KR20240014570A - 양전하성 응집-유도 방출 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
양전하성 응집-유도 방출 화합물 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240014570A KR20240014570A KR1020240010468A KR20240010468A KR20240014570A KR 20240014570 A KR20240014570 A KR 20240014570A KR 1020240010468 A KR1020240010468 A KR 1020240010468A KR 20240010468 A KR20240010468 A KR 20240010468A KR 20240014570 A KR20240014570 A KR 20240014570A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- pharmaceutically acceptable
- formula
- acceptable salt
- compound
- Prior art date
Links
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 title abstract description 11
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 title abstract description 11
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 50
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 45
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 claims abstract description 26
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 18
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 15
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 7
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000012871 anti-fungal composition Substances 0.000 claims description 6
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 3
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 claims description 3
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025226 lymphangitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 claims description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 abstract description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 19
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 8
- 101100377855 Artemia franciscana ABDA gene Proteins 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- ODHXBMXNKOYIBV-UHFFFAOYSA-N triphenylamine Chemical compound C1=CC=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ODHXBMXNKOYIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006142 Luria-Bertani Agar Substances 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 238000000733 zeta-potential measurement Methods 0.000 description 2
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUYOWCKBJFOGS-UHFFFAOYSA-N 2-[[10-(2,2-dicarboxyethyl)anthracen-9-yl]methyl]propanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C(=O)O)C(O)=O)=C(C=CC=C3)C3=C(CC(C(O)=O)C(O)=O)C2=C1 DNUYOWCKBJFOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 102100024023 Histone PARylation factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101001047783 Homo sapiens Histone PARylation factor 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229950010286 diolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HPWMACWMMZPMSS-UHFFFAOYSA-N ethane;sulfuric acid Chemical compound CC.OS(O)(=O)=O HPWMACWMMZPMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 150000005041 phenanthrolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001935 tetracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
양전하성 응집-유도 방출 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다. 일 측면에 따른 화합물은 우수한 수용성, 근적외선 방출 특성 및 높은 활성산소종 생성능을 갖고, 양전하에 따른 정전기적 상호작용을 통해 높은 신호 대 잡음비로 박테리아 및 진균과 같은 미생물 병원체를 고감도로 이미징할 수 있다. 이를 통해, 미생물 병원체를 효과적으로 표적할 수 있으면서도, 항생제 내성 없이 효율적인 항균 효과를 달성할 수 있어 기존의 감광제보다 우수한 특성을 갖는다. 따라서, 일 측면에 따른 화합물은 형광 이미징, 광역학적 항균 진단 및 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
Description
양전하성 응집-유도 방출 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
박테리아 및 진균(fungi)은 병원균 감염의 주요 원인으로 치명적 질병을 야기 및 사망률 증가와 같은 심각한 결과를 초래한다. 예를 들어, 진균 감염의 일종인 칸디다 알비칸스(Candida albicans, C. albicans)는 면역 저하 환자의 이환율(morbidity)과 사망률(mortality)의 주요 원인이며 매독(syphilis), 식인성 질환(foodborne diseases) 및 결핵(tuberculosis)과 같은 감염을 유발한다는 몇가지 증거가 확인되었다. 임상에서는, 여러 병원체로 인한 다중 미생물 감염(multimicrobial infections)이 환자들에게 만연하다. 항생제가 등장하였으나 이는 항생제 내성이라는 문제를 낳았고, 광범위한 항균제에 대한 보고는 아직까지도 거의 없는 실정이다. 따라서, 항균 저항성을 유발하지 않으면서도 미생물 병원체를 신속하게 포획 및 치료할 수 있는 신뢰할 수 있는 제제의 개발이 여전히 요구된다.
박테리아와 진균의 가장 큰 차이점은 세포벽의 화학적 구성이다. 그람양성 박테리아는 세포벽을 다공성으로 만들기 위해 원형질막 외부에 있는 두꺼운 교차결합 펩티도글리칸 층만 가지고 있는 반면, 그람음성 박테리아의 세포벽은 외막과 간헐적으로 교차결합된 얇은 펩티도글리칸 네트워크로 구성된다. 또한, 진균류는 β-글루칸, 키틴 및 만노단백질(mannoprotein)로 구성된 전형적인 세포벽을 가지고 있다. 박테리아와 진균의 세포벽은 모두 음전하를 띠며, 항균제는 양이온 그룹을 포함하도록 설계되어 박테리아 및 진균과의 상호작용을 조절한다.
한편, 형광이미징 기술은 고감도, 비침습성 및 간단한 조작 특성으로 인해 박테리아 검출 분야에서 관심을 받고 있으며, 암과 타 질병을 치료하는 하나의 기법인 광역학 치료(photodynamic therapy: PDT)는 미생물 병원체에 대한 감염치료에도 유망한 대안으로 제시되고 있다. 광역학적 항생제는 항균 내성을 유발하지 않으며, 비침습적 방식으로 광감작제(photosentizer: PS)를 활성화하여 세포독성 활성산소종(reactive oxygen species: ROS)을 생성해 빛을 조사하면 세균 불활성화를 유도할 수 있다. 그러나, 기존 광감작제는 고유한 형광 소광(fluorescence quenching) 현상으로 인해 응집체 형성 시 ROS 생성이 감소하여, 실제 임상에 적용 시 활성 효율이 보장되지 않는다는 한계가 있다.
따라서, 응집-유도 방출(Aggregation-Induced Emission: AIE) 특성을 가지면서도 박테리아, 진균 등의 미생물 병원체를 효과적으로 사멸시킬 수 있는 AIEgen의 개발이 요구된다.
본 발명자들은 우수한 수용성, 근적외선(near-infrared: NIR) 방출 특성 및 높은 활성산소종 생산성을 갖는 AIEgen을 제조하였고, 상기 화합물은 양전하를 가져 정전기적 상호작용을 통해 높은 신호 대 잡음비(signal-to-noise ratio)로 박테리아 및 진균을 고감도로 이미징할 수 있음을 확인하였다. 또한, 이를 통해 상기 화합물이 기존의 상업용 감광제보다 현저히 우수한 광역학 항균 효과를 나타내어 광의 조사에 따라 미생물 병원체를 효율적으로 사멸시킬 수 있고, 생체 내 적용 시 폐 감염을 현저히 억제할 수 있어 광역학 항균 요법에 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
일 측면은 양전하성 응집-유도 방출 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
다른 측면은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 광감작제를 제공하는 것이다.
또 다른 측면은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 항균 또는 항진균 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 측면은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 광역학 진단 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 측면은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 감염성 질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 측면은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 광역학 진단 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다.
본 명세서에서 용어 "포함"은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 추가 또는/및 개재할 수 있음을 나타내도록 사용된다.
본 명세서에서 용어 "이들의 조합"은 기재된 구성요소들 하나 이상과의 혼합 또는 조합되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "상호작용"은 직접 또는 간접적일 수 있고, 직접 결합을 포함하거나 또는 간접적으로 결합할 수 있으며, 결합은 다른 분자에 의해 매개될 수도 있다.
본 명세서에서 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1 등으로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1 등으로 표시되는 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들어, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 바이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트일 수 있다.
본 명세서에서, 치환기는 치환되지 않는 모그룹(mother group)에서 하나 이상의 수소가 다른 원자나 작용기를 교환됨에 의하여 유도된다. 다르게 기재하지 않으면, 어떠한 작용기가 "치환된" 것으로 여겨질 때, 그것은 상기 작용기가 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알케닐기, 탄소수 7 내지 40의 아릴기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다.
작용기가 "선택적으로 치환된다"고 기재되는 경우에, 상기 작용기가 상술한 치환기로 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서, "탄소수 a 내지 b"의 a 및 b는 특정 작용기(group)의 탄소수를 의미한다. 즉, 상기 작용기는 a 부터 b까지의 탄소원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, "탄소수 1 내지 4의 알킬렌기"는 1 내지 4의 탄소를 가지는 알킬렌기, 즉, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -(CH3)2C-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)- 및 -(CH3)2C-를 의미한다.
본 명세서에서, 본 명세서에서, "알킬"이라는 용어는 분지된 또는 분지되지 않은 지방족 탄화수소를 의미한다. 일 구현예에서 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 포함하나 반드시 이들로 한정되지 않으며, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일 구현예에서 알킬기는 1 내지 6의 탄소원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 탄소수 1 내지 6의 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 헥실 등일 수 있으나 반드시 이들로 한정되지 않는다.
