KR20240010702A - 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를포함하는 세포외소포체 및 그의 용도 - Google Patents
항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를포함하는 세포외소포체 및 그의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체 및 그의 용도에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 바이러스, 미생물 또는 암세포 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체 또는 이를 포함하는 바이러스 감염증, 미생물 감염증 또는 암의 예방 또는 치료용 백신 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서는 항원 단백질 또는 mRNA가 로딩된 활성화된 면역세포 또는 세균 외막 유래 세포외소포체를 마우스에 투여해 면역화시킨 결과, 우수한 항원 특이적 항체 생성 및 T 세포 반응 유도 효과를 실험적으로 확인하였다. 이로부터, 본 발명에 따른 세포외소포체 또는 이를 포함하는 백신 조성물은 우수한 항원 특이적 면역반응 유도 효과 및 안정성을 갖춘 다양한 질환에 적용 가능한 플랫폼으로써 바이러스 감염증, 미생물 감염증 또는 암을 포함한 다양한 질환의 예방 또는 치료용 백신 개발분야에서 유용하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체 및 그의 용도에 관한 것이다.
백신이란 인간을 비롯한 동물에 특정 질병 혹은 병원체에 대한 후천성 면역을 부여하는 의약품으로, 주로 질병을 일으키는 미생물 병원체의 항원인식부위와 유사한 구조를 가지지만, 병원체와는 달리 병원성이 없다는 차이가 있다. 현재 다양한 병원체, 다양한 질병에 대한 여러 종류의 백신이 개발되어 있으나, 아직도 보다 효과적이면서 안전한 백신 개발이 필요한 질병들이 다수 존재한다.
세포외소포체는 이중지질막으로 이루어진 수십 nm에서 수백 nm 크기를 가진 나노 소포체로 단백질, 지질 및 유전자 등 생물학적 활성을 가진 물질들로 구성되어 있다. 이러한 세포외소포체에는 대표적으로 엑소좀(exosome) 외에 엑토좀(ectosome), 미세소포(microvesicle), 세균의 외막소포체(Bacterial Outer membrane vesicles: Bacterial OMV), 효모 유래 세포외소포체 등을 포함하는 미생물 유래 세포외소포체 또는 세포자멸체(apoptotic body) 등이 있다. 종래에는 이러한 세포외소포체가 세포에서 분비되는 찌꺼기로 여겨졌으나, 최근에는 세포외소포체들의 임상학적 의미가 대두되면서 다양한 연구가 진행되고 있다. 특히, 세포에 의해 배출되는 구형 소낭인 엑소좀은 모세포의 단백질, DNA 등과 같은 다양한 정보를 지니고 있어, 이를 바이오마커로 활용한 암진단 마커 및 센서 개발이 활발히 진행되고 있다.
한편, 엑소좀은 다양한 세포들로부터 분비되는 막 구조의 작은 소낭(대략 30-100 nm의 직경)으로서, 전자현미경을 통한 연구에서 원형질막으로부터 직접 떨어져 나가는 것이 아니라 다낭체(multivesicular bodies, MVBs)라고 불리는 세포 내 특정 구획에서 기원하며 세포 밖으로 방출, 분비되는 것이 관찰되었다. 즉, 다낭체와 원형질막의 융합이 일어나면 소낭들은 세포 밖 환경으로 방출되는데, 이것을 엑소좀이라고 한다. 이러한 엑소좀은 적혈구 세포뿐만 아니라, B-림프구, T-림프구, 수지상 세포, 혈소판, 대식세포 등을 포함한 다양한 종류의 면역세포들과 종양세포, 줄기세포 등도 살아있는 상태에서 엑소좀을 생산하여 분비한다고 알려져 있다.
포유류 세포 유래 엑소좀은 지혈, 조직 재생, 줄기세포 유지, 염증/면역 반응 조절, 배아 발달 등의 다양한 생리적 기능에 관여한다고 알려져 있으며, 특히 면역세포에서 유래한 엑소좀은 염증성 사이토카인을 전달하거나, 직간접적으로 항원을 제시하여 면역 반응을 촉진할 수도 있음이 보고되어 있다(Nat Rev Immunol. 2009 Aug;9(8):581-93). 이러한 엑소좀의 특성 및 생체 내 기능에 기반하여, 엑소좀은 종양학, 면역요법 및 재생의학 분야 등에서 나노 크기의 물질 전달 수단, 매개체 및 바이오마커 등의 용도로 연구 개발되고 있다.
이와 같이 엑소좀 또는 미생물 유래 세포외소포체 등을 포함하는 세포외소포체들을 백신 용도로 이용하기 위한 연구들이 이루어지고 있으나, 아직까지는 일부 질환에 국한되어 있으며, 바이러스성 또는 미생물성 감염성 질환 또는 암을 비롯한 다양한 질환에 적용 가능한 백신 플랫폼 기술에 대한 연구개발은 미진한 실정이다.
본 발명자들은 다양한 질환에 범용적으로 적용 가능한 세포외소포체 기반 백신 플랫폼을 개발하기 위해 연구노력한 결과, 세포외소포체가 강력한 면역 자극제 및 항원 운반체로 작용하여 항원 특이적 항체 생성 및 항원 특이적 T 세포 반응을 유도하는 것을 확인하였는 바, 이로써 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 바이러스 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 백신 조성물을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 미생물 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 미생물 감염증 예방 또는 치료용 백신 조성물을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 암세포 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 백신 조성물을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 바이러스 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 미생물 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 미생물 감염증 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 암세포 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 바이러스 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 미생물 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 미생물 감염증 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 암세포 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 바이러스 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체의 용도를 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 미생물 감염증 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 미생물 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체의 용도를 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 암세포 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체의 용도를 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 제공한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 항원 단백질은 바이러스, 미생물 및 암세포로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로부터 유래된 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 바이러스는 아데노 바이러스, 천연두 바이러스, 소아마비 바이러스, 홍역 바이러스, C형 간염 바이러스 (Hepatitis C virus), 인간면역결핍 바이러스-1 (Human Immunodeficiency Virus-1: HIV-1), B형 간염 바이러스(Hepatitis B virus: HBV), 인플루엔자 바이러스(Influenza virus), 호흡기 세포융합 바이러스(Respiratory Syncytial Virus), 헤르페스 바이러스(Herpes Simplex virus), 인유두종 바이러스(Human Papilloma virus), 지카 바이러스(Zika virus), 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster virus) 및 중증 열성 혈소판 감소 증후군 바이러스(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome virus)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 항원 단백질은 인간면역결핍 바이러스-1 유래 p24 단백질, B형 간염 바이러스 유래 s 단백질, 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 단백질, 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F 단백질 및 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E(Glycoprotein E)(VZE)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 미생물은 살모넬라(Salmonella), 예르시니아(Yersinia), 에셰리키아(Escherichia), 클라미디아(Chlamydia), 잔토모나스(Xanthomonas), 어위니아(Erwinia), 슈도모나스(Pseudomonas), 랄스토니아(Ralstonia), 비브리오(Vibrio), 나이세리아(Neisseria), 미코박테리움(Mycobacterium), 스트렙토코커스(Streptococcus), 스타필로코커스(Staphylococcus), 엔테로코커스(Enterococcus), 락토바실러스(Lactobacillus), 아스퍼길루스(Aspergillus), 블라스토마이세스(Blastomyces), 아젤로마이세스(Ajellomyces), 칸디다(Candida), 콕시디오이데스(Coccidioides), 크립토코쿠스(Cryptococcus), 히스토플라스마(Histoplasma), 리조푸스(Rhizopus), 무코르(Mucor), 쿠닝하멜라(Cunninghamella), 아포파이소마이세스(Apophysomyces), 압시디아(Absidia), 삭세나에아(Saksenaea), 엔토모프토라(Entomophthora), 코니디오볼루스(Conidiobolus), 바시디오볼루스(Basidiobolus), 스포로트릭스(Sporothrix), 뉴모시스티스(Pneumocystis), 탈라로마이세스(Talaromyces), 아스클레피아스(Asclepias), 푸사리움(Fusarium), 세도스포리움(Scedosporium) 및 뮤코랄레스(Mucorales)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 속의 미생물일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 암세포는 두경부암, 흑색종, 백혈병, 유방암, 난소암, 방광암, 전립선암, 폐암, 대장암 및 교모 세포종으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 암에서 유래된 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 항원 단백질은 MAGE 1/2/3, WT1, CDK4, MUC-1, HER2, PSA, HPV16의 E6/E7 및 HCV로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자는 상기 세포외소포체 내 탑재된 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 세포외소포체는 동물세포, 식물세포 또는 미생물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로부터 유래된 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 동물세포는 체세포, 생식세포, 면역세포, 신경세포 및 종양세포로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 세포일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 세포외소포체는 활성화된 면역세포 또는 세균 유래 외막으로부터 유래된 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 세포외소포체가 동물세포로부터 유래된 것인 경우, 상기 세포외소포체는 CD9, CD63, CD81, Alix, TSG101, Syntenin 1 및 Flotillin 1으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 발현하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 세포외소포체가 식물세포로부터 유래된 것인 경우, 상기 세포외소포체는 Syntaxin (PEN1), Tetraspanin 8 (Tet8), Heat shock protein (HSP)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 발현하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 세포외소포체가 미생물로부터 유래된 것인 경우, 상기 세포외소포체는 OmpA, Flagellin, HSP70 및 beta-glucan으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 발현하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예로, 바이러스 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 백신 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 바이러스 감염증은 아데노 바이러스 감염증, 천연두 바이러스 감염증, 소아마비 바이러스 감염증, 홍역 바이러스 감염증, C형 간염 바이러스 (Hepatitis C virus) 감염증, 인간면역결핍 바이러스-1 (Human Immunodeficiency Virus-1: HIV-1) 감염증, B형 간염 바이러스(Hepatitis B virus: HBV) 감염증, 인플루엔자 바이러스(Influenza virus) 감염증, 호흡기 세포융합 바이러스(Respiratory Syncytial Virus) 감염증, 헤르페스 바이러스(Herpes Simplex virus) 감염증, 인유두종 바이러스(Human Papilloma virus) 감염증, 지카 바이러스(Zika virus) 감염증, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster virus) 감염증 및 중증 열성 혈소판 감소 증후군 바이러스(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome virus) 감염증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 미생물 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 미생물 감염증 예방 또는 치료용 백신 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 미생물 감염증은 살모넬라(Salmonella), 예르시니아(Yersinia), 에셰리키아(Escherichia), 클라미디아(Chlamydia), 잔토모나스(Xanthomonas), 어위니아(Erwinia), 슈도모나스(Pseudomonas), 랄스토니아(Ralstonia), 비브리오(Vibrio), 나이세리아(Neisseria), 미코박테리움(Mycobacterium), 스트렙토코커스(Streptococcus), 스타필로코커스(Staphylococcus), 엔테로코커스(Enterococcus), 락토바실러스(Lactobacillus), 아스퍼길루스(Aspergillus), 블라스토마이세스(Blastomyces), 아젤로마이세스(Ajellomyces), 칸디다(Candida), 콕시디오이데스(Coccidioides), 크립토코쿠스(Cryptococcus), 히스토플라스마(Histoplasma), 리조푸스(Rhizopus), 무코르(Mucor), 쿠닝하멜라(Cunninghamella), 아포파이소마이세스(Apophysomyces), 압시디아(Absidia), 삭세나에아(Saksenaea), 엔토모프토라(Entomophthora), 코니디오볼루스(Conidiobolus), 바시디오볼루스(Basidiobolus), 스포로트릭스(Sporothrix), 뉴모시스티스(Pneumocystis), 탈라로마이세스(Talaromyces), 아스클레피아스(Asclepias), 푸사리움(Fusarium), 세도스포리움(Scedosporium) 및 뮤코랄레스(Mucorales)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 속의 미생물 감염증일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예로, 암세포 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 백신 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 암은 두경부암, 흑색종, 백혈병, 유방암, 난소암, 방광암, 전립선암, 폐암, 대장암 및 교모 세포종으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 백신 조성물은 항원 특이적 항체 생성 및 T 세포 매개 면역 반응을 동시에 유도하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 백신 조성물은 동결건조된 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예로, 바이러스 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 구현예로, 미생물 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 미생물 감염증 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 구현예로, 암세포 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 구현예로, 바이러스 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 구현예로, 미생물 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 미생물 감염증 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 구현예로, 암세포 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 일 구현예로, 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 바이러스 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명의 일 구현예로, 미생물 감염증 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 미생물 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명의 일 구현예로, 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 암세포 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체의 용도를 제공한다.
