KR20240018778A - 신규 ppar 활성 조절물질을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
신규 ppar 활성 조절물질을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240018778A KR20240018778A KR1020220096513A KR20220096513A KR20240018778A KR 20240018778 A KR20240018778 A KR 20240018778A KR 1020220096513 A KR1020220096513 A KR 1020220096513A KR 20220096513 A KR20220096513 A KR 20220096513A KR 20240018778 A KR20240018778 A KR 20240018778A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- composition
- preventing
- improving
- disease
- dtmb
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 52
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 52
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 title 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 65
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims abstract description 41
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 43
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 39
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims description 34
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 29
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 29
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 claims description 27
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 26
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims description 23
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 claims description 22
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 21
- 230000006386 memory function Effects 0.000 claims description 18
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 claims description 16
- 230000007387 gliosis Effects 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 claims description 11
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 claims description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 108010044210 PPAR-beta Proteins 0.000 claims description 7
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024571 Pick disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims description 4
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 4
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 2
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 abstract description 8
- 230000015654 memory Effects 0.000 abstract description 8
- 238000011818 5xFAD mouse Methods 0.000 description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 31
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- -1 IL-1β Proteins 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 14
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 12
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 12
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 11
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 10
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 8
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 8
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 6
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100029647 Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD Human genes 0.000 description 5
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 5
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 4
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 4
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 4
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 4
- 101150077124 CXCL10 gene Proteins 0.000 description 4
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 4
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150101999 IL6 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000254158 Lampyridae Species 0.000 description 3
- 102100022691 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Human genes 0.000 description 3
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 3
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108010001946 Pyrin Domain-Containing 3 Protein NLR Family Proteins 0.000 description 3
- 241000242739 Renilla Species 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 2
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 2
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102100039289 Glial fibrillary acidic protein Human genes 0.000 description 2
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010034143 Inflammasomes Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 2
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 2
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Chemical class 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 2
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 2
- 230000008897 memory decline Effects 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000024806 Brain atrophy Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000021350 Caspase recruitment domains Human genes 0.000 description 1
- 108091011189 Caspase recruitment domains Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000019736 Cranial nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000173371 Garcinia indica Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000728679 Homo sapiens Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000147568 Laurus nobilis Species 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 1
- MZUNFYMZKTWADX-UHFFFAOYSA-N Palmitoyl Serinol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NC(CO)CO MZUNFYMZKTWADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 230000010632 Transcription Factor Activity Effects 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000037875 astrocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007341 astrogliosis Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000001164 bioregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013574 canned fruits Nutrition 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010286 diolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 238000010864 dual luciferase reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HPWMACWMMZPMSS-UHFFFAOYSA-N ethane;sulfuric acid Chemical compound CC.OS(O)(=O)=O HPWMACWMMZPMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000013611 frozen food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006724 microglial activation Effects 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000001178 neural stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000002314 neuroinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013555 soy sauce Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/322—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the nervous system or on mental function
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/30—Other Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
본 발명은 신규 PPAR 활성 조절물질을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 PPAR의 모든 서브타입(Subtype)에 결합하여 이를 활성화시키는 PPAR 활성 제제를 이용한 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 학습능력 증진, 기억력 증진 또는 인지기능 저하 개선용 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 신규 PPAR 활성 조절물질을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 PPAR의 모든 서브타입(Subtype)에 결합하여 이를 활성화시키는 PPAR 활성 제제를 이용한 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 학습능력 증진, 기억력 증진 또는 인지기능 저하 개선용 조성물을 제공한다.
급격한 현대화로 인해 사람들의 소득 수준과 사회의 의료 및 보건 환경의 발전이 이뤄졌으며, 이로 인해 고령 인구의 비중은 세계적으로 점차 증가하고 있는 추세이다. 고령 인구의 증가는 노인성 질환의 유병률 증가의 결과를 낳았는데, 그 중에서도 퇴행성 뇌질환인 노인성 치매의 발병률이 매해 높아지고 있으며, 치매 환자 수 증가로 인해 발생하는 사회 경제적 비용 또한 증가하고 있다.
노인성 치매 질환 환자 중 많은 사람이 알츠하이머성 치매를 앓고 있지만 현재 알츠하이머성 치매에 효과적인 원인 치료약이 없고, 예방법 또한 없다. 최근 아밀로이드 베타 응집체를 타겟으로 알츠하이머성 치매를 치료할 수 있는 항체 의약품인 아두카두맙(Aducadumab)이 미국식약청(FDA)의 승인을 받았지만, 치료 효과에 대해서 아직까지 유효성 입증이라는 문제가 대두되고 있으며, 그 외 알츠하이머성 치매 환자에게 처방되는 약물은 아세틸콜린 에스터라제(Acetylcholine esterase) 저해제와 글루탐산 수용체 저해제 등 5 종류의 약물이 있으나, 모두 증상 완화의 작용에 그친다.
알츠하이머성 치매를 포함하는 퇴행성 뇌질환은 뇌조직에 비정상적인 단백질 응집체 형성이 일어나고 이로 인해 만성 염증이 일어난다는 공통적인 특징이 있다. 알츠하이머성 치매의 경우 Aβ 펩타이드가 엉켜 세포 밖에 플라크(Plaque)를 형성하며, 이로 인해 활성산소의 발생이 이루어지고, 미세아교세포(Microglia)에 의한 염증반응이 일어난다. 이때, 과도하게 활성화된 미세아교세포에서 사이토카인(IL-6, TNFα), 활성산소종(ROS) 등이 분비되어 주위 신경세포의 사멸을 촉진한다. 이러한 미세아교세포의 작용은 신경세포의 사멸 뿐만 아니라 단백질 응집체의 생성 및 심각한 병리현상의 원인이 된다는 것이 많은 논문들을 통해 보고되면서 단백질 응집체를 줄이는 방향과 더불어 뇌조직의 만성 염증 작용을 감소시키는 방법의 치료제 개발도 활발하게 진행되고 있다.
이와 관련하여, 대한민국 공개특허 제10-2022-0060494호에는 클로르프로마진이 미세아교세포의 활성을 조절하여 신경 염증을 완화시킴으로써 퇴행성 신경질환에 치료 효과를 나타낸다는 것이 개시되어 있고, 대한민국 공개특허 제10-2022-0039607호에는 N-팔미토일 세리놀(N-palmitoyl serinol)이 뇌 조직 내 염증성 사이토카인의 양을 감소시킴으로써 뇌를 보호하여 인지 능력 및 기억력 개선에 효과를 나타낸다는 것이 개시되어 있다.
퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(Peroxisome proliferator activated receptor, PPAR)는 리간드 매개 전사인자로서, 주로 대사작용의 주요 조절자로 알려져 있다. PPAR은 PPARα, PPARβ/δ 및 PPARγ의 세 가지 서브타입으로 존재하는데, 이를 타겟하는 길항제들은 이상지질혈증, 당뇨, 비만 등의 치료제로 사용되고 있다. PPAR은 기존 연구를 통해 대사작용 뿐 아니라 염증반응의 주요 조절자인 NF-κB의 양적 변화 혹은 활성 정도를 조절한다는 것이 알려져 있어 염증반응에도 밀접한 연관이 있을 것이라 보고되고 있다. 2021년 알츠하이머성 치매 치료제 임상 실험 보고서에 따르면, PPARγ의 길항제인 로사탄(Losartan)이 임상 3상 실험 중에 있으며, 다양한 논문들을 통해 PPAR의 세 가지 서브타입을 모두 활성화시킬 수 있는 범-작용제(Pan-agonist) 또한 알츠하이머성 치매 동물 모델에서 기억력 증진 효과가 있음을 알 수 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 PPAR의 활성을 조절할 수 있는 신규 합성 소분자 물질을 스크리닝하였고, 스크리닝된 화합물이 미세아교세포에서 염증반응을 조절하고, 알츠하이머성 치매 동물 모델에 투여하였을 때, 기억력 개선 효과를 나타냄을 확인함으로써, 해당 화합물의 알츠하이머성 치매 병리 현상에 대한 예방, 개선 및 치료 효과 뿐만 아니라, 학습능력, 기억력 및 인지능력에 대한 증진 효과를 나타내는 약물로서의 잠재적 활용 가능성을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 미세아교세포 내 PPAR 전사인자의 활성화를 통해 과도한 염증 반응을 저해하는 효과를 나타내는 신규 PPAR 활성 제제를 이용한 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 전술한 신규 PPAR 활성 제제를 이용한 학습능력 증진, 기억력 증진 또는 인지기능 저하 개선용 조성물을 제공하는 것이다.