본 명세서에서, "알케닐"이라는 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 의미한다. 알케닐기의 비제한적인 예로는 비닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐, 또는 이소부테닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, "아릴"라는 용어는 고리 골격이 오직 탄소만을 포함하는 방향족 고리, 고리 시스템(즉, 2개의 인접하는 탄소 원자들을 공유하는 2 이상의 융합된(fused) 고리), 또는 복수의 방향족 고리가 단일결합, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -Si(Ra)(Rb)-(Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 알킬기), 할로겐으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기, 또는 -C(=O)-NH-에 의하여 서로 연결된 고리를 의미한다. 아릴기가 고리 시스템이면, 상기 시스템에서 각각의 고리는 방향족이다. 예를 들어, 아릴기는 페닐기, 비페닐기, 나프틸기, 페날트레닐기(phenanthrenyl), 나프타세닐기(naphthacenyl) 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 상기 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 명세서에서, "헤테로아릴"이라는 용어는 N, O, P 또는 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리원자가 탄소인 모노시클릭(monocyclic) 또는 바이시클릭(bicyclic) 유기 화합물을 의미한다. 상기 헤테로아릴기는 탄소수는 특별히 한정되지 않으나 탄소수 2 내지 60일 수 있다. 상기 헤테로아릴기는 예를 들어, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴기, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴기, 치환 또는 비치환된 테트라졸릴기, 치환 또는 비치환된 옥사다이아졸릴기, 치환 또는 비치환된 옥사트리아졸릴기, 치환 또는 비치환된 싸이아트리아졸릴기, 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸릴기, 치환 또는 비치환된 벤조트리아졸릴기, 치환 또는 비치환된 피리디닐기, 치환 또는 비치환된 피리미디닐기, 치환 또는 비치환된 트리아지닐기, 치환 또는 비치환된 피라지닐기, 치환 또는 비치환된 피리다지닐기, 퀴놀린, 치환 또는 비치환된 이소퀴놀린, 치환 또는 비치환된 프탈라진, 치환 또는 비치환된 나프피리딘, 치환 또는 비치환된 퀴녹살린, 치환 또는 비치환된 퀴나졸린, 치환 또는 비치환된 아크리딘, 치환 또는 비치환된 페난트롤린 및 치환 또는 비치환된 페나진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상 또는 이들의 조합된 구조일 수 있다.
일 측면에 따라,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 1>
상기 화학식 1에서,
X는 O, S 또는 N일 수 있고,
A는 치환 또는 비치환된 C1-C4의 알킬기 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4의 알케닐기일 수 있고,
CY1은 하기 화학식 2로 표시되는 헤테로아릴기의 양이온일 수 있다.
<화학식 2>
상기 화학식 2에서,
R1은 C1-C12의 알킬 아미늄일 수 있고, 상기 아미늄은 하나 이상의 치환 또는 비치환된 C1-C12의 알킬기로 치환된 것일 수 있고,
R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C4의 알킬기 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 화학식 2의 R1은 하기 화학식 3으로 표시되는 C1-C12의 알킬 아미늄일 수 있다:
<화학식 3>
상기 화학식 3에서,
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로, 치환 또는 비치환된 C1-C12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고,
*는 상기 화학식 2의 질소(N) 원소와 연결되는 부위일 수 있다.
상기 화학식 1에서, 상기 X는 바람직하게는 S일 수 있다. 즉, 상기 X를 포함하는 헤테로고리는 티오펜(thiophene)일 수 있다. 상기 티오펜은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서 트리페닐아민(Triphenylamine: TPA); 및 CY1 및 A를 연결하는 티오펜 브릿지(thiophene bridge)로 존재할 수 있다. 상기 트리페닐아민은 전자 주개(electron donor)이자 상기 화합물에 응집-유도 방출 특성을 부여할 수 있다.
또한, 상기 A는 비닐(vinyl)기이고, 상기 CY1은 C1-C12의 알킬 아미늄으로 치환된 퀴놀린(quinoline) 양이온일 수 있다. 상기 알킬 아미늄으로 치환된 퀴놀린 양이온은 화합물 내에서 미생물 병원체에 대한 결합 부위를 제공하며, 전자 받개(electron acceptor)일 수 있다.
바람직하게는, 상기 화학식 3의 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로, 치환 또는 비치환된 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, R12는 치환 또는 비치환된 C1-C12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 화학식 3의 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로, 치환 또는 비치환된 C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, R12는 치환 또는 비치환된 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있다. 보다 더 바람직하게는, 상기 화학식 3은 N,N,N-트리메틸헥산-1-아미늄(N,N,N-trimethylhexan-1-aminium)일 수 있다.
따라서, 일 구현예에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다.
<화학식 4>
상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 퀴놀린의 질소(N) 원소와 퀴놀린 양이온의 치환기인 알킬 아미늄의 질소(N) 원소가 각각 양전하를 가져, 전체 화합물에서 이중양전하(double positive) 구조를 가질 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 알킬 아미늄은 4차 암모늄 염 상태로 존재하여 전체 화합물의 분자 전기-양성을 증가시킬 수 있다. 이러한 구조적 특성으로 인해, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 정전기적 상호작용을 통해 박테리아 또는 진균과 같은 미생물 병원체와 쉽게 결합할 수 있고, 고감도 이미징이 가능해 기존의 광감작제와 비교하여 보다 효과적인 광역학적 항균 또는 항진균 활성을 가질 수 있다.
상기 화합물은 응집-유도 방출(Aggregation-Induced Emission: AIE) 특성을 가질 수 있다.
응집-유도 방출 현상을 나타내는 형광체는 회전 또는 진동 자유도를 가진 화학구조를 보유하고 있어 저농도 용액에서는 분자가 에너지를 빛으로 방출하기보다 회전 운동이나 진동 운동을 통해 에너지를 소모한다. 그러나, 물질의 농도가 높아져 분자가 응집되거나 결정화되면 분자 운동이 제한되어 높은 발광 효율을 가진 형광 물질이 된다. 일 구현예에서, 상기 일 측면에 따른 화합물은 수용액 환경에서 응집 없이 용해될 수 있고, 원치 않는 응집 현상으로 인한 거짓 양성 신호가 발생하지 않음을 확인하였다. 또한, 기존 광민감제의 단점인 응집 시 형광이 줄어드는 문제를 응집유도발광체인 트리페닐아민(triphenylamine)의 도입으로 해결하며, 근적외선 영역의 형광을 방출할 수 있음을 확인하였다.
상기 화합물은 양전하 탄소 사슬 및 4차 암모늄 염 상태로 존재하는 구조적 특성에 따른 정전기적 상호작용으로 미생물 병원체에 효과적으로 결합할 수 있다.
또한, 상기 화합물은 광 조사 하에 활성산소종(Reactive Oxygen Species: ROS)을 생성하여 미생물 병원체의 사멸을 유도하는 것일 수 있다.
상기 활성산소종은 일중항 산소(singlet oxygen, 1O2) 및/또는 히드록실 라디칼(Hydroxyl radical, ·OH)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "미생물 병원체(microbial pathogen)"라는 용어는 바이러스, 세균 또는 박테리아, 진균 또는 곰팡이, 기생충, 리케차(Rickettsia), 원생동물 등 사람이나 동물의 체내에서 병을 일으키는 미생물을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 박테리아 또는 진균을 의미할 수 있다.
다른 측면에 따라,
전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 광감작제가 제공된다.
"광감작제(photosensitizer)"는 특정 파장의 빛을 조사하면 산소분자(O2)를 일중항 산소(singlet oxygen, 1O2)와 같은 활성산소종으로 변화시키거나, 새로운 라디칼을 만들거나 또는 새로운 화학종을 만들어내는 물질을 의미한다.
상기 광감작제의 형광 여기(excitation) 파장의 범위는 약 400 내지 730 nm일 수 있고, 바람직하게는 430 내지 700 nm일 수 있고, 보다 바람직하게는 450 내지 670nm일 수 있다. 또한, 상기 광감작제의 방출(emission) 파장의 범위는 약 550 내지 900nm일 수 있고, 바람직하게는 580 내지 880nm일 수 있고, 보다 바람직하게는 600 내지 850nm일 수 있다. 상기 발광 특성에 기인하여, 표적 미생물 병원체에 대한 선택적 결합 및/또는 축적이 가능하며, 이를 통해 생체 내(in vivo) 또는 시험관 내(in vitro)의 이미징이 가능할 수 있다.
상기 광감작제는 400 내지 700nm, 바람직하게는 430 내지 670nm의 백색광 파장 영역에서 광 조사에 의해 활성산소종(Reactive Oxygen Species: ROS)을 생성할 수 있다.
또 다른 측면에 따라,
전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 항균 조성물이 제공된다.
"항균 조성물"은 항균제, 항생제, 살균제, 방부제, 보존제 또는 제균제와 같은 의미일 수 있으며, 바람직하게는 그람양성 박테리아(또는 그람양성균) 및 그람음성 박테리아(또는 그람음성균)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성장 및 증식을 저지 또는 억제할 수 있는 물질을 의미한다.
