと同一又は類似であることが好ましく、これは、抗炎症剤が、本明細書に記載されるような１つ以上の無機コーティング、例えば、１つ以上の金属含有又はメタロイド含有化合物、例えば、金属、又はメタロイド、酸化物、例えば、酸化鉄、二酸化チタン、硫化亜鉛、より好ましくは、酸化亜鉛、二酸化シリコン及び／又は酸化アルミニウムを含む１つ以上の無機コーティング材料によってコーティングされることを意味し、このコーティング材料は、そのような酸化物の（例えば、個別又は集合ベースで）本質的に（例えば、約８０％超、例えば、約９０％、例えば、約９５％、例えば、約９８％）を構成し、より具体的には、無機コーティングは：
（ｉ）酸化亜鉛と、
（ｉｉ）１つ以上の他の金属及び／又はメタロイド酸化物との混合物を含む。
原子比（（ｉ）：（ｉｉ））が、少なくとも約１：６と、最大で約６：１との間である。

好ましくは、原子比（（ｉ）：（ｉｉ））が、少なくとも約１：１と、最大で約６：１との間である。

いずれにせよ、疑義を避けるために、本明細書で開示されている、及び／又は特許請求されている、本発明の生物学的活性剤含有製剤の、好ましい態様を含む全ての態様は、上記の抗炎症剤のうちの１つ以上を含むコーティングされたコアの態様及び／又は好みとして等しく適用可能である。疑義を避けるために、そのような態様、好み及び特徴は、単独で又は組み合わせて、本発明のこれらの態様を参照することにより本明細書に組み込まれる。

したがって、上記の併用コア調製物、併用懸濁液及びキットオブパーツを含む全ての併用製品は、ヒト医学、特に、生物学的活性剤が使用が承認されているか、又はそうでなければ有用であることが知られている任意の適応症で使用され得る。

本発明の更なる態様によれば、上記に定義されるキットオブパーツを作製する方法が提供され、この方法は、上記に定義されるように、成分（Ａ）を上記に定義されるように成分（Ｂ）と関連付けることを含み、したがって、２つの成分を互いに併用して投与するのに好適なものにする。

２つの成分を互いに「関連付ける」ことによって、キットの成分（Ａ）及び（Ｂ）は：
（ｉ）別個の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供され得、その後、併用療法において互いに併せて使用するために一緒にされるか、又は
（ｉｉ）併用療法において互いに併せて使用するための「併用パック」の別個の成分として一緒に包装及び提示され得ることを含む。

したがって、成分（Ａ）及び（Ｂ）が、併用療法で互いに併用するために、併用パックの別個の成分として一緒に包装及び提示される、本明細書で定義されるキットオブパーツ、並びに：
（Ｉ）本明細書に定義される成分（Ａ）及び（Ｂ）のうちの一方と、
（ＩＩ）成分を２つの成分のうちの他方と併せて使用するための指示書、を含むキットオブパーツが更に提供される。

前述のとおり、本明細書に記載のキットオブパーツは、適切な量／用量の生物学的活性剤を含む２つ以上の製剤、及び／又は前述のように、反復投与を提供するために、適切な量／用量の抗炎症剤を含む２つ以上の製剤を含み得る。

この点で、本明細書に記載のキットオブパーツに関して、「～と併せた投与」は、キットの成分（Ａ）及び（Ｂ）が、状態の治療の過程にわたって、連続的に、別個に、及び／又は同時に投与されることを含む。

したがって、「～と併せて」という用語は、２つの製剤のうちの一方又は他方が（任意選択的に反復して）、他の成分の投与前、投与後、及び／又は同時に投与され得ることを含む。この文脈で使用される場合、「同時投与される」及び「～と同時に投与される」という用語は、生物学的活性剤及び抗炎症剤の個々の用量が、互いの４８時間（例えば、２４時間）以内に投与されることを含む。

本発明による上記の併用製品のいずれかに関して、それぞれの製剤は、生物学的活性剤単独を含む製剤（例えば、本発明の製剤）が、他の成分の不在下で、同じ治療過程にわたって投与される場合（例えば、本明細書に記載されるように反復して）よりも、状態の治療過程にわたって、対象にとって有益な効果を可能にし得る様式、すなわちよりも大きい様式で、投与される（又は、キットオブパーツの場合、２つの成分は、任意選択的に反復して、互いに併せて投与される）。

併用製品が、治療に関して、及び治療過程にわたって、より大きな有益な効果を提供するかどうかの決定は、治療される状態及び／又はその重症度に依存するが、当業者によって慣習的に達成され得る。

次いで、医師は、以下のうちの１つ以上を投与し得る：
●上記のようなキットオブパーツの成分（Ｂ）、
●併用コア調製物、
●併用調製物、及び／又は
●併用懸濁液
上記のように、そのいずれかが、前述したように抗炎症剤を含む。

本発明による併用製品に用いられ得る抗炎症剤の量は、その薬理学的効果を発揮するのに十分でなければならない。

したがって、患者に投与され得るそのような抗炎症成分の用量は、合理的及び／又は関連する時間枠にわたって治療反応に影響を与えるのに十分でなければならない。当業者は、正確な用量及び組成並びに最も好適な送達レジメンの選択が、抗炎症剤の性質だけでなく、とりわけ製剤の薬理学的特性、投与経路、治療される状態の性質及び重症度、レシピエントの体調及び知的鋭敏性、並びに治療される患者の年齢、状態、体重、性別、及び反応、疾患の病期／重症度、並びに患者間の遺伝的差異によっても影響されることを認識している。

本発明の製剤の投与は、連続的又は断続的であり得るので（例えば、ボーラス注入によって）、そのような抗炎症成分の投与量はまた、投与のタイミング及び頻度によって決定され得る。

いずれにしても、医師又は他の当業者は、個々の患者に最も好適な任意の特定の追加の活性成分の実際の投与量を日常的に決定することができ、上記の関連する追加の活性成分の投与量には、当技術分野で知られており、医学文献（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ－Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，３８^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ（２０１４）及びその中で言及されている文書）に問題のある薬物について記載されているものが含まれる。これらの文書の全てにおける関連ある開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の製剤の使用は、前述のように任意のバースト効果（例えば、投与直後の濃度最大値）を低減することによって、及び／又は血漿中濃度－時間プロファイルにおけるＣ_ｍａｘを低下させることによって、生物学的活性薬物の溶解速度を制御し、薬物動態プロファイルに影響を与えることができる。