상술한 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
또한, 본 발명은 전술한 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 전술한 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학 또는 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 학습능력 증진, 기억력 증진 또는 인지기능 저하 개선용 조성물을 제공한다.
또한, 상기 입체 이성질체는 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물 또는 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다.
또한, 상기 퇴행성 뇌질환은 치매(Dementia), 자폐증,(Autism), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(Huntington’s diseases), 혈관성 치매증(Vascular dementia), 뇌졸중(Stroke), 허혈성 뇌졸중(Ischemic stroke), 외상성 뇌손상(Traumatic brain injury), 건망증(Amnesia), 파킨슨병(Parkinson’s disease), 픽병(Pick disease), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 말초신경증(Peripheral neuropathy), 근 위축성 측삭 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 경도 인지기능 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
또한, 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학 또는 식품학적으로 허용 가능한 염은 PPARα, PPARβ/δ 및 PPARγ를 모두 활성화시킬 수 있다.
또한, 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학 또는 식품학적으로 허용 가능한 염은 다음의 i) 내지 iii) 중 어느 하나 이상의 효과를 나타낼 수 있다:
i) 미세아교세포 내 PPAR 전사인자를 활성화시켜 염증 반응을 저해하는 효과;
ii) 뇌 조직의 Aβ 응집체의 형성을 저해하는 효과; 및
iii) 미세아교세포 및 성상세포의 과다 활성에 의한 신경교증을 저해하는 효과.
또한, 상기 학습능력 증진, 기억력 증진 또는 인지기능 저하 개선용 조성물은 약학 또는 건강기능식품 조성물일 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 PPAR 활성 제제로서 미세아교세포 내 PPAR 전사인자를 활성화시켜 알츠하이머성 치매 상태에서 증가된 과도한 염증반응을 저해하는 효과를 가지며, 이를 통해 알츠하이머성 치매의 원인으로 알려져 있는 Aβ 응집체의 형성을 저해한다. 또한, 5xFAD 치매 유도 마우스의 뇌조직에서 미세아교세포와 성상세포들에 의한 신경교증을 억제하며, 학습능력, 기억력 및 인지기능 저하에 개선 효과를 보이는 바, 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 또는 치료하기 위한 의약 및 건강기능식품으로서 활용 가능할 뿐만 아니라, 학습능력, 기억력 및 인지기능 저하의 개선을 위한 의약 및 건강기능식품으로도 활용 가능하다.
도 1은 DTMB 처리에 따른 PPAR 전사인자 활성 정도를 비교한 결과로, A는 PPAR 활성 제제의 스크리닝 방법을 나타낸 개략도이고, B는 GAL4 리포터 벡터를 이용한 PPAR 활성 분석 결과를 나타낸 것이며, C는 CNBr-약물 및 단백질 간 결합 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 2의 A는 리포폴리사카라이드(Lipopolysaccharide, LPS) 처리로 염증 반응을 유도한 대식세포주에서 DTMB 처리에 따른 항염증 효과를 NO 발생량을 측정하여 나타낸 것이고, B와 C는 각각 LPS 및 Aβ 응집체의 처리로 염증 반응을 유도한 미세아교세포주(BV2 cell line)에서 DTMB 처리에 따른 항염증 효과를 사이토카인 생성량을 측정하여 나타낸 것이며, D와 E는 각각 LPS 및 Aβ 응집체의 처리로 염증 반응을 유도한, 마우스로부터 분리한 미세아교세포(Primary microglia)에서 DTMB 처리에 따른 항염증 효과를 사이토카인 생성량을 측정하여 나타낸 것이고, F는 마우스로부터 분리한 미세아교세포(Primary microglia)에서 DTMB 처리에 따른 NF-κB와 염증관련 인자들 (NLRP-3 및 ASC)의 감소 효과를 웨스턴 블롯팅으로 확인한 결과를 나타낸 것이며, G는 마우스로부터 분리한 미세아교세포(Primary microglia)에서 DTMB 처리에 따른 NF-κB 및 염증관련 인자들 (NLRP-3 및 ASC)의 단백질 발현 수준 변화를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3의 A는 5xFAD 알츠하이머성 치매 동물모델에서 DTMB의 효과를 확인하기 위한 실험 설계를 나타낸 개략도이고, B는 5xFAD 알츠하이머성 치매 동물모델에서 DTMB 투여에 따른 단기 기억력 및 인지기능 개선 효과를 Y자 미로시험 분석으로 확인한 결과를 나타낸 것이다. 이때, B의 왼쪽 그래프는 각 그룹의 마우스의 변경 행동력을 나타낸 것이고, 오른쪽 그래프는 각 구역으로 들어가는 총 횟수를 나타내는 총 가지 진입을 나타낸 것이다.
도 4는 5xFAD 알츠하이머성 치매 동물모델에서 DTMB 투여에 따른 장기 기억력 및 인지기능 개선 효과를 수중 미로시험 분석으로 확인한 결과를 나타낸 것으로, A는 각 그룹의 마우스가 플랫폼을 찾아가는데 걸리는 시간(Escape latency)을 나타낸 것이고, B는 각 그룹의 마우스가 플랫폼이 있던 위치에 머무르는 시간(Target quadrant occupancy)과 유영 거리(Total path)를 나타낸 것이며, C는 각 그룹의 마우스의 이동 궤적을 나타낸 것이다.
도 5의 A는 5xFAD 알츠하이머성 치매 동물모델에서 DTMB 투여에 따른 뇌조직(해마와 대뇌피질) 내 아밀로이드 응집체 형성 억제 효과를 면역화학염색법으로 확인한 사진을 나타낸 것이고, B는 상기 A의 결과를 정량화하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 5xFAD 알츠하이머성 치매 동물모델에서 DTMB 투여에 따른 뇌조직 내 미세아교세포 및 성상세포에 의한 신경교증의 감소 정도를 측정한 결과로, A와 C는 대뇌피질에서의 측정 결과를 나타낸 것이고, B와 D는 해마에서의 측정 결과를 나타낸 것이며, E는 해마와 대뇌피질에서 미세아교세포의 과다 활성 억제 효과를 정량화하여 나타낸 그래프이고, F는 해마와 대뇌피질에서 성상세포의 과다 활성 억제 효과를 정량화하여 나타낸 그래프이다.
도 7은 5xFAD 알츠하이머성 치매 동물모델에서 DTMB 투여에 따른 뇌조직 내 미세아교세포에서 염증 반응 관련 유전자(TNF-α, Il-6, IL-1β, Cxcl10 및 clec7a)와 미세아교세포 활성화 관련 유전자(Iba-1, Trem2 및 Itgax2)의 발현변화 패턴을 나타낸 결과이다.