일 구현예에 따른 상기 항균 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 그람양성균인 포도상구균(Staphylococcus), 연쇄상구균(Streptococcus), 폐렴쌍구균(Diplococcus pneumoniae), 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae), 그람음성균인 대장균(Escherichia), 폐렴막대균(Klebsiella pneumonia) 및 헤모필루스 인플루엔자균(Haemophilus influenzae)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 미생물 병원체에 대하여 항균활성을 가질 수 있고, 바람직하게는 포도상구균 또는 대장균에 대하여 항균활성을 가질 수 있으며, 보다 바람직하게는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 대장균(Escherichia coli) 및 ESBL-EC(extended spectrum β-lactamase producing-Escherichia coli)에 대하여 항균활성을 가질 수 있다.
또 다른 측면에 따라,
전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 항진균 조성물이 제공된다.
"항진균 조성물"은 곰팡이의 성장 및 증식을 억제할 수 있거나, 곰팡이를 사멸시킬 수 있는 물질을 의미하며, 본 명세서에서 용어 "진균"은 "곰팡이"와 혼용되어 사용될 수 있다.
일 구현예에 따른 상기 항진균 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 칸디다균(Candida), 폐포자충(Pneumocystis), 누룩곰팡이(Aspergillus) 및 불완전사상균(Hyphomycetes)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 미생물 병원체에 대하여 항진균 활성을 가질 수 있고, 바람직하게는 칸디다균에 대하여 항진균활성을 가질 수 있으며, 보다 바람직하게는 칸디다 알비칸스(Candida Albicans)에 대하여 항진균활성을 가질 수 있다.
또 다른 측면에 따라,
전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 광역학 진단 또는 치료용 조성물이 제공된다.
"광역학(photodynamic) 진단 또는 치료"는 빛에 반응하는 광감작제를 투여한 뒤 특정 파장의 빛을 쏘이면 감염원 또는 질병을 가진 세포에만 선택적으로 빛이 축적되어 치료적 효과를 나타내는 치료요법을 의미한다.
상기 광역학 진단 또는 치료는 400 내지 700nm, 바람직하게는 430 내지 670nm의 백색광을 조사하여 수행되는 것일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 광역학 치료는 광조사에 따른 항균 또는 항진균 활성에 의해 수행되는 것일 수 있다.
상기 조성물은 용매, 버퍼 용액 또는 이들의 혼합물에 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 첨가하고, 여기에 산, 및/또는 염기를 첨가하여 준비될 수 있다. 또한 상기 조성물은 당해 기술분야에서 사용할 수 있는 다른 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 조성물이 포함하는 용매, 산, 염기, 및 버퍼 용액의 함량은 요구되는 성능에 따라 적절히 조절될 수 있다. 또는 상기 조성물은 시료(sample)와 혼합될 수 있다. 상기 시료는 미생물(microorganism), 세포(cell), 및 조직(tissue) 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 생물학적 시료일 수 있으나, 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 생물학적 시료로 사용할 수 있는 것이라면 모두 가능하다.
상기 조성물은 총 중량에 대하여 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 0.0001 내지 50 중량%로 포함할 수 있으며, 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 더 포함할 수 있다.
상기 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥 내, 복강 내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
또 다른 측면에 따라,
전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 감염성 질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명에서, 감염성 질환의 "진단"은 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 말하며, 구체적으로 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 통해 감염성 질환의 발병 여부를 확인하는 것일 수 있다.
본 발명에서, 감염성 질환의 "치료"는 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 조성물을 투여하여 증세가 호전되거나, 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미할 수 있다.
상기 감염성 질환은 미생물 병원체에 의해 유발되는 식중독, 폐렴, 매독, 결핵, 복막염, 뇌막염, 개방성 상처 또는 상처의 감염, 골관절염, 담낭염, 요로감염증, 뇌수막염, 심내막염, 심근염, 심외막염, 관절염, 임질, 세균성 이질, 장염, 위염, 식도염, 대장염, 질염, 결막염, 중이염, 부비동염, 편도선염, 기관지염, 임파선염, 구내염, 피부염, 치은염, 방광염, 림프관염 및 패혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 약학적 조성물에는 추가적으로 담체, 부형제 또는 희석제 등이 더 포함될 수 있으며, 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리쓰리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 비정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 더 포함할 수도 있다.
예를 들어, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 약학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등과 같은 윤활제가 사용될 수도 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제 등이 예시될 수 있다. 비수성용제, 현탁제에는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 포함될 수 있다. 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양이 대상체에 투여될 수 있다. 상기 "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용이 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 다양한 경로를 통하여 대상에 투여될 수 있다. 투여방법에는 제한이 없으며, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에서 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 유효성분을 표적 세포로 전달할 수 있는 임의의 장치를 이용해 투여될 수도 있다.
본 발명에서 용어 "대상체"는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니 피그를 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로, 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직하게는, 1일 0.001 내지 100mg/체중kg으로, 보다 바람직하게는 0.01 내지 30mg/체중kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 여러번 나누어 투여할 수도 있다.
또 다른 측면에 따라,
1) 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 개체에 투여하는 단계; 및
2) 단계 1)의 개체에 광을 조사하는 단계를 포함하는 광역학 진단 또는 치료방법이 제공된다.
상기 광을 조사하는 단계는, 1분 내지 45분, 바람직하게는 5분 내지 30분 동안 400 내지 700nm 파장(백색광 파장), 바람직하게는 450 내지 670nm 파장 영역의 빛으로서 세기가 50 내지 300 mW/cm2, 바람직하게는 100 내지 250 mW/cm2, 보다 바람직하게는 100 내지 200 mW/cm2인 빛을 조사할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 당업자라면 목적에 따라 광 조사 조건을 적절히 달리하여 적용할 수 있다. 일 구체예에서는 박테리아의 경우 5분 내지 15분 동안 400 내지 700nm 파장 및 100 내지 200 mW/cm2 세기인 광을 조사하였을 때, 진균의 경우 15분 내지 25분 동안, 400 내지 700nm 파장 및 100 내지 200 mW/cm2 세기인 광을 조사하였을 때 유의한 사멸 효과(광역학적 항균 또는 항진균 효과)를 나타낼 수 있음을 확인하였다. 상기 투여하는 단계는, 경구적 또는 비경구적 방법으로 수행될 수 있다.
상기 방법은 단계 1) 및 단계 2) 사이에 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 개체의 표적 세포 및/또는 조직(감염 부위)에 축적되기 위한 소정의 시간을 허용하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 방법은 단계 2) 이후에 개체의 표적 세포 및/또는 조직의 위치를 확인하기 위한 이미징(imaging) 단계를 더 포함할 수 있다. 이는 광 조사에 의한 형광 또는 발광 이미지를 검출하여 시각화함으로써 수행될 수 있다.
상기 개체(subject)는 인간 또는 포유동물일 수 있다.
상기 광역학 진단 또는 치료방법은 감염성 질환을 검출 또는 진단함과 동시에 감염성 질환을 예방 치료하기 위한 것일 수 있다.
상기 방법은 시험관 내(in vitro) 또는 생체 내(in vivo)로 수행될 수 있다. 상기 방법이 시험관 내에서 수행되는 경우, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 개체로부터 분리된 조직, 세포 또는 그 배양물에 투여되는 것일 수 있다.
상기 광역학 진단 또는 치료방법은 시공간 선택성, 비침습성, 및 부작용의 감소와 같은 이점을 나타낼 수 있다.
일 측면에 따른 화합물은 우수한 수용성, 근적외선 방출 특성 및 높은 활성산소종 생성능을 갖고, 양전하에 따른 정전기적 상호작용을 통해 높은 신호 대 잡음비로 박테리아 및 진균과 같은 미생물 병원체를 고감도로 이미징할 수 있다. 이를 통해, 미생물 병원체를 효과적으로 표적할 수 있으면서도, 항생제 내성 없이 효율적인 항균 효과를 달성할 수 있어 기존의 감광제보다 우수한 특성을 갖는다. 따라서, 일 측면에 따른 화합물은 형광 이미징, 광역학적 항균 진단 및 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 DPTC의 1H NMR 스펙트럼(a) 및 13C NMR 스펙트럼(b) 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 DPTVQ의 1H NMR 스펙트럼(a) 및 13C NMR 스펙트럼(b) 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 화합물 4의 1H NMR 스펙트럼(a), 13C NMR 스펙트럼(b) 및 ESI-HRMS 분석 결과(c)를 나타낸 도이다.
도 4는 DPTVH의 1H NMR 스펙트럼(a), 13C NMR 스펙트럼(b) 및 ESI-HRMS 분석 결과(c)를 나타낸 도이다.
