KR20240012445A - 트리아졸릴 아크릴아미드의 헤테로아릴 유도체 및 결정질 형태의 합성 방법 - Google Patents
트리아졸릴 아크릴아미드의 헤테로아릴 유도체 및 결정질 형태의 합성 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240012445A KR20240012445A KR1020237043266A KR20237043266A KR20240012445A KR 20240012445 A KR20240012445 A KR 20240012445A KR 1020237043266 A KR1020237043266 A KR 1020237043266A KR 20237043266 A KR20237043266 A KR 20237043266A KR 20240012445 A KR20240012445 A KR 20240012445A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- structural formula
- compound represented
- crystalline form
- solvent
- formula vii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 107
- -1 triazolyl acrylamide Chemical compound 0.000 title claims description 84
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 184
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 71
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 65
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 102100029095 Exportin-1 Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 108700002148 exportin 1 Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 101100485284 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CRM1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 101150094313 XPO1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 101100004408 Arabidopsis thaliana BIG gene Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 101100485279 Drosophila melanogaster emb gene Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 59
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 45
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 19
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical group CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical group [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical group [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 claims description 4
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 claims description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 50
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 33
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 18
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 16
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 14
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 13
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 10
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 10
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 10
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 8
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 8
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 8
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 7
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 6
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JFBAVWVBLRIWHM-AWNIVKPZSA-N (e)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-2-pyrimidin-5-ylprop-2-enamide Chemical compound C=1N=CN=CC=1/C(C(=O)N)=C\N(N=1)C=NC=1C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 JFBAVWVBLRIWHM-AWNIVKPZSA-N 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical group CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 4
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 4
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 3
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 3
- 101000770943 Homo sapiens Exportin-1 Proteins 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 3
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 208000010572 basal-like breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 208000022993 cryopyrin-associated periodic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 3
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 3
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 3
- 201000008205 supratentorial primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 3
- 210000000239 visual pathway Anatomy 0.000 description 3
- 230000004400 visual pathway Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZRRRFSJFQTGGB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazinane-2,4,6-trithione Chemical compound S=C1NC(=S)NC(=S)N1 WZRRRFSJFQTGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBLDTXFLAHKYFJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,5-tetramethyloxolane Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)O1 BBLDTXFLAHKYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl salicylate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFLWPAGYTPJSEY-CODXZCKSSA-N 4-[2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethoxy]-4-oxobutanoic acid;hydrate Chemical compound O.O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AFLWPAGYTPJSEY-CODXZCKSSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOCUOMKMBMEYQV-GSLJADNHSA-N 9alpha-Fluoro-11beta,17alpha,21-trihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ZOCUOMKMBMEYQV-GSLJADNHSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 2
- OMWAYQCCKDAUKM-UHFFFAOYSA-N C=CC(NC1=C(C2=CC=CC=C2)NN=N1)=O Chemical compound C=CC(NC1=C(C2=CC=CC=C2)NN=N1)=O OMWAYQCCKDAUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003274 CINCA syndrome Diseases 0.000 description 2
- 101001059929 Caenorhabditis elegans Forkhead box protein O Proteins 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N Guaiazulene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 2
- 208000004059 Male Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N Narceine Chemical compound OC(=O)C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)CC1=C(CCN(C)C)C=C(OCO2)C2=C1OC DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010070594 PFAPA syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000033014 Plasma cell tumor Diseases 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010091356 Tumor Protein p73 Proteins 0.000 description 2
- 102000018252 Tumor Protein p73 Human genes 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 2
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 2
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000030239 cerebral astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 2
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 2
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 229950006240 hydrocortisone succinate Drugs 0.000 description 2
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 201000003175 male breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000010907 male breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 2
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 208000010403 panophthalmitis Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940046159 pegylated liposomal doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N phenyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl ethyl ether Chemical compound CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- WVTKBKWTSCPRNU-KYJUHHDHSA-N (+)-Tetrandrine Chemical compound C([C@H]1C=2C=C(C(=CC=2CCN1C)OC)O1)C(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2C[C@@H]2N(C)CCC3=CC(OC)=C(OC)C1=C23 WVTKBKWTSCPRNU-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N (1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-yl) propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CC(C)N(C)CC1C UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- INTCGJHAECYOBW-APWZRJJASA-N (2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-ol Chemical compound C([C@](O)([C@@H](CN(C)C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 INTCGJHAECYOBW-APWZRJJASA-N 0.000 description 1
- LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;(4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol;1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6 Chemical compound Cl.Cl.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N 0.000 description 1
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- BOLDZXRCJAJADM-AAXBYHQXSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;sulfuric acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OS(O)(=O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC BOLDZXRCJAJADM-AAXBYHQXSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- IPYWNMVPZOAFOQ-NABDTECSSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 IPYWNMVPZOAFOQ-NABDTECSSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004643 (C1-C12) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004641 (C1-C12) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMTXUPIIESNLPW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroxy-3-(pentadeca-8,11-dienyl)benzene Natural products CCCC=CCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O RMTXUPIIESNLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZMSHBOVYPIYOB-UHFFFAOYSA-N 1,4-diphenylpyrazolidine-3,5-dione Chemical compound O=C1NN(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1C1=CC=CC=C1 ZZMSHBOVYPIYOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SARMGXPVOFNNNG-UHFFFAOYSA-N 1-[amino-(4-chloroanilino)methylidene]-2-propan-2-ylguanidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)N=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SARMGXPVOFNNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLVXAUNDHWERBM-IVGWJTKZSA-N 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-n-[(2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl]acetamide Chemical compound CC1=C(CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XLVXAUNDHWERBM-IVGWJTKZSA-N 0.000 description 1
- BOFYHBVFGWJLIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethoxy]-n-phenylbenzamide Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 BOFYHBVFGWJLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANMLJLFWUCQGKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)anilino]-3-pyridinecarboxylic acid (3-oxo-1H-isobenzofuran-1-yl) ester Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2C(=CC=CN=2)C(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)=C1 ANMLJLFWUCQGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJBCTCGUOQYZHK-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoate;(5-amino-1-carboxypentyl)azanium Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[NH3+].CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O JJBCTCGUOQYZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BURBNIPKSRJAIQ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BURBNIPKSRJAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCHHJFVNQPPLJK-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyphenolate;1h-imidazol-1-ium Chemical class C1=CNC=N1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O XCHHJFVNQPPLJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MECVOSKQBMPUFG-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyphenolate;morpholin-4-ium Chemical compound C1COCCN1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O MECVOSKQBMPUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFRVYYGHSPLXSZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-methylbutane Chemical compound CCOC(C)(C)CC KFRVYYGHSPLXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJABSZITRMATFL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenylfuran-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=C1 UJABSZITRMATFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGIYVSWKKVZRK-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-5-ylprop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C(=C)C1=CN=CN=C1 KXGIYVSWKKVZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARRXYBJLBIVAK-UEMSJJPVSA-N 3-[(8e,11e)-pentadeca-8,11-dienyl]benzene-1,2-diol;3-[(8e,11e)-pentadeca-8,11,14-trienyl]benzene-1,2-diol;3-[(8e,11e,13e)-pentadeca-8,11,13-trienyl]benzene-1,2-diol;3-[(e)-pentadec-8-enyl]benzene-1,2-diol;3-pentadecylbenzene-1,2-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.CCCCCC\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.CCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.C\C=C\C=C\C\C=C\CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O.OC1=CC=CC(CCCCCCC\C=C\C\C=C\CC=C)=C1O QARRXYBJLBIVAK-UEMSJJPVSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 3-hydroxymorphinan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 0.000 description 1
- IYROWZYPEIMDDN-UHFFFAOYSA-N 3-n-pentadec-8,11,13-trienyl catechol Natural products CC=CC=CCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O IYROWZYPEIMDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- KNKRHSVKIORZQB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC=C1O KNKRHSVKIORZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMKNHLPRDSWAHW-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-1,2-diphenylpyrazolidine-3,5-dione;4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NCCS1.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 IMKNHLPRDSWAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEUAEICGCMSYCQ-UHFFFAOYSA-N 4-n-(7-chloroquinolin-1-ium-4-yl)-1-n,1-n-diethylpentane-1,4-diamine;dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 AEUAEICGCMSYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- DVEQCIBLXRSYPH-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-1-cyclohexylbarbituric acid Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NC(=O)N1C1CCCCC1 DVEQCIBLXRSYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 6alpha-Fluoroprednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001257 Adenoviral conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000809 Alumel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037540 Alveolar soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 description 1
- 206010073941 Anorectal human papilloma virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003402 Arthropod sting Diseases 0.000 description 1
- 208000006740 Aseptic Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009766 Blau syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 239000003341 Bronsted base Substances 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O Chemical compound CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N 0.000 description 1
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M Choline salicylate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033379 Chorioretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010073140 Clear cell sarcoma of soft tissue Diseases 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARPLCFGLEYFDCN-CDACMRRYSA-N Clocortolone acetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(C)=O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O ARPLCFGLEYFDCN-CDACMRRYSA-N 0.000 description 1
- 208000021089 Coats disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000003606 Congenital Rubella Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010010619 Congenital rubella infection Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010010736 Conjunctival ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000002077 Coxsackievirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010058202 Cystoid macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 108700036803 Deficiency of interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- BQTXJHAJMDGOFI-NJLPOHDGSA-N Dexamethasone 21-(4-Pyridinecarboxylate) Chemical compound O=C([C@]1(O)[C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)COC(=O)C1=CC=NC=C1 BQTXJHAJMDGOFI-NJLPOHDGSA-N 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 206010053776 Eosinophilic cellulitis Diseases 0.000 description 1
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015084 Episcleritis Diseases 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000017259 Extragonadal germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010015993 Eyelid oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000034846 Familial Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000028506 Familial Exudative Vitreoretinopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 description 1
- 208000035690 Familial cold urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N Halofantrine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C([C@@H](O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 206010019889 Hereditary neuropathic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 208000000203 Hyaline Membrane Disease Diseases 0.000 description 1
- DLVOSEUFIRPIRM-KAQKJVHQSA-N Hydrocortisone cypionate Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(CCC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCC1CCCC1 DLVOSEUFIRPIRM-KAQKJVHQSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000018208 Hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 206010051151 Hyperviscosity syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032571 Infant acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023849 Laryngeal papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 1
- 206010059239 Leukaemic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 1
- 201000011062 Li-Fraumeni syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000035719 Maculopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000030070 Malignant epithelial tumor of ovary Diseases 0.000 description 1
- 206010025557 Malignant fibrous histiocytoma of bone Diseases 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N Medrysone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]21 GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N 0.000 description 1
- WESWYMRNZNDGBX-YLCXCWDSSA-N Mefloquine hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 WESWYMRNZNDGBX-YLCXCWDSSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027201 Meningitis aseptic Diseases 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072219 Mevalonic aciduria Diseases 0.000 description 1
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N Mofezolac (TN) Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC(CC(O)=O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 102100022691 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710126825 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010028974 Neonatal respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- BRZANEXCSZCZCI-UHFFFAOYSA-N Nifenazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C)C(C)=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1 BRZANEXCSZCZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N Normorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N 0.000 description 1
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 241001420836 Ophthalmitis Species 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025618 Paget disease of nipple Diseases 0.000 description 1
- 208000024024 Paget disease of the nipple Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001440127 Phyllodes Species 0.000 description 1
- 208000033624 Phyllodes tumor of the breast Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000021161 Plasma cell disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 206010064714 Radiation retinopathy Diseases 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 1
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010038748 Restrictive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000008709 Retinal Telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001949 Retinal Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007527 Retinal artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038926 Retinopathy hypertensive Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 201000007981 Reye syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000025316 Richter syndrome Diseases 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N Salicin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1)c1c(CO)cccc1 NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010068771 Soft tissue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- UNZIDPIPYUMVPA-UHFFFAOYSA-M Sulpyrine Chemical compound O.[Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 UNZIDPIPYUMVPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 244000223014 Syzygium aromaticum Species 0.000 description 1
- 235000016639 Syzygium aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N Tiaramide hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCO)CCN1C(=O)CN1C(=O)SC2=CC=C(Cl)C=C21 UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008526 Wells syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010048031 Wound dehiscence Diseases 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- RACDDTQBAFEERP-PLTZVPCUSA-N [2-[(6s,8s,9s,10r,13s,14s,17r)-6-chloro-17-hydroxy-10,13-dimethyl-3,11-dioxo-6,7,8,9,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1([C@@H](Cl)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]2(C)CC1=O RACDDTQBAFEERP-PLTZVPCUSA-N 0.000 description 1
- RUJMJVDZRXMDLY-QFDDTMGGSA-N [2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] (2s)-2,6-diaminohexanoate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RUJMJVDZRXMDLY-QFDDTMGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OGWGWBWZZQJMNO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;5-bromo-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1O OGWGWBWZZQJMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 208000037950 acute febrile pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 229960001900 algestone Drugs 0.000 description 1
- CXDWHYOBSJTRJU-SRWWVFQWSA-N algestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 CXDWHYOBSJTRJU-SRWWVFQWSA-N 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229950004361 allylprodine Drugs 0.000 description 1
- KGYFOSCXVAXULR-UHFFFAOYSA-N allylprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CCN(C)CC1CC=C KGYFOSCXVAXULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 1
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MANKSFVECICGLK-UHFFFAOYSA-K aloxiprin Chemical compound [OH-].[Al+3].CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O MANKSFVECICGLK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N alpha-salicin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N alphaprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(OC(=O)CC)CCN(C)C[C@@H]1C UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- 229960001349 alphaprodine Drugs 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- WEUCPZFPBXPCQU-UHFFFAOYSA-K aluminum;2-acetyloxybenzoate;dihydroxide Chemical compound O[Al+]O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O WEUCPZFPBXPCQU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000008524 alveolar soft part sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N amfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008930 amfenac Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- ISRODTBNJUAWEJ-UHFFFAOYSA-N amixetrine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCC(C)C)CN1CCCC1 ISRODTBNJUAWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063284 ammonium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 description 1
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000000576 arachnoid Anatomy 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- 229960000981 artemether Drugs 0.000 description 1
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 1
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 1
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 description 1
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 description 1
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005149 bendazac Drugs 0.000 description 1
- BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N bendazac Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004277 benorilate Drugs 0.000 description 1
- FEJKLNWAOXSSNR-UHFFFAOYSA-N benorilate Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)=O FEJKLNWAOXSSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 description 1
- RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N benzylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N 0.000 description 1
- 208000005980 beta thalassemia Diseases 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000008873 bone osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012172 borderline epithelial tumor of ovary Diseases 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029610 breast phyllodes tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 description 1
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229950003872 bucolome Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960003354 bumadizone Drugs 0.000 description 1
- FLWFHHFTIRLFPV-UHFFFAOYSA-N bumadizone Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C(C(O)=O)CCCC)NC1=CC=CC=C1 FLWFHHFTIRLFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- QTNZYVAMNRDUAD-UHFFFAOYSA-N butacetin Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 QTNZYVAMNRDUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011189 butacetin Drugs 0.000 description 1
- UULSXYSSHHRCQK-UHFFFAOYSA-N butibufen Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(CC(C)C)C=C1 UULSXYSSHHRCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002973 butibufen Drugs 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002561 chemical irritant Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000003763 chloroplast Anatomy 0.000 description 1
- 229950006229 chloroprednisone Drugs 0.000 description 1
- 229960002328 chloroquine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002688 choline salicylate Drugs 0.000 description 1
- 201000008863 chondroblastic osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 201000000292 clear cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960004299 clocortolone Drugs 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229950001647 clometacin Drugs 0.000 description 1
- DGMZLCLHHVYDIS-UHFFFAOYSA-N clometacin Chemical compound CC=1N(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DGMZLCLHHVYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001209 clonixin Drugs 0.000 description 1
- CLOMYZFHNHFSIQ-UHFFFAOYSA-N clonixin Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O CLOMYZFHNHFSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009185 clopirac Drugs 0.000 description 1
- SJCRQMUYEQHNTC-UHFFFAOYSA-N clopirac Chemical compound CC1=CC(CC(O)=O)=C(C)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 SJCRQMUYEQHNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002219 cloprednol Drugs 0.000 description 1
- YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N cloprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C=C(Cl)C2=C1 YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- KIKLDWULAZATJG-YZZSNFJZSA-M codeine methylbromide Chemical compound [Br-].C([C@H]1[C@H]([N+](CC[C@@]112)(C)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC KIKLDWULAZATJG-YZZSNFJZSA-M 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960003871 codeine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- CYZWCBZIBJLKCV-RMKNXTFCSA-N cropropamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(CC)N(CCC)C(=O)\C=C\C CYZWCBZIBJLKCV-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- 229950008982 cropropamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000010549 croup Diseases 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 201000010206 cystoid macular edema Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N deracoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003314 deracoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 description 1
- 229950003851 desomorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- HGKAMARNFGKMLC-RBUKOAKNSA-N dexoxadrol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2OC(OC2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 HGKAMARNFGKMLC-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- 229950004665 dexoxadrol Drugs 0.000 description 1
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 description 1
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 description 1
- 239000011929 di(propylene glycol) methyl ether Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 229950001059 diampromide Drugs 0.000 description 1
- RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N diampromide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)CC(C)N(C)CCC1=CC=CC=C1 RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001536 difenpiramide Drugs 0.000 description 1
- PWHROYKAGRUWDQ-UHFFFAOYSA-N difenpiramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1NC(=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PWHROYKAGRUWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004154 diflorasone Drugs 0.000 description 1