도 2의 A는 리포폴리사카라이드(Lipopolysaccharide, LPS) 처리로 염증 반응을 유도한 대식세포주에서 DTMB 처리에 따른 항염증 효과를 NO 발생량을 측정하여 나타낸 것이고, B와 C는 각각 LPS 및 Aβ 응집체의 처리로 염증 반응을 유도한 미세아교세포주(BV2 cell line)에서 DTMB 처리에 따른 항염증 효과를 사이토카인 생성량을 측정하여 나타낸 것이며, D와 E는 각각 LPS 및 Aβ 응집체의 처리로 염증 반응을 유도한, 마우스로부터 분리한 미세아교세포(Primary microglia)에서 DTMB 처리에 따른 항염증 효과를 사이토카인 생성량을 측정하여 나타낸 것이고, F는 마우스로부터 분리한 미세아교세포(Primary microglia)에서 DTMB 처리에 따른 NF-κB와 염증관련 인자들 (NLRP-3 및 ASC)의 감소 효과를 웨스턴 블롯팅으로 확인한 결과를 나타낸 것이며, G는 마우스로부터 분리한 미세아교세포(Primary microglia)에서 DTMB 처리에 따른 NF-κB 및 염증관련 인자들 (NLRP-3 및 ASC)의 단백질 발현 수준 변화를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3의 A는 5xFAD 알츠하이머성 치매 동물모델에서 DTMB의 효과를 확인하기 위한 실험 설계를 나타낸 개략도이고, B는 5xFAD 알츠하이머성 치매 동물모델에서 DTMB 투여에 따른 단기 기억력 및 인지기능 개선 효과를 Y자 미로시험 분석으로 확인한 결과를 나타낸 것이다. 이때, B의 왼쪽 그래프는 각 그룹의 마우스의 변경 행동력을 나타낸 것이고, 오른쪽 그래프는 각 구역으로 들어가는 총 횟수를 나타내는 총 가지 진입을 나타낸 것이다.
도 4는 5xFAD 알츠하이머성 치매 동물모델에서 DTMB 투여에 따른 장기 기억력 및 인지기능 개선 효과를 수중 미로시험 분석으로 확인한 결과를 나타낸 것으로, A는 각 그룹의 마우스가 플랫폼을 찾아가는데 걸리는 시간(Escape latency)을 나타낸 것이고, B는 각 그룹의 마우스가 플랫폼이 있던 위치에 머무르는 시간(Target quadrant occupancy)과 유영 거리(Total path)를 나타낸 것이며, C는 각 그룹의 마우스의 이동 궤적을 나타낸 것이다.
도 5의 A는 5xFAD 알츠하이머성 치매 동물모델에서 DTMB 투여에 따른 뇌조직(해마와 대뇌피질) 내 아밀로이드 응집체 형성 억제 효과를 면역화학염색법으로 확인한 사진을 나타낸 것이고, B는 상기 A의 결과를 정량화하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 5xFAD 알츠하이머성 치매 동물모델에서 DTMB 투여에 따른 뇌조직 내 미세아교세포 및 성상세포에 의한 신경교증의 감소 정도를 측정한 결과로, A와 C는 대뇌피질에서의 측정 결과를 나타낸 것이고, B와 D는 해마에서의 측정 결과를 나타낸 것이며, E는 해마와 대뇌피질에서 미세아교세포의 과다 활성 억제 효과를 정량화하여 나타낸 그래프이고, F는 해마와 대뇌피질에서 성상세포의 과다 활성 억제 효과를 정량화하여 나타낸 그래프이다.
도 7은 5xFAD 알츠하이머성 치매 동물모델에서 DTMB 투여에 따른 뇌조직 내 미세아교세포에서 염증 반응 관련 유전자(TNF-α, Il-6, IL-1β, Cxcl10 및 clec7a)와 미세아교세포 활성화 관련 유전자(Iba-1, Trem2 및 Itgax2)의 발현변화 패턴을 나타낸 결과이다.
상술한 바와 같이 현재까지 알려진 알츠하이머성 치매에 대한 치료제는 치료 효과에 유효성이 명확하게 입증되지 않았거나, 증상 완화에 효과가 있는 수준으로, 근본적인 원인을 치료할 수 있는 치료제 개발에 대한 요구가 지속되고 있다. 이에, 본 발명자들은 PPAR의 3 가지 서브타입을 모두 활성화시킬 수 있는 범-작용제(pan-agonist)가 알츠하이머성 치매에 치료 효과를 나타낼 수 있다는 종래 보고를 바탕으로, PPAR의 활성을 조절할 수 있는 신규 합성 소분자 물질을 스크리닝하였고, 스크리닝된 화합물이 퇴행성 뇌질환에 대한 예방, 개선 및 치료 효과뿐만 아니라, 학습능력, 기억력 및 인지기능에 대한 증진 효과를 나타낸다는 것을 실험적으로 검증함으로써 상술한 문제의 해결방안을 모색하였다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 동일한 유효성분을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 CAS No: 956044-42-1의 [4-(4-메톡시페닐)-8-메틸-2-옥소크로멘-7-일](2S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노] 프로파노에이트(DTMB)로, 컴퓨터 분자 예측 프로그램 분석과 GAL4-전이활성 분석을 통해 PPAR의 3 가지 서브타입(PPARα, PPARβ/δ 및 PPARγ)을 모두 활성화시킬 수 있는 PPAR 전사인자의 신규 조절자로 발굴되었다.
또한, 상기 입체 이성질체는 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물 또는 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 퇴행성 뇌질환은 치매(Dementia), 자폐증,(Autism), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(Huntington’s diseases), 혈관성 치매증(Vascular dementia), 뇌졸중(Stroke), 허혈성 뇌졸중(Ischemic stroke), 외상성 뇌손상(Traumatic brain injury), 건망증(Amnesia), 파킨슨병(Parkinson’s disease), 픽병(Pick disease), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 말초신경증(Peripheral neuropathy), 근 위축성 측삭 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 경도 인지기능 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
PPAR의 3 가지 서브타입 모두 염증반응의 주요 조절자인 NF-κB 전사인자의 활성 저해 및 양적 변화를 통해 염증반응을 저해하는 것으로 보고된 바 있다. 이에 따라, 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 PPAR 전사인자 신규 조절자로 발굴된 DTMB가 항염증 효과를 나타내는지 확인하기 위해 RAW264.8 대식세포주에 LPS를 처리하여 염증반응을 유도한 후, DTMB 또는 공지된 PPAR 조절제(WY14643, 로지글라타존 및 GW501516)를 처리하여 NO 생성 저해 효과를 확인하였다. 그 결과, 도 2의 A에서 확인되는 바와 같이 DTMB는 농도 의존적으로 NO 생성을 저해하였으며, IC50 값은 1.23 μM 로 매우 낮았다. 특히, DTMB는 동일한 농도에서 WY14643 및 로지글라타존보다 더욱 효과적으로 NO 생성을 저해하여, 우수한 항염증 효과를 나타냄을 확인하였다.
알츠하이머성 치매를 포함하는 퇴행성 뇌질환은 뇌조직의 만성 염증을 특징적으로 나타낸다.
베타 아밀로이드(Aβ: 아밀로이드 베타)는 베타 세크리타제(β-Secretase)와 감마 세크레타제(γ-Secretase)에 의해 분해되어 Aβ를 생성하는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에서 유도되며, 주로 알츠하이머병과 같은 뇌질환 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크의 주성분이다. 비정상적으로 축적될 경우, 각종 뇌질환의 발병 원인이 된다. 또한, 과도하게 축적된 베타 아밀로이드는 해마나 대뇌피질 및 주변 세포들에 염증 반응을 일으키며, 이에 따라 신경세포가 손상되고 뇌의 정상적인 기능을 유지하는 신경회로망까지 훼손될 수 있다.