本発明の製剤はまた、製剤からの生物学的活性薬物の放出の長さを増加させる放出及び／又は薬物動態プロファイルを提供し得る。

これらの要因は、製剤が対象に投与される必要がある頻度又はそれ以上の頻度を減少させるだけでなく、対象に外来患者としてより多くの時間を与え、したがって生活の質を向上させる。

本発明の製剤はまた、長期間にわたって安定した速度で有効成分の放出を制御することによって、例えば、細胞毒性のある薬物への低い毎日の曝露が提供され、それが望ましくない副作用を減少させることが期待されるという利点を有する。

本明細書に記載の製剤及びプロセスは、関連する状態の治療において、医師及び／又は患者にとって、先行技術において知られたいかなる類似の治療よりも便利であり、より効果的であり、より毒性が低く、より広い範囲の活性を有し、より強力であり、より少ない副作用をもたらし、他の有用な薬理学的特性を有し得るという利点を有し得る。

本明細書で「約」という言葉が用いられる場合はいつでも、例えば、量（例えば、数、濃度、寸法（サイズ及び／若しくは重量）、用量、期間、薬物動態パラメータなど）、相対量（百分率、重量比、サイズ比、原子比、アスペクト比、割合、倍数又は分率など）、相対湿度、ルクス、温度又は圧力の文脈では、そのような変数は、概算であり、したがって、本明細書で指定された数値から±１５％、例えば±１０％、例えば±５％、好ましくは±２％（例えば±１％）変動し得ることが理解されるであろう。これは、そもそもそのような数値がパーセンテージで表されている場合でも当てはまる（例えば、「約１５％」は、数値１０の±１５％を意味し得、これは８．５％～１１．５％のいずれでもある）。

本発明は、図を参照して以下の実施例によって示されているが、決して限定されない。ここで、図１は、モノクローナル抗体ＡＴＨ３Ｇ１０を含むコーティングされた及びコーティングされていない噴霧乾燥された微粒子上でのＥＬＩＳＡ後のＵＶ－ＶＩＳプレートリーダーにおける４５０ｎｍで測定された吸光度を示す。

実施例１
混合酸化物コーティングされたアナキン微粒子Ｉ。
アナキンラの微粒子の試料を、トレハロースとともに噴霧乾燥することによって調製し、レーザー回折によって決定されるように、５μｍの平均粒子直径を得る。

粉末は、ＡＬＤ反応器（Ｐｉｃｏｓｕｎ，ＳＵＮＡＬＥ（商標）Ｒ－ｓｅｒｉｅｓ，Ｅｓｐｏｏ，Ｆｉｎｌａｎｄ）に装填され、５０℃の反応器温度で２４回のＡＬＤサイクルが実行される。コーティングシーケンスは、３つのＡＬＤサイクルの前駆体としてジエチル亜鉛と水を用いた３つのＡＬＤサイクル、続いてトリメチルアルミニウムと水の１つのサイクルを６回繰り返し、亜鉛：アルミニウムの原子比が３：１の混合酸化物層を形成する。第１の層は、厚さが約５ｎｍであると予測される（ＡＬＤサイクル数から推定）。

粉末を反応器から取り出し、音波シフターを使用して、粉末をメッシュサイズが２０μｍのポリマーふるいに通すことによって、脱凝集させた。

得られた脱凝集した粉末を、ＡＬＤ反応器に再装填し、前述の比で、混合酸化物の第２の層を形成する前と同様に、更に２４回のＡＬＤサイクルを実施し、反応器から抽出し、上記のように音波ふるい分け手段によって脱凝集させ、再装填して第３の層を形成し、脱凝集させ、次いで再装填して最後の第４の層を形成した。

薬物負荷（すなわち、粉末中のアナキンラのｗ／ｗ％）を決定するために、当該技術分野で知られた方法を使用して薬物負荷を決定することが計画されている。ナノシェルコーティングを、ＤＭＳＯ中の２Ｍのリン酸に溶解し、次いで、スラリーをＤＭＳＯで希釈してから、濾過し（０．２μｍ ＲＣ，Ｌａｂ Ｌｏｇｉｓｔｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＨＰＬＣで更に分析した（ｎ＝２）。

実施例２
混合酸化物コーティングされたアナキン微粒子ＩＩ
実施例１に記載のものと同じ手順を実施して、２：１の亜鉛：アルミニウムの原子比を含む混合酸化物コーティングでコーティングされた微粒子を製造する。

コーティングシーケンスは、ジエチル亜鉛及び水を前駆体として用いた２つのＡＬＤサイクル、続いてトリメチルアルミニウム及び水の１サイクル、反応器からコーティングされた粉末の繰り返し１０回の除去、脱凝集、再装填及び同じコーティングシーケンスの繰り返し、除去、合計４セットの３０サイクルが提供されるまでの脱凝集である。

実施例３
酸化アルミニウムコーティングされたアナキン微粒子
実施例１に記載のように、混合酸化物コーティングでコーティングされる同じ微粒子は、純粋なアルミニウム酸化物コーティングでコーティングされる。３０回のＡＬＤサイクルは、実施例１に記載のように、コーティングされた粉末を反応器から除去し、脱凝集させる前に実施される。得られた脱凝集した粉末を、ＡＬＤ反応器に再装填し、更に３０回のＡＬＤサイクルに供し、続いて、抽出脱凝集、再装填し、同じコーティングシーケンスを繰り返し、除去し、合計４セットの３０サイクルが提供されるまで脱凝集する。

実施例４
酸化亜鉛コーティングされたアナキン微粒子
実施例１に記載のように、混合酸化物コーティングでコーティングされる同じ微粒子は、純粋な酸化亜鉛コーティングでコーティングされる。３０回のＡＬＤサイクルは、実施例１に記載のように、コーティングされた粉末を反応器から除去し、脱凝集させる前に実施される。得られた脱凝集した粉末を、ＡＬＤ反応器に再装填し、更に３０回のＡＬＤサイクルに供し、続いて、抽出脱凝集、再装填し、同じコーティングシーケンスを繰り返し、除去し、合計４セットの３０サイクルが提供されるまで脱凝集する。

