KR20240009918A

KR20240009918A - 바이러스 감염 치료를 위한 rock2 억제제

Info

Publication number: KR20240009918A
Application number: KR1020237031854A
Authority: KR
Inventors: 사무엘 디. 와크살; 루이 우
Original assignee: 그래비톤 바이오사이언스 비브이
Priority date: 2021-02-22
Filing date: 2022-02-22
Publication date: 2024-01-23
Also published as: CN117529320A; AU2022224669A1; CA3209240A1; WO2022178420A1; EP4301132A1; US20240165116A1; JP2024507414A

Abstract

요약서
본 명세서는 바이러스 감염, 구체적으로 코로나바이러스 감염 이를 테면, SARS-CoV-2의 치료, 그리고 코로나바이러스 감염으로 인한 후유증을 비롯한 바이러스 감염으로 인한 후유증의 치료에 사용하기 위한 Rho-연합된 코일드-코일 키나제 2 (ROCK2)의 선택적 억제제를 포함하는, 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

바이러스 감염 치료를 위한 ROCK2 억제제

분야

본 명세서는 Rho-연합된 코일드-코일 키나제(ROCK) 억제제, 특히 Rho-연합된 코일드 코일 키나제 2(ROCK2)의 억제제를 사용하여 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.

배경

바이러스 감염은 동물과 인간 사이에서 흔히 발생한다. 예를 들자면, SARS-CoV-2 바이러스로 인한 COVID-19 대유행은 전 세계 공중 보건을 위협했다. 놀랍게도, 이 전염병으로 인해 전 세계적으로 >1억 명의 사람이 감염되었으며, 2020년 말까지 >200만명의 사람이 사망했다.

코로나바이러스는 양성-센스, 단일-가닥 RNA 게놈을 가진 외피 바이러스 계열이며, 코로나비리데(Coronaviridae) 과(family), 니도바이랄(Nidovirales) 목에 속하는 거대한 과(family)다. 코로나바이러스 감염은 주로 상부 호흡계와 위장관에 집중되어 있지만, 하부 호흡계가 더 심각한 감염에 연루될 수 있다. 특정 바이러스와 숙주 세포 유형에 따라, 코로나바이러스 감염으로 인한 증상과 병리학적 손상은 상당히 다를 수 있다. HCoV-NL63, HCoV-229E 및 HCoV-0C43을 비롯한 일부 코로나바이러스는 지속적으로 인간 집단에 순환하며, 일반 감기와 유사한 경미한 증상을 나타낸다. 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV-1), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV), 및 SARS-CoV-2을 비롯한 다른 코로나바이러스는 높은 이환율과 사망률을 보이는 중증 호흡기 질환을 유발할 수 있다. MERS-CoV는 2012년 사우디아라비아에서 처음 보고되었으며, 다른 여러 국가로 확산되었다. SARS-CoV-1은 2002년 중국에서 처음 발견되었으며, 2002년과 2003년에 전 세계적으로 확산되었다. 기타 인간 코로나바이러스에는 222E (알파 코로나바이러스), NL63 (알파 코로나바이러스), OC43 (베타 코로나바이러스), 및 HKU1 (베타 코로나바이러스)이 내포된다.

경미한 초기 질병 경과를 보인 사람들의 경우에도 Covid-19 생존자를 비롯한, 코로나바이러스 감염 생존자에게서 지속적이고 다양한 바이러스감염-후 증상이 설명되었다. 현재, 바이러스감염-후 증후군에 대한 완치적 치료법은 없으며, 치료는 증상 완화 및 대처 전략에 중점을 두고 있다. 또한, 바이러스감염-후 증후군의 경제적 영향은 생산성 및 고용 손실, 장애 혜택 및 재정적 지원에 대한 필요성 증가를 비롯하여 상당할 수 있다. 코로나바이러스 감염을 치료하고, 코로나바이러스 감염으로 인한 후유증을 치료하기 위한 치료법에 대한 실질적이고 충족되지 않은 요구가 있다.

Rho-연합된 코일드-코일 키나제 (ROCK)는 AGC(PKA, PKG 및 PKC) 키나제 계열의 세린/트레오닌 키나제이며, 두 개의 이소형, ROCK1 및 ROCK2를 포함한다. 두 가지 이소형(isoform)은 특정 조직에서 상이하게 발현되고, 조절된다. 예를 들자면, ROCK1은 상대적으로 높은 수준으로 편재적으로 발현되는 반면, ROCK2는 심장, 뇌 및 골격근을 포함한 특정 조직에서 우선적으로 발현된다. ROCK는 작은 GTPase Rho의 표적이며, 하류 작동체 단백질(MLC, LIMK, ERM, MARCKS, CRMP-2, 등등)을 인산화시킴으로써 달성되는 다양한 세포 활동에 관여한다. 연구에 따르면 다양한 질병(예를 들면, 폐섬유증, 심뇌혈관 질환, 신경 질환 및 암, 등)이 ROCK에 의해 매개되는 경로와 관련이 있는 것으로 나타났다. 이처럼, ROCK은 신약 개발에 있어서 중요한 표적으로 여겨져 왔다.

본 명세서는 이전에 인식되지 않았던 ROCK2 억제제의 놀라운 강력한 항바이러스 효과 및 SARS-CoV-1 감염, SARS-CoV-2 감염, 또는 MERS-CoV 감염과 같은 코로나바이러스 감염을 비롯한 바이러스 감염의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 추가로, ROCK2 억제는 염증, 섬유증 및 사이토카인 폭풍을 포함하여 바이러스 감염으로 인해 발생할 수 있는 많은 이차 질환을 치료한다.

요약

한 측면에서, 본 명세서는 Rho-연합된 코일드-코일 키나제 (ROCK2) 억제제를 포함하는 항바이러스 조성물을 제공한다. 한 측면에서, 본 명세서는 치료 유효량의 ROCK2 억제제, 또는 ROCK2 억제제를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 기술된 이러한 방법 및 조성물은 바이러스 감염을 앓고 있거나 감염이 의심되는 개체의 치료에 유용할 수 있다. 구체예들에서, 상기 바이러스 감염은 코로나바이러스 감염이다. 구체예들에서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV-1 감염, SARS-CoV-2 감염, 또는 MERS-CoV 감염이다. 구체예들에서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV-2 변이체 델타 및/또는 SARS-CoV-2 변이체 오미크론으로 인한 것이다. 구체예들에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 코로나바이러스 감염으로 인한 후유증을 포함하여, 바이러스 감염으로 인한 후유증의 치료 및 예방에 유용하다. 구체예들에서, 본원에 설명된 방법 및 조성물은 SARS-CoV-1 감염, SARS-CoV-2 감염 또는 MERS-CoV 감염으로 인한 후유증의 치료 및 예방에 유용하다. 구체예들에서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV-2 변이체 델타 및/또는 SARS-CoV-2 변이체 오미크론으로 인한 것이다. 구체예들에서, 상기 후유증에는 피로, 호흡곤란(숨쉬기 힘듬), 기침, 관절통(관절 통증), 근육통, 두통, 흉통, 발열, 심계항진, 심근염증, 심실기능장애, 뇌졸중, 폐기능 이상, 섬유증(이를 테면, 폐 섬유증), 신장 기능 장애 발진, 탈모증, 후각 및/또는 미각 기능 장애, 수면 조절 장애, 변경된 인지 장애, 기억 장애, 우울증, 불안, 기분 변화 및 이들의 조합으로 구성된 군 중 하나 또는 그 이상이 내포된다. 구체예들에서, 상기 후유증에는 섬유증이 내포된다. 한 측면에서, 본 명세서는 바이러스 감염 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 인간 대상체에게 치료 유효량의 ROCK2 선택적 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 ROCK2 선택적 억제제는 화학식 I ~ XII를 갖는 화합물이며, 구체적으로 (6-(4-((4-(1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논이다. 한 측면에서, 본 명세서는 바이러스 감염으로 인한 후유증을 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이 방법은 인간 대상체에게 치료 유효량의 ROCK2 선택적 억제제를 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 ROCK2 선택적 억제제는 화학식 I ~ XII를 갖는 화합물이며, 구체적으로 (6-(4-((4-(1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논이다.

일부 구체예들에서, 상기 방법은 상기 대상체에게 치료요법적 유효량의 적어도 하나의 기타 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 상기 적어도 하나의 기타 치료제는 기타 항바이러스제, 코르티코스테로이드, 항염증 신호 전달 조절제, β2-아드레날린 수용체 작용제 기관지 확장제, 항콜린제, 점액 용해제, 고장성 식염수 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

한 측면에서, 본 명세서는 바이러스 감염 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 인간 대상체에게 치료 유효량의 ROCK2 선택적 억제제 및 치료요법적 유효량의 적어도 하나의 기타 항바이러스제를 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 ROCK2 선택적 억제제는 화학식 I ~ XII를 갖는 화합물이며, 구체적으로 (6-(4-((4-(1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논이다. 상기 적어도 하나의 기타 항바이러스제는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 전구약물일 수 있다.

구체예들에서, 바이러스 감염 치료를 요하는 대상체에서 이를 치료하는 방법, 또는 바이러스 감염으로 인한 후유증의 치료 또는 예방를 요하는 대상체에서 이를 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에서 기술된 ROCK2 억제제 상기 환자에게 일일 약 200mg 내지 약 500mg의 총 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 구체예에서, 상기 ROCK2 억제제는 일일 약 200mg의 총 용량으로 상기 환자에게 투여된다. 구체예에서, 상기 ROCK2 억제제는 일일 약 300mg의 총 용량으로 상기 환자에게 투여된다. 구체예에서, 상기 ROCK2 억제제는 일일 약 400mg의 총 용량으로 상기 환자에게 투여된다. 구체예에서, 상기 ROCK2 억제제는 일일 약 500mg의 총 용량으로 상기 환자에게 투여된다. 구체예에서, 상기 ROCK2 억제제는 일일 1회 투여된다. 구체예에서, 상기 ROCK2 억제제는 일일 2회 투여된다. 구체예들에서, 상기 ROCK2 억제제는 환자가 바이러스 감염을 야기하는 바이러스에 첫 노출된 후 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 28시간, 약 72시간, 약 96시간, 또는 약 120 시간 이내에 이 환자에게 투여된다. 구체예들에서, 상기 ROCK2 억제제는 환자에게서 바이러스 감염에 의해 야기된 후유증이 발달된 후 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 28시간, 약 72시간, 약 96시간, 또는 약 120시간 이내에 이 환자에게 투여된다. 구체예들에서, 상기 ROCK2 억제제는 상기 후유증이 가라앉은 후, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 또는 약 10주 동안 해당 환자에게 투여된다.

도면의 간단한 설명
도 1. 세포 독성 LDH 분석. 불멸화된 인간 기도 상피 세포(Calu-3)를 나열된 농도의 화학식 XII 화합물로 37℃에서 2시간 동안 처리한 후, SARS-CoV-2로 6시간 동안 공격했다. 세척 후, 세포를 48시간 동안 유지하였고, LDH 분석을 수행하였다.
도 2. 효능: 상청액에서 SARS-CoV-2 CPN. 불멸화된 인간 기도 상피 세포(Calu-3)를 나열된 농도의 화학식 XII 화합물로 37℃에서 2시간 동안 처리한 후, SARS-CoV-2로 6시간 동안 공격했다. 세척 후, 세포를 48시간 동안 유지하였고, 바이러스 감염을 상청액의 qPCR로 분석하였다. 각 데이터 포인트는 세 번의 반복 실험의 평균을 나타낸다.
도 3. 효능: 고전적인 용량-반응 곡선. 이 도면은 실시예 1과 도 2에 설명된 실험에 대한 용량-반응 곡선을 제공한다. 가장 적합한 값을 기준으로 124nM의 EC₅₀이 산출되었다.
도 4. 효능: 중앙값-효과 모델 분석. 이 도면은 실시예 1과 도 2에 설명된 실험에 대한 중앙값 효과 모델 분석을 제공한다. Fa, 영향을 받은 분획; Fu, 영향을 받지 않은 분획; D, 용량 (μM)
도 5. 효능: 예측된 EC50-EC97 값. 이 도면은 실시예 1과 도 4에 설명된 실험에 대한 예측된 EC₅₀ ~ EC₉₇ 값을 제공한다.
도 6A, 6B, 및 6C. 효능: 폐 용해물의 바이러스 부하. 이 도면은 화학식 XII가 생체 내 마우스의 폐에서 SARS-CoV2의 확산을 감소시킨다는 것을 보여준다. 최초 바이러스 로드에 대한 mg 당 바이러스 카피 100 pfu SARS-CoV2 (도 6A), 1000 pfu SARS-CoV2 (도 6B), 및 10,000 pfu SARS-CoV2 (도 6C)를 나타낸다. 왼쪽에서 오른쪽으로 그룹: 비히클, 화학식 XII (300mg/kg), 렘데시비르(Remdesivir) (RDV). 삽입부: 화학식 XII (300mg/kg) (좌), 렘데시비르 (RDV) (우).

상세한 설명

본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 바이러스 감염, 구체적으로 코로나바이러스 감염, 이를 테면, SARS-CoV-1 감염, SARS-CoV-2 감염, 또는 MERS-CoV 감염의 치료에 사용되며, 그리고 코로나바이러스 감염으로 인한 후유증을 비롯한, 상기 바이러스 감염으로 인한 후유증의 치료 및 예방에 사용을 위한 Rho-연합된 코일드-코일 키나제 2 (ROCK2)의 선택적 억제제를 제공한다.

ROCK2 억제제

본 명세서에 개시된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 화합물은 ROCK 억제제이며, 구체적으로 ROCK2 선택적 억제제다. 상기 화합물들은 ROCK(바람직하게는 ROCK2)의 우수한 억제 활성, 우수한 선택성(ROCK1에 비해 ROCK2에 대한 더 높은 선택성), 우수한 물리화학적 특성(예를 들면, 용해도, 물리적 및/또는 화학적 안정성), 개선된 약동학적 특성(예를 들어 개선된 생체이용률, 적절한 반감기 및 작용 기간), 개선된 안전성(낮은 독성 및/또는 더 적은 부작용, 넓은 치료 범위) 및 이와 유사한 것들을 제공한다.

본원에서 제공된 바와 같이, ROCK2 억제제는 이전에는 인지되지 않았던, 놀라울 정도로 강력한 항-바이러스 효과가 있다. 이론에 구애됨이 없이, 예를 들어. 화학식 I 내지 XII의 화합물과 같은 ROCK2 억제제는 다음 중 하나 또는 그 이상을 간섭할 수 있다: (1) 바이러스가 세포에 들어가기 위해 사용하는 경로; (2) 바이러스가 이동과 확산을 위한 경로로 사용하는 세포 세포골격; (3) 세포의 에너지 대사를 상향 조절하기 위해 바이러스가 사용하는 경로; (4) 바이러스가 다른 세포로 확산되는 데 사용되는 경로. ROCK2 억제제는 세포골격 액틴 필라멘트, 미세소관 및/또는 중간 필라멘트와의 바이러스 상호작용을 방해하는데, 이는 바이러스, 특히 코로나바이러스로 인한 생활주기 및 병리학적 손상에 크게 관여한다. 또한, ROCK2 억제제는 염증, 섬유증, 사이토카인 폭풍 및 브래디키닌 폭풍을 포함하여 바이러스 감염으로 인한 많은 2차 질환에 대해 강력한 효과를 나타낸다.