따라서, 본 발명의 구체적인 다른 일 실시예에서는 신경세포에서 DTMB의 항염증 효과를 확인하기 위해, BV2 미세아교세포주와 마우스로부터 분리한 미세아교세포(Primary microglia)에 LPS 또는 Aβ 응집체를 처리하여 염증반응을 유도한 후, DTMB를 처리하여 사이토카인(TNF-α 및 IL-6)의 양을 확인하였다. 그 결과, 도 2의 B에서 E까지 결과에서 확인되는 바와 같이 LPS 또는 Aβ 응집체를 처리한 BV2 미세아교세포주 및 마우스로부터 분리한 미세아교세포에서 DTMB의 처리는 통계적으로 유의미하게 TNF-α 및 IL-6의 양을 감소시켜 염증반응을 저해하였다.
본 발명의 구체적인 또 다른 일 실시예에서는 DTMB가 항염증 효과를 나타내는 메커니즘을 확인하기 위해, 마우스로부터 분리한 미세아교세포에 Aβ 응집체를 처리하여 염증반응을 유도한 후, DTMB를 처리하여 NF-κB와 인플라마좀(inflammasome)의 구성요소인 NLRP3 및 이의 어댑터로 작용하는 ASC(Apoptosis-associated speck like protein con-taining a caspase recruitment domain)의 수준을 확인하였다. 그 결과, 도 2의 F 및 G에서 확인되는 바와 같이 Aβ 응집체 처리에 의해 증가된 NF-κB와 NLRP3는 DTMB의 처리에 따라 통계적으로 유의미하게 감소하였고, 이를 통해 DTMB가 미세아교세포의 염증반응을 저해한다는 것을 알 수 있었다.
본 발명의 구체적인 또 다른 일 실시예에서는 DTMB가 실제로 알츠하이머성 치매의 병리현상을 완화시키는지 확인하기 위해, 도 3의 A에 설계된 바와 같이 알츠하이머성 치매유도 마우스인 5xFAD에서 DTMB 투여에 따른 학습능력, 기억력 및 인지기능 변화를 Y자 미로시험 및 모리스 수중 미로시험으로 분석하였다. 그 결과, 도 3의 B 및 도 4의 A에서 C까지의 결과에서 확인되는 바와 같이 정상 마우스에 비해 5xFAD 마우스는 감소된 단기 및 장기 기억력과 감소된 인지기능을 나타내었으나, DTMB 투여에 따라 단기 및 장기 기억력과 인지기능이 정상 마우스와 동등한 수준으로 개선됨을 알 수 있었다.
본 발명의 구체적인 또 다른 일 실시예에서는 DTMB의 투여에 따른 Aβ 응집체의 형성 억제 효과를 확인하기 위해, DTMB를 투여한 5xFAD 마우스의 뇌조직에서 해마 부위(Hippocampus)와 대뇌 피질 부위(Cortex)의 Aβ 응집체의 양을 면역화학염색법으로 측정하였다. 그 결과, 도 5의 A 및 B에서 확인되는 바와 같이 DTMB를 투여하지 않은 5xFAD 마우스의 뇌조직에서 해마 부위와 대뇌 피질 부위의 증가된 Aβ 응집체가 DTMB 투여에 의해 유의미하게 감소하였다.
미세아교세포(Microglia)와 성상세포(Astrocyte)의 활성은 퇴행성 뇌신경질환의 발병과 진행에 관련되어 있다고 보고되고 있으며, 미세아교세포는 중추신경계(CNS)에 상주하는 면역세포로 외부의 자극에 의해 활성화되어 면역반응과 염증반응을 유발하는 것으로 알려져 있다. 미세아교세포는 중추신경계에서 일차적인 면역 기능을 수행하는 세포로서, 가늘고 긴 가지와 얇은 세포체의 모양을 유지하고 있다가 외부에서 유입되거나 내부에서 발생되는 독소들이 존재하게 되면 이들 독소로부터 신경 세포를 보호하기 위해 굵고 짧은 가지와 뚱뚱한 세포체를 가지는 활성화된 모양으로 변화하게 된다.
그러나, 박테리아의 내독소인 LPS, 인터페론-γ, 베타아밀로이드 또는 강글리오사이드와 같은 물질로 미세아교세포가 자극을 받으면 정상상태의 미세아교세포와는 달리 포식작용을 활발히 하고, 세포증식을 하며 TNF-α, IL-1β 및 IL-6 등과 같은 사이토카인, 케모카인, iNOS(inducible nitric oxide synthase), COX-2(cyclooxygenase-2) 등의 유전자를 발현시켜 염증매개물질들을 생성한다. 이러한 미세아교세포의 활성화는 손상된 세포를 제거하고 외부에서 침입하는 박테리아나 바이러스로부터 신경세포를 보호하는 일면이 있으나, iNOS에 의해 생성되는 일산화질소(NO)와 COX-2에 의해 생성되는 프로스타글란딘, TNF-α 등은 신경세포에도 독성을 나타내기 때문에, 결과적으로 미세아교세포의 과다한 활성화는 신경세포의 손상을 악화시키게 된다. 따라서, 미세아교세포의 적절한 활성화 억제는 퇴행성 뇌질환을 치료할 수 있는 또 다른 방법이 될 수 있다.
또한, 성상세포는 뇌의 발생과정 뿐만 아니라 정상적인 뇌 활동을 유지하는데 중요한 역할을 한다. 뇌에서의 성상세포는 신경세포가 분비하는 신경전달물질을 적절하게 제거하거나 뇌에서의 이온 농도를 조절하면서 신경세포 활성을 보조하는 역할을 하는 것으로 밝혀져 있고, 이외에도 신경줄기세포가 신경세포로 분화하는 데 결정적인 역할을 하는 것으로 밝혀진 바 있다.
그러나, 성상세포는 뇌에 상해를 입었을 때, 증식이 활발해지고 스웰링(Swelling)이 일어나며 성상교세포증(Astrogliosis)과 같은 반응성 성상세포로 활성화가 된다. 이러한 반응성 성상세포는 에이즈성 치매, 뇌 손상, 허혈성 뇌질환, 알츠하이머병 등에서 관찰되고 있다. 따라서, 지속적인 성상세포의 활성화는 결국 신경세포의 사멸을 초래하므로, 성상세포의 적절한 활성화 억제 역시 퇴행성 뇌질환을 치료할 수 있는 또 다른 방법이 될 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 구체적인 또 다른 일 실시예에서는 DTMB의 투여에 따른 뇌조직의 염증반응 저해 여부를 확인하기 위해, DTMB를 투여한 5xFAD 마우스의 뇌조직에 미세아교세포의 특이적 단백질인 IBA-1과 성상세포의 특이적 단백질인 GFAP에 대한 항체를 처리하여 신경교증 정도를 분석하였다. 그 결과, 도 6의 A에서 F까지의 결과에서 확인되는 바와 같이, 정상 마우스에 비해, DTMB를 투여하지 않은 5xFAD 마우스의 대뇌피질(도 6의 A, C, E 및 F)와 해마(도 6의 B, D, E 및 F) 부위에서는 미세아교세포와 성상세포의 과다활성으로 신경교증이 급격히 증가하였으나, DTMB를 투여한 5xFAD 마우스의 대뇌피질 (도 6의 A, C, E 및 F)와 해마 (도 6의 B, D, E 및 F) 부위에서는 신경교증이 현저하게 감소하였다.