実施例５
本発明の製剤Ｉ
実施例１、実施例２、実施例３及び実施例４に記載の酸化物コーティングでコーティングされる同じ微粒子は、１０ｍｇ／ｍＬのヒアルロン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）の滅菌、等張、リン酸緩衝溶液を含む、馬などの動物の注射に使用される獣医用医薬品である市販の水性ビヒクル、Ｈｙｏｎａｔｅ（登録商標）ｖｅｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ，Ｆｒａｎｃｅ）に懸濁される。

製剤中のアナキンの濃度は１０ｍｇ／ｍＬであり、これはＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの１０ｍｇ／ｋｇ体重に一致する。

実施例６
本発明の製剤ＩＩ
アナキンラのコーティングされた微粒子の懸濁液（上記の実施例４に記載のプロセスに従って調製された）を、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中の０．１％（ｗ／ｗ）のＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０、０.２５％（ｗ／ｗ）、カルボキシルメチルセルロースナトリウムを含む水性ビヒクルに懸濁させる。

製剤中のアナキンの濃度は１０ｍｇ／ｍＬであり、これはＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの１０ｍｇ／ｋｇ体重に一致する。

実施例７
本発明の製剤ＩＩＩ
アナキンラのコーティングされていない微粒子（実施例１～４のコーティングされた微粒子に使用される同じ種類のコーティングされていない微粒子）の懸濁液を、市販の水性ビＨｙｏｎａｔｅ（登録商標）ｖｅｔに、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの１０ｍｇ／ｋｇ体重に一致する１０ｍｇ／ｍＬの製剤中のアザシチジンの濃度まで懸濁させる。

実施例８
インビボのラット試験Ｉ
雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット３６匹は、例えば、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（ＵＫ）によって提供される。動物は、群ごとに６匹の動物にランダムに分けられる。

意図した投与領域の毛を注射前に刈り取り、注射部位に印を付ける。以下の表１に示されるように、実施例５（実施例１に記載の粒子の群１懸濁液、実施例２に記載の粒子の群２懸濁液、実施例３に記載の粒子の群３懸濁液、及び実施例４に記載の粒子の群４懸濁液）、実施例６（群５）及び実施例７（群６）に記載の懸濁液を１ｍＬのＢＤ注射器に吸い込み、単回の皮下注射（約０．３ｍＬ）を２３Ｇ針（ＢＤマイクロランス）を通して各ラットの脇に投与する。投与は、製剤の調製後３０分以内に行われる。

血液試料（約０．２ｍＬ）は、次の時点で、尾静脈からＫ_２ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸二カリウム）チューブに収集される：投与後０．５、１、３、６、１２、２４、４８、７２、１２０、１６８、２４０、及び３３６時間。実際のサンプリング時間が記録される。血液試料採取後、実質的に可能な限り早く、血漿を遠心分離（１５００ｇ、４℃で１０分間）によって分離し、分析が行われるまで－８０℃で保管する。

試験完了後、全ての血漿試料は、ドライアイス上で深く凍結された分析のために出荷される。試験の最終日に動物を屠殺する。

アナキンラの血漿中濃度は、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して決定する。

製剤の相対的な生物学的利用能は、コーティングされていない生物学的活性薬物と同等であると予想される。

血漿中のアナキンラの薬物動態分析は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ｆｏｒ Ｍａｃ（１６．４３，Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳＡ）を使用して、標準的な非コンパートメントアプローチに従って行われる。最大濃度、Ｃ_ｍａｘ、及び関連する時間、ｔ_ｍａｘは、時間コースの最高濃度の座標になる。ｔ_ｌａｓｔは、最後に検出可能な濃度の時間になる。最後に検出可能な濃度（ＡＵＣ_ｌａｓｔ）までの濃度対時間曲線下の面積は、線形台形規則を使用して計算される。

結果
様々な製剤の単回の皮下投与後のアナキンラの用量正規化された血漿濃度を提示する。血漿薬物動態パラメータも、６匹のラットの群の平均値として提示される（括弧内に標準偏差が示されている）。
● 用量はラットのｍｇ／ｋｇ体重で表される。
●「ｔ_ｍａｘ」は、時間単位で表される濃度のピークまでの時間である。
●「Ｃ_ｍａｘ」は、μｇ／ｍＬで表される分析で見出される最大濃度である。
●「ｔ_ｌａｓｔ」は、時間単位で表される最後に検出可能な濃度の時間である。
●「ｔ_{１／２，ｚ}」は、時間単位で表される終末相半減期である。
●「ＡＵＣ_∞」は、μｇ＊ｈ／ｍＬで表される無限時間までの濃度対時間曲線下の面積である。
●「Ｆ」は、パーセンテージで表される相対的な生物学的利用能である。
●「Ｃ_ｍａｘ／Ｄ」は、ラットのμｇ／ｍＬ／ｍｇ／ｋｇ体重で表される１ｍｇ／ｋｇに正規化された最大濃度である。
●「ＡＵＣ_ｌａｓｔ／Ｄ」は、ラットのμｇ＊ｈ／ｍＬ／ｍｇ／ｋｇ体重で表される１ｍｇ／ｋｇに正規化された最後の検出可能な濃度までの血中濃度対時間曲線下の面積である。
●「ＡＵＣ_∞／Ｄ」は、ラットのμｇ＊ｈ／ｍＬ／ｍｇ／ｋｇ体重で表される、１ｍｇ／ｋｇに正規化された無限時間までの濃度対時間曲線下の面積である。
●「Ｆｒ．Ｒｅｌ．_{０－１２ｈ}」は、パーセンテージとして表される無限の時間までの濃度対時間曲線下の面積の最初の１２時間に放出される分率である。

薬物放出の観点から次の順序が疑われる（最速から最遅）：
群６
群４
群１
群２
群３

群５の製剤、すなわち実施例６の製剤は、投与が困難であると予想されるゲルを形成する可能性が高い。

実施例９
本発明の製剤ＩＶ
実施例１、実施例２、実施例３、及び実施例４に記載の酸化物コーティングでコーティングされる同じ微粒子は、２００ｍｇ／ｍＬのヒアルロン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）の滅菌、等張、リン酸緩衝溶液を含む、馬などの動物の注射に使用される獣医用医薬品である、市販の水性ビヒクルＨｙｏｎａｔｅ（登録商標）ｖｅｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ，Ｆｒａｎｃｅ）に懸濁される。

