KR20240008903A - 향정신성 작용제 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본원에는 대상체에서 도파민 및/또는 세로토닌 (예컨대, 5-HT2a, 5-HT7) 및/또는 알파 2 수용체를 길항작용하기 위한 단독으로 또는 다른 CNS 활성제와의 조합으로의 아미술프리드 유도체 및 그의 제약 조성물의 신규 용도가 개시된다. 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물은 단독으로 또는 다른 CNS 활성제와의 조합으로, 대상체에서 도파민 및/또는 세로토닌 (예컨대, 5-HT2a, 5-HT7) 및/또는 α2 수용체의 조정에 반응성이 있는 하나 이상의 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물은 단독으로 또는 다른 CNS 활성제와의 조합으로 뇌에서 도파민 및/또는 세로토닌의 수준의 이상과 연관된 하나 이상의 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 5월 18일 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/189,905의 이익을 청구하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 신경정신적 및/또는 심리적 질환 또는 장애의 치료를 위한 제약 조성물 및 방법의 분야에 관한 것이다.
정신분열증은 인구의 약 1퍼센트에 영향을 미치는 만성 쇠약 정신 질환이다. 상기 질환은 망상적 행동, 기능장애적 사고, 불안한 신체 움직임, 사회적 위축, 및 우울증으로 나타난다. 정신분열증 환자는 삶의 질의 현저한 감소를 겪고, 일반 인구보다 자살할 가능성이 10배 높다.
도파민 (특히 D2 및 D3) 길항제는 정신분열증의 증상을 개선하는 것으로서 널리 알려져 있으며, 수십년 동안 그와 같이 임상적으로 사용되어 왔다. 지난 20년 동안 정신분열증의 치료는, 많은 정신 질환과 마찬가지로, 세로토닌성 및 아드레날린성을 포함한 다수의 수용체에 결속함으로써 이익을 얻는 것으로 알려져 왔다. 정신분열증을 치료하는, 문자 그대로, 수십 개의 승인된 약물에도 불구하고 상기 질환은 많은 환자에서 불량하게 치료되어 방치된다. 현행 의약의 부작용은 하기를 포함한다: 이상운동증, 정좌불능, 체중 증가, 기분 장애, 성기능 장애, 진정, 기립성 저혈압, 침 분비 과다, 및 (일부 경우에) 무과립구증.
아미술프리드 (4-아미노-N-(((1-에틸-2-피롤리디닐)메틸)-5-(에틸술포닐))-2-메톡시벤즈아미드)는 1981년에 특허를 받은 항정신병제이다. 아미술프리드는 인간 도파민성 D2 (Ki 2.8 nM) 및 D3 (Ki 3.2 nM) 수용체 하위유형에 선택적으로 결합하며, D1, D4 및 D5 수용체 하위유형에 대해서는 어떠한 친화도도 없다. 전형적 및 비전형적 신경이완제와 달리, 아미술프리드는 세로토닌, 알파-아드레날린성, 히스타민 수용체 하위유형, 무스카린성 수용체 및 시그마 부위에 대한 낮은 친화도를 나타내지만, 아미술프리드는 또한 낮은 두 자릿수의 nM Ki로 5-HT2B 및 HT7a 수용체에 결합하는 것으로 입증되었다. 5-HT 수용체에 결합하는 아미술프리드의 이러한 능력은 (정신분열증 환자에서 때때로 나타나는) 우울증의 증상을 치료하고, 인지를 개선시키는 아미술프리드의 능력을 유발하는 것으로 여겨지며, 정신분열증의 음성 증상을 치료하는 아미술프리드의 능력을 설명할 수 있다. 흥미롭게도, 다른 항정신병제와 비교하여, 아미술프리드는 5-HT2a 수용체에서 어떠한 활성도 갖지 않는 것으로 나타났다.
아미술프리드의 고유한 특성에도 불구하고, 상기 약물은 뇌의 수용체와 상호작용하기 위해 혈액 뇌 장벽 (BBB)을 통과하는 데 낮은 능력을 갖는다. 2014년 연구에서, PAMPA 막을 가로지르는 아미술프리드의 수동 확산 (Pe로서 측정됨)은 시험된 정신과 약물 30개 중 가장 낮았다. 따라서, 아미술프리드의 투여는 전형적으로 400 내지 800mg/d (그러나 최대 1,200mg/일이 드물지 않음)로, 높다. 그러한 고용량은 치료된 대상체에게 유해 효과를 유발할 수 있다.
본원에는 아미술프리드 유도체 및 그의 제약 조성물의 용도가 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 도파민 및/또는 세로토닌 길항제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 아미술프리드와 비교하여 개선된 막 (예컨대, BBB) 투과성을 갖는다. 특정 실시양태에서, 아미술프리드 유도체는 중추 신경계 (CNS) 도파민 및/또는 세로토닌 길항제로서 작용할 수 있다. 이들 아미술프리드 유도체는 본원에 개시된 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 구조를 가지며, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체 (예컨대, 화학식 IA-S, 화학식 IA-R, 화학식 IB-S, 화학식 IB-R, IC-S, 및 화학식 IC-R), 또는 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC, 화학식 IA-S, 화학식 IA-R, 화학식 IB-S, 화학식 IB-R, 화학식 IC-S, 또는 화학식 IC-R의 구조의 중수소화 유사체를 포함한다.
본원에는 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 단위 용량이 제공되고, 단위 용량은 치료 유효량의 아미술프리드 유도체를 포함하는 제약 조성물을 포함하며, 상기 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 10 mg 내지 약 225 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 175 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 125 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 75 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 250 mg, 약 25 mg 내지 약 225 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 25 mg 내지 약 175 mg, 약 25 mg 내지 약 150 mg, 약 25 mg 내지 약 125 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 75 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 50 mg 내지 약 225 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 175 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 125 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 75 mg, 약 75 mg 내지 약 250 mg, 약 75 mg 내지 약 225 mg, 약 75 mg 내지 약 200 mg, 약 75 mg 내지 약 175 mg, 약 75 mg 내지 약 150 mg, 약 75 mg 내지 약 125 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 225 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 175 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 250 mg, 약 125 mg 내지 약 225 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 125 mg 내지 약 175 mg, 약 125 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 150 mg 내지 약 175 mg, 약 175 mg 내지 약 250 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 200 mg 내지 약 225 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg 또는 약 250 mg이다.