본 발명의 구체적인 또 다른 일 실시예에서는 DTMB의 투여에 따른 신경교증의 감소 효과가 미세아교세포의 기능 변화에 기인한 것인지 확인하기 위해, DTMB를 투여한 5xFAD 마우스의 뇌조직으로부터 미세아교세포를 분리하여 염증반응과 관련된 사이토카인 유전자(TNF-α, Il-6 및 IL-1β), 케모카인 유전자(Cxcl10 및 clec7a) 및 미세아교세포 활성과 관련된 유전자(Iba-1, Trem2 및 Itgax2)의 발현 수준을 분석하였다. 그 결과, 도 7에서 확인되는 바와 같이 정상 마우스에 비해 5xFAD 마우스의 미세아교세포에서 사이토카인 유전자(TNF-α, Il-6 및 IL-1β), 케모카인 유전자(Cxcl10 및 clec7a) 및 미세아교세포 활성과 관련된 유전자(Iba-1, Trem2 및 Itgax2)의 발현 수준이 모두 증가하였으나, DTMB를 투여한 5xFAD 마우스의 미세아교세포에서는 이들 유전자의 발현 수준이 감소하였다. 이를 통해, DTMB가 미세아교세포의 과도한 활성을 억제할 수 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학 또는 식품학적으로 허용 가능한 염은 다음의 i) 내지 iii) 중 어느 하나 이상의 효과를 나타낼 수 있다:
i) 미세아교세포 내 PPAR 전사인자를 활성화시켜 염증 반응을 저해하는 효과;
ii) 뇌 조직의 Aβ 응집체의 형성을 저해하는 효과; 및
iii) 미세아교세포 및 성상세포의 과다 활성에 의한 신경교증을 저해하는 효과.
상기와 같은 DTMB의 효과는 Aβ 응집체의 침착 및/또는 신경 염증반응에 의해 발생하는 퇴행성 뇌질환, 학습능력 저하, 기억력 감퇴 또는 인지기능 저하의 개선에 긍정적인 영향을 미칠 수 있으므로, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용 가능한 염은 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 의약 및 건강기능식품뿐만 아니라, 학습능력 증진, 기억력 증진 또는 인지기능 저하 개선을 위한 의약 및 건강기능식품으로도 활용 가능하다.
따라서, 본 발명의 제2 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학 또는 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 학습능력, 기억력 또는 인지기능 개선용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
본 발명의 제2 측면에 따른 조성물에 유효성분으로 포함되는, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학 또는 식품학적으로 허용 가능한 염에 대한 구성 및 효과는 상기 제1 측면에 따른 약학 조성물 및 건강기능식품 조성물에 기재된 바와 동일하므로, 이에 대한 상세한 설명은 생략한다.
본 발명에 따른 학습능력, 기억력 또는 인지기능 개선용 조성물은 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물일 수 있다.
본 발명에서 용어 "기억력 개선" 및 "인지기능 개선"은 신체적인 피로, 수면 부족, 지나친 알코올 섭취, 치매 등에 의해 뇌가 위축되고 뇌 신경세포의 파괴가 이루어질 때 일어나는 기억력 감퇴, 기억력 장애 또는 인지능력 감소를, 뇌 세포를 손상시키는 유해물질을 조절하여 인지능력을 유지하거나, 뇌의 신경전달물질을 조절하여 저하된 인지능력을 개선하는 효과를 의미한다. 상기 기억력은 필요한 정보를 받아들여 뇌 속에 저장했다가 필요할 때 꺼내어 사용하는 능력이며, 인지능력은 사물을 분별하여 인지할 수 있는 능력을 말한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 질병 또는 병증의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에 있어서는 퇴행성 뇌질환의 발병 시기를 지연시키거나, 발병을 억제하는 것을 의미한다. 다르게는, 학습능력 저하, 기억력 감퇴 또는 인지기능 저하의 증상이 나타나는 시기를 지연시키거나 억제하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개선"은 질병 또는 병증 상태를 호전 또는 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미하는 것으로, 본 발명에 있어서는 퇴행성 뇌질환의 증상을 호전시키는 것을 의미한다. 다르게는, 학습능력, 기억력 및 인지기능을 증진시키는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 질병 또는 병증의 진행을 지연, 중단 또는 역전시키는 모든 행위를 의미하는 것으로, 본 발명에 있어서는 퇴행성 뇌질환의 증상을 경감, 완화 또는 없애거나, 역전시키는 것을 의미한다. 다르게는, 학습능력 저하, 기억력 감퇴 또는 인지기능 저하의 증상을 경감, 완화 또는 없애거나, 역전시키는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란, 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체 이성질체의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산,(D) 또는(L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 약학 조성물은 경구 또는 비경구의 여러가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 사용될 수 있는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(Witepsol), 마크로골, 트윈(Tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 개체 또는 시료 내 목적 조직 또는 세포에 도달할 수 있는 임의의 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 상기 투여는 전신적 또는 국부적 투여를 포함할 수 있으며, 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 상기 약학 조성물의 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있다.
용어 "환자"는 인간, 소, 개, 기니아 피그, 토끼, 닭, 곤충 등을 포함하여 치료가 요구되는 임의의 단일 개체를 의미한다. 또한, 임의의 질병 임상 소견을 보이지 않는 임상 연구 시험에 참여한 임의의 대상 또는 역학 연구에 참여한 대상 또는 대조군으로 사용된 대상이 대상에 포함된다.
본 발명에서, 용어 "건강기능식품"은 "기능성 식품" 및 "건강 식품"의 의미를 모두 포함한다.
본 발명에서, 용어 "기능성 식품(Functional food)"은 특정보건용 식품(Food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료 효과가 높은 식품을 의미한다.
본 발명에서 용어, "건강 식품(Health food)"은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(Health supplement food)는 건강 보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 기능성식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다. 상기 식품은 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선, 학습능력, 기억력 또는 인지기능 개선에 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
이러한 기능성 식품의 구체적인 예로, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 이용하여, 농산물, 축산물 또는 수산물의 특성을 살려 변형시키는 동시에 저장성을 좋게 한 가공식품을 제조할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 또한, 영양 보조제(Nutritional supplement), 식품 첨가제(Food additives) 및 사료 등의 형태로 제조될 수 있으며, 인간 또는 가축을 비롯한 동물을 취식 대상으로 한다.
상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 일반 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게이트, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물 유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 영양보조제로는 이에 한정되지 않지만 캡슐, 타블렛, 환 등에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 건강기능식품으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용(건강음료)할 수 있도록 액상화, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염은 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선에 효과가 있다고 알려지거나, 또는 학습능력, 기억력 또는 인지기능 개선에 효과가 있다고 알려진 공지의 활성성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물이 건강음료 조성물로 이용되는 경우, 상기 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염은 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 또는 학습능력, 기억력 또는 인지기능 개선용 건강기능식품 조성물의 유효성분으로 함유될 수 있으며, 그 양은 상기 예방 또는 개선 효과를 얻기에 유효한 양으로, 예를 들어 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%인 것이 바람직하나, 이에 특별히 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 건강기능식품 조성물은 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염과 함께 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선에 효과가 있다고 알려지거나, 또는 학습능력, 기억력 또는 인지기능 개선에 효과가 있다고 알려진 공지의 활성성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
신규 PPAR 전사인자 활성 제제로서의 DTMB의 발굴 및 효과 분석
PPAR의 신규 활성 제제를 개발하기 위해, 도 1의 A에 나타낸 바와 같이 컴퓨터 분자 결합 예측 프로그램 분석과 GAL4 전이활성 분석(GAL4-transactivation assay)을 동시에 실시하여 DTMB 화합물을 발굴하였다.