製剤中のアナキンラの濃度は２００ｍｇ／ｍＬであり、これはＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの２００ｍｇ／ｋｇ体重に一致する。

実施例１０
本発明の製剤Ｖ
アナキンラのコーティングされた微粒子の懸濁液（上記の実施例４に記載のプロセスに従って調製された）を、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中の０．１％（ｗ／ｗ）のＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０、０.２５％（ｗ／ｗ）、カルボキシルメチルセルロースナトリウムを含む水性ビヒクルに懸濁させる。

製剤中のアナキンラの濃度は２００ｍｇ／ｍＬであり、これはＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの２００ｍｇ／ｋｇ体重に一致する。

実施例１１
本発明の製剤ＶＩ
アナキンラのコーティングされていない微粒子（実施例１～４のコーティングされた微粒子に使用される同じ種類のコーティングされていない微粒子）の懸濁液を、市販の水性ビヒクルＨｙｏｎａｔｅ（登録商標）ｖｅｔに、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの体重２００ｍｇ／ｋｇに相当する、１０ｍｇ／ｍＬの製剤中のアザシチジンの濃度まで懸濁させる。

実施例１２
インビボのラット試験ＩＩ
雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット３６匹は、例えば、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（ＵＫ）によって提供される。動物は、群ごとに６匹の動物にランダムに分けられる。

意図した投与領域の毛を注射前に刈り取り、注射部位に印を付ける。以下の表２に示されるように、実施例９（実施例１に記載の粒子の群１懸濁液、実施例２に記載の粒子の群２懸濁液、実施例３に記載の粒子の群３懸濁液、及び実施例４に記載の粒子の群４懸濁液），実施例１０（群５）及び実施例１１（群６）に記載の懸濁液を１ｍＬのＢＤ注射器に吸い込み、単回の皮下注射（約０．３ｍＬ）を２３Ｇ針（ＢＤマイクロランス）を通して各ラットの脇に投与する。投与は、製剤の調製後３０分以内に行われる。

血液試料（約０．２ｍＬ）は、次の時点で、尾静脈からＫ_２ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸二カリウム）チューブに収集される：投与後０．５、１、３、６、１２、２４、４８、７２、１２０、１６８、２４０、及び３３６時間。実際のサンプリング時間が記録される。血液試料採取後、実質的に可能な限り早く、血漿を遠心分離（１５００ｇ、４℃で１０分間）によって分離し、分析が行われるまで－８０℃で保管する。

試験完了後、全ての血漿試料は、ドライアイス上で深く凍結された分析のために出荷される。試験の最終日に動物を屠殺する。

アナキンラの血漿中濃度は、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して決定する。

製剤の相対的な生物学的利用能は、コーティングされていない生物学的活性薬物と同等であると予想される。

血漿中のアナキンラの薬物動態分析は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ｆｏｒ Ｍａｃ（１６．４３，Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳＡ）を使用して、標準的な非コンパートメントアプローチに従って行われる。最大濃度、Ｃ_ｍａｘ、及び関連する時間、ｔ_ｍａｘは、時間コースの最高濃度の座標になる。ｔ_ｌａｓｔは、最後に検出可能な濃度の時間になる。最後に検出可能な濃度（ＡＵＣ_ｌａｓｔ）までの濃度対時間曲線下の面積は、線形台形規則を使用して計算される。

結果
様々な製剤の単回の皮下投与後のアナキンラの用量正規化された血漿濃度を提示する。血漿薬物動態パラメータも、６匹のラットの群の平均値として提示される（括弧内に標準偏差が示されている）。
● 用量はラットのｍｇ／ｋｇ体重で表される。
●「ｔ_ｍａｘ」は、時間単位で表される濃度のピークまでの時間である。
●「Ｃ_ｍａｘ」は、μｇ／ｍＬで表される分析で見出される最大濃度である。
●「ｔ_ｌａｓｔ」は、時間単位で表される最後に検出可能な濃度の時間である。
●「ｔ_{１／２，ｚ}」は、時間単位で表される終末相半減期である。
●「ＡＵＣ_∞」は、μｇ＊ｈ／ｍＬで表される無限時間までの濃度対時間曲線下の面積である。
●「Ｆ」は、パーセンテージで表される相対的な生物学的利用能である。
●「Ｃ_ｍａｘ／Ｄ」は、ラットのμｇ／ｍＬ／ｍｇ／ｋｇ体重で表される１ｍｇ／ｋｇに正規化された最大濃度である。
●「ＡＵＣ_ｌａｓｔ／Ｄ」は、ラットのμｇ＊ｈ／ｍＬ／ｍｇ／ｋｇ体重で表される１ｍｇ／ｋｇに正規化された最後の検出可能な濃度までの血中濃度対時間曲線下の面積である。
●「ＡＵＣ_∞／Ｄ」は、ラットのμｇ＊ｈ／ｍＬ／ｍｇ／ｋｇ体重で表される、１ｍｇ／ｋｇに正規化された無限時間までの濃度対時間曲線下の面積である。
●「Ｆｒ．Ｒｅｌ．_{０－１２ｈ}」は、パーセンテージとして表される無限の時間までの濃度対時間曲線下の面積の最初の１２時間に放出される分率である。

薬物放出の観点から次の順序が疑われる（最速から最遅）：
群６
群４
群１
群２
群３

群５の製剤、すなわち実施例１０の製剤は、投与が困難であると予想されるゲルを形成する可能性が高い。

実施例１３
コーティングされたモノクローナル抗体
ＡＴＨ３Ｇ１０臨床試験材料１２５ｍＭの塩化ナトリウム、１００ｍＭのグリシン、及び２５ｍＭの酢酸ナトリウムの水溶液（ｐＨ５．５）中に２０ｍｇ／ｍＬで溶解させた、ホスホコリン（ＰＣ ｍＡｂ）に対する特異的親和性を有する完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体の溶液）を、Ａｔｈｅｒａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＢ（Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ）から入手した。この特異的モノクローナル抗体の生成は、ｄｅ Ｖｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（２０２１），Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．２９０（１），ｐｐ．１４１－１５６、及び抗ホスホリルコリン抗体を生成するための一般的な手順は、当該技術分野、例えば、米国特許第５，４５５，０３２号に記載されている。要約すると、記載の抗体は、抗体配列をコードするＤＮＡを合成し、２９３Ｔ細胞へのトランスフェクションのためにプラスミドにクローニングすることによって生成することができる。次いで、細胞は、例えば、タンパク質－Ａセファロースカラムを使用して精製することができる抗体を一過性に生成する。