본 발명에서는 항원 단백질 또는 mRNA가 로딩된 활성화된 면역세포 또는 세균 외막 유래 세포외소포체를 마우스에 투여해 면역화시킨 결과, 우수한 항원 특이적 항체 생성 및 T 세포 반응 유도 효과를 실험적으로 확인하였다. 이로부터, 본 발명에 따른 세포외소포체 또는 이를 포함하는 백신 조성물은 우수한 항원 특이적 면역반응 유도 효과 및 안정성을 갖춘 다양한 질환에 적용 가능한 플랫폼으로써 바이러스 감염증, 미생물 감염증 또는 암을 포함한 다양한 질환의 예방 또는 치료용 백신 개발분야에서 유용하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 LPS를 처리하여 활성화시킨 THP-1 세포가 M1 대식세포의 표현형을 나타냄을 확인한 결과로서, 도 1a는 활성화되지 않은 THP-1 세포(Resting THP-1) 및 활성화된 THP-1 세포(Activated THP-1)의 형태를 보여주는 현미경 이미지이고, 도 1b는 상기 각 THP-1 세포에서 전염증성(pro-inflammatory cytokines) 마커인 IL-1b, IL-6, IL-8, TNF-α 및 iNOS의 mRNA 수준을 측정한 결과이다.
도 2는 활성화된 THP-1 세포로부터 분리된 엑소좀의 특성을 분석한 결과로서, 도 2a는 NTA(Nanosight Tracking Analyis)를 통해 상기 분리된 엑소좀의 직경을 측정한 결과이고, 도 2b는 상기 엑소좀을 보여주는 초저온 투과전자현미경(cryo-EM) 이미지이며, 도 2c는 세포 용해물(cell lysate) 및 분리된 엑소좀(exosome)을 이용해 웨스턴 블롯을 실시하여 엑소좀 마커인 CD63, CD81, Syntenin 1 및 Flotillin 1 단백질의 발현수준을 측정한 결과이다.
도 3은 약독화된 세균으로부터 분리된 외막소포체의 특성을 분석한 결과로서, NTA(Nanosight Tracking Analyis)를 통해 상기 분리된 세균 외막소포체의 직경을 측정한 결과이다.
도 4는 H1N1 단백질 또는 RSV-F 단백질이 탑재된 면역 세포(THP-1 세포) 유래 엑소좀의 H1N1 단백질 또는 RSV-F 단백질에 특이적인 혈청 내 항체의 결합 정도(antibody binding)를 나타낸 도로서, 구체적으로 (1) 도 4a는 THP-1 세포 유래 엑소좀, 또는 보조제(adjuvant)와 H1N1 단백질을 함께 투여하고 14일 후에 혈청을 분리한 후 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 단백질에 특이적인 혈청 내 항체의 결합 정도(antibody binding)를 흡광도를 측정하여 분석한 결과이고, 2) 도 4b는 THP-1 세포 유래 엑소좀, 또는 보조제(adjuvant)와 RSV-F 단백질을 함께 투여하고 14일 후에 혈청을 분리한 후 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F 단백질에 특이적인 혈청 내 항체의 결합 정도(antibody binding)를 흡광도를 측정하여 분석한 결과이다.
도 5는 바이러스 유래 단백질의 mRNA가 로딩된 세포외소포체에 대한 혈청 항체 반응 분석과 특이적 T 세포 반응 분석을 위한 실험 일정을 그림으로 나타낸 도이다.
도 6은 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 mRNA가 로딩된 세포외소포체가 투여된 마우스의 혈청 항체 반응 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E mRNA가 로딩된 세포외소포체가 투여된 마우스의 혈청 항체 반응 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F mRNA가 로딩된 세포외소포체가 투여된 마우스의 혈청 항체 반응 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 9는 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 mRNA가 로딩된 세포외소포체가 투여된 마우스의 특이적 T 세포 반응 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 10은 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E mRNA가 로딩된 세포외소포체가 투여된 마우스의 특이적 T 세포 반응 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 활성화된 THP-1 세포로부터 분리된 엑소좀의 특성을 분석한 결과로서, 도 2a는 NTA(Nanosight Tracking Analyis)를 통해 상기 분리된 엑소좀의 직경을 측정한 결과이고, 도 2b는 상기 엑소좀을 보여주는 초저온 투과전자현미경(cryo-EM) 이미지이며, 도 2c는 세포 용해물(cell lysate) 및 분리된 엑소좀(exosome)을 이용해 웨스턴 블롯을 실시하여 엑소좀 마커인 CD63, CD81, Syntenin 1 및 Flotillin 1 단백질의 발현수준을 측정한 결과이다.
도 3은 약독화된 세균으로부터 분리된 외막소포체의 특성을 분석한 결과로서, NTA(Nanosight Tracking Analyis)를 통해 상기 분리된 세균 외막소포체의 직경을 측정한 결과이다.
도 4는 H1N1 단백질 또는 RSV-F 단백질이 탑재된 면역 세포(THP-1 세포) 유래 엑소좀의 H1N1 단백질 또는 RSV-F 단백질에 특이적인 혈청 내 항체의 결합 정도(antibody binding)를 나타낸 도로서, 구체적으로 (1) 도 4a는 THP-1 세포 유래 엑소좀, 또는 보조제(adjuvant)와 H1N1 단백질을 함께 투여하고 14일 후에 혈청을 분리한 후 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 단백질에 특이적인 혈청 내 항체의 결합 정도(antibody binding)를 흡광도를 측정하여 분석한 결과이고, 2) 도 4b는 THP-1 세포 유래 엑소좀, 또는 보조제(adjuvant)와 RSV-F 단백질을 함께 투여하고 14일 후에 혈청을 분리한 후 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F 단백질에 특이적인 혈청 내 항체의 결합 정도(antibody binding)를 흡광도를 측정하여 분석한 결과이다.
도 5는 바이러스 유래 단백질의 mRNA가 로딩된 세포외소포체에 대한 혈청 항체 반응 분석과 특이적 T 세포 반응 분석을 위한 실험 일정을 그림으로 나타낸 도이다.
도 6은 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 mRNA가 로딩된 세포외소포체가 투여된 마우스의 혈청 항체 반응 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E mRNA가 로딩된 세포외소포체가 투여된 마우스의 혈청 항체 반응 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F mRNA가 로딩된 세포외소포체가 투여된 마우스의 혈청 항체 반응 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 9는 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 mRNA가 로딩된 세포외소포체가 투여된 마우스의 특이적 T 세포 반응 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 10은 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E mRNA가 로딩된 세포외소포체가 투여된 마우스의 특이적 T 세포 반응 분석 결과를 나타낸 도이다.
본 발명은 강력한 면역 자극제 및 항원 운반체로 기능하는 세포외소포체를 이용하여 다양한 감염성 질환 또는 암에 대한 예방 또는 치료용 백신 개발분야에서 유용하게 활용될 수 있는 백신 플랫폼 기술에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "항원(antigen)"이란 숙주 개체 내에서 항체를 생성하기 위한 면역 반응을 유도할 수 있는 분자를 의미하며, 항원은 항체의 타겟으로 각 항체는 면역계의 세포가 항원과 접촉한 후 이에 대응하기 위해 항원 특이적으로 생산된다. 본 발명에 있어서, 상기 항원은 전술한 바와 같이 면역 반응을 유도할 수 있는 형태라면 단백질, 상기 단백질을 암호화하는 유전자, 상기 유전자의 mRNA 형태 모두를 포함할 수 있고, 상기 단백질 또는 mRNA의 단편을 포함할 수 있다. 항원의 기원은 구체적으로 한정되지 않으며, 비제한적인 예로 바이러스에서 유래된 것, 박테리아(세균), 고세균 및 진균을 포함하는 미생물에서 유래된 것, 암세포에서 유래된 것을 모두 포함할 수 있다.
즉, 본 발명에 있어서, 상기 항원 단백질은 바이러스, 미생물 및 암세포로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로부터 유래된 것일 수 있다.
상기 바이러스는 아데노 바이러스, 천연두 바이러스, 소아마비 바이러스, 홍역 바이러스, C형 간염 바이러스 (Hepatitis C virus), 인간면역결핍 바이러스-1 (Human Immunodeficiency Virus-1: HIV-1), B형 간염 바이러스(Hepatitis B virus: HBV), 인플루엔자 바이러스(Influenza virus), 호흡기 세포융합 바이러스(Respiratory Syncytial Virus), 헤르페스 바이러스(Herpes Simplex virus), 인유두종 바이러스(Human Papilloma virus), 지카 바이러스(Zika virus), 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster virus) 및 중증 열성 혈소판 감소 증후군 바이러스(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome virus)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 구체적으로 인플루엔자 바이러스(Influenza virus), 호흡기 세포융합 바이러스(Respiratory Syncytial Virus), 헤르페스 바이러스(Herpes Simplex virus), 인유두종 바이러스(Human Papilloma virus), 지카 바이러스(Zika virus), 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster virus) 및 중증 열성 혈소판 감소 증후군 바이러스(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome virus)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 보다 구체적으로 인플루엔자 바이러스, 수두-대상포진 바이러스 및 호흡기 세포융합 바이러스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 항원 단백질이 인간면역결핍 바이러스로부터 유래된 것인 경우, 상기 항원 단백질은 인간면역결핍 바이러스-1 유래 p24 단백질일 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 항원 단백질이 B형 간염 바이러스로부터 유래된 것인 경우, 상기 항원 단백질은 B형 간염 바이러스 유래 s 단백질일 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 항원 단백질이 인플루엔자 바이러스로부터 유래된 것인 경우, 상기 항원 단백질은 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 단백질, H2N2 단백질, H3N2 단백질, H5N1 단백질, H7N7 단백질, H7N9 단백질, H9N2 단백질 및 H10N7 단백질로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 구체적으로 H1N1 단백질일 수 있고, 보다 구체적으로는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드일 수 있다.
상기 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드는 서열번호 1의 아미노산 서열과 각각 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 92% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상의 서열 상동성을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있고, 상기 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드는 서열번호 1의 아미노산 서열 및 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다. 기능적 변이체란, 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드의 생물학적 성질에는 영향을 미치지 않고 아미노산 위치에서 일부 아미노산의 치환이 발생된 모든 유사한 서열을 의미한다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 항원 단백질이 호흡기 세포융합 바이러스로부터 유래된 것인 경우, 상기 항원 단백질은 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F 단백질일 수 있고, 구체적으로는 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드일 수 있다.
또한, 상기 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열과 각각 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 92% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상의 서열 상동성을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있고, 상기 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열 및 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 항원 단백질이 수두-대상포진 바이러스로부터 유래된 것인 경우, 상기 항원 단백질은 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E(Glycoprotein E)일 수 있고, 구체적으로는 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드일 수 있다.
또한, 상기 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열과 각각 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 92% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상의 서열 상동성을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있고, 상기 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열 및 이의 기능적 변이체를 포함할 수 있다.