한 측면에 따르면, 본 명세서는 치료 유효량의 선택적 ROCK2 억제제, 또는 선택적 ROCK2 억제제 (이때 상기 ROCK2 선택적 억제제는 화학식 I의 구조를 갖는다), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-산화물 또는 동위원소 라벨된 이들의 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함으로써 대상체를 치료하는 방법을 제공하고:

이때:

X 및 Y는 각각 직접 결합, C(=O), O, S(=O) _i 및 NR로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C_3-10 사이클릭 하이드로카빌, 포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴 및 C_6-12 아릴킬로 구성된 군에서 선택되며, 그리고 사이클릭 하이드로카빌 및 헤테로사이클릴에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이며;

링 A 및 링 B는 포화 또는 부분 불포화 C_3-10 탄화수소 링, 포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로사이클, C_6-10 방향족 링 및 5- ~ 14-구성원의 헤테로방향족 링으로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며, 그리고 탄화수소 고리 및 헤테로사이클에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이며; 단서조항으로, 링 B가 질소 원자를 함유한 헤테로사이클인 경우, 링 B는 질소 원자를 통해 X에 부착되지 않으며;

링 C는 포화 또는 부분 불포화 C_3-10 탄화수소 링, 포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로사이클, C_6-10 방향족 링 및 5- ~ 14-구성원의 헤테로방향족 링으로 구성된 군에서 선택되며, 탄화수소 고리 및 헤테로사이클에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이며;

링 D는 존재하지 않거나, 또는 포화 또는 부분 불포화 C_3-10 탄화수소 링, 포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로사이클, C_6-10 방향족 링 및 5- ~ 14-구성원의 헤테로방향족 링, 및 탄화수소 고리로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이며;

링 E는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:

링 F는 포화 또는 부분 불포화 C_3-10 탄화수소 링, 포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로사이클, C_6-10 방향족 링 및 5- ~ 14-구성원의 헤테로방향족 링으로 구성된 군에서 선택되며, 탄화수소 고리 및 헤테로사이클에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이며;

R¹은 다음으로 구성된 군에서 선택되며: H, -NH₂, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴, N-메틸피롤리디닐, N-메틸피페리디닐,

아세틸,

-C(=O)-(C_1-6 알킬렌)n-CF₃, -C(=O)-(C_1-6 알킬렌) CN, -C(=O)-(포화 또는 부분 불포화 C_3-10 사이클릭 하이드로카빌), -NHC(=O)-(포화 또는 부분 불포화 C_3-10 사이클릭 하이드로카빌), -C(=O)-(포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴), -C(=O)-C_1-6 알킬렌-(포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴), -C(=O)-(5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴), -C(=O)-C_1-6 알킬렌-NH(C_1-6 알킬), -C(=O)-C_1-6알킬렌-N(C_1-6 알킬)₂, N-메틸피페라진 치환된 아세틸, -S(=O)₂R^1a, -P(=O)R^1aR^1b,

단서조항으로, R¹ 및 R¹⁰ 중 하나가 C_1-6 알킬이면, 다른 하나는 H, 또는 C_3-10 사이클릭 하이드로카빌이며, X 및 Y중 적어도 하나는 직접 결합이며, 그리고 링 C는 5-구성원의 헤테로방향족 링이 아니며; R¹ 및 R¹⁰ 중 하나가 H이면, 다른 하나는 다음의 것이며,

링 C는 5-구성원의 헤테로방향족 링이 아니며; R¹ 및 R¹⁰ 는 모두 H인 경우, 링 A는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 그리고 5- 또는 6-구성원의 링이 아니며; R¹ 및 R¹⁰ 중 하나가 H이면, 다른 하나는 다음의 것이며,

링 C는 5-구성원의 헤테로방향족 링이 아니며; 그리고 R¹ 및 R¹⁰ 중 하나는 H이면, 다른 하나는 H 또는 아세틸이며, 링 D는 존재하지 않고;

R^1a 및 R^1b는 H, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴, C_6-12아릴킬, -C(=O)R⁵, -OC(=O)R⁵, -C(=O)OR⁵, -OR⁵, -SR⁵, -S(=O)R⁵, -S(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(=O)NR⁵R⁶, -NR⁵-C(=O)R⁶, -NR⁵-C(=O)OR⁶, NR⁵-S(=O)₂-R⁶, -NR⁵-C(=O)-NR⁵R⁶, -C_1-6알킬렌-NR⁵R⁶, -C_1-6알킬렌-OR⁵ 및 -O-C_1-6알킬렌-NR⁵R⁶로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며, 단서조항으로, R^1a 및 R^1b 중 하나가 n-프로필인 경우, 다른 하나는 H가 아니며; 또는 R^1a 및 R^1b 는 함께 이들이 부착된 원자와 3- ~ 12-구성원의 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 링을 형성하고;

각 경우에서 R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 H, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴, C_6-12아릴킬, -C(=O)R⁵, OC(=O)R⁵, -C(=O)OR⁵, OR⁵, SR⁵, -S(=O)R⁵, -S(=O)₂R⁵, -S(=O)2NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(=O)NR⁵R⁶, -NR⁵-C(=O)R⁶, -NR⁵-C(=O)OR⁶, -NR⁵-S(=O)₂-R⁶, -NR⁵-C(=O)-NR⁵R⁶, -C_1-6알킬렌-NR⁵R⁶, -C_1-6알킬렌-O(P=O)(OH)₂ 및 -O-C_1-6알킬렌-NR⁵R⁶로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며;

상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클릭 하이드로카빌, 탄화수소 링, 헤테로시클릴, 헤테로사이클, 아릴, 방향족 링, 헤테로아릴, 헤테로방향족 링 및 아릴킬은 각 경우에서 할로겐, 히드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴, C_6-12아릴킬, =N-OR⁵, -C(=NH)NH₂, -C(=O)R⁵, -OC(=O)R⁵, -C(=O)OR⁵, -OR⁵, -SR⁵, -S(=O)R⁵, -S(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(=O)NR⁵R⁶, -NR⁵-C(=O)R⁶, -NR⁵-C(=O)OR⁶, -NR⁵-S(=O)₂-R⁶, -NR⁵-C(=O)-NR⁵R⁶, -C_1-6알킬렌-NR⁵R⁶ 및 -O-C_1-6알킬렌-NR⁵R⁶로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 알킬, 사이클릭 하이드로카빌, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴킬은 할로겐, 히드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_3-6 사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴 및 C_6-12 아릴킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 추가 치환되며;

각 경우에서 R⁵ 및 R⁶은 H, 알킬, C_3-10사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴 및 C_6-12아릴킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며;

각 경우에서 m은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;

n은 0, 1 또는 2의 정수이며;

i는 0, 1 또는 2의 정수이며; 그리고

g는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.

구체예에서, 본 명세서는 화학식 II ~ IX의 화합물

또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-산화물 또는 동위원소 표지된 이들의 화합물을 이용하여 본원에서 기술된 바이러스 감염, 질환, 또는 상태의 치료 방법을 제공하고, 이때 링 A, 링 B, 링 D, R, R¹, R^1a, R^1b, R², R³, R⁴, R⁷, R^7', R⁸, R⁹, R¹⁰, n 및 m은 각각 상기에서 정의된다.

구체예에서, 본 명세서는 화학식 (X) 또는 화학식 (XI)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-산화물 또는 동위원소 표지된 화합물을 이용하여 본원에서 기술된 바이러스 감염, 질환, 또는 상태의 치료 방법을 제공한다:

또는

이때:

R은 H 및 C_1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며;

링 D는 포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로사이클, C_6-10 아릴, 또는 5- ~ 10-구성원의 헤테로방향족 링, 바람직하게는

페닐 링, N-메틸피롤 링, 퓨란 링 또는 티오펜 링이며;

R²는 H 및 C_1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며;

각 경우에서 R³, R⁴, R⁷, R^7′ 및 R⁸은 H, 할로겐, -NH₂, -OH, C_1-6알킬 및 -OR⁵로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며;

각 경우에서 R⁹ 및 R¹⁰은 H, 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴, C_6-12 아릴킬, -C(=O)R⁵ 그리고 -C_1-6 알킬렌-O(P=O)(OH)₂로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며;

상기 알킬, 알케닐, 사이클릭 하이드로카빌, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로방향족 링 및 아릴킬은 각 경우에서 할로겐, C_1-6 알킬 및 -OR⁵로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며;

R⁵ 및 R⁶은 각 경우에서 H, C_1-6 알킬, C_3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴 및 C_6-12 아릴킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;

각 경우에서 m은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; 그리고

n은 0, 1 또는 2의 정수이다.

바람직한 구체예들에서, 각 경우에서 R⁵ 및 R⁶은 H, 메틸 및 에틸로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된다.

바람직한 구체예들에서, 각 경우에서 R³, R⁴, R⁷, R^7′ 및 R⁸은 H, F, Cl, Br, -NH₂, -OH, 메틸, 트리플루오르메틸, -CH₂-Ph, 메톡시, 에톡시 및 -CH₂OCH₃로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된다.

바람직한 구체예들에서, 각 경우에서 R⁹ 및 R¹⁰은 다음으로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된다: H, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 모노플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 아세틸, -OCH₂CHF₂, CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂-O(P=O)(OH)₂

한 구체예에서, 본 명세서는 화학 화학식 XII을 갖는 화합물 (6-(4-((4-(1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-산화물 또는 동위원소 표지된 이들의 화합물을 이용하여 본원에 기술된 바이러스 감염, 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

화학식 I ~ XII의 화합물, 구체적으로 (6-(4-((4-(1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논은 U.S. 2019/0276440 (이의 내용은 본원에 전문이 참고자료로 편입된다)에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌"이란 포화된 이가 하이드로카르빌, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자를 갖는 포화된 이가 하이드로카르빌, 예를 들면, 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 프로필렌 또는 부틸렌을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"이란 선형 또는 분기형 포화된 지방족 탄화수소로 정의된다. 일부 구체예들에서, 알킬은 1-12개, 예를 들면, 1-6개 탄소 원자를 갖는다. 예를 들자면, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C_1-6 알킬"이란 1-6개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분기형 그룹 (이를 테면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tent-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 또는 n-헥실)을 지칭하며, 이들은 하나 또는 그 이상의 (예를 들면, 1 ~ 3개) 적합한 치환체, 이를 테면, 할로겐 (이 경우, 이들 그룹을 "할로알킬"로 지칭할 수 있음) (예를 들면, CH₂F, CHF₂, CF₃, CCl₃, C₂F₅, C₂Cl₅, CH₂CF₃, CH₂Cl 또는 CH₂CH₂CF₃, 등등)으로 임의선택적으로 치환된다. 용어 "C_1-4 알킬"이란 1-4개의 탄소 원자 (가령, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tent-부틸)를 갖는 선형 또는 분기형 지방족 탄화수소 쇄를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"이란 이중 결합 및 2-6개 탄소 원자 ("C_2-6 알케닐")를 갖는 선형 또는 분기형 1가 하이드로카르빌을 지칭한다. 상기 알케닐은 예를 들면, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2- 프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐이다. 본 개시의 화합물이 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 화합물은 순수한 E (엔트게겐) 형태, 순수한 Z(주사멘) 형태, 또는 이들의 임의의 혼합물로 존재할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"이란 하나 또는 그 이상의 삼중 결합을 함유하고, 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자를 함유하는 1가 하이드로카르빌, 예를 들면, 에티닐 또는 프로피닐을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"이란 스피로, 융합된 또는 브릿지된 시클릭 계통 (이를 테면, 바이시클로 [1.1.1] 펜틸, 바이시클로 [2.2.1] 헵틸, 바이시클로 [3.2.1] 옥틸 또는 바이시클로 [5.2.0] 노닐, 또는 데카히드론나프탈렌, 등등))을 비롯한, 포화된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들면, 바이시클릭) 탄화수소 링 (예를 들면, 모노시클릭, 이를 테면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 또는 시클로노닐, 또는 바이시클릭을 지칭하며, 이는 하나 또는 그 이상의 (예를 들면, 1 ~ 3개) 적합한 치환체로 임의선택적으로 치환된다. 상기 시클로알킬은 3 ~ 15개 탄소 원자를 갖는다. 예를 들자면, 용어 "C_3-6시클로알킬"이란 3 ~ 6개 링 형성 탄소 원자를 갖는 포화된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들면, 바이시클릭) 탄화수소 링(예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실)을 지칭하며, 이는 하나 또는 그 이상의 (예를 들면, 1 ~ 3개) 적합한 치환체로 임의선택적으로 치환된, 예를 들면, 메틸 치환된 시클로프로필이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클릭 하이드로카빌렌", "사이클릭 하이드로카빌" 및 "탄화수소 링"이란 예를 들면, 3-10개 (적합하게는 3-8개, 그리고 더욱 적합하게는 3-6개) 링 탄소 원자를 갖는 포화된 (이를 테면, "시클로알킬렌" 및 "시클로알킬") 또는 불포화된 (이를 테면, 링에 하나 또는 그 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 갖는) 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 링을 지칭하는데, 예를 들면, 시클로프로필(엔) (링), 시클로부틸(엔) (링), 시클로펜틸(엔) (링), 시클로헥실(엔) (링), 시클로헵틸(엔) (링), 시클로옥틸(엔) (링), 시클로노닐(엔) (링), 시클로헥세닐(엔) (링), 및 이와 유사한 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릴렌" 및 "헤테로사이클"이란 예를 들면, 3-10개 (적합하게는 3-8개를 갖는, 그리고 더 적합하게는 3-6개를 갖는) 링 원자를 갖는 포화된 (이를 테면, 헤테로시클로알킬) 또는 부분적으로 불포화된 (이를 테면, 링에 하나 또는 그 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 보유한) 시클릭 그룹을 지칭하며, 이때 적어도 하나의 링 원자는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 헤테로 원자이며, 그리고 나머지 링 원자는 C이다. 예를 들자면, "3- ~ 10-구성원의 헤테로사이클"의 "3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴(엔)"이란 2-9개 (예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개) 링 탄소 원자, 그리고 N, O 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 (예를 들면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개) 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴(엔) 또는 헤테로사이클이다. 헤테로시클릴렌, 헤테로시클릴 및 헤테로사이클의 예시에는 옥시라닐(엔), 아지리디닐(엔), 아제티디닐(엔), 옥세타닐(엔), 테트라히드로푸라닐(엔), 디옥솔리닐(엔), 피롤리디닐(엔), 피롤리도닐(엔), 이미다졸리디닐(엔), 피라졸리디닐(엔), 피롤리닐(엔), 테트라히드로피라닐(엔), 피페리디닐(엔), 모르폴리닐(엔), 디티아닐(엔), 티오모르폴리닐(엔), 피페라지닐(엔) 또는 트리티아닐(엔)이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 상기 그룹은 스피로, 융합된 또는 브릿지화된 시스템 (예를 들어, 8-아자스피로[4.5]데칸, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄 등등)이 포함한 바이시클릭 시스템이 또한 포괄된다. 헤테로시클릴렌, 헤테로시클릴 및 헤테로사이클은 하나 또는 그 이상의 (예를 들면 1, 2, 3 또는 4개) 적합한 치환체로 임의선택적으로 치환될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴(엔)" 및 "방향족 링"이란 접합된 π 전자 시스템을 갖는 탄소-전체가 모노시클릭 또는 융합된-링 폴리시클릭 방향족기를 지칭한다. 예를 들자면, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C_6-10아릴(엔)" 및 "C_6-10방향족 링"이란 6 ~ 10개 탄소 원자를 함유하는 방향족 그룹, 이를 테면, 페닐(엔) (벤젠 링) 또는 나프틸(엔) (나프탈렌 링)을 지칭한다. 아릴(엔) 또는 방향족 링은 하나 또는 그 이상의 (이를 테면, 1 ~ 3) 적합한 치환체 (예를 들면, 할로겐, -OH, -CN, -NO₂, 및 C_1-6알킬, 등등)로 임의선택적으로 치환된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴(엔)" 및 "헤테로방향족 링"이란 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개 링 원자, 특히 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 9 또는 10개 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 헤테로원자 (이를 테면, O, N, 또는 S) (동일하거나 또는 상이한)를 함유하는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향족 링 시스템을 지칭한다. 또한, 각각의 경우, 벤조-융합될 수 있다. 구체적으로, "헤테로아릴(엔)" 또는 "헤테로방향족 링"은 티에닐(엔), 푸릴(엔), 피롤릴(엔), 옥사졸릴(엔), 티아졸릴(엔), 이미다졸릴(엔), 피라졸릴(엔), 이속사졸릴(엔), 이소티아졸릴(엔)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. ), 옥사디아졸릴(엔), 트리아졸릴(엔), 티아디아졸릴(엔) 등, 그리고 이들의 벤조 유도체; 또는 피리디닐(엔), 피리다지닐(엔), 피리미디닐(엔), 피라지닐(엔), 트리아지닐(엔) 등, 그리고 이들의 벤조 유도체로 구성된 군에서 선택된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴킬"은 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 알킬을 의미하며, 이때 아릴, 헤테로아릴 및 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다. 정상적으로, 상기 아릴 그룹은 6-14개 탄소 원자를 보유할 수 있고, 상기 헤테로아릴 그룹은 5-14개 링 원자를 보유할 수 있고, 그리고 상기 알킬 그룹은 1-6개 탄소 원자를 보유할 수 있다. 예시적인 아릴킬 그룹에는 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸이 내포되나, 이에 국한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 포함하는 것으로 정의된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "질소 함유하는 헤테로사이클"이란 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개 또는 13개 탄소 원자를 보유하고, 링에 적어도 하나의 질소 원자를 보유하는 포화된 또는 불포화된 모노시클릭 또는 바이시클릭 그룹을 지칭하며, 여기에는 N, O, C=O, S, S=O 및 S(=O)₂로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 (예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개) 링 구성부 그룹을 임의선택적으로 더 포함한다. 상기 질소 함유하는 헤테로사이클은 질소 원자 및 전술한 질소 함유하는 헤테로사이클의 다른 링 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 상기 질소 함유하는 헤테로사이클은 임의로 벤조-융합되고, 바람직하게는 상기 질소 함유 헤테로사이클 내의 질소 원자 및 융합된 벤젠 고리 내의 임의의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다.

용어 "치환된"이라는 용어는 지정된 원자 상의 1개 이상(예를 들면, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 수소가 표시된 그룹에서 선택된 것으로 대체됨을 의미하고, 단서조항으로 기존 상황에서 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않아야 하며, 이러한 치환으로 인해 안정한 화합물이 생성되어야 한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.

치환체가 "임의선택적으로 치환된"으로 기술되는 경우, 이 치환체는 (1) 치환되지 않거나, 또는 (2) 치환된 것일 수 있다. 치환체의 탄소가 치환체 목록 중 하나 또는 그 이상으로 임의선택적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 탄소 상의 수소들 중 하나 또는 그 이상(임의의 존재하는 정도까지)은 개별적으로 및/또는 함께 독립적으로 선택된 임의의 치환체로 대체될 수 있다. 치환체의 질소가 치환체 목록 중 하나 또는 그 이상으로 임의선택적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 질소 상의 수소들 중 하나 또는 그 이상(임의의 존재하는 정도까지)은 각각 독립적으로 선택된 임의의 치환체로 대체될 수 있다.