大規模生産のために、安定した細胞株が開発されている。Ｘ１９－Ａ０５抗体の重鎖（ＶＨ）及び軽鎖（ＶＬ）の可変領域のシグナルペプチド及びコード領域をコードする遺伝子最適化ＤＮＡ配列を、Ｇｅｎｅａｒｔ ＡＧ（Ｒｅｇｅｎｓｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって生成した。ＶＨをコードするＤＮＡ配列を、Ｃ末端リジン残基をコードするコドンを除いて、ヒトＩｇＧ１ｚａ定常領域をコードする遺伝子最適化ｃＤＮＡ配列を含有するベクターにクローニングした。ＶＬをコードするＤＮＡ配列を、ヒトκ定常領域をコードする遺伝子最適化ｃＤＮＡ配列を含有するベクターにクローニングした。ＣＨＯＫ１ＳＶ宿主細胞を、完全な重鎖及び軽鎖遺伝子の両方をコードする単一のベクターを使用してトランスフェクションして、ＰＣ ｍＡｂを発現する安定したＧＳ－ＣＨＯトランスフェクションプールを生成した。細胞株３Ｇ１０を、ＡＴＨ３Ｇ１０と称されるＰＣ－ｍＡｂ抗体のｃＧＭＰ製造のために選択した。ベクター構築、細胞株生成、及び抗体産生を、Ｌｏｎｚａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ ｐｌｃ（Ｓｌｏｕｇｈ，ＵＫ）によって行った。

ＡＴＨ３Ｇ１０臨床試験材料を、２０ｋＤａのＭＷＣＯ膜を介した透析によって再配合した。透析プロセスを、注射用の１：１０体積の水に対して３時間実施し、その後、透析液を、氷酢酸を使用してｐＨ６．０に調整された、水中の５ｍｇ／ｍＬのＤＬ－ヒスチジンを含む１：１０体積の緩衝液に置き換えた。３時間後、透析液を、水中の３．３ｍｇ／ｍＬのトレハロース及び４．５ｍｇ／ｍＬのＤＬ－ヒスチジンを含む１：１０体積の緩衝液に置き換え、氷酢酸を使用してｐＨ６．０に調整し、透析を更に１２時間継続した。透析プロセスに続いて、滴定器試験紙（３０～６００ｍｇ／Ｌ Ｃｌ^－）を使用して塩化物濃度を測定した。透析後、残留物の組成は、水中の０．８～１．６％のトレハロース、３．４～３．９％のＤＬ－ヒスチジン、０．４～０．５％のグリシン、０．３～０．５％の塩化ナトリウム、及び０．１％の酢酸ナトリウムであった。追加のトレハロースを添加して、残留物中の３．７％～４．１％のトレハロースの最終濃度を得た。次に、１１０℃の入口温度、１００％の吸引器速度、４．６ｍＬ／ｍｉｎのポンプ速度、６００～７００Ｌ／ｈの噴霧ガス（Ｎ_２）体積流量を有するＢｕｅｃｈｉ Ｂ－２９０ Ｍｉｎｉ（Ｅｓｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、残留物を噴霧乾燥し、６５～６７℃の出口温度を得た。噴霧乾燥プロセスには４５分かかり、収率は９０％超であった。トロイダル及び結合トロイダル形態を有する非晶質粒子の細かい白色粉末を得、走査型電子顕微鏡によって決定される場合、平均粒径は３～５μｍであった。

ホスホコリン（Ａｔｈｅｒａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ）に特異的な親和性を有する完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体であるＡＴＨ３Ｇ１０の微粒子の試料を、トレハロース及びＤＬ－ヒスチジンとともに噴霧乾燥することによって調製して、トロイダル及び結合トロイダル形態を有する粒子を得、走査型電子顕微鏡によって決定される場合、平均粒子直径は５μｍであった。

粉末をＡＬＤ反応器（Ｐｉｃｏｓｕｎ，ＳＵＮＡＬＥ（商標）Ｒ－ｓｅｒｉｅｓ，Ｅｓｐｏｏ，Ｆｉｎｌａｎｄ）に装填し、３０℃の反応器温度で２０回のＡＬＤサイクルを実行した。コーティングシーケンスは、前駆体としてトリメチルアルミニウム及び水であり、これらをストップフロープロセスの手段で反応器にパルス注入した。これは、各前駆体が、全ての表面をコーティングすることができるように、活性ポンピングなしで反応チャンバー中に残されたことを意味する。微粒子を２０回のＡＬＤサイクルに供して、酸化アルミニウムの第１の層を作製した。

ＡＬＤ反応器は、微粒子が装填された反応チャンバーを含んでいた。ＡＬＤ反応器は、各前駆体を別個に含有する前駆体ボトルを更に含み、各前駆体ボトルは、バルブを介して反応チャンバーに結合される。ＡＬＤ反応器はまた、反応チャンバーを通って窒素などの不活性ガスをポンプするためのポンプ及び関連する配管を含み、このポンプはまた、バルブを介して反応チャンバーに結合された。