도 5는 합성예 1-4에 의해 얻은 DPTVH(화합물 1)의 광물리적 특성을 분석한 결과를 나타낸 도이다. A) 다양한 용매(Toluene, DCM, CHCl3, EA, ACN, MeOH, DMF, DMSO 및 DW)에서 DPTVH(10 μM)의 흡광도 스펙트럼(정규화). B) 톨루엔 분율(f Tol)을 점진적으로 증가시킨 DPTVH의 형광 스펙트럼 변화(f Tol: 0-90%). C) 톨루엔에서 DPTVH의 동적광산란(DLS) 분석 결과. D) 톨루엔에서 DPTVH의 SEM 관측 결과.
도 6은 합성예 1-4에 의해 얻은 DPTVH(화합물 1)의 광물리적 특성을 분석한 결과를 나타낸 도이다. A) DW에서 다양한 농도의 DPTVH(2-40 μM)의 흡수 스펙트럼 변화. B) DPTVH 농도와 흡수 스펙트럼 간의 상관관계 분석 결과. C) DW에서 DPTVH(2-40 μM)의 형광 스펙트럼 변화, λex = 530 nm.
도 7은 합성예 1-4에 의해 얻은 DPTVH(화합물 1)의 다양한 용매(톨루엔, DMSO 및 DW)에서의 틴달 효과(Tyndall effect)를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 백색광(25 mW/cm2) 조사 하에서, Ce6(10 μM, B), DQVTA(10 μM, C), Rose Bengal(10 μM, D) 및 DPTVH (10 μM, E)의 일중항 산소(1O2) 생성능을 확인한 결과를 나타낸 도이다. A) 서로 다른 시간(0-300초)의 백색광 조사 하에서 ABDA(50 μM)의 흡수 스펙트럼 변화. B) 내지 E) 일중항 산소(1O2)에 의한 ABDA 분해 과정. F) 백색광 및 Ce6, DQVTA, Rose Bengal, DPTVH 존재 하의 ABDA(50 μM) 분해율(정규화). A 및 A0은 378 nm에서의 ABDA 흡수율이다.
도 9는 백색광(25 mW/cm2 , 0-30분) 조사 하에서 DW에서의 DPTVH의 광안정성(Photo-stability)을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 10은 광조사 없이, 또는 백색광(25 mW/cm2) 조사 하에 서로 다른 농도(0, 0.5, 1.0 및 2.0 μM)의 AIEgen DPTVH로 처리한 그람(+) S.aureus(A-D), 그람(-) E.coli(E-H), 그람(-) ESBL-EC(I-L) 및 진균(-) C.albicans(M-P)를 육안으로 관찰한 결과를 나타낸 도이다. 백색광은 박테리아의 경우 10분, 진균의 경우 20분간 조사하였다.
도 11은 광조사 없이(A1, B1, C1, D1, E1 및 F1), 또는 백색광(25 mW/cm2) 조사 하(A2, B2, C2, D2, E2 및 F2)에 서로 다른 농도(0 및 3.0 μM)의 DQVTA로 처리한 그람(+) S.aureus를 육안으로 관찰한 결과를 나타낸 도이다. 백색광은 10분 동안 조사하였다.
도 12는 광조사 없이, 또는 백색광(25 mW/cm2) 조사 하에 상업용 광감작제(1 μM)인 MB(A-C), Ce6(D-F) 및 PpIX(G-I)를 처리한 그람(+) S.aureus, 그람(-) E.coli, 그람(-) ESBL-EC를 육안으로 관찰한 결과를 나타낸 도이다. 백색광은 10분간 조사하였다.
도 13은 AIEgen(3 μM, A 및 D) 및 Hoechst 33342(1 μg/mL, B 및 E)를 30분 동안 처리한 그람(+) S.aureus, 그람(-) E.coli의 공초점 이미지를 나타낸 도이다. Scale bar = 2 μm.
도 14는 DW에서 AIEgen DPTVH로 전처리 또는 전처리 되지 않은 그람(+) S.aureus(우측), 그람(-) E.coli(좌측)의 ζ-전위를 나타낸 도이다.
도 15는 합성예 1-4에 의해 얻은 DPTVH(화합물 1)의 광역학적 항균 활성을 확인한 결과를 나타낸 도이다. A) 내지 C) 광조사 없이, 또는 백색광(25 mW/cm2) 조사 하에 서로 다른 농도(0, 100, 200, 300, 500, 1000, 2000, 3000 nM)의 AIEgen DPTVH를 처리한 그람(+) S.aureus(A), 그람(-) E.coli(B), 및 그람(-) ESBL-EC(C)의 콜로니 수. D) 내지 O) 광조사 없이, 또는 백색광(25 mW/cm2) 조사 하에 AIEgen DPTVH(3.0 μM)를 처리한 그람(+) S.aureus(D-G), 그람(-) ESBL-EC(H-K) 및 진균 C. albicans(L-O)의 SEM 이미지. 백색광은 박테리아의 경우 10분, 진균의 경우 20분간 조사하였다.
도 16은 합성예 1-4에 의해 얻은 DPTVH(화합물 1)의 생체 내(in vivo) 광역학적 항균 활성을 확인한 결과를 나타낸 도이다. A) 그람(+) S.aureus 감염된 마우스 모델의 제작 과정. B) 내지 E) S.aureus 감염 1일, 3일, 6일 후 마우스 상처를 촬영한 사진. F) 내지 I) DPTVH와 함께 백색광 조사 또는 조사 없이 처리한 상처 조직으로부터 얻은 박테리아 배양물의 플레이트 사진. J) 서로 다르게 처리된 상처 조직의 콜로니 카운트. K) 관찰 기간 동안의 마우스 체중 변화(n = 3).
도 17은 치료 6일 후 상처 조직의 H&E 염색 결과(상단 패널) 및 이를 확대한 도(하단 패널)이다.
도 18은 합성예 1-4에 의해 얻은 DPTVH를 이용한 광역학적 항균 또는 항진균 치료를 모식화한 도이다.
도 2는 DPTVQ의 1H NMR 스펙트럼(a) 및 13C NMR 스펙트럼(b) 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 화합물 4의 1H NMR 스펙트럼(a), 13C NMR 스펙트럼(b) 및 ESI-HRMS 분석 결과(c)를 나타낸 도이다.
도 4는 DPTVH의 1H NMR 스펙트럼(a), 13C NMR 스펙트럼(b) 및 ESI-HRMS 분석 결과(c)를 나타낸 도이다.
도 5는 합성예 1-4에 의해 얻은 DPTVH(화합물 1)의 광물리적 특성을 분석한 결과를 나타낸 도이다. A) 다양한 용매(Toluene, DCM, CHCl3, EA, ACN, MeOH, DMF, DMSO 및 DW)에서 DPTVH(10 μM)의 흡광도 스펙트럼(정규화). B) 톨루엔 분율(f Tol)을 점진적으로 증가시킨 DPTVH의 형광 스펙트럼 변화(f Tol: 0-90%). C) 톨루엔에서 DPTVH의 동적광산란(DLS) 분석 결과. D) 톨루엔에서 DPTVH의 SEM 관측 결과.
도 6은 합성예 1-4에 의해 얻은 DPTVH(화합물 1)의 광물리적 특성을 분석한 결과를 나타낸 도이다. A) DW에서 다양한 농도의 DPTVH(2-40 μM)의 흡수 스펙트럼 변화. B) DPTVH 농도와 흡수 스펙트럼 간의 상관관계 분석 결과. C) DW에서 DPTVH(2-40 μM)의 형광 스펙트럼 변화, λex = 530 nm.
도 7은 합성예 1-4에 의해 얻은 DPTVH(화합물 1)의 다양한 용매(톨루엔, DMSO 및 DW)에서의 틴달 효과(Tyndall effect)를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 백색광(25 mW/cm2) 조사 하에서, Ce6(10 μM, B), DQVTA(10 μM, C), Rose Bengal(10 μM, D) 및 DPTVH (10 μM, E)의 일중항 산소(1O2) 생성능을 확인한 결과를 나타낸 도이다. A) 서로 다른 시간(0-300초)의 백색광 조사 하에서 ABDA(50 μM)의 흡수 스펙트럼 변화. B) 내지 E) 일중항 산소(1O2)에 의한 ABDA 분해 과정. F) 백색광 및 Ce6, DQVTA, Rose Bengal, DPTVH 존재 하의 ABDA(50 μM) 분해율(정규화). A 및 A0은 378 nm에서의 ABDA 흡수율이다.
도 9는 백색광(25 mW/cm2 , 0-30분) 조사 하에서 DW에서의 DPTVH의 광안정성(Photo-stability)을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 10은 광조사 없이, 또는 백색광(25 mW/cm2) 조사 하에 서로 다른 농도(0, 0.5, 1.0 및 2.0 μM)의 AIEgen DPTVH로 처리한 그람(+) S.aureus(A-D), 그람(-) E.coli(E-H), 그람(-) ESBL-EC(I-L) 및 진균(-) C.albicans(M-P)를 육안으로 관찰한 결과를 나타낸 도이다. 백색광은 박테리아의 경우 10분, 진균의 경우 20분간 조사하였다.