- BOBLHFUVNSFZPJ-JOYXJVLSSA-N diflorasone diacetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(C)=O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BOBLHFUVNSFZPJ-JOYXJVLSSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N dihydroartemisinin methyl ether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N dimenoxadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(C)C)(OCC)C1=CC=CC=C1 RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011187 dimenoxadol Drugs 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CANBGVXYBPOLRR-UHFFFAOYSA-N dimethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)C)C1=CC=CS1 CANBGVXYBPOLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005563 dimethylthiambutene Drugs 0.000 description 1
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UUCMDZWCRNZCOY-UHFFFAOYSA-N ditazole Chemical compound O1C(N(CCO)CCO)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 UUCMDZWCRNZCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005067 ditazole Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N doxycycline hyclate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].CCO.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N 0.000 description 1
- 229960001172 doxycycline hyclate Drugs 0.000 description 1
- 229940056176 drotrecogin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 1
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229950003247 elesclomol Drugs 0.000 description 1
- BKJIXTWSNXCKJH-UHFFFAOYSA-N elesclomol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=S)N(C)NC(=O)CC(=O)NN(C)C(=S)C1=CC=CC=C1 BKJIXTWSNXCKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 229940069590 eltanexor Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004202 endocervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- HLNLBEFKHHCAMV-UHFFFAOYSA-N enfenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 HLNLBEFKHHCAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010996 enfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021373 epidemic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036566 epidermal hyperplasia Effects 0.000 description 1
- 238000009162 epigenetic therapy Methods 0.000 description 1
- 229950003801 epirizole Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009841 epithelial lesion Effects 0.000 description 1
- ZOWQTJXNFTWSCS-IAQYHMDHSA-N eptazocine Chemical compound C1N(C)CC[C@@]2(C)C3=CC(O)=CC=C3C[C@@H]1C2 ZOWQTJXNFTWSCS-IAQYHMDHSA-N 0.000 description 1
- 229950010920 eptazocine Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960000514 ethenzamide Drugs 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FRQSLQPWXFAJFO-UHFFFAOYSA-N ethoxymethyl 2-(2,6-dichloro-3-methylanilino)benzoate Chemical compound CCOCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC(C)=C1Cl FRQSLQPWXFAJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M ethyl 1,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-1-ium-3-carboxylate;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=C[N+](C)=C21 SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N ethylmethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)CC)C1=CC=CS1 MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006111 ethylmethylthiambutene Drugs 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006902 exudative vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010015907 eye allergy Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960000588 flunixin Drugs 0.000 description 1
- NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N flunixin Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229950011300 fluoresone Drugs 0.000 description 1
- PRNNIHPVNFPWAH-UHFFFAOYSA-N fluoresone Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 PRNNIHPVNFPWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003590 fluperolone Drugs 0.000 description 1
- HHPZZKDXAFJLOH-QZIXMDIESA-N fluperolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](OC(C)=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O HHPZZKDXAFJLOH-QZIXMDIESA-N 0.000 description 1
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 description 1
- YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N fluprednidene Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N 0.000 description 1
- 229960000618 fluprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229950004250 fluproquazone Drugs 0.000 description 1
- ZWOUXWWGKJBAHQ-UHFFFAOYSA-N fluproquazone Chemical compound N=1C(=O)N(C(C)C)C2=CC(C)=CC=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 ZWOUXWWGKJBAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000671 formocortal Drugs 0.000 description 1
- QNXUUBBKHBYRFW-QWAPGEGQSA-N formocortal Chemical compound C1C(C=O)=C2C=C(OCCCl)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QNXUUBBKHBYRFW-QWAPGEGQSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001650 glafenine Drugs 0.000 description 1
- GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N glafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000852 glomerular disease Toxicity 0.000 description 1
- 229960004410 glucametacin Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002389 glycol salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229960002350 guaiazulen Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002383 halcinonide Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940115747 halobetasol Drugs 0.000 description 1
- 229960003242 halofantrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002475 halometasone Drugs 0.000 description 1
- GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N halometasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C(Cl)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 208000025070 hereditary periodic fever syndrome Diseases 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- FWFVLWGEFDIZMJ-FOMYWIRZSA-N hydrocortamate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CN(CC)CC)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FWFVLWGEFDIZMJ-FOMYWIRZSA-N 0.000 description 1
- 229950000208 hydrocortamate Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003331 hydrocortisone cypionate Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 201000001948 hypertensive retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002595 ibuproxam Drugs 0.000 description 1
- BYPIURIATSUHDW-UHFFFAOYSA-N ibuproxam Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NO)C=C1 BYPIURIATSUHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000037951 infantile gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002857 isoflupredone Drugs 0.000 description 1
- 229960003317 isoflupredone acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N isomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009272 isomethadone Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N isoxepac Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011455 isoxepac Drugs 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 1
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N larotaxel dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N 0.000 description 1
- 201000000089 larynx squamous papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000037954 latent HSV-1 infection Diseases 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- YEJZJVJJPVZXGX-MRXNPFEDSA-N lefetamine Chemical compound C([C@@H](N(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YEJZJVJJPVZXGX-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229950008279 lefetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229950007939 levophenacylmorphan Drugs 0.000 description 1
- RCYBMSQOSGJZLO-BGWNEDDSSA-N levophenacylmorphan Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CC(=O)C1=CC=CC=C1 RCYBMSQOSGJZLO-BGWNEDDSSA-N 0.000 description 1
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 1
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003768 lonazolac Drugs 0.000 description 1
- XVUQHFRQHBLHQD-UHFFFAOYSA-N lonazolac Chemical compound OC(=O)CC1=CN(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XVUQHFRQHBLHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- YYINWHOQKIUBNL-UHFFFAOYSA-N magnesium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Mg] YYINWHOQKIUBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- UUVIQYKKKBJYJT-ZYUZMQFOSA-N mannosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@@H](OS(C)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](OS(C)(=O)=O)COS(C)(=O)=O UUVIQYKKKBJYJT-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229960000733 mannosulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005329 mefloquine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000037970 metastatic squamous neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229940042053 methotrimeprazine Drugs 0.000 description 1
- VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N methotrimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-aminolevulinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)CN YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005033 methyl aminolevulinate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 description 1
- 229960000334 methylprednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- LMINNBXUMGNKMM-UHFFFAOYSA-N metiazinic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2N(C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 LMINNBXUMGNKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005798 metiazinic acid Drugs 0.000 description 1
- NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N metopon Chemical compound O([C@@]1(C)C(=O)CC[C@@H]23)C4=C5[C@@]13CCN(C)[C@@H]2CC5=CC=C4O NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229950006080 metopon Drugs 0.000 description 1
- 239000013080 microcrystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960000429 mofezolac Drugs 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- OOGNFQMTGRZRAB-UHFFFAOYSA-N morazone Chemical compound CC1C(C=2C=CC=CC=2)OCCN1CC(C1=O)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 OOGNFQMTGRZRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004610 morazone Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 229960002186 morpholine salicylate Drugs 0.000 description 1
- 208000015325 multicentric Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- MSLICLMCQYQNPK-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 MSLICLMCQYQNPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COCAUCFPFHUGAA-MGNBDDOMSA-N n-[3-[(1s,7s)-5-amino-4-thia-6-azabicyclo[5.1.0]oct-5-en-7-yl]-4-fluorophenyl]-5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C([C@@]23N=C(SCC[C@@H]2C3)N)=CC=1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 COCAUCFPFHUGAA-MGNBDDOMSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- CVRCFLFEGNKMEC-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-yl 2-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC2=CC=CC=C12 CVRCFLFEGNKMEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000037830 nasal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000002652 newborn respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 description 1
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 description 1
- 229960002187 nifenazone Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 229950011519 norlevorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004013 normethadone Drugs 0.000 description 1
- WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N normethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 description 1
- 229950007418 norpipanone Drugs 0.000 description 1
- WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N norpipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CCN1CCCCC1 WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000025308 nuclear transport Effects 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 208000022982 optic pathway glioma Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950001094 ortataxel Drugs 0.000 description 1
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 1
- 208000021284 ovarian germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- AJRNYCDWNITGHF-UHFFFAOYSA-N oxametacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)NO)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AJRNYCDWNITGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone hydrate Chemical compound O.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHZNWXGYWUBLLI-UHFFFAOYSA-N p-Lactophenetide Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(=O)C(C)O)C=C1 GHZNWXGYWUBLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002530 pancreatic endocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003294 papaveretum Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- DXHYQIJBUNRPJT-UHFFFAOYSA-N parsalmide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC(N)=CC=C1OCC#C DXHYQIJBUNRPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001060 parsalmide Drugs 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N phenadoxone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCOCC1 LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004540 phenadoxone Drugs 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N phenazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CCC1=CC=CC=C1 ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N 0.000 description 1
- 229960000897 phenazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- 229960003799 phenazopyridine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N phenomorphan Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CCC1=CC=CC=C1 CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N 0.000 description 1
- 229950011496 phenomorphan Drugs 0.000 description 1
- IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N phenoperidine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(O)C1=CC=CC=C1 IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004315 phenoperidine Drugs 0.000 description 1
- PSBAIJVSCTZDDB-UHFFFAOYSA-N phenyl acetylsalicylate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 PSBAIJVSCTZDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009058 phenyl acetylsalicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960000969 phenyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ASFKKFRSMGBFRO-UHFFFAOYSA-N piketoprofen Chemical compound C=1C=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=1C(C)C(=O)NC1=CC(C)=CC=N1 ASFKKFRSMGBFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001503 piketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 1
- XGNKHIPCARGLGS-UHFFFAOYSA-N pipebuzone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1(CCCC)CN1CCN(C)CC1 XGNKHIPCARGLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004769 pipebuzone Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010935 polish filtration Methods 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 208000026881 post-infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960001917 prednylidene Drugs 0.000 description 1
- WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N prednylidene Chemical group O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WSVOMANDJDYYEY-CWNVBEKCSA-N 0.000 description 1
- 208000037953 primary HSV-1 infection Diseases 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 1
- 229960001870 proguanil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ZXWAUWBYASJEOE-UHFFFAOYSA-N proheptazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CCCN(C)CC1C ZXWAUWBYASJEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010387 proheptazine Drugs 0.000 description 1
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- OPTZOXDYEFIPJZ-UHFFFAOYSA-N pronilide Chemical compound CCCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC(C)=O OPTZOXDYEFIPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTGAJCQTLIRCFL-UHFFFAOYSA-N propacetamol Chemical compound CCN(CC)CC(=O)OC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 QTGAJCQTLIRCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003192 propacetamol Drugs 0.000 description 1
- XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N properidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OC(C)C)CCN(C)CC1 XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004345 properidine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002189 propyphenazone Drugs 0.000 description 1
- PXWLVJLKJGVOKE-UHFFFAOYSA-N propyphenazone Chemical compound O=C1C(C(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 PXWLVJLKJGVOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002466 proquazone Drugs 0.000 description 1
- JTIGKVIOEQASGT-UHFFFAOYSA-N proquazone Chemical compound N=1C(=O)N(C(C)C)C2=CC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 JTIGKVIOEQASGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- OLTAWOVKGWWERU-UHFFFAOYSA-N proxazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C1=NOC(CCN(CC)CC)=N1 OLTAWOVKGWWERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001801 proxazole Drugs 0.000 description 1
- 230000010346 psychosocial stress Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- WVTKBKWTSCPRNU-UHFFFAOYSA-N rac-Tetrandrin Natural products O1C(C(=CC=2CCN3C)OC)=CC=2C3CC(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2CC2N(C)CCC3=CC(OC)=C(OC)C1=C23 WVTKBKWTSCPRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 description 1
- 208000010639 renal pelvis urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 201000011195 retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical compound CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009280 salacetamide Drugs 0.000 description 1
- RLISWLLILOTWGG-UHFFFAOYSA-N salamidacetic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)=O RLISWLLILOTWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000417 salamidacetic acid Drugs 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N salicin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- 229940120668 salicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001102 salicylsulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 229950010729 salverine Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 230000018040 scab formation Effects 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229950000055 seliciclib Drugs 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 201000006476 shipyard eye Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- IMOLVSPMDGCLMB-UHFFFAOYSA-N simetride Chemical compound COC1=CC(CCC)=CC=C1OCC(=O)N1CCN(C(=O)COC=2C(=CC(CCC)=CC=2)OC)CC1 IMOLVSPMDGCLMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 201000000270 spindle cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037969 squamous neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N stearyl glycyrrhizinate Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(C)CC5C4=CC(=O)C3C21C WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010924 talaporfin Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960005262 talniflumate Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002207 terofenamate Drugs 0.000 description 1
- MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N tesetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H](C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C(=CC=CN=4)F)C[C@]1(O)C3(C)C)O[C@H](O2)CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N 0.000 description 1
- 229950009016 tesetaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DTXLBRAVKYTGFE-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-(1,2-dicarboxylatoethylamino)-3-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(O)C(C([O-])=O)NC(C([O-])=O)CC([O-])=O DTXLBRAVKYTGFE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RRJQTGHQFYTZOW-ILWKUFEGSA-N thebacon Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C=C(OC(C)=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RRJQTGHQFYTZOW-ILWKUFEGSA-N 0.000 description 1
- 229960004412 thebacon Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 1
- PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N tinoridine Chemical compound C1CC=2C(C(=O)OCC)=C(N)SC=2CN1CC1=CC=CC=C1 PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010298 tinoridine Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 201000007905 transthyretin amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FYZXEMANQYHCFX-UHFFFAOYSA-K tripotassium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O FYZXEMANQYHCFX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000029387 trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LEHFPXVYPMWYQD-XHIJKXOTSA-N ulobetasol Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O LEHFPXVYPMWYQD-XHIJKXOTSA-N 0.000 description 1
- 208000018417 undifferentiated high grade pleomorphic sarcoma of bone Diseases 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 201000000334 ureter transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DQTMTQZSOJMZSF-UHFFFAOYSA-N urushiol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1O DQTMTQZSOJMZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012418 validation experiment Methods 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960002825 viminol Drugs 0.000 description 1
- ZILPIBYANAFGMS-UHFFFAOYSA-N viminol Chemical compound CCC(C)N(C(C)CC)CC(O)C1=CC=CN1CC1=CC=CC=C1Cl ZILPIBYANAFGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
본 발명은 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물을 제조하기에 적합한 조건에서, Pd 촉매 및 하나 이상의 무기 염기의 존재 하에, 용매 중에서, 구조 화학식 II로 표시되는 화합물을 구조 화학식 III으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 VII]
[화학식 II]
[화학식 III]
.
구조 화학식 VII, II, 및 III에서 변수들의 값 및 예시적인 값은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 및 II, CRM1과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서 결정질 형태의 용도, 및 결정질 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 VII]
[화학식 II]
[화학식 III]
.
구조 화학식 VII, II, 및 III에서 변수들의 값 및 예시적인 값은 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 및 II, CRM1과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서 결정질 형태의 용도, 및 결정질 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원(들)
본 출원은 2021년 5월 20일자로 출원된 미국 가출원 제63/190,987호의 이득을 주장한다. 상기 출원(들)의 전체 교시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
소정 트리아졸릴 아크릴아미드, 특히 페닐트리아졸릴 아크릴아미드는, 선택적 핵 수송 억제제(SINE)로서, 구체적으로는, 항암 약제로서 유용하다. 이러한 페닐트리아졸릴 아크릴아미드는 엑스포틴 1(XPO1 또는 CRM1)에 결합하여 작용하여 암세포 성장과 관련된 여러 단백질이 세포핵으로부터 세포질로 수송되는 것을 차단하여 궁극적으로 세포 주기를 정지시키고 아폽토시스를 유발한다. 이러한 SINE을 제조하는 데 사용되는 합성 방법은 허용가능한 수율과 입체선택성을 보장하기 위해 조건을 엄격하게 제어해야 하는 다단계 방식이다. 이러한 SINE을 산업적 규모로 생산하려면 강건한 고수율 합성 방법이 필요하다.
고수율 합성 방법에 대한 필요성에 더하여, SINE 화합물의 결정질 형태에 대한 필요성도 있는데, 그 이유는 이러한 형태가 제약 조성물의 제형화에 중요할 수 있기 때문이다.
본 발명은 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 및 II, 결정질 형태 I 및 II를 포함하는 조성물, 결정질 형태 I 또는 결정질 형태 II를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법, 또는 CRM-1 관련 질환 또는 장애의 치료를 위한 결정질 형태 I 또는 결정질 형태 II를 포함하는 조성물, 및 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물 및 이 화합물의 결정질 형태(예컨대, 결정질 형태 I 및 II)를 제조하는 방법에 관한 것이다.
예시적인 실시 형태에서, 본 발명은 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다:
[화학식 VII]
본 방법은 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물을 제조하기에 적합한 조건에서, Pd 촉매 및 하나 이상의 무기 염기의 존재 하에, 제1 용매 중에서, 구조 화학식 II로 표시되는 화합물:
[화학식 II]
을 구조 화학식 III으로 표시되는 화합물:
[화학식 III]
과 반응시켜, 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,
상기 식에서, 각각의 R은 수소, C1-C4 알킬이거나, 2개의 R 기는, 이들이 부착된 산소 원자와 함께 5 내지 7원 환형 아세탈 모이어티를 형성한다.
또 다른 예시적인 실시 형태에서, 본 발명은 구조 화학식 V로 표시되는 화합물 또는 이의 염이다:
[화학식 V]
.
또 다른 예시적인 실시 형태에서, 본 발명은 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I이고:
[화학식 VII]
결정질 형태는 2θ 각도 4.6°, 22.8°, 23.2°, 및 24.4°에서의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 형태 I이다.
또 다른 예시적인 실시 형태에서, 본 발명은 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 II이고:
[화학식 VII]
결정질 형태는 2θ 각도 9.9°, 19.2°, 22.4°, 및 24.4°에서의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 형태 II이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태(예컨대, 결정질 형태 I 또는 결정질 형태 II) 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 CRM1-관련 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 CRM1-관련 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 본원에 기술된 바와 같은 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태(예컨대, 결정질 형태 I 또는 결정질 형태 II)의 치료적 또는 예방적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 CRM1-관련 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 본원에 기술된 바와 같은 CRM-1 관련 질환 또는 장애를 치료하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 결정질 형태 I 또는 결정질 형태 II의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 CRM1-관련 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기술된 바와 같은 CRM-1 관련 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 바와 같은 결정질 형태 I 또는 결정질 형태 II의 용도에 관한 것이다.
전술한 내용은 유사한 참조 부호가 다른 도면 전반에 걸쳐 동일한 부분을 지칭하는 첨부 도면에 예시된 바와 같이 본 발명의 예시적인 실시 형태에 대한 다음의 더 구체적인 설명으로부터 명백해질 것이다. 도면은 반드시 축척에 맞게 작성된 것은 아니며, 대신 본 발명의 실시 형태를 설명하는 데 중점을 둔다.
도 1은 예시적인 실시 형태의 일 양태에 따른 전체 합성 반응식을 도시한다.
도 2는 초기 Pd 촉매 평가의 결과를 요약한 표를 도시한다.
도 3은 Pd 촉매 반응을 위한 반응 용매의 스크리닝 결과를 요약한 표이다.
도 4는 무기 염기 스크리닝 결과를 요약한 표이다.
도 5는 촉매 반응의 반응 조건에 대한 스크리닝 결과를 요약한 표이다.
도 6은 촉매 스크리닝 결과를 요약한 표이다.
도 7은 화학 성능에 대한 촉매 화학량론의 영향을 조사하기 위해 수행된 실험 결과를 요약한 표이다.
도 8은 MB7 등가물에 대한 하한을 탐색하기 위해 수행된 실험 결과를 요약한 표이다.
도 9는 스즈키 커플링에 대한 용매 스크리닝 결과를 요약한 표이다.
도 10은 디옥산:물 용매 시스템의 비율을 테스트한 실험 결과를 요약한 표이다.
도 11은 스즈키 커플링 반응에 대한 총 용매 부피의 영향을 테스트한 결과를 요약한 표이다.
도 12는 스즈키 커플링에 대한 반응 온도 평가 결과를 요약한 표이다.
도 13은 스즈키 커플링에 대한 탈기 반응과 비탈기 반응의 결과를 비교한 표이다.
도 14는 스즈키 커플링 반응에 대한 pH의 영향을 평가하는 실험을 요약한 표이다.
도 15a 및 도 15b는, 종합적으로, 이전 절차에 비해 본원에 개시된 합성 방법의 주목할만한 변화 및 개선의 요약을 제시한다.
도 16은 전체 반응 중 단계 1의 생성물의 HPLC 분석 결과를 도시한다.
도 17은 전체 반응의 단계 2의 생성물의 배치(batch)의 DMSO 중 양성자 NMR을 나타낸다.
도 18은 화합물 MB3의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다(도 1 참조).
도 19는 화합물 MB6 (5)의 1H NMR을 나타낸다(도 1 참조).
도 20은 화합물 MB6 (5)의 결정질 형태 I의 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 21은 화합물 MB6 (5)의 결정질 형태 I의 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 도시하는 그래프이다.
도 22는 화합물 MB6 (5)의 열중량 분석(TGA) 서모그램을 도시하는 그래프이다.
도 23은 화합물 MB6 (5)의 결정질 형태 I의 동적 증기 수착(DVS) 패턴이다.
도 24는 화합물 MB6 (5)의 결정질 형태 II의 XRPD 패턴이다.
도 25는 화합물 MB6 (5)의 결정질 형태 II의 DSC 서모그램을 도시하는 그래프이다.
도 26은 화합물 MB6 (5)의 결정질 형태 II의 TGA 서모그램을 도시하는 그래프이다.
도 1은 예시적인 실시 형태의 일 양태에 따른 전체 합성 반응식을 도시한다.
도 2는 초기 Pd 촉매 평가의 결과를 요약한 표를 도시한다.
도 3은 Pd 촉매 반응을 위한 반응 용매의 스크리닝 결과를 요약한 표이다.
도 4는 무기 염기 스크리닝 결과를 요약한 표이다.
도 5는 촉매 반응의 반응 조건에 대한 스크리닝 결과를 요약한 표이다.
도 6은 촉매 스크리닝 결과를 요약한 표이다.
도 7은 화학 성능에 대한 촉매 화학량론의 영향을 조사하기 위해 수행된 실험 결과를 요약한 표이다.
도 8은 MB7 등가물에 대한 하한을 탐색하기 위해 수행된 실험 결과를 요약한 표이다.
도 9는 스즈키 커플링에 대한 용매 스크리닝 결과를 요약한 표이다.
도 10은 디옥산:물 용매 시스템의 비율을 테스트한 실험 결과를 요약한 표이다.
도 11은 스즈키 커플링 반응에 대한 총 용매 부피의 영향을 테스트한 결과를 요약한 표이다.
도 12는 스즈키 커플링에 대한 반응 온도 평가 결과를 요약한 표이다.
도 13은 스즈키 커플링에 대한 탈기 반응과 비탈기 반응의 결과를 비교한 표이다.
도 14는 스즈키 커플링 반응에 대한 pH의 영향을 평가하는 실험을 요약한 표이다.
도 15a 및 도 15b는, 종합적으로, 이전 절차에 비해 본원에 개시된 합성 방법의 주목할만한 변화 및 개선의 요약을 제시한다.
도 16은 전체 반응 중 단계 1의 생성물의 HPLC 분석 결과를 도시한다.
도 17은 전체 반응의 단계 2의 생성물의 배치(batch)의 DMSO 중 양성자 NMR을 나타낸다.
도 18은 화합물 MB3의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다(도 1 참조).
도 19는 화합물 MB6 (5)의 1H NMR을 나타낸다(도 1 참조).
도 20은 화합물 MB6 (5)의 결정질 형태 I의 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 21은 화합물 MB6 (5)의 결정질 형태 I의 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램을 도시하는 그래프이다.
도 22는 화합물 MB6 (5)의 열중량 분석(TGA) 서모그램을 도시하는 그래프이다.
도 23은 화합물 MB6 (5)의 결정질 형태 I의 동적 증기 수착(DVS) 패턴이다.
도 24는 화합물 MB6 (5)의 결정질 형태 II의 XRPD 패턴이다.
도 25는 화합물 MB6 (5)의 결정질 형태 II의 DSC 서모그램을 도시하는 그래프이다.
도 26은 화합물 MB6 (5)의 결정질 형태 II의 TGA 서모그램을 도시하는 그래프이다.
본 발명의 예시적인 실시 형태에 대한 설명은 다음과 같다.
공정:
제1 예시적인 실시 형태에서, 본 발명은 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다:
[화학식 VII]
제1 예시적인 실시 형태의 제1 양태에서, 본 방법은 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물을 제조하기에 적합한 조건에서, Pd 촉매 및 하나 이상의 무기 염기의 존재 하에, 제1 용매 중에서, 구조 화학식 II로 표시되는 화합물:
[화학식 II]
을 구조 화학식 III으로 표시되는 화합물:
[화학식 III]
과 반응시켜, 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하며, 상기 식에서, 각각의 R은 수소, C1-C4 알킬이거나, 2개의 R 기는, 이들이 부착된 산소 원자와 함께 5 내지 7원 환형 아세탈 모이어티를 형성한다.
제2 양태에서, 하나 이상의 무기 염기는 4차 암모늄, 소듐, 포타슘, 또는 세슘 카르보네이트, 바이카르보네이트, 아세테이트, 또는 히드록시드로부터 선택된다. 제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 제1 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제3 양태에서, Pd 촉매는 클로로{[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]디-t-부틸포스피노}(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II) 또는 클로로(크로틸)[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]팔라듐(II)로부터 선택된다. 제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 및 제2 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제4 양태에서, 구조 화학식 III으로 표시되는 화합물은 구조 화학식 IIIB로 표시되는 화합물이다:
[화학식 IIIB]
.