ＡＬＤサイクルは、以下のように実施され、ステップａ～ｄは、第１のサイクルを表し、その後のサイクルは、ステップｅで指定されているように、ステップａから始まる。
ａ．試薬パルス１：
ｉ．ポンプとＡＬＤ反応器間の配管のバルブが閉じていた。
ｉｉ．水前駆体ボトル上のバルブを０．５秒間開け、蒸発水を反応チャンバーに充填した。
ｉｉｉ．水前駆体ボトルへのバルブを閉じ、ポンプバルブを再び開く前に、チャンバーを３０秒間（浸漬時間）休ませて、水分子が薬物粒子の表面に吸着され、外部又は粒子にヒドロキシル基を提示することを確実にした。
ｉｖ．その後、反応器を９秒間ポンピングした。
ｖ．上記ステップｉ～ｉｖを２０回繰り返した。
ｂ．パージパルス：チャンバーを連続的な流れで窒素でパージした。気体水及び有機ガスを除去した。
ｃ．試薬パルス２：
ｉ．ポンプとＡＬＤ反応器間の配管のバルブが閉じていた。
ｉｉ．トリメチルアルミニウム前駆体ボトル上のバルブを０．５秒間開け、蒸発した金属含有前駆体を反応チャンバーに充填した。
ｉｉｉ．前駆体ボトルへのバルブを閉じ、ポンプに再び開く前に、チャンバーを３０秒間（浸漬時間）休ませて、金属含有前駆体蒸気が薬物粒子の表面上のヒドロキシル基と反応することを確実にした。
ｉｖ．その後、反応器を９秒間ポンピングした。
ｖ．上記のステップｉ～ｉｖを２０回繰り返した。
ｄ．パージパルス：チャンバーを連続的な流れで窒素でパージした。未反応の試薬及び有機ガスを除去した。
ｅ．サイクルをステップａ～ｄから２０回繰り返した。

２．次に、粉末を反応器から取り出し、音波シフター（Ｔｓｕｔｓｕｉ Ｓｏｎｉｃ Ａｇｉｔａｔｅｄ Ｓｉｆｔｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅ ＳＷ－２０ＡＴによって、メッシュサイズが２０μｍのふるいで脱凝集させた。

３．得られた脱凝集した粉末を、ＡＬＤ反応器に再装填し、ステップ１を１回繰り返し、酸化アルミニウムの第２の層を形成した。

分析
薬物負荷（すなわち、粉末中のＡＴＨ３Ｇ１０のｗ／ｗ％）は、塩化物滴定剤ストリップによって測定されるように、緩衝液置換（透析を介して）から塩化ナトリウム濃度を通して推定された。噴霧乾燥後の推定収率と組み合わせて、コーティングされていない粒子中の薬物負荷は、約６９％ＡＴＨ３Ｇ１０であると推定され、残りは、トレハロース、ヒスチジン、水、グリシン、塩化ナトリウム、及び酢酸ナトリウムを含む（質量分率の降順で）。コーティング後の薬物負荷は、コーティング前及びコーティング後の粉末質量によって重量法で推定した。コーティングされた微粒子の薬物負荷は、約４４％と推定された。

実施例１４
コーティングされたモノクローナル抗体製剤
上記実施例１３の微粒子を、０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、２０ｍＭのリン酸一カリウム、０．８％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム、０．０２％（ｗ／ｖ）の塩化カリウム、及び注射用水、ｐＨ７．２含むビヒクルに懸濁した。製剤中のＡＴＨ３Ｇ１０の試験濃度は、１３２及び２００ｍｇ／ｍＬであった。

この製剤は、ピストンを伸長するために必要な力を測定するために使用されたＴＡ．ＸＴｐｌｕｓ Ｔｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｏｎｅｎｔソフトウェアを使用して、注射可能性に関して試験した。

上記方法では、器具ピストンを、１ｍＬの製剤で満たされた２５ゲージの皮下注射針（長さ２５ｍｍ）を備えた注射器ピストン（１ｍＬ、３部分ルアーロック、ポリプロピレンハウジング）に接続した。参照のために、噴霧乾燥した（コーティングされていない）微粒子を同じＡＴＨ３Ｇ１０濃度になるようにビヒクルに溶解し、この方法を使用して試験した。参照溶液のビヒクルは、ｐＨ５．８の水中の１２５ｍＭの塩化ナトリウム、１００ｍＭのグリシン、２５ｍＭの酢酸ナトリウム、及び１０ｍＭのリン酸塩を含んだ。試験中、ピストンは、注射器の内容物を空気中に完全に分配することに対応して、５０Ｎの閾値力が測定されるまで、１０ｍｍ／ｓで伸長された。１５Ｎの閾値は、注射に必要な最大許容力とみなされた。

結果
注射性試験は、対応するＡＴＨ３Ｇ１０溶液と比較して、コーティングされた微粒子懸濁液の注射に必要な力がより高いことを示した。しかし、コーティングされた微粒子の懸濁液の注射全体にわたる平均力は、２５ゲージの皮下注射針を介した１３２ｍｇ／ｍＬのＡＴＨ３Ｇ１０に対応し、許容された。この条件で記録された平均力は５．０３±０．１６Ｎであり、１３２ｍｇ／ｍＬ ＡＴＨ３Ｇ１０での溶液製剤で記録された対応する平均力は３．９７±０．０４Ｎであった。

したがって、約４３％の薬物負荷（これは、噴霧乾燥プロセスによって生成された粒子の高い比表面積のために最悪の場合のシナリオとみなされ得る）では、高度に濃縮された用量を依然として２５ゲージの皮下注射針を通して注射することができる。

これらの状態は、患者が注射中に著しい痛みを経験することなく皮下投与に好適であると予想される。コーティングされた微粒子懸濁液製剤の注射性は改善されなかったが、同等の溶液製剤と比較して同様であった。しかしながら、混合された金属酸化物コーティングは、懸濁液製剤の徐放性を提供し、必要な投与頻度の低減に寄与し得る。更に、混合された金属酸化物コーティングは、製品の貯蔵寿命を延ばすことができる効率的な防湿剤として機能することが示されている。

実施例１５
親和性テスト
ＡＬＤコーティングに供された後、その抗原に対するＡＴＨ３Ｇ１０の親和性が保持されているかどうかを調べるために、実施例１３のコーティングされたＡＴＨ３Ｇ１０微粒子を、間接酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して試験し、コーティングされていないＡＴＨ３Ｇ１０と比較した。

コーティングされた材料（９ｍｇ）を、５ｍＬのエチレンジアミン四酢酸溶液（０．０２％、０．５ｍＭのダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水中）に分散させた。７５ｒｐｍで４時間の頭上回転後、分散液を再生セルロース（孔径０．２μｍ）を通して濾過し、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含有するリン酸緩衝生理食塩水中で１．５μｇ／ｍＬに希釈した。ホスホコリンでプレコートされた９６ウェルのマイクロタイタープレート（ＣＶＤｅｆｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット）を、アッセイに使用した。