또한 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 도파민 및/또는 세로토닌 (예컨대, 5-HT2a, 5-HT7) 및/또는 알파-2 아드레날린성 (α2) 수용체 길항제를 대상체의 뇌로 전달시키기 위한 방법을 제공하고; 뇌의 도파민 및/또는 세로토닌 및/또는 α2 수용체 길항제 수준은 대상체에게 대등한 용량으로 아미술프리드를 투여하는 경우보다 높다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 1, 2, 3, 또는 4회 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 1, 2, 3, 또는 4회 단위 용량을 1일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 또는 1주 1회 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단위 용량은 50 mg, 75 mg 또는 100 mg이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 치료된 대상체로부터 측정된 선조체 도파민 RO% 또는 미상핵 및 피각의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO%를 약 60% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 85%, 또는 약 40% 내지 약 90%로 달성시키기 위해 아미술프리드 유도체의 용량을 조절하는 것을 추가로 포함한다.
또한 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물을 개별적으로 또는 다른 CNS 활성제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 도파민 및/또는 세로토닌 (예컨대, 5-HT2a, 5-HT7) 및/또는 α2 수용체를 길항작용하기 위한 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 1, 2, 3, 또는 4회 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 1, 2, 3, 또는 4회 단위 용량을 1일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 또는 1주 1회 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 단위 용량은 50 mg, 75 mg 또는 100 mg이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 치료된 대상체로부터 측정된 선조체 도파민 RO% 또는 미상핵 및 피각의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO%를 약 60% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 85%, 또는 약 40% 내지 약 90%로 달성시키기 위해 아미술프리드 유도체의 용량을 조절하는 것을 추가로 포함한다.
또한 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물을 개별적으로 또는 다른 CNS 활성제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 도파민 및/또는 세로토닌 (예컨대, 5-HT2a, 5-HT7) 및/또는 α2 수용체의 조정에 반응성이 있는 하나 이상의 상태를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 1, 2, 3, 또는 4회 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 1, 2, 3, 또는 4회 단위 용량을 1일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 또는 1주 1회 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 단위 용량은 50 mg, 75 mg 또는 100 mg이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 치료된 대상체로부터 측정된 선조체 도파민 RO% 또는 미상핵 및 피각의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO%를 약 60% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 85%, 또는 약 40% 내지 약 90%로 달성시키기 위해 아미술프리드 유도체의 용량을 조절하는 것을 추가로 포함한다.
또한 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물을 개별적으로 또는 다른 CNS 활성제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 뇌에서 도파민 및/또는 세로토닌의 수준의 이상과 연관된 하나 이상의 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 1, 2, 3, 또는 4회 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 1, 2, 3, 또는 4회 단위 용량을 1일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 또는 1주 1회 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 단위 용량은 50 mg, 75 mg 또는 100 mg이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 치료된 대상체로부터 측정된 선조체 도파민 RO% 또는 미상핵 및 피각의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO%를 약 60% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 85%, 또는 약 40% 내지 약 90%로 달성시키기 위해 아미술프리드 유도체의 용량을 조절하는 것을 추가로 포함한다.
도파민 및/또는 세로토닌 (예컨대, 5-HT2a, 5-HT7) 및/또는 α2 수용체의 조정에 반응성이 있는 상태 및 뇌에서 도파민 및/또는 세로토닌의 수준의 이상과 연관된 장애의 예는, 예컨대, 제한 없이, 정신 질환을 포함한다. 정신 질환의 예는, 제한 없이, 정신분열증, 정신분열증의 증상, 분열정동 장애, 양극성 장애, 우울증, 강박 장애, 파킨슨 정신 질환, 알츠하이머 정신 질환, 적대적 반항 장애, 공격성, 자살경향성, 적개심, 인격 장애, 만성 피로 증후군, 정신분열증의 우세한 음성 증상, 찰스 보닛 증후군, 자폐증, 및 투렛 장애를 포함한다.
도 1a: 인간 대상체 (n = 4)에 대한 50 mg LB-102 경구 투여의 도파민 (예컨대, D2/D3) %RO.
도 1b: 인간 대상체 (n = 3)에 대한 100 mg LB-102 경구 투여의 도파민 (예컨대, D2/D3) %RO.
도 2: 인간 대상체 (n = 4)에 대한 50mg LB-102 경구 투여 후 LB-102 (마름모), 아미술프리드 (정사각형), 및 총 벤즈아미드 (삼각형)의 혈장 농도.
도 3: 인간 대상체에 대한 각각 10 mg (큰 십자가), 50 mg (삼각형), 100 mg (정사각형), 150 mg (작은 십자가), 및 200 mg (마름모)의 LB-102 단일 경구 투여의 시간의 함수로서의 혈장 농도.
도 4a: 이전에 공개된 50 mg 아미술프리드 투여의 PK 프로파일.
도 4b: 인간 대상체에 대한 LB-102 (50 mg) 단일 경구 투여의 PK 프로파일.
도 5a: 50 mg LB-102 단일 경구 투여 후 LB-102로 치료된 대상체의 미상핵 및 피각에서의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO% 및 그의 PK 분석.
도 5b: 75 mg LB-102 단일 경구 투여 후 LB-102로 치료된 대상체의 미상핵 및 피각에서의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO% 및 그의 PK 분석.
도 5c: 100 mg LB-102 단일 경구 투여 후 LB-102로 치료된 대상체의 미상핵 및 피각에서의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO% 및 그의 PK 분석.
도 6a: 50 mg LB-102/일 경구 투여의 제4일에서의, LB-102 투여 후 LB-102로 치료된 대상체의 미상핵 및 피각에서의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO% 및 그의 PK 분석.
도 6b: 100 mg LB-102/일 경구 투여의 제4일에서의, LB-102 투여 후 LB-102로 치료된 대상체의 미상핵 및 피각에서의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO% 및 그의 PK 분석.
도 1b: 인간 대상체 (n = 3)에 대한 100 mg LB-102 경구 투여의 도파민 (예컨대, D2/D3) %RO.
도 2: 인간 대상체 (n = 4)에 대한 50mg LB-102 경구 투여 후 LB-102 (마름모), 아미술프리드 (정사각형), 및 총 벤즈아미드 (삼각형)의 혈장 농도.
도 3: 인간 대상체에 대한 각각 10 mg (큰 십자가), 50 mg (삼각형), 100 mg (정사각형), 150 mg (작은 십자가), 및 200 mg (마름모)의 LB-102 단일 경구 투여의 시간의 함수로서의 혈장 농도.
도 4a: 이전에 공개된 50 mg 아미술프리드 투여의 PK 프로파일.
도 4b: 인간 대상체에 대한 LB-102 (50 mg) 단일 경구 투여의 PK 프로파일.
도 5a: 50 mg LB-102 단일 경구 투여 후 LB-102로 치료된 대상체의 미상핵 및 피각에서의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO% 및 그의 PK 분석.