제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 내지 제3 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제5 양태에서, 무기 염기는 Cs2CO3 또는 CsOH, 예를 들어, Cs2CO3이다. 제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 내지 제4 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제6 양태에서, Pd 촉매는 클로로(크로틸)[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]팔라듐(II)이다. 제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 내지 제5 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제7 양태에서, 제1 용매는 에테르 용매, C1-C4 알코올, 또는 이들의 조합이다. 예를 들어, 제1 용매는, 단독의 또는 물 또는 에탄올과 조합된, MTBE, CPME, THF, 디옥산, MeTHF, 메탄올이다. 제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 내지 제6 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제8 양태에서, Pd 촉매 로딩량은 0.5 mol% 내지 10 mol%이다. 제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 내지 제7 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제9 양태에서, 무기 염기의 양은 구조 화학식 II로 표시되는 화합물에 대해 0.5 내지 2 몰 당량의 염기이다. 제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 내지 제8 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제10 양태에서, 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물을 제조하기에 적합한 조건은 다음을 포함한다:
- 0.5 mol% 내지 3 mol%의 Pd 촉매 로딩량;
- 구조 화학식 II로 표시되는 화합물에 대해 1.0 내지 2.2 몰 당량의, 구조 화학식 III으로 표시되는 화합물의 양;
- 구조 화학식 II로 표시되는 화합물에 대해 총 0.8 내지 1.2 몰 당량의 염기의, 무기 염기의 양;
- 16부 내지 21부의 디옥산 및 2부 내지 3부의 물을 포함하는 제1 용매;
- 약 55℃ 내지 약 60℃의 반응 온도; 및
- 약 7 내지 8시간의 반응 시간.
제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 내지 제9 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제11 양태에서, 본 방법은 구조 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하기에 적합한 조건에서, 유기 염기의 존재 하에, 제2 용매 중에서, 구조 화학식 IV로 표시되는 화합물을 탈히드로브롬화함으로써 구조 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다:
[화학식 II]
[화학식 IV]
제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 내지 제10 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제12 양태에서, 유기 염기는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민(DIPEA)이다. 제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 내지 제11 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제13 양태에서, 제2 용매는 아세토니트릴(ACN)을 포함한다. 제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 내지 제12 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제14 양태에서, 제2 용매는 80% ACN/20% 물이다. 제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 내지 제13 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제15 양태에서, 본 방법은 구조 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하기에 적합한 조건에서, 브로마이드 염의 존재 하에, 제3 용매 중에서, 구조 화학식 V로 표시되는 화합물을 브롬(Br2)과 반응시킴으로써 구조 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다:
[화학식 IV]
[화학식 V]
제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 내지 제14 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제16 양태에서, 제3 용매는 물을 포함하고 브로마이드 염은 소듐 브로마이드이다. 제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 내지 제15 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제17 양태에서, 제2 용매는 구조 화학식 IV로 표시되는 화합물에 대해 약 11부의 ACN 및 약 4부의 H2O를 포함하고, 유기 염기는 DIPEA이고, 구조 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하기에 적합한 조건은 다음을 포함한다:
- 구조 화학식 IV로 표시되는 화합물에 대해 약 1 몰 당량의 DIPEA의 양;
- 20℃ 내지 25℃의 반응 온도; 및
- 2 내지 3시간의 반응 시간.
제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 내지 제16 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제18 양태에서, 제3 용매는 아세트산이다. 제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 내지 제17 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제19 양태에서, 구조 화학식 V로 표시되는 화합물을 Br2와 반응시키는 것은 20℃ 내지 30℃의 온도에서, 12시간 내지 16시간 동안 수행된다. 제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 내지 제18 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제20 양태에서, 본 방법은 구조 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조하기에 적합한 조건에서, 3차 아민 유기 염기 및 클로로포르메이트의 존재 하에, 제4 용매 중에서, 구조 화학식 VI로 표시되는 화합물을 아미드화제로 아미드화함으로써 구조 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다:
[화학식 V]
[화학식 VI]
제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 내지 제19 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제 21 양태에서, 아미드화제는 암모늄 히드록시드이고, 3차 아민 유기 염기는 N-메틸모르폴린(NMM)이고, 클로로포르메이트는 하기 구조 화학식으로 표시되는 이소부틸 클로로포르메이트이다:
.
제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 내지 제20 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제22 양태에서, 제4 용매는 테트라히드로푸란(THF) 또는 2-메틸테트라히드로푸란(MeTHF)이다. 제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 내지 제21 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제 23 양태에서, 제4 용매는 MeTHF이고, 구조 화학식 VI로 표시되는 화합물을 아미드화하는 것은 0℃ 내지 5℃의 온도에서 3시간 내지 4시간 동안 수행된다. 제1 예시적인 실시 형태의 나머지 값 및 예시적인 값은 각각 제1 양태 및 제22 양태와 관련하여 상기에 정의된 바와 같다.
제2 예시적인 실시 형태에서, 본 발명은 하기 구조 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염이다:
[화학식 V]
.
구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 및 II 및 재결정화 방법:
온도에 대한 수치를 언급할 때 용어 "약"은 달리 명시되지 않는 한 수치가 인용된 수치의 ±5℃ 범위를 갖는다는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 기술된 실시 형태 또는 청구범위에 "약 20℃"의 온도가 언급되어 있는 경우 이는 20℃ ± 5℃, 즉 15℃ 내지 25℃의 온도를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
시간에 대한 수치를 언급할 때 용어 "약"은 달리 명시되지 않는 한 수치가 인용된 수치의 ±5분 범위를 갖는다는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 기술된 실시 형태 또는 청구범위에 "약 60분"의 기간이 언급되어 있는 경우 이는 60분 ± 5분, 즉 55분 내지 65분의 기간을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
알코올-대-물 부피비에 대한 수치를 언급할 때 용어 "약"은 달리 명시되지 않는 한 x에 대한 수치가 인용된 수치의 ±5% 범위를 갖는다는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 기술된 실시 형태 또는 청구범위에 "약 70/30"의 알코올-대-물 부피비가 언급되어 있는 경우 이는 75/25 내지 65/35의 알코올-대-물 부피비를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
결정질 형태 I 및 결정질 형태 II로 표기되는, 구조 화학식 VII의 화합물의 결정질 형태가 본원에 제공된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "결정질" 또는 "결정"은 구성성분 부분들 사이에 고정된 거리를 갖는 원자, 이온 또는 분자(예를 들어, 무수 분자 또는 이의 염, 이의 용매화물 또는 앞서 언급한 것들의 조합)의 반복적, 3차원 패턴에 의해 형성된 균질한 고체를 지칭한다. 단위 셀은 본 패턴에서 가장 간단한 반복 단위이다.
본원에 제공되는 결정질 형태는 x-선 분말 회절 (XRPD) 분석에서 특징적인 피크에 기초하여 식별될 수 있다. XRPD는 산란각의 함수로서 분말 또는 미정질 재료에 의해 산란되는 x-선, 중성자 또는 전자를 측정하는 과학적 기법이다. 특정 고체에 의해 생성되는 회절 패턴은 전형적으로 해당 고체에 대해 독특하고, 해당 고체를 식별하기 위한 "핑거프린트(fingerprint)"로서 사용될 수 있기 때문에, XRPD는 결정질 고체를 식별하고 특성화하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 기준 XRPD 패턴 또는 회절도에 실질적으로 따르는 XRPD 패턴 또는 회절도(예를 들어, 샘플, 예컨대 미지의 샘플에 의해 생성된 패턴 또는 회절도)는 샘플 재료와 기준 재료 사이의 동일성을 결정하는 데 사용될 수 있다. XRPD 회절도에서 피크의 위치와 상대적 강도 둘 모두는 재료의 특정 상 및 동일성을 나타낸다.
본원에 제공된 결정질 형태는 단일 결정질 형태일 수 있거나 둘 이상의 상이한 결정질 형태의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I은 단일 결정질 형태로서 제공된다. 대안적으로, 다른 실시 형태에서, 결정질 형태는 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 둘 이상의 결정질 형태의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "단일 결정질 형태"는 결정질 고체의 단결정 또는 결정질 고체의 복수의 결정을 의미하며, 복수의 결정 각각은 동일한 결정 형태를 갖는다.
도 20 및 24는 본원에 기술된 바와 같은 각각 결정질 형태 I 및 II의 XRPD 패턴을 나타낸다. XRPD 패턴 또는 회절도를 나타내는 본원의 하나 이상의 도면에 "실질적으로 따르는" XRPD 패턴은, 본원에 제공된 하나 이상의 도면의 XRPD 패턴을 제공한, 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 샘플과 동일한, 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태를 나타내는 것으로 당업자에게 간주되는 XRPD 패턴이다. 따라서, 실질적으로 따르는 XRPD 패턴은 도면 중 하나와 동일할 수 있거나, 더 가능하게는, 도면 중 하나 이상과 다소 상이할 수 있다. 도면 중 하나 이상과 다소 상이한 XRPD 패턴은 본원에 제시된 회절 패턴의 각각의 선을 반드시 나타내지는 않을 수 있고/있거나 선의 외양 또는 강도 또는 선의 위치 이동의 약간의 변화를 나타낼 수 있다. 이러한 차이는 전형적으로 데이터를 얻는 데 수반된 조건의 차이 또는 데이터를 얻기 위해 사용된 샘플 순도의 차이로부터 초래된다. 당업자는 샘플의 XRPD 패턴과 본원에 개시된 대응하는 XRPD 패턴의 비교에 의해 결정질 화합물의 샘플이 본원에 개시된 형태와 동일한 형태 또는 상이한 형태를 갖는지의 여부를 결정할 수 있다.
본원에 명시된 임의의 2θ 각도는 명시된 값 ± 0.2°를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 기술된 실시 형태 또는 청구범위에 4.4°의 2θ가 명시되어 있는 경우, 이는 4.4° ± 0.2°, 즉, 4.2° 내지 4.6°의 2θ 각도를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 제공된 결정질 형태 I 및 결정질 형태 II는 또한 시차 주사 열량측정(DSC) 및/또는 열중량 분석(TGA)에 기반하여 식별될 수 있다. DSC는 샘플의 온도를 증가시키는 데 필요한 열의 양의 차이가 온도의 함수로서 측정되는 열분석 기법이다. DSC는 샘플의 물리적 전환, 예컨대 상 전이를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, DSC는 샘플이 결정화, 용융 또는 유리 전이를 겪는 온도(들)를 검출하기 위해 사용될 수 있다.
TGA는 재료의 물리적 및 화학적 특성 변화가 증가하는 온도(가열 속도가 일정함)의 함수로서 또는 시간(온도가 일정하고/일정하거나 질량 손실이 일정함)의 함수로서 측정되는 열 중량측정 분석 방법이다. TGA는 물리적 현상, 예컨대 2차 상전이에 관한 또는 화학적 현상, 예컨대 탈용매화 및/또는 분해에 관한 정보를 제공할 수 있다.
도 21 및 25는 본원에 기술된 바와 같은 각각 결정질 형태 I 및 II의 DSC 서모그램을 나타낸다. DSC 또는 TGA 서모그램을 나타내는 본원의 하나 이상의 도면에 "실질적으로 따르는" DSC 또는 TGA 서모그램은, 본원에 제공된 하나 이상의 도면의 DSC 또는 TGA 서모그램을 제공한, 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 샘플과 동일한, 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태를 나타내는 것으로 당업자에게 간주되는 DSC 또는 TGA 서모그램이다.
본원에 명시된 DSC 또는 TGA와 관련된 임의의 온도는 명시된 값 ± 5℃ 이하를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 기술된 실시 형태 또는 청구범위에 약 184℃의 흡열 피크가 명시되어 있는 경우, 이는 184℃ ± 5℃ 이하, 즉 179℃ 내지 189℃의 온도를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직한 실시 형태에서, DSC 또는 TGA 온도는 명시된 값 ± 3℃, 더 바람직한 실시 형태에서, ± 2℃이다.
제공된 결정질 형태 I은 동적 증기 수착(DVS)을 추가로 특징으로 할 수 있으며, 여기서 샘플은 다양한 조건의 습도 및 온도에 노출되고, 샘플의 반응은 중량 측정식으로 측정된다. 특히 DVS 분석 결과는 시간 경과에 따른 상대 습도(RH)의 함수로 샘플 중량 퍼센트를 제공하는 이중 곡선, 시간 경과에 따른 RH의 함수로 샘플 수분 함량을 제공하는 이중 곡선, RH와 관련하여 중량 퍼센트를 제공하는 곡선 또는 RH와 관련하여 수분 함량을 제공하는 곡선일 수 있다. 이러한 데이터를 측정하는 데 유용한 장비는 당업자에게 공지되어 있으며, 임의의 이러한 장비는 본 발명에 따라 화합물을 측정하는 데 사용될 수 있다. 소정 실시 형태에서, DVS 분석은 일련의 특정 RH 값에서 스캔함으로써 수행될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 특정 다형체는 특히 5% 또는 10% RH의 단계 간격으로 0%에서 95% RH까지 스캐닝하는 DVS 분석에서 얻은 대표 그래프 및/또는 대략적인 피크와 관련하여 식별 및 설명될 수 있다.
도 23은 본원에 기술된 결정질 형태 I의 DVS 패턴을 나타낸다. DVS 패턴을 나타내는 본원의 하나 이상의 도면에 "실질적으로 따르는" DVS 패턴은, 본원에 제공된 하나 이상의 도면의 DVS 패턴을 제공한, 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 샘플과 동일한, 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태를 나타내는 것으로 당업자에게 간주되는 DVS 패턴이다.
일부 실시 형태에서, 본원에 제공된 결정질 형태는 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태일 수 있으며, 여기서 화합물은 용매화물의 형태이다. 본원에 사용되는 바와 같이, "용매화물"은 용질(예컨대, 구조 화학식 VII의 화합물)과 하나 이상의 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 물)의 상호작용에 의해 형성되는 화학적 화합물을 지칭한다. 따라서, "용매화물"은 단일 유형의 용매 분자를 함유하는 용매화물 및 하나 초과의 유형의 용매 분자를 함유하는 용매화물(혼합 용매화물 또는 공용매화물)을 포함한다. 전형적으로, 본원에 기술된 용매화물 중의 하나 이상의 용매는 유기 용매 또는 유기 용매들의 조합이지만, 물이 또한 수화물로 불리는 용매화물을 형성할 수 있다.
형태 I
제3 예시적인 실시 형태에서, 본 발명은 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태이며, 결정질 형태는 형태 I이고, 4.6°, 22.8°, 23.2°, 및 24.4°의 2θ 각도에서의 x-선 분말 회절 피크; 4.6°, 20.0°, 22.8°, 23.2°, 및 24.4°로부터 선택되는 2θ 각도에서의 적어도 4개의 x-선 분말 회절 피크; 또는 4.6°, 19.0°, 20.0°, 22.8°, 23.2°, 23.7°, 24.4°, 및 27.9°로부터 선택되는 2θ 각도에서의 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 제3 예시적인 실시 형태의 일부 양태에서, 결정질 형태 I는 도 20에 도시된 것에 실질적으로 따른 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
결정질 형태 I은 용융과 일치하는 약 225℃에서의 예리한 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정 서모그램을 추가로 특징으로 할 수 있다. 제3 실시 형태의 일부 양태에서, DSC 서모그램은 도 21의 것에 실질적으로 따른다. 제3 실시 형태의 일부 양태에서, TGA 서모그램은 도 22의 것에 실질적으로 따른다.
결정질 형태 I은 0 내지 90 % RH에서 가역적인 0.12 % w/w 수분 흡착을 나타내는 동적 증기 수착 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다. 제3 실시 형태의 일부 양태에서, DVS 패턴은 도 23에 도시된 것에 실질적으로 따른다.
형태 II
제4 예시적인 실시 형태에서, 본 발명은 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태이며, 결정질 형태는 형태 II이고, 9.9°, 19.2°, 22.4°, 및 24.4°의 2θ 각도에서의 x-선 분말 회절 피크; 9.9°, 19.2°, 22.4°, 23.5°, 및 24.4°로부터 선택되는 2θ 각도에서의 적어도 4개의 x-선 분말 회절 피크; 또는 9.9°, 19.2°, 21.3°, 21.9°, 22.4°, 23.5°, 24.4°, 및 29.2°로부터 선택되는 2θ 각도에서의 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 제4 예시적인 실시 형태의 일부 양태에서, 결정질 형태 VI는 도 24에 도시된 것에 실질적으로 따른 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
결정질 형태 II는 탈용매화와 일치하는 약 112℃에서의 넓은 흡열 피크, 및 용융과 일치하는 약 225℃에서의 예리한 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정 서모그램을 추가로 특징으로 할 수 있다. 제4 실시 형태의 일부 양태에서, DSC 서모그램은 도 25의 것에 실질적으로 따른다. 제4 실시 형태의 일부 양태에서, TGA 서모그램은 도 26의 것에 실질적으로 따른다.
결정질 형태 II는 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태일 수 있으며, 여기서 화합물은 용매화물의 형태이다. 예를 들어, 구조 화학식 VII의 화합물은 메탄올 용매화물이다.
형태 I을 단리하기 위한 재결정화 절차:
제6 예시적인 실시 형태에서, 본 발명은 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I을 제조하는 방법이며:
[화학식 VII]
본 방법은 (a) 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 II를 약 18 부피의 4-메틸-2-펜타논(MIBK)과 접촉시켜 혼합물을 형성하는 단계; (b) 단계 (a)의 혼합물을 약 80 내지 85℃까지 가열하여 가열된 혼합물을 형성하는 단계; (c) 선택적으로, 단계 (b)의 가열된 혼합물에 SiDMT를 첨가하는 단계; (d) 가열된 혼합물을 약 80 내지 85℃의 온도에서 약 4.5시간 동안 유지하는 단계; (e) 가열된 혼합물을 여과하여 여과액을 수득하는 단계; (f) 약 80 내지 85℃의 온도에서 MIBK를 여과액에 첨가하는 단계; (g) 여과액을 약 20 내지 25℃까지 냉각시킴으로써 여과액에서 형태 I의 핵형성을 유도하는 단계; (h) 0 내지 5℃의 최종 온도로 여과액의 제어된 냉각 결정화에 의해 형태 I을 결정화하는 단계; 및 (i) 여과액으로부터 결정질 형태 I을 단리하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 여과액으로부터 결정질 형태 I을 단리하는 것은 여과에 의해 수행된다.
정의
본 발명의 화합물은 일반적으로 상기에 기술된 것들을 포함하고, 본원에 개시된 부류, 하위부류, 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한 다음 정의가 적용되어야 한다. 본 발명의 목적상, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.에 따라 식별된다. 추가로, 유기 화학의 일반 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999], 및 문헌["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기술되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 명명법은 일반적으로 문헌[Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979]에 언급된 예시 및 규칙을 따르며, 이는 예시적인 화학 구조명 및 화학 구조 명명에 대한 규칙에 대해 본원에 참고로 포함된다. 선택적으로, 화합물의 명칭은 다음 화학 명명 프로그램을 사용하여 생성할 수 있다: ACD/ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., 캐나다 토론토 소재.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 키랄 축 및 키랄 평면을 가질 수 있으며 (예컨대, 문헌[E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereo-chemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, 페이지 1119-1190]에 기재됨), 라세미체, 라세미 혼합물 및 개별 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체로서 발생할 수 있고, 광학 이성질체를 비롯한 가능한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "에테르 용매"는 C-O-C 모이어티를 포함하는 유기 용매이다. 예에는 Tert-아밀 에틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르(CPME), 디-tert-부틸 에테르, 디(프로필렌 글리콜) 메틸 에테르, 디부틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시에탄, 디메톡시메탄, 1,4-디옥산 (디옥산), 에틸 tert-부틸 에테르, 메톡시에탄, 2-(2-메톡시에톡시)에탄올, 메틸 tert-부틸 에테르 (MBTE), 모르폴린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸-THF (MeTHF), 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 테트라히드로피란, 2,2,5,5-테트라메틸테트라히드로푸란이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어"알킬"은, 달리 지시되지 않는 한, 직선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 전형적으로 C1-C12, 바람직하게는 C1-C6을 의미한다. 따라서, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 t-부틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어"알콕시"는 "알킬-O-" 기를 의미하며, 여기서 알킬은 상기에 정의되어 있다. 알콕시의 예에는 메톡시 및 에톡시가 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐"은, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 포화 직쇄 또는 분지형 비-환형 탄화수소를 의미한다. 알케닐 기는 선택적으로 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 용어"알케닐" 또는 임의의 그의 구조적 묘사는 "시스" 및 "트랜스", 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 구성의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 라디칼을 포괄한다. 알케닐 기가 하나 초과의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 경우, 각각의 탄소-탄소 이중 결합은 독립적으로 시스 또는 트랜스 이중 결합이거나 이들의 조합이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노"는 모노- 및 디알킬아미노 기를 포함하며, 화학식 -N(R)2를 갖는 화학 모이어티를 지칭하고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합하여, 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나 융합될 수 있는 하나 이상의 고리를 포함하는 카르보시클릭 방향족 시스템을 의미한다. 구체적인 실시 형태에서, 아릴은 1, 2 또는 3개의 고리를 갖는다. 일 양태에서, 아릴은 6 내지 12개의 고리 원자를 갖는다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 바이페닐, 페난트릴, 안트릴 및 아세나프틸을 포괄한다. 아릴 기는 본원에 정의되고 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 할로겐을 의미하며, 예를 들어, 방사성 및 비방사성 형태 모두의, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 바람직한 실시 형태에서, 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I로 치환된 알킬을 포함하며, 여기서 알킬은 상기에 정의된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예컨대, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자)를 함유하는 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 하나 이상의 카르보시클릭 방향족 기 또는 다른 모노시클릭 헤테로아릴 기에 융합된 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 예컨대 모노시클릭 헤테로아릴 고리일 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴 기는 또한 하나 이상의 옥소 모이어티로 치환된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 15개의 고리 원자, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로아릴 기의 예에는 피리디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 푸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 아자인돌릴이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 전술한 헤테로아릴 기는 C-부착되거나 N-부착될 수 있다(가능한 경우). 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착됨) 또는 피롤-3-일(C-부착됨)일 수 있다.
"히드록실"은 -OH를 의미한다.
"옥소"는 =O를 의미한다.
"술피드릴"은 -SH를 의미한다.
"시아노"는 -CN을 의미한다.
"티오알콕시" 및 "티오알킬"은 각각 -S-알콕시 및 -S-알킬을 의미하며 알콕시 및 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
"피리미디닐"은 치환되든 치환되지 않든, 피리미딘 고리로부터 유도된 라디칼이다:
.