非特異的結合は、希釈培地中の２％（ｗ／ｗ）のウシ血清アルブミンを含むブロック緩衝液で満たされたウェルでプレートを３０分間インキュベートすることによってブロックした。ブロック緩衝液を廃棄した後、希釈した溶液をウェルに添加した。次いで、ウェルの内容物を廃棄し、標準的なプロトコルに従って、ウェルを希釈培地で洗浄した。

これに続いて、西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートされた二次抗体（マウス抗ヒトＩｇＧ１）を含有するウェルに溶液を添加した。ウェル内容物を廃棄した後、ウェルを再度洗浄し、続いて、３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジンを含有する基質溶液を添加した。１５分後、硫酸溶液（０．５Ｍ）を添加して反応を停止し、４５０ｎｍの光学フィルターを備えたＴｅｃａｎ Ｓｕｎｒｉｓｅ ＵＶ－ＶＩＳプレートリーダーを使用して各ウェルの吸光度を測定した。

結果
ＥＬＩＳＡ後のウェル内の吸光度の測定は、実施例１３に記載のように得られたコーティングされたＡＴＨ３Ｇ１０が、コーティングされていない抗体と比較して、その親和性を保持していることを示した。結果を図１に示す（＊ｐ＜０．０５は、対応なしの両側ｔ検定を使用して計算したものである）。

対応なし両側ｔ検定を使用した有意性検定は、コーティング後の親和性のわずかであるが有意な（ｐ＝０．０２）増加を示した（ＮＢ．この増加は、コーティングされた粒子の薬物負荷のわずかな不確実性に起因するアーチファクトである可能性が高い）。しかしながら、上記の実施例１３に記載のような微粒子をコーティングするプロセスは、その抗原に対する親和性に関して、ＡＴＨ３Ｇ１０に悪影響を及ぼさないと結論付けられた。

Claims (24)