치환기가 그룹으로부터 "독립적으로 선택되는" 것으로 기술되는 경우, 각 치환기는 다른 치환기(들)와 독립적으로 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하나 또는 그 이상의"이란 합리적으로, 하나 또는 하나 이상(예를 들면, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 10개)을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 명시되지 않은 경우, 치환기의 부착점은 치환기의 임의의 적합한 위치로부터 올 수 있다.

치환기에 대한 결합이 고리의 두 원자를 연결하는 결합과 교차하는 것으로 표시되는 경우, 이러한 치환기는 치환가능한 해당 링의 링-형성 원자 중 어느 하나에 결합될 수 있다.

본원에 제공된 방법에 사용하기 위한 화합물에는 제약상 허용되는 동위원소 표지된 화합물이 내포되며, 이는 하나 또는 그 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 지배적인 원자 질량 또는 질량 수와는 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 점을 제외하고, 화학식 I 내지 XII의 것과 동일하다. 상기 화합물들에 함입되는데 적합한 동위원소의 예시에는 수소의 동위원소, 이를 테면, ²H, ³H; 탄소의 동위원소, 이를 테면, ¹¹C, ¹³C, 및 ¹⁴C; 염소의 동위원소, 이를 테면, ³⁶Cl; 플루오르의 동위원소, 이를 테면, ¹⁸F; 요오드의 동위원소, 이를 테면, ¹²³I 및 ¹²⁵I; 질소의 동위원소, 이를 테면, ¹³N 및 ¹⁵N; 산소의 동위원소, 이를 테면, ¹⁵O, ¹⁷O, 및 ¹⁸O; 인의 동위원소, 이를 테면, ³²P; 그리고 황의 동위원소, 이를 테면, ³⁵S가 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 본 명세서의 특정 동위원소 라벨된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구 (예를 들어, 분석)에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소(즉, ³H) 및 탄소-14 (즉, ¹⁴C)는 혼입이 용이하고, 검출이 용이하다는 점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 양전자 방출 동위원소, 이를 테면, ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N로 치환하는 것은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다. 본 발명의 동위원소 라벨된 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 라벨-안된 시약 대신, 적절한 동위원소 라벨된 시약을 사용하여, 첨부된 반응식 및/또는 실시예 및 제조에 기술된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에 따른 제약상 허용되는 용매화물에는 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들면, D₂O, 아세톤-d₆, 또는 DMSO-d₆이 내포된다.

"입체이성질체"라는 용어는 적어도 하나의 비대칭 중심을 갖는 이성질체를 의미한다. 1개 또는 그 이상 (예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 비대칭 중심을 갖는 화합물은 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체를 생성할 수 있다. 특정 개별 분자는 기하학적 이성질체(시스/트랜스)로 존재할 수 있다. 유사하게, 본원에 제공된 화합물은 빠른 평형 상태에서 구조적으로 다른 2개 또는 그 이상의 형태의 혼합물(일반적으로 호변이성체로 지칭됨)로 존재할 수 있다. 호변이성체의 전형적인 예로는 케토-에놀 호변이성체, 페놀-케토 호변이성체, 니트로소-옥심 호변이성체, 이민-에나민 호변이성체 및 이와 유사한 것들이 내포된다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 임의 비율(예를 들면, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 및 99%)의 사용은 본 개시의 범위에 포괄되는 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서은 단일 다형체로서 또는 임의의 비율로 하나 초과의 다형체의 혼합물로서 본원에 개시된 화합물의 결정질 형태 또는 다형체의 사용이 내포된다.

본원에 제공된 특정 화합물은 유리(free) 형태로, 또는 적절한 경우 약학적으로 허용되는 유도체의 형태로 치료에 사용될 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다. 본 명세서에서, 약학적으로 허용되는 유도체에는 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, N-산화물, 대사산물 또는 전구약물이 내포되지만, 이에 국한되지는 않으며, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 투여된 후 본 명세서의 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있다. 따라서, 본원에서 제공되는 화합물은 상기 언급된 바와 같은 화합물의 다양한 유도체 형태를 포괄한다.

본원에 개시된 화합물의 약학적으로 허용되는 염에는 산 부가염 또는 염기 부가염이 내포된다. 적합한 산부가염은 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 특이적, 비-제한적인 실시예에는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 중탄산염/탄산염, 중황산염/황산염, 붕산염, 캄포술포네이트, 구연산염, 시클라메이트, 에디실산염, 에실산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루셉산염, 글루콘산염, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로인산염, 히벤제산염, 염산염/염화물, 브롬화수소산염/브롬화물, 요오드화수소화물/요오드화물, 이세티오네이트, 젖산염, 말산염, 말레산염, 말로네이트, 메실산염, 메틸황산염, 나프틸산염, 2-냅실레이트, 니코티네이트, 질산염, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 인산염/인산수소/인산이수소염, 피로글루타메이트, 사카린산염, 스테아르산염, 숙신산염, 탄산염, 타르타르산염, 토실산염, 트리플루오로아세트산염 및 크시노포에이트 염이 내포된다. 적합한 염기 부가염은 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 구체적이고, 비-제한적인 예시에는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올라민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 내포된다.

적합한 약학적으로 허용되는 염에 대한 검토는 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002) 참고.

본원에서 사용된 바와 같이, "에스테르"라는 용어는 본원에 제공된 다양한 화학식의 화합물로부터 유도된 것을 의미하며, 이는 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르(생리학적 조건 하에서 가수분해되어 유리산 또는 알코올의 형태로 본 발명의 화합물을 방출할 수 있음)가 내포된다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물은 용매화물(바람직하게는 수화물)로서 존재할 수 있으며, 여기서 상기 화합물은 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 해당 화합물들의 결정 격자의 구조 요소로서 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학양론적 또는 비-화학양론적 비율로 존재할 수 있다.

당업자라면 알 수 있듯이, 질소가 산화물로 산화되기 위해서는 이용 가능한 전자 고립쌍이 필요하기 때문에 모든 질소 함유 헤테로사이클이 N-산화물을 형성할 수 있는 것은 아니며; 당업자는 N-산화물을 형성할 수 있는 질소 함유 헤테로고리를 인식할 것이다. 당업자는 또한 3차 아민이 N-산화물을 형성할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 헤테로사이클 및 3차 아민의 N-산화물을 제조하기 위한 합성 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고, 여기에는 과아세트산 및 m-클로로과벤조산(MCPBA)과 같은 과산, 과산화수소, tent-부틸 하이드로과산화물과 같은 알킬 하이드로과산화물, 과붕산나트륨, 디옥시란, 이를 테면, 디메틸디옥시란을 사용한 헤테로사이클 및 3차 아민의 산화가 내포된다. N-산화물을 제조하는 이러한 방법은 문헌에 광범위하게 설명되고, 문헌들에서 검토되는데, 이를 테면, 예를 들면, T. L. Gilchrist, Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750; A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press; 그리고 G W. H. Cheeseman and E. S. G Werstiuk, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press 참고.

본원에 기술된 화합물은 전구약물 형태로 투여될 수 있는데, 이때 그 자체로는 약리학적 활성이 거의 또는 전혀 없을 수 있는 화합물의 특정 유도체가 신체에 투여될 때, 예를 들어, 가수분해 절단에 의해 원하는 활성을 갖는 화합물로 전환될 수 있다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체 내에서 원하는 치료 활성을 갖는 화합물로 쉽게 전환되는 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 전구약물의 사용에 대한 추가 정보는 "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella)에서 찾아 볼 수 있다. 상기 전구약물은 예를 들어, 본 명세서의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 당업자에게 예를 들자면, "Design of Prodrugs", H. Bundgaard (Elsevier, 1985)"에서 기술된 바와 같이, "프로-모이어티(pro-moieties)"으로 공지된 부분으로 대체함으로써 생성될 수 있다.

일부 구체예들에서, 화학식 I ~ XII의 화합물은 인간 세포에서 Rho-연합된 코일드-코일 키나제 2 (ROCK2)의 선택적 억제제이다. 화학식 I ~ XII의 화합물들, 예를 들자면 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 바이러스 감염, 구체적으로 코로나바이러스 감염을 치료하기 위해 (이를 테면, 이의 중증도를 치유 또는 감소시키기 위해, 등등) SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, 및 MERS-CoV을 치료하고, 그리고 코로나바이러스 감염, 이를 테면, SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, 및 MERS-CoV를 포함하는 바이러스 감염으로 인한 후유증을 치료 또는 예방하는데 이용된다. 일부 구체예들에서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV-1 감염이다. 일부 구체예들에서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV-2 감염이다. 일부 구체예들에서, 상기 바이러스 감염은 MERS-CoV 감염이다.

키나제 억제를 결정하는 방법이 본원에 개시되어 있다. 예를 들자면, 효소의 키나제 활성 및 시험 화합물의 억제 능력은 기질의 효소 특이적 인산화를 측정함으로써 결정될 수 있다. 상업용 분석 및 키트를 사용할 수 있다. 예를 들자면, 키나제 억제는 IMAP® 분석 (Molecular Devices)을 이용하여 결정될 수 있다. 이 분석 방법은 형광-태그된 펩티드 기질을 사용하는 것과 관련이 있다. 관심대상의 키나제에 의한 태그된 펩티드의 인산화는 포스포-그룹과 3가 금속 사이의 특이적이고, 높은 친화력 상호작용을 통해 3가 금속-기반 나노입자에 대한 펩티드의 결합을 촉진한다. 나노입자에 근접하면 형광 편광이 증가된다. 키나제 억제제에 의한 키나제의 억제는 기질의 인산화를 방지하여, 형광-태그된 기질과 나노입자의 결합을 제한한다. 이러한 분석은 마이크로웰 분석 형식과 호환될 수 있어 여러 화합물의 IC₅₀을 동시에 측정할 수 있다.

약제학적 조성물

한 측면에서, 본 명세서는 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화되는, 치료 유효량의 하나 또는 그 이상의 화학식 I 내지 XII의 화합물을 포함하는, 바이러스 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다. 하기에 상세히 기술된 바와 같이, 본 명세서의 약제학적 조성물은 다음에 적합한 것을 포함하여, 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제형화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어, 드렌치(수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제(예를 들면, 협측, 설하 및 전신 흡수를 목표로 하는 것), 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 비경구 투여, 예를 들자면, 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지속 방출 제형으로 예를 들자면, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한; (3) 국소 적용, 예를 들어 크림, 연고 또는 피부에 바르는 제어 방출 패치 또는 스프레이로; (4) 질내 또는 직장내 투여, 예를 들어, 좌약, 페서리, 크림 또는 거품제; (5) 설하 투여; (6) 안구 투여; (7) 경피 투여; 또는 (8) 비강 투여.

구절 "약제학적으로 수용가능한"이란 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증과 함께, 그리고 합당한 위해율로 인간 및 동물 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 수용가능한 담체"란 약제학적으로-수용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 이를 테면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제(예를 들면, 윤활제, 활석 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 또는 스테아르산), 용매 또는 신체의 제 1 장기(organ), 또는 부분으로부터 당해 신체의 또다른 장기 또는 부분으로 대상 화합물을 운반 또는 수송하는데 관련된 물질을 포집하는 것들을 의미한다. 각 담체는 제제의 다른 성분과 양립성이고, 환자에게 해롭지 않다. 약제학적으로 허용되는 담체 역할을 할 수 있는 물질의 몇 가지 예는 다음과 같다: (1) 유당, 포도당 및 자당과 같은 설탕; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 셀룰로오스 및 나트륨 카복시 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 이의 유도체; (4) 분말로 된 트라가탄; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원-없는 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카보네이트 및/또는 폴리무수물; 그리고 (22) 약제학적 제형에 사용되는 기타 무독성 호환 물질.

본 명세서의 화합물은 통상적인 실시에 따라 선택될 수 있는 통상적인 담체 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 정제에는 부형제, 활택제, 충전제, 결합제 및 이와 유사한 것들이 함유될 수 있다. 수성 제형은 멸균 형태로 제조되며, 경구 투여 이외의 방법으로 전달하려는 경우 일반적으로 등장성일 수 있다. 모든 제형은 선택적으로 "Handbook of Pharmaceutical Excipients"(1986)에 설명된 것과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 부형제에는 아스코르브산 및 기타 항산화제, EDTA와 같은 킬레이트제, 탄수화물, 이를 테면, 덱스트란, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬메틸셀룰로오스, 스테아르산 및 이와 유사한 것들이 내포된다.

본원에 개시된 ROCK2 억제제 (본원에서는 "활성 성분"으로 지칭함)를 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이를 약제학적 제형으로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 본 명세서의 수의학적 용도 및 인간 용도 모두를 위한 제형은 상기 제공된 바와 같은 적어도 하나의 활성 성분을 그에 대한 하나 또는 그 이상의 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분, 특히, 본원에 논의된 추가의 치료 성분과 함께 포함한다.

상기 제형에는 본원에 제공된 투여 경로에 적합한 것들이 내포된다. 상기 제형은 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)에서 찾아볼 수 있다. 이러한 방법들은 활성 성분을 하나 또는 그 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계들이 내포된다. 일반적으로, 상기 제형은 활성 성분들을 액체 담체, 또는 미세하게 분할된 고체 담체, 또는 이들 둘 모두와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 개시내용의 제제는 캡슐, 카셰 또는 정제, 각각은 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하고; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로 투여될 수 있다.

정제는 임의로 하나 또는 그 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압착된 정제는 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말화된 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 상기 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링될 수 있으며, 임의로 이로부터 활성 성분의 서방성 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.

눈이나 기타 외부 조직의 감염(예를 들면, 입과 피부에 투여하는 경우, 제제는 바람직하게는 활성 성분(들)을 함유하는 국소 용액, 연고 또는 크림으로 도포된다. 활성 성분은 예를 들어, 0.075 내지 20% w/w(0.1% w/w 증분, 이를 테면, 0.6% w/w, 0.7% w/w, 등등으로 증분되면서, 0.1% 내지 20% 범위의 활성 성분 포함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w으로 존재할 수 있다. 연고로 제형화할 경우 활성 성분은 파라핀계 또는 수-혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분은 수-중-유 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화될 수 있다.

원하는 경우, 크림 베이스의 수성상은 예를 들어 적어도 30% w/w의 다가 알코올이 내포될 수 있고, 이를 테면, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400를 비롯하여) 및 이들의 혼합물과 같은 2개 또는 이상의 수산기를 갖는 알코올이 내포될 수 있다. 상기 국소 제형은 바람직하게는 피부 또는 다른 영향을 받는 부위를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물이 내포될 수 있다. 이러한 피부 침투 강화제의 예로는 디메틸 설폭시드 및 관련 유사체가 내포된다.

본 명세서의 에멀젼의 유상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 상기 상(phase)은 단지 유화제(또는 유화제라고도 함)를 포함할 수 있지만, 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방과 오일 둘 다의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 안정제 역할을 하는 친유성 유화제와 함께 친수성 유화제가 내포된다. 또한 오일과 지방이 모두 내포되는 것이 바람직하다. 안정제(들)의 유무에 관계없이, 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 이 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제형의 유성 분산된 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다.

본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 유화 안정제는 Tween® 60, Span® 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트가 내포된다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 추가 유화제 및 유화 안정제에는 Tween® 80이 내포된다.

제형에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 특성의 달성을 기반으로 한다. 상기 크림은 튜브나 기타 용기로부터 누출되는 것을 방지하기 위해, 기름기가 없고, 얼룩이 지지 않으며, 세탁이 가능한 적절한 농도의 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성- 또는 이염기성 알킬 에스테르, 이를 테면, 디이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP로 알려진 분지쇄 에스테르의 블랜드가 사용될 수 있으며, 마지막 세 개가 선호되는 에스테르다. 이들은 필요한 속성에 따라 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 대안적으로, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 기타 미네랄 오일과 같은 고융점 지질이 사용된다.

본 명세서에 따른 약제학적 제형은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 선택적으로 다른 치료제와 함께 본 명세서에 따른 조합물을 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약제학적 제형은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구용으로 사용하는 경우, 정제, 트로키제, 사탕, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유제, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 사용으로 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 맛좋은 제조물을 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 또는 그 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제 제조에 적합한 무-독성의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제는 허용된다. 이들 부형제는 예를 들자면, 비활성 희석제, 이를 테면, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 유당, 칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 분해제, 이를 테면, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 이를 테면, 전분, 젤라틴, 또는 아카시아; 그리고 윤활제, 이를 테면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있고, 위장관에서 분해 및 흡착을 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 마이크로캡슐화를 비롯한 공지된 기술로 코팅할 수도 있다. 예를 들자면, 예를 들면, 시간 지연 물질, 이를 테면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.

경구용 제제는 경질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있는데, 이때 활성 성분은 비활성 고형 희석제, 예를 들면, 전분, 만니톨, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되며, 또는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있는데, 이때 활성 성분은 물 또는 유성 매질, 이를 테면, 땅콩오일, 액체 파라핀 또는 올리브와 혼합된다.

본 명세서의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제에는 현탁제, 이를 테면, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가탄스 검 및 아카시아 검, 그리고 분산제 또는 흡윤제, 이를 테면, 천연 인지질(예를 들면, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트)의 축합 생성물, 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올(예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올)의 축합 생성물, 다음의 축합 생성물 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르를 갖는 에틸렌 옥사이드(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)가 내포된다. 수성 현탁액은 또한 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트와 같은 하나 이상의 보존제, 하나 또는 그 이상의 착색제, 하나 또는 그 이상의 향미제 및 하나 또는 그 이상의 감미제, 예를 들어, 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 현탁화제의 추가 비제한적 예에는 사이클로덱스트린 및 캡티솔(=설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린; SEB-베타-CD)이 내포된다.