"디옥산"은 하기 구조 화학식으로 표시되는 화합물이다:
.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아세탈"은 하기 구조 화학식으로 표시되는 모이어티를 지칭한다:
여기서 "원자"는 2개의 산소 원자와 공유 결합을 형성할 수 있는 임의의 원자, 예컨대 탄소 또는 붕소를 의미하며, 물결선은 다른 원자에 대한 부착점을 나타낸다. 환형 아세탈 모이어티는 "원자"가 그에 부착된 2개의 산소 원자와 함께 환형 기를 형성하는 아세탈이다. 환형 아세탈 모이어티의 예는 하기 구조 화학식으로 표시되는 기이다:
.
본원에 사용되는 바와 같이, "무기 염기"는 유기 모이어티를 포함하지 않는 염기이다. 예에는 금속(NH4 +, Li, K, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Ba, Sr 등) 히드록시드, 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트 및 바이카르보네이트가 포함된다. 추가의 예에는 Na, K, 또는 Cs 카르보네이트 또는 바이카르보네이트, 포스페이트, 아세테이트, 및 히드록시드가 포함된다. 무기 염기의 추가 예는 4차 암모늄 염이다. 일부 예시적인 실시 형태에서, 무기 염기는 CsOH 또는 Cs2CO3이다.
"유기 염기"는 염기의 허용되는 정의 중 어느 하나에 따른 염기로서 작용하는 유기 염기(아레니우스, 브뢴스테드 또는 루이스 염기)이다.
본원에 사용되는 바와 같이, "Pd 촉매"는, 구조 화학식 VII으로 표시되는 화합물을 생성하는 구조 화학식 II로 표시되는 화합물과 구조 화학식 III으로 표시되는 화합물 사이의 반응을 촉진할 수 있는, Pd-함유 재료 및 별도의 리간드의 첨가에 의해, 사전 형성되든 또는 원위치에서 형성되든, 임의의 Pd-함유 재료이다. 이러한 촉매의 예는 클로로{[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]디-t-부틸포스피노}(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II) 또는 클로로(크로틸)[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]팔라듐(II)로부터 선택되는 Pd 촉매이다.
본 발명의 화합물에 대한 치환체 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술 및 후술되는 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "선택적으로" 뒤에 오든 아니든, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체되는 것을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "선택적으로 치환된 기"는 기의 각각의 치환 가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 대안적으로, "선택적으로 치환된 기"는 비치환될 수 있다.
임의의 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 상의 예시적인 치환체는 -OH, -SH, 니트로(-NO2), 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C1-C12 알콕시, C1-C12 할로알킬, C1-C12 할로알콕시 및 C1-C12 티오알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 알킬 상의 예시적인 치환체는 상기 치환체 및 옥소를 포함한다. 일 실시 형태에서, 치환체는 화학식 -N(R)2를 갖는 아미노 기이며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다.
제약 조성물
제6 예시적인 실시 형태에서, 본 발명은 제3 실시 형태의 양태들 중 어느 하나에 따른 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 제약 조성물은 2θ 각도 4.6°, 22.8°, 23.2°, 및 24.4°에서의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함한다.
용어"제약상 허용가능한 담체"는 제약 조성물, 즉 대상체에게 투여될 수 있는 투여 형태의 형성을 가능하게 하기 위해 활성 성분과 혼합되는 무독성 용매, 분산제, 부형제, 애쥬번트 또는 다른 재료를 의미한다. "제약상 허용가능한 담체"는 제형화되는 화합물의 활성을 파괴해서는 안 된다. 제약상 허용가능한 담체는 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용가능한 담체, 애쥬번트 또는 비히클에는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 제약 조성물은 경구로, 비경구로 (피하, 근내, 정맥내 및 피내 포함), 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비내로, 구강으로, 질내로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 제공되는 제약 조성물은 경구 투여된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근내, 안내, 유리체내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 간장내, 복강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 제약 조성물은 경구, 피하, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 제약 조성물의 멸균 주사가능 형태는 수성 또는 유질 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 또한 비경구적으로 허용가능한 무독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다.
본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 및 용액을 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 경구로 허용가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 요구되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 필요하다면, 소정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 제공된 경구 제형은 즉시 방출 또는 지속/지연 방출을 위해 제형화된다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 정제, 로젠지 및 향정을 비롯한 협측 또는 설하 투여에 적합하다. 제공된 화합물은 또한 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
정제 또는 캡슐과 같은 경구 제형에 사용하기에 적합한 구체적인 제약상 허용가능한 담체에는 미정질 셀룰로오스(Avicel PH101), 크로스카르멜로스 소듐(Ac-Di-Sol), 콜리돈(kollidon) 30 분말(폴리비닐피롤리돈, 포비돈), 콜로이드성 이산화규소 M5-P, 마그네슘 스테아레이트, 미정질 셀룰로오스(Avcel PH102), 소듐 라우릴 술페이트(Kolliphor SLS Fine) 및 콜로이드성 이산화규소 M5-P가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 상기에 열거된 담체의 각각은 경구 제형에서 단독으로 또는 임의의 조합으로 사용될 수 있다.
정제 또는 캡슐과 같은 경구 제형에 사용하기에 적합한 추가의 제약상 허용가능한 담체에는 미정질 셀룰로오스 (Avicel PH112), 크로스포비돈(polyplasdone XL-10), 콜로이드성 이산화규소(Cab-O-Sil M-5P), 활석, 전분 및 칼슘 스테아레이트가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 중 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I의 양은
대상체에서 CRM1 활성과 관련된 장애를 상당히 치료 또는 예방하는 데 효과적인 양이다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 인간 대상체 또는 동물일 수 있다.
단일 투여 형태의 제약 조성물을 생성하기 위해 제약상 허용가능한 담체 재료와 조합될 수 있는 결정질 형태 I의 양은 치료되는 숙주 및/또는 특정 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 일 실시 형태에서, 제약 조성물은 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I의 0.01 내지 200 mg의 투여량이 이들 조성물을 투여 받는 환자에 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다. 또 다른 실시 형태에서, 투여량은 약 0.5 내지 약 100 mg이다. 투여량은 1일 1회 또는 1일 다회 투여될 수 있으며 주어진 치료 주기에 걸쳐 1주 1회 또는 1주 다회(예를 들어 1일차, 3일차 및 5일차에) 투여될 수 있다.
또한, 임의의 특정 대상체(예컨대 환자)에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여 횟수, 배설율, 약물 조합, 치료의의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것으로 이해되어야 한다.
대상체의 병태가 개선되면, 필요한 경우, 본 발명의 제약 조성물의 유지 용량을 투여할 수 있다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는, 증상에 따라, 증상이 원하는 수준으로 완화되었을 때 개선된 상태가 유지되는 수준까지 감소될 수 있다. 그러나 대상체는 질병 증상의 임의의 재발 시에 장기적으로 간헐적인 치료가 필요할 수 있다.
결정질 형태 I 및 이를 포함하는 제약 조성물에 사용되는 치료 방법
본원에 개시된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 및 이를 포함하는 제약 조성물은 일반적으로 CRM1의 억제에 유용하며, 따라서 CRM1의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 제7 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 결정질 형태 I 또는 결정질 형태 I과 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물의 치료적 유효량을, CRM1 활성과 관련된 장애를 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, CRM1 활성과 관련된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 결정질 형태 I 및 이를 포함하는 제약 조성물은 또한, 하기 본원에 기술된 것들을 포함하는 다양한 장애를 치료, 예방, 및/또는 진단하기 위해, 배양 중인 세포에, 예컨대 시험관내 또는 생체외로, 또는 대상체에, 예컨대, 생체내로 투여될 수 있다.
CRM1의 억제제로서의 결정질 형태 I 및 이를 포함하는 제약 조성물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정될 수 있다. CRM1, 예컨대 구조 화학식 I로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I의 억제제를 검정하기 위한 상세한 조건은 국제 공개 WO 14/205389호에 제시되어 있다.
"치료하다" 또는 "치료하는"이라는 용어는 일시적 또는 영구적으로 증상을 완화하거나, 증상의 원인을 제거하거나, 명명된 장애 또는 병태의 증상의 출현을 예방하거나 늦추는 것을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "CRM1-매개" 장애 또는 병태 또는 "CRM1 활성과 관련된 장애"는 CRM1이 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 다른 유해한 병태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시 형태는 CRM1이 역할을 하는 하나 이상의 질환을 치료하거나 그의 중증도를 감소시키는 데에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기술된 결정질 형태 I의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, p53, p73, p21, pRB, p27, INB, NFNB, c-Abl, FOXO 단백질, COX-2, 또는 HDAC(히스톤 데아세틸라제)의 발현 또는 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 증식성 장애(예컨대, 암), 염증 장애, 자가면역 장애, 바이러스 감염, 안과 장애 또는 신경변성 장애로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료하거나 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 구조 화학식 VII로 표시되는 결정질 형태 I 또는 형태 I 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 더 구체적인 실시 형태에서, 본 발명은 암을 치료하거나 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 장애의 구체적인 예는 하기에 상세히 제시된다.
용어 "치료적 유효량"은 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료하거나 그의 중증도를 감소시키기에 효과적인 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정 형태 I의 양을 의미한다. 상처 치유 촉진의 경우에, 치료적 유효량은 상처의 치유를 촉진하는 양이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "예방" 또는 "예방적"은 질환이 발병하기 전에 질환을 예방하거나 질병에 대한 저항성을 증가시키기 위해 취해지는 조치뿐만 아니라 질환이 발병하기 전에 취해질 때 질환의 증상을 개선하는 조치를 의미한다. 예방에는 질환의 재발을 예방하기 위해 취해지는 조치가 또한 포함된다.
용어 "예방적 유효량"은, 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물에 의해 치료가능한 병태의 예방에 효과적인, 해당 화합물의 결정 형태 I의 양이다.
본원에 사용되는 바와 같이, "상처 치유 촉진"은 상처가 있는 대상체를 치료하고 상처의 부분적인 또는 완전한 치유를 달성하는 것을 의미한다. 상처 치유 촉진은 예컨대 다음 중 하나 이상을 의미할 수 있다: 표피 폐쇄 촉진; 진피 이동 촉진; 진피의 진피 폐쇄 촉진; 상처 치유 합병증, 예컨대 표피의 증식 및 유착의 감소; 상처 열개 감소; 적절한 딱지 형성을 촉진.
일부 실시 형태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물의 치료적 유효량을 상처 치유 촉진을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상처 치유 촉진을 필요로 하는 대상체에서 상처 치유를 촉진하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물에 의해 치료가능한 암에는 혈액 악성종양(백혈병, 림프종, 다발성 골수종을 포함하는 골수종, 골수이형성 증후군 및 골수증식성 장애) 및 고형 종양(전립선, 유방, 폐, 결장, 췌장, 신장, 난소뿐만 아니라 연조직 및 골육종과 같은 암종, 및 기질 종양)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 유방암(BC)은 기저양 유방암(BLBC: basal-like breast cancer), 삼중음성유방암(TNBC) 및 BLBC와 TNBC 둘 모두인 유방암을 포함할 수 있다. 또한, 유방암은 침습적 또는 비침습적 관상 또는 소엽 암종, 유방의 관, 수질, 점액, 유두, 사상 암종, 남성 유방암, 재발 또는 전이성 유방암, 유방의 엽상 종양, 유두의 파제트병을 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 암은 다발성 골수종이다.
본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물에 의해 치료가능한 염증 장애에는 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절 질환, 전신 루푸스, 전신 경화증, 혈관염 증후군(소, 중 및 대혈관), 죽상경화증, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 크론병, 점액성 결장염, 궤양성 결장염, 위염, 패혈증, 건선 및 기타 피부과 염증 장애(예컨대, 습진, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 두드러기, 경피증, 및 급성 염증 구성요소를 지닌 피부염, 천포창, 유천포창, 알레르기 피부염), 및 두드러기 증후군이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물에 의해 치료가능한 바이러스 질환에는 급성 열성 인두염, 인두결막열, 유행성 각결막염, 유아 위장염, 콕사키 감염, 감염성 단핵구증, 버킷 림프종, 급성 간염, 만성 간염, 간경변, 간세포 암종, 원발성 HSV-1 감염 (예컨대, 어린이에서의 헤르페스잇몸구내염, 성인에서의 편도염 및 인후염, 각결막염), 잠재 HSV-1 감염 (예컨대, 입술 헤르페스 및 단순포진), 원발성 HSV-2 감염, 잠재 HSV-2 감염, 무균성 수막염, 감염성 단핵구증, 거세포봉입체병, 카포시 육종, 다중심적 캐슬맨 질병, 원발성 삼출 림프종, AIDS, 인플루엔자, 라이 증후군, 홍역, 감염후성 뇌척수염, 볼거리, 과증식 상피 병변 (예컨대, 보통, 편평, 발바닥 및 항문 사마귀, 후두 유두종, 사마귀표피형성이상), 자궁 경부암, 편평 상피 세포 암종, 크룹, 폐렴, 기관지염, 감기, 소아마비, 광견병, 인플루엔자-유사 증후군, 폐렴을 동반한 중증 기관지염, 풍진, 선천성 풍진, 수두, 및 대상포진이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 바이러스 질환에는 또한 B형 간염 및 C형 간염을 포함하는 만성 바이러스 감염이 포함된다. 추가로, 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 바이러스 질환에는 코로나바이러스, 예컨대, SARS, MERS, 및 SARS-CoV-2에 의해 유발되는 감염이 포함된다.
본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물에 의해 치료가능한 예시적인 안과 장애에는 황반 부종 (당뇨성 및 비당뇨성 황반 부종), 노인성 황반변성 (습식 및 건식 형태), 노인성 원반모양 황반 변성(aged disciform macular degeneration), 낭포 황반 부종, 눈꺼풀 부종, 망막 부종, 당뇨성 망막병증, 맥락망막병증, 신생혈관 황반병증, 신생혈관 녹내장, 포도막염, 홍채염, 망막 혈관염, 안내염, 전체안구염, 전이성 안염, 맥락막염, 망막 색소 상피염, 결막염, 섬모체염, 공막염, 상공막염, 시신경염, 안구뒤 시신경염, 각막염, 눈꺼풀염, 삼출성 망막 박리, 각막 궤양, 결막 궤양, 만성 동전 각막염, 저산소증 또는 허혈과 관련된 안과 질환, 미숙아의 망막병증, 증식성 당뇨 망막병증, 결절 맥락막 혈관병증, 망막 혈관종성 증식, 망막 동맥 폐쇄, 망막 정맥 폐쇄, 코우츠병, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 맥박 질환 (타카야병), 일스병, 항인지질 항체 증후군, 백혈병성 망막병증, 혈액 과점도 증후군, 마크로글로불린혈증, 인터페론-관련 망막병증, 고혈압 망막병증, 방사선 망막병증, 각막 상피 줄기 세포 결핍증 또는 백내장이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물에 의해 치료가능한 신경변성 질환에는 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅턴병, 및 근위축성측색경화증(ALS/루게릭병)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물은 또한 팽창성 심근증, 비후성 심근증, 제한 심근증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 사구체신염, 다낭성 신장 장애(PKD), 및 기타 신장 장애를 포함하는 비정상적 조직 성장의 장애 및 섬유증을 치료하는데 사용될 수 있다.
본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물은 또한 섭식과 관련된 장애, 예컨대, 비만 및 과식증을 치료하는데 사용될 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물은 천식, 기관지염, 폐섬유증, 알레르기성 비염, 산소 독성, 폐기종, 만성 기관지염, 급성 호흡곤란 증후군, 및 임의의 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 포함하는 알레르기 및 호흡 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I에 의해 치료 가능하며 CRM1 활성과 관련된 장애 또는 병태는 베타-지중해 빈혈, 근육 퇴행위축, 관절염, 예를 들어, 골관절염 및 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 패혈증, 류마티스 질환, 암 동맥경화증, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 렙토스피라증(leptospiriosis) 신장 질환, 녹내장, 망막 질환, 노화, 두통, 통증, 복합 부위 통증 증후군, 심장 비대, 근위축(muscle wasting), 이화 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장병, 만성 심부전, 허혈/재관류, 뇌졸중, 뇌동맥류, 협심증, 폐 질환, 낭포성 섬유증, 산-유도 폐손상, 폐동맥 고혈압, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 쇼그렌 증후군, 유리질막병, 신장 질환, 사구체 질환, 알코올성 간 질환, 창자 질환, 복막 자궁내막증, 피부 질환, 코 부비동염, 중피종, 안히드로틱 에코더멀(anhidrotic ecodermal) 이형성증-ID, 베체트병, 색소실조증, 결핵, 천식, 크론병, 결장염, 눈 알레르기, 맹장염, 파제트병, 췌장염, 치주염, 자궁내막증, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 실리카-유도된 질환, 수면 무호흡, AIDS, HIV-1, 자가면역 질환, 항인지질 증후군, 루푸스, 루푸스 신염, 가족성 지중해열, 유전성 주기적 발열 증후군, 정신사회적 스트레스 질환, 신경병리학적 질환, 가족성 아밀로이드 다발신경병증, 염증성 신경병증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 근위축성측색경화증, 헌팅턴병, 백내장 또는 청력 손실이다.
다른 실시 형태에서, CRM1 활성과 관련된 장애 또는 병태는 두부 손상, 포도막염, 염증성 통증, 알레르겐 유발 천식, 비-알레르겐 유발 천식, 사구체신염, 궤양성 결장염, 괴사성 장염, 재발성 발열을 갖는 고면역글로불린혈증 D(HIDS), TNF 수용체 관련 주기성 증후군(TRAPS), 크라이오피린-관련 주기성 증후군, 머클-웰스 증후군(두드러기 난청 아밀로이드증), 가족성 한냉 두드러기, 신생아 발병 다발적 염증 질환(neonatal onset multisystem inflammatory disease)(NOMID), 주기적인 발열, 아프타 구내염, 인두염 및 선염 (PFAPA 증후군), Blau 증후군, 화농성 무균 관절염, 괴저고름피부증 여드름(PAPA), 인터류킨-1-수용체 길항체의 결핍(DIRA), 지주막하 출혈, 다낭성 신장 질환, 이식, 장기 이식, 조직 이식, 골수형성이상 증후군, 자극제-유발 염증, 식물 자극제-유발 염증, 덩굴 옻나무/우루시올 오일-유발 염증, 화학 자극제-유발 염증, 벌침-유발 염증, 곤충 자상-유발 염증, 일광화상, 화상, 피부염, 내독소혈증, 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 알코올성 간염, 또는 기생충 감염에 의해 야기된 신장 손상이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 CRM1 활성과 관련된 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 CRM1 활성과 관련된 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 본원에 기술된 결정질 형태 I 또는 제약 조성물에 관한 것이다. CRM1 활성과 관련된 장애의 구체적인 예는 본원에 상세히 제시된 바와 같다.
추가의 양태에서, 본 발명은 대상체에서 p53, p73, p21, pRB, p27, INB, NFNB, c-Abl, FOXO 단백질, COX-2 또는 HDAC의 발현 또는 활성과 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 암 및/또는 신생물 장애, 혈관신생, 자가면역 장애, 염증성 장애 및/또는 질환, 후생유전학, 호르몬 장애 및/또는 질환, 바이러스 질환, 신경변성 장애 및/또는 질환, 상처, 및 안과 장애 중 임의의 것의 치료를 위한 약제의 제조에서, 본원에 기술된 결정질 형태 I 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키거나 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 생물학적 샘플에서 CRM1을 억제하는 방법에 관한 것이다.
신생물 장애
본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물은 신생물 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. "신생물 장애"는 자율 성장 또는 복제 능력을 갖는 세포를 특징으로 하는 질환 또는 장애, 예컨대, 증식성 세포 성장을 특징으로 하는 비정상적 상태 또는 병태이다. 예시적인 신생물 장애에는 암종, 육종, 전이성 질환, 예컨대, 전립선, 뇌, 뼈, 결장, 폐, 유방, 난소, 및 간 기원으로 발생한 종양, 조혈 신생물 장애, 예컨대, 백혈병, 림프종, 골수종 및 기타 악성 형질 세포 장애, 및 전이성 종양이 포함된다. 흔한 암은 유방암, 전립선암, 결장암, 폐암, 간암, 및 췌장암이다. 화합물을 사용한 치료는 신생물 장애의 적어도 하나의 증상, 예를 들어 세포 증식 감소, 종양 질량 감소 등을 개선하는데 효과적인 양일 수 있다.
본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물은 암, 예를 들어 고형 종양, 연조직 종양, 및 이들의 전이뿐만 아니라, 가족성 암 증후군, 예컨대 리 프라우메니 증후군, 가족성 유방-난소암(BRCA1 또는 BRAC2 돌연변이) 증후군 등의 예방 및 치료에 유용하다. 본원에 기술된 결정질 형태 I 또는 제약 조성물은 또한 비-고형 암을 치료하는 데 유용하다. 예시적인 고형 종양에는 다양한 기관계, 예컨대 폐, 유방, 림프계, 위장관(예컨대, 결장), 및 비뇨생식기(예컨대, 신장, 요로상피 또는 고환 종양) 관, 인두, 전립선 및 난소의 악성종양(예컨대, 육종, 선암종 및 암종)이 포함된다. 예시적인 선암종에는 결직장암, 신장 세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종 및 소장암이 포함된다.