도 11은 광조사 없이(A1, B1, C1, D1, E1 및 F1), 또는 백색광(25 mW/cm2) 조사 하(A2, B2, C2, D2, E2 및 F2)에 서로 다른 농도(0 및 3.0 μM)의 DQVTA로 처리한 그람(+) S.aureus를 육안으로 관찰한 결과를 나타낸 도이다. 백색광은 10분 동안 조사하였다.
도 12는 광조사 없이, 또는 백색광(25 mW/cm2) 조사 하에 상업용 광감작제(1 μM)인 MB(A-C), Ce6(D-F) 및 PpIX(G-I)를 처리한 그람(+) S.aureus, 그람(-) E.coli, 그람(-) ESBL-EC를 육안으로 관찰한 결과를 나타낸 도이다. 백색광은 10분간 조사하였다.
도 13은 AIEgen(3 μM, A 및 D) 및 Hoechst 33342(1 μg/mL, B 및 E)를 30분 동안 처리한 그람(+) S.aureus, 그람(-) E.coli의 공초점 이미지를 나타낸 도이다. Scale bar = 2 μm.
도 14는 DW에서 AIEgen DPTVH로 전처리 또는 전처리 되지 않은 그람(+) S.aureus(우측), 그람(-) E.coli(좌측)의 ζ-전위를 나타낸 도이다.
도 15는 합성예 1-4에 의해 얻은 DPTVH(화합물 1)의 광역학적 항균 활성을 확인한 결과를 나타낸 도이다. A) 내지 C) 광조사 없이, 또는 백색광(25 mW/cm2) 조사 하에 서로 다른 농도(0, 100, 200, 300, 500, 1000, 2000, 3000 nM)의 AIEgen DPTVH를 처리한 그람(+) S.aureus(A), 그람(-) E.coli(B), 및 그람(-) ESBL-EC(C)의 콜로니 수. D) 내지 O) 광조사 없이, 또는 백색광(25 mW/cm2) 조사 하에 AIEgen DPTVH(3.0 μM)를 처리한 그람(+) S.aureus(D-G), 그람(-) ESBL-EC(H-K) 및 진균 C. albicans(L-O)의 SEM 이미지. 백색광은 박테리아의 경우 10분, 진균의 경우 20분간 조사하였다.
도 16은 합성예 1-4에 의해 얻은 DPTVH(화합물 1)의 생체 내(in vivo) 광역학적 항균 활성을 확인한 결과를 나타낸 도이다. A) 그람(+) S.aureus 감염된 마우스 모델의 제작 과정. B) 내지 E) S.aureus 감염 1일, 3일, 6일 후 마우스 상처를 촬영한 사진. F) 내지 I) DPTVH와 함께 백색광 조사 또는 조사 없이 처리한 상처 조직으로부터 얻은 박테리아 배양물의 플레이트 사진. J) 서로 다르게 처리된 상처 조직의 콜로니 카운트. K) 관찰 기간 동안의 마우스 체중 변화(n = 3).
도 17은 치료 6일 후 상처 조직의 H&E 염색 결과(상단 패널) 및 이를 확대한 도(하단 패널)이다.
도 18은 합성예 1-4에 의해 얻은 DPTVH를 이용한 광역학적 항균 또는 항진균 치료를 모식화한 도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
모든 화학약품은 추가 정제없이 상업 공급업체로부터 구입하여 사용하였다. 사용된 용매들은 표준 방법에 의해 정제하였다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 Bruker 300 MHz 분광광도계로 측정하였다. 고분해능 질량분석기 분석은 KBSI(한국기초과학연구원)의 MassLynx 4.1 소프트웨어에서 구동되는 Synapt G2-HDMS 질량 분석기(Waters, Manchester, UK)에서 수행하였다. 형광 스펙트럼 및 UV 스펙트럼은 실온에서 1cm 광경로 셀을 사용하여 얻었고, 형광 방출 스펙트럼은 FS-2 형광 분광광도계(Scinco)를 사용하여 얻었다. UV 흡수 스펙트럼은 Thermo Scientific Evolution 201 UV-Vis 분광광도계로 기록하였다. 박테리아의 공초점 이미지는 KBSI에서 LSM780 NLO(Carl zeiss)를 사용하여 획득하였다. SEM 이미지는 10.0 kV의 가속 전압에서 작동하는 JMS-6700F, JEOL에서 수집하였다. 동적광산란(DLS) 및 ζ-전위는 Nano-ZS(Malvern)를 사용하여 측정하였다.
하기 합성예에 의해 제조된 화합물에 대한 반응스킴 1은 다음과 같다:
<반응스킴 1>
반응스킴 1에서와 같이, 전자 주개(donor)이자 분자에 AIE 특성을 부여하는 트리페닐아민(TPA, 화합물 1)을 공액(conjugated) 티오펜 브릿지로 전자 받개(acceptor)이자 미생물 병원체에 대한 결합 부위를 제공하는 퀴놀린(quinolone) 양이온에 연결시켜 AIEgen DPTVH를 합성하였다. 상기 퀴놀린 양이온은 측쇄(side chain)에 4차 암모늄기가 추가되어 AIEgen DPTVH의 분자 전기-양성(molecular electro-positivity)이 증가하여 정전기적 상호작용(electrostatic interaction)을 통해 박테리아 또는 진균과 쉽게 결합할 수 있다.
합성예 1. DPTC
상기 반응스킴 1의 화합물 1(1.94g, 6mM), 화합물 2(1.12g, 7.2mM), K2CO3(2.48 g, 18 mM) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(346 mg, 0.3 mM)을 MeOH/톨루엔(v/v = 1:1, 100 mL) 혼합 용액에 첨가하여 환류(reflux)하는 조건으로 24시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 압력을 감소시켜 용매를 증발시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 DPTC 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다(1.15 g, yield 54%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.88 (s, 1H), 7.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35-7.29 (m, 5H), 7.18-7.08 (m, 8H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 182.64, 154.36, 149.13, 146.94, 141.08, 137.48, 129.52, 127.27, 126.16, 125.20, 123.90, 122.89, 122.39.
합성예 2. DQVTA
상기 반응스킴 1의 화합물 3(710 mg, 2 mM), 화합물 4(572 mg, 4 Mm) 및 염화벤조일(394 mg, 2 mM) 용액을 N2 분위기하에 무수 DMF 5mL에 첨가하여 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 물에 넣고 DCM으로 추출한 후 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 압력을 감소시켜 용매를 증발시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 163 mg의 TPA-S-Q를 수득하였다(yield 17%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 16.9, 8.2 Hz, 2H), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.64-7.42 (m, 6H), 7.38-7.27 (m, 4H), 7.22-7.06 (m, 10H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 150.13, 148.79, 147.85, 147.36, 145.08, 142.46, 140.41, 130.13, 129.73, 129.44, 129.39, 129.34, 128.00, 127.68, 126.61 126.53, 126.19, 124.79, 124.59, 123.42, 123.31, 122.83, 121.12, 116.35.
합성예 3. 화합물 4
상기 반응스킴 1의 화합물 3(10 mL, 65 mM)을 0℃ 하에 THF(10 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물에 DW(11 mL)를 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 그런 다음, 트리메틸아민용액(3.96 M, 14 mL, 55.44 mM)을 병에 첨가하고 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 방치한 뒤, 에터 및 DW를 첨가하였다. 수성상을 에터로 3회 세척하고 압력을 감소시켜 용매를 제거하였다. 고체를 이소프로판올에서 끓여 실온까지 냉각시켰다. 결정을 여과에 의해 제거하고, 감압하여 용매를 제거하여 추가 정제 없이 화합물 4를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3.70-3.59 (m, 2H), 3.46 (s, 9H), 3.43-3.37 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.44 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 66.71, 53.49, 33.62, 32.23, 27.61, 25.47, 25.30, 23.05. ESI-MS: m/z calcd for C9H21BrN+ [M]+ 222.0852, found. 222.0857.
합성예 4. DPTVH
상기 반응스킴 1의 DQVTA(240 mg, 0.5 mM) 및 화합물 4(150 mg, 0.5 mM)를 건조 톨루엔(10 mL)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류(reflux)하는 조건으로 밤새 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 그런 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 DPTVH 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다(86 g, yield 11%).
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ = 9.08 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.33-8.17 (m, 3H), 8.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.9, 6.4 Hz, 3H), 7.42 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 4H), 7.15-7.07 (m, 6H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.98- 4.91 (m, 2H), 3.12-3.11 (m, 11H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, MeOD): δ = 153.54, 150.04, 148.80, 147.13, 146.22, 145.10, 139.28, 138.31, 136.56, 135.12, 134.75, 129.24, 129.09, 126.92, 126.60, 126.13, 124.89, 123.66, 122.11, 118.46, 116.58, 115.14, 66.21, 61.10, 56.70, 52.10, 29.26, 25.66, 22.29. ESI-MS: m/z calcd for C42H45N3S2+ [M]2+ 311.6662, found. 311.6662.