상기 용어 “상동성(Homology)”은 야생형 아미노산 서열과의 유사한 정도를 나타내기 위한 것으로서, 이러한 상동성의 비교는 당업계에서 널리 알려진 비교 프로그램을 이용하여 수행할 수 있으며, 2개 이상의 서열간 상동성을 백분율(%)로 계산할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 미생물은 원핵 미생물 및 진핵 미생물을 모두 포함하며, 상기 원핵 미생물은 진정세균(박테리아) 및 고세균을 포함하고, 상기 진핵 미생물은 진균, 조류, 원생동물을 모두 포함한다. 또한, 상기 진정세균(박테리아)는 그람 양성 세균 및 그람 음성 세균을 모두 포함하며, 상기 진균은 곰팡이 및 효모를 모두 포함한다. 구체적으로, 상기 미생물은 살모넬라(Salmonella), 예르시니아(Yersinia), 에셰리키아(Escherichia), 클라미디아(Chlamydia), 잔토모나스(Xanthomonas), 어위니아(Erwinia), 슈도모나스(Pseudomonas), 랄스토니아(Ralstonia), 비브리오(Vibrio), 나이세리아(Neisseria), 미코박테리움(Mycobacterium), 스트렙토코커스(Streptococcus), 스타필로코커스(Staphylococcus), 엔테로코커스(Enterococcus), 락토바실러스(Lactobacillus), 아스퍼길루스(Aspergillus), 블라스토마이세스(Blastomyces), 아젤로마이세스(Ajellomyces), 칸디다(Candida), 콕시디오이데스(Coccidioides), 크립토코쿠스(Cryptococcus), 히스토플라스마(Histoplasma), 리조푸스(Rhizopus), 무코르(Mucor), 쿠닝하멜라(Cunninghamella), 아포파이소마이세스(Apophysomyces), 압시디아(Absidia), 삭세나에아(Saksenaea), 엔토모프토라(Entomophthora), 코니디오볼루스(Conidiobolus), 바시디오볼루스(Basidiobolus), 스포로트릭스(Sporothrix), 뉴모시스티스(Pneumocystis), 탈라로마이세스(Talaromyces), 아스클레피아스(Asclepias), 푸사리움(Fusarium), 세도스포리움(Scedosporium) 및 뮤코랄레스(Mucorales)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 속의 미생물일 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 암세포는 청각 신경종(acoustic neuroma); 선암종(adenocarcinoma); 부신암(adrenal gland cancer); 항문암(anal cancer); 혈관육종(angiosarcoma)(예를 들어, 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프혈관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 혈관육종(hemangiosarcoma)); 충수암(appendix cancer); 양성 단세포군 감마글로불린병증(monoclonal gammopathy); 담도암(biliary cancer)(예를 들어, 담관 암종(cholangiocarcinoma)); 방광암(bladder cancer); 유방암(breast cancer)(예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두상 암종(papillary carcinoma), 유선암(mammary cancer), 유방의 수질 암종(medullary carcinoma)); 뇌암(brain cancer)(예를 들어, 수막종(meningioma), 교모세포종(glioblastoma), 신경교종(glioblastoma)(예를 들어, 성상 세포종(astrocytoma), 핍지교종(oligodendroglioma)), 수모세포종(medulloblastoma)); 기관지암(bronchus cancer); 유암 종양(carcinoid tumor); 자궁경부암(cervical cancer)(예를 들어, 자궁경부선암종(cervical adenocarcinoma)); 융모암종(choriocarcinoma); 척색종(chordoma); 머리인두종(craniopharyngioma); 결장암(colorectal cancer)(예를 들어, 대장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer), 직결장 선암종(colorectal adenocarcinoma)); 연결 조직 암(connective tissue cancer); 상피 암종(epithelial carcinoma); 상의 세포종(ependymoma); 내피세포육종(endotheliosarcoma)(예를 들어, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 다발성 특발성 출혈 육종(multiple idiopathic hemorrhagic sarcoma)); 자궁 내막암(endometrial cancer)(예를 들어, 자궁암(uterine cancer), 자궁 육종(uterine sarcoma)); 식도암(esophageal cancer)(예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종(Barrett's adenocarcinoma)); 유윙 육종(Ewing's sarcoma); 안암(ocular cancer)(예를 들어, 안내 흑색종(intraocular melanoma), 망막아종(retinoblastoma)); 가족성 과호산구증가증(familiar hypereosinophilia); 담낭암(gall bladder cancer); 위암(gastric cancer)(예를 들어, 위 선암(stomach adenocarcinoma)); 위장관 기질적 종양(gastrointestinal stromal tumor; GIST); 생식세포 암(germ cell cancer); 두경부암(head and neck cancer)(예를 들어, 두경부 편평세포암종(head and neck squamous cell carcinoma), 구강암(oral cancer)(예를 들어, 구강 편평세포암종(oral squamous cell carcinoma)); 인후암(throat cancer)(예를 들어, 후두암(laryngeal cancer), 인두암(pharyngeal cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer))); 중쇄병(heavy chain disease)(예를 들어, 알파쇄병(alpha chain disease), 감마쇄병(gamma chain disease), 뮤쇄병(mu chain disease)); 혈관모세포종(hemangioblastoma); 하인두암(hypopharynx cancer); 염증성 근섬유모세포 종양(inflammatory myofibroblastic tumors); 면역성 아밀로이드병증(immunocytic amyloidosis); 신장암(kidney cancer)(예를 들어, 신아세포종(nephroblastoma), 윌름 종양(Wilms' tumor)으로도 알려져 있음, 신세포 암종(renal cell carcinoma)); 간암(liver cancer)(예를 들어, 간세포암(hepatocellular cancer, HCC), 악성 간암종(malignant hepatoma)); 폐암(lung cancer)(예를 들어, 기관지원성 암종(bronchogenic carcinoma), 소세포 폐암(small cell lung cancer, SCLC), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 폐의 선암); 평활근육종(leiomyosarcoma; LMS); 비만세포증(mastocytosis)(예를 들어, 전신성 비만세포증(systemic mastocytosis)); 근육암(muscle cancer); 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome; MDS); 중피종(mesothelioma); 골수증식성 질환(mesothelioma; myeloproliferative disorder, MPD)(예를 들어, 진성다혈구증(polycythemia Vera; PV), 본태성 혈소판 증가증(essential thrombocytosis; ET), 골수 섬유증(myelofibrosis; MF)으로도 알려진 원인불명 골수화생(agnogenic myeloid metaplasia; AMM), 만성 특발성 골수섬유증(chronic idiopathic myelofibrosis), 만성 골수성 백혈병(chronic myelocytic leukemia, CML), 만성 호중구성 백혈병(chronic neutrophilic leukemia, CNL), 과호산구 증후군(hypereosinophilic syndrome, HES)); 신경아세포종(neuroblastoma); 신경 섬유종(neurofibroma)(예를 들어, 신경 섬유종증(neurofibromatosis, NF) 타입 1 또는 타입 2, 신경초종증(schwannomatosis)); 신경내분비암(neuroendocrine cancer)(예를 들어, 위장관 췌장 신경내분비 종양(gastroenteropancreatic neuroendoctrine tumor; GEP-NET), 카르시노이드 종양(carcinoid tumor)); 골육종(osteosarcoma)(예를 들어, 골암(bone cancer)); 난소암(ovarian cancer)(예를 들어, 낭포선암(cystadenocarcinoma), 난소 배아 암종(ovarian embryonal carcinoma), 난소 선암(ovarian adenocarcinoma)); 유두상 선암(papillary adenocarcinoma); 췌장암(pancreatic cancer)(예를 들어, 췌장 선암(pancreatic andenocarcinoma), 유두상 점액성 종양 유관(intraductal papillary mucinous neoplasm; IPMN), 도세포 종양(Islet cell tumors)); 음경암(penile cancer)(예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병(Paget's disease)); 송과체종(pinealoma); 원시 신경외배엽성 종양(primitive neuroectodermal tumor; PNT); 혈장세포 종양형성(plasma cell neoplasia); 부신생물 증후군(paraneoplastic syndrome); 상피내 신생물(intraepithelial neoplasm); 전립선암(prostate cancer)(예를 들어, 전립선 선암(prostate adenocarcinoma)); 직장암(rectal cancer); 횡문근육종(rhabdomyosarcoma); 침샘암(salivary gland cancer); 피부암(skin cancer)(예를 들어, 편평세포암종(squamous cell carcinoma, SCC), 각질극세포종(keratoacanthoma, KA), 흑색종(melanoma), 기저세포암종(basal cell carcinoma, BCC)); 소장암(small bowel cancer)(예를 들어, 충수암(appendix cancer)); 연조직 육종(soft tissue sarcoma)(예를 들어, 악성 섬유성조직구종(malignant fibrous histiocytoma, MFH), 지방 육종(liposarcoma), 악성 말초신경초종(malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST), 연골육종(chondrosarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma)); 피지선 암종(sebaceous gland carcinoma); 소장암(small intestine cancer); 땀샘 암종(sweat gland carcinoma), 활막종(synovioma), 고환암(testicular cancer)(예를 들어, 정상피종(seminoma), 고환 배아 암종(testicular embryonal carcinoma)); 갑상선암(thyroid cancer)(예를 들어, 갑상선의 유두상 암종(papillary carcinoma of the thyroid), 유두상 갑상선 암종(papillary thyroid carcinoma, PTC), 갑상선 수질암(medullary thyroid cancer)); 요도암(urethral cancer); 질암(vaginal cancer); 및 외음부암(vulvar cancer)(예를 들어, 외음부의 파제트병(Paget's disease))으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 암에서 유래된 것일 수 있고, 구체적으로는 두경부암, 흑색종, 백혈병, 유방암, 난소암, 방광암, 전립선암, 폐암, 대장암, 교모 세포종, 위암, 췌장암, 간암, 자궁경부암, 카르시노이드, 자궁내막암, 신장암, 고환암, 신경교종, 갑상선암, 피부암 및 림프종으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 암에서 유래된 것일 수 있고, 보다 구체적으로, 두경부암, 흑색종, 백혈병, 유방암, 난소암, 방광암, 전립선암, 폐암, 대장암 및 교모 세포종으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 암에서 유래된 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 항원 단백질이 암세포 유래인 경우, 상기 항원 단백질은 MAGE 1/2/3, WT1, CDK4, MUC-1, HER2, PSA, HPV16의 E6/E7 및 HCV로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질일 수 있다.
본 발명에 있어서, 보다 나은 화학적 안정성, 강화된 약리 특성(반감기, 흡수성, 역가, 효능 등), 변경된 특이성(예를 들어, 광범위한 생물학적 활성 스펙트럼), 감소 또는 증진된 항원성을 획득하기 위하여, 상기 항원 단백질의 N- 또는 C-말단에 보호기가 결합되어 있을 수 있다. 상기 보호기는 아세틸기, 플루오레닐 메톡시 카르보닐기, 포르밀기, 팔미토일기, 미리스틸기, 스테아릴기 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)일 수 있으나, 상기 항원 단백질의 개질, 특히 항원 단백질의 안정성을 증진시킬 수 있는 성분이라면, 제한없이 포함될 수 있다.