오일 현탁액은 식물성 오일, 이를 테면, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 이를 테면, 액체 파라핀에 활성 성분을 현탁시켜 제형화할 수 있다. 경구 현탁액에는 증점제, 이를 테면, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올이 함유될 수 있다. 전술한 것과 같은 감미제 및 향미제는 맛좋은 경구 조제물을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제, 이를 테면, 아스코르브산을 첨가하여 보존될 수 있다.

물의 추가에 의해 수성 현탁액 조제에 적합한 본 명세서의 분산가능한 분말과 과립은 분산 또는 습식 물질, 현탁 물질 및 하나 또는 그 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분들을 제공한다. 상기에서 기술된 적합한 분산 또는 습식 물질들과 현탁 물질들이 예시된다. 추가 부형제들, 예를 들어, 감미료, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.

본 명세서의 제약 조성물은 또한 수-중-유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 이를 테면, 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 이를 테면, 유동 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제에는 자연 발생 검, 이를 테면, 아카시아 검 및 트라가탄스 검, 자연 발생 인지질, 이를 테면, 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 이를 테면, 소르비탄 모노올리에이트, 그리고 산화에틸렌과 이들 부분 에스테르의 축합 생성물, 이를 테면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트가 내포된다. 상기 에멀젼에는 감미제와 향료도 함유될 수 있다. 시럽과 엘릭서는 감미제, 이를 테면, 글리세롤, 소르비톨 또는 자당과 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 완화제, 보존제, 향료 또는 착색제를 또한 함유할 수도 있다.

본 명세서의 약제학적 조성물은 멸균 주사용 조제물, 이를 테면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 위에서 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 조제물은 1,3-부탄-디올 중 용액과 같은 무-독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매내 멸균 주사용 용액 또는 현탁액이거나, 또는 동결건조된 분말로 또한 제조될 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거(Ringer) 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가적으로, 멸균된 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드가 내포된 임의의 혼합 고정된 오일이 이용될 수 있다. 또한, 지방산, 이를 테면, 올레산은 주사가능한 조제물에 유사하게 이용될 수 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 매개체와 용매 중에는 물, 링거 용액 등장성 염화나트륨 용액, 고장성 염화나트륨 용액이 이용될 수 있다.

단일 투약 형태를 제조하기 위하여 담체 재료와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 개체 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 예를 들자면, 인간에게 경구 투여하기 위한 서방형 제제는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 혼합된 대략 1 내지 1000mg의 활성 물질을 함유할 수 있는데, 이때 감체 물질의 양은 총 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 다양할 수 있다. 약제학적 조성물은 쉽게 측정가능한 투여량을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들자면, 정맥내주입을 위한 수용액은 약 30mL/hr의 속도로 적절한 양의주입이 이루어질 수 있도록 용액 밀리리터당 활성 성분 약 3 내지 500μg을 함유할 수 있다.

눈에의 국소 투여에 적합한 제제에는 점안액이 또한 내포되는데, 이때 상기 활성 성분은 적합한 담체, 구체적으로, 활성 성분을 위한 수성 용매에 용해되거나 현탁된다. 활성 성분은 이러한 제형에 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 특히, 약 1.5% w/w의 농도로 존재할 수 있다.

입안에서의 국소 투여에 적합한 제형에는 향미 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가탄스의 활성 성분을 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 이를 테면, 젤라틴 및 글리세린, 자당 및 아카시아 기반에 활성 성분을 포함하는 알약; 그리고 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제가 내포된다.

직장 투여용 제형에는 예를 들어, 코코아 버터 또는 살리실산염을 포함하는 적합한 베이스와 함께 좌약으로 제공될 수 있다.

폐내 또는 비강 투여에 적합한 제형은 예를 들어, 0.1 내지 500 마이크론 범위, 예를 들어 0.5마이크론, 1마이크론, 30마이크론, 35마이크론 등의 입자 크기를 갖고, 비강을 통해 빠르게 흡입하거나 또는 입을 통해 폐포에 도달하도록 흡입하는 방법으로 투여된다. 적합한 제형에는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액이 내포된다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제형은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 기타 치료제, 이를 테면, 화합물과 함께 전달될 수 있다.

질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 외에 당업계에 적절하다고 알려진 담체를 함유하는 좌약, 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foams) 또는 스프레이 제제로 제공될 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제제에는 항산화제, 완충제, 정균제 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 그리고 현탁화제 및 증점제이 내포될 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 내포된다.

상기 제형은 단위-투여분량 또는 다중-투여분량, 예를 들면, 밀봉된 용기에 제공될 수 있는데, 예를 들면, 앰풀 및 바이알은 사용 직전에 멸균 액체 운반체, 가령, 주사용 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 설명한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다. 바람직한 단위 투여량 제형은 본원에 상기 언급된 바와 같은 활성 성분의 일일 투여량 또는 단위 일일 하위- 투여량, 또는 이의 적절한 분율을 함유하는 것들이다.

본 명세서는 이를 위한 수의학적 담체와 함께 상기 정의된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 수의학적 조성물을 더 제공한다.

수의학적 담체는 조성물을 투여할 목적으로 유용한 물질이며, 달리 불활성이거나 수의학 분야에서 허용되고 활성 성분과 상용성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이들 수의학적 조성물은 경구, 비경구 또는 임의의 다른 원하는 경로로 투여될 수 있다.

본 명세서의 화합물은 활성 성분으로서 하나 또는 그 이상의 본 명세서의 화합물을 함유하는 방출-제어형 약제학적 제형("방출-제어형 제형")을 제공하기 위해 사용되며, 이때 활성 성분의 방출은 더 적은 빈도로 투여를 허용하거나 또는주어진 활성 성분의 약동학 또는 독성 프로파일을 개선하기 위해 제어되고, 조절된다.

기타 활성제와의 조합

본원에 개시된 ROCK2 억제제는 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 상기 적어도 하나의 추가적인 치료제는 예를 들면, 기타 항바이러스제, 코르티코스테로이드, 항염증 신호 전달 조절제, β2-아드레날린 수용체 작용제 기관지 확장제, 항콜린제, 점액 용해제, 고장성 식염수 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

화학식 I ~ XII를 갖는 화합물은 하나 또는 그 이상의 추가 항바이러스 요법 및/또는 항바이러스제와 조합하여 투여될 수 있다. 상기 적어도 하나의 기타 항바이러스제는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 전구약물일 수 있다. 상기 항바이러스제는 렘데시비르, 리바비린, 파비피라비르, T-705 모노포스페이트, T-705 디포스페이트, T-705 트리포스페이트, ST-193, 이독수리딘, 에독수딘, 트리플루리딘, 비다라빈, 브리부딘, 아시클로비르, 간시클로비르, 발라시클로비르, 시도포비르, 발간시클로비르, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 아바카비르, 라미부딘, 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마르산염, 테노포비르 알라페나미드 푸마르산염, 아데포비르, 엔테카비르, 텔비부딘, 소포스부비르, 및 이의 조합 또는 혼합물로부터 선택될 수 있다.

환자에게 동시 또는 순차적 투여를 위해 본 명세서의 임의의 화합물을 단일 투여 형태로 하나 또는 그 이상의 추가 치료제와 조합하는 것도 또한 가능하다. 상기 병용 요법은 동시 또는 순차적 요법으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 상기 조합물은 2회 또는 그 이상의 투여로 투여될 수 있다.

본 명세서의 화합물과 하나 또는 그 이상의 기타 활성 치료제의 공동 투여는 본 명세서의 화합물의 치료 유효량과 하나 또는 그 이상의 다른 활성 치료제가 모두 환자의 신체에 존재하도록, 일반적으로 본 개시의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 의미한다.

공동-투여는 하나 또는 그 이상의 추가 치료제의 단위 투여량을 투여하기 전 또는 후, 본 명세서의 화합물의 단위 투여량을 투여하는 것을 포함하며, 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 추가 치료제의 투여 후 몇 초, 몇 분 또는 몇 시간 이내에 본 명세서의 화합물을 투여하는 것이 내포된다. 예를 들자면, 본 명세서의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 초 또는 수 분 내에 하나 또는 그 이상의 추가 치료제의 단위 용량이 투여될 수 있다. 대안적으로, 하나 또는 그 이상의 추가 제제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 몇 초 또는 몇 분 이내에 본 명세서의 화합물의 단위 용량이 투여될 수 있다. 일부 경우들에서, 먼저 본 명세서의 화합물의 단위 용량을 투여한 후, 몇 시간 (예를 들어, 1-12시간) 후에 단위 용량의 하나 또는 그 이상의 추가 치료제를 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우에, 하나 또는 그 이상의 추가 치료제의 단위 용량을 먼저 투여한 후, 몇 시간(예를 들어, 1-12시간) 후에 본 명세서의 화합물의 단위 용량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.

병용 요법은 "상승작용" 및 "상승적"을 제공할 수 있는데, 즉, 활성 성분을 함께 사용할 때 달성되는 효과는 이들 화합물을 별도로 사용하여 발생하는 효과의 합보다 크다. 활성 성분이 다음과 같을 때 시너지 효과를 얻을 수 있다: (1) 복합 제형으로 공동-제형화되어, 동시에 투여 또는 전달되고; (2) 교대로 또는 별도의 제형으로 병행하여 전달되거나; 또는 (3) 일부 다른 요법으로. 교대 요법으로 전달되는 경우, 화합물을 순차적으로 투여하거나 전달할 때 시너지 효과를 얻을 수 있는데, 예를 들면, 별도의 정제, 알약, 캡슐로 투여하거나 또는 별도의 주사기에 각기 다른 주사 방식으로 투여된다. 일반적으로 교대 요법 동안, 각 활성 성분의 유효 용량은 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되며, 반면, 병용 요법에서는 두 가지 이상의 활성 성분의 유효 용량을 함께 투여된다. 상승적 항-바이러스 효과는 조합의 개별 화합물의 예측된 순수 추가 효과보다 더 큰 항바이러스 효과를 의미한다.

바이러스 감염 치료 방법

본원에서 사용된 바와 같이, "환자" 및 "대상체"는 호환적으로 이용된다.

한 측면에서, 본 명세서는 바이러스 감염, 구체적으로 코로나바이러스 감염 치료 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 명세서는 코로나바이러스 감염으로 인한 후유증을 비롯한 바이러스 감염으로 인한 후유증의 치료 및 예방 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 명세서는 코로나바이러스 감염 위험을 비롯하여, 바이러스 감염 위험에 처한 대상체에서 바이러스 감염을 예방하는 방법을 제공한다.

구체예들에서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, MERS-CoV, 황열병, 동부 말 뇌염 바이러스, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), 아프리카 돼지 열병 바이러스, 아르보바이러스, 아데노비리데, 아레나비리데, 아르테리바이러스, 아스트로비리데, 베큘로비리데, 비마비리데, 비마비리데, 분야비리데, 칼리씨비리데, 카울리모비리데, 씨크로코비리데, 코로나비리데, 시스토비리데, EBV, 델타비리데, 필리비리데, 필로비리데, 플라비비리데, 이리도비리데, 모노네가바이러스, 미오비리데, 피필로마 바이러스, 파포바비리데, 파라믹소비리데, 프리온스, 파르보비리데, 피코드나비리데, 폭스비리데, 포티비리데, 레오비리데, 레트로비리데, 랍도비리데, 텍티비리데, 토가비리데, 폭스, 파릴로마, 인플루엔자, 센다이 바이러스 (SeV), 신드비스 바이러스 (SINV), 백시나아 바이러스, 웨스트 나일, 한타, 감기의 원인이 되는 바이러스, 그리고 이의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 바이러스에 의해 야기된다. 구체예들에서, 상기 바이러스 감염은 코로나바이러스, 이를 테면, SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 및 MERS-CoV에 의해 야기된다. 구체예들에서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV-1에 의해 야기된다. 구체예들에서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV-2에 의해 야기된다. 구체예들에서, 상기 바이러스 감염은 알파 (B.1.1.7 및 Q 계통), 베타 (B.1.351 및 자손 계통), 감마 (P.1 및 자손 계통), 입실론 (B.1.427 및 B.1.429), 에타 (B.1.525), 아이오타 (B.1.526), 카파 (B.1.617.1), 1.617.3, 뮤 (B.1.621, B.1.621.1), 제타 (P.2), 델타 (B.1.617.2 및 AY 계통), 그리고 오미크론 (B.1.1.529 및 BA 계통)으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 SARS-CoV-2 변이체에 의해 야기된다. 구체예들에서, 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV-2 변이체 델타 및/또는 SARS-CoV-2 변이체 오미크론에 의해 야기된다.

구체예들에서, 상기 바이러스 감염은 MERS-CoV에 의해 야기된다.

구체예들에서, 본 명세서는 치료요법적 유효량의 화학식 I ~ XII의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, COVID-19의 하나 또는 그 이상의 후유증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 구체예들에서, 본 명세서는 치료요법적 유효량의 화학식 XII의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, COVID-19의 하나 또는 그 이상의 후유증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

코로나바이러스 감염, 특히 SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 및 MERS-CoV의 후유증은 급성 감염 단계의 장기 손상, 지속적인 과다염증 상태의 현시, 지속적인 바이러스 활동과 관련된 하나 또는 그 이상의 현상, 숙주 바이러스 저장소와 연합된 진행중인 바이러스 활성, 또는 부적절한 항체 반응으로 인해 발생할 수 있다. COVID-19의 후유증으로는 피로, 호흡곤란(숨쉬기 힘듬), 기침, 관절통(관절 통증), 및 흉통이 내포된다. 추가적인 후유증으로는 인지 장애, 우울증, 근육통, 두통, 발열, 및 심계항진이 내포된다. COVID-19의 후유증은 심혈관 질환(예를 들면, 심근 염증, 심실 기능 장애, 뇌졸중), 호흡기 질환(예를 들면, 폐 기능 이상, 섬유증), 신장 질환(예를 들면, 급성 신장 손상), 피부 질환(예를 들면, 발진, 탈모증), 신경 질환(예를 들면, 후각 및 미각 기능 장애) , 수면 조절 장애, 인지 변화, 기억 장애) 및/또는 정신 질환(예를 들면, 우울증, 불안, 기분 변화)일 수 있다.

이론에 구애됨이 없이, ROCK2 억제제, 이를 테면, 예를 들자면, 화학식 I ~ XII의 화합물은 (1) 바이러스가 세포에 들어가기 위해 사용하는 경로; (2) 바이러스가 이동과 확산을 위해 사용하는 세포 세포골격; (3) 세포의 에너지 대사를 상향 조절하기 위해 바이러스가 사용하는 경로; (4) 바이러스가 다른 세포로 확산되는 데 사용되는 경로를 차단시킬 수 있다.

본 명세서에서 제공되는 ROCK2 억제제는 바이러스와 숙주 세포의 세포골격의 상호작용을 방해하고, 따라서 바이러스의 진입, 복제 및/또는 확산을 억제할 수 있다. 세포골격은 액틴 필라멘트, 미세소관 및 중간 필라멘트를 포함한 세 가지주요 유형의 세포골격 중합체로 구성된 진핵 세포의 복잡한 네트워크이며, 세포가 외부 환경에 연결하고, 힘을 조정하여 이동하고 모양을 변경하고, 소포를 세포질을 통해 운반하고, 내용물을 공간적으로 구성하는 등 통합된 방식으로 여러 기능을 수행할 수 있도록 한다. 대부분의 바이러스는 자체 감염을 촉진하기 위해 세포골격 네트워크의 하나 또는 그 이상의 측면을 탈취한다. 숙주 세포 액틴 필라멘트, 미세소관 및 중간 필라멘트와의 바이러스 상호작용은 바이러스, 특히 코로나바이러스의 수명주기에서 중요한 역할을 한다.

본원에서 제공된 ROCK2 억제제는 바이러스가 표적 세포로 들어가는 것을 방해할 수 있다. 상기 표적 세포에 결합한 후 바이러스는 진입에 유리한 위치로 이동할 수 있다. 바이러스가 진입 부위에 도달하면 액틴 필라멘트가 원형질막주위로 수축되어 집중되는 것이 관찰되었다. 액틴 피질의 약리학적 안정화는 숙주 세포의 바이러스 침투를 방해할 수 있다. 바이러스는 또한 감염 과정의 일부로 세포골격-조절 신호 전달 경로를 활용한다.

코로나바이러스는 세 가지 세포골격 네트워크를 활용하여 바이러스 수송 과정을 완료할 수 있다. 단거리-경로에 대한 세포주변부로부터의 수송은 액틴과 미오신과 같은 운동 단백질에 의해 매개되는 반면, 장거리-수송은 미세소관과 운동 단백질인 다이네인 및 키네신에 의해 매개된다. 숙주 세포에 들어간 후, 코로나바이러스를 함유한 소포는 미세소관을 따라 원형질막에서 복제 부위로 이동한다.