미국 국립 암 연구소에 의해 기술되는 예시적인 암에는 급성 림프구성 백혈병, 성인; 급성 림프구성 백혈병, 아동; 급성 골수성 백혈병, 성인; 부신피질암종; 부신피질 암종, 아동; AIDS-관련 림프종; AIDS-관련 악성종양; 항문암; 성상세포종, 아동 소뇌; 성상세포종, 아동 뇌; 담관 암, 간장밖; 방광암; 방광암, 아동; 골암, 골육종/악성 섬유성 조직구종; 뇌간 신경교종, 아동; 뇌종양, 성인; 뇌종양, 뇌간 신경교종, 아동; 뇌종양, 소뇌 성상세포종, 아동; 뇌종양, 뇌 성상세포종/악성 뇌교종, 아동; 뇌종양, 상의세포종, 아동; 뇌종양, 수모세포종, 아동; 뇌종양, 천막위 원시신경외배엽종양, 아동; 뇌종양, 시각경로 및 시상하부교종, 아동; 뇌종양, 아동(기타); 유방암; 유방암 및 임신; 유방암, 아동; 유방암, 남성; 기관지 선종/암양종, 아동; 유암종, 아동; 유암종, 위장; 암종, 부신피질; 암종, 섬세포; 원발부위 미상암; 중추신경계 림프종, 원발성; 소뇌 성상세포종, 아동; 뇌 성상세포종/악성 뇌교종, 아동; 자궁경부 암; 아동 암; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 만성 골수증식성 장애; 건초의 투명세포육종; 결장암; 결장직장암, 아동; 피부 T-세포 림프종; 자궁내막암; 상의세포종, 아동; 상피암, 난소; 식도암; 식도암, 아동; 유잉 가족성 육종; 두개밖 배세포종, 아동; 성선밖 배세포종양; 간장밖담관 암; 눈암, 안내 흑색종; 눈암, 망막아세포종; 쓸개 암; 위(위) 암; 위(위)암, 아동; 위장 유암종; 배세포종, 두개밖, 아동; 배세포종, 고환밖; 배세포종, 난소; 융모상피성 종양; 신경교종, 아동 뇌줄기; 신경교종, 아동 시각경로 및 시상하부; 모발세포 백혈병; 두경부암; 간세포(간)암, 성인(원발성); 간세포(간)암, 아동(원발성); 호지킨 림프종, 성인; 호지킨 림프종, 아동; 임신 동안의 호지킨 림프종; 하인두암; 시상하부 및 시각경로 신경교종, 아동; 안내 흑색종; 섬세포 암종(내분비 췌장); 카포시 육종; 신장암; 후두암; 후두암, 아동; 백혈병, 급성 림프구성, 성인; 백혈병, 급성 림프구성, 아동; 백혈병, 급성 골수성, 성인; 백혈병, 급성골수성, 아동; 백혈병, 만성 림프구성; 백혈병, 만성 골수성; 백혈병, 모발세포; 순암 및 구강암; 간암, 성인(원발성); 간암, 아동(원발성); 폐암, 비소세포; 폐암, 소세포; 림프구성 백혈병, 성인 급성; 림프구성 백혈병, 아동 급성; 림프구성 백혈병, 만성; 림프종, AIDS-관련; 림프종, 중추신경계(원발성); 림프종, 피부 T-세포; 림프종, 호지킨, 성인; 림프종, 호지킨, 아동; 림프종, 임신 동안의 호지킨; 림프종, 비호지킨, 성인; 림프종, 비호지킨, 아동; 림프종, 임신 동안의 비호지킨; 림프종, 원발성 중추신경계; 마크로글로불린혈증, 발덴스트롬; 남성 유방암; 악성 중피종, 성인; 악성 중피종, 아동; 악성 흉선종; 수모세포종, 아동; 흑색종; 흑색종, 안구내; 메켈세포 암종; 중피종, 악성; 잠복원발성을 지니는 전이성 편평 경부암; 다발성 내분비 샘종증 증후군, 아동; 다발성 골수종/형질세포 종양; 균상 식육종; 골수 형성이상 증후군; 골수성 백혈병, 만성; 골수성 백혈병, 아동 급성; 골수, 다발성; 골수증식성 장애, 만성; 비강 및 부비동 암; 비인두암; 비인두암, 아동; 신경아세포종; 비호지킨 림프종, 성인; 비호지킨 림프종, 아동; 임신 동안의 비호지킨 림프종; 비소세포 폐암; 구강암, 아동; 구강암 및 순암; 구인두암; 골육종/뼈의 악성 섬유성 조직구종; 난소 암, 아동; 난소 상피 암; 난소 배세포종; 난소 저악성 잠재성 종양; 췌장 암; 췌장 암, 아동; 췌장 암, 섬세포; 부비강 및 비강암; 부갑상선암; 음경암; 갈색세포종; 송과체 및 천막위 원시신경외배엽종양, 아동; 하수체 종양; 형질세포 종양/다발성 골수종; 흉막폐아세포종; 임신과 유방암; 임신과 호지킨 림프종; 임신과 비호지킨 림프종; 원발성 중추신경계 림프종; 원발성 간암, 성인; 원발성 간암, 아동; 전립선암; 직장암; 신세포(신장) 암; 신세포암, 아동; 신장 골반 및 요관, 이행세포 암; 망막아세포종; 횡문근육종, 아동; 침샘암; 침샘암, 아동; 육종, 유잉 가족성 육종; 육종, 카포시; 뼈의 육종(골육종)/악성 섬유성 조직구종; 육종, 횡문근육종, 아동; 육종, 연조직, 성인; 육종, 연조직, 아동; 시자리 증후군; 피부암; 피부암, 아동; 피부암(흑색종); 피부 암종, 메켈세포; 소세포 폐암; 소장암; 연조직 육종, 성인; 연조직 육종, 아동; 잠복 원발성을 지니는 편평 경부암, 전이성; 위암; 위암, 아동; 천막위 원시신경외배엽종양, 아동; T-세포 림프종, 피부; 고환 암; 흉선종, 아동; 흉선종, 악성; 갑성선암; 갑성선암, 아동; 신장 골반 및 요관의 이행세포암; 영양포 종양, 임신성; 아동의 원발부위불명암; 아동의 일상적이지 않은 암; 요관 및 신장 골반, 이행세포 암; 요도암; 자궁 육종; 질암; 시각 경로 및 시상하부교종, 아동; 음문 암; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 및 윌름 종양이 포함된다.
추가의 예시적인 암에는 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL) 및 외투 세포 림프종(MCL)이 포함된다. 또한 추가의 예시적인 암에는 내자궁경부 암, B-세포 ALL, T-세포 ALL, B- 또는 T-세포 림프종, 비만세포암, 교모세포종, 신경아세포종, 소포성 림프종 및 리히터 증후군이 포함된다.
예시적인 육종에는 섬유육종, 포상 연조직 육종(ASPS), 지방육종, 평활근육종, 연골육종, 활액 육종, 척색종, 방추상 세포 육종, 조직구종, 횡문근육종, 유잉 육종, 신경외배엽 육종, 엽상/골원성 육종 및 연골아구성 골육종이 포함된다.
전술한 암의 전이는 또한 본 명세서에 기술된 방법에 따라 치료 또는 예방될 수 있다.
다양한 예시적인 실시 형태에서, 본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물은 결직장암, 전립선암, 골수이형성 증후군, 염증성 장 질환, 비인두암, 및 음경암으로부터 선택되는 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
병용 요법
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물은 추가적인 "제2" 치료제 또는 치료와 함께 투여된다. 제2 치료제의 선택은 지시된 질환 또는 병태를 치료하기 위해 전형적으로 단일용법으로 사용되는 임의의 작용제로 이루어질 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "함께 투여되는" 및 관련된 용어는 본원에 기술된 임의의 하나 이상의 적응증을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 기술된 결정질 형태 I 또는 제약 조성물은 별개의 단위 투여 형태로 또는 단일 단위 투여 형태로 함께, 동시에 또는 순차적으로 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 기술된 결정질 형태 I 또는 제약 조성물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 단일 단위 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 제2 치료제가 대상체에게 투여되는 경우, 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I의 유효량은 제2 치료제가 투여되지 않은 경우의 그의 유효량보다 적다. 또 다른 실시 형태에서, 제2 치료제의 유효량은 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I이 투여되지 않은 경우의 그의 유효량보다 적다. 이러한 방식으로, 작용제 중 하나의 고용량과 연관된 원치 않는 부작용이 최소화될 수 있다. 다른 잠재적 이점(제한 없이, 개선된 투약 요법 및/또는 감소된 약물 비용을 포함함)은 당업자에게 명확할 것이다. 추가적인 작용제는 본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물과는 별도로, 다회 용량 요법의 부분으로서, 투여될 수 있다. 대안적으로, 해당 작용제는 본원에 기술된 결정질 형태 I 또는 제약 조성물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 부분일 수 있다.
소정 실시 형태에서, 본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물은 단독으로 또는 염증을 치료 또는 예방하는 데 유용한 다른 화합물과 병용 투여될 수 있다. 예시적인 항염증제에는, 예를 들어, 스테로이드(예를 들어, 코르티솔, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 6[알파]-메틸프레드니손, 트리암시놀론, 베타메타손 또는 덱사메타손), 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDS(예를 들어, 아스피린, 아세트아미노펜, 톨메틴, 이부프로펜, 메페남산, 피록시캄, 나부메톤, 로페콕십, 셀레콕십, 에토돌락 또는 니메설라이드)이 포함된다. 또 다른 실시 형태에서, 다른 치료제는 항생제(예를 들어, 반코마이신, 페니실린, 암목실린, 암피실린, 세포탁심, 세프트리악손, 세픽심, 리팜핀메트로니다졸, 독시사이클린 또는 스트렙토마이신)이다. 또 다른 실시 형태에서, 다른 치료제는 PDE4 억제제(예를 들어, 로플루밀라스트 또는 롤리프람)이다. 또 다른 실시 형태에서, 다른 치료제는 항히스타민제(예를 들어, 사이클리진, 하이드록시진, 프로메타진 또는 디펜하이드라민)이다. 또 다른 실시 형태에서, 다른 치료제는 항말라리아제(예를 들어, 아르테미시닌, 아르테메터, 아르테수네이트, 클로로퀸 인산염, 메플로퀸 염산염, 독시사이클린 하이클레이트, 프로구아닐 염산염, 아토바쿠온 또는 할로판트린)이다. 일 실시 형태에서, 다른 화합물은 드로트레코긴 알파이다. 구체적인 실시 형태에서, 본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물은 덱사메타손과 병용 투여된다.
항염증제의 추가 예에는, 예를 들어, 아세클로페낙, 아세메타신, e-아세트아미도카프론산, 아세트아미노펜, 아세트아미노살롤, 아세트아닐리드, 아세틸살리실산, S-아데노실메티오닌, 아클로페낙, 아클로메타손, 알펜타닐, 알게스톤, 알릴프로딘, 알미노프로펜, 알록시프린, 알파프로딘, 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 암시노나이드, 암페낙, 아미노클로르테녹사진, 3-아미노-4- 하이드록시부티르산, 2-아미노-4-피콜린, 아미노프로필론, 아미노피린, 아믹세트린, 암모늄 살리실산염, 암피록시캄, 암톨메틴 구아실, 아닐레리딘, 안티피린, 안트라페닌, 아파존, 베클로메타손, 벤다작, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤즈피페릴론, 벤지다민, 벤질몰핀, 베르모프로펜, 베타메타손, 베타메타손-17-발레르산염, 베지트라미드, [알파]-비사볼롤, 브롬페낙, p-브로모아세트아닐리드, 5-브로모살리실산 아세트산염, 브로모살리게닌, 부세틴, 브클록실산, 부콜롬, 부데소니드, 부펙사막, 부마디존, 부프레놀핀, 부타세틴, 부티부펜, 부토르판올, 카르바마제핀, 카르비펜, 카이프로펜, 카르살람, 클로로부탄올, 클로로프레드니손, 클로르테녹사진, 콜린 살리실산염, 신초펜, 신메타신, 시라마돌, 클리다낙, 클로베타솔, 클로코르톨론, 클로메타신, 클로니타젠, 클로닉신, 클로피락, 클로프레드놀, 클로브, 코데인, 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 인산염, 코데인 황산염, 코르티손, 코르티바졸, 크로프로파미드, 크로테타미드, 사이클라조신, 데플라자코트, 데하이드로테스토스테론, 데소몰핀, 데소니드, 덱속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손-21-이소니코티네이트, 덱속사드롤, 덱스트로모라미드, 덱스트로프로폭시펜, 데옥시코르티코스테론, 데조신, 디암프로미드, 디아몰폰, 디클로페낙, 디페나미졸, 디펜피라미드, 디플로라손, 디플루코톨론, 디플루니살, 디플루프레드네이트, 디하이드로코데인, 디하이드로코데이논 엔올 아세트산염, 디하이드로몰핀, 디하이드록시알루미늄 아세틸살리실산염, 디메녹사돌, 디메헵탄올, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티르산염, 디피판온, 디프로세틸, 디피론, 디타졸, 드록시캄, 에모르파존, 엔페남산, 에녹솔론, 에피리졸, 엡타조신, 에테르살레이트, 에텐자미드, 에토헵타진, 에톡사젠, 에틸메틸티암부텐, 에틸몰핀, 에토돌락, 에토페남산염, 에토니타젠, 유게놀, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로진산, 펜도살, 페노프로펜, 펜탄일, 펜티아작, 페프라딘올, 페프라존, 플록타페닌, 플루아자코트, 플루클로로나이드, 플루페남산, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루닉신, 플룬옥사프로펜, 플루오시놀론아세토니드, 플루옥시오니드, 플루옥시놀론 아세토니드, 플루오코틴 부틸, 플루오코이톨론, 플루오레손, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루피르틴, 플루프레드니덴, 플루프레드니솔론, 플루프로쿠아존, 플루란드레놀리드, 플루비프로펜, 플루티카손, 포르모코탈, 포스포살, 겐티스산, 글라페닌, 글루카메타신, 글리콜 살리실산염, 구아이아줄렌, 할시노니드, 할로베타솔, 할로메타손, 할로프레드논, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로 코타메이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세트산염, 하이드로코르티손 숙신산염, 하이드로코르티손 헤미숙신산염, 하이드로코르티손 21-리신산염, 하이드로코르티손 사이피온산염, 하이드로몰폰, 하이드록시페티딘, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 이미다졸 살리실산염, 인도메타신, 인도프로펜, 이소페졸락, 이소플루프레돈, 이소플루프레돈 아세트산염, 이소라돌, 이소메타돈, 이소닉신, 이속세팍, 이속시캄, 케토베미돈, 케토프로펜, 케토롤락, p-락토페네티드, 레페타민, 레발로르판, 레보판올, 레보펜아실-몰판, 로펜타닐, 로나졸락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 리신아세틸살리실산염, 마지프레돈, 메클로페남산, 메드리손, 메페남산, 멜록시캄, 메페리딘, 메프레드니손, 멥타진올, 메살라민, 메타조신, 메타돈, 메토트리메프라진, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세트산염, 메틸프레드니솔론 숙신산나트륨, 메틸프레드니솔론 술렙트네이트, 메티아진산, 메토폴린, 메토폰, 메페부타존, 모페졸락, 모메타손, 모라존, 몰핀, 몰핀 염산염, 몰핀 황산염, 몰폴린 살리실산염, 미로핀, 나부메톤, 날부핀, 날로핀, 1-나프틸 살리실산염, 나프록센, 나르세인, 네포팜, 니코몰핀, 니페나존, 니플룸산, 니메설리드, 5'-니트로-2'-프로폭시아세트아닐리드, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르몰핀, 노르피판온, 올살라진, 오피움, 옥사세프롤, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시코돈, 옥시몰폰, 옥시펜부타존, 파파베레툼, 파라메타손, 파라닐린, 파르살미드, 펜타조신, 페리속살, 펜아세틴, 펜아독손, 펜아조신, 펜아조피리딘 염산염, 페노콜, 페노페리딘, 페노피라존, 페노몰판, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐부타존, 페닐 살리실산염, 페니라미돌, 피케토프로펜, 피미노딘, 피페부존, 피페릴론, 피라졸락, 피리트라미드, 피록시캄, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프레드니카베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 프로글루메타신, 프로헵타진, 프로메돌, 프로파세타몰, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 프로피페나존, 프로쿠아존, 프로티진산, 프록사졸, 라미페나존, 레미펜타닐, 리마졸리움 메틸황산염, 살라세타미드, 살리신, 살리실아미드, 살리실아미드 o-아세트산, 살리실산, 살리실설푸르산, 살살레이트, 살베린, 시메트리드, 수펜타닐, 설파살라진, 설린닥, 수퍼옥사이드 디스무타제, 수프로펜, 숙시부존, 탈니플루메이트, 테니답, 테녹시캄, 테로페나메이트, 테트란드린, 티아졸리노부타존, 티아프로펜산, 티아라마이드, 틸리딘, 티노리딘, 틱소코르톨, 톨페남산, 톨메틴, 트라마돌, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트로페신, 비미놀, 젠부신, 지모프로펜, 잘토프로펜 및 조메피락이 포함된다.
일 실시 형태에서, 본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물은 염증을 치료 또는 예방하기 위한 선택적 COX-2 억제제와 함께 투여될 수 있다. 예시적인 선택적 COX-2 억제제에는, 예를 들어, 데라콕십, 파라콕십, 셀레콕십, 발데콕십, 로페콕십, 에토리콕십 및 루미라콕십이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물은 안트라사이클린 또는 Topo II 억제제와 병용 투여된다. 소정 실시 형태에서, 본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물은 독소루비신(Dox)과 병용 투여된다. 소정 실시 형태에서, 본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물은 보르테조밉(및 더 광범위하게는 카르필조밉을 포함함)과 병용 투여된다.
암 병용 요법
일부 실시 형태에서, (예컨대, 본원에 기술된 제약 조성물 중) 본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물은 추가적인 암 치료와 함께 투여된다. 예시적인 추가적인 암 치료에는, 예를 들어 화학요법, 표적 요법, 예컨대 항체 요법, 키나제 저해제, 면역요법 및 호르몬 요법, 후성적 요법, 프로테오솜 억제제, 및 항혈관신생 요법이 포함된다. 이들 치료의 각각의 예는 이하에 제공된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "병용", "조합된" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들어, 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I은 별도의 단위 투여 형태로 또는 단일 단위 투여 형태와 함께 동시에 또는 순차적으로 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I, 추가적인 치료제, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 (전술한 추가적인 치료제를 포함하는 해당 제약 조성물에서) 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 및 추가적인 치료제의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다를 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물은 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I의 0.01 내지 200의 투여량이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
화학요법
일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물은 화학요법과 공동-투여된다. 화학요법은 암 세포를 파괴할 수 있는 약물에 의한 암의 치료이다. "화학요법"은 보통 표적 요법과 대조적으로 일반적으로 빠르게 분할하는 세포에 영향을 미치는 세포독성 약물을 지칭한다. 화학요법 약물은 다양한 가능한 방식으로, 예를 들어 DNA의 복제 또는 새로 형성된 염색체의 분리에 의해 세포 분할을 방해한다. 대부분의 형태의 화학요법은 모든 빠르게 분할하는 세포를 표적화하며 암세포에 특이적이지는 않지만, DNA 손상을 정상 세포는 일반적으로 복구할 수 있으나 다수의 암세포는 복구할 수 없으므로 어느 정도의 특이성이 나타날 수 있다.
암 용법에서 사용되는 화학치료제의 예에는, 예를 들어, 대사길항제(예를 들어, 폴산, 퓨린, 및 피리미딘 유도체) 및 알킬화제(예를 들어, 질소 머스터드, 니트로소유레아, 백금, 알킬 설폰산염, 하이드라진, 트리아젠, 아지리딘, 방추체 저해제, 세포독성제, 토포이소머라제 저해제 등)가 포함된다. 예시적인 작용제에는 아클라루비신, 악티노마이신, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노프테린, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아트라센탄, 벨로테칸, 벡사로텐, 벤다무스틴, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 캄토테신, 카페시타빈, 카보플라틴, 카보쿠온, 카르필조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 셀렉콕십, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르메틴, CHOEP-21, CHOP, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크리산타스파제, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 또는 ara-C, 다카바진, 닥티노마이신, DA EPOCH, 다라투무맙, 다우노루비신, 데시타빈, 데메콜신, 덱사메타손, 도세탁셀, 독소루비신, 에파프록시랄, 엘레스클로몰, 엘사미트루신, 에노시타빈, 에피루비신, 에리불린, 에스트라무스틴, 에토글루시드, 에토포사이드, FLAG(Flu + Cyt), 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로유라실(5FU), 폴폭스(FOLFOX), 포테무스틴, 겜시타빈, 겜시타빈-옥살리플라틴(GemOx), 글리아델 이식물, 하이드록시카바마이드, 하이드록시유레아, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파마이드, 이리노테칸, 이로풀벤, 익사베피론, 익사조밉, 라로탁셀, 레날리도마이드, 류코보린, 리포솜 독소루비신, 리포솜 다우노루비신, 로니다민, 로무스틴, 루칸톤, 만노설판, 마소프로콜, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메틸 아미노레불린산염, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토탄, 미토마이신, 미톡산트론, Nab-파클리탁셀, 네다플라틴, 니무스틴, 오블리메르센, 오마세탁신, 오르타탁셀, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페가스파가제, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 피라루비신, 픽산트론, PLD(페길화된 리포좀 독소루비신), 플리카마이신, 포말리도마이드, 포르피머나트륨, 프레드니무스틴, 프로카바진, 랄티트렉세드, 라니무스틴, R-CHOP, r-dhaox, rdhap, 리툭시맙, 로미뎁신 루비테칸, 사파시타빈, 세무스틴, 시티마겐 세라데노벡, 소라포닙, 스트라타플라틴, 스트렙토조신, 탈라포르핀, 테가푸르-유라실, 테모포르핀, 테모졸로마이드, 테니포사이드, 테세탁셀, 테스톨락톤, 4질산염, 티오테파, 티아조푸린, 티오구아닌, 티피파르닙, 토포테칸, 트라벡테딘, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴, 트레티노인, 트레오설판, 트로포스파마이드, 우라무스틴, 발루비신, 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 조루비신, 및 본원에 기술된 다른 세포정지제 또는 세포독성제가 포함된다.