상기 용어 "안정성"은 생체 내 단백질 절단 효소의 공격으로부터 상기 항원 단백질을 보호하는 인 비보(in vivo) 안정성뿐만 아니라, 저장 안정성(예컨대, 상온 저장 안정성)도 의미하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 항원 단백질은 천연으로부터 유래될 수도 있고, 당해 분야에서 널리 공지된 다양한 폴리펩티드 합성 방법으로 획득할 수 있다. 일례로서, 유전자 재조합과 단백질 발현 시스템을 이용하여 제조하거나 단백질 합성과 같은 화학적 합성(예를 들어, 액체 또는 고체상 합성, 단편 응축, F-MOC 또는 T-BOC 화학법)을 통하여 시험관 내에서 합성하는 방법 및 무세포 단백질 합성법 등으로 제조될 수 있다. 또한, 일례로서, 상기 항원 단백질은 펩티드, 식물 유래 조직이나 세포의 추출물 또는 미생물(예를 들어 세균류 또는 진균류, 그리고 특히 효모)의 배양으로 얻어진 생산물일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 항원 단백질이 인간면역결핍 바이러스로부터 유래된 것인 경우, 상기 항원 단백질을 암호화하는 유전자는 인간면역결핍 바이러스-1 유래 p24 단백질을 암호화하는 유전자일 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 항원 단백질이 B형 간염 바이러스로부터 유래된 것인 경우, 상기 항원 단백질을 암호화하는 유전자는 B형 간염 바이러스 유래 s 단백질을 암호화하는 유전자일 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 항원 단백질이 인플루엔자 바이러스로부터 유래된 것인 경우, 상기 항원 단백질을 암호화하는 유전자는 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 단백질, H2N2 단백질, H3N2 단백질, H5N1 단백질, H7N7 단백질, H7N9 단백질, H9N2 단백질 및 H10N7 단백질로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 암호화하는 유전자일 수 있고, 구체적으로 H1N1 단백질을 암호화하는 유전자일 수 있고, 보다 구체적으로는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
또한, 상기 항원 단백질이 호흡기 세포융합 바이러스로부터 유래된 것인 경우, 상기 항원 단백질을 암호화하는 유전자는 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F 단백질을 암호화하는 유전자일 수 있고, 구체적으로는 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 항원 단백질이 수두-대상포진 바이러스로부터 유래된 것인 경우, 상기 항원 단백질을 암호화하는 유전자는 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E(Glycoprotein E)를 암호화하는 유전자일 수 있고, 구체적으로는 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 암세포 유래 항원 단백질을 암호화하는 유전자는 상기 MAGE 1/2/3, WT1, CDK4, MUC-1, HER2, PSA, HPV16의 E6/E7 및 HCV로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 암호화하는 유전자일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 항원 단백질을 암호화하는 유전자는 예를 들어, DNA, RNA 또는 이들의 조합 또는 변형물일 수 있고, 이중 가닥 또는 단일 가닥일 수 있다. 또한, 상기 항원 단백질을 암호화하는 유전자는 보다 나은 화학적 안정성, 강화된 약리 특성(반감기, 흡수성, 역가, 효능 등), 변경된 특이성(예를 들어, 광범위한 생물학적 활성 스펙트럼), 감소 또는 증진된 항원성을 획득하기 위하여, 상기 항원 단백질의 N- 또는 C-말단에 보호기가 결합된 아미노산 서열을 암호화할 수 있고, 상기 보호기는 특히 안정성을 증진시킬 수 있는 성분이라면, 제한없이 포함될 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자는 상기 세포외소포체 내 탑재된 것일 수 있다.
상기 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 세포외소포체로 탑재하는 방법은 구체적으로 제한되지 않으며 해당 기술분야에서 공지된 방법을 당업자가 적절히 선택하여 이용할 수 있고, 예를 들어, 상기 항원 단백질은 세포외소포체에 체외충격파를 처리한 후, 세포외소포체에 탑재될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "세포외소포체"란 세포에서 유래되는 막으로 둘러싸인 작은 구체를 의미하며, 이러한 구체는 그 명칭이 만들어지는 세포의 기원이나 만들어지는 방법에 따라 매우 다양하다. 본 발명에서는 세포에서 만들어지는 방법에 따라 명칭된 엑소좀(exosome), 엑토솜(ectosome), 미세소포(microvesicle), 세균의 외막소포체(Bacterial Outer membrane vesicles: Bacterial OMV), 효모 유래 세포외소포체 등을 포함하는 미생물 유래 세포외소포체 및 세포자멸체(apoptotic body)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있고, 구체적으로는 엑소좀 또는 세균 유래 외막소포체일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 세포외소포체는 자연계, 예컨대 동물, 식물 및 미생물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로부터 유래된 세포외소포체 또는 인공적으로 제조된 세포외소포체일 수 있다. 또한, 상기 세포는 자연계 생물 개체로부터 분리된 세포일 수 있다. 또한, 상기 세포는 인간 및 비인간 포유류를 포함하는 임의 유형의 동물 또는 식물 유래일 수 있다. 상기 동물세포는 체세포, 생식세포, 면역세포, 신경세포 및 종양세포로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 세포일 수 있고, 구체적으로 면역세포일 수 있고, 보다 구체적으로는 활성화된 면역세포일 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 세포외소포체가 미생물 유래인 경우, 상기 미생물은 세균일 수 있고, 상기 세포외소포체는 세균 유래 외막소포체일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 동물세포는 Vero, MDCK, MRC-5, 무혈청 Hi-5, Hi-5, WI-38, PER.C6, HEK-293 및 CEF로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 세포일 수 있다.
상기 체세포는 인간을 포함한 포유류를 포함하는 임의 유형의 동물의 신체를 구성하는 세포로서 본 발명에서는 생식세포, 면역세포, 신경세포 및 종양세포를 제외한 나머지 모든 종류의 세포를 포함할 수 있다.
상기 면역세포(immune cells)는 체내에서 면역 반응을 결정짓는 세포로서, 외부에서 침입한 병원균이나 이물질, 바이러스 등에 저항하여 이겨낼 수 있도록 방어하고 면역력을 조절하며, 체내에서 끊임없이 생성되는 암세포를 제거하는 역할을 하는 세포들을 의미한다. 구체적으로, NK세포(natural killer cell), 수지상세포(dendritic cell), T 세포, B 세포, 대식세포(macrophage) 및 림프구(lymphocyte)를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 신경세포(neuronal cells)는 신경계를 구성하는 세포로서, 나트륨 통로, 칼륨 통로 등의 이온 통로를 발현하여 다른 세포와는 달리 전기적인 방법으로 신호를 전달할 수 있으며 인접한 다른 신경세포와는 시냅스라는 구조를 통해 화학적 신호를 주고받음으로써 다양한 정보를 교환하는 세포를 말한다. 본 발명에 있어서, 상기 신경세포는 구체적인 종류가 제한되지 않으며 세포외소포체를 분비하는 세포라면 모두 포함될 수 있다.
상기 종양세포(tumor cells)는 암세포(cancer cells)와 동일한 의미로 사용되며, 정상세포와는 달리 세포주기가 조절되지 않아 빠르고 불규칙하게 성장하는 세포를 의미한다. 본 발명에 있어서 상기 종양세포는 기원 조직은 구체적으로 한정되지 않으며 세포외소포체를 분비하는 종양세포라면 모두 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 세포외소포체가 동물세포로부터 유래된 것인 경우, 상기 세포외소포체는 CD9, CD63, CD81, Alix, TSG101, Syntenin 1 및 Flotillin 1으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 발현하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 세포외소포체가 식물세포로부터 유래된 것인 경우, 상기 세포외소포체는 Syntaxin (PEN1), Tetraspanin 8 (Tet8) 및 Heat shock protein (HSP)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 발현하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 세포외소포체가 미생물로부터 유래된 것인 경우, 상기 세포외소포체는 OmpA, Flagellin, HSP70 및 beta-glucan으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 발현하는 것일 수 있고, 구체적으로, 상기 미생물이 세균인 경우, 상기 세포외소포체는 OmpA 및 Flagellin으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 발현하는 것일 수 있고, 상기 미생물이 진균인 경우, 상기 세포외소포체는 HSP70 및 beta-glucan으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 발현하는 것일 수 있다.
또한, 상기 세포외소포체는 활성화된 면역세포 유래일 수 있고, 구체적으로는 활성화된 THP-1 세포 또는 KG-1 세포 유래일 수 있다. 이 때, 상기 활성화는 지질다당류(lipopolysaccharide; LPS), 또는 알파 갈락토실세라마이드(α-Galactosylceramide;α-GC)에 의해 이루어지는 것일 수 있고, 상기 THP-1 세포가 활성화되는 경우, THP-1 세포는 대식세포와 유사하게 세포 형태가 변화함과 동시에 IL-1b, IL-6, IL-8, TNF-α 및 iNOS으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 발현하는 것일 수 있고, 구체적으로 IL-1b, IL-6, IL-8, TNF-α 및 iNOS을 모두 발현하는 것일 수 있다.
본 발명에서는, 구체적인 실시예에서 일례로 항원 자극을 통해 활성화시킨 면역세포의 표현형 변화를 분석하고, 이로부터 분리된 엑소좀의 특성을 관찰하였고, 약독화된 세균으로부터 외막소포체를 분리하고, 이의 특성을 관찰하였다.
구체적으로, 본 발명의 일실시예에서는 인간 단핵구 세포주인 THP-1 세포에 지질다당류(LPS)를 처리한 결과, LPS를 처리하지 않은 세포와 비교할 때 세포의 형태가 변화하고 M1 대식세포의 마커들을 발현하는 것을 확인하였다(실시예 1 참조).
본 발명의 다른 실시예에서는 상기 활성화된 면역세포 유래 엑소좀, 바람직하게 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀이 평균 128.0nm의 직경을 가지며, CD63, CD81 및 Flotillin 1의 엑소좀 마커 단백질들을 발현하는 것을 확인하였다(실시예 2 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 약독화된 세균인 BL21 strain 배양액을 원심분리하여 상층액을 수집하고, 상층액을 필터에 통과시킨 후 농축 및 세척하여 외막소포체(OMV)를 제조하였다. NTA를 통해 외막소포체의 특성을 분석한 결과, 상기 외막소포체의 평균 직경이 119.2 nm이며, 분리된 외막소포체의 농도는 1.5 x 1011 particles/ml이었고, BCA 어세이를 통해 단백질 농도를 정량분석한 결과 2.2 mg/ml임을 확인하였다(실시예 3 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 단백질 또는 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F 단백질이 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀을 제조하여 마우스에 피하로 투여하여 면역화시킨 후, 항체의 생성 여부를 분석한 결과 보조제(Adjuvant)와 상기 H1N1 단백질 또는 RSV-F 단백질을 함께 투여한 경우와 비교해 훨씬 적은 양으로도 유사한 수준이거나 보다 높은 수준의 H1N1 또는 RSV-F 특이 IgG 형성 정도를 나타내는 것을 확인하였다(실시예 4 및 6 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 mRNA, 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F mRNA 또는 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E mRNA가 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 또는 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 mRNA, 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F mRNA 또는 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E mRNA가 로딩된 세균 유래 외막소포체를 제조하였다(실시예 5 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 실시예 5에서 제조된 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 mRNA, 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F mRNA 또는 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E mRNA가 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 또는 세균 유래 외막소포체를 마우스에 피하로 투여하여 면역화시킨 후, 항체의 생성 여부를 분석한 결과, 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 또는 세균 유래 외막소포체 모두 대조군에 비하여 우수한 H1N1, RSV-F 또는 VZE 특이 IgG 형성 정도를 나타내는 것을 확인하였다(실시예 7-1 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 실시예 4에서 제조된 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 mRNA, 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F mRNA 또는 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E mRNA가 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 또는 세균 유래 외막소포체를 마우스에 피하로 투여하여 면역화시킨 후, 면역화된 마우스에서 비장세포를 분리하여 H1N1 또는 VZE 항원 특이적 T 세포 반응을 IFN-γ의 양으로 분석한 결과, 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 또는 세균 유래 외막소포체로 면역화된 마우스 모두 대조군에 비하여 강력한 T 세포 반응이 유도되는 것을 확인하였다(실시예 7-2 참조).