도 5b: 75 mg LB-102 단일 경구 투여 후 LB-102로 치료된 대상체의 미상핵 및 피각에서의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO% 및 그의 PK 분석.
도 5c: 100 mg LB-102 단일 경구 투여 후 LB-102로 치료된 대상체의 미상핵 및 피각에서의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO% 및 그의 PK 분석.
도 6a: 50 mg LB-102/일 경구 투여의 제4일에서의, LB-102 투여 후 LB-102로 치료된 대상체의 미상핵 및 피각에서의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO% 및 그의 PK 분석.
도 6b: 100 mg LB-102/일 경구 투여의 제4일에서의, LB-102 투여 후 LB-102로 치료된 대상체의 미상핵 및 피각에서의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO% 및 그의 PK 분석.
도파민 수용체 점유율 (RO)은 항정신병 효능의 널리 확립된 마커이다: 60 내지 75% RO는 정신분열증 환자에서 PANSS 점수의 의미있는 개선과 상관관계가 있다 [Pani, L., Pira, L., Marchese, G., 2007. “Antipsychotic efficacy: Relationship to optimal D2-receptor occupancy”, European Psychiatry, 22, 267-275.]. 본원에 개시된 바와 같이, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 (또한 아미술프리드의 4-아미노 치환 유도체, 4-아미노 아미술프리드 유도체 및 4-아미노 치환 아미술프리드 유도체로서 지칭됨)는 인간 대상체의 대뇌의 미상핵 및 피각에서 목적한 도파민 (예컨대, D2/D3) RO를 대등한 도파민 (예컨대, D2/D3) RO에 도달하기 위해 요구되는 아미술프리드의 용량보다 유의하게 낮은 투여량으로 달성하였다. 예컨대, 실시예 1을 참조하면, 50 mg 및 100 mg LB102의 단일 경구 용량은 인간 대상체의 대뇌의 미상핵/피각에서 각각 약 50% (도 1a) 및 75% (도 1b)의 D2/D3 RO를 나타냈으나, 75% 도파민 (예컨대, D2/D3) RO는 400 mg을 초과하는 용량의 아미술프리드를 요구했다. [Meisenzahl, E. M., Schmitt, G., Gruender, G., Dresel, S., Frodl, T., la Fougere, C., Scheuerecker, J. Schwarz, M., Strauss, J. Hahn, K., and Moeller, H.-J., 2008, "Striatal D2/D3 Receptor Occupancy, Clinical Response and Side Effects with Amisulpride: An Iodine-123-Iodobenzamide SPET Study, Pharmacopsychiatry, 41, 169-175.]
인간 대상체에서 LB-102의 혈장 노출은 동물 모델 및 아미술프리드에 대한 공개된 데이터와 비교하여 현저하게 기대치 이상이었다. 전임상 동물 모델에서 LB-102은 광범위하게, 최대 50%가, 아미술프리드로 탈메틸화되었다. 그러나, 실시예 2에 제시된 바와 같이, LB-102의 아미술프리드로의 대사는 인간에서 최소 (< 3%)였다 (도 2). 또한, 예컨대, 실시예 2를 참조하면, 인간 대상체에 대한 50 mg LB102 경구 투여 (도 4b)는 50 mg 아미술프리드 투여 (도 4a)로 수득된 AUC (603 ngh/mL)의 약 2.5배의 AUC (1,595 ngh/mL)를 나타냈다 [M. P. Curran and C. M. Perry "Amisulpride: a review of its use in the management of schizophrenia", Drugs, 2001, 61, 2132-2150.].
예상외로, LB-102 (50 mg SS; 및 100 mg SS)로 치료된 대상체의 미상핵, 피각, 및 시상에서의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO%는 치료가 시작되고 적어도 제4일부터 유의하게 안정화되었으나 (실시예 3, 표 3-E 및 3-F는 제4일에서의 투여 후 데이터를 요약하고; 표 3-B 및 3-D는 제1일에 투여된 제1 용량 후 데이터를 요약함), 투여 후 LB102 및 아미술프리드의 혈장 농도의 프로파일은 제1일 (도 5a 및 5c) 및 제4일 (도 5d 및 5e)에 유사하였다. 놀랍게도 LB102 및 아미술프리드의 보다 높은 혈장 농도가 보다 높은 도파민 RO%로 이어지지 않았다는 것이 관찰되었다.
본원에는 아미술프리드 유도체 및 그의 제약 조성물의 용도가 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 도파민 및/또는 세로토닌 길항제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 아미술프리드와 비교하여 개선된 막 (예컨대, BBB) 투과성을 갖는다. 특정 실시양태에서, 아미술프리드 유도체는 중추 신경계 (CNS) 도파민 및/또는 세로토닌 길항제로서 작용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 도파민 D1, D4 및/또는 D5 수용체에 비해 도파민 D2 및/또는 D3 수용체에 보다 선택적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 도파민 및/또는 세로토닌 및/또는 CNS의 α2 수용체와 상호작용할 수 있다.
이들 아미술프리드 유도체는 본원에 개시된 화학식 IA, 화학식 IB 또는 화학식 IC의 구조를 가지며, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체 (예컨대, 화학식 IA-S, 화학식 IA-R, 화학식 IB-S, 화학식 IB-R, IC-S, 및 화학식 IC-R), 또는 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC, 화학식 IA-S, 화학식 IA-R, 화학식 IB-S, 화학식 IB-R, 화학식 IC-S, 또는 화학식 IC-R의 구조의 중수소화 유사체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물의 중수소화 유사체는 화합물 중 수소 1개 이상이 중수소에 의해 대체된다. 특정 실시양태에서, 중수소화 유사체 중 1개 이상의 중수소가 천연 존재비 수준의 적어도 100배로 존재한다.
본원에는 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 1종 이상 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물이 포함하는 1종 이상의 아미술프리드 유도체는 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수하고, 이러한 제약 조성물은 또한 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 제약 조성물로서 지칭된다. 특정 실시양태에서, 용어 "실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한"은 거울상이성질체 순도 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 약 98% 이상을 의미한다.