SARS-CoV-2-감염된 세포는 이웃 세포와 융합하여 액틴 조절 융합체를 형성할 수 있다. 감염 단계에서, SARS-CoV-2는 숙주 막의 필로포디아(filopodia)를 따라 세포 진입 부위로 이동하고, 중간 필라멘트 단백질을 사용하여 안지오텐신 전환 효소-2(ACE2) 수용체가 표적 세포에 진입하는 것을 돕고 활용한다. 마우스 SARS 모델에서, SARS-CoV 스파이크 단백질은 ACE2 수용체에 결합하고, ACE2 발현을 감소시켜, 심각한 폐 손상을 초래했다. ACE2 수용체에 결합하여 세포 진입을 얻음으로써, SARS-CoV-2는 ACE2 활동과 AT-II의 안지오텐신으로의 전환을 효과적으로 차단하여 혈관 수축, 혈관 투과성 증가, 심근 재형성 및 급성 폐 손상을 유발한다. ACE2의 하향 조절과 정상적인 피드백 루프의 중단은 중등도에서 COVID-19 중증 사례에서 흔히 관찰되는 생명을 위협하는 사이토카인 폭풍으로 이어질 수도 있다. SARS-CoV-2에 대한 과도한 염증 반응은 COVID-19 환자들의 질환 중증도 및 사망의주요 원인을 나타낸다.

ROCK2가 억제될 때, ACE2 활성이 복원되며, AT-II 전환은 지속되며, 염증성 사이토킨 (이를 테면, IL-1ß, IL-6, 및 TNF-알파), TGF-ß1, 그리고 전-섬유성 마커 (이를 테면, COL1A1, COL3A1, 알파-SMA, 피브로넥틴, CTGF, 및 PDGF-B)들은 하향-조절된다. ROCK 억제는 움직임, 이동, 생존, 세포 사멸 및 바이러스 융합체의 형성을 비롯한 Rho GTPase 매개된 세포골격 재구성을 억제함으로써, 숙주 세포들 간의 바이러스 확산을 방지하는 역할을 또한 할 수 있다.

또한, 코로나바이러스로 인한 신경발달 장애 및 호흡기 손상은 적어도 부분적으로 미세소관-의존적이다. 호흡기 상피의 구조적 손상과 비정상적인 섬모 기능은 코로나바이러스 감염의 전형적인 병리학적 증상이다. 섬모는 미세소관으로 구성된 세포 표면에 존재하는 복합 구조다. 심각한 호흡기 손상을 일으키는 코로나바이러스는 상부 호흡기관과 폐의 섬모 손실을 통해 손상될 수 있다. 또한, 미세소관의 파괴는 신경퇴행성 질환과 관련될 수 있다.

다면적인 작용 방식에 기초하여, 화학식 I ~ XII의 ROCK2 억제제는 바이러스 세포 진입을 억제 또는 예방하고, 예를 들어, 융합체를 억제함으로써 바이러스 확산을 억제한다. 둘째, ROCK2 억제는 "사이토카인 폭풍"으로 알려진 과잉 면역 반응, 뿐만 아니라 일부 COVID-19 환자들에게 장기적인 후유증을 초래한 혈관, 심장 및 폐 조직의 섬유화 변화도 완화시킨다.

일부 구체예들에서, 상기 ROCK2 억제제는 (a) 상기 바이러스 감염의 바이러스 진입을 억제시키고, 및/또는 (b) 상기 바이러스 감염의 바이러스 진입을 조정한다.

일부 구체예들에서, 상기 ROCK2 억제제는 (a) 상기 바이러스 감염의 바이러스 확산을 억제시키고, 및/또는 (b) 상기 바이러스 감염의 바이러스 확산을 조정한다.

일부 구체예들에서, 상기 ROCK2 억제제는 대상체의 세포 표적을 표적으로 한다. ROCK2 억제제는 바이러스 표적이 아닌 숙주의 세포 표적과 상호작용하기 때문에, 다른 항바이러스제 또는 조성물과 비교할 때, 이 바이러스에서 ROCK2 억제제의 효과에 대한 약물 내성의 발생은 느려지거나 실질적으로 존재하지 않을 수 있다. 일부 구체예들에서, 바이러스성 질환 치료를 위한 ROCK2 억제제의 사용은 약물 내성이 없다는 점이 특징이다.

일부 구체예들에서, 상기 ROCK2 억제제는 스트레스 섬유 형성을 억제하고, 및/또는 스트레스 섬유 형성을 조절한다.

일부 구체예들에서, 상기 ROCK2 억제제는 액틴 필라멘트 역학을 억제하고, 및/또는 액틴 필라멘트 역학을 조절한다.

일부 구체예들에서, 상기 ROCK2 억제제는 포유동물 라파마이신 표적(mTOR) 대사 경로를 억제하고 및/또는 mTOR 대사 경로를 조절한다.

일부 구체예들에서, 상기 ROCK2 억제제는 AKT(세린/트레오닌 단백질 키나제 B) 대사 경로를 억제하고, 및/또는 AKT 대사 경로를 조절한다.

일부 구체예들에서, 상기 ROCK2 억제제는 융합 경로를 억제하고, 및/또는 융합 경로를 조절한다.

일부 구체예들에서, 상기 인간 대상체는 성인 환자다. 구체예들에서, 상기 인간 대상체는 폐에 섬유증 또는 흉터가 있거나, 또는 있을 위험이 있다. 일부 구체예들에서, 상기 인간 대상체는 소아 환자다. 구체예들에서, 상기 인간 대상체는 가와사키(Kawasaki) 질환, 섬유증 또는 폐 흉터를 앓고 있거나, 또는 발병할 위험이 있다.

구체예들에서, 상기 ROCK2 억제제는 섬유증 수준을 역전 및/또는 억제하거나, 폐에서 세포외 기질의 과잉- 침착을 적어도 부분적으로 억제하거나, 또는 폐로의 혈액 공급을 개선한다. 일부 구체예들에서, 상기 ROCK2 억제제를 투여하면 다음 중 적어도 하나가 발생한다: (a) 폐부종은 적어도 5% 감소; (b) 폐 섬유증과 관련된 폐 병리학 심각도 점수의 적어도 5% 감소; (c) 전-염증성 단백질 발현의 적어도 5% 감소, 또는 (d) 섬유화 단백질의 발현이 적어도 5% 감소.

일부 구체예들에서, ROCK2 길항제를 인간 대상체에게 적어도 2주 동안 투여한 후, 상기 인간 대상체는 (a) 10% 미만; (b) 9% 미만; (c) 8% 미만; (d) 7% 미만; (e) 6% 미만; (f) 5% 미만; (g) 4% 미만; (h) 3% 미만; (i) 2% 미만; 또는 (j) 1 % 미만의 강제 폐 활량 감소를 경험한다. 일부 구체예들에서, 상기 인간 대상체에게 ROCK2 길항제를 적어도 2주 동안 투여한 후, 인간 대상체는 강제 폐활량의 감소를 경험하지 않는다. 일부 구체예들에서, ROCK2 길항제를 인간 피험자에게 적어도 2주 동안 투여한 후, 상기 인간 대상체는 (a) 적어도 0.5%; (b) 적어도 1%; (c) 적어도 1.5%; (d) 적어도 2%; (e) 적어도 2.5%; (f) 적어도 3%; (g) 적어도 3.5%; (h) 적어도 4%; (i) 적어도 4.5%; 또는 (j) 적어도 5%의 강제 폐 활량 증가를 경험한다.

일부 구체예들에서, ROCK2 길항제를 인간 피험자에게 적어도 2주 동안 투여한 후, 상기 인간 대상체는 질환이 발생한 지 한 달 만에 관상동맥 병변의 발생이 (a) 적어도 5%; (b) 적어도 10%; (c) 적어도 15%, (d) 적어도 20%; (e) 적어도 25%; (f) 적어도 30%; (g) 적어도 35%; 또는 (h) 적어도 40% 감소를 경험했다. 일부 구체예들에서, 상기 ROCK2 길항제는 혈관염 증후군을 적어도 부분적으로 반전시키거나, 또는 감소시키거나, 발진, 눈, 입술 또는 혀의 발적, 손 또는 발의 부기, 손 또는 발의 발적 또는 목 부기를 적어도 부분적으로 반전시키거나, 또는 감소시킨다. 일부 구체예들에서, 상기 ROCK2 길항제는 인간 대상의 면역 반응을 재조정한다.

한 측면에서, 본 명세서는 바이러스 질환의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I ~ XII의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 어구 "치료요법적- 유효량"은 대상체의 세포의 적어도 하위 집단에서 원하는 치료 효과를 생성하는데 효과적인, 본 명세서의 화합물을 포함하는 화합물, 물질 또는 조성물의 양을 의미한다.

본 명세서의 하나 이상의 화합물은 치료할 상태에 적합한 임의의 경로로 투여된다. 적합한 경로에는 경구, 직장, 비강, 폐, 국소(협측 및 설하 포함), 질 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척추강내 및 경막외 포함) 및 이와 유사한 것들이 내포된다. 선호하는 경로는 예를 들어, 수령자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 이해할 수 있다. 본 명세서의 화합물의 이점은 이들이 경구적으로 생체이용 가능하고, 경구 투여될 수 있다는 점이다.

본 명세서의 화합물의 유효 용량은 적어도 치료되는 상태의 성질, 독성, 화합물이 예방적으로 사용되는지 또는 활동성 바이러스 감염에 대해 사용되는지 여부, 전달 방법 및 약제학적 제형에 따라 달라지며, 그리고 임상의는 전통적인 용량 증량 연구를 사용하여 결정할 수 있다. 구체예들에서, 본 명세서의 화합물의 투여량은 1일당 약 0.1 ~ 약 50mg/kg 체중 범위이다. 성인의 1일 용량은 1mg ~ 1000mg, 예를 들어, 약 5mg ~ 약 800mg 또는 약 50mg ~ 500mg 범위일 수 있으며, 1일 단회 또는 다회 용량의 형태를 취할 수 있다. 구체예들에서, 바이러스 감염 치료 또는 이러한 감염으로 인한 하나 또는 그 이상의 후유증을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I-XII의 화합물의 일일 용량은 약 10mg, 약 20mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 70mg, 약 80mg, 약 90mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 350mg, 약 400mg, 약 450mg, 약 500mg, 약 550mg, 약 600mg, 약 650mg, 약 700mg, 약 750mg, 또는 약 800mg이며, 이는 1일 1회 투여하거나, 또는 2회, 3회 또는 그 이상으로 나누어 투여할 수 있다. 구체예들에서, 상기 용량은 1일 1회 투여 시 총 약 200mg이다. 구체예들에서, 상기 용량은 1일 2회 투여되는 총 약 200mg이다. 구체예들에서, 상기 용량은 1일 1회 투여 시 총 약 300mg이다. 구체예들에서, 상기 용량은 1일 2회 투여되는 총 약 300mg이다. 구체예들에서, 상기 용량은 1일 1회 투여 시 총 약 400mg이다. 구체예들에서, 상기 용량은 1일 2회 투여되는 총 약 400mg이다.

구체예들에서, 본 명세서의 화합물은 바이러스에 대상체가 노출된 후, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 28시간, 약 72시간, 약 96시간, 또는 약 120 시간 이내에 처음 이 대상체에게 투여된다. 구체예들에서, 대상체가 바이러스에 노출되어 증상이 나타난 후, 본 명세서의 화합물은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 또는 약 72 시간 이내에 처음 이 대상체에게 투여된다. 구체예들에서, 대상체가 바이러스에 노출되어 증상이 나타난 후, 본 명세서의 화합물은 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 12일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 또는 약 14 일 이내에 처음 이 대상체에게 투여된다. 구체예들에서, 본 명세서의 화합물은 예방적으로 투여된다.

구체예들에서, 본 명세서의 화합물은 매일, 이틀에 한 번, 이틀에 한 번, 사흘마다, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 2주에 1회, 또는 한 달에 1회 대상체에게 투여된다.

구체예들에서, 본 명세서의 화합물은 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7 일 동안 이 대상체에게 투여된다. 구체예들에서, 본 명세서의 화합물은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 또는 약 7주, 약 8주, 약 9주, 또는 약 10주 동안 이 대상체에게 투여된다. 구체예들에서, 본 명세서의 화합물은 약 1개월, 약 1.5개월, 약 2개월, 약 2.5개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월 또는 그 이상 동안 이 대상체에게 투여된다.

구체예들에서, 본 명세서의 화합물은 대상체가 바이러스에 처음 노출된 후, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7 일 동안 이 대상체에게 투여된다. 구체예들에서, 본 명세서의 화합물은 대상체가 바이러스에 처음 노출된 후, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 또는 약 7주, 약 8주, 약 9주, 또는 약 10주 동안 이 대상체에게 투여된다. 구체예들에서, 본 명세서의 화합물은 대상체가 바이러스에 처음 노출된 후 약 1개월, 약 1.5개월, 약 2개월, 약 2.5개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월 또는 그 이상 동안 이 대상체에게 투여된다.

구체예들에서, 본 명세서의 화합물은 대상체가 바이러스에 노출되어 증상이 발생한 후, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7 일 동안 이 대상체에게 투여된다. 구체예들에서, 본 명세서의 화합물은 대상체가 바이러스에 노출되어 증상이 발생한 후, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 또는 약 7주, 약 8주, 약 9주, 또는 약 10주 동안 이 대상체에게 투여된다. 구체예들에서, 대상체가 바이러스에 노출되어 증상이 발생한 후, 본 명세서의 화합물은 약 1개월, 약 1.5개월, 약 2개월, 약 2.5개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월 또는 그 이상 동안 이 대상체에게 투여된다.

구체예들에서, 대상체가 바이러스 노출에 반응하여 발생한 증상이 사라진 후, 본 명세서의 화합물은 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7 일 동안 이 대상체에게 투여된다. 구체예들에서, 대상체가 바이러스 노출에 반응하여 발생한 증상이 사라진 후, 본 명세서의 화합물은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 또는 약 7주, 약 8주, 약 9주, 또는 약 10주 동안 이 대상체에게 투여된다. 구체예들에서, 대상체가 바이러스에 노출되어 발생한 증상이 사라진 후, 본 명세서의 화합물은 약 1개월, 약 1.5개월, 약 2개월, 약 2.5개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월 또는 그 이상 동안 이 대상체에게 투여된다.

바이러스 감염과 연합된 가와사키 질환/증상 치료 방법

COVID-19로 고통받는 소아 환자 중 일부는 소아 다기관 염증 증후군(PMIS) 또는 SARS-CoV-2와 일시적으로 연관된 소아 염증 다기관 증후군(PIMS-TS)을 나타내는데, 이는 가와사키 질환이라는 염증성 질환과 유사하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "가와사키 질환"이란 일반적으로 PMIS나 PIMS-TS 등의 가와사키-유사 질환을 포함하여, 혈관염증후군이나 혈관의 염증을 일으키고, 때로는 몸 전체에 부어오르는 염증성 질환을 말한다. 가와사키 질환의 증상에는 발진, 눈, 입술/혀의 발적, 손/발의 부종 및 발적, 목 부기 외에 적어도 4일 동안 지속되는 고열 (101℉이상)이 내포될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "가와사키 질환 쇼크 증후군" 또는 KDSS란 동일 연령의 건강한 사람에 비해 수축기 혈압이 20% 이상 감소한 가와사키병 환자를 지칭하거나, 또는 말초 혈액 순환 관류 장애를 보이는 환자를 말한다. KDSS는 높은 수준의 순환 염증 요인으로 인해 발생할 수 있다.

COVID-19, PMIS 또는 PIMS-TS와 관련된 가와사키 소아환자 중, 예를 들자면, 호중구-우세 백혈구 증가증, C-반응성 단백질(CRP), 프로칼시토닌(PCT) 및 IL-6을 비롯한 염증 지표가 증가할 수 있다. COVID-19와 관련된 가와사키 또는 PMIS의 발병은 예를 들어 항체 또는 면역-복합체 매개 반응과 같은 바이러스 후 면역학적 반응으로 인해 발생할 수 있다.

전신성 혈관염의 한 형태인 가와사키 질환은 중소-크기의 혈관을 침범할 수 있다. 가장 심각한 합병증이나 후유증은 관상동맥 병변(CAL), 이를 테면, 심근경색, 관상동맥루, 관상동맥 확장, 및 관상동맥류 등의 형성일 수 있고, 이로 인해 협착이나 폐쇄, 심근경색과 같은 장기적인 후유증이 발생할 수 있다. 따라서, 가와사키 환자의 관상동맥류 발생률 감소는 치료 효과의 지표가 될 수 있다.

화학식 I ~ XII의 ROCK2 억제제는 전-염증성 사이토카인, 예를 들어, 말초혈액 IL-17 및 IL-23 수준을 감소시킬 수 있다. 또한, 이러한 ROCK2 억제제는 COVID-19 또는 기타 코로나바이러스에 감염된 후 가와사키 질환, PMIS 또는 PIMS-TS로 고통받는 소아 환자의 면역 반응을 재조정할 수 있다.

바이러스 감염으로 인한 섬유증 치료 방법

COVID-19 환자들은 이 질환의 급성 단계 동안이나 이 질환에서 회복된 후, 폐에 반흔이 발달될 수 있다. 폐의 반흔은 섬유증 또는 섬유성 반흔일 수 있다. COVID-19 환자들의 폐 반흔의 근본 원인과 임상 경과는 특발성 폐섬유증(IPF)이나 류마티스 관절염 등 간질성 폐질환 및 폐섬유증 환자와 동일하거나 또는 상이할 수 있다.