본 발명에 따른 세포외소포체를 마우스에 투여해 면역화시킨 결과, 우수한 항원 특이적 항체 생성 및 T 세포 반응 유도 효과를 확인하였는 바, 본 발명에 따른 세포외소포체는 바이러스 감염증, 미생물 감염증 또는 암을 포함한 다양한 질환의 예방 또는 치료용 백신 개발분야에서 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 바이러스 감염증은 아데노 바이러스 감염증, 천연두 바이러스 감염증, 소아마비 바이러스 감염증, 홍역 바이러스 감염증, C형 간염 바이러스 (Hepatitis C virus) 감염증, 인간면역결핍 바이러스-1 (Human Immunodeficiency Virus-1: HIV-1) 감염증, B형 간염 바이러스(Hepatitis B virus: HBV) 감염증, 인플루엔자 바이러스(Influenza virus) 감염증, 호흡기 세포융합 바이러스(Respiratory Syncytial Virus) 감염증, 헤르페스 바이러스(Herpes Simplex virus) 감염증, 인유두종 바이러스(Human Papilloma virus) 감염증, 지카 바이러스(Zika virus) 감염증, 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster virus) 감염증 및 중증 열성 혈소판 감소 증후군 바이러스(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome virus) 감염증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 구체적으로, 인간면역결핍 바이러스-1 감염증, B형 간염 바이러스 감염증, 인플루엔자 바이러스 감염증, 호흡기 세포융합 바이러스 감염증 및 수두-대상포진 바이러스 감염증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 보다 구체적으로, 인플루엔자 바이러스 감염증, 수두-대상포진 바이러스 감염증 및 호흡기 세포융합 바이러스 감염증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 미생물 감염증은 살모넬라(Salmonella), 예르시니아(Yersinia), 에셰리키아(Escherichia), 클라미디아(Chlamydia), 잔토모나스(Xanthomonas), 어위니아(Erwinia), 슈도모나스(Pseudomonas), 랄스토니아(Ralstonia), 비브리오(Vibrio), 나이세리아(Neisseria), 미코박테리움(Mycobacterium), 스트렙토코커스(Streptococcus), 스타필로코커스(Staphylococcus), 엔테로코커스(Enterococcus), 락토바실러스(Lactobacillus), 아스퍼길루스(Aspergillus), 블라스토마이세스(Blastomyces), 아젤로마이세스(Ajellomyces), 칸디다(Candida), 콕시디오이데스(Coccidioides), 크립토코쿠스(Cryptococcus), 히스토플라스마(Histoplasma), 리조푸스(Rhizopus), 무코르(Mucor), 쿠닝하멜라(Cunninghamella), 아포파이소마이세스(Apophysomyces), 압시디아(Absidia), 삭세나에아(Saksenaea), 엔토모프토라(Entomophthora), 코니디오볼루스(Conidiobolus), 바시디오볼루스(Basidiobolus), 스포로트릭스(Sporothrix), 뉴모시스티스(Pneumocystis), 탈라로마이세스(Talaromyces), 아스클레피아스(Asclepias), 푸사리움(Fusarium), 세도스포리움(Scedosporium) 및 뮤코랄레스(Mucorales)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 속의 미생물 감염증일 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 암은 청각 신경종(acoustic neuroma); 선암종(adenocarcinoma); 부신암(adrenal gland cancer); 항문암(anal cancer); 혈관육종(angiosarcoma)(예를 들어, 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프혈관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 혈관육종(hemangiosarcoma)); 충수암(appendix cancer); 양성 단세포군 감마글로불린병증(monoclonal gammopathy); 담도암(biliary cancer)(예를 들어, 담관 암종(cholangiocarcinoma)); 방광암(bladder cancer); 유방암(breast cancer)(예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두상 암종(papillary carcinoma), 유선암(mammary cancer), 유방의 수질 암종(medullary carcinoma)); 뇌암(brain cancer)(예를 들어, 수막종(meningioma), 교모세포종(glioblastoma), 신경교종(glioblastoma)(예를 들어, 성상 세포종(astrocytoma), 핍지교종(oligodendroglioma)), 수모세포종(medulloblastoma)); 기관지암(bronchus cancer); 유암 종양(carcinoid tumor); 자궁경부암(cervical cancer)(예를 들어, 자궁경부선암종(cervical adenocarcinoma)); 융모암종(choriocarcinoma); 척색종(chordoma); 머리인두종(craniopharyngioma); 결장암(colorectal cancer)(예를 들어, 대장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer), 직결장 선암종(colorectal adenocarcinoma)); 연결 조직 암(connective tissue cancer); 상피 암종(epithelial carcinoma); 상의 세포종(ependymoma); 내피세포육종(endotheliosarcoma)(예를 들어, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 다발성 특발성 출혈 육종(multiple idiopathic hemorrhagic sarcoma)); 자궁 내막암(endometrial cancer)(예를 들어, 자궁암(uterine cancer), 자궁 육종(uterine sarcoma)); 식도암(esophageal cancer)(예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종(Barrett's adenocarcinoma)); 유윙 육종(Ewing's sarcoma); 안암(ocular cancer)(예를 들어, 안내 흑색종(intraocular melanoma), 망막아종(retinoblastoma)); 가족성 과호산구증가증(familiar hypereosinophilia); 담낭암(gall bladder cancer); 위암(gastric cancer)(예를 들어, 위 선암(stomach adenocarcinoma)); 위장관 기질적 종양(gastrointestinal stromal tumor; GIST); 생식세포 암(germ cell cancer); 두경부암(head and neck cancer)(예를 들어, 두경부 편평세포암종(head and neck squamous cell carcinoma), 구강암(oral cancer)(예를 들어, 구강 편평세포암종(oral squamous cell carcinoma)); 인후암(throat cancer)(예를 들어, 후두암(laryngeal cancer), 인두암(pharyngeal cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer))); 중쇄병(heavy chain disease)(예를 들어, 알파쇄병(alpha chain disease), 감마쇄병(gamma chain disease), 뮤쇄병(mu chain disease)); 혈관모세포종(hemangioblastoma); 하인두암(hypopharynx cancer); 염증성 근섬유모세포 종양(inflammatory myofibroblastic tumors); 면역성 아밀로이드병증(immunocytic amyloidosis); 신장암(kidney cancer)(예를 들어, 신아세포종(nephroblastoma), 윌름 종양(Wilms' tumor)으로도 알려져 있음, 신세포 암종(renal cell carcinoma)); 간암(liver cancer)(예를 들어, 간세포암(hepatocellular cancer, HCC), 악성 간암종(malignant hepatoma)); 폐암(lung cancer)(예를 들어, 기관지원성 암종(bronchogenic carcinoma), 소세포 폐암(small cell lung cancer, SCLC), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 폐의 선암); 평활근육종(leiomyosarcoma; LMS); 비만세포증(mastocytosis)(예를 들어, 전신성 비만세포증(systemic mastocytosis)); 근육암(muscle cancer); 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome; MDS); 중피종(mesothelioma); 골수증식성 질환(mesothelioma; myeloproliferative disorder, MPD)(예를 들어, 진성다혈구증(polycythemia Vera; PV), 본태성 혈소판 증가증(essential thrombocytosis; ET), 골수 섬유증(myelofibrosis; MF)으로도 알려진 원인불명 골수화생(agnogenic myeloid metaplasia; AMM), 만성 특발성 골수섬유증(chronic idiopathic myelofibrosis), 만성 골수성 백혈병(chronic myelocytic leukemia, CML), 만성 호중구성 백혈병(chronic neutrophilic leukemia, CNL), 과호산구 증후군(hypereosinophilic syndrome, HES)); 신경아세포종(neuroblastoma); 신경 섬유종(neurofibroma)(예를 들어, 신경 섬유종증(neurofibromatosis, NF) 타입 1 또는 타입 2, 신경초종증(schwannomatosis)); 신경내분비암(neuroendocrine cancer)(예를 들어, 위장관 췌장 신경내분비 종양(gastroenteropancreatic neuroendoctrine tumor; GEP-NET), 카르시노이드 종양(carcinoid tumor)); 골육종(osteosarcoma)(예를 들어, 골암(bone cancer)); 난소암(ovarian cancer)(예를 들어, 낭포선암(cystadenocarcinoma), 난소 배아 암종(ovarian embryonal carcinoma), 난소 선암(ovarian adenocarcinoma)); 유두상 선암(papillary adenocarcinoma); 췌장암(pancreatic cancer)(예를 들어, 췌장 선암(pancreatic andenocarcinoma), 유두상 점액성 종양 유관(intraductal papillary mucinous neoplasm; IPMN), 도세포 종양(Islet cell tumors)); 음경암(penile cancer)(예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병(Paget's disease)); 송과체종(pinealoma); 원시 신경외배엽성 종양(primitive neuroectodermal tumor; PNT); 혈장세포 종양형성(plasma cell neoplasia); 부신생물 증후군(paraneoplastic syndrome); 상피내 신생물(intraepithelial neoplasm); 전립선암(prostate cancer)(예를 들어, 전립선 선암(prostate adenocarcinoma)); 직장암(rectal cancer); 횡문근육종(rhabdomyosarcoma); 침샘암(salivary gland cancer); 피부암(skin cancer)(예를 들어, 편평세포암종(squamous cell carcinoma, SCC), 각질극세포종(keratoacanthoma, KA), 흑색종(melanoma), 기저세포암종(basal cell carcinoma, BCC)); 소장암(small bowel cancer)(예를 들어, 충수암(appendix cancer)); 연조직 육종(soft tissue sarcoma)(예를 들어, 악성 섬유성조직구종(malignant fibrous histiocytoma, MFH), 지방 육종(liposarcoma), 악성 말초신경초종(malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST), 연골육종(chondrosarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma)); 피지선 암종(sebaceous gland carcinoma); 소장암(small intestine cancer); 땀샘 암종(sweat gland carcinoma), 활막종(synovioma), 고환암(testicular cancer)(예를 들어, 정상피종(seminoma), 고환 배아 암종(testicular embryonal carcinoma)); 갑상선암(thyroid cancer)(예를 들어, 갑상선의 유두상 암종(papillary carcinoma of the thyroid), 유두상 갑상선 암종(papillary thyroid carcinoma, PTC), 갑상선 수질암(medullary thyroid cancer)); 요도암(urethral cancer); 질암(vaginal cancer); 및 외음부암(vulvar cancer)(예를 들어, 외음부의 파제트병(Paget's disease))으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 암일 수 있고, 구체적으로 두경부암, 흑색종, 백혈병, 유방암, 난소암, 방광암, 전립선암, 폐암, 대장암, 교모 세포종, 위암, 췌장암, 간암, 자궁경부암, 카르시노이드, 자궁내막암, 신장암, 고환암, 신경교종, 갑상선암, 피부암 및 림프종으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 보다 구체적으로, 두경부암, 흑색종, 백혈병, 유방암, 난소암, 방광암, 전립선암, 폐암, 대장암 및 교모 세포종으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 바이러스 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 백신 조성물을 제공한다.
상기 "바이러스 유래 항원 단백질", "상기 단백질을 암호화하는 유전자", "세포외소포체", "바이러스", "바이러스 감염증" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 백신 조성물의 투여에 의해 특정 질병 또는 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 백신 조성물의 투여에 의해 특정 질병 또는 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "백신"이란 인간을 포함하는 숙주에게서 해당 항원에 대한 면역 반응을 유도함으로써 해당 병원체 또는 항원에 의한 감염 또는 재감염의 예방, 증상의 중증도 감소 또는 증상의 제거, 또는 해당 병원체나 항원에 의한 질환의 실질적 또는 완전한 제거를 모두 포함하는 의미이다. 따라서 본 발명의 백신 조성물은 해당 병원체의 감염 전 또는 질환의 발병 전에 예방적으로 개체에 투여되는 것이 바람직하나, 해당 병원체의 감염 후 또는 질환 발병 후에 치료적으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 백신 조성물은 항원 특이적 항체 생성 및 T 세포 매개 면역 반응을 동시에 유도하는 것일 수 있다.