분석예 1. 광물리적(photophysical) 특성 분석
합성예 1~4에 의해 얻은 DPTVH(화합물 1)에 대하여 형광 발광 스펙트럼 분석을 수행하였다. 형광 발광 스펙트럼은 FS-2 분광광도계(Scinco)로 기록하였다.
도 5의 A)를 참조하면, DPTVH(10 μM)는 다양한 용매(톨루엔, DCM, CHCl3, EA, CAN, MeOH, DMF, DMSO 및 DW)에서 514-574 nm의 가시광선 영역에 흡수 피크가 집중되었으며, 이는 백색광이 DPTVH에 대한 여기 원(excitation source)으로 작용할 수 있음을 나타낸다.
도 6의 A) 및 B)를 참조하면, DPTVH(2-40 μM)의 농도가 증가함에 따라 흡광도와 좋은 선형 관계를 나타냄을 확인할 수 있다. 명백한 형광 피크는 확인되지 않았으며, 이를 통해 DPTVH는 DW에서 응집 없이 우수한 용해도를 가짐을 확인하였다. 상기 DPTVH의 특성을 고려하여, DMSO/Tol 혼합 용액에서 AIE 특성을 분석하였다. 도 5의 B)를 참조하면, 톨루엔을 0% 에서 60%까지 첨가하면 DPTVH의 뒤틀린 분자 내 전하-이동(twisted intramolecular charge transfer: TICT) 특성으로 인해 형광 강도가 약간 감소하나, 톨루엔 체적 분율(volume fraction of toluene: f Tol)이 80%인 경우 DPTVH의 방출 강도가 현저히 증가하고 청색편이됨을 확인할 수 있다. 또한, DPTVH가 근적외선 영역의 형광을 방출할 수 있음을 확인할 수 있다. 톨루엔 내 DPTVH에 대한 동적광산란(DLS) 분석 및 SEM 분석을 수행한 결과를 나타낸 도 5의 C), D), 및 틴달(Tyndall) 효과 실험 결과를 나타낸 도 7을 참조하면, 상기 결과는 DPTVH의 나노입자 형성에 기인한 것임을 알 수 있다.
분석예 2. 세포 내 일중항 산소(
1
O
2
) 검출 이미징
9,10-안트라세네디일-비스(메틸렌)디말로닉산(ABDA, 50 μM)을 일중항 산소(singlet oxygen) 인디케이터로 사용하여, 빛 조사 하의 Ce6(10 μM), Rose Bengal(10 μM), DQVTA(10 μM) 및 DPTVH(10 μM)의 일중항 산소의 생성 정도를 분석하였다. 시료 혼합물(ABDA + 용액 내 프로브)에 백색광(25 mW/cm2)을 10초 간격으로 300초간 조사한 후, UV-visible 분광광도계로 ABDA(50 μM)의 흡광도를 측정하였다.
도 8의 A) 내지 F)를 참조하면, DPTVH의 일중항 산소 인디케이터 분해율(decomposition rate)은 상업용 감광제인 Ce6 및 Rose Bengal을 포함하는 다른 화합물들 대비 현저히 높음을 확인할 수 있다. 상기 결과를 통해, AIEgen DPTVH의 일중항 산소 생성능이 강력함을 알 수 있다. 또한, 도 9를 참조하면, 30분 동안 동일한 광 조사 하에서 DPTVH의 흡광 강도가 변하지 않았으며, 이를 통해 일 측면에 따른 DPTVH는 높은 일중항 산소 생성능뿐만 아니라 높은 광안정성(photostability)을 가짐을 확인할 수 있다.
분석예 3. 광역학적 항균 효과
3-1. 박테리아 배양
항균 실험을 위해 E.coli O157:H7(그람음성, ATCC 43894), S.aureus(그람양성, ATCC 25923), ESBL E.coli(그람 음성, ATCC BAA-198) 및 C.albicans(진균, ATCC 10231)를 사용하였다. 4 종류의 박테리아의 각 균주를 아가 플레이트에서 스트리킹 기법으로 밤새 성장시켜 단일 콜로니를 수득하였다. 아가 플레이트에서 분리한 몇 개의 콜로니를 200 rpm의 진탕 속도, 37℃ 조건으로 4mL의 배양 배지(Luria-Bertani, LB Broth)에서 3-6시간 동안 배양하였다. 박테리아의 농도를 모니터링하기 위해 600nm에서 광학 밀도(OD)를 사용하였고, 박테리아 실험 전 박테리아 용액의 OD 600 nm를 1.0으로 조절하였다.
3-2. 광역학적 항균 효과
박테리아를 5000 rpm에서 원심분리하여 수확하고 PBS로 3회 세척하였다. 그런 다음, 1mL 배지에서 나온 박테리아 침전물을 1mL의 멸균된 DW에 재현탁하여 박테리아 저장 용액을 제조하였다. 항균 측정을 위한 시료를 만들기 위해 100uL의 박테리아 저장 용액을 DPTVH 또는 MB(메틸렌 블루)와 다양한 농도(0-3 μM)로 1mL 시료에 혼합하고 200 rpm의 진탕 속도, 37℃조건으로 2시간 동안 배양하였다. 각 시료 200μL에 백색광(할로겐 램프, 500W, 25mW/cm2)을 10분간 조사하였다. 조사된 시료를 멸균된 DW로 10배 희석하고 희석액 200μL를 LB 아가 플레이트에 놓고 얇게 펴발랐다. 그런 다음, 플레이트를 37℃에서 밤새 배양하였다. 통상적인 플레이트 계수 방법을 사용하여 생존 박테리아의 수를 결정하였다.
도 10을 참조하면, DPTVH는 동일한 조건에서 광조사 부재 하의 그람양성균(도 10의 B1, C1 및 D1) 대비 광조사 부재 하의 그람음성균(도 10의 F1, G1 및 H1)에 더 많은 독성을 보여, 1.0 μM 이상의 농도에서 광조사 부재 하에 E.coli을 사멸시킬 수 있음을 확인하였다. 상기 결과는 DPTVH가 그람음성 박테리아 외막 상의 음으로 하전된 LPS와 강력하게 상호작용하여, 지질 A(lipid A)의 음으로 하전된 인산염(phosphate) 그룹과 교차결합된 2가 양이온(Ca2+ 또는 Mg2+)들을 대체하여 LPS 구조를 안정화시킬 수 있음을 시사한다. LPS 코팅(coating)의 불안정화는 투과성 장벽에 "균열(crack)"을 형성하여 DPTVH가 주변 세포질 공간으로 침투할 수 있도록 함으로써 DPTVH와 그람음성 박테리아 간의 강력한 상호작용을 가능하게 한다. 한편, S.aureus와 E.coli는 광조사 하에서 0.5 μM의 낮은 농도로도 효과적으로 사멸되었다(도 10의 A2, B2; 및 E2, F2). AIEgen DPTVH는 내성 음성 박테리아 ESBL-EC에 대해 명백한 암(dark) 독성이 없었으나, 백색광 조사 하에서 ESBL-EC를 사멸시킬 수 있었다(도 10의 I2, J2). 또한, 백색광(25mW/cm2)을 10분 동안 조사 시 항균 효율이 크게 향상되었다.
이와 같은 항균 효율이 DPTVH의 고유한 분자 구조에 기인한 것인지 확인하기 위하여, 상기 합성예 2에 따른 DQVTA를 사용하여 동일한 실험을 수행하였다. 도 11을 참조하면, 모든 균주에서 박테리아 콜로니는 DQVTA(3 μM) 처리 여부, 광조사 유무에 관계 없이 변하지 않음을 확인하였다. 상기 결과를 통해, AIEgen DPTVH가 광범위한 미생물 병원체에 대해 더 강력한 항균 효과를 가지고 있음을 알 수 있었다.
나아가, DPTVH의 우수한 성능을 입증하기 위해 상업용 감광제와의 항균 효과를 비교하였다. 도 12를 참조하면, MB와 Ce6은 그람양성균에 대해 광역학적 항균 활성을 보였지만, 그람음성균에 대해서는 유의한 효과를 확인할 수 없었다(도 12의 A 내지 F). PplX의 경우 그람양성균 및 그람음성균 모두에 대하여 유의한 항균 효과를 나타내지 않았다(도 12의 G 내지 I). 상기 결과를 통해, 일 측면에 따른 AIEgen DPTVH는 기존 감광제 대비 미생물 병원체에 대한 현저히 우수한 항균 활성을 가짐을 알 수 있었다.