섬유증은 다양한 조직의 과성장, 경화 및/또는 흉터 형성이며, 예를 들어, 콜라겐과 같은 세포외 기질 성분의 과도한 침착에 기인할 수 있다. 섬유증은 예를 들어, 지속적인 감염, 자가면역 반응, 알레르기 반응, 화학적 손상, 방사선 및 조직 손상을 비롯한 다양한 자극에 의해 유발된 만성 염증 반응의 결과일 수 있다.

COVID-19 감염은 비정형 폐렴부터 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)에 이르는 다양한 호흡기 질환을 유발할 수 있다. 바이러스에 감염된 많은 환자들은 특발성 폐섬유증(IPF)을 앓고 있는 환자들의 특성을 공유할 수 있다. IPF 환자의 경우, 폐 기능이 급격히 저하되어 호흡 부전 및 사망에 이를 수 있다. 폐 손상의 가능한 원인은 바이러스 항원에 의해 유발되는 사이토카인 방출 증후군일 수 있다.

ROCK2 신호 전달 경로는 세포의 움직임과 모양을 제어한다. 또한, ROCK2는 전-염증성 사이토카인, 예를 들어, IL-17 및 IL-21을 촉진하는 것과 같이 T 세포에서 사이토카인 분비를 조절할 수 있는 반면, 항염증성 사이토카인 IL-2 및 IL-10의 분비는 Th17-스큐잉 활성화 하에서 ROCK2에 의해 부정적으로 조절된다. 또한, 정상 상태가 아닌 질환 상태에서 ROCK2는 류마티스 관절염 환자의 T 세포에서 IFN-γ 분비 조절에 기여한다. 따라서, ROCK2 신호전달은 자가면역에서 ROCK2의 표적화된 억제의 치료 가능성을 강조하는 T 세포 매개 면역 반응 조절의주요 경로다. 따라서, ROCK2 억제제는 STAT3-의존적 메커니즘을 통해 인간 T 세포에서 IL-21 및 IL-17 분비를 하향 조절할 수 있다.

화학식 I ~ XII의 ROCK2 억제제는 2개의 전-염증성 사이토카인인 IL-17 및 IL-23의 말초 혈액 수준을 감소시킬 수 있다. 또한, 이러한 ROCK2 억제제는 동시에 면역억제성 사이토카인 IL-10을 상향-조절하고, 혈액 내 Foxp3+ CD4 T 세포의 비율을 증가시켜 면역-염증 반응을 감소시킬 수 있다. 따라서, 화학식 I ~ XII를 갖는 ROCK2 억제제는 SARS-CoV-2 또는 다른 코로나바이러스에 감염된 후 섬유증을 앓고 있는 환자에서 면역 반응의 균형을 재조정할 수 있다.

ROCK2 억제제의 유효량, 이를 테면, 바이러스 감염, 이를 테면, 코로나바이러스 감염을 앓고 있는 환자들에서 하나 이상의 폐 기능 매개변수의 병리학적 감소 속도를 감소, 안정화 또는 역전시키기 위한 양을 결정하기 위해; 또는 ROCK2 억제제 치료에 대한 환자 반응을 모니터링하기 위해, 다양한 폐 기능 매개변수를 사용할 수 있다. 이러한 폐 기능 매개변수에는 폐활량(VC), 강제 호기량(FEV), 강제 폐활량(FVC) 및 FVC %가 내포될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "폐활량"(VC)이라는 용어는 폐 안팎으로 이동할 수 있는 공기의 총량을 나타낸다. VC는 흡기 예비량, 일회 호흡량, 호기 예비량을 합친 것과 같다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "강제 호기량"(FEV)은 피험자가 강제 호흡 중에 내쉴 수 있는 공기의 양을 측정하는 것을 의미한다. 내쉬는 공기의 양은 강제 호흡의 첫 번째(FEV1), 두 번째(FEV2) 및/또는 세 번째(FEV3) 초 동안 측정될 수 있다. 예를 들자면, FEV1/FVC 비율은 1초 강제 호기량과 강제 폐활량 간의 비율을 나타낸다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "강제 폐활량"(FVC)은 최대 강제 호기 노력으로 인한 폐활량, 즉 FEV 테스트 중에 피험자가 배출한 공기의 총량을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "FVC %"는 일정 기간 동안 대상체의 FVC 변화율을 나타낸다. 예측된 FVC %는 대상체에 대한 예측된 FVC의 백분율로 표현된 대상체의 측정된 FVC이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 모든 예측된 FVC % 값은 상대 값이 아닌 절대 값이다.

이러한 폐 기능 매개변수 중 다수는 폐활량계를 사용하여 쉽게 얻을 수 있다. 잔여 용량은 간접적인 방법, 이를 테면, 방사선 평면 측정법, 체적량측정, 폐쇄 회로 희석(헬륨 희석 기술 포함) 및 질소 세척을 통해 얻을 수 있다.

폐활량 및 관련 폐기능 매개변수는 노화로 인해 자연스럽게 감소한다. 폐활량 및 기타 폐 기능 매개변수의 감소 속도를 결정하기 위해 정상 인구를 대상으로 수많은 연구가 수행되었다. Crapo et al. (1981) Am. Rev. Respir. Dis. 123:659-664 참고. 예를 들자면, 65세 백인 남성은 66세에 FVC가 0.03리터 감소할 것으로 예상된다.

노화로 인해 자연적으로 쇠퇴하는 것과는 달리, 폐 섬유증 및 COVID-19로 인한 섬유증과 같은 폐 질환이 있는 피험자는 폐활량 또는 하나 이상의 폐 기능 매개변수에서 비정상적으로 급격한 감소 속도, 즉 "병리학적 감소 속도"를 보인다. 본원에서 사용된 바와 같이, 본 명세서에 사용된 "병리학적 감소율"은 정상적인 노화로 인한 감소보다 적어도 5% 더 큰 폐활량 또는 하나 이상의 폐 기능 매개변수의 감소율이다. 일부 구체예들에서, 병리학적 감소율은 인종이나 민족, 성별, 나이, 키가 유사하게 일치하는 정상인의 예상 감소율보다 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800% 또는 1000% 더 높다. 감소율은 1주, 2주, 4주, 8주, 12주, 24주, 36주, 48주, 또는 12개월 당 기선으로부터 변화로 나타낼 수 있다. 특정 구체예들에서, 폐활량 감소의 병리학적 비율은 12개월 기준으로 기선으로부터 적어도 약 -0.05 리터, -0.10 리터, -0.15 리터, -0.20 리터 또는 -0.25 리터의 강제 폐활량(FVC)의 변화다. 다른 구체예들에서, 병리학적 감소율은 12개월 기준으로 기준치로부터 예측된 강제 폐활량 백분율(FVC %)의 적어도 약 -2%, -3%, -4%, -5%, -6%, -7%, -8% 또는 -10% 변화다.

화학식 I ~ XII의 ROCK2 억제제의 투여는 치료 전 대비 치료 후 섬유증이 있는 대상체에서 FVC의 증가를 초래할 수 있다. 상기 ROCK2 억제제 유효량을 사용한 치료는 치료 전 FVC와 비교하여 FVC가 적어도 0.5%, 1%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 4.0%, 5.0%, 6.0%, 7.0%, 8.0%, 9.0%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40% 또는 50% 증가될 수 있다. 일부 구체예들에서, ROCK2 억제제를 이용한 치료는 적어도 1주, 2주, 3주, 6주, 9주, 12주, 15주, 18주, 21주, 24주, 27주, 30주, 33주, 36주 또는 48주 동안 된다. 일부 구체예들에서, 상기 ROCK2 억제제를 이용한 치료 시작으로부터 이 치료는 2주 또는 그 미만, 3주 또는 그 미만, 6주 또는 그 미만, 9주 또는 그 미만, 12주 또는 그 미만, 18주 또는 그 미만, 24주 또는 그 미만, 36주 또는 그 미만, 48주 또는 그 미만, 12개월 또는 그 미만, 16개월 또는 그 미만, 20개월 또는 그 미만, 또는 24개월 또는 그 미만이다.

아레나비리데 감염 치료 방법

구체예들에서, 본원은 인간에게서 아레나비리데 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게, 치료요법적 유효량의 본원에서 기술된 ROCK2 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 및/또는 이의 에스테르를 투여하는 것을 포함한다. 구체예들에서, 그리고 적어도 하나의 추가 활성 치료제가 상기 환자에게 투여된다.

인간에게서 아레나비리데 감염을 치료하는데 사용하기 위한 약물 제조에서 ROCK2 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 및/또는 이의 에스테르의 용도를 또한 제공한다.

아레나비리데는 일반적으로 영장류를 감염시키는 단일- 가닥 음성 감지 RNA 바이러스다. 아레나바이러스는 사실상 모든 세포 유형에서 증식시킬 수 있다. 라사(Lassa) 바이러스에 감염된 비-인간 영장류에 대한 연구에 따르면, 처음으로 감염된 세포는 림프 조직의 수지상 세포인 것으로 보인다. 감염은 간의 쿠퍼(Kupffer) 세포, 간 및 부신의 실질 세포, 신경 조직을 포함한 다양한 조직의 내피 세포, 최종적으로 상피의 감염으로 진행된다. 간염으로 이어지는 인간의 간 감염에 대한 증거도 또한 기록되어 있다) (Hensley, L., 2011, Virology Journal; Yun, N. E., 2012 Viruses).

아레나바이러스에는 30개의 확인된 속(genera)이 있다: 올파후요(Allpahuayo) 바이러스 (ALLV), 아마파리(Amapari) 바이러스 (AMAV), 베어 케년(Bear Canyon) 바이러스 (BCNV), 카타리나(Catarina) 바이러스, 차파레(Chapare) 바이러스, 쿠피씨(Cupixi) 바이러스 (CPXV), 단데농(Dandenong) 바이러스, 플렉살(Flexal) 바이러스 (FLEV), 구아나리토(Guanarito) 바이러스 (GTOV), 입피(Ippy) 바이러스 (IPPYV), 후닌(Junin) 바이러스 (JUNV), 코도코(Kodoko) 바이러스, 라싸(Lassa) 바이러스 (LASV; 6개 균주-조시아(Josiah), NL, z148, 마쎈타(Macenta), AV, 및 CSF), 라티노(Latino) 바이러스 (LATV), 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV), 루호(Lujo) 바이러스, 마추포(Machupo) 바이러스 (MACV), 모바라(Mobala) 바이러스 (MOBV), 모로고로(Morogoro) 바이러스, 모페이아(Mopeia) 바이러스 (MOPV), 일리베로스(Oliveros) 바이러스 (OLVV), 파라나(Parana) 바이러스 (PARV), 피친데(Pichinde) 바이러스 (PICV), 핀할(Pinhal) 바이러스, 피리탈(Pirital) 바이러스 (PIRV), 사비아(Sabia) 바이러스 (SABV), 스키너 탱크(Skinner Tank) 바이러스, 타카리베(Tacaribe) 바이러스 (TCRV), 타미아미(Tamiami) 바이러스 (TAMV), 또는 화이트워터 에로요(Whitewater Arroyo) 바이러스 (WWAV).

일부 구체예들에서, 본 명세서의 화합물은 추가 치료요법제와 조합하여 투여된다. 아레나비리데 바이러스 감염의 치료를 위해, 바람직하게는, 상기 추가 치료요법제는 아레나비리데 바이러스 감염, 구체적으로 라사 바이러스 및 후닌 바이러스 감염에 대항하여 활성이다. 추가 치료요법제의 비-제한적인 예시에는 리바비린, 파비피라비르(T-705 또는 Avigan으로 또한 공지됨), T-705 일인산염, T-705 이인산염, T-705 삼인산염, ST-193, 및 이의 혼합물이 내포된다. 본 명세서의 화합물들 및 조성물은 아레나비리데 바이러스 감염, 또는 세균성 이질에 걸린 환자들에게 제공되는, 비경구 수액(포도당 식염수 및 링거 젖산 포함) 및 영양, 항생제(세프트리악손 및 세푸록심과 같은 메트로니다졸 및 세팔로스포린 항생제 포함) 및/또는 항진균 예방, 해열제 및 진통제, 항구토제(예: 메토클로프라미드) 및/또는 지사제 및/또는 비타민 및 근육병(비타민 K 및 황산아연 포함), 항염증제(예: 이부프로펜), 진통제, 항말라리아제와 같은 환자 집단의 기타 일반적인 질병에 대한 약물 (아르테메테르 및 아르테수네이트-루메판트린 복합 요법 포함), 장티푸스(퀴놀론 항생제, 이를 테면, 시프로플록사신, 마크로라이드계 항생제, 이를 테면, 아지스로마이신, 세팔로스포린 항생제, 이를 테면, 세프트리악손, 또는 아미노페니실린, 이를 테면, 암피실린)를 비롯한, 일반적인 치료에 사용하려는 의도를 또한 가진다.

본 명세서의 화합물은 동물 또는 인간의 아레나비리다에 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.

그러나, 아레나비리데 바이러스바이러스를 억제할 수 있는 화합물을 스크리닝하는 경우, 효소 분석 결과가 세포 배양 분석과 상관관계가 없을 수 있다는 점을 명심해야 한다. 따라서 세포-기반 분석이 일차적인 스크리닝 도구가 되어야 한다.

또다른 측면에서, 본원은 인간에게서 아레나비리데 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적 유효량의 본원에서 기술된 ROCK2 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물, 및/또는 이의 에스테르를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 아레나비리데 감염은 아레나비리데 바이러스로 인한 것이다. 일부 구체예들에서, 상기 아레나비리데 감염은 후닌 바이러스로 인한 것이다. 일부 구체예들에서, 상기 아레나비리데 감염은 라사 바이러스 균주 조시아(Josiah), NL, z148, 마센타(Macenta), AV, 또는 CSF로 인한 것이다.

본 명세서의 화합물은 이미 아레나비리다에 감염을 앓고 있는 인간의 치료에 사용될 수 있거나, 또는 아레나비리다에 감염의 기회를 감소시키거나 또는 예방하기 위해 예방적으로 투여될 수 있다. 발열이 발생한 후 아레나바이러스에 감염된 환자의 신체 검사에서는 화농성 인두염, 양측 결막 출혈, 안면 부종 및 전신 복부 압통이 종종 나타난다. 육안으로 볼 수 있는 병리학적 변화에는 흉막삼출, 폐부종, 복수, 위장 점막의 출혈 증상이 포함될 수 있다. 입원 환자의 사망률은 5~10%로 다양하다.

키트

한 측면에서, 본 명세서는 화학식 I ~ XII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함하는 키트 또는 조성물을 제공한다. 별개의 구체예들에서, 화학식 I ~ XII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함하는 키트가 제공된다. 한 측면에서, 상기 키트는 화학식 I ~ XII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에 기술된 각각의 개별 키트는 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간)의 질병 또는 상태의 치료에서 화합물의 사용에 대한 라벨 및/또는 지침을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 질환 또는 병태는 코로나바이러스 감염이다. 일부 구체예들에서, 상기 질환 또는 병태는 라사 바이러스 감염 또는 후닌 바이러스 감염을 비롯한 인간 아레나비리데 바이러스 감염이다. 다른 구체예들에서, 각 개별 키트에는 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간)의 질병 또는 상태의 치료에서 화학식 I ~ XII 화합물과 조합하여 추가 의학 제제의 사용을 위한 지침이 또한 함유될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 키트는 본원에 기술된 화합물의 개별 단위 용량을 포함한다. 개별 투여 단위의 예로는 알약, 정제, 캡슐, 사전 충전형 주사기 또는 주사기 카트리지, IV 백, 등이 포함될 수 있는데, 각각은 문제의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 라세미체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 호변이성체, 다형체, 유사다형체, 무정형 형태, 수화물 또는 용매화물의 치료요법적 유효량을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 키트에는 단일 투여량 단위가 함유될 수 있으며, 다른 경우에는 특정 요법이나 기간에 필요한 투여량 단위의 수와 같이 다중 투여량 단위가 존재할 수 있다.

화학식 I ~ XII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체; 그리고 용기가 내포된 제조물품이 또한 제공된다. 한 측면에서, 상기 제조물품은 화학식 I ~ XII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 그리고 용기를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제조물품의 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전 장전된 주사기, 블리스터 패키지, 주석, 캔, 병, 상자 또는 정맥 주사 백이다.

실시예

실시예 1. 시험관내 SARS-CoV-2 예방 모델

DMSO 안에 (6-(4-((4-(1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논 (화학식 XII)의 50mM 원액은 PBS를 이용하여 화학식 XII의 농도를 100μM, 10μM, 1μM, 0.3μM, 0.1μM, 및 0.03μM로 희석시켰다. 약 30,000개의 불멸화된 인간 기도 상피 세포(Calu-3)를 96-웰 형식에서 웰당 약 100,000개의 세포로 성장시켰다. 10 μl의 화학식 XII 용액 (0.03-100μM) 또는 대조군 용액 (PBS에서 DMSO)을 삼중으로 추가하고, 2 h 동안 37℃에서 항온처리함으로써, 이들 세포를 화학식 XII의 화합물 또는 대조군으로 처리하였다. 그 다음, 이들 세포에 10² PFU SARS-CoV-2 (2019-nCoV/USA-WA1/2020 균주)로 공격하였고, 6 h 동안 37℃에서 항온처리한 후, 세척하였다. 양성 대조군은 알리스포르비르 (5μM)로 구성되었다. 추가 대조군 (3개 웰)은 최고 농도의 화학식 XII로 처리하였지만, 바이러스 공격은 하지 않았다. 이들 세포는 48시간의 종말점까지 유지되었다.