표적 요법
본원에 기술된 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 또는 제약 조성물은 표적 요법과 병용하여 또는 그의 부분으로서 사용될 수 있다. 표적 요법은 암 세포의 관심 표적(예컨대 탈조절된 단백질)에 특이적인 작용제를 사용한다. 소분자 표적 요법 약물은 일반적으로 암 세포 내의 돌연변이되거나, 과발현되거나 또는 달리 중요한 단백질 상의 효소 도메인의 억제제이다. 중요한 예는 티로신 키나제 억제제, 예컨대 악시티닙, 보수티닙, 세디라닙, 데사티닙, 에롤로티닙, 이마티닙, 게피티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 닐로티닙, 세막사닙, 소라페닙, 수니티닙 및 반데타닙 및 또한 사이클린 의존적 키나제 억제제, 예컨대 알보시딥 및 셀리시클립이다. 단클론성 항체 요법은 치료제가 암 세포의 표면 상의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체인 다른 전략이다. 예에는 유방암에 전형적으로 사용되는 항-HER2/neu 항체 트라스투주맙(Herceptin®), 및 다양한 B-세포 악성종양에 전형적으로 사용되는 항-CD20 항체 리툭시맙 및 토시투모맙이 포함된다. 다른 예시적인 항체에는 세툭시맙, 파니투무맙, 트라스투주맙, 알렘투주맙, 베바시주맙, 에드레콜로맙 및 겜투주맙이 포함된다. 예시적인 융합 단백질에는 아플리베르셉 및 데니류킨디프티톡스가 포함된다. 일부 실시 형태에서, 표적 요법은 본 명세서에 기술된 제약 조성물, 예를 들어, 글리벡(Gleevec)(Vignari and Wang 2001)과 병용하여 사용될 수 있다.
표적 요법은 또한 세포 표면 수용체 또는 종양을 둘러싸는 이환된 세포외 기질에 결합할 수 있는 "귀소 장치"로서의 소 펩티드를 수반할 수 있다. 핵종이 세포 부근에서 붕괴된다면, 이들 펩티드(예를 들어, RGD)에 부착되는 방사성핵종은 결국 암세포를 사멸시킨다. 이러한 요법의 예에는 BEXXAR®이 포함된다.
구조 화학식 VII로 표시되는 화합물(화합물 5)을 제조하는 방법:
도 1에 따르면, 본 발명의 일 양태의 전체 반응식이 나타나 있다. 단계 1에서, 화합물 1이 아미드화된다. 단계 2에서, 2가지 텔레스코핑 반응이 화합물 2를 디브롬화된 화합물 3으로 변환한 다음, 화합물 3을 화합물 4로 탈히드로브롬화한다. 단계 3에서, 화합물 4와 구조 화학식 IIIB로 표시되는 화합물 사이의 스즈키 커플링을 통해 화합물 5가 생성된다.
구조 화학식 VII로 표시되는 화합물(화합물 5)의 결정질 형태:
도 20 내지 26을 참조하면, 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물(본원에서 화합물 5 또는 화합물 MB6으로도 지칭되며 당업계에서 엘타넥서 또는 KPT-8602로 지칭됨)의 결정질 형태 I 및 II에 대한 특성화 데이터가 나타나 있다. 그러한 데이터는 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴, 시차 주사 열량측정(DSC) 서모그램, 열중량 분석(TGA) 서모그램 및 동적 증기 수착(DVS) 패턴을 포함한다. 각각의 형태를 단리하는 방법과 특성화 데이터를 생성하는 데 사용되는 기법에 대한 설명이 하기에 제공된다.
결정질 형태의 특성화를 위한 일반 재료 및 방법
XRPD
USP 지침에 따르면, 가변 수화물 및 용매화물은 0.2° 2θ보다 큰 피크 변동을 나타낼 수 있으므로 0.2° 2θ의 피크 변동은 이러한 재료에 적용되지 않는다.
"눈에 띄는 피크"는 관찰된 전체 피크 목록의 하위집합이다. 눈에 띄는 피크는 바람직하게는 강한 강도를 갖는 중첩되지 않는 낮은 각도의 피크를 식별함으로써 관찰된 피크로부터 선택된다.
다수의 회절 패턴이 이용가능한 경우, 입자 통계(PS) 및/또는 선호되는 배향(PO)의 평가가 가능하다. 단일 회절계에서 분석된 다수의 샘플로부터의 XRPD 패턴들 사이의 재현성은 입자 통계가 적절하다는 것을 나타낸다. 다수의 회절계로부터의 XRPD 패턴들 사이의 상대 강도의 일관성은 양호한 배향 통계를 나타낸다. 대안적으로, 관찰된 XRPD 패턴은, 이용가능한 경우, 결정 구조를 기반으로 계산된 XRPD 패턴과 비교될 수 있다. 영역 검출기를 사용한 2차원 산란 패턴을 사용하여 PS/PO를 또한 평가할 수 있다. PS와 PO 둘 모두의 영향이 무시할 수 있는 것으로 결정되면, XRPD 패턴은 샘플에 대한 분말 평균 강도를 나타내며, 눈에 띄는 피크는 "대표 피크"로 식별될 수 있다. 일반적으로, 대표 피크를 결정하기 위해 더 많은 데이터를 수집할수록, 해당 피크를 분류하는 데 더 많은 확신을 가질 수 있다.
"특징적인 피크"는 존재하는 한 대표 피크의 하위집합이며 하나의 결정질 다형체를 다른 결정질 다형체와 구별하는 데 사용된다(다형체는 동일한 화학 조성을 갖는 결정질 형태임). 특징적인 피크는 해당 화합물의 다른 모든 알려진 결정질 다형체에 비해 화합물의 하나의 결정 다형체에 존재하는 대표적인 피크(존재하는 경우)를 ±0.2° 2θ 이내로 평가하여 결정된다. 화합물의 모든 결정질 다형체가 반드시 적어도 하나의 특징적인 피크를 갖는 것은 아니다.
x-선 분말 회절 패턴은 Cu Kα 방사선 (40 kV, 40 mA), 자동 샘플 위치 지정을 위한, 자동화 XYZ 스테이지, 레이저 비디오 현미경 및 HiStar 2차원 영역 검출기를 사용하여 Bruker AXS C2 GADDS 회절계에서 수집되었다. x-선 광학 장치는 0.3 mm의 핀홀 콜리메이터와 커플링된 단일 Gbel 다층 거울로 이루어진다. 주간 성능 점검은 인증된 표준 NIST 1976 커런덤(Corundum)(평판)을 사용하여 수행된다.
빔 확산도, 즉 샘플에 대한 X-선 빔의 유효 크기는 약 4 mm였다. 3.2° 내지 29.7°의 유효 2θ 범위를 제공하는 20 cm의 샘플-검출기 거리로 θ-θ 연속 스캔 모드가 이용되었다. 전형적으로 샘플을 120초 동안 X-선 빔에 노출시켰다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 XP/2000 4.1.43을 위한 GADDS였으며 데이터는 Diffrac Plus EVA v15.0.0.0을 사용하여 분석되고 제시되었다.
주위 조건: 분쇄 없이 입수한 그대로의 분말을 이용하여 평판 표본으로서 샘플을 준비하였다. 대략 1 내지 2 mg의 샘플을 유리 슬라이드 상에서 가볍게 눌러서 편평한 표면을 얻었다.
비-주위 조건: 비-주위 조건 하에서 실행한 샘플을 열전도 요소를 갖는 실리콘 웨이퍼 상에 장착하였다. 이어서, 샘플을 20℃/min로 적절한 온도까지 가열하고, 후속하여 데이터 수집을 시작하기 전에 1분 동안 등온으로 유지하였다.
추가로, Cu Kα 방사선 (40 kV, 40 mA), θ-2θ 고니오미터, 및 V4의 확산도 및 수신 슬릿, Ge 모노크로메이터 및 Lynxeye 검출기를 사용하여 Bruker D8 회절계에서 X-선 분말 회절 패턴을 수집하였다. 공인된 커런덤 표준 (NIST 1976)을 이용하여 기기의 성능을 점검하였다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1이었고 데이터는 Diffrac Plus EVA v15.0.0.0을 사용하여 분석되고 제시되었다.
입수한 그대로의 분말을 이용하여 평판 표본으로서 주위 조건 하에서 샘플을 실행시켰다. 폴리싱된, 0-배경(510) 실리콘 웨이퍼 내에 절단된 공동 내에 샘플을 부드럽게 패킹하였다. 샘플을 분석 동안 그의 평면에서 회전시켰다. 데이터 수집의 상세 사항은 다음과 같다:
각도 범위: 2 내지 42° 2θ;
단계 크기: 0.05° 2θ;
수집 시간: 0.5 s/단계.
TGA
TGA 데이터를 16 위치 자동 샘플러를 구비한 TA Instruments Q500 TGA에서 수집하였다. 기기를 공인된 알루멜(Alumel) 및 니켈을 사용하여 온도 보정하였다. 전형적으로 5 mg 내지 10 mg의 각각의 샘플을 사전에 용기 무게를 잰 알루미늄 DSC 팬에 장입하고, 10℃/분으로 주위 온도로부터 350℃까지 가열하였다. 샘플에 대해 60 ml/min의 질소 퍼지를 유지하였다.
기기 제어 소프트웨어는 Advantage for Q Series v2.5.0.256 및 Thermal Advantage v5.5.3였고 Universal Analysis v4.5A를 사용하여 데이터를 분석하였다.
DSC
DSC 데이터를 50 위치 자동 샘플러를 구비한 TA Instruments Q2000에서 수집하였다. 사파이어를 사용하여 열용량에 대한 보정을 수행하였으며, 공인된 인듐을 사용하여 에너지 및 온도에 대한 보정을 수행하였다. 핀홀형 알루미늄 팬 내의 전형적으로 0.5 내지 3 mg의 각각의 샘플을 10℃/min으로 25℃로부터 280℃까지 가열하였다. 샘플에 대해 50 ml/min의 건조 질소 퍼지를 유지하였다.
기기 제어 소프트웨어는 Advantage for Q Series v2.8.0.394 및 Thermal Advantage v5.5.3였고 Universal Analysis v4.5A를 사용하여 데이터를 분석하였다.
DVS
DVS Intrinsic Control 소프트웨어 v1.0.1.2 (또는 v 1.0.1.3)에 의해 제어되는, SMS DVS 고유 수분 수착 분석기를 사용하여 수착 등온선을 수득하였다. 기기 제어에 의해 샘플 온도를 25℃에서 유지하였다. 200 ml/min의 총 유량으로 건조 질소와 습윤 질소의 스트림을 혼합하여 습도를 조절하였다. 샘플 근처에 위치한 보정된 Rotronic 프로브(1.0 내지 100% RH의 동적 범위)로 상대 습도(RH)를 측정하였다. %RH의 함수로서 샘플의 중량 변화(질량 경감)를 미세저울(정확도 ±0.005 mg)에 의해 지속적으로 모니터링하였다.
주위 조건 하에서 전형적으로 5 내지 20 mg의 샘플을 용기 무게를 잰 메시 스테인리스 강 바스켓에 넣었다. 샘플을 40% RH 및 25℃(전형적인 실내 조건)에서 로딩 및 언로딩하였다. 수분 수착 등온선을 아래에 약술된 바와 같이 완성하였다(2회의 스캔이 1회의 완전한 사이클을 제공함). 표준 등온선을 25℃에서 10% RH 간격으로 0 내지 90% RH 범위에 걸쳐 완성하였다. DVS Analysis Suite v6.2 (또는 6.1 또는 6.0)를 사용한 Microsoft Excel을 사용하여 데이터 분석을 수행하였다.
[표 1] SMS DVS 고유 실험 방법
등온선의 완성 후에 샘플을 회수하고 XRPD로 재분석하였다.
1
H NMR
자동 샘플러가 장착되고 DRX400 콘솔에 의해 제어되는 Bruker 400MHz 기기에서 NMR 스펙트럼을 수집하였다. 표준 Bruker 로딩 실험을 사용하여 Topspin v1.3과 함께 실행되는 ICON-NMR v4.0.7을 사용하여 자동 실험을 수행하였다. 비일상 분광법의 경우, Topspin만 사용하여 데이터를 획득하였다. 달리 명시되지 않는 한 DMSO-d6에서 샘플을 준비하였다. ACD Spectrus Processor 2012를 사용하여 오프라인 분석을 수행하였다.
공정:
단계 1
단계 1은 도 1에서 KPT-9508/MB3으로 언급되는 화학 구조로 표시되는 아크릴아미드의 제조를 포함한다. 이소부틸클로로포르메이트를 사용하여 혼합 무수물을 생성한 다음 암모늄 히드록시드 중에서 켄칭하여 MB3/KPT-9508을 제공한다. 반응식의 세부 사항은 다음과 같다:
황산 스크러버가 구비되고 질소 하에 불활성화된 558 L 유리 라이닝 원뿔형 바닥 용기에 암모늄 히드록시드 (29.653 kg 26% w/w 수용액)을 충전하고 용액 온도를 0 내지 5℃로 조정하였다 (11시간 36분 동안 내부 온도 8.4℃에서 3.0℃까지).
질소 하에 불활성화된 별도의 206 L 유리 라이닝 용기에 2-MeTHF (24.0 kg)를 충전하고 이를 30분 동안 환류 가열하여 유리 용기 및 응축기 조립체를 건조시켰다. 용기와 내용물을 < 30℃로 조정한 다음, IPC를 위해 2-MeTHF를 샘플링하였다(첫 번째 샘플은 <0.1% w/v의 목표로 0.2% w/v의 잔류수를 나타냈으므로 추가 2-MeTHF를 사용하여 환류를 반복하였다).
용기를 배수시키고 이어서 진공 하에 건조시켰다.
206L 용기에 KGl (KPT-454, 15.5 kg), 및 2-MeTHF (77.1 kg)를 충전한 다음, 배치를 교반하고 0 내지 5℃ (15분에 걸쳐 내부 온도 15.5℃에서 0.7℃까지)로 조정하여 용액을 형성하였다.
이소부틸 클로로포르메이트 및 N-메틸 모르폴린의 후속 첨가 후에 암모늄 히드록시드 중에서 켄칭하는 것은 최대 4시간 이내의 완료를 필요로 하였다 (실제 시간 3시간 5분).
0 내지 5℃의 온도(25분 동안 0.0℃ 내지 1.0℃의 온도 범위)를 유지하면서 이소부틸 클로로포르메이트 (12.1 kg)를 충전하고 첨가 장비를 2-MeTHF (8.1 kg)로 헹구었다.
0 내지 5℃의 온도 (25분에 걸쳐 0.4℃ 내지 5.6℃의 온도 범위)를 유지하면서 N-메틸 모르폴린 (8.9 kg, 4 내지 8℃까지로 사전 냉각됨)을 충전하고 첨가 장비를 2-MeTHF (5.4 kg)로 헹구었다.
배치를 30 내지 45분의 기간 동안 교반하였다 (35분, 내부 온도 1.8℃에서 0.5℃까지).
0 내지 5℃의 온도를 유지하면서, 배치를 격렬하게 교반하면서 암모늄 히드록시드가 담긴 첫 번째 용기로 옮겼으며, 이때 수용 용기에서 0 내지 10°C(40분의 범위에 걸쳐 0.1℃ 내지 9.1℃의 온도 범위)를 유지하였다. 두 번째 용기로부터의 반응 혼합물을 2-MeTHF (13.1 kg)로 헹구어서 첫 번째 용기에 넣고, 4.3℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 IPC를 위해 샘플링하였다(2% a/a 이하의 목표로, MB3+MC8에 대해 잔류 KG1+KG5는 2% a/a였다). 이어서 배치를 20 내지 25℃의 온도로 조정하였다(53분, 내부 온도 1.7℃에서 20.4℃까지). 49분 동안 교반을 중단하여 상분리를 허용하고 하부 수성상을 배수시켜 버렸다 (분리 시간 58분, 유기층과의 계면, 상부 유기상 140 L, 하부 수성상 20 L). 20 내지 25℃의 온도(40분 동안 22.2℃ 내지 24.3℃의 온도 범위)를 유지하면서 물(77.5 kg)을 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 이어서 45분 동안 교반을 중단하여 상분리를 허용하고 하부 수성상을 배수시켜 버렸다 (분리 시간 35분, 수성층과의 계면, 상부 유기상 144 L, 하부 수성상 86 L).
배치를 0 내지 5℃로 냉각시키고(65분 동안 22.5℃에서 3.3℃까지), 진공 하에 놓은 다음, 점차적으로 17.3°C의 온도까지 가온하고 3시간 10분에 걸쳐 57 내지 62 L의 목표 부피(시각적 부피 61 L, 측정된 딥 부피 57 L)까지 증류시켰다. N-헵탄(10.5 kg)을 20.7℃ 내지 21.7℃의 온도에서 30분에 걸쳐 충전한 후, 1시간 동안 교반하여 생성물을 결정화시켰다. 고체의 존재를 시각적으로 확인한 후, 추가 n-헵탄(94.9 kg)을 22.2℃ 내지 22.5℃의 온도 범위에 걸쳐 1시간 내에 충전하였다.
면 배킹 천을 갖는 20 cfm 폴리에스테르 필터 천을 통한 여과(SRF 필터 상에 22.5℃에서 유지된 2시간 20분의 여과 시간)에 의해 배치를 단리한 다음, 여과액을 용기로 되돌리고 22.2℃에서 1시간 24분에 걸쳐 재여과하여 잔류 고체를 헹구었다. 필터 케이크를 n-헵탄(두 부분의 21.2 kg - 여과 시간 15분 및 17분)으로 세척한 다음, 탈액하고(2시간) 질소 스트림 하에서 건조시켰다(58시간, 주위 온도). IPC 분석은 LOD가 5% w/w 이하의 한도로 58시간에 1.4% w/w인 것으로 나타났으며 12.4 kg, 80% 수율의 KPT-9508을 제공하도록 생성물을 패키징하였다. 단리된 생성물은 이 화합물에 대한 HPLC 표준을 준수하였다. 생성물의 HPLC가 도 16에 나타나 있다.
HPLC 조건은 다음과 같았다:
장치:
1. UPLC 컬럼: Agilent Zorbax SB-CN, 3.0 x 100 mm. 1.8 μm
2. 검출기: 260 nm
3. 컬럼 온도: 50℃
4. 이동상:
A: H2O 중 0.1% TFA
B: 50% ACN : 45% MeOH : 5% H2O
5. 유량: 0.5 ml/min
6. 주입 부피: 5 μL
7. 실행 시간: 32분
8. 구배: 시간 (min)
%A
%B
0.0
75
25
5.0
75
25
21.0
55
45
22.0
30
70
28.0
30
70
28.1
75
25
32.0
75
25
9. 용해 용매 (DS): 75% ACN: 25% H2O + 0.1% TFA
10. 퍼지 용매: 50% ACN: 50% H2O
11. 니들 세척: 50% ACN: 50% H2O
12. Thermo Scientific 'Targer' 전체-플라스틱 일회용 루어-록(Luer-Lok) 주사기, 3 ml 또는
등가물 (ACN/H2O DS와 상용성이어야 함)
13. 0.2 μm PTFE 필터
14. BECTON DICKINSON & CO. (8-D) 사전 패키징된 니들 또는 등가물
시약 및 표준물:
1. 아세토니트릴 (ACN), 메탄올 (MeOH), 물 (H2O), HPLC 등급 또는 등가물
2. 트리플루오로아세트산 (TFA), 시약 등급 또는 등가물
3. MB3 해상도 표준물: 1393-ES-038-1(Contain Unk-1=0.04%, MC8=10%, KG1=0.4%, KG5:0.4%) 또는 등가물.
최종 생성물(KPT-9508/MB3)의 1H NMR이 도 18에 나타나 있다.
단계 2
단계 2는 이성질체 ME2/KPT-9515 + ME3/KPT-9506의 디브롬화 혼합물(도 1의 단계 2a)을 형성하기 위한 2가지 텔레스코픽 전환으로 이루어지며, 이를 이어서 탈히드로브롬화하여 이성질체 MB5/KPT-7538 + MB9/KPT-9507의 중간체 혼합물(도 1의 단계 2b)을 형성한다.
단계 2a 반응식
오버헤드 교반기, 온도계, 첨가 깔때기 및 질소 버블러가 장착된 2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 14.69 g의 NaBr 및 110 mL의 아세트산을 충전하였다. 배치의 내용물을 주위 온도에서 교반하였다. 배치에 45.6 g의 브롬을 충전하였다. 첨가 깔때기를 110 mL의 아세트산으로 헹구었다. 별도의 500 mL 3구 플라스크에 55 g의 MB3 및 220 mL의 아세트산을 충전하였다. 500 mL 플라스크의 내용물을 주위 온도에서 교반하여 용액을 형성하였다.
내부 온도를 20 내지 30℃의 범위로 유지하면서 500 mL 용기의 내용물을 첨가 깔때기를 통해 1 시간에 걸쳐 2L 용기에 충전하였다.
첨가 깔때기를 110 mL의 아세트산으로 헹구었다. 배치를 최소 16시간 동안 20 내지 30℃에서 추가로 교반하였다.
내부 온도를 20 내지 30℃로 유지하면서 배치에 275 mL의 10% w/v 중아황산나트륨 용액을 최소 30분 동안 충전하였다. 내부 온도를 20 내지 30℃로 유지하면서 배치에 275 mL의 물을 5분에 걸쳐 충전하였다. 배치를 최소 60분 동안 20 내지 30℃에서 추가로 교반하였다. 배치의 분취량을 꺼내고 잔류 브롬의 존재 여부를 관찰하였다. 백색 내지 황백색(off-white) 현탁액의 존재에 의해 브롬의 완전한 환원이 관찰되었다.
이어서 배치의 내용물을 감압 하에 부흐너(Buchner) 깔때기에서 와트만(Whatmann) 종이(70 mm)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 대략 동일한 두 부분으로 나눈 220 mL의 물로 세척하였다. 수집된 케이크를 20 내지 30℃에서 최소 15분 동안 감압 하에 유지하였다. ME2: 86.0% a/a 및 ME3: 9.5% a/a의 개발된 표준에 대한 HPLC 순도와 102.13 g의 조질량을 갖는 중간체 ME2 생성물을 얻었다.