1-1. GAL4 전이활성 분석
PPAR 리간드 결합 부위에 약물의 결합 여부를 알아보기 위해 GAL4 전이활성 분석 실험을 실시하였다. GAL4 결합부위가 연결된 PPAR-α, β/δ, γ 리간드 도메인에 약물이 결합하면 GAL4가 결합된 반딧불이 (Firefly) 발광효소(Fluc)가 발현되는 벡터 시스템을 이용하였으며, 레닐라 발광효소(Rluc)는 DNA 전달 효율의 보정을 위해 함께 전달되었다. 레닐라와 반딧불이 발광효소의 활성은 Dual-Luciferase® Reporter Assay System (Promega)의 기질을 이용하여 측정하였다. PPAR 수용체 리포터의 활성은 반딧불이 발광효소의 값을 레닐라 발광효소의 값으로 나눈 것으로 결정되었다. DTMB 약물의 농도 의존적인 효과를 알아보기 위해 다양한 농도의 DTMB를 처리하여 EC50 값을 측정하였다.
그 결과, 도 1의 B에서 확인되는 바와 같이, DTMB 화합물은 기존에 보고된 PPAR의 각 서브타입을 활성화시키는 제제와 비교하였을 때, DTMB 화합물이 농도 의존적으로 PPAR에 결합하는 정도가 증가하는 것을 알 수 있으며 PPARα는 WY14643보다 더 낮은 농도에서 활성화시키고, PPARβ/δ와 PPARγ는 각각 GW501516 및 로지글리타존보다 조금 더 높은 농도에서 PPAR 전사인자를 활성화시켰다.
1-2. CNBr-약물 및 단백질 간 결합 분석
PPAR의 활성 제제를 스크리닝 하기 위해 Autodock Vina 프로그램과 Phymol 프로그램을 통해 DTMB가 PPAR 전사인자에 결합하는지 예측하였다. PPAR의 3차원 구조는 RCSB Protein Data Bank에서 제공받아 결합예측 정도에 활용하였다 (PPARα: 4BCR, 3VI8, 5HYK; PPARδ: 5U3Q, 5U46; PPARγ: 3U9Q, 5YCP, 5JI0). 컴퓨터 예측 프로그램을 통해 DTMB가 PPAR 전사인자에 결합한다는 것이 예측되었으므로, 실제로 DTMB가 PPAR에 결합하는지 확인하기 위해 CNBr-약물 및 단백질 간 결합 실험을 진행하였다. 실제적인 약물과 단백질 간의 결합 정도를 알아보기 위해 PPAR-α, β/δ, γ 리간드 결합 부분의 단백질과 DTMB 약물이 결합된 CNBr 비드의 반응 후 웨스턴 블롯팅을 통해 확인하였다. 그 결과, 도 1의 C에 나타난 바와 같이 DTMB 약물이 PPAR 리간드 결합 부분의 단백질과 잘 결합하는 것을 알 수 있고, DTMB는 PPAR의 모든 서브타입에 결합함을 확인하였다. 이러한 결과를 통해, DTMB는 PPAR 전사인자의 신규 조절자로 제시되었다.
DTMB의 항염증 효과 확인
2-1. DTMB의 NO 생성 저해 효과 확인
기존 연구 결과를 통해 PPAR의 세 가지 서브타입 모두 염증반응의 주요 조절자인 NF-κB 전사인자의 활성 저해 및 양적 변화를 통해 염증반응을 저해하는 것이 보고된 바 있다. 이에 따라, DTMB의 처리가 항염증 효과를 나타내는지 확인하기 위해 RAW264.8 대식세포주에 DTMB 및 기존에 알려진 PPAR 조절 물질인 WY14643(PPAR-α 조절제), 로지글리타존(PPAR-γ 조절제) 및 GW501516(PPAR β/δ)을 각각 처리한 후, 염증반응의 산물인 NO의 발생량을 Griess 시약을 이용하여 측정하였다. 그 결과, 도 2의 A에 나타난 바와 같이, DTMB는 농도 의존적으로 NO 생성을 저해하며 IC50 값은 1.23 μM 로 매우 낮았다. 또한, 동일한 농도에서 PPAR-α 조절제인 WY14643과 PPAR-γ 조절제인 로지글리타존보다 NO 생성을 더욱 효과적으로 저해하는 것으로 확인되었다.
2-2. DTMB 처리에 따른 미세아교세포에서의 사이토카인 감소 효과 확인
좀 더 명확한 항염증 효과를 확인하기 위해, 미세아교세포주(BV2) 및 마우스로부터 분리한 미세아교세포에 각각 지질다당류(Lipopolysaccharide, LPS) 및 Aβ 응집체를 처리하여 염증반응을 유도한 후, DTMB를 처리하여 DTMB의 처리에 의해 미세아교세포에서 사이토카인 양의 감소 여부를 ELISA로 측정하였다. 그 결과, 도 2의 B에서 E까지의 결과에 나타난 바와 같이 DTMB의 처리는 통계적으로 유의미하게 염증반응을 저해하는 것을 확인할 수 있다.
2-3. DTMB의 항염 활성 메커니즘의 확인
DTMB가 항염증 효과를 나타내는 메커니즘을 확인하기 위해, 마우스로부터 분리한 미세아교세포에 Aβ 응집체를 처리하여 염증반응을 유도한 후, DTMB를 처리하여 NF-κB, NLRP-3 및 ASC 단백질 수준을 웨스턴 블롯팅으로 확인하였다.
그 결과, 도 2의 F 및 G에 나타난 바와 같이 DTMB의 항염 활성은 세포 내 염증반응의 주요 조절자인 NF-κB를 감소시켜 일어나는 것을 확인하였으며, 인플라마좀(Inflammasome)의 구성요소인 NLRP3 또한 감소함을 확인함으로써 DTMB가 미세아교세포의 염증반응을 조절함을 확인할 수 있었다.
5xFAD 알츠하이머성 치매 유도 마우스에서 DTMB 투여에 따른 Y 미로시험 분석을 통한 기억력 및 인지기능 개선 효과
DTMB가 실제로 알츠하이머성 치매의 병리현상을 완화시키는지 확인하기 위해, 도 3의 A에 나타난 바와 같이 알츠하이머성 치매 유도 마우스인 5xFAD가 8주령이 되는 시점부터 12주 동안 DTMB를 각각 10mg/kg로 경구투여하고, 투여가 끝나는 주에 Y 미로 실험을 수행하여 단기 기억력 개선 및 인지기능을 검사하였다.
측정 장비는 세 개의 가지로 구성되어 있으며, 각 가지의 길이는 42 cm, 넓이는 3 cm, 높이는 12 cm이고, 세 가지가 접히는 각도는 120°이다. 이 장치는 검정색의 폴리비닐 플라스틱으로 구성되어 있고, 세 개의 가지를 각각 A, B, C로 정한 뒤에 실험을 진행하였다. 실험동물을 넣고 8분 동안 각 가지에 실험동물의 꼬리까지 가지에 들어갈 때의 횟수와, 각 가지에 차례로 들어간 경우를 헤아려 1점(실제변경, actual alternation)씩 부여하였다. 변경 행동력(alternation behavior)은 세 가지 모두에 겹치지 않게 들어가는 것으로 정의되며, 다음의 수학식에 의해 계산하였다.