본원에는 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 단위 용량이 제공되고, 단위 용량은 치료 유효량의 아미술프리드 유도체를 포함하는 제약 조성물을 포함하며, 치료 유효량은 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 10 mg 내지 약 225 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 175 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 125 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 75 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 250 mg, 약 25 mg 내지 약 225 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 25 mg 내지 약 175 mg, 약 25 mg 내지 약 150 mg, 약 25 mg 내지 약 125 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 75 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 50 mg 내지 약 225 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 175 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 125 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 75 mg, 약 75 mg 내지 약 250 mg, 약 75 mg 내지 약 225 mg, 약 75 mg 내지 약 200 mg, 약 75 mg 내지 약 175 mg, 약 75 mg 내지 약 150 mg, 약 75 mg 내지 약 125 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 225 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 175 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 250 mg, 약 125 mg 내지 약 225 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 125 mg 내지 약 175 mg, 약 125 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 150 mg 내지 약 175 mg, 약 175 mg 내지 약 250 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 200 mg 내지 약 225 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg 또는 약 250 mg이다.
또한 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 도파민 및/또는 세로토닌 (예컨대, 5-HT2a, 5-HT7) 및/또는 알파-2 아드레날린성 (α2) 수용체 길항제를 대상체의 뇌로 전달시키기 위한 방법을 제공하고; 뇌에서의 도파민 및/또는 세로토닌 및/또는 α2 수용체 길항제 수준은 대상체에게 대등한 용량의 아미술프리드를 투여하는 것보다 높다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 1, 2, 3, 또는 4회 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 1, 2, 3, 또는 4회 단위 용량을 1일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 또는 1주 1회 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단위 용량은 50 mg, 75 mg 또는 100 mg이다. 특정 실시양태에서, 치료된 대상체로부터 측정된 선조체 도파민 RO% 또는 미상핵 및 피각의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO %는 약 60% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 85%, 또는 약 40% 내지 약 90%이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 치료된 대상체로부터 측정된 선조체 도파민 RO% 또는 미상핵 및 피각의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO%를 약 60% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 85%, 또는 약 40% 내지 약 90%로 달성시키기 위해 아미술프리드 유도체의 용량을 조절하는 것을 추가로 포함한다.
또한 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물을 개별적으로 또는 다른 CNS 활성제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 도파민 및/또는 세로토닌 (예컨대, 5-HT2a, 5-HT7) 및/또는 α2 수용체를 길항작용하기 위한 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 1, 2, 3, 또는 4회 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 1, 2, 3, 또는 4회 단위 용량을 1일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 또는 1주 1회 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단위 용량은 50 mg, 75 mg 또는 100 mg이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 치료된 대상체로부터 측정된 선조체 도파민 RO% 또는 미상핵 및 피각의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO%를 약 60% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 85%, 또는 약 40% 내지 약 90%로 달성시키기 위해 아미술프리드 유도체의 용량을 조절하는 것을 추가로 포함한다.
또한 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물을 개별적으로 또는 다른 CNS 활성제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 도파민 및/또는 세로토닌 (예컨대, 5-HT2a, 5-HT7) 및/또는 α2 수용체의 조정에 반응성이 있는 하나 이상의 상태를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 1, 2, 3, 또는 4회 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 1, 2, 3, 또는 4회 단위 용량을 1일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 또는 1주 1회 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 단위 용량은 50 mg, 75 mg 또는 100 mg이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 치료된 대상체로부터 측정된 선조체 도파민 RO% 또는 미상핵 및 피각의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO%를 약 60% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 85%, 또는 약 40% 내지 약 90%로 달성시키기 위해 아미술프리드 유도체의 용량을 조절하는 것을 추가로 포함한다.
또한 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물을 개별적으로 또는 다른 CNS 활성제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 뇌에서 도파민 및/또는 세로토닌의 수준의 이상과 연관된 하나 이상의 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 1, 2, 3, 또는 4회 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 1, 2, 3, 또는 4회 단위 용량을 1일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 또는 1주 1회 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 단위 용량은 50 mg, 75 mg 또는 100 mg이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 치료된 대상체로부터 측정된 선조체 도파민 RO% 또는 미상핵 및 피각의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO%를 약 60% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 85%, 또는 약 40% 내지 약 90%로 달성시키기 위해 아미술프리드 유도체의 용량을 조절하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 개시된 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 하기를 추가로 포함한다:
a) 아미술프리드 유도체의 제1 단위 용량을 대상체에게 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 1주 동안 1일 1회 투여하는 단계;
b) 대상체의 미상핵 및 피각의 제1 평균 도파민 RO%를 수득하는 단계;
c) 대상체의 제1 선조체 도파민 RO% 또는 미상핵 및 피각의 제1 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO%가 약 60% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 85%, 또는 약 40% 내지 약 90%의 미리 결정된 범위 밖에 있을 경우 아미술프리드 유도체의 제2 용량을 대상체에게 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 1주 동안 1일 1회 투여하는 단계;
d) 대상체의 제2 선조체 도파민 RO% 또는 미상핵 및 피각의 제2 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO%를 수득하는 단계; 및
e) 대상체의 선조체 도파민 RO% 또는 미상핵 및 피각의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO%가 미리 결정된 범위 (예컨대, 약 60% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 85%, 또는 약 40% 내지 약 90%)에 속할 때까지 단계 c) 및 d)를 반복하는 단계.
도파민 및/또는 세로토닌 (예컨대, 5-HT2a, 5-HT7) 및/또는 α2 수용체의 조정에 반응성이 있는 상태 및 뇌에서 도파민 및/또는 세로토닌의 수준의 이상과 연관된 장애의 예는, 예컨대, 제한 없이, 정신 질환을 포함한다. 정신 질환의 예는, 제한 없이, 정신분열증, 정신분열증의 증상, 분열정동 장애, 양극성 장애, 우울증, 강박 장애, 파킨슨 정신 질환, 알츠하이머 정신 질환, 적대적 반항 장애, 공격성, 자살경향성, 적개심, 인격 장애, 만성 피로 증후군, 정신분열증의 우세한 음성 증상, 찰스 보닛 증후군, 자폐증, 및 투렛 장애를 포함한다.
4-아미노 치환 아미술프리드 유도체
특정 실시양태에서, 아미술프리드 유도체는 하기 화학식 IA:
의 구조를 갖는 아미술프리드의 4-아미노 치환 유도체이며 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 입체이성질체를 포함하고, X 및 Z는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬 (분지형 또는 비분지형, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 및 s-부틸), 알케닐 (분지형 또는 비분지형, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 및 s-부틸), 알키닐 (분지형 또는 비분지형, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 및 s-부틸), 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실), 시클로알킬알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 및 시클로펜틸에틸), 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴 (예컨대, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 및 비페닐), 아릴알킬 (예컨대, -CH2C6H5, 및 -C2H5C6H5), 헤테로아릴알킬 (예컨대, -CH2C6H4N, 및 -C2H5C6H4N), 및 1개 또는 2개 또는 3개 이상의 헤테로 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 (예컨대 피리딘, 피롤, 푸란, 티오펜 또는 피리미딘)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로아릴 기는 임의로 할로겐 예컨대 염소, 브로민 및 플루오린, 아민, 히드록시 기, 카르복실산, 니트로 기, 카르보닐 및 본원에 정의된 다른 알킬 및 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 추가로 치환되고; 단, X 및 Z 중 적어도 1개는 수소가 아니다.