단계 2b 반응식
단계 2b에 대해 기술된 반응 절차는 공정 중 관리(IPC: in-process control) 테스트 동안 반응 혼합물의 샘플링에 어려움을 겪었던 초기 개발 작업을 개선한다. IPC 테스트의 어려움은 주로 단계 2b의 반응 혼합물의 과도하게 진하기 때문이었다. 이러한 어려움은 염기로 트리메틸아민 대신 디이소프로필에틸아민을 사용하고, 혼합물 부피를 약 3배 증가시키고, 아세토니트릴 단독이 아니라 물과 아세토니트릴의 혼합물을 사용함으로써 해결되었다. 언급된 어려움을 해결하기 위해 밝혀낸 최종 절차가 하기에 기술되어 있다.
500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 온도계, 오버헤드 교반기 및 질소 유입구를 장착하였다. 플라스크에 25 g의 ME2 (49 mmol; 1.0 당량) 및 140 mL의 ACN (MB3에 대해 8부) 및 70 mL의 물(MB3에 대해 4부)을 충전하였다. 별도의 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 8.6 mL의 DIPEA(49 mmol, MB3에 대해 1.0 당량) 및 52 mL의 ACN(MB3에 대해 3부)을 충전하였다. 혼합물을 20 내지 30분 동안 교반하였다. 격렬하게 교반하면서, DIPEA 용액을 1.0 내지 1.5시간에 걸쳐 ME2의 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 첨가 어셈블리를 9 mL의 ACN(MB3에 대해 0.5부)으로 헹구었다 배치를 20 내지 25℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. IPC 테스트를 수행하였으며 IPC 목표가 충족되었다(목표: MB5에 대해 잔류 ME2가 0.3% a/a 이하임).
생성된 현탁액을 여과지를 사용하여 여과하였다. 필터 케이크를 34 mL의 8:2 ACN/H2O 혼합물(MB3에 대해 2부)로 세척하였다. 필터 케이크를 34 mL의 ACN(MB3에 대해 2부)으로 세척하였다. 필터 케이크를 20시간 동안 흡인기 흡입을 이용한 질소 퍼지에 의해 건조시켰다. 단리된 생성물은 백색 고체였으며 다음 프로토콜에 따라 HPLC로 순도를 평가하였다:
장치:
1. UPLC 컬럼: Agilent Zorbax SB-CN, 3.0 x 100 mm, 1.8 μm
2. 검출기: 260 nm
3. 컬럼 온도: 50℃
4. 이동상:
A: H2O 중 0.1% TFA
B: 50% ACN: 45% MeOH: 5%H2O
5. 유량: 0.5 ml/ min
6. 주입 부피: 4 μL
7. 실행 시간: 35분
8. 구배:
시간 (min)
%A
%B
0.0
75
25
5.0
75
25
21.0
55
45
25.0
30
70
30.0
30
70
31.0
75
25
35.0
75
25
9. 용해 용매 (DS): DMSO
10. 퍼지 용매: 50% ACN : 50% H2O
11. 니들 세척: 50% ACN : 50% H2O
12. Thermo Scientific 'Targer' 전체-플라스틱 일회용 루어-록 주사기, 3 ml 또는 등가물 (ACN/H2O DS와 상용성이어야 함)
13. 0.2 μm PTFE 필터
14. BECTON DICKINSON & CO. (B-D) 사전 패키징된 니들 또는 등가물
시약 및 표준물:
1. 아세토니트릴 (ACN), 디메틸술폭시드 (DMSO), 메탄올 (MeOH), 물 (H2O), HPLC 등급 또는 등가물
2. 트리플루오로아세트산 (TFA), 시약 등급 또는 등가물.
3. KG1 불순물 표준물: 03-STD-061 또는 등가물
4. KG5 불순물 표준물: 1267-0-101-1 또는 등가물.
5. MB3 불순물 표준물: 1393-ES-038-1 또는 등가물
6. ME2 불순물 표준물: 1389-NN-130-1 또는 등가물
7. ME3 불순물 표준물: KP9506-C-1-A 또는 등가물
8. MB5 해상도 표준물: 1389-NN-174-1(Contain Unk-1=0.14%, MC8=0.13%, MB9=3.4%) 또는 등가물.
중복 실행에 의해 86.0% 및 90.7%의 단리 수율은 각각 99.2% a/a 및 99.2% a/a이 되었다. 86.0% 수율로 단리된 배치의 DMSO 중 양성자 NMR이 도 17에 나타나 있다.
단계 3
이 연구에서, 화합물 5인, (E)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(피리미딘-5-일)아크릴아미드(MB6/KPT-8602)의 확장가능한 제조 방법이 개발되었다.
다음 HPLC 프로토콜이 사용될 수 있다.
최종 생성물인, 화합물 KPT-8602/MB6/5의 1H NMR이 도 19에 나타나 있다.
이용된 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀의 선택성이 낮다는 것을 깨달은 후, 이 단계의 스즈키 커플링을 위한 몇몇 촉매를 스크리닝하여 더 강건하고 선택적인 Pd 촉매(즉, Strem amphos palladacycle gen. 2 (Cat #46-0342))를 발견하였다. 새로운 촉매 시스템을 기반으로 하여, 몇몇 핵심 공정 파라미터, 즉 Strem amphos palladacycle gen. 2 (Cat #46-0342) 및 보론산(구조 화학식 IIIB로 표시되는 화합물, MB7)의 화학량론, 반응 용매 및 용매 비, 용매 부피, 반응 온도, 및 다양한 염기를 연구하여 공정을 추가로 평가하였다. MB7 분해, 공정 작업 단순화, 조 생성물 단리 조건(MB6 메탄올 용매화물, 본원에 기술된 결정질 형태 II), 및 본원에 기술된 바와 같은 결정질 형태 I를 생성하기 위한 MIBK 중 MB6 재결정화, 및 최종적으로 단리된 생성물 중 각각의 Pd 및 MB7 잔류 수준과 같은 기타 문제를 또한 연구하였다. 개선된 공정에서는 조 생성물의 팔라듐 수준이 일상적으로 현재 한도(400 ppm 이하)보다 낮았기 때문에 Si-DMT 실리카 스캐빈저로 처리하여 조 생성물로부터 팔라듐을 제거하는 것이 필요하지 않은(그러나 허용되는) 것으로 밝혀졌다.
놀랍게도, 새로운 반응 시스템은 매우 강건하여 격렬한 탈기 없이도 잘 작동하는 것으로 나타났다. 새로운 공정은 실증 실험에서 15.5 g 규모로 수행되었으며 결정질 형태 I로서의 화합물 5(구조 화학식 VII로 표시되는 바와 같은 MB6 (KPT-8602))의 전체 수율 81 내지 86%를 성공적으로 생성하였다. 81 내지 86%의 수율은 이전 공정에서 보고된 26 내지 49%의 수율에 비해 크게 개선된 것이다. 생성물의 순도는 매우 우수하였고(HPLC 순도가 100% a/a였음), Pd 및 보론산 MB7은 허용가능한 수준이었다.
일반적인 반응 조건 단계 3: 단계 3에 대한 다양한 공정 파라미터를 평가하는 실험(하기에 상세히 설명됨)에 기초하여, 다음 반응 조건을 사용하였다: 약 1.0 당량 MB5, 약 2.0 당량 MB7, 약 0.5 당량 Cs2CO3, 약 24부의 탈기된 디옥산:H2O 7:1 v/v, 2 mol% Strem amphos palladacycle gen. 2 (Cat #46-0342), 55 내지 60℃에서 7 내지 7.5시간. 모든 당량은 MB5에 대한 것이다.
메탄올레이트 (형태 II)의 단리 - 일반 절차 1 :
형태 II(최종 형태 I의 메탄올레이트 전구체)에 대한 일반적인 분리 절차는 다음과 같다: 55 내지 60℃에서 7 내지 7.5시간의 반응 시간 후에(상기 일반 반응 조건 참조), 반응 혼합물을 약 40 내지 45℃로 조정한 후에 셀리트(MB5에 대해 약 0.5부) 및 약 7:1 v/v (MB5에 대해 약 2.5부)의 디옥산:물의 슬러리를 충전한다. 생성된 현탁액을 약 40 내지 45℃에서 약 15 내지 20분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 약 7:1 v/v (약 40 내지 45℃에서, MB5에 대해 약 3부)의 디옥산:물로 세척한다. 생성된 여과액을 진공 증류하고 MB5에 대해 약 4.5 내지 5.5부의 목표 부피까지 증류시킨다. 생성된 현탁액을 약 50 내지 55℃의 내부 온도로 조정한다. 이어서 반응 혼합물을 MeOH(MB5에 대해 약 20부)로 조금씩 충전한다. 이어서 현탁액을 약 50 내지 55℃에서 약 60 내지 70분 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 약 20 내지 25℃까지 냉각시킨 다음, 약 2 내지 2.5시간에 걸쳐 약 0 내지 5℃까지 추가로 냉각시키고 약 2 내지 2.5시간 동안 그 온도에서 유지한다. 이어서 생성된 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 MeOH(MB5에 대해 약 10부)로 세척한다. 이어서 케이크를 건조시킨다.
형태 I의 단리 - 일반 절차 2:
일반 절차 1로부터의 건조된 필터 케이크를 오버헤드 교반기, 온도계 및 질소 유입구가 장착된 플라스크로 옮기고 Si DMT(MB5에 대해 약 5 당량)를 플라스크에 충전한다. 이어서 MIBK를 플라스크에 충전한다(MB5에 대해 약 25부). 이어서 반응 혼합물을 약 65 내지 70℃의 내부 온도까지 가열하고, 스캐빈저가 사용되지 않는 경우 약 1 내지 1.5시간 동안 그리고 스캐빈저가 사용되는 경우 약 4 내지 5시간 동안 그 온도에서 유지한다. 이어서 반응 혼합물을 오버헤드 교반기, 온도계 및 질소 유입구가 장착된 깨끗한 플라스크 내로 약 65 내지 70℃에서 고온 여과한다. 필터를 MIBK(약 65 내지 70℃, MB5에 대해 약 1.0부)로 세척한다. 교반하면서, 여과액을 약 3 내지 3.5시간에 걸쳐 약 20 내지 30℃까지 천천히 냉각시킨 다음, 진공 하에서 MB5에 대해 약 3 내지 4부의 목표 부피까지 증류시킨다. 배치 온도를 약 55 내지 60℃로 조정하고 반응 혼합물을 55 내지 60℃에서 약 2 내지 2.5시간 동안 교반한다. 이어서 현탁액을 약 2 내지 2.5시간에 걸쳐 약 0 내지 5℃까지 냉각시키고 이 온도에서 최소 약 1시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 생성된 케이크를 MIBK (약 0 내지 5℃에서 MB5에 대해 약 1.0부)로 세척한다.
15.5 g 규모로 상기 일반 절차를 따랐다. 우수한 수율 및 순도를 여전히 얻으면서도 절차(사용량, 온도, 시간 등)의 변화가 발생할 수 있다. 단리(일반 절차 1) 및 재결정화 조건(일반 절차 2)의 추가적인 예가 또한 하기에 제공된다.
15.5 g 규모의 일반 절차 1 및 2
500 mL 4구 둥근 바닥 플라스크 오버헤드 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 N2 버블러를 장착하였다.
플라스크를 질소로 최소 30분 동안 플러싱하였다. N2 유동 하에, 플라스크에 15.5 g의 화합물 4 (MB5) (36.1 mmol, 1.0 당량), 8.95 g의 MB7 (72.2 mmol., MB5에 대해 2.0 당량), 5.88 g의 Cs2CO3 (18.0 mmol., MB5에 대해 0.5 당량) 및 0.415 g의 Pd 촉매 PT4 (Strem Amphos Palladacycle Gen. 2, cat. #46-0342, 0.72 mmol., MB5에 대해 0.02 당량)를 충전한 후에, 326 mL의 탈기된 1,4-디옥산 (MB5에 대해 21부) 및 47 mL의 탈기된 물 (MB5에 대해 3부)를 충전하였다.
적당히 교반하면서, 반응 혼합물을 60 내지 70분 동안 질소를 버블링하여 추가로 탈기시켰다.
이어서 반응 혼합물을 55 내지 60℃의 내부 온도까지 가열하였고, 그 온도에서 7 내지 7.5시간 동안 유지하였다. 반응 온도를 40 내지 45℃로 조정하고, IPC 샘플을 취하였다.
완료 시에, 반응 혼합물을 40 내지 45℃로 조정한 후에, 7.75 g의 셀리트 (MB5에 대해 0.5부) 및 39 mL의 디옥산: 물 7:1 v/v (MB5에 대해 2.5부)의 슬러리를 충전하였다. 생성된 현탁액을 40 내지 45℃에서 15 내지 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 46.5 mL의 사전 가온된 디옥산:물 7:1 v/v (40 내지 45℃, MB5에 대해 3부)로 세척하였다. 생성된 여과액을 진공 증류하고 70 내지 85 mL (MB5에 대해 4.5 내지 5.5부)의 목표 부피까지 증류시켰다. 생성된 진한 현탁액을 50 내지 55℃의 내부 온도로 조정하였다. 이어서 50 내지 55℃에서 반응 혼합물에 310 mL의 MeOH (MB5에 대해 20부)를 조금씩 충전하였다. 이어서 현탁액을 50 내지 55℃에서 60 내지 70분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 20 내지 25℃까지 냉각시키고 이어서 2 내지 2.5시간에 걸쳐 0 내지 5℃까지 추가로 냉각시키고 그 온도에서 2 내지 2.5시간 동안 유지하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 와트만 여과지를 사용하여 부흐너 깔때기를 통해 여과하고 필터 케이크를 155 mL의 MeOH (MB5에 대해 10부)로 세척하였다. 이어서 케이크를 진공 하에 45 내지 50℃에서 약 4.5시간 동안 건조시켰다. 결정질 형태 II(메탄올레이트)를 89% 수율로 수득하였다. 생성물의 순도는 함께 매우 우수하였고(HPLC 순도가 99.3% 내지 99.4 면적%임), Pd 및 보론산은 허용가능한 수준이었다.
이어서 건조된 필터 케이크를 오버헤드 교반기, 온도계 및 질소 유입구가 장착된 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크로 옮긴 후에, 0.25 g의 SiDMT(MB5에 대해 5 당량(230 ppm의 잔류 Pd))를 충전하였다. [다음 계산을 사용하여 잔류 팔라듐 수준에 기초하여 DMT 실리카를 충전할 양을 결정할 수 있다. 생성물의 mm Pd를 계산하기 위해: Mmol Pd = ppm Pd x g 생성물/106.42 x 100이고 스캐빈저 충전량 = mmol Pd x 4 당량/스캐빈저 로딩량 (mmol/g)이다.] 이어서 고체에, 본원에서 MIBK로도 지칭되는 390 mL의 4-메틸-2-펜타논(MB5에 대해 25부)을 충전한다. 이어서 반응 혼합물을 65 내지 70℃의 내부 온도까지 가열하였고, 스캐빈저 처리가 수행되는 4 내지 5시간 동안 그 온도에서 유지한다(스캐빈저 처리가 없는 경우 1 내지 1.5시간이면 충분하다). 이어서, 부흐너 깔때기(와트만 여과지 사용)를 통해 반응 혼합물을 오버헤드 교반기, 온도계 및 질소 유입구가 장착된 새로운 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크 내로 65 내지 70℃에서 고온 여과하였다. 이어서 여과지를 15 mL의 사전 가온된 MIBK(65 내지 70℃, MB5에 대해 1부)로 세척하였다. 교반하면서 여과액을 3 내지 3.5시간에 걸쳐 20 내지 30℃까지 서서히 냉각시킨 다음, 진공 하에서 50 내지 55 mL(MB5에 대해 3 내지 4부)의 목표 부피까지 증류시켰다. 배치 온도를 55 내지 60℃로 조정하고 반응 혼합물을 55 내지 60℃에서 3 내지 3.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 2 내지 2.5시간에 걸쳐 약 0 내지 5℃까지 냉각시키고 이 온도에서 최소 1.0시간 동안 교반하였다. 이어서 와트만 여과지를 사용하여 부흐너 깔때기를 통해 반응 혼합물을 여과하였다. 이어서 케이크를 0 내지 5℃에서 15.5 mL의 사전 냉각된 MIBK(MB5에 대해 1.0부)로 세척하였다. 이어서 필터 케이크를 48 내지 53℃에서 1 내지 2시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 생성물(결정질 형태 I)을 고체로서 제공하였다. 전체 수율은 81 내지 86%였고, HPLC 순도는 100.0% a/a였으며 Pd 및 보론산은 허용가능한 수준이었다.
형태 I의 단리 - 일반 절차 2A:
조 MB6 메탄올레이트 형태 II를 반응기에 충전한 후에 약 18 부피의 MIBK를 충전한다. 슬러리를 약 80 내지 85℃까지 가열하여 용액을 생성한다. 이 시점에, Pd의 제거를 위해 반응기에 약 1 부피의 MIBK 중 SiliaMetS®DMT (본원에서 SiDMT로도 지칭되며 실리카-결합된 2,4,6-트리메르캅토트리아진(트리티오시아누르산, TMT)임) 스캐빈저를 충전할 수 있다. 이 스캐빈저의 사용은 선택적이다. 이어서 용액(스캐빈저 없음) 또는 슬러리(스캐빈저 있음)을 소정 시간 동안 혼합한다. 그러한 시간이 완료되면 약 80 내지 85℃의 온도를 유지하면서 용액/슬러리를 깨끗한 반응기에 고온 폴리싱 여과한다. 이어서 2 부피의 MIBK를 원래의 반응기에 충전하고 약 80 내지 85℃까지 가열한다. 일단 그 온도에 도달하면 용매를 반응기/여과 시스템의 헹굼액으로서 폴리싱 여과 장치를 통해 배치로 옮긴다. 이어서 용액을 약간 냉각시켜 유지 기간 동안 핵형성을 유도한다. 핵형성이 확인된 후, 0 내지 5℃의 최종 온도를 사용한 제어된 냉각 결정화를 통해 고체를 결정화시킨다. 슬러리를 적절한 시간 동안 이 온도에서 유지하여 결정화를 완료한 다음 여과를 통해 고체를 단리한다. 약 2부피의 MIBK를 반응기로 폴리싱 여과하고 약 0 내지 5℃까지 냉각시킨다. 일단 온도에 도달하면 세척액을 두 부분으로 나누어 케이크에 충전하고 흡입에 의해 케이크를 통해 빼낸다. 세척이 완료된 후, 고체를 건조시키고 패키징한다.
17g 규모의 일반 절차 2A:
17 g의 조 MB6 (메탄올 용매화물 형태 II)을 400 ml 이지 맥스(Easy max) 용기 내로 칭량한다. 약 306 mL의 4-메틸-2-펜타논 (MIBK; MB6 메탄올레이트에 대해 18 V)을 첨가한다. 혼합물을 적당히 교반하고 약 80 내지 85℃까지 가온하여 고체를 용해시켰다. 약 0.51 g의 Si DMT (MB6(메탄올레이트 형태 II)에 대해 3%)를 용기에 충전한다. 약 18 mL의 MIBK (2V X 0.51 g + 1V 헹굼액)를 용기에 충전한다. 혼합물을 약 4.5시간 동안 약 80 내지 85℃에서 적당히 교반한다. 이어서 500 mL 삼각 플라스크 내로 (와트만 여과지를 사용하여) 부흐너 깔때기를 통해 반응 혼합물을 약 80 내지 85℃에서 고온 여과한다. 이어서 여과지/SiDMT/Cs2CO3을 약 34 mL의 사전 가온된 4-메틸-2-펜타논/MIBK(약 80 내지 85℃; 메탄올레이트 형태 II로서의 MB6에 대해 약 2 V)으로 세척하였다. 이지 맥스 용기를 세정하고 여과액 및 세척액을 함유하는 삼각 플라스크의 내용물을 약 80 내지 85℃까지 가온하고 이지 맥스 용기에 다시 넣는다. 배치 온도를 약 80 내지 85℃로 조정하고 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반하여 용해시킨다. 이어서 용액을 최소 3시간에 걸쳐 약 20 내지 25℃까지 냉각시킨다. 이어서 현탁액을 약 2 내지 2.5시간에 걸쳐 약 0 내지 5℃까지 냉각시키고 이 온도에서 최소 약 1.0시간 동안 교반하였다. 이어서 와트만 여과지를 사용하여 부흐너 깔때기를 통해 반응 혼합물을 여과하였다.
이어서 케이크를 약 34 mL의 사전 냉각된 4-메틸-2-펜타논/MIBK (MB6 메탄올레이트 형태 II에 대해 약 2 부피; 약 0 내지 5℃)으로 세척하였다. 이어서 필터 케이크를 진공 오븐에서 약 25 내지 30℃에서 약 3시간 동안 건조시켜 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(% 수율 75%, 순도 = 99.98% a/a).
Pd-촉매화된 스즈키 커플링 반응 - 촉매의 평가
초기 Pd 촉매 평가의 결과가 도 2에 제시된 표에 요약되어 있다. Pd(dppf)Cl2· DCM, (도 2; 엔트리 1)을 사용하여 기준선 실험을 수행하였다. 앞서 관찰된 바와 같이, 기준선 실험에서는 불완전한 전환(71.1% a/a) 및 상당한 수준의 탈브롬화(15.8% a/a)가 나타났다.
일련의 크로틸 기반 전촉매 시스템을 이용한 스크리닝은 특히 Amphos 및 P(tBu)3(도 2; 엔트리 3 및 4)과 같이 벌키한 전자 풍부 리간드를 사용할 때 개선된 결과를 보여주었다. 더 높은 전환율(24시간 후 93.5 대 81.3%)을 고려할 때 P(tBu)3은 Amphos보다 다소 더 우수한 성능을 보이는 것으로 밝혀졌다. P(tBu)3을 반복하였고 재현성을 나타내는 유사한 성능(97.2% a/a 전환율)을 제공하는 것으로 나타났다(도 2; 엔트리 11). 또한 주목할만한 점은 탈브롬화 경로가 상당히 저하되었다는 점이다(3.8 내지 5.7% a/a). 흥미롭게도, m/z = 699 (ESI)인 이전에 특성화되지 않은 불순물이 스크리닝 연구에서 확인되었다. 임시 구조(PF9)는 관찰된 질량을 기준으로 지정되었다. 이러한 불순물은 MC8과 MB5 사이의 Heck 유형 커플링과 관련된 부반응으로 인한 것으로 가정된다. 전술한 결과를 바탕으로, tBu3PPd(크로틸)Cl이 추가 공정 개발을 위한 바람직한 촉매로 확인되었다.