바이러스 감염은 qPCR (qRT-PCR)로 분석되었다. 제조업체의 지침에 따라 TRIzol 시약(Thermo Fisher)을 사용하여 세포의 RNA를 추출했다. 상청액에서 바이러스 또는 숙주 RNA 수준은 다음 프라이머를 사용하여 CFX Connect Real-Time System(Bio-Rad) 기기에서 TaqPath™ 1-Step RT-qPCR Master Mix(Thermo Fisher)를 사용하여 결정되었다: Fwd: 5′-GACCCCAAAATCAGCGAAAT-3′; Rev: 5′-TCTGGTTACTGCCAGTTGAATCTG-3′).

세포 독성은 제조업체의 지침에 따라, LDH(젖산염 탈수소효소) 분석(Clontech)으로 측정되었다. 양성 대조군은 사포닌 (0.5%)로 구성되었다.

데이터세트는 GraphPad Prism(버전 9.0.2)에서 분석되고 표시되었다. 중앙-값 효과 원리와 대량-작용 법칙을 사용한 용량-반응 곡선의 분석 시뮬레이션은 CompuSyn(https://www.combosyn.com/)을 사용하여 수행되었다. 시험관내 연구의 결과는 도 1-5에 제공된다.

실시예 2: 생체내 폐에서 화학식 XII는 SARS-CoV-2의 확산을 감소시킨다

Jackson Laboratories (그룹 당 n = 5마리)의 인간 ACE2 유전자 삽입된 마우스에게 t=0 시점에서 2019-nCoV/USA-WA1/2020 균주의 100 PFU, 1,000, 또는 10,000 pfu 최초 바이러스 로드에서 SARS-CoV-2로 공격했다. 이 균주는 2020년 1월 미국 워싱턴에서 임상 질환(COVID-19)이 발생한 호흡기 질환 환자의 구강인두 면봉에서 분리되었다(BEI Resources, NR-52281). 10,000 pfu의 바이러스 양은 인간 피험자가 자연에서 발생하는 해당 바이러스 용량보다 상당히 높은 것으로 간주된다. 감염된 마우스에게 경구 위관 영양법을 통해 매일 (1) 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 (CMC-Na) (음성 대조군), (2) 0.5% CMC-Na 내 300mg/kg 화학식 XII (테스트 그룹), 또는 (3) 렘데시비르 (RDV)를 투여했다. 뉴클레오시드 유사체 역할을 하며, SARS-CoV-2를 포함한 코로나바이러스의 RNA- 의존성 RNA 중합효소(RdRp)를 억제하는 항바이러스 시약인 RDV를 양성 대조군으로 사용했다. RDV는 pH 5.0에서 물(HCl/NaOH 포함)에 12% 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 나트륨 염을 함유하는 비히클에 2.5mg/mL로 용해되었고, (25mg/kg 피하 투여) 연구가 끝날 때까지 매일 지속되었다. 동물을 매일 모니터링하였다. 지정된 시간에 두 마리의 동물을 희생시켰다(도 6). 폐의 바이러스 로드는 폐 용해물에서 바이러스 RNA를 검출하는 qPCR에 의해 결정되었다.

도 6에 도시된 바와 같이, 제형 XII를 사용한 처리는 음성 대조군 및 양성 대조군 모두와 비교하였을 때 바이러스 로드가 상당히 감소되었다.

실시예 3. ROCK2 억제제를 이용한 COVID-19 치료

SARS-CoV-2 감염이 의심되는 남성과 여성을 대상으로 한 연구가 수행되었다. 본 연구는 (6-(4-((4-(1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논 (화학식 XII)를 이용하며, 치료 기간 2~3주 동안 매일 100~400mg을 경구 투여한다. 다양한 양의 화학식 XII가 지정된 간격으로 투여된다.

약 2주부터 약 6개월까지 대상체들을 관찰한다. 코로나바이러스 검사는 매일, 2일 마다, 3일 마다 또는 치료 중 다른 간격으로 비인두 면봉, 구인두 면봉, 비강 중비갑개 면봉 또는 전비공 면봉을 사용하여 환자로부터 샘플을 수집하여 수행된다. 그런 다음, 코로나바이러스에 대한 현장 진료 테스트를 사용하지 않는 한, 면봉을 바이러스 수송 배지(VTM), Amies 수송 배지 또는 멸균 식염수 약 2-3mL가 들어 있는 멸균 수송 튜브에 즉시 넣는다. 샘플은 CDC 승인 테스트 방법을 사용하여 테스트된다. 100mg/일, 200mg/일, 300mg/일 또는 400mg/일로 투여된 다양한 투여량의 화학식 XII도 동일한 프로토콜에 따라 환자에게 테스트하였고, 바이러스 억제 정도에 대한 용량-반응 관계를 기록한다.

실시예 4. ROCK2 억제제와 렘데시비르를 사용한 COVID-19 치료

SARS-CoV-2 감염이 의심되거나 감염이 의심되는 남성과 여성을 대상으로 한 연구가 수행되었다. 본 연구는 화학식 XII를 이용하며, 치료 기간 2~3주 동안 매일 100~400mg을 경구 투여한다. 동시에, 렘데시비르는 체중이 적어도 40kg인 성인 및 소아 환자에 대해 다음 일정에 따라 성인 환자의 경우 30~120분에 걸쳐 최대 250mL의 0.9% 식염수를 정맥내주입한다: 1일차에는 로딩 용량 200mg; 2~10일차에는 1일 1회 약 100mg을 투여.

실시예 5. ROCK2 억제제를 이용한 섬유증 치료

실시예 2에 설명된 것과 동일한 방식으로, SARS-CoV-2 감염이 의심되거나 또는 섬유증이 의심되는 남성 및 여성에 대한 연구가 수행된다. 바이러스 감염 정도를 검사하는 것 외에도, 섬유증의 진행을 모니터링하기 위해, 호흡기 증상, 폐기능 검사(PFTs) 및/또는 고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT)을 선택된 간격, 예를 들면, 매일, 2일 마다, 3일 마다, 4일 마다, 5일 마다, 매주, 격주 또는 매월 환자에게 수행한다. 임상적으로 승인된 경우, X-선 검사 및/또는 CT 스캔을 실시할 수 있다. 또한, 본 연구에서는 다양한 투여량 수준에서 화학식 XII를 투여하는 기간을 2주 이상으로 연장할 수 있다.

화학식 XII로 치료한 후, 각 대상체의 폐 기능을 평가하기 위해, 강제 폐활량(FVC) 테스트를 사용하여 대상체들을 평가한다. FVC 테스트의 첫 번째 1초 동안 강제로 내쉬는 공기의 양인 1초 강제 호기량(FEV1)은 각 대상체에 대해 치료 1일차, 3일차, 7일차, 14일차, 매월 또는 격월로 측정된다.

실시예 6. ROCK2 억제제 및 렘데스비르를 이용한 섬유증 치료

실시예 2에 설명된 것과 동일한 방식으로, SARS-CoV-2 감염이 의심되거나 또는 섬유증이 의심되는 남성 및 여성 50명에 대한 연구가 수행된다. 바이러스 감염 정도를 검사하는 것 외에도, 섬유증의 진행을 모니터링하기 위해, 호흡기 증상, 폐기능 검사(PFT) 및/또는 고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT)을 선택된 간격, 예를 들면, 매일, 2일 마다, 3일 마다, 4일 마다, 5일 마다, 매주, 격주 또는 매월 환자에게 수행한다. 임상적으로 승인된 경우, X선 검사 및/또는 CT 스캔을 실시할 수 있다. 또한, 본 연구에서는 다양한 투여량 수준에서 화학식 XII를 투여하는 기간을 2주 이상으로 연장할 수 있다.

실시예 7. ROCK2 억제제를 이용한 가와사키-유사 질환 치료

SARS-CoV-2 감염이 의심되거나 또는 감염된, 그리고 가와사키-유사 질환이 의심되거나 또는 질환이 있거나, 또는 소아 다기관 염증 증후군(PMIS) 또는 SARS-CoV-2와 일시적으로 연합된 소아 염증성 다기관 증후군(PIMS-TS)을 나타내는 소아 환자들에 대한 연구를 수행한다. 본 연구는 화학식 XII를 이용하고, 100mg/일, 200mg/일, 300mg/일, 및 400mg/일로 경구 투여한다. 다양한 양의 화학식 XII가 지정된 간격으로 투여된다.

약 2주부터 약 6개월까지 대상체들을 관찰한다. 코로나바이러스 검사는 매일, 2일 마다, 3일 마다 또는 치료 중 다른 간격으로 비인두 면봉, 구인두 면봉, 비강 중비갑개 면봉 또는 전비공 면봉을 사용하여 환자로부터 샘플을 수집하여 수행된다. 그런 다음, 코로나바이러스에 대한 현장 진료 테스트를 사용하지 않는 한, 면봉을 바이러스 수송 배지(VTM), Amies 수송 배지 또는 멸균 식염수 약 2-3mL가 들어 있는 멸균 수송 튜브에 즉시 넣는다. 샘플은 CDC 승인 테스트 방법을 사용하여 테스트된다. 50mg/일, 100mg/일, 150mg/일, 200mg/일, 250mg/일, 300mg/일, 350mg/일, 400mg/일, 450mg/일, 500mg/일, 550mg/일, 600mg/일, 650mg/일, 700mg/일, 750mg/일, 또는 800mg/일로 투여된 다양한 투여량의 화학식 XII도 동일한 프로토콜에 따라 환자에게 테스트하였고, 바이러스 억제 정도에 대한 용량-반응 관계를 기록한다.

바이러스 감염 정도를 검사하는 것 외에도, 가와사키 유사 질병, PMIS 또는 PIMS-TS의 진행을 모니터링하기 위해, 선택된 간격, 예를 들면, 매일, 2일 마다, 3일 마다, 4일 마다, 5일 마다, 매주, 격주 또는 매월 환자에게 혈관염 테스트, 이를 테면, 예를 들자면, 혈액 검사(C-반응성 단백질, 전체 혈액 세포 수, 항호중구 세포질 항체의 양 또는 기타 바이오마커), 소변 검사(적혈구 또는 단백질 함량) 및/또는 영상 검사(예를 들면, X-레이), 초음파, 컴퓨터 단층 촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI) 및 양전자 방출 단층 촬영(PET))을 이들 환자들에게 수행한다. 또한, 본 연구에서는 다양한 투여량 수준에서 화학식 XII를 투여하는 기간을 2주 이상으로 연장할 수 있다.

이 질환의 진행을 평가하기 위해, 환자에게 2차원 심장초음파검사를 실시하여 질병 1개월째에 관상동맥병변(CAL)을 평가한다. 각 환자의 측정에는 왼쪽주관상동맥(LMCA), 왼쪽 전하행동맥(LAD), 왼쪽 회선관상동맥(LCX), 오른쪽 관상동맥(RCA)의 근위부 및 중간 부분의 직경이 내포된다. 각 관상동맥의 Z 점수가 산출된다. Journal of the American Society of Echocardiography, 2011, 24(1) 참고. CAL은 z가 LMCA, LAD, LCX의 관상 동맥과 RCA의 근위 및 중간 부분 중 적어도 2개로 특정될 수 있다.

실시예 8. ROCK2 억제제 및 렘데스비르를 이용한 가와사키-유사 질환 치료

SARS-CoV-2 감염이 의심되거나 또는 감염된, 그리고 가와사키-유사 질환이 의심되거나 또는 질환이 있거나, 또는 소아 다기관 염증 증후군(PMIS) 또는 SARS-CoV-2와 일시적으로 연합된 소아 염증성 다기관 증후군(PIMS-TS)을 나타내는 20명의 소아 환자들에 대한 연구를 수행한다. 화학식 XII를 이용하며, 치료 기간 2~3주 동안 매일 100~400mg을 경구 투여한다. 사전-결정된 양의 화학식 XII가 지정된 간격으로 투여된다. 체중이 3.5kg~40kg인 소아 환자의 경우, 렘데시비르는 0.9% 식염수 총 용량 125mL를 30~120분에 걸쳐 정맥주입으로 투여한다: 1일차에 5mg/kg의 단일 부하 용량; 2~10일 동안 일일 부하 용량은 2.5mg/kg.

이 질환의 진행을 평가하기 위해, 환자에게 2차원 심장초음파검사를 실시하여 질병 1개월째에 관상동맥병변(CAL)을 평가한다. 각 환자의 측정에는 왼쪽주관상동맥(LMCA), 왼쪽 전하행동맥(LAD), 왼쪽 회선관상동맥(LCX), 오른쪽 관상동맥(RCA)의 근위부 및 중간 부분의 직경이 내포된다. 각 관상동맥의 Z 점수가 산출된다. Renee Margossian et al., Journal of the American Society of Echocardiography, 2011, 24(1): 53-59 참고. CAL은 z가 LMCA, LAD, LCX의 관상 동맥과 RCA의 근위 및 중간 부분 중 적어도 2개로 특정될 수 있다.

Claims

바이러스 감염 치료를 요하는 환자에서 이를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 환자에게 화학식 I을 갖는 ROCK2 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-산화물 또는 동위원소 표지된 화합물의 치료요법적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:

이때:
X 및 Y는 각각 직접 결합, C(=O), O, S(=O) _i 및 NR로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C_3-10 사이클릭 하이드로카빌, 포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴 및 C_6-12 아릴킬로 구성된 군에서 선택되며, 그리고 사이클릭 하이드로카빌 및 헤테로사이클릴에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이며;
링 A 및 링 B는 포화 또는 부분 불포화 C_3-10 탄화수소 링, 포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로사이클, C_6-10 방향족 링 및 5- ~ 14-구성원의 헤테로방향족 링으로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며, 그리고 탄화수소 고리 및 헤테로사이클에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이며; 단서조항으로, 링 B가 질소 원자를 함유한 헤테로사이클인 경우, 링 B는 질소 원자를 통해 X에 부착되지 않으며;
링 C는 포화 또는 부분 불포화 C_3-10 탄화수소 링, 포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로사이클, C_6-10 방향족 링 및 5- ~ 14-구성원의 헤테로방향족 링으로 구성된 군에서 선택되며, 탄화수소 고리 및 헤테로사이클에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이며;
링 D는 존재하지 않거나, 또는 포화 또는 부분 불포화 C_3-10 탄화수소 링, 포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로사이클, C_6-10 방향족 링 및 5- ~ 14-구성원의 헤테로방향족 링, 및 탄화수소 고리로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이며;
링 E는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:

링 F는 포화 또는 부분 불포화 C_3-10 탄화수소 링, 포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로사이클, C_6-10 방향족 링 및 5- ~ 14-구성원의 헤테로방향족 링으로 구성된 군에서 선택되며, 탄화수소 고리 및 헤테로사이클에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이며;
R¹은 다음으로 구성된 군에서 선택되며: H, -NH₂, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴, N-메틸피롤리디닐, N-메틸피페리디닐,

아세틸,

-C(=O)-(C_1-6 알킬렌)n-CF₃, -C(=O)-(C_1-6 알킬렌) CN, -C(=O)-(포화 또는 부분 불포화 C_3-10 사이클릭 하이드로카빌), -NHC(=O)-(포화 또는 부분 불포화 C_3-10 사이클릭 하이드로카빌), -C(=O)-(포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴), -C(=O)-C_1-6 알킬렌-(포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴), -C(=O)-(5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴), -C(=O)-C_1-6 알킬렌-NH(C_1-6 알킬), -C(=O)-C_1-6알킬렌-N(C_1-6 알킬)₂, N-메틸피페라진 치화된 아세틸, -S(=O)₂R^1a, -P(=O)R^1aR^1b

단서조항으로, R¹ 및 R¹⁰ 중 하나가 C_1-6 알킬이면, 다른 하나는 H, 또는 C_3-10 사이클릭 하이드로카빌이며, X 및 Y중 적어도 하나는 직접 결합이며, 그리고 링 C는 5-구성원의 헤테로방향족 링이 아니며; R¹ 및 R¹⁰ 중 하나가 H이면, 다른 하나는 다음의 것이며:

링 C는 5-구성원의 헤테로방향족 링이 아니며; R¹ 및 R¹⁰ 는 모두 H인 경우, 링 A는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 그리고 5- 또는 6-구성원의 링이 아니며; R¹ 및 R¹⁰ 중 하나가 H이면, 다른 하나는 다음의 것이며,