분석예 4. 항균 메커니즘 분석
4-1. 공초점 현미경 관측
박테리아를 5000 rpm에서 원심분리하여 수확하고 PBS로 3회 세척하였다. 그런 다음, 0.5mL 배지에서 나온 박테리아 침전물을 0.5mL의 3 μM DPTVH 용액 및 1 μg/mL Hoechst 33342이 포함된 멸균된 DW에 재현탁하여 30분 동안 배양하였다. 각 시료를 현미경 유리 슬라이드에 위치시키고, 생성된 박테리아 현탁액을 원심분리한 뒤 상층액은 제거하였다.
도 13을 참조하면, 그람양성 S.aureus 및 그람음성 E.coli를 AIEgen DPTVH로 30분간 염색한 결과, 명백한 NIR 형광 신호가 생성됨을 확인하였다. 상기 결과를 통해, DPTVH가 박테리아 막에 부착되었음을 알 수 있었다.
4-2. ζ-전위 측정
박테리아를 5000 rpm에서 원심분리하여 수확하고 PBS로 3회 세척하였다. 그런 다음, 1mL 배지에서 나온 박테리아 침전물을 1mL의 멸균된 DW에 재현탁하여 박테리아 저장 용액을 제조하고, 이를 200 rpm의 진탕 속도, 37℃조건으로 10분 동안 배양하였다. 배양 후, 상기 용액을 원심분리하고, DW로 세척하여 ζ-전위 측정에 사용하였다.
도 14를 참조하면, S.aureus의 ζ-전위는 DPTVH와 함께 배양한 후에도 유의하게 변화하지 않았다. 이는 그람양성균의 세포벽은 표면에 노출되지 않고, 내부에 AIEgen을 묻어둘 수 있을 만큼 두껍기 때문인 것으로 생각되었다. 반면, E.coli의 ζ-전위는 DPTVH와 함께 배양한 후 더욱 양이온성 전하를 띠게 됨을 확인하여, DPTVH와의 상호작용이 더 강력함을 알 수 있었다.
플레이트 카운팅 방법으로 AIEgen DPTVH의 항균 내성에 대한 정량적 평가를 후속적으로 수행하였다. 도 15의 A) 및 B)를 참조하면, AIEgen이 그람음성 박테리아(도 15의 B)에 미치는 광조사 부재 하의 독성(dark toxicity) 및 광역학적 항균 효과는 그람양성 박테리아(도 15의 A)보다 명백하게 나타났으며, 이는 DPTVH의 "자기-촉진(self-promoted)" 흡수 메커니즘에 기인한 것으로 생각되었다. 또한, 도 15의 C)를 참조하면, 10분 간의 백색광(25mW/cm2) 조사 시, DPTVH는 3 μM의 농도에서 ESBL-EC의 성장을 거의 100% 억제함을 확인하였다. 그러나, 동일 조건에서 MB는 유의한 광역학적 항균 효과를 나타내지 않았고, 박테리아 성장을 50% 정도 억제하는 것에 그쳤다.
4-3. SEM 관측
추가적인 증거를 얻기 위해, SEM을 사용하여 박테리아 및 진균의 형태학적 변화를 시각화하였다. 먼저, 박테리아를 5000 rpm에서 원심분리하여 수확하고 PBS로 3회 세척하였다. 그런 다음, 1mL 배지에서 나온 박테리아 침전물을 1mL의 3 μM DPTVH 용액이 포함된 멸균된 DW에 재현탁하여 200 rpm의 진탕 속도, 37℃조건으로 2시간 동안 배양하였다. 각 시료 1000 μL에 백색광(할로겐 램프, 25mW/cm2)을 10분간 조사하였다. 생성된 박테리아 현탁액을 원심분리하고 상층액을 제거하였다. 그런 다음, 시료들을 4℃에서 2% 파라포름알데히드에 밤새 고정시켰다. DW로 3회 세척한 후, 상기 박테리아를 단계적 농도의 에탄올(30%, 50%, 75%, 85%, 95%(1회), 100%(2회))에서 각각 10분 동안 탈수시켰다. 탈수된 시료 10μL를 실리콘 웨이퍼 조각 위에 두었다. 건조 후, 시료표면을 백금으로 코팅하여 SEM 실험을 수행하였다.
도 15를 참조하면, 대조군의 경우 박테리아와 진균의 가장자리와 몸체가 깨끗하게 관찰되었고(도 15의 D, E, H, I, L 및 M), 어두운 곳에서 AIEgen DPTVH로 처리한 경우 박테리아의 붕괴와 함께 막 융합이 관찰됨을 확인할 수 있다(도 15의 F, G). 대조적으로, 진균의 경우 복잡한 외부 구조로 인해 형태상 유의적인 변화는 관찰되지 않았다(도 15의 N). 10분 및 20분 동안 백색광 조사 시에는, 모든 박테리아 및 진균이 크게 붕괴되고 변형된 형태를 나타냄을 확인할 수 있다(도 15의 G, K, O). 상기 SEM 결과는 플레이트 카운팅 방법으로 평가된 항균 효율의 결과와 일치한다.
분석예 5. 생체 내 항균효과 확인
5-1. 그람양성
S.aureus
감염 마우스 모델의 제조
생체 내 DPTVH의 광역학적 항균 효과를 추가적으로 평가하기 위해 그람양성 S.aureus 감염 마우스 모델을 제조하였다. 먼저, BALB/c 마우스(약 20g)를 마취시키고, 척추의 등쪽 옆구리 피부를 제거하여 각 래트에 1.0 x 1.0cm2의 열린 절상(open excision wounds)을 내었다. 그람(+) S.aureus(108 CFU/mL) 50μL를 마우스의 각 상처에 감염시켰다. AIEgen 처리 그룹의 경우, 50 μL의 DPTVH(3 μM)를 각 상처에 20분 동안 첨가하였다. 그런 다음, 상처에 50mW/cm2 전력 밀도의 빛을 30분 동안 조사하였다. AIEgen DPTVH 주입 및 백색광 조사는 3일 동안 하루에 한 번 수행하였다. 상처 부위는 카메라로 촬영하고 매일 상처 직경을 측정하였다. 6일 동안의 치료 후, 마우스의 감염 조직 내 박테리아의 양을 확인하기 위해 감염 조직을 분리하여 생리 식염수로 균질화 한 후 생리 식염수로 1000배 희석하였다. 20 μL의 박테리아 용액을 LB 아가 플레이트에 분무하고 37℃에서 배양하였다. 24시간 후, 분석을 위해 플레이트상의 박테리아 콜로니를 계수하였다. 다른 조직은 조직학적 분석을 위해 4% 파라포름알데히드에 고정하였다.
도 16의 B) 내지 E)를 참조하면, 박테리아를 주입한 모든 그룹은 어느 정도의 화농이 유발되었고, 치료를 전혀 하지 않거나 광조사 없이 AIEgen만을 처리한 경우 감염 후 6일 째에 화농 정도가 심각해졌음을 확인할 수 있다. 반면, 광조사와 함께 AIEgen DPTVH를 처리한 경우 화농이 현저히 감소하여 DPTVH는 광역학적 항균 활성으로 상처의 세균 감염을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인하였다.
감염 후 6일째의 감염 부위로부터 유래된 균질화된 조직 분산액의 LB-아가 플레이트에서 콜로니 번호를 계수하여 DPTVH의 항균 효과를 추가적으로 평가하였다. 도 16의 F) 내지 J)를 참조하면, DPTVH와 함께 광조사한 그룹은 박테리아 콜로니가 거의 관찰되지 않았고, 다른 그룹은 박테리아 콜로니가 9.84 x 107 CFU/g로 계수되었음을 확인할 수 있다. 상기 결과를 통해, DPTVH는 광조사 하에서 우수한 항균 효과를 발휘함을 알 수 있었다. 마우스의 체중에서는 유의한 변화가 관찰되지 않았다(도 16의 K).
5-3. 조직학적 분석
조직학적 분석을 위해, 감염 후 6일째에 수집한 조직 및 주요 장기(심장, 간, 비장, 폐 및 신장 포함)를 4% 파라포름알데히드에 고정 및 파라핀에 포매(embedding)하고, 표준 프로토콜에 따라 H&E 염색을 수행하였다.
도 17을 참조하면, 감염된 조직에서 많은 호중구(neutrophils)가 관찰된 반면, 광조사 하에서 AIEgen DPTVH로 처리된 박테리아(S.aureus) 감염 조직은 호중구가 현저히 적은 숫자로 관찰됨을 확인할 수 있다. 또한, 광조사 하에서 DPTVH로 처리된 조직은 신생혈관이 유도되어 상처회복이 촉진됨을 확인하였다. 상기 결과를 통해, DPTVH는 생체 내에서 우수한 광역학적 항균 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.