특정 실시양태에서, 아미술프리드의 4-아미노 치환 유도체는 하기 화학식 IA-R:
의 구조를 갖는 입체이성질체이며 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, X 및 Z는 화학식 IA에 대해 상기 정의된 바와 동일하게 정의된다.
특정 실시양태에서, 아미술프리드의 4-아미노 치환 유도체는 하기 화학식 IA-S:
의 구조를 갖는 입체이성질체이며 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, X 및 Z는 화학식 IA에 대해 상기 정의된 바와 동일하게 정의된다.
특정 실시양태에서, 아미술프리드 유도체는 하기 화학식 IB:
의 구조를 갖는 아미술프리드의 4-아미노 치환 유도체이며 그의 제약상 허용되는 염 및 입체이성질체를 포함하고, Z는 화학식 IA에 대해 상기 정의된 바와 동일하게 정의되며, 단 Z는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 아미술프리드의 4-아미노 치환 유도체는 하기 화학식 IB-R:
의 구조를 갖는 입체이성질체이며 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, Z는 화학식 IA에 대해 상기 정의된 바와 동일하게 정의되며, 단 Z는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 아미술프리드의 4-아미노 치환 유도체는 하기 화학식 IB-S:
의 구조를 갖는 입체이성질체이며 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, Z는 화학식 IA에 대해 상기 정의된 바와 동일하게 정의되며, 단 Z는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 아미술프리드 유도체는 하기 화학식 IC:
의 구조를 가지며 그의 제약상 허용되는 염 및 입체이성질체를 포함하고, Z는 화학식 IA에 대해 상기 정의된 바와 동일하게 정의되며, 단 Z는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 아미술프리드 유도체는 하기 화학식 IC-R:
의 구조를 갖는 입체이성질체이며 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, Z는 화학식 IA에 대해 상기 정의된 바와 동일하게 정의되며, 단 Z는 H가 아니다.
특정 실시양태에서, 아미술프리드 유도체는 하기 화학식 IC-S:
의 구조를 갖는 입체이성질체이며 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, Z는 화학식 IA에 대해 상기 정의된 바와 동일하게 정의되며, 단 Z는 H가 아니다.
본원에 사용된 단수 형태의 표현은 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 예컨대, 용어 "세포"는 그의 혼합물을 포함하는, 복수의 세포를 포함한다. 유사하게, 본원에 기재된 바와 같은 의약의 제조의 처리를 위한 "화합물"의 사용은 달리 명백하게 지시하지 않는 한 그러한 처리 또는 제조를 위해 본 발명의 화합물 1종 또는 그 이상을 사용하는 것을 고려한다.
본원에 사용된 용어 "포함하는"은 조성물 및 방법이 언급된 요소를 포함하지만, 다른 것을 제외하는 것은 아니라는 의미로 의도된다. 따라서, 본원에 정의된 바와 같은 요소로 본질적으로 이루어지는 조성물은 단리 및 정제 방법으로부터의 미량 오염물 및 제약상 허용되는 담체, 예컨대 포스페이트 완충 염수, 보존제 등을 배제하지 않을 것이다. 용어 "-로 이루어진"은 다른 성분의 미량 요소 및 본 발명의 조성물을 투여하기 위한 실질적인 방법 단계를 넘어서는 것을 배제하는 것을 의미한다. 각각의 상기 연결 용어에 의해 정의된 실시양태는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진, 불포화를 함유하지 않는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소 원자 (예컨대, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자)를 갖고, 분자의 나머지에 단일 결합에 의해 부착된 기를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, s-부틸, n-펜틸, 및 s-펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄형 또는 분지형 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알케닐"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 기, 예컨대, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 및 2-부테닐을 지칭한다.
용어 "알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알키닐"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개 범위의 탄소 원자 (예컨대, 2 내지 10, 2 내지 10개의 탄소 원자)를 갖는 기, 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐을 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 탄소 원자로 된 비-방향족 모노 또는 멀티시클릭 고리계, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 나타낸다.
용어 "시클로알킬알킬"은 상기 정의된 알킬 기에 직접 결합된 상기 정의된 시클로알킬 기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 6 내지 20개 범위의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 멀티-시클릭 방향족 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 및 비페닐을 지칭한다.
용어 "아릴알킬"은 상기 정의된 알킬 기에 직접 결합된 상기 정의된 아릴 기, 예컨대, -CH2C6H5 및 -C2H5C6H5를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴"은 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자로 이루어진, 비-방향족 3 내지 15원 고리 라디칼을 지칭한다. 상기 헤테로시클릭 고리 라디칼은 융합, 가교된 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있는, 모노-, 비-, 트리- 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리 라디칼의 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴알킬"은 상기 정의된 알킬 기에 직접 결합된 상기 정의된 헤테로시클릴 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 원자로서 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 5-14원의 방향족 고리를 지칭한다. 헤테로아릴은 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리계일 수 있다. 이러한 헤테로아릴 고리 라디칼의 예는 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 퀴놀릴, 및 이소퀴놀릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 상기 정의된 알킬 기에 직접 결합된 상기 정의된 헤테로아릴 기, 예컨대 -CH2C6H4N 및 -C2H5C6H4N을 지칭한다.
용어 "대상체"는 포유동물, 예컨대 가정 애완 동물 (예컨대, 개 또는 고양이), 또는 인간을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
용어 "유효량"은, 질환을 치료하기 위해 대상체 또는 환자에게 투여되는 경우, 그러한 질환을 위한 치료를 수행하기에 충분한 양을 지칭한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 (1) 질환의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환을 억제하는 것 (예컨대, 병리상태 및/또는 증상의 추가 발생을 정지시키는 것), (2) 질환의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 상기 질환을 호전시키는 것 (예컨대, 병리상태 및/또는 증상을 역전시키는 것), 및/또는 (3) 질환의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환의 임의의 측정가능한 감소를 수행하는 것을 포함한다.