링 C는 5-구성원의 헤테로방향족 링이 아니며; 그리고 R¹ 및 R¹⁰ 중 하나는 H이면, 다른 하나는 H 또는 아세틸이며, 링 D는 존재하지 않고;
R^1a 및 R^1b는 H, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴, C_6-12아릴킬, -C(=O)R⁵, -OC(=O)R⁵, -C(=O)OR⁵, -OR⁵, -SR⁵, -S(=O)R⁵, -S(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(=O)NR⁵R⁶, -NR⁵-C(=O)R⁶, -NR⁵-C(=O)OR⁶, NR⁵-S(=O)₂-R⁶, -NR⁵-C(=O)-NR⁵R⁶, -C_1-6알킬렌-NR⁵R⁶, -C_1-6알킬렌-OR⁵ 및 -O-C_1-6알킬렌-NR⁵R⁶로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며, 단서조항으로, R^1a 및 R^1b 중 하나가 n-프로필인 경우, 다른 하나는 H가 아니며; 또는 R^1a 및 R^1b 는 함께 이들이 부착된 원자와 3- ~ 12-구성원의 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 링을 형성하고;
각 경우에서 R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 H, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴, C_6-12아릴킬, -C(=O)R⁵, OC(=O)R⁵, -C(=O)OR⁵, OR⁵, SR⁵, -S(=O)R⁵, -S(=O)₂R⁵, -S(=O)2NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(=O)NR⁵R⁶, -NR⁵-C(=O)R⁶, -NR⁵-C(=O)OR⁶, -NR⁵-S(=O)₂-R⁶, -NR⁵-C(=O)-NR⁵R⁶, -C_1-6알킬렌-NR⁵R⁶, -C_1-6알킬렌-O(P=O)(OH)₂ 및 -O-C_1-6알킬렌-NR⁵R⁶로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며;
상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클릭 하이드로카빌, 탄화수소 링, 헤테로시클릴, 헤테로사이클, 아릴, 방향족 링, 헤테로아릴, 헤테로방향족 링 및 아릴킬은 각 경우에서 할로겐, 히드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴, C_6-12아릴킬, =N-OR⁵, -C(=NH)NH₂, -C(=O)R⁵, -OC(=O)R⁵, -C(=O)OR⁵, -OR⁵, -SR⁵, -S(=O)R⁵, -S(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(=O)NR⁵R⁶, -NR⁵-C(=O)R⁶, -NR⁵-C(=O)OR⁶, -NR⁵-S(=O)₂-R⁶, -NR⁵-C(=O)-NR⁵R⁶, -C_1-6알킬렌-NR⁵R⁶ 및 -O-C_1-6알킬렌-NR⁵R⁶로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 알킬, 사이클릭 하이드로카빌, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴킬은 할로겐, 히드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_3-6 사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴 및 C_6-12 아릴킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 추가 치환되며;
각 경우에서 R⁵ 및 R⁶은 H, 알킬, C_3-10사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴 및 C_6-12아릴킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며;
각 경우에서 m은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
n은 0, 1 또는 2의 정수이며;
i는 0, 1 또는 2의 정수이며; 그리고
g는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.
청구항 1에 있어서, 이때 상기 ROCK2 억제제는 화학식 II ~ IX의 화합물:

또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-산화물 또는 동위원소 표지된 이들의 화합물이며, 이때 링 A, 링 B, 링 D, R, R¹, R^1a, R^1b, R², R³, R⁴, R⁷, R^7', R⁸, R⁹, R¹⁰, n 및 m은 각각 상기에서 정의된다.
청구항 1에 있어서, 이때 상기 ROCK2 억제제는 화학식 X 또는 화학식 XI의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-산화물 또는 동위원소 표지된 화합물이며:

또는

이때:
R은 H 및 C_1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
링 D는 포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로사이클, C_6-10 아릴, 또는 5- ~ 10-구성원의 헤테로방향족 링이며, 바람직하게는

페닐 링, N-메틸피롤 링, 퓨란 링 또는 티오펜 링이며;
R²는 H 및 C_1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
각 경우에서 R³, R⁴, R⁷, R^7′ 및 R⁸은 H, 할로겐, -NH₂, -OH, C_1-6알킬 및 -OR⁵로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며;
각 경우에서 R⁹ 및 R¹⁰은 H, 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴, C_6-12 아릴킬, -C(=O)R⁵ 그리고
-C_1-6 알킬렌-O(P=O)(OH)₂로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며;
상기 알킬, 알케닐, 사이클릭 하이드로카빌, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로방향족 링 및 아릴킬은 각 경우에서 할로겐, C_1-6 알킬 및 -OR⁵로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며;
R⁵ 및 R⁶은 각 경우에서 H, C_1-6 알킬, C_3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴 및 C_6-12 아릴킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각 경우에서 m은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; 그리고
n은 0, 1 또는 2의 정수이다.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 이때 각 경우에서 R⁵ 및 R⁶은 H, 메틸 및 에틸로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는, 방법.
청구항 1 내지 4 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 각 경우에서 R³, R⁴, R⁷, R^7′ 및 R⁸은 H, F, Cl, Br, -NH₂, -OH, 메틸, 트리플루오르메틸, -CH₂-Ph, 메톡시, 에톡시 및 -CH₂OCH₃로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는, 방법.
청구항 1 내지 5 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 각 경우에서 R⁹ 및 R¹⁰은 다음으로 구성된 군에서 선택되는, 방법: H, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 모노플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 아세틸, -OCH₂CHF₂, CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂-O(P=O)(OH)₂,
청구항 1에 있어서, 이때 상기 ROCK2 억제제는 화학식 XII을 갖는 화합물 (6-(4-((4-(1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논

또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-산화물 또는 동위원소 표지된 이들의 화합물인, 방법.
청구항 1 내지 7 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 바이러스 감염은 코로나바이러스가 원인인, 방법.
바이러스 감염으로 인한 후유증을 치료 또는 예방을 요하는 환자에서 이를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 환자에게 화학식 I을 갖는 ROCK2 억제제, 또는 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-산화물 또는 동위원소 표지된 화합물의 치료요법적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:

이때:
X 및 Y는 각각 직접 결합, C(=O), O, S(=O) _i 및 NR로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 포화 또는 부분 불포화 C_3-10 사이클릭 하이드로카빌, 포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴 및 C_6-12 아릴킬로 구성된 군에서 선택되며, 그리고 사이클릭 하이드로카빌 및 헤테로사이클릴에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이며;
링 A 및 링 B는 포화 또는 부분 불포화 C_3-10 탄화수소 링, 포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로사이클, C_6-10 방향족 링 및 5- ~ 14-구성원의 헤테로방향족 링으로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며, 그리고 탄화수소 고리 및 헤테로사이클에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이며; 단서조항으로, 링 B가 질소 원자를 함유한 헤테로사이클인 경우, 링 B는 질소 원자를 통해 X에 부착되지 않으며;
링 C는 포화 또는 부분 불포화 C_3-10 탄화수소 링, 포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로사이클, C_6-10 방향족 링 및 5- ~ 14-구성원의 헤테로방향족 링으로 구성된 군에서 선택되며, 탄화수소 고리 및 헤테로사이클에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이며;
링 D는 존재하지 않거나, 또는 포화 또는 부분 불포화 C_3-10 탄화수소 링, 포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로사이클, C_6-10 방향족 링 및 5- ~ 14-구성원의 헤테로방향족 링, 및 탄화수소 고리로 구성된 군에서 선택되며, 헤테로사이클에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이며;
링 E는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:

링 F는 포화 또는 부분 불포화 C_3-10 탄화수소 링, 포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로사이클, C_6-10 방향족 링 및 5- ~ 14-구성원의 헤테로방향족 링으로 구성된 군에서 선택되며, 탄화수소 고리 및 헤테로사이클에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이며;
R¹은 다음으로 구성된 군에서 선택되며: H, -NH₂, C_1-6 알킬, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴, N-메틸피롤리디닐, N-메틸피페리디닐,

아세틸,

-C(=O)-(C_1-6 알킬렌)n-CF₃, -C(=O)-(C_1-6 알킬렌) CN, -C(=O)-(포화 또는 부분 불포화 C_3-10 사이클릭 하이드로카빌), -NHC(=O)-(포화 또는 부분 불포화 C_3-10 사이클릭 하이드로카빌), -C(=O)-(포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴), -C(=O)-C_1-6 알킬렌-(포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴), -C(=O)-(5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴), -C(=O)-C_1-6 알킬렌-NH(C_1-6 알킬), -C(=O)-C_1-6알킬렌-N(C_1-6 알킬)₂, N-메틸피페라진 치화된 아세틸, -S(=O)₂R^1a, -P(=O)R^1aR^1b,

단서조항으로, R¹ 및 R¹⁰ 중 하나가 C^1-6 알킬이면, 다른 하나는 H, 또는 C^3-10 사이클릭 하이드로카빌이며, X 및 Y중 적어도 하나는 직접 결합이며, 그리고 링 C는 5-구성원의 헤테로방향족 링이 아니며; R¹ 및 R¹⁰ 중 하나가 H이면, 다른 하나는 다음의 것이며:

링 C는 5-구성원의 헤테로방향족 링이 아니며; R¹ 및 R¹⁰ 는 모두 H인 경우, 링 A는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 그리고 5- 또는 6-구성원의 링이 아니며; R¹ 및 R¹⁰ 중 하나가 H이면, 다른 하나는 다음의 것이며:

링 C는 5-구성원의 헤테로방향족 링이 아니며; 그리고 R¹ 및 R¹⁰ 중 하나는 H이면, 다른 하나는 H 또는 아세틸이며, 링 D는 존재하지 않고;
R^1a 및 R^1b는 H, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴, C_6-12아릴킬, -C(=O)R⁵, -OC(=O)R⁵, -C(=O)OR⁵, -OR⁵, -SR⁵, -S(=O)R⁵, -S(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(=O)NR⁵R⁶, -NR⁵-C(=O)R⁶, -NR⁵-C(=O)OR⁶, NR⁵-S(=O)₂-R⁶, -NR⁵-C(=O)-NR⁵R⁶, -C_1-6알킬렌-NR⁵R⁶, -C_1-6알킬렌-OR⁵ 및 -O-C_1-6알킬렌-NR⁵R⁶로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며, 단서조항으로, R^1a 및 R^1b 중 하나가 n-프로필인 경우, 다른 하나는 H가 아니며; 또는 R^1a 및 R^1b 는 함께 이들이 부착된 원자와 3- ~ 12-구성원의 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 링을 형성하고;
각 경우에서 R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 H, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴, C_6-12아릴킬, -C(=O)R⁵, OC(=O)R⁵, -C(=O)OR⁵, OR⁵, SR⁵, -S(=O)R⁵, -S(=O)₂R⁵, -S(=O)2NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(=O)NR⁵R⁶, -NR⁵-C(=O)R⁶, -NR⁵-C(=O)OR⁶, -NR⁵-S(=O)₂-R⁶, -NR⁵-C(=O)-NR⁵R⁶, -C_1-6알킬렌-NR⁵R⁶, -C_1-6알킬렌-O(P=O)(OH)₂ 및 -O-C_1-6알킬렌-NR⁵R⁶로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며;
상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클릭 하이드로카빌, 탄화수소 링, 헤테로시클릴, 헤테로사이클, 아릴, 방향족 링, 헤테로아릴, 헤테로방향족 링 및 아릴킬은 각 경우에서 할로겐, 히드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴, C_6-12아릴킬, =N-OR⁵, -C(=NH)NH₂, -C(=O)R⁵, -OC(=O)R⁵, -C(=O)OR⁵, -OR⁵, -SR⁵, -S(=O)R⁵, -S(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C(=O)NR⁵R⁶, -NR⁵-C(=O)R⁶, -NR⁵-C(=O)OR⁶, -NR⁵-S(=O)₂-R⁶, -NR⁵-C(=O)-NR⁵R⁶, -C_1-6알킬렌-NR⁵R⁶ 및 -O-C_1-6알킬렌-NR⁵R⁶로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 알킬, 사이클릭 하이드로카빌, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴킬은 할로겐, 히드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, C_3-6 사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴 및 C_6-12 아릴킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 추가 치환되며;
각 경우에서 R⁵ 및 R⁶은 H, 알킬, C_3-10사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴 및 C_6-12아릴킬로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며;
각 경우에서 m은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
n은 0, 1 또는 2의 정수이며;
i는 0, 1 또는 2의 정수이며; 그리고
g는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.
청구항 9에 있어서, 이때 상기 ROCK2 억제제는 화학식 II 내지 IX의 화합물:

또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-산화물 또는 동위원소 표지된 이들의 화합물이며, 이때 링 A, 링 B, 링 D, R, R¹, R^1a, R^1b, R², R³, R⁴, R⁷, R^7', R⁸, R⁹, R¹⁰, n 및 m은 각각 상기에서 정의된, 방법.
청구항 9에 있어서, 이때 상기 ROCK2 억제제는 화학식 X 또는 화학식 XI의 화합물, 또는 이의약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-산화물 또는 동위원소 표지된 화합물이며:

또는

이때:
R은 H 및 C_1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
링 D는 포화 또는 부분 불포화 3- ~ 10-구성원의 헤테로사이클, C_6-10 아릴, 또는 5- ~ 10-구성원의 헤테로방향족 링이며, 바람직하게는

페닐 링, N-메틸피롤 링, 퓨란 링 또는 티오펜 링이며;
R²는 H 및 C_1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
각 경우에서 R³, R⁴, R⁷, R^7′ 및 R⁸은 H, 할로겐, -NH₂, -OH, C_1-6알킬 및 -OR⁵로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며;
각 경우에서 R⁹ 및 R¹⁰은 H, 할로겐, C_1-6 알킬, C_2-6알케닐, C_3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴, C_6-12 아릴킬, -C(=O)R⁵ 그리고 -C_1-6 알킬렌-O(P=O)(OH)₂로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며;
상기 알킬, 알케닐, 사이클릭 하이드로카빌, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로방향족 링 및 아릴킬은 각 경우에서 할로겐, C_1-6 알킬 및 -OR⁵로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되며;
R⁵ 및 R⁶은 각 경우에서 H, C_1-6 알킬, C_3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3- ~ 10-구성원의 헤테로시클릴, C_6-10 아릴, 5- ~ 14-구성원의 헤테로아릴 및 C_6-12 아릴킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
각 경우에서 m은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; 그리고
n은 0, 1 또는 2의 정수이다.
청구항 9 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 이때 각 경우에서 R⁵ 및 R⁶은 H, 메틸 및 에틸로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는, 방법.
청구항 9 내지 12 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 각 경우에서 R³, R⁴, R⁷, R^7′ 및 R⁸은 H, F, Cl, Br, -NH₂, -OH, 메틸, 트리플루오르메틸, -CH₂-Ph, 메톡시, 에톡시 및 -CH₂OCH₃로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는, 방법.
청구항 9 내지 13 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 각 경우에서 R⁹ 및 R¹⁰은 다음으로 구성된 군에서 선택되는 방법: H, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 옥세타닐, 모노플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 아세틸, -OCH₂CHF₂, CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂-O(P=O)(OH)₂
청구항 9에 있어서, 이때 상기 ROCK2 억제제는 화학식 XII을 갖는 화합물 (6-(4-((4-(1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논

또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-산화물 또는 동위원소 표지된 이들의 화합물인, 방법.
청구항 1 내지 15 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 바이러스 감염은 코로나바이러스가 원인인, 방법.
청구항 16에 있어서, 이때 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 또는 MERS-CoV가 원인인, 방법.
청구항 17에 있어서, 이때 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV-2가 원인인, 방법.
청구항 18에 있어서, 이때 상기 바이러스 감염은 SARS-CoV-2 변이체 델타 및/또는 SARS-CoV-2 변이체 오미크론이 원인인, 방법.
청구항 9 내지 19 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 바이러스 감염으로 인한 후유증에는 피로, 호흡곤란, 기침, 관절통, 근육통, 두통, 흉통, 발열, 심계항진, 심근염증, 심실기능장애, 뇌졸중, 폐기능 이상, 섬유증, 신장 기능 장애 발진, 탈모증, 후각 및/또는 미각 기능 장애, 수면 조절 장애, 변경된 인지 장애, 기억 장애, 우울증, 불안, 기분 변화 및 이들의 조합으로 구성된 군 중 하나 또는 그 이상이 내포된, 방법.
청구항 9 내지 19 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 후유증은 섬유증인, 방법.
청구항 1 내지 21 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ROCK2 억제제는 상기 환자에게 일일 약 200mg 내지 약 500mg의 총 용량으로 투여되는, 방법.
청구항 22에 있어서, 이때 상기 ROCK2 억제제는 일일 약 200mg의 총 용량으로 상기 환자에게 투여되는, 방법.
청구항 22에 있어서, 이때 상기 ROCK2 억제제는 일일 약 300mg의 총 용량으로 상기 환자에게 투여되는, 방법.
청구항 22에 있어서, 이때 상기 ROCK2 억제제는 일일 약 400mg의 총 용량으로 상기 환자에게 투여되는, 방법.
청구항 22에 있어서, 이때 상기 ROCK2 억제제는 일일 약 500mg의 총 용량으로 상기 환자에게 투여되는, 방법.
청구항 22-26 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ROCK2 억제제는 일일 1회 투여되는, 방법.
청구항 22-26 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ROCK2 억제제는 일일 2회 투여되는, 방법.
청구항 1-28 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ROCK2 억제제는 환자가 바이러스 감염을 야기하는 바이러스에 첫 노출된 후 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 28시간, 약 72시간, 약 96시간, 또는 약 120 시간 이내에 이 환자에게 투여되는, 방법.
청구항 1-28 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ROCK2 억제제는 환자에게서 바이러스 감염에 의해 야기된 후유증이 발달된 후 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 28시간, 약 72시간, 약 96시간, 또는 약 120 시간 이내에 이 환자에게 투여되는, 방법.
청구항 30에 있어서, 이때 상기 ROCK2 억제제는 상기 후유증이 가라앉은 후, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 또는 약 10주 동안 해당 환자에게 투여되는, 방법.