본 발명의 실시예에서는, 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 단백질 또는 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F 단백질이 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀을 제조하여 마우스에 피하로 투여하여 면역화시킨 후, 항체의 생성 여부를 분석한 결과 보조제(Adjuvant)와 상기 H1N1 단백질 또는 RSV-F 단백질을 함께 투여한 경우와 비교해 훨씬 적은 양으로도 유사한 수준이거나 보다 높은 수준의 H1N1 또는 RSV-F 특이 IgG 형성 정도를 나타내는 것을 확인하였다.
본 발명의 다른 실시예에서는 실시예 5에서 제조된 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 mRNA, 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F mRNA 또는 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E mRNA가 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 또는 세균 유래 외막소포체를 마우스에 피하로 투여하여 면역화시킨 후, 항체의 생성 여부를 분석한 결과, 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 또는 세균 유래 외막소포체 모두 대조군에 비하여 우수한 H1N1, RSV-F 또는 VZE 특이 IgG 형성 정도를 나타내는 것을 확인하였다.
본 발명의 또 다른 실시예에서는 실시예 5에서 제조된 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 mRNA, 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F mRNA 또는 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E mRNA가 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 또는 세균 유래 외막소포체를 마우스에 피하로 투여하여 면역화시킨 후, 면역화된 마우스에서 비장세포를 분리하여 H1N1 또는 VZE 항원 특이적 T 세포 반응을 IFN-γ의 양으로 분석한 결과, 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 또는 세균 유래 외막소포체로 면역화된 마우스 모두 대조군에 비하여 강력한 T 세포 반응이 유도되는 것을 확인하였다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 백신 조성물은 동결건조된 것일 수 있다.
본 발명자들은 상기 백신 조성물의 구체적인 면역반응 유도 및 저장 안정성을 확인하였다. 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 세포외소포체의 저장 안정성을 평가하기 위해 동결건조된 엑소좀을 4℃ 냉장 조건에서 7일동안 보관하거나 또는 상온에서 보관한 후 마우스에 피하 면역화시켜 항체 생성 여부를 분석한 결과, 상기 조건에서 각각 저장한 후에도 우수한 안정성과 항체 생성 효과가 유지되는 것을 확인하였다.
상기 본 발명의 실시예를 통해 활성화된 면역세포 유래 엑소좀은 피하 주사 후 림프절 방향성을 보였으며, 주로 국소 대식세포와 수지상 세포에 흡수되어 수지상 세포에 의해 엑소좀에서 MHC-I/펩티드 복합체가 나타나고, 이것은 바이러스에 대한 중화 항체를 보다 효과적으로 생성하는 것과 더불어 면역화된 마우스의 비장세포에서 H1N1, VZE 또는 RSV-F 특이적 T 세포 반응을 유발할 수 있게 하는 것을 알 수 있었다.
이에, 본 발명은 실시예에서 확인한 결과에 근거하여, 세포에서 분비된 엑소좀 또는 세균 유래 외막소포체를 포함하는 나노 크기의 세포외소포체가 강력한 면역 자극제 및 항원 운반체로 작용하여 표적 질환에 대한 효과적인 백신을 설계할 수 있는 플랫폼이 될 수 있을 것임을 강력히 시사한다.
본 발명의 백신 조성물은 임의의 적절한, 약학적으로 허용되는 제제로 제조될 수 있다. 예컨대 즉석 투여 용액 또는 현탁액 형태이거나, 투여 전 희석에 적절한 농축된 원액이거나, 또는 재구성 가능한 형태 예컨대 동결건조, 냉동-건조, 또는 냉동 제제 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 백신 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하여 제제화될 수 있다. 구체적으로, 상기 담체는 예를 들어, 콜로이드 현탁액, 분말, 식염수, 지질, 리포좀, 미소구체(microspheres) 또는 나노 구형입자일 수 있다. 이들은 운반 수단과 복합체를 형성하거나 관련될 수 있고, 지질, 리포좀, 미세입자, 금, 나노입자, 폴리머, 축합 반응제, 다당류, 폴리아미노산, 덴드리머, 사포닌, 흡착 증진 물질 또는 지방산과 같은 당업계에 공지된 운반 시스템을 사용하여 생체 내 운반될 수 있다.
또한, 상기 약학적으로 허용되는 담체는 통상 희석제, 부형제, 안정화제, 방부제 등을 포함할 것이다. 적절한 희석제로서는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유, 땅콩유와 같은 식물성유 등의 비수성 용매나 염수(바람직하게는 0.8%의 염수), 완충 매질을 포함한 물(바람직하게는 0.05M의 인산염 완충액) 등의 수성 용매 등일 수 있고, 적절한 부형제로서는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 나트륨 클로라이드, 무수 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등일 수 있으며, 적절한 안정화제로서는 소르비톨, 만니톨, 전분, 수크로스, 덱스트란, 글루타메이트, 글루코스 등의 탄수화물이나 분유, 혈청 알부민, 카제인 등의 동물성, 식물성 또는 미생물성 단백질 등의 단백질일 수 있다. 적절한 방부제로서는 티메로살, 메르티올레이트, 젠타마이신, 네오마이신, 니스타틴, 암포테리신 B, 테트라사이클린, 페니실린, 스트렙토마이신, 폴리믹신 B 등일 수 있다.
본 발명의 백신 조성물은 항원 보조제(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 항원 보조제는 항원에 대한 면역 반응을 증강시키는 하나 이상의 물질로 이루어진 것일 수 있다. 상기 항원 보조제는 예컨대 완전 프로인트(Freund), 불완전 프로인트, 사포닌, 겔 성상의 알루미늄 보조제, 표면 활성 물질(예: 리소레시틴, 플루론 글리콜, 다중 음이온, 펩티드, 오일 또는 탄화수소 에멀젼 등), 식물성 오일(면실유, 땅콩유, 옥수수유 등), 비타민 E 아세테이트, 스쿠알렌(squalene), GLA-SE, 무라밀 디펩타이드(muramyl dipeptide), 리포폴리사카라이드(LPS), 쿠일 A, Alum(Aluminium salts), Al(OH)3 및 알파갈락토실세라마이드(α-Galactosylceramide;α-GC)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 구체적으로 Al(OH)3일 수 있다.
본 발명의 백신 조성물은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상적으로 이용되는 방법으로 제조할 수 있다. 상기 백신 조성물은 경구형 또는 비경구형 제제로 제조할 수 있고, 비경구형 제제는 바람직하게 경피, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하내, 비강 또는 경막 외(eidural)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 투여경로를 통해 투여될 수 있다.
용어 "투여"란 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, "개체"란 바이러스 감염증을 보유할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 생물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
본 발명의 백신 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약제학적으로 유효한 양"이란, 백신효과를 나타낼 수 있을 정도의 충분한 양으로, 부작용 또는 심각하거나 과도한 면역반응을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량의 수준은 치료하려는 장애, 장애의 중증도, 백신 물질의 활성, 투여 경로, 단백질의 제거 속도, 치료 지속 기간, 백신 조성물과 조합되거나 동시에 사용되는 물질, 개체의 연령, 체중, 성별, 식습관, 일반적인 건강 상태 및 의학 분야에 공지된 인자를 비롯한 다양한 인자들에 따라 달라질 수 있다.
또한, 본 발명은 미생물 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 미생물 감염증 예방 또는 치료용 백신 조성물을 제공한다.
상기 “미생물 유래 항원 단백질”, “상기 단백질을 암호화하는 유전자”, “세포외소포체”, “미생물”, “미생물 감염증”, "예방", "치료", "백신 조성물" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
또한, 본 발명은 암세포 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 백신 조성물을 제공한다.
상기 “암세포 유래 항원 단백질”, “상기 단백질을 암호화하는 유전자”, “세포외소포체”, “암세포”, “암”, "예방", "치료", "백신 조성물" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
또한, 바이러스 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 “바이러스 유래 항원 단백질”, “상기 단백질을 암호화하는 유전자”, "세포외소포체", "바이러스", "바이러스 감염증", "예방" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
용어 "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들어, 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미할 수 있다. 이때, 상기 건강기능식품은 바이러스 감염증의 예방 또는 개선을 위하여 해당 질병의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 항원 보조제(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 항원 보조제는 예컨대 완전 프로인트(Freund), 불완전 프로인트, 사포닌, 겔 성상의 알루미늄 보조제, 표면 활성 물질(예: 리소레시틴, 플루론 글리콜, 다중 음이온, 펩티드, 오일 또는 탄화수소 에멀젼 등), 식물성 오일(면실유, 땅콩유, 옥수수유 등), 비타민 E 아세테이트, 스쿠알렌(squalene), GLA-SE, 무라밀 디펩타이드(muramyl dipeptide), 리포폴리사카라이드(LPS), 쿠일 A, Alum(Aluminium salts) 및 Al(OH)3 및 알파갈락토실세라마이드(α-Galactosylceramide;α-GC)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 구체적으로 Al(OH)3일 수 있다.
상기 건강기능식품에서, 유효성분은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 상기 건강기능식품은 원료에 대하여 구체적으로 약 15 중량% 이하, 보다 구체적으로 약 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
상기 건강기능식품은 담체, 희석제, 부형제 및 첨가제 중 하나 이상을 더 포함하여 정제, 환제, 산제, 과립제, 분말제, 캡슐제 및 액제 제형으로 이루어진 군에서 선택된 하나로 제형될 수 있다. 일 구현예에 따른 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성 식품류 등이 있다.
상기 담체, 부형제, 희석제 및 첨가제의 구체적인 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 에리스리톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로즈, 물, 설탕시럽, 메틸셀룰로즈, 메틸 하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 활석, 스테아트산 마그네슘 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
상기 건강기능식품은 상기 유효성분을 함유하는 것 외에 특별한 제한없이 다른 성분들을 필수 성분으로서 함유할 수 있다. 예를 들어, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올일 수 있다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에도, 일 양상에 따른 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
또한, 미생물 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 미생물 감염증 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 “미생물 유래 항원 단백질”, “상기 단백질을 암호화하는 유전자”, “세포외소포체”, “미생물”, “미생물 감염증”, "예방", "개선", "건강기능식품" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
또한, 암세포 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 “암세포 유래 항원 단백질”, “상기 단백질을 암호화하는 유전자”, “세포외소포체”, “암세포”, “암”, “예방”, "개선", "건강기능식품" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
또한, 본 발명은 바이러스 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 “바이러스 유래 항원 단백질”, “상기 단백질을 암호화하는 유전자”, "세포외소포체", "개체", "투여", "바이러스 감염증", "예방", "치료" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
또한, 본 발명은 미생물 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 미생물 감염증 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 “미생물 유래 항원 단백질”, “상기 단백질을 암호화하는 유전자”, "세포외소포체", "개체", "투여", "미생물 감염증", "예방", "치료" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
또한, 본 발명은 암세포 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 “암세포 유래 항원 단백질”, “상기 단백질을 암호화하는 유전자”, “세포외소포체”, “개체”, “투여”, “암”, “예방”, “치료” 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
또한, 본 발명은 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 바이러스 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체의 용도를 제공한다.
상기 “바이러스 유래 항원 단백질”, “상기 단백질을 암호화하는 유전자”, "세포외소포체", "바이러스 감염증", "예방", "치료" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
또한, 본 발명은 미생물 감염증 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 미생물 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체의 용도를 제공한다.
상기 “미생물 유래 항원 단백질”, “상기 단백질을 암호화하는 유전자”, "세포외소포체", "미생물 감염증", "예방", "치료" 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
또한, 본 발명은 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 암세포 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체의 용도를 제공한다.