용어 "제약상 허용되는 담체"는 그것이 투여되는 환자에서 알레르기 반응 또는 다른 바람직하지 않은 효과를 유발하지 않고 제제의 다른 성분과 상용가능한 담체를 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 예컨대, 투여의 의도된 형태에 대해 적합하게 선택되고, 통상적인 제약 실무와 일치하는 제약 희석제, 부형제 또는 담체를 포함한다. 예컨대, 고체 담체/희석제는 검, 전분 (예컨대, 옥수수 전분, 예비젤라틴화 전분), 당 (예컨대, 락토스, 만니톨, 수크로스, 덱스트로스), 셀룰로스 물질 (예컨대, 미세결정질 셀룰로스), 아크릴레이트 (예컨대, 폴리메틸아크릴레이트), 탄산칼슘, 산화마그네슘, 활석, 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 담체는 치료제의 보관 수명 또는 유효성을 개선하는 미량의 보조 물질 예컨대 습윤제 또는 유화제, 보존제 또는 완충제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "염"은 상기 염이 아미술프리드 유도체의 화합물로 형성되고 제약상 허용되는 한 제한되지 않는다; 염의 바람직한 예는 히드로할라이드 염 (예컨대, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드 등), 무기 산 염 (예컨대, 술페이트 염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등), 유기 카르복실레이트 염 (예컨대, 아세테이트 염, 말레에이트 염, 타르트레이트 염, 푸마레이트 염, 시트레이트 염 등), 유기 술포네이트 염 (예컨대, 메탄술포네이트 염, 에탄술포네이트 염, 벤젠술포네이트 염, 톨루엔술포네이트 염, 캄포르술포네이트 염 등), 아미노산 염 (예컨대, 아스파르테이트 염, 글루타메이트 염 등), 4급 암모늄 염 등을 포함한다. 또한, 히드로클로라이드 염, 술페이트 염, 메탄술포네이트 염, 아세테이트 염 등은 본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 "약리학상 허용되는 염"으로서 바람직하다.
본원에 개시된 아미술프리드 유도체의 이성질체 (예컨대, 기하이성질체, 광학이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 등)는 예컨대 재결정화, 광학 분해 예컨대 부분입체이성질체 염 방법, 효소 분별 방법, 다양한 크로마토그래피 (예컨대, 박층 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 유리 크로마토그래피 등)을 포함한 일반적 분리 수단을 사용하여, 단일 이성질체로 정제될 수 있다.
제약 제제 및 투여 경로
본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 경구 및 주사 (예컨대 피하, 정맥내 및 복강내)를 포함한 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 본원에 개시된 방법에서의 사용을 위해 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 허용되는 제약 절차 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Eaton, Pa. (1985)]에 기재된 것에 따라 제조될 수 있고, 상기 문헌은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 고체 형태 또는 액체 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 둘 다에서, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 화합물은 화합물을 산 및 화합물을 비활성화시킬 수 있는 다른 천연 상태의 작용으로부터 보호하는 물질로 코팅될 수 있다. 본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 수용액, 액체 분산액, (섭취가능한) 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 및 웨이퍼로서 제제화될 수 있다. 경구 투여 형태는 관련 기술분야에 공지된 부형제, 예컨대 결합제, 붕해제, 향미제, 항산화제, 및 보존제를 포함할 수 있다. 액체 투여 형태는 희석제 예컨대 염수 또는 수성 완충제를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 아미술프리드 유도체는 또한 주사로 투여될 수 있다. 주사에 적합한 제제는 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 제약 조성물은 멸균이고 용이한 시린지성이 존재하는 정도까지 유체일 수 있다. 이는 제조 및 저장의 조건 하에서 안정적이고 미생물 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대하여 보존될 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 예컨대 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예컨대, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예컨대, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 및 아스코르브산에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우에서, 조성물에 등장화제, 예컨대, 당, 염화나트륨, 또는 폴리알콜 예컨대 만니톨 및 소르비톨을 포함하는 것은 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 일어날 수 있다.
멸균 주사액은 치료 화합물을 요구량의 적절한 용매에 상기 열거된 성분 중 1종 또는 조합과 함께 혼입시킨 후, 필요에 따라, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 치료 화합물을 베이직 분산 매질 및 상기 열거된 성분 중의 다른 요구 성분을 함유하는 멸균 담체에 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 활성 성분 (즉, 치료 화합물) 및 임의의 추가의 목적한 성분의 분말을 그 성분의 사전 멸균-여과된 용액으로부터 수득하는 진공 건조 및 동결-건조를 포함한다.
대상체에게 투여되는 화합물의 실제 투여량은 물리적 및 생리적 인자 예컨대 연령, 성별, 체중, 상태의 중증도, 치료되는 질환의 유형, 이전의 또는 공동 치료적 개입, 대상체 특발증 및 투여 경로에 의해 결정될 수 있다. 이들 인자는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 투여에 대한 책임이 있는 진료의는 전형적으로 개별 대상체를 위한 조성물 중 활성 성분의 농도 및 적절한 용량을 결정할 것이다.
한 실시양태에서, 인간 대상체는 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 1일 용량을 투여받는다.
아미술프리드 유도체의 단일 또는 다중 용량이 고려된다. 다중 용량의 전달을 위한 바람직한 시간 간격은 상용 실험만을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 예컨대, 대상체는 대략 12시간 간격으로 매일 2회 용량을 투여받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 아미술프리드 유도체는 1일 1회 투여된다.
본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물은 상용 스케줄로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 상용 스케줄은 미리 결정된 지정된 시간 주기를 지칭한다. 상용 스케줄은 상기 스케줄이 미리 결정되는 한, 동일하거나 다른 길이의 시간 주기를 포함할 수 있다. 예컨대, 상용 스케줄은 1일 2회, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 1주 기준, 1개월 기준 또는 그 사이의 임의의 설정 일수 또는 주수로의 투여를 포함할 수 있다. 대안적으로, 미리 결정된 상용 스케줄은 제1 주 동안 1일 2회 기준으로 투여 후, 수개월 동안 매일 기준 투여를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물 작용제(들)가 경구로 복용될 수 있고 상기 복용 시기는 음식물 섭취에 의존성이거나 의존성이지 않은 것으로 제공한다. 따라서, 예컨대, 작용제는 매일 아침 및/또는 매일 저녁에, 대상체가 식사 이후 또는 이전인지 관계없이 복용될 수 있다.
조합 요법
단독요법으로서 사용되는 것 이외에, 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물은 조합 요법으로 또한 사용될 수 있다. 효과적인 조합 요법은 작용제 둘 다를 포함하는 단일 제약 조성물 또는 약리학적 제제, 또는 동시에 투여되는, 한 조성물은 본 발명의 화합물을 포함하고, 다른 조성물은 제2 작용제를 포함하는, 두 개별 제약 조성물 또는 약리학적 제제에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, 상기 요법은 수분 내지 수개월 범위의 간격을 두고 다른 작용제 치료에 선행하거나 후속될 수 있다.
추가의 작용제 또는 작용제들은 심리 장애를 치료하는 데 유용한 임의의 작용제 또는 작용제들, 예컨대 도파민, 세로토닌, 히스타민 또는 글루타메이트의 불균형을 치료하는 데 유용한 임의의 작용제 또는 작용제들 및/또는 α2로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 추가의 작용제 또는 작용제들은 심리적 기능을 개선시키는 데 유용한 것, 예컨대, 항정신병제, 예컨대 퀘티아핀, 게오돈, 지프렉사, 라투다, 올란자핀, 리스페리돈, 일로페리돈, 지프라시돈, 클로자핀, 할로페리돌, 클로르프로마진, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 파록세틴, 플루옥세틴, 플루복사민, 세르트랄린, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 밀나시프란, 벤라팍신, 빌라조돈, 및 그의 조합이다.
실시양태 및 예시적인 예와 관련하여 본 발명을 기재하였으나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 명세서에 개시된 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않는, 기재되고 예시된 본 발명에 대한 변형을 이해할 것이다. 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시되었으나 본 발명의 범주를 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 해석되도록 의도되지 않았으며, 해석되어서는 안된다. 실시예는 통상적인 방법의 상세한 설명을 포함하지 않는다. 이러한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되었고 여러 문헌에 기재되어 있다. 또한, 상기 및 하기 실시예에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 본원에 제시되는 것처럼, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
실시예
실시예 1: 건강한 인간 대상체에 대한 LB-102 투여의 D2/D3 RO 분석
건강한 지원자는 50 mg (n = 4) 또는 100 mg (n = 3)의 LB-102를 경구 투여받았고 기준선, LB-102 투여 후 2.5, 7.5 및 23.5시간에서의 동적 11C 라클로프리드 PET 스캔을 수득하여 D2/D3 RO (표 1-A 및 1-B)를 제공하였다. 또한 미상핵 (마름모) 및 피각 (정사각형)의 D2/D3 RO를 제시하는 도 1a (50 mg) 및 1b (100 mg)를 참조.
실시예 2: 건강한 인간 대상체에 대한 LB-102 투여의 PK 분석
I) 인간 대상체에 대한 50 mg의 LB-102 경구 투여 후 LB-102 (마름모), 아미술프리드 (정사각형) 및 총 벤즈아미드 (삼각형)의 혈장 농도를 수득하여 도 2 (n = 4)에 제시하였다.
II) 연구 설계 및 대상체
본 연구는 모든 임상시험 심사 위원회 규정을 준수하여 단일 현장에서 수행되었다. 모든 지역 규정 및 우수 임상 관리기준을 준수하였다.
BMI ≥ 18 및 ≤ 30 kg/m2를 갖는 18 내지 55세의 건강한 여성 및 남성이 연구에 등록되었다. 배제 기준은 하기를 포함하였다: 정신 장애의 병력 또는 존재, 약물 또는 알콜 남용, QT 연장 또는 심박장애 병력, ≥ 126 mg/dL의 공복 혈액 글루코스 수준, 또는 약물 또는 그의 대사물에 대한 기지의 알레르기. 상기 연구는 2 부분 연구로 계획되었다. 부분 A는 5개의 단일 상승 용량 군으로서, 각각의 군은 8명의 대상체로 구성되었다. 부분 B는 3개의 다중 상승 용량 군으로서, 7일 동안 1일 2회 용량 (총 13회 용량)으로, 각각의 군은 8명의 대상체로 구성되었다. 모든 대상체는 3:1 약물:위약으로 무작위화하였다. 연구의 1차 종점은 안전성이고, 약동학을 2차 목적으로 하였다.
인구통계
총 64명의 건강한 지원자가 본 연구에 등록되었고, 인구통계 데이터가 표 2-A에 요약되어 있다. 평균 연령 및 여성/남성 비, 또한 아프리카계 미국인/흑인 대상체의 우세에 있어 치료군과 위약군 사이의 수치 차이가 있었다: BMI는 잘 매칭되되었다.
표 2-A: 등록된 대상체의 인구통계학적 특성.
표 2-B: LB-102 단일 투여로부터의 PK 파라미터 요약 (평균 (SD))
표 2-C: LB-102 다중 투여로부터의 PK 파라미터 요약 (평균 (SD)), 여기서 인간 대상체는 목적한 용량을 매 12시간마다 투여받았다.
LB-102의 혈장 농도는 인간 대상체에 대한 각각 10 mg (큰 십자가), 50 mg (삼각형), 100 mg (정사각형), 150 mg (작은 십자가) 및 200 mg (마름모)의 LB-102의 단일 경구 투여에 대하여 시간의 함수로서 수득되었고, 도 3에 추가로 제공된다.
인간 대상체에 대한 LB-102 (50 mg) 단일 경구 투여의 PK 프로파일 (도 4b)은, 이전에 공개된 50 mg 아미술프리드 투여의 PK 프로파일 (도 4a)로부터 수득된 AUC (603 ngh/mL)의 약 2.5배의 AUC (1,595 ngh/mL)를 나타냈다.
경구 투여된 LB-102는 빠르게 흡수되었고 노출은 용량 비례 방식보다 약간 크게 증가하였다. 본 연구의 MAD 부분에서 LB-102의 최저 농도는 제4일의 아침 용량 이전에 평탄화되었으며 용량 수준에 걸쳐 약간 내지 중등도의 축적을 나타냈다.
LB-102의 혈장 노출은 동물 모델 및 아미술프리드에 대한 공개 데이터와 비교하여 현저하게 기대치 이상이었다.
실시예 3: 건강한 인간 대상체에 대한 다양한 투여 요법을 통한 LB-102 투여의 도파민 (예컨대, D2/D3) RO 및 PK 분석
건강한 대상체는 50 mg QD (n =4), 75 mg QD (n = 4), 100 mg QD (n = 4), 50 mg SS (n = 2), 또는 100 mg SS (n = 2)의 LB-102를 경구 투여받았다. 대상체는 평균 33세였다. QD로 투여된 대상체는 제1일에 단일 용량을 받은 후 PET 스캔을 수득하였고; SS, 즉 정상 상태로 투여된 대상체는 4일 동안 1일 1회 투여받고 제4일에 투여 후 PET 스캔을 수득하였다.
동적 11C 라클로프리드 PET 스캔을 50 mg 및 100 mg QD 치료군에 대해 LB-102 투여 0시간, 2.5시간, 7.5시간, 및 23.5시간 후 및 50 mg SS 및 100 mg SS 치료군에 대해 제4일의 LB-102 투여 후; 및 75 mg QD 치료군에 대해 LB-102 투여 0시간, 3.5시간, 23.5시간 및 47.5시간 후에 수득하였다. 도파민 %RO는 STRM 방법 (https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/9345505/, 상기 문헌은 본원에 참조로 포함됨)을 사용하여 계산되었고 조합된 RO% (미상핵 및 피각 RO%의 평균)는 도 5a (50 mg QD), 5b (75 mg QD), 5c (100 mg QD); 및 도 6a (50 mg SS 제4일) 및 6b (100 mg SS 제4일)에 정사각형으로 제시되고; 하기 표 3-A에 요약되어 있다.
LB-102 및 아미술프리드의 조합된 혈장 농도를 수득하여 도 5a (50 mg QD), 5b (75 mg QD), 5c (100 mg QD); 및 도 6a (50 mg SS 제4일) 및 6b (100 mg SS 제4일)에 마름모로 제시하고; 선택된 데이터는 하기 표 3-A에 요약되어 있다.
전형적으로 도파민 길항제, 예컨대, 브렉시피프라졸 [D.F. Wong, A. Raufinia, P. Bricmont, J.R. Brasic, R.D. McQuade, R.A. Forbes, T. Kikuchi, and H. Kuwabara, "An open-label, positron emission tomography study of the striatal D2/D3 receptor occupancy and pharmacokinetics of single-dose oral brexpiprazole in healthy participants," European Journal of Clinical Pharmacology, 2021, 77, 717-725.], 루마테페론, [R.E. Davis, K.E. Vanover, Y. Zhou, J. R. Brasic, M. Buevara, B. Bisuna, W. Ye, V. Raymont, W. Willis, A. Kumar, L. Gapasin, R.R. Goldwater, S. Mates, and D.F. Wong, "ITI-007 demonstrates brain occupancy at serotonin 5-HT2A and dopamine D2 receptors and serotonin transporters using positron emission tomography in healthy volunteers", Psychopharmacology, 2015, 232, 2863-2872.], 및 지프라시돈 [I. Vernalekan, C. Fellows, H. Janouschek, A. Broecheler, T. Veselinovic, C. Landvogt, C. Boy, H.-G. Buchholz, K. Sprecklmeyer, P. Bartenstein, P. Cumming, C. Hiemke, F. Roesch, W. Schaefer, D.F. Wong, and G. Gruender, "Striatal and Extrastriatal D2/D3-Receptor-Binding Properties of Ziprasidone A Positron Emission Tomography Study With [18F]Fallypride and [11C]Raclopride (D2/D3-Receptor Occupancy of Ziprasidone)", J. Clin. Psychopharmacol., 2008, 28, 608-617.]을 사용한 치료로부터 유발되는 도파민 RO는 상응하는 혈장 농도를 근접하게 추적한다.
예상외로, LB-102의 도파민 RO는 LB-102 및 아미술프리드의 조합된 혈장 농도가 10 ng/mL 미만으로 떨어진 후 유의하게 지속되었다.
표 3-A: 인간 대상체에 대한 LB-102 투여 후 조합된 도파민 %RO (미상핵 + 피각의 평균) 및 LB-102 및 아미술프리드의 조합된 혈장 농도, 각 대상체 군의 평균 값이 제공됨.
도파민 RO%의 계산을 위한 동적 11C 라클로프리드 PET 스캔 결과는 시험된 각 대상체의 미상핵, 피각, 시상 및 측두엽에서 측정되었고, 하기 표 3-B 내지 3-F에 요약되어 있다.
표 3-B: 인간 대상체에 대한 LB-102 투여 (50 mg QD) 후 도파민 RO %
표 3-C: 인간 대상체에 대한 LB-102 투여 (75 mg QD) 후 도파민 RO %
표 3-D: 인간 대상체에 대한 LB-102 투여 (100 mg QD) 후 도파민 RO %
표 3-E: 인간 대상체에 대한 LB-102 투여 (50 mg SS) 후 도파민 RO %
표 3-F: 인간 대상체에 대한 LB-102 투여 (100 mg SS) 후 도파민 RO %
참고문헌
하기 열거된 참고문헌, 및 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 본원에 전체가 기재된 것처럼 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
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Claims (9)
- 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 도파민 및/또는 세로토닌 (예컨대, 5-HT2a, 5-HT7) 및/또는 알파-2 아드레날린성 (α2) 수용체 길항제를 대상체의 뇌로 전달시키기 위한 방법.
- 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물을 개별적으로 또는 다른 CNS 활성제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 도파민 및/또는 세로토닌 (예컨대, 5-HT2a, 5-HT7) 및/또는 α2 수용체를 길항작용하기 위한 방법.
- 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 아미술프리드 유도체 또는 그의 제약 조성물을 개별적으로 또는 다른 CNS 활성제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 도파민 및/또는 세로토닌 (예컨대, 5-HT2a, 5-HT7) 및/또는 α2 수용체의 조정에 반응성이 있는 하나 이상의 상태를 치료하기 위한 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아미술프리드 유도체가 LB-102인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 아미술프리드 유도체의 투여량이 아미술프리드 유도체의 1, 2, 3, 또는 4회 단위 용량인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 아미술프리드 유도체가 1일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 또는 1주 1회 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 용량이 50 mg, 75 mg, 또는 100 mg인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료된 대상체로부터 측정된 선조체 도파민 RO% 또는 미상핵 및 피각의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO%를 약 60% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 85%, 또는 약 40% 내지 약 90%로 달성시키기 위해 아미술프리드 유도체의 용량을 조절하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는 방법:
a) 아미술프리드 유도체의 제1 단위 용량을 대상체에게 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 1주 동안 1일 1회 투여하는 단계;
b) 대상체의 미상핵 및 피각의 제1 평균 도파민 RO%를 수득하는 단계;
c) 대상체의 제1 선조체 도파민 RO% 또는 미상핵 및 피각의 제1 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO%가 약 60% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 85%, 또는 약 40% 내지 약 90%의 미리 결정된 범위 밖에 있을 경우 아미술프리드 유도체의 제2 용량을 대상체에게 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 1주 동안 1일 1회 투여하는 단계;
d) 대상체의 제2 선조체 도파민 RO% 또는 미상핵 및 피각의 제2 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO%를 수득하는 단계; 및
e) 대상체의 선조체 도파민 RO% 또는 미상핵 및 피각의 평균 도파민 (예컨대, D2/D3) RO%가 미리 결정된 범위 (예컨대, 약 60% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 85%, 또는 약 40% 내지 약 90%)에 속할 때까지 단계 c) 및 d)를 반복하는 단계.
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