하기에 나타낸 3가지 불순물은 이러한 스즈키 커플링의 주요 부산물이었으며, 반응 후 불순물의 수준은 커플링 성능 평가의 핵심 요소였다.
Pd 촉매 반응을 위해 반응 용매를 또한 스크리닝하였다. 이러한 결과가 도 3에 요약되어 있다.
디옥산/H2O, THF/H2O, 및 EtOH/MeTHF/H2O 중에서 진행되는 반응은 우수한 생성물 순도로 100% 전환율을 제공한다.
그러나, 여전히 상당한 양의 불순물이 형성되었다. MeTHF/H2O와 톨루엔/MeTHF/H2O 둘 모두에서 반응이 중단되는 것으로 관찰되었다. 따라서, THF/H2O 용매 시스템은 추가 평가의 가능성을 보여주었다. 다양한 종류의 염기를 사용하여 스즈키 커플링을 시도하였다. 하기 도 4에 결과가 요약되어 있다. 이들 4가지 염기 중에서 Cs2CO3이 가장 우수한 성능을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
추가의 공정 조사
이 작업에는, 언급된 경우를 제외하고 HPLC 순도(99.5% a/a)가 높은 단일 로트의 MB5를 사용하였다.
초기에는, 상기에서 바람직한 촉매로 확인된 촉매 시스템 tBu3PPd(크로틸)Cl)을 4.3 g 규모의 반응에서 실행하였다. 반응 조건을 환류(63℃)에서 16부의 탈기된 THF/H2O 15:2 v/v 중 1.0 당량 MB5, 2.0 당량의 보론산 MB7, 0.5 당량 세슘 카르보네이트, 및 3% tBu3PPd(크로틸)Cl로 선택하였다(현탁액으로서의 반응 혼합물을 가열 전에 20 내지 30분 동안 탈기시켰다). 환류 4시간 후, IPC는 MB6에 대한 잔류 MB5가 115% a/a인 반면(반응은 1시간 후에 중단됨), 상당한 양의 MC8(MB6에 대해 21% a/a)이 생성되었음을 보여주었다. 추가 Pd 촉매(2 mol% 이상)를 충전한 후 커플링이 다시 활성화될 수 있었다. 그러나, MB6에 대한 잔류 MB5 55% a/a에서 반응이 다시 중단되는 것으로 관찰되었다. 이 반응은 유사한 조건 하에서 다시 진행되었으며 결과는 도 5에 요약되어 있다.
이러한 결과는 이러한 반응 조건이 재현가능한 결과를 제공하지 않음을 보여주었다. 추가 촉매를 평가하였고 결과가 도 6에 요약되어 있다.
JM Amphos Pd(크로틸)Cl (Pd-161) 및 Strem Amphos Palladacycle Gen. 2 (Cat #46-0342) 둘 모두는, 반응을 위한 용매 시스템으로서 디옥산:H2O를 사용한 경우, 훨씬 더 낮은 수준의 불순물로 동일한 탁월한 결과를 제공하는 것으로 나타났다(도 6; 엔트리 5, 6 및 7). Strem Amphos palladacycle gen. 2를 용매 시스템으로서의 THF:H2O와 함께 사용한 경우(표 6; 엔트리 3 및 4), 생성된 불순물이 증가하였다. 스즈키 커플링 촉매로서의 JM Amphos Pd(크로틸)Cl (Pd-161) 및 Strem Amphos palladacycle gen. 2 (Cat #46-0342) 둘 모두는 tBu3PPd(크로틸)Cl보다 우수한 선택성 및 견고성을 나타내었다.
Strem Amphos palladacycle gen. 2 (Cat #46-0342) 및 JM Amphos 촉매는 활성 촉매 시스템으로서 적합하다.
도 7은 화학 성능에 대한 촉매 화학량론의 영향을 조사하기 위해 수행된 실험 결과를 요약한다. 이러한 결과는 2 mol% Pd 촉매와 3 mol% Pd 촉매 사이에서 성능이 비슷함을 입증하는 반면, 촉매가 2 mol% 미만으로 감소되면 반응 정지가 관찰되었다. 촉매 로딩량을 추가로 감소시키는 것이 가능할 수 있다.
바람직하지 않은 효과를 피하기 위해 보론산 MB7의 양을 최소화해야 한다. MB7 등가물에 대한 하한을 탐색하기 위한 실험을 수행하였다. 도 8에 이러한 연구가 요약되어 있다.
3 mol% Pd 촉매를 사용한 경우에도, 보론산이 1.5 당량으로 감소되면 반응이 중단되는 것으로 관찰되었다. 반응 완료 후 잔류 MB5는 보론산이 1.8 당량인 경우 한도(<1% a/a)에 매우 가까웠다. 스즈키 커플링이 견고한지 확인하기 위해, 이 공정의 최종 절차에서는 약간 더 높은 수준(2.0 당량)의 MB7을 설정하였다. 주목할 만한 점은 잔류 MB7이 생성물 단리 단계 동안 성공적으로 퍼지되었다는 것이다.
스즈키 커플링을 최적화하기 위해 몇몇 용매 시스템을 검사하였다. 실험 결과가 도 9에 열거되어 있다.
더 깨끗한 반응이 얻어졌기 때문에 디옥산:물은 유익한 시스템으로 확인된 반면, 다른 용매 시스템은 중단 또는 더 높은 수준의 불순물을 초래하였다. 디옥산은 클래스 2 용매이고 다른 용매보다 ICH 한도가 낮지만, 디옥산은 우수한 성능을 제공하고 이전 GMP 생산에서 입증된, 생성물 단리/재결정화 작업 후 최종 API에서 요구되는 한도를 충족하도록 감소될 수 있기 때문에 디옥산:물 용매 시스템이 여전히 최종 공정을 위해 선택되었다.
디옥산:물 용매 시스템의 비를 추가로 평가하였고, 그 결과가 도 10에 요약되어 있다. 물의 감소(14:1 v/v 디옥산:물; 도 10, 엔트리 1)는 반응을 늦추었지만, 더 많은 물(2:1 v/v 디옥산:물; 도 10, 엔트리 3)은 더 높은 수준의 불순물을 초래하였다. 7:1 v/v 디옥산:물이 최상의 결과를 제공하였으므로 이 공정을 위한 최종 용매 비로서 설정되었다.
이 커플링에 대한 총 용매 부피를 또한 평가하였다. 도 11은 이들 실험 결과를 요약한 것이다.
24부와 34부 사이에 성능이 유사하였다(도 11; 엔트리 1 및 2). 18부가 또한 허용가능한 것으로 여겨졌지만, 성능이 저하되었다. 12부를 사용한 경우 (아마도 생성되는 2상 반응 조건으로 인해) 커플링이 중단되었다. 따라서, 이 커플링을 위한 부피는 최종 공정에 대해 24부로 선택되었다.
이러한 스즈키 커플링을 위한 반응 온도를 또한 실험하였다. 이 연구의 요약된 결과가 도 12에 표로 정리되어 있다.
승온(71 내지 72℃; 도 12에서 엔트리 4)은 증가된 수준의 MC0(Z 이성질체)을 제공한다. 50 내지 55℃(도 12에서 엔트리 1)에서의 반응은 다소 더 깨끗하지만 더 느렸다. 55 내지 60℃ 또는 60 내지 65℃에서의 반응은 필적하는 성능을 초래하였다. 최종 공정은 55 내지 60℃로 설정된다.
도 13은 스즈키 커플링에 대한 (시약/용매 조합 후) 탈기 반응과 비탈기 반응의 결과를 비교한 것이다.
스즈키 커플링은 시약/용매 조합 후 격렬한 탈기 없이 잘 수행되는 것으로 나타났다. 강건성을 보장하기 위해 원하는 경우 가열 전에 반응 혼합물을 탈기할 수 있다.
나중에 논의할 보론산 분해 연구와 함께 몇몇 염기를 평가하였다. 이러한 다양한 염기 연구는 반응 성능에 영향을 미칠 수 있는 요인으로 pH를 평가하는 데에도 고려될 수 있다. 관련된 결과가 도 14에 요약되어 있다.
K3PO4를 사용하여 Cs2CO3(도 14, 엔트리 2)을 대체한 경우, 반응이 중단되었다. 0.25 당량 Cs2CO3/0.25 당량 CsHCO3의 1:1 혼합물(도 14, 엔트리 3)을 사용한 경우, 반응이 또한 중단되었지만, 더 많은 CsHCO3 (0.25 당량)을 충전하여 재개시할 수 있었고, 이에 따라 기준 조건과 동일한 수준까지 염기 충전량이 증가하였다(도 14, 엔트리 1). 0.25 당량 Cs2CO3/0.50 당량 CsOH의 혼합물(도 14, 엔트리 4)을 사용한 반응은 Cs2CO3 단독을 사용한 것에 필적하는 성능을 나타내었다. 이러한 결과는 CO2 오프-가스 비율의 변화가 규모 확장시 공정 성능에 영향을 미칠 가능성이 없음을 나타낸다.
일반 반응 조건 단계 3에서 언급된 바와 같이, 상기 실험 세트가 완료되면, 다음 반응 조건이 권장되었다: 1.0 당량 MB5, 2.0 당량 MB7, 0.5 당량 Cs2CO3, 24 부의 탈기된 디옥산:H2O 7:1 v/v, 2 mol% Strem amphos palladacycle gen. 2, 55 내지 60℃에서 7 내지 7.5시간. 이전 절차에 비해 주목할만한 변경 및 개선이 도 15a 및 도 15b에 요약되어 있다.
본원에 인용된 모든 특허, 공개 출원 및 참고문헌의 내용은 그 전체가 참고로 포함된다.
본 발명은 그의 예시적인 실시 형태를 참조하여 구체적으로 도시되고 설명되었지만, 첨부된 청구범위에 포함된 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 형태 및 세부 사항에 대한 다양한 변경이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 이해될 것이다.
Claims (43)
- 하기 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태로서,
[화학식 VII]
2θ 각도 4.6°, 22.8°, 23.2°, 및 24.4°에서의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 형태 I인, 결정질 형태. - 제1항에 있어서, 4.6°, 20.0°, 22.8°, 23.2°, 및 24.4°로부터 선택되는 2θ 각도에서의 적어도 4개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 4.6°, 19.0°, 20.0°, 22.8°, 23.2°, 23.7°, 24.4°, 및 27.9°로부터 선택되는 2θ 각도에서의 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 도 20에 도시된 것에 실질적으로 따른 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약 226℃에서 흡열 사건을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 도 21에 도시된 것에 실질적으로 따른 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
- 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태로서,
[화학식 VII]
2θ 각도 9.9°, 19.2°, 22.4°, 및 24.4°에서의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 형태 II인, 결정질 형태. - 제7항에 있어서, 9.9°, 19.2°, 22.4°, 23.5°, 및 24.4°로부터 선택되는 2θ 각도에서의 적어도 4개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 9.9°, 19.2°, 21.3°, 21.9°, 22.4°, 23.5°, 24.4°, 및 29.2°로부터 선택되는 2θ 각도에서의 적어도 5개의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 결정질 형태.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 도 24에 도시된 것에 실질적으로 따른 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약 112℃ 및 약 225℃에서 2개의 흡열 사건을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
- 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 도 25에 도시된 것에 실질적으로 따른 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태.
- 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 화학식 VII의 화합물은 용매화물 형태인, 결정질 형태.
- 제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 메탄올 용매화물 형태인, 결정질 형태.
- 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물을 제조하는 방법으로서,
[화학식 VII]
구조 화학식 VII로 표시되는 화합물을 제조하기에 적합한 조건에서, Pd 촉매 및 하나 이상의 무기 염기의 존재 하에, 제1 용매 중에서, 구조 화학식 II로 표시되는 화합물:
[화학식 II]
을 구조 화학식 III으로 표시되는 화합물:
[화학식 III]
과 반응시켜, 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,
상기 식에서, 각각의 R은 수소, C1-C4 알킬이거나, 2개의 R 기는, 이들이 부착된 산소 원자와 함께 5 내지 7원 환형 아세탈 모이어티를 형성하는, 방법. - 제15항에 있어서, 하나 이상의 무기 염기는 4차 암모늄, 소듐, 포타슘, 또는 세슘 카르보네이트, 바이카르보네이트, 아세테이트, 또는 히드록시드로부터 선택되는, 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, Pd 촉매는 클로로{[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]디-t-부틸포스피노}(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II) 또는 클로로(크로틸)[디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]팔라듐(II)로부터 선택되는, 방법.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 화학식 III으로 표시되는 화합물은 구조 화학식 IIIB로 표시되는 화합물인, 방법:
[화학식 IIIB]
. - 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 무기 염기는 Cs2CO3 또는 CsOH인, 방법.
- 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 무기 염기는 Cs2CO3인, 방법.
- 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Pd 촉매는 클로로{[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]디-t-부틸포스피노}(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)인, 방법.
- 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 용매는 에테르 용매, C1-C4 알코올, 또는 이들의 조합인, 방법.
- 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 용매는, 단독의 또는 물 또는 에탄올과 조합된, MTBE, CPME, THF, 디옥산, MeTHF, 메탄올인, 방법.
- 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Pd 촉매 로딩량은 0.5 mol% 내지 10 mol%인, 방법.
- 제15항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 무기 염기의 양은 구조 화학식 II로 표시되는 화합물에 대해 0.5 내지 2 몰 당량의 염기인, 방법.
- 제15항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물을 제조하기에 적합한 조건은 다음을 포함하는, 방법:
- 0.5 mol% 내지 3 mol%의 Pd 촉매 로딩량;
- 구조 화학식 II로 표시되는 화합물에 대해 1.0 내지 2.2 몰 당량의, 구조 화학식 III으로 표시되는 화합물의 양;
- 구조 화학식 II로 표시되는 화합물에 대해 총 0.8 내지 1.2 몰 당량의 염기의, 무기 염기의 양;
- 16부 내지 21부의 디옥산 및 2부 내지 3부의 물을 포함하는 제1 용매;
- 약 55℃ 내지 약 60℃의 반응 온도; 및
- 약 7 내지 8시간의 반응 시간. - 제15항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하기에 적합한 조건에서, 유기 염기의 존재 하에, 제2 용매 중에서, 구조 화학식 IV로 표시되는 화합물을 탈히드로브롬화함으로써 구조 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
[화학식 II]
[화학식 IV]
. - 제15항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 염기는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민(DIPEA)인, 방법.
- 제15항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 용매는 아세토니트릴(ACN)을 포함하는, 방법.
- 제15항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 용매는 80% ACN/20% 물인, 방법.
- 제15항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하기에 적합한 조건에서, 브로마이드 염의 존재 하에, 제3 용매 중에서, 구조 화학식 V로 표시되는 화합물을 브롬(Br2)과 반응시킴으로써 구조 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
[화학식 IV]
[화학식 V]
. - 제31항에 있어서, 제3 용매는 물을 포함하고 브로마이드 염은 소듐 브로마이드인, 방법.
- 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 용매는 구조 화학식 IV로 표시되는 화합물에 대해 약 11부의 ACN 및 약 4부의 H2O를 포함하고, 유기 염기는 DIPEA이고, 구조 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하기에 적합한 조건은 다음을 포함하는, 방법:
- 구조 화학식 IV로 표시되는 화합물에 대해 약 1 몰 당량의 DIPEA의 양;
- 20℃ 내지 25℃의 반응 온도; 및
- 2 내지 3시간의 반응 시간. - 제15항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 용매는 아세트산인, 방법.
- 제15항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 화학식 V로 표시되는 화합물을 Br2와 반응시키는 것은 20℃ 내지 30℃의 온도에서, 12시간 내지 16시간 동안 수행되는, 방법.
- 제15항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조하기에 적합한 조건에서, 3차 아민 유기 염기 및 클로로포르메이트의 존재 하에, 제4 용매 중에서, 구조 화학식 VI로 표시되는 화합물을 아미드화제로 아미드화함으로써 구조 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
[화학식 V]
[화학식 VI]
. - 제15항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 아미드화제는 암모늄 히드록시드이고, 3차 아민 유기 염기는 N-메틸모르폴린(NMM)이고, 클로로포르메이트는 하기 구조 화학식으로 표시되는 이소부틸 클로로포르메이트인, 방법:
. - 제15항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 제4 용매는 테트라히드로푸란(THF) 또는 2-메틸테트라히드로푸란(MeTHF)인, 방법.
- 제15항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 제4 용매는 MeTHF이고, 구조 화학식 VI로 표시되는 화합물을 아미드화하는 것은 0℃ 내지 5℃의 온도에서 3시간 내지 4시간 동안 수행되는, 방법.
- 구조 화학식 V로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
[화학식 V]
. - 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I을 제조하는 방법으로서,
[화학식 VII]
(a) 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 II를 약 18 부피의 4-메틸-2-펜타논(MIBK)과 접촉시켜 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 단계 (a)의 혼합물을 약 80 내지 85℃까지 가열하여 가열된 혼합물을 형성하는 단계;
(c) 선택적으로, 단계 (b)의 가열된 혼합물에 SiDMT를 첨가하는 단계;
(d) 가열된 혼합물을 약 80 내지 85℃의 온도에서 약 4.5시간 동안 유지하는 단계;
(e) 가열된 혼합물을 여과하여 여과액을 수득하는 단계;
(f) 약 80 내지 85℃의 온도에서 MIBK를 여과액에 첨가하는 단계;
(g) 여과액을 약 20 내지 25℃까지 냉각시킴으로써 여과액에서 형태 I의 핵형성을 유도하는 단계;
(h) 0 내지 5℃의 최종 온도로 여과액의 제어된 냉각 결정화에 의해 형태 I을 결정화하는 단계; 및
(i) 여과액으로부터 결정질 형태 I을 단리하는 단계를 포함하는, 방법. - 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, CRM1 관련 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 CRM1 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
- 구조 화학식 VII로 표시되는 화합물의 결정질 형태 I 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202163190987P | 2021-05-20 | 2021-05-20 | |
US63/190,987 | 2021-05-20 | ||
PCT/US2022/030294 WO2022246227A1 (en) | 2021-05-20 | 2022-05-20 | Methods of synthesis of heteroaryl derivatives of triazolyl acrylamides and crystalline forms |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20240012445A true KR20240012445A (ko) | 2024-01-29 |
Family
ID=82020183
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237043266A KR20240012445A (ko) | 2021-05-20 | 2022-05-20 | 트리아졸릴 아크릴아미드의 헤테로아릴 유도체 및 결정질 형태의 합성 방법 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4341253A1 (ko) |
KR (1) | KR20240012445A (ko) |
CN (1) | CN117858873A (ko) |
AU (1) | AU2022276509A1 (ko) |
CA (1) | CA3219525A1 (ko) |
IL (1) | IL308647A (ko) |
WO (1) | WO2022246227A1 (ko) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2724275T3 (es) | 2013-06-21 | 2019-09-09 | Karyopharm Therapeutics Inc | 1,2,4-triazoles como moduladores del transporte nuclear y usos de los mismos |
WO2017117529A1 (en) * | 2015-12-31 | 2017-07-06 | Karyopharm Therapeutics Inc. | Nuclear transport modulators and uses thereof |
-
2022
- 2022-05-20 KR KR1020237043266A patent/KR20240012445A/ko unknown
- 2022-05-20 AU AU2022276509A patent/AU2022276509A1/en active Pending
- 2022-05-20 CA CA3219525A patent/CA3219525A1/en active Pending
- 2022-05-20 EP EP22729995.5A patent/EP4341253A1/en active Pending
- 2022-05-20 CN CN202280036171.2A patent/CN117858873A/zh active Pending
- 2022-05-20 WO PCT/US2022/030294 patent/WO2022246227A1/en active Application Filing
- 2022-05-20 IL IL308647A patent/IL308647A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4341253A1 (en) | 2024-03-27 |
IL308647A (en) | 2024-01-01 |
CA3219525A1 (en) | 2022-11-24 |
WO2022246227A1 (en) | 2022-11-24 |
CN117858873A (zh) | 2024-04-09 |
AU2022276509A1 (en) | 2023-12-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2020277088B2 (en) | Nuclear transport modulators and uses thereof | |
KR102022716B1 (ko) | 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도 | |
TWI671291B (zh) | N-[2-(3-羥基-3-甲基丁基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)-2h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺之結晶型 | |
JP2009544602A (ja) | サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の医学的使用 | |
US20160214939A1 (en) | Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof | |
AU2019239952A1 (en) | Compounds and methods for IDO and TDO modulation, and indications therefor | |
US20230339967A1 (en) | Solid forms of an s1p-receptor modulator | |
JP6816036B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態 | |
TWI748972B (zh) | 製備經取代5,6-二氫-6-苯基苯并[f]異喹啉-2-胺之方法 | |
JP7448541B2 (ja) | 選択的エストロゲン受容体分解剤の新規な塩 | |
TWI796250B (zh) | 經取代之 5,6-二氫-6-苯基苯并[f]異喹啉-2-胺化合物之固體形式 | |
KR20240012445A (ko) | 트리아졸릴 아크릴아미드의 헤테로아릴 유도체 및 결정질 형태의 합성 방법 | |
JP2022519081A (ja) | ロガラチニブ塩酸塩の一水和物およびその固体状態 | |
JP2024519851A (ja) | トリアゾリルアクリルアミドのヘテロアリール誘導体の合成の方法及び結晶性形態 | |
WO2012003413A1 (en) | Novel solid forms of tacedinaline | |
CN117642396A (zh) | αVβ6和αVβ1整联蛋白抑制剂及其用途 | |
JP2017513890A (ja) | 置換されたイミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物の塩および多型 | |
WO2024102477A1 (en) | Crystalline forms of eltanexor and process for preparing same | |
BALOGLU et al. | Patent 2915365 Summary |