상기 “암세포 유래 항원 단백질”, “상기 단백질을 암호화하는 유전자”, “세포외소포체”, “암”, “예방”, “치료” 등은 전술한 범위 내일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 활성화된 면역세포의 표현형 관찰
본 발명자들은 세포외소포체를 이용한 백신을 개발하기 위하여, 먼저 면역세포를 선정하고 면역세포를 항원으로 자극해 활성화된 면역세포로부터 분리된 엑소좀을 이용하여 백신을 제조하고자 하였다. 이를 위해, 상기 면역세포의 일례로 인간 단핵구 세포주인 THP-1 세포를 활성화시키고 활성화된 세포의 표현형을 관찰하였다.
구체적으로, THP-1 세포(8x105 cells/mL)에 지질다당류(lipopolysaccharide; LPS)를 100 ng/mL로 처리하여 상기 세포를 활성화시킨 후 LPS를 처리하지 않아 활성화되지 않은 THP-1 세포와 현미경으로 세포 형태를 관찰하였다. 그 결과, 도 1a에 나타낸 바와 같이 활성화되지 않은 THP-1 세포(Resting THP-1)와 비교할 때 활성화된 THP-1 세포(Activated THP-1)의 경우 대식세포와 유사하게 세포 형태가 변화된 것을 확인하였다.
나아가 상기 결과에 근거하여, 해당 기술분야에 보고된 바와 같이 LPS 처리에 의해 활성화된 THP-1 세포가 M1 대식세포로 분화되었는지 여부를 확인하기 위해, M1 대식세포가 분비하는 전염증성(pro-inflammatory cytokines) 마커인 IL-1b, IL-6, IL-8, TNF-α 및 iNOS의 mRNA 수준을 측정하였다. 그 결과, 도 1b에 나타낸 바와 같이 활성화되지 않은 THP-1 세포의 경우 상기 마커들이 거의 발현되지 않은 것으로 나타난 반면에 활성화된 THP-1 세포의 경우 상기 마커들의 발현이 증가하였으며, 특히 IL-1b, IL-6 및 IL-8의 mRNA 수준이 현저히 증가한 것을 확인하였다.
상기 결과를 통해 LPS 처리를 통해 활성화된 THP-1 세포가 M1 대식세포의 표현형을 나타내는 것을 알 수 있었다.
실시예 2. 활성화된 면역세포 유래 엑소좀의 특성 확인
본 발명자들은 상기 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀의 특성을 확인하기 위하여, 상기 세포로부터 하기 과정을 통해 엑소좀을 분리하였다. 구체적으로, 세포와 세포 파편을 제거하기 위해 세포배양액을 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 상층액을 수집한 후, 엑소좀보다 크기가 큰 미립자(microparticle)를 제거하기 위해 상층액을 0.2 um 필터에 통과시킨 다음, Tangential flow filtration(TFF) system을 이용하여 엑소좀의 농축 및 세척을 진행하였다.
다음으로, NTA(Nanosight Tracking Analyis) 및 초저온 전자현미경 관찰을 수행하여 분리된 엑소좀의 특성을 분석하였다. 그 결과, 도 2a 및 도 2b에 나타낸 바와 같이 분리된 엑소좀의 평균 직경은 128.0 nm이며, 원형의 형태를 갖는 것을 확인하였다.
또한, 분리된 엑소좀의 농도는 2.6 x 1011 particles/ml이었고, BCA 어세이를 통해 엑소좀 단백질 농도를 정량분석한 결과 3.5 mg/ml임을 확인하였다. 나아가 상기 분리된 엑소좀이 엑소좀 마커를 발현하는지 여부를 조사하기 위해 세포 용해물(cell lysate) 및 분리된 엑소좀(exosome)을 이용해 웨스턴 블롯을 실시하여 엑소좀 마커인 CD63, CD81 및 Flotillin 1의 발현수준을 측정하였다. 그 결과, 도 2c에서 볼 수 있는 바와 같이 세포 용해물에서는 CD63만이 약한 수준으로 발현된 반면에 분리된 엑소좀에서는 상기 마커 단백질들이 모두 높은 수준으로 발현되는 것을 확인하였다.
상기 결과들로부터, 상기 활성화된 THP-1 세포로부터 분리된 엑소좀은 상기와 같은 특성을 갖는 엑소좀인 것을 명확히 알 수 있었다.
실시예 3. 약독화된 세균 유래 외막소포체의 특성 확인
본 발명자들은 상기 약독화된 세균(BL21 strain) 유래 외막소포체(OMV)의 특성을 확인하기 위하여, 상기 세균으로부터 하기 과정을 통해 외막소포체(OMV)를 분리하였다. 구체적으로, 세균과 세균 파편을 제거하기 위해 배양액을 3000 rpm에서 15분 동안 원심분리하여 상층액을 수집한 후, 크기가 큰 미립자(microparticle)를 제거하기 위해 상층액을 0.2 um 필터에 통과시킨 다음, Tangential flow filtration(TFF) system을 이용하여 외막소포체(OMV)의 농축 및 세척을 진행하였다.
다음으로, NTA(Nanosight Tracking Analyis) 관찰을 수행하여 분리된 외막소포체의 특성을 분석하였다. 그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이 분리된 외막소포체의 평균 직경은 119.2 nm이며, 분리된 외막소포체의 농도는 1.5 x 1011 particles/ml이었고, BCA 어세이를 통해 단백질 농도를 정량분석한 결과 2.2 mg/ml임을 확인하였다.
실시예 4. 재조합 바이러스 유래 단백질이 로딩된 엑소좀 제조
본 발명자들은 상기 실시예 2에서 분리된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀에 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 단백질 또는 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F 단백질을 로딩하여 바이러스 감염증에 대한 백신으로써 예방 효과를 검증하고자 하였다.
이를 위해, 먼저 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 단백질(A/Puerto Rico/8/1934; Accession # ABD77675.1)의 컨스트럭트 및 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F(Fusion glycoprotein; Accession # P03420.1) 단백질의 컨스트럭트를 준비하였다. 이후 상기 컨스트럭트로부터 발현시킨 H1N1 단백질 또는 RSV-F 단백질을 상기 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀에 로딩하기 위해, 1.4 x 1011 (3 mg)의 엑소좀과 상기 H1N1 단백질 또는 RSV-F 단백질 50 μg을 준비하고 체외충격파(Extracorporeal shockwave; ESW)를 처리한 후, 초원심분리기(32000 rpm, 16시간)를 이용하여 H1N1 단백질 또는 RSV-F 단백질이 로딩된 엑소좀의 세척 및 농축을 진행하였다.
이후 ELISA를 이용해 상기 THP-1 세포 유래 엑소좀에 로딩된 H1N1 단백질 또는 RSV-F 단백질의 양을 정량적으로 분석한 결과, 총 41.1μg의 H1N1 단백질이 엑소좀 내로 로딩되었고, 총 36.43μg의 RSV-F 단백질이 엑소좀 내로 로딩된 것을 확인하였다. 본 발명자들은 상기에서 제조된, 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 단백질이 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀(ImmunExo H1N1) 또는 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F 단백질이 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀(ImmunExo RSV-F)에 대하여, 하기 실험들을 통해 바이러스 감염증에 대한 효과를 평가하고자 하였다.
실시예 5. 재조합 바이러스 유래 mRNA가 로딩된 세포외소포체 제조
본 발명자들은 상기 실시예 2에서 분리된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 또는 상기 실시예 3에서 분리된 세균 유래 외막소포체(Bacteria OMV: Bacteria Outer membrane vesicle)에 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1(Influenza A H1N1 Hawaii/70/2019 Hemagglutinin) mRNA, 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F(Human respiratory syncytial virus(RSV) (A2) Fusion glycoprotein) mRNA 및 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E(Varicella-Zoster virus glycoprotein E: VZE) mRNA를 로딩하여 바이러스 감염증에 대한 백신으로서 예방 효과를 검증하고자 하였다.
구체적으로, 각 단백질들의 mRNA들은 rnagene사에서 DNA template로부터 In vitro transcription (IVT) 과정을 통해 제작하였다. 제작된 mRNA들은 THP-1 세포 유래 엑소좀 또는 세균 유래 OMV(6 mg)와 각 mRNA 100 ug씩을 준비하고 체외충격파(Extracorporeal shockwave; ESW)를 처리한 후, 초원심분리기(32000 rpm, 2시간)를 이용하여 각 바이러스 유래 단백질의 mRNA가 로딩된 세포외소포체들의 세척 및 농축을 진행하였다.
이 후 qRT-PCR를 이용해 상기 THP-1 세포 유래 엑소좀 또는 세균 유래 OMV에 로딩된 각 mRNA의 양을 정량적으로 분석한 결과, THP-1 세포 유래 엑소좀 내에는 총 67.08 ug, 60.3 ug, 66.3 ug(H1N1, RSV-F, VZE), 세균 유래 OMV 내에는 64.36 ug, 66.5 ug, 65 ug(H1N1, RSV-F, VZE)이 로딩된 것을 확인하였다. 본 발명자들은 상기에서 제조된, 각각의 바이러스 유래 단백질의 mRNA가 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 또는 세균 유래 OMV에 대하여, 하기 실험들을 통해 각각의 바이러스 감염증에 대한 효과를 평가하고자 하였다.
실시예 6. 바이러스 유래 단백질이 로딩된 활성화된 면역세포 유래 엑소좀의 바이러스에 대한 백신 효능 확인
본 발명자들은 상기 실시예 4에서 제조한 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 단백질 또는 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F 단백질이 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀에 대하여 바이러스에 대한 백신으로서의 효능을 평가하고자 하였다.
(1) 인플루엔자 유래 H1N1 단백질이 로딩된 THP-1 세포 유래 엑소좀의 바이러스에 대한 혈청 항체 반응 분석
본 발명자들은 상기 실시예 4에서 제조한 마우스에 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 단백질이 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀(ImmunExo)을 5 μg 농도로 투여하거나 보조제(adjuvant)인 Al(OH)3 500 μg및 H1N1 단백질 5 μg을 함께 투여한 각 마우스로부터 14일 후에 혈청 샘플을 얻은 후 1% BSA가 첨가된 PBS에 1:100~1:1000의 비율로 희석하여 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 단백질에 특이적인 혈청 내 항체의 결합 정도(antibody binding)를 흡광도를 측정하여 분석하였다.
그 결과, 도 4a에 나타낸 바와 같이 엑소좀을 H1N1 단백질과 투여한 군은 훨씬 적은 양을 투여하였음에도 보조제(adjuvant)와 H1N1 단백질을 함께 투여한 군과 인플루엔자 바이러스 H1N1에 특이적인 혈청 내 항체의 결합(antibody binding) 정도가 유사하게 나타난 것을 확인하였다.
(2) 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F 단백질이 로딩된 THP-1 세포 유래 엑소좀의 바이러스에 대한 혈청 항체 반응 분석
본 발명자들은 상기 실시예 4에서 제조한 마우스에 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F 단백질이 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀(ImmunExo)을 8 μg 농도로 투여하거나 보조제(adjuvant)인 Al(OH)3 500 μg및 RSV-F 단백질 8 μg을 함께 투여한 각 마우스로부터 14일 후에 혈청 샘플을 얻은 후 1% BSA가 첨가된 PBS에 1:100~1:1000의 비율로 희석하여 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F 단백질에 특이적인 혈청 내 항체의 결합 정도(antibody binding)를 흡광도를 측정하여 분석하였다.
그 결과, 도 4b에 나타낸 바와 같이 엑소좀을 RSV-F 단백질과 투여한 군은 훨씬 적은 양을 투여하였음에도 보조제(adjuvant)와 RSV-F 단백질을 함께 투여한 군보다 호흡기 세포융합 바이러스 RSV-F에 특이적인 혈청 내 항체의 결합(antibody binding) 정도가 우수하게 나타난 것을 확인하였다.