[수학식]
변경 행동력 (%) = 실제 변경(actual alternation)/ 최고 변경(maximum alternation) Х 100
(최고 변경: 총 입장횟수-2)
그 결과, 도 3의 B에 나타난 바와 같이 정상 마우스 그룹에 비해 5xFAD 마우스 그룹의 변경 행동력이 감소하였으나, DTMB 투여에 따라 변경 행동력이 통계적으로 유의미하게 증가하여 단기 기억력 및 인지기능이 개선되었음을 확인하였다. 반면, 각 구역으로 들어가는 총 횟수를 나타내는 총 가지 진입에서는 변화가 없는 것으로 나타남에 따라, 자발적인 변경이 마우스의 활동성 변화에 의해 나타난 것이 아님을 확인하였다.
5xFAD 알츠하이머성 치매 유도 마우스에서 DTMB 투여에 따른 모리스 수중 미로시험 분석을 통한 기억력 및 인지기능 개선 효과
도 3의 A에 나타난 바와 같이, DTMB를 10mg/kg로 경구투여한 후 수중 미로 실험을 수행하여 기억력 개선 및 인지기능을 검사하였다.
원형으로 된 지름 90 cm, 높이 45 cm의 수조의 사분면 한 구역에 지름 9 cm, 높이 25 cm의 플랫폼을 설치하고 20±2℃ 깨끗한 물을 플랫폼 보다 1 cm 정도 위로 채운 뒤 실험 동물이 플랫폼을 찾아가는데 걸리는 시간을 측정하였다. 원형 수조에서 4개의 표지판을 설치하여 4분면으로 나누어 입수하는 위치를 다르게 하여 하루 4번씩 반복하여 60초간 진행하였으며, 실험 동물이 60초 안에 플랫폼을 찾으면 실험을 완료하였고, 찾지 못한 경우 손으로 위치를 안내해주어 10초간 머무르게 하였다. 5일간 수조의 수면 아래 놓인 플랫폼을 찾는 훈련을 시킨 후, 실험 마지막 날인 6일째에 플랫폼을 제거하고 학습능력을 측정하기 위해 60초간 플랫폼이 있었던 구역에 머무르는 시간을 측정하였다.
도 4의 A에서 확인되는 바와 같이, 5 일간의 트레이닝 실험을 통해 정상 마우스 그룹에 비해 5xFAD 마우스 그룹이 플랫폼을 찾아가는데 걸리는 시간(Escape latency)이 증가하여 장기 기억이 손상되었음을 알 수 있었다. 또한, 도 4의 B 및 C에서 확인되는 바와 같이 마지막날 실험을 통해 정상 마우스 그룹에 비해 5xFAD 마우스 그룹이 플랫폼이 있던 위치에 머무르는 시간이 현저히 떨어져 공간 지각력 또한 손상되었음을 알 수 있었다.
이에 반해, DTMB를 투여한 5xFAD 마우스 그룹은 도 4의 A에서 C까지의 결과에 나타난 바와 같이 플랫폼을 찾아가는데 걸리는 시간과 플랫폼이 있던 위치에 머무르는 시간이 모두 정상 마우스와 유사한 수준을 나타내어, 정상 마우스와 유사한 수준으로 장기 기억 능력과 공간 지각력이 개선됨을 확인하였다. 또한, 도 4의 B에서 확인되는 바와 같이 약물이 들어 있지 않은 비히클을 투여한 정상 마우스 그룹, DTMB를 투여한 정상 마우스 그룹, 약물이 들어 있지 않은 비히클을 투여한 5xFAD 마우스 그룹 및 DTMB를 투여한 5xFAD 마우스 그룹 사이의 유영 거리(Total path)는 차이가 없는 것으로 나타남에 따라 각 그룹의 마우스의 운동능력에는 차이가 없음을 알 수 있었다.
따라서, 본 실시예의 결과를 통해, DTMB의 장기 기억력 개선능력 및 인지기능 향상 효과를 확인할 수 있었다.
DTMB 투여에 따른 알츠하이머성 치매 마우스 뇌조직 분석을 통한 병리현상 개선 효과 확인
알츠하이머성 치매의 경우, 뇌 조직에서 Aβ 응집체의 형성이 증가되어 있는 것이 공통적인 병리현상으로 관찰된다. 따라서, DTMB의 투여가 Aβ 응집체의 형성을 억제하였는지 알아보기 위해, 5xFAD 알츠하이머성 치매 유도 마우스에서 기억 능력과 밀접한 연관이 있는 해마 부위와 대뇌 피질 부위의 Aβ 응집체의 양을 면역화학염색법을 통해 측정하였다.
도 5의 A 및 B에 나타난 바와 같이, DTMB를 투여하지 않은 5xFAD 마우스 그룹의 경우(A에서 Cotrol; B에서 5xFAD), 해마 부위와 대뇌 피질 부위에서 Aβ 응집체의 양이 매우 증가하였으나, DTMB를 투여한 5xFAD 마우스 그룹의 경우(A에서 DTMB; B에서 5xFAD+DTMB), Aβ 응집체의 양이 유의미하게 감소한 것을 확인할 수 있었다.
DTMB 투여에 따른 알츠하이머성 치매 마우스 뇌 조직의 미세아교세포 및 성상세포의 과다활성에 의한 신경교증(Gliosis) 정도 분석
DTMB 약물의 항염증 효과가 세포 수준에서 관찰되었기 때문에, 실제 약물 투여에 따라 뇌 조직에서도 염증반응이 저해되었는지 확인하기 위해, 5xFAD 알츠하이머성 치매 유도 마우스에 DTMB를 투여한 그룹과 투여하지 않은 그룹의 뇌를 적출하여 절편을 만든 다음, 미세아교세포의 특이적 단백질인 IBA-1, 그리고 성상세포의 특이적 단백질인 GFAP에 대한 항체를 이용하여 면역화학분석법을 통해 신경교증 정도를 확인하였다.
도 6의 A 내지 F에서 확인되는 바와 같이, 뇌의 대뇌피질(도 6의 A, C, E 및 F)와 해마(도 6의 B, D, E 및 F) 조직을 관찰하였을 때, 5xFAD 마우스 그룹은 정상 마우스 그룹에 비해 미세아교세포와 성상세포의 과다활성이 현저하게 증가하였으나, DTMB를 투여한 마우스 그룹에서는 미세아교세포 및 성상세포의 과다활성, 즉 신경교증이 크게 감소하였다.
DTMB 투여 마우스에서 분리한 미세아교세포의 기능 변화
실시예 6에서 확인된 DTMB 투여에 따른 신경교증 감소 효과가 미세아교세포의 기능 변화에 의한 것인지 밝히기 위해, DTMB를 투여한 마우스의 뇌조직을 적출한 후 미세아교세포를 분리하여 미세아교세포 내 염증반응 및 활성화 관련 유전자들의 발현이 얼마나 변화하였는지 분석하였다.
도 7에 나타난 바와 같이, 정상 마우스 그룹에 비해 5xFAD 마우스 그룹의 미세아교세포에서 사이토카인 유전자 TNF-α, IL-6 및 IL-1β, 케모카인 유전자 Cxcl10 및 clec7a, 그리고 미세아교세포 활성 관련 유전자 Iba-1, Trem2 및 Itgax2의 유전자 발현이 증가하였으나, DTMB를 투여한 5xFAD 마우스 그룹의 미세아교세포에서는 해당 유전자들의 발현 수준이 모두 감소하여, DTMB가 미세아교세포의 과도한 활성을 억제할 수 있음을 확인하였다.