1. 担体システムに懸濁された複数の粒子を含む医薬製剤であって、前記粒子が：
   （ａ）約１０ｎｍ～約７００μｍである、重量、数、又は体積に基づく平均直径を有し、
   （ｂ）無機材料のコーティングによって少なくとも部分的にコーティングされた生物学的活性薬物を含む固体コアを含み、
   前記製剤が、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬの前記生物学的活性薬物の濃度を含む、医薬製剤。
2. 前記生物学的活性薬物の前記濃度が、少なくとも２５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の医薬製剤。
3. 前記生物学的活性薬物の前記濃度が、少なくとも４５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
4. 前記生物学的活性薬物が、免疫グロブリン、モノクローナル抗体、抗体模倣物、サイトカイン、又はサイトカイン受容体のアンタゴニスト若しくはアゴニストから選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
5. 前記生物学的活性薬物が、免疫グロブリンであり、かつ免疫グロブリン、正常ヒト、血管外投与用（Ｊ０６ＢＡ０１）、免疫グロブリン、正常ヒト、血管内投与用（Ｊ０６ＢＡ０２）、抗Ｄ（ｒｈ）免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ０１）、破傷風免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ０２）、ヒト成長ホルモン、水痘／帯状疱疹免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ０３）、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（ｊ０６ＢＢ０４）、狂犬病免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ０５）、風疹免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ０６）、ワクシニア免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ０７）、ブドウ球菌免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ０８）、サイトメガロウイルス免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ０９）、ジフテリア免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ１０）、Ａ型肝炎免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ１１）、脳炎、ダニ媒介免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ１２）、百日咳免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ１３）、麻疹免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ１４）、耳下腺炎免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ１５）、パリビズマブ（Ｊ０６ＢＢ１６）、モタビズマブ（Ｊ０６ＢＢ１７）、ラキシバクマブ（Ｊ０６ＢＢ１８）、ベズロトクスマブ（Ｊ０６ＢＢ２１）、オビルトキサキシマブ（Ｊ０６ＢＢ２２）、炭疽菌免疫グロブリン（Ｊ０６ＢＢ１９）、組み合わせ（Ｊ０６ＢＢ３０）、又はこれらのいずれかの混合物から選択される、請求項４に記載の医薬製剤。
6. 前記生物学的活性薬物が、モノクローナル抗体であり、かつエドレコロマブ（Ｌ０１ＸＣ０１）、リツキシマブ（Ｌ０１ＸＣ０２）、トラスツズマブ（Ｌ０１ＸＣ０３）、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｌ０１ＸＣ０５）、セツキシマブ（Ｌ０１ＸＣ０６）、ベバシズマブ（Ｌ０１ＸＣ０７）、パニツムマブ（Ｌ０１ＸＣ０８）、カツマキソマブ（Ｌ０１ＸＣ０９）、オファツムマブ（Ｌ０１ＸＣ１０）、イピリムマブ（Ｌ０１ＸＣ１１）、ブレンツキシマブ ベドチン（Ｌ０１ＸＣ１２）、ペルツズマブ（Ｌ０１ＸＣ１３）、トラスツズマブ エムタンシン（Ｌ０１ＸＣ１４）、オビヌツズマブ（Ｌ０１ＸＣ１５）、ジヌツキシマブ ベータ（Ｌ０１ＸＣ１６）、ニボルマブ（Ｌ０１ＸＣ１７）、ペムブロリズマブ（Ｌ０１ＸＣ１８）、ブリナツモマブ（Ｌ０１ＸＣ１９）、ラムシルマブ（Ｌ０１ＸＣ２１）、ネシツムマブ（Ｌ０１ＸＣ２２）、エロツズマブ（Ｌ０１ＸＣ２３）、ダラツムマブ（Ｌ０１ＸＣ２４）、モガムリズマブ（Ｌ０１ＸＣ２５）、イノツズマブ オゾガマイシン（Ｌ０１ＸＣ２６）、オララツマブ（Ｌ０１ＸＣ２７）、デュルバルマブ（Ｌ０１ＸＣ２８）、ベルメキマブ（Ｌ０１ＸＣ２９）、アベルマブ（Ｌ０１ＸＣ３１）、アテゾリズマブ（Ｌ０１ＸＣ３２）、セミプリマブ（Ｌ０１ＸＣ３３）、モキセツモマブ パスドトックス（Ｌ０１ＸＣ３４）、タファシタマブ（Ｌ０１ＸＣ３５）、エンフォルツマブ ベドチン（Ｌ０１ＸＣ３６）、ポラツズマブ ベドチン（Ｌ０１ＸＣ３７）、イサツキシマブ（Ｌ０１ＸＣ３８）、ベランタマブ マフォドチン（Ｌ０１ＸＣ３９）、ドスタルリマブ（Ｌ０１ＸＣ４０）、トラスツズマブ デルクステカン（Ｌ０１ＸＣ４１）、アレムツズマブ（Ｌ０４ＡＡ３４）、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ、例えば、ブリナツモマブ、ソリトマブ、ＡＭＧ３３０、ＭＴ１１２、ＭＴ１１１、ＢＡＹ２０１０１１２、ＭＥＤＩ－５６５）、又はこれらのいずれかの混合物から選択される、請求項４に記載の医薬製剤。
7. 前記生物学的活性薬物が、抗体模倣物であり、かつアフィボディ分子（ＡＢＹ－０２５など）、アフィリン（ＳＰＶＦ２８０１など）、アフィマー、アフィチン、アルファボディ（ＣＭＰＸ－１０２３など）、アンチカリン、アビマー、設計されたアンキリン反復タンパク質（ＭＰ０１１２などのＤＡＲＰｉｎ）、フィノマー、クニッツドメインペプチド（Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（Ｋａｌｂｉｔｏｒ）など）、アドネクチン及びモノボディ（Ｐｅｇｄｉｎｅｔａｎｉｂ（Ａｎｇｉｏｃｅｐｔ）など）、ナノＣＬＡＭＰ、ラクダ類抗体などの単一ドメイン抗体、並びに軟骨魚類由来のＩｇＮＡＲ（免疫グロブリン新抗原受容体）から得られるＶ_ＮＡＲ断片、二価の単一ドメイン抗体（カプラシズマブ（Ｃａｂｌｉｖｉ）など）、並びにアルマジロ反復タンパク質（ここでは、設計されたアルマジロ反復タンパク質）、ペプチドアプタマー、及びノッチン、又はこれらのいずれかの混合物から選択される、請求項４に記載の医薬製剤。
8. 前記生物学的活性薬物が、ヒトペプチドホルモンであり、かつアミリン、抗ミューラー性ホルモン、アディポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシン、抗利尿ホルモン、心房ナトリウム利尿ペプチド、脳ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチスタチン、エンケファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、卵胞刺激ホルモン、ガラニン、胃阻害ポリペプチド、ガストリン、グレリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド－１、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヘプシジン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、インスリン様成長因子、レプチン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オステオカルシン、オキシトシン、膵臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、リラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、成長ホルモン阻害ホルモン、成長ホルモン放出抑制ホルモン、ソマトトロピン放出抑制因子、ソマトトロピン放出阻害ホルモン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、チロトロピン、チロトロピン放出ホルモン、血管作動性腸管ペプチド、グアニリン／ウログアニリン、テトラコサクチド、メカゼルミン、ソマパシタン、ペグビソマント、バソプレシン、デスモプレシン、テルリプレシン、リプレシン、オルニプレシン、アルギプレシン、デモキシトシン、カルベトシン、ゴナドレリン、ナファレリン、ヒストレリン、オクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド、ガニレリックス、セトロレリックス、エラゴリクス、レルゴリクス、テリパラチド、エルカトニンから選択される、請求項４に記載の医薬製剤。
9. 前記生物学的活性薬物が、サイトカイン又はサイトカインアンタゴニストであり、ＩＬ－１受容体アンタゴニスト、アナキンラ、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＴＮＦ－アルファ、インターフェロン－ガンマから選択される、請求項４に記載の医薬製剤。
10. 薬学的に許容される若しくは獣医学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体を更に含む、先行請求項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
11. 前記担体システムが、水性担体システムである、先行請求項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
12. 前記無機材料のコーティングが、
    （ｉ）酸化亜鉛（ＺｎＯ）と、
    （ｉｉ）１つ以上の他の金属及び／又はメタロイド酸化物との混合物を含み、
    原子比（（ｉ）：（ｉｉ））が、約１：６と、最大で約６：１との間である、先行請求項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
13. 酸化亜鉛と他の金属及び／又はメタロイド酸化物との比が、約１：１～約６：１である、請求項１２に記載の製剤。
14. 酸化亜鉛と他の金属及び／又はメタロイド酸化物との比が、約２：１～約５：１である、請求項１２又は１３に記載の製剤。
15. 前記１つ以上の他の金属及び／又はメタロイド酸化物が、酸化アルミニウム及び／又は二酸化シリコンから選択される、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の製剤。
16. 無菌の注射用剤形及び／又は注入用剤形の形態の、先行請求項のいずれか一項に記載の医薬製剤。
17. デポー製剤を形成する外科的投与装置を介して投与可能な形態の、請求項１６に記載の医薬製剤。
18. 先行請求項のいずれか一項に記載の製剤を調製するためのプロセスであって、コーティングされた粒子が、原子層堆積によって、混合された酸化物コーティング材料の層をコア及び／又は以前にコーティングされたコアに塗布することによって作製される、プロセス。
19. リザーバー、及び注射手段又は注入手段中に含まれる、請求項１～１８のいずれか一項に記載の製剤を含む、注射用剤形及び／又は注入用剤形。
20. デポー製剤を形成する外科的投与装置である、請求項１９に記載の剤形。
21. 請求項１～１５のいずれか一項に記載のコーティングされた粒子及び前記担体システムが、別個に収容され、注射又は注入の前及び／又は最中に混合が起こる、請求項１９又は２０に記載の剤形。
22. 医薬品の製造のための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の製剤又は請求項１９～２１のいずれか一項に記載の剤形の、使用。
23. 注射の後、前記製剤は、前記ＡＰＩが、１週間～約３か月の期間にわたって放出されるデポー製剤を提供する、請求項２２に記載の使用のための製剤、使用又は方法。
24. 前記ＡＰＩが、１か月～２か月の期間にわたって放出される、請求項２３に記載の使用のための製剤、使用又は方法。