실시예 7. 바이러스 유래 단백질의 mRNA가 로딩된 세포외소포체의 바이러스에 대한 백신 효능 확인
본 발명자들은 상기 실시예 5에서 제조한 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 mRNA, 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F mRNA 또는 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E mRNA가 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 또는 세균 유래 외막소포체(OMV)의 바이러스에 대한 백신으로서의 효능을 평가하고자 하였다.
7-1. 바이러스 유래 단백질의 mRNA가 로딩된 세포외소포체에 대한 혈청 항체 반응 분석
(1) 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 mRNA가 로딩된 세포외소포체의 경우
본 발명자들은 B6C3F1/Slc 마우스(Female)에 상기 실시예 5에서 제조한 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 mRNA가 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 10 ug 또는 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 mRNA가 로딩된 세균 유래 외막소포체(Bacteria OMV) 10 ug을 피하주사로 투여하고, 3주 후 동일한 세포외소포체를 동일한 양으로 피하주사로 투여한 후, 최초 투여일로부터 5주 후인 35일 후 마우스를 희생시켜, 혈청 샘플을 얻었다. 이 후 상기 혈청 샘플을 1% BSA가 첨가된 PBS에 1:100~1:1000의 비율로 희석하여 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 단백질에 특이적인 혈청 내 항체의 결합 정도(antibody binding)를 흡광도를 측정하여 분석하였다(도 5).
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 mRNA가 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 및 세균 유래 OMV가 투여된 마우스 모두 대조군 대비 인플루엔자 바이러스 H1N1 단백질에 특이적인 혈청 내 항체(IgG)의 결합(antibody binding) 정도가 나타남을 확인할 수 있었다.
(2) 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E mRNA가 로딩된 세포외소포체의 경우
본 발명자들은 B6C3F1/Slc 마우스(Female)에 상기 실시예 5에서 제조한 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E mRNA가 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 10 ug 또는 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E mRNA가 로딩된 세균 유래 외막소포체(Bacteria OMV) 10 ug을 피하주사로 투여하고, 3주 후 동일한 세포외소포체를 동일한 양으로 피하주사로 투여한 후, 최초 투여일로부터 5주 후인 35일 후 마우스를 희생시켜, 혈청 샘플을 얻었다. 이 후 상기 혈청 샘플을 1% BSA가 첨가된 PBS에 1:100~1:1000의 비율로 희석하여 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E에 특이적인 혈청 내 항체의 결합 정도(antibody binding)를 흡광도를 측정하여 분석하였다(도 5).
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E mRNA가 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 및 세균 유래 OMV가 투여된 마우스 모두 대조군 대비 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E에 특이적인 혈청 내 항체(IgG)의 결합(antibody binding) 정도가 나타남을 확인할 수 있었다.
(3) 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F mRNA가 로딩된 세포외소포체의 경우
본 발명자들은 B6C3F1/Slc 마우스(Female)에 상기 실시예 5에서 제조한 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F mRNA가 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 10 ug 또는 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F mRNA가 로딩된 세균 유래 외막소포체(Bacteria OMV) 10 ug을 피하주사로 투여하고, 최초 투여일로부터 2주 후인 14일 후, 혈청 샘플을 얻었다. 이 후 상기 혈청 샘플을 1% BSA가 첨가된 PBS에 1:100~1:1000의 비율로 희석하여 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F 단백질에 특이적인 혈청 내 항체의 결합 정도(antibody binding)를 흡광도를 측정하여 분석하였다.
그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F mRNA가 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 및 세균 유래 OMV가 투여된 마우스 모두 대조군 대비 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F 단백질에 특이적인 혈청 내 항체(IgG)의 결합(antibody binding) 정도가 나타남을 확인할 수 있었다.
7-2. 바이러스 유래 단백질의 mRNA가 로딩된 세포외소포체에 대한 특이적 T 세포 반응 분석
(1) 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 mRNA가 로딩된 세포외소포체의 경우
본 발명자들은 B6C3F1/Slc 마우스(Female)에 상기 실시예 5에서 제조한 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 mRNA가 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 10 ug 또는 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 mRNA가 로딩된 세균 유래 외막소포체(Bacteria OMV) 10 ug을 피하주사로 투여하고, 3주 후 동일한 세포외소포체를 동일한 양으로 피하주사로 투여한 후, 최초 투여일로부터 5주 후인 35일 후 마우스를 희생시켜, 비장세포(splenocyte)를 분리하였다. 이 후 상기 비장세포(1 x 107/ml)에 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 단백질을 2 ug/mL 48시간 동안 처리한 후 상기 비장세포의 배양액을 이용해 ELISA를 실시하여 Th1 세포로부터 분비된 IFN-γ 단백질 수준을 측정하였다.
그 결과, 도 9에서 볼 수 있는 바와 같이 대조군의 배양액에서는 IFN-γ 단백질이 전혀 검출되지 않은 반면, 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 mRNA가 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 및 세균 유래 OMV가 투여된 마우스의 비장세포 배양액에서는 IFN-γ가 존재하는 것을 확인하였다.
상기와 같은 결과는 대조군의 경우, Th1 세포 매개 면역반응이 유도되지 않은 반면, 본 발명에 따른 세포외소포체 투여에 의해 강한 Th1 세포 매개 면역반응이 유도되었음을 시사하는 것이다.
(2) 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E mRNA가 로딩된 세포외소포체의 경우
본 발명자들은 B6C3F1/Slc 마우스(Female)에 상기 실시예 5에서 제조한 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E mRNA가 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 10 ug 또는 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E mRNA가 로딩된 세균 유래 외막소포체(Bacteria OMV) 10 ug을 피하주사로 투여하고, 3주 후 동일한 세포외소포체를 동일한 양으로 피하주사로 투여한 후, 최초 투여일로부터 5주 후인 35일 후 마우스를 희생시켜, 비장세포(splenocyte)를 분리하였다. 이 후 상기 비장세포(1 x 107/ml)에 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E를 2 ug/mL 48시간 동안 처리한 후 상기 비장세포의 배양액을 이용해 ELISA를 실시하여 Th1 세포로부터 분비된 IFN-γ 단백질 수준을 측정하였다.
그 결과, 도 10에서 볼 수 있는 바와 같이 대조군의 배양액에서는 IFN-γ 단백질이 전혀 검출되지 않은 반면, 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E mRNA가 로딩된 활성화된 THP-1 세포 유래 엑소좀 및 세균 유래 OMV가 투여된 마우스의 비장세포 배양액에서는 IFN-γ가 존재하는 것을 확인하였다.
상기와 같은 결과는 대조군의 경우, Th1 세포 매개 면역반응이 유도되지 않은 반면, 본 발명에 따른 세포외소포체 투여에 의해 강한 Th1 세포 매개 면역반응이 유도되었음을 시사하는 것이다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (20)
- 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체.
- 청구항 1에 있어서, 상기 항원 단백질은 바이러스, 미생물 및 암세포로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로부터 유래된 것인, 세포외소포체.
- 청구항 2에 있어서, 상기 바이러스는 아데노 바이러스, 천연두 바이러스, 소아마비 바이러스, 홍역 바이러스, C형 간염 바이러스 (Hepatitis C virus), 인간면역결핍 바이러스-1 (Human Immunodeficiency Virus-1: HIV-1), B형 간염 바이러스(Hepatitis B virus: HBV), 인플루엔자 바이러스(Influenza virus), 호흡기 세포융합 바이러스(Respiratory Syncytial Virus), 헤르페스 바이러스(Herpes Simplex virus), 인유두종 바이러스(Human Papilloma virus), 지카 바이러스(Zika virus), 수두-대상포진 바이러스(Varicella-Zoster virus) 및 중증 열성 혈소판 감소 증후군 바이러스(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome virus)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인, 세포외소포체.
- 청구항 1에 있어서, 상기 항원 단백질은 인간면역결핍 바이러스-1 유래 p24 단백질, B형 간염 바이러스 유래 s 단백질, 인플루엔자 바이러스 유래 H1N1 단백질, 호흡기 세포융합 바이러스 유래 RSV-F 단백질 및 수두-대상포진 바이러스 유래 당단백질 E(Glycoprotein E)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인, 세포외소포체.
- 청구항 2에 있어서, 상기 미생물은 살모넬라(Salmonella), 예르시니아(Yersinia), 에셰리키아(Escherichia), 클라미디아(Chlamydia), 잔토모나스(Xanthomonas), 어위니아(Erwinia), 슈도모나스(Pseudomonas), 랄스토니아(Ralstonia), 비브리오(Vibrio), 나이세리아(Neisseria), 미코박테리움(Mycobacterium), 스트렙토코커스(Streptococcus), 스타필로코커스(Staphylococcus), 엔테로코커스(Enterococcus), 락토바실러스(Lactobacillus), 아스퍼길루스(Aspergillus), 블라스토마이세스(Blastomyces), 아젤로마이세스(Ajellomyces), 칸디다(Candida), 콕시디오이데스(Coccidioides), 크립토코쿠스(Cryptococcus), 히스토플라스마(Histoplasma), 리조푸스(Rhizopus), 무코르(Mucor), 쿠닝하멜라(Cunninghamella), 아포파이소마이세스(Apophysomyces), 압시디아(Absidia), 삭세나에아(Saksenaea), 엔토모프토라(Entomophthora), 코니디오볼루스(Conidiobolus), 바시디오볼루스(Basidiobolus), 스포로트릭스(Sporothrix), 뉴모시스티스(Pneumocystis), 탈라로마이세스(Talaromyces), 아스클레피아스(Asclepias), 푸사리움(Fusarium), 세도스포리움(Scedosporium) 및 뮤코랄레스(Mucorales)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 속의 미생물인 것인, 세포외소포체.
- 청구항 2에 있어서, 상기 암세포는 두경부암, 흑색종, 백혈병, 유방암, 난소암, 방광암, 전립선암, 폐암, 대장암 및 교모 세포종으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 암에서 유래된 것인, 세포외소포체.
- 청구항 1에 있어서, 상기 항원 단백질은 MAGE 1/2/3, WT1, CDK4, MUC-1, HER2, PSA, HPV16의 E6/E7 및 HCV로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인, 세포외소포체.
- 청구항 1에 있어서, 상기 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자는 상기 세포외소포체 내 탑재된 것인, 세포외소포체.
- 청구항 1에 있어서, 상기 세포외소포체는 동물세포, 식물세포 또는 미생물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로부터 유래된 것인, 세포외소포체.
- 청구항 9에 있어서, 상기 동물세포는 체세포, 생식세포, 면역세포, 신경세포 및 종양세포로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 세포인 것인, 세포외소포체.
- 청구항 9에 있어서, 상기 세포외소포체가 동물세포로부터 유래된 것인 경우, 상기 세포외소포체는 CD9, CD63, CD81, Alix, TSG101, Syntenin 1 및 Flotillin 1으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 발현하는 것인, 세포외소포체.
- 청구항 9에 있어서, 상기 세포외소포체가 식물세포로부터 유래된 것인 경우, 상기 세포외소포체는 Syntaxin (PEN1), Tetraspanin 8 (Tet8) 및 Heat shock protein (HSP)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 발현하는 것인, 세포외소포체.
- 청구항 9에 있어서, 상기 세포외소포체가 미생물로부터 유래된 것인 경우, 상기 세포외소포체는 OmpA, Flagellin, HSP70 및 beta-glucan으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 발현하는 것인, 세포외소포체.
- 바이러스 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 백신 조성물.
- 미생물 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 미생물 감염증 예방 또는 치료용 백신 조성물.
- 암세포 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 백신 조성물.
- 청구항 14 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백신 조성물은 항원 특이적 항체 생성 및 T 세포 매개 면역 반응을 동시에 유도하는 것인, 백신 조성물.
- 바이러스 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 미생물 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 미생물 감염증 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 암세포 유래 항원 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 세포외소포체를 포함하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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