Claims (15)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1]
. - 제1항에 있어서, 상기 입체 이성질체는 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물 또는 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 치매(Dementia), 자폐증,(Autism), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(Huntington’s diseases), 혈관성 치매증(Vascular dementia), 뇌졸중(Stroke), 허혈성 뇌졸중(Ischemic stroke), 외상성 뇌손상(Traumatic brain injury), 건망증(Amnesia), 파킨슨병(Parkinson’s disease), 픽병(Pick disease), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 말초신경증(Peripheral neuropathy), 근 위축성 측삭 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 경도 인지기능 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 PPARα, PPARβ/δ 및 PPARγ를 모두 활성화시키는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음의 i) 내지 iii) 중 어느 하나 이상의 효과를 나타내는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
i) 미세아교세포 내 PPAR 전사인자를 활성화시켜 염증 반응을 저해하는 효과;
ii) 뇌 조직의 Aβ 응집체의 형성을 저해하는 효과; 및
iii) 미세아교세포 및 성상세포의 과다 활성에 의한 신경교증을 저해하는 효과. - 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
[화학식 1]
. - 제6항에 있어서, 상기 입체 이성질체는 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물 또는 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 치매(Dementia), 자폐증,(Autism), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(Huntington’s diseases), 혈관성 치매증(Vascular dementia), 뇌졸중(Stroke), 허혈성 뇌졸중(Ischemic stroke), 외상성 뇌손상(Traumatic brain injury), 건망증(Amnesia), 파킨슨병(Parkinson’s disease), 픽병(Pick disease), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 말초신경증(Peripheral neuropathy), 근 위축성 측삭 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 경도 인지기능 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염은 PPARα, PPARβ/δ 및 PPARγ를 모두 활성화시키는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염은 다음의 i) 내지 iii) 중 어느 하나 이상의 효과를 나타내는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
i) 미세아교세포 내 PPAR 전사인자를 활성화시켜 염증 반응을 저해하는 효과;
ii) 뇌 조직의 Aβ 응집체의 형성을 저해하는 효과; 및
iii) 미세아교세포 및 성상세포의 과다 활성에 의한 신경교증을 저해하는 효과. - 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학 또는 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 학습능력, 기억력 또는 인지기능 개선용 조성물:
[화학식 1]
. - 제11항에 있어서, 상기 입체 이성질체는 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물 또는 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함하는, 학습능력, 기억력 또는 인지기능 개선용 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학 또는 식품학적으로 허용 가능한 염은 PPARα, PPARβ/δ 및 PPARγ를 모두 활성화시키는, 학습능력, 기억력 또는 인지기능 개선용 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학 또는 식품학적으로 허용 가능한 염은 다음의 i) 내지 iii) 중 어느 하나 이상의 효과를 나타내는, 학습능력, 기억력 또는 인지기능 개선용 조성물:
i) 미세아교세포 내 PPAR 전사인자를 활성화시켜 염증 반응을 저해하는 효과;
ii) 뇌 조직의 Aβ 응집체의 형성을 저해하는 효과; 및
iii) 미세아교세포 및 성상세포의 과다 활성에 의한 신경교증을 저해하는 효과. - 제11항에 있어서, 상기 조성물은 약학 또는 건강기능식품 조성물인, 학습능력, 기억력 또는 인지기능 개선용 조성물.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020220096513A KR20240018778A (ko) | 2022-08-03 | 2022-08-03 | 신규 ppar 활성 조절물질을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
PCT/KR2023/011420 WO2024029962A1 (ko) | 2022-08-03 | 2023-08-03 | 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 신규 ppar 활성 조절물질의 용도 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020220096513A KR20240018778A (ko) | 2022-08-03 | 2022-08-03 | 신규 ppar 활성 조절물질을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20240018778A true KR20240018778A (ko) | 2024-02-14 |
Family
ID=89849597
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020220096513A KR20240018778A (ko) | 2022-08-03 | 2022-08-03 | 신규 ppar 활성 조절물질을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR20240018778A (ko) |
WO (1) | WO2024029962A1 (ko) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20030007105A (ko) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | 주식회사 유젠바이오 | 황련추출물을 함유하는 신경세포 보호 및 재생용 조성물 |
KR102533605B1 (ko) * | 2018-01-10 | 2023-05-17 | 주식회사 라이조테크 | 신규한 페닐설포닐 옥사졸 유도체 및 이의 용도 |
KR102120376B1 (ko) * | 2018-05-28 | 2020-06-09 | 한국과학기술연구원 | 승마 추출물, 이의 분획물 또는 승마에서 유래된 화합물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR20210070083A (ko) * | 2019-12-04 | 2021-06-14 | 재단법인대구경북과학기술원 | Rita 또는 이의 유도체를 포함하는 뇌신경계 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2022
- 2022-08-03 KR KR1020220096513A patent/KR20240018778A/ko unknown
-
2023
- 2023-08-03 WO PCT/KR2023/011420 patent/WO2024029962A1/ko unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2024029962A1 (ko) | 2024-02-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5776086B2 (ja) | 損なわれた神経伝達に関係する障害を治療するための新規作用薬 | |
JP2020527583A (ja) | ベータ−ヒドロキシブチレート及びブタンジオールのs−エナンチオマー並びにその使用方法 | |
KR102643567B1 (ko) | 수명 및 건강수명을 연장시키기 위한 제제 | |
JP7351617B2 (ja) | 認知症またはうつ状態の予防または改善用組成物 | |
AU2022203543A1 (en) | Methods of treating inflammation or neuropathic pain | |
JP7023363B2 (ja) | リモノイド化合物とビグアニド化合物を含有する組み合わせ製品 | |
Ondo | Restless legs syndrome: pathophysiology and treatment | |
EP4275750A2 (en) | Treatment of alzheimer's disease in a particular patient population | |
Narver | Nalbuphine, a non-controlled opioid analgesic, and its potential use in research mice | |
EA025256B1 (ru) | Композиция, подходящая для лечения нарушений липидного обмена | |
JP2022050564A (ja) | リソソーム蓄積障害に関する医薬組成物及び使用 | |
KR20010042960A (ko) | 파킨슨병 치료용 릴루졸과 레보도파 배합물 | |
KR20130140402A (ko) | 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품 | |
US20200384001A1 (en) | Composition for prevention or treatment of neuroinflammatory disease, containing protein tyrosine phosphatase | |
CA2908402A1 (en) | Treatment or prevention of neurodegenerative disorders using menthol, linalool and/or icilin | |
KR20240018778A (ko) | 신규 ppar 활성 조절물질을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
AU2015291442B2 (en) | Compositions comprising cinnamaldehyde and zinc and methods of using such compositions | |
JP6629732B2 (ja) | シンナムアルデヒドを使用したエネルギー消費を増大するための方法及び組成物 | |
WO2006136429A1 (en) | Compounds for the treatment of non-autoimmune type 2 diabetes mellitus and/or syndrome x | |
WO2019106851A1 (ja) | 非アルコール性脂肪性肝疾患(naflad)および/または非アルコール性脂肪性肝炎(nash)、および/または肝脂肪性変性の治療と予防に適した、配合剤 | |
US20070179123A1 (en) | Methods and compositions for treating diseases associated with pathogenic proteins | |
US20130005650A1 (en) | Methods and compositions for treating diseases associated with pathogenic proteins | |
JP6914256B2 (ja) | 膵臓脂肪浸潤を予防または治療し、膵臓脂肪浸潤に起因する膵臓病変、糖尿病または他の関連症状を緩和するための組成物、および方法 | |
KR20220060362A (ko) | 이미다조피리딘 아미노푸라잔 유도체를 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
RU2779202C2 (ru) | Комбинация, содержащая декановую кислоту, для лечения эпилепсии |