상기 분석예들로부터, 일 측면에 따른 화합물은 우수한 수용성, 광안정성, 근적외선 방출 특성 및 높은 활성산소종 생산성을 가져 박테리아 및 진균과 같은 미생물 병원체의 효과적인 사멸이 가능함을 확인하였다. 또한, 병원체 인식 구조인 양전하 탄소 사슬이 정전기적 상호작용을 통해 박테리아 및 진균에 강력하게 결합하여 기존 광감작제의 단점을 극복하고, 높은 신호 대 잡음비로 미생물 병원체들을 고감도로 이미징할 수 있음을 확인하였다. 따라서, 일 측면에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 형광 이미징, 광역학 항균 또는 치료 요법, 감염성 질환의 치료 등에 유용하게 사용될 것으로 기대된다.
전술한 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (18)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
<화학식 1>
상기 화학식 1에서,
X는 S이고,
A는 비닐(vinyl)기이고,
CY1은 하기 화학식 2로 표시되는 그룹이고,
<화학식 2>
상기 화학식 2에서,
R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-C4의 알킬기이고,
R4는 상기 화학식 1 중 A와 연결되는 부위이고,
R1은 하기 화학식 3으로 표시되는 그룹이고,
<화학식 3>
상기 화학식 3에서,
R9, R10 및 R11는 각각 독립적으로, C1-C4의 직쇄 알킬기이고,
R12는 C6의 직쇄 알킬기이고,
*는 상기 화학식 2의 질소(N) 원소와 연결되는 부위이다. - 청구항 1에 있어서,
상기 화학식 3의 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로, 메틸기 또는 에틸기인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 청구항 1에 있어서,
상기 화학식 3의 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로, 메틸기인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 청구항 1에 있어서,
상기 화학식 2의 R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소, 메틸기 또는 에틸기인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 청구항 1에 있어서,
상기 화학식 2의 R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 또는 메틸기인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 청구항 1에 있어서,
상기 화학식 2의 R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 청구항 1에 있어서,
상기 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
<화학식 4>
. - 청구항 1에 있어서,
상기 화합물은 응집-유도 방출(Aggregation-Induced Emission: AIE) 특성을 갖는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 청구항 1에 있어서,
상기 화합물은 정전기적 상호작용으로 미생물 병원체에 결합하는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 청구항 1에 있어서,
상기 화합물은 광 조사 하에 활성산소종(Reactive Oxygen Species: ROS)을 생성하여 미생물 병원체의 사멸을 유도하는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 광감작제.
- 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 항균 조성물.
- 청구항 12에 있어서,
상기 조성물은 그람양성 박테리아 및 그람음성 박테리아로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상에 대하여 항균활성을 가지는 것인, 항균 조성물. - 청구항 12에 있어서,
상기 조성물은 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 대장균(Escherichia coli) 및 ESBL-EC(extended spectrum β-lactamase producing-Escherichia coli)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 미생물 병원체에 대하여 항균활성을 가지는 것인, 항균 조성물. - 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 항진균 조성물.
- 청구항 15에 있어서,
상기 조성물은 칸디다 알비칸스(Candida Albicans)에 대하여 항진균활성을 가지는 것인, 항진균 조성물. - 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 감염성 질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 감염성 질환은 미생물 병원체에 의해 유발되는 식중독, 폐렴, 매독, 결핵, 복막염, 뇌막염, 개방성 상처 또는 상처의 감염, 골관절염, 담낭염, 요로감염증, 뇌수막염, 심내막염, 심근염, 심외막염, 관절염, 임질, 세균성 이질, 장염, 위염, 식도염, 대장염, 질염, 결막염, 중이염, 부비동염, 편도선염, 기관지염, 임파선염, 구내염, 피부염, 치은염, 방광염, 림프관염 및 패혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 감염성 질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물. - 1) 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계; 및
2) 단계 1)의 인간을 제외한 개체에 광을 조사하는 단계를 포함하는 감염성 질환의 진단 또는 치료방법으로서,
상기 감염성 질환은 미생물 병원체에 의해 유발되는 식중독, 폐렴, 매독, 결핵, 복막염, 뇌막염, 개방성 상처 또는 상처의 감염, 골관절염, 담낭염, 요로감염증, 뇌수막염, 심내막염, 심근염, 심외막염, 관절염, 임질, 세균성 이질, 장염, 위염, 식도염, 대장염, 질염, 결막염, 중이염, 부비동염, 편도선염, 기관지염, 임파선염, 구내염, 피부염, 치은염, 방광염, 림프관염 및 패혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 감염성 질환의 진단 또는 치료방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020240010468A KR20240014570A (ko) | 2020-12-28 | 2024-01-23 | 양전하성 응집-유도 방출 화합물 및 이의 용도 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200184087A KR20220093417A (ko) | 2020-12-28 | 2020-12-28 | 양전하성 응집-유도 방출 화합물 및 이의 용도 |
| KR1020240010468A KR20240014570A (ko) | 2020-12-28 | 2024-01-23 | 양전하성 응집-유도 방출 화합물 및 이의 용도 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020200184087A Division KR20220093417A (ko) | 2020-12-28 | 2020-12-28 | 양전하성 응집-유도 방출 화합물 및 이의 용도 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240014570A true KR20240014570A (ko) | 2024-02-01 |
Family
ID=82402074
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020200184087A KR20220093417A (ko) | 2020-12-28 | 2020-12-28 | 양전하성 응집-유도 방출 화합물 및 이의 용도 |
| KR1020240010468A KR20240014570A (ko) | 2020-12-28 | 2024-01-23 | 양전하성 응집-유도 방출 화합물 및 이의 용도 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020200184087A KR20220093417A (ko) | 2020-12-28 | 2020-12-28 | 양전하성 응집-유도 방출 화합물 및 이의 용도 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (2) | KR20220093417A (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115960084B (zh) * | 2022-12-30 | 2024-03-15 | 中山大学 | 一种花菁修饰的联吡啶衍生物的制备方法及光催化抗菌应用 |
-
2020
- 2020-12-28 KR KR1020200184087A patent/KR20220093417A/ko active Application Filing
-
2024
- 2024-01-23 KR KR1020240010468A patent/KR20240014570A/ko active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20220093417A (ko) | 2022-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20240014570A (ko) | 양전하성 응집-유도 방출 화합물 및 이의 용도 | |
| US10722582B2 (en) | Targeted antimicrobial photodynamic therapy | |
| CN112521381B (zh) | 具有不同正电荷的aie光敏剂及其制备方法和抗菌应用 | |
| CN109790165A (zh) | 抗微生物剂及其制备和使用方法 | |
| Kulu et al. | Effects of metal ion in cationic Pd (II) and Ni (II) phthalocyanines on physicochemical and photodynamic inactivation properties | |
| EA017702B1 (ru) | Способ лечения инфекционного заболевания | |
| US20210171533A1 (en) | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same | |
| Wang et al. | A new class of nitrobenzoic acid-based AIE photosensitizers for highly efficient photodynamic antibacterial therapy | |
| US20210228721A1 (en) | Aggregation induced emission-bacteriophage bioconjugates | |
| CN112159355B (zh) | 对氨基水杨酸氟喹诺酮类衍生物及其中间体、制备方法和应用 | |
| CN111943868B (zh) | 一种含二乙胺的吖嗪联肼类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN112409352B (zh) | 一类莫西沙星类药物衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN111187226B (zh) | 一种特异性杀伤革兰氏阴性菌的化合物及制备方法和应用 | |
| US20120172289A1 (en) | Multifunctional glycopeptide antibiotic derivatives for fluorescent imaging and photoactive antimicrobial therapy | |
| KR102608893B1 (ko) | 화합물, 이를 포함하는 항균용 조성물, 및 상기 항균용 조성물을 포함하는 광감각제 | |
| CN113171470B (zh) | 聚集诱导发光分子—噬菌体生物偶联物 | |
| WO2019234509A2 (en) | Aminomethylamidine and methylamidine antimicrobial compounds | |
| KR100493576B1 (ko) | 임의로치환된8-시아노-1-사이클로프로필-7-(2,8-디아자비사이클로-[4.3.0]-노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산및그의유도체 | |
| CN103804393B (zh) | 马波沙星稀土螯合物及其合成方法和应用 | |
| US20220162245A1 (en) | Antimicrobial agent | |
| US20170319606A1 (en) | Hydrosoluble hydroxybisphosphonic derivatives of doxorubicin | |
| Su et al. | Hydantoin Derivative Dimers as Broad-spectrum Antimicrobial Agents against ESKAPE Pathogens with Enhanced Killing Rate and Stability | |
| CN115925585A (zh) | 氯福克酚衍生物、抗菌药物及制备方法与应用 | |
| WO2023007325A1 (en) | METALLO-β-LACTAMASE INHIBITORS | |
| WO2020115547A2 (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-one antimicrobial compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent |