KR20240007157A - 미숙아에서 인슐린 제형 및 이를 사용하는 방법 - Google Patents

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엘레나 오스트로프스키
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Abstract

인슐린 제형 및 이의 제조 및 사용 방법. 인슐린 제형은 인슐린, 올리고당 및 염화나트륨을 1:A:B(각각 w:w:w) 비율로 포함하되, A 및 B 범위는 각각 1000-5000 및 10-50이다.

Description

미숙아에서 인슐린 제형 및 이를 사용하는 방법
관련 출원
본 출원은 2021년 4월 11일에 출원된 미국 임시 특허 출원 번호 63/173,442의 우선권의 이점을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 유아식(infant feed)에 사용하기 위해 제형화된 인슐린 제형에 관한 것이다. 본 발명의 구체예는 인슐린 및 이를 포함하는 유아식의 제조 방법 및 후기 발병 패혈증 또는 괴사성 장염/대장염/장염과 같은 미숙아(pre-term infant) 장애의 중증도를 예방 또는 감소시키기 위해 인슐린 함유 유아식을 사용하는 방법에 관한 것이다.
임신 37주 이전에 출산하는 경우 미성숙 또는 조산으로 간주된다. 자궁에서 마지막 주는 건강한 체중 증가와 다양한 필수 장기의 완전한 발달에 매우 중요하다.
모유는 유아에 대한 입증된 건강상의 이점으로 인해 미숙아를 포함하여 모든 유아에게 최적의 포유(feeding)로 인식된다.
모유에는 상당한 수의 호르몬과 성장 인자가 포함되어 있으며 연구에 따르면 이러한 호르몬 중 일부(예: 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자 1, IGF-1, 표피 성장 인자)는 경구 투여 후 소장에 영향을 미치는 것으로 나타났다.
또한, 연구에 따르면 미숙아 조제유(formula)에 인슐린을 첨가하면 더 나은 성장과 장 성숙을 촉진하는 것으로 나타났다[Shulman, R. J., 2002; Archives of Disease in Childhood-Fetal and Neonatal Edition, 86(2), F131-F133].
인슐린 함유 유아식 제형은 이전에 설명한 바 있다.
미성숙하게 태어난 유아의 경우 그들의 소화 시스템이 완전히 발달하지 않을 수 있으며, 그 결과 이러한 미숙아 중 상당수가 영양실조와 직간접적으로 관련된 포유 장애 및 장애를 경험하게 된다.
생후 72시간 이후에 발병하는 패혈증으로 정의되는 후기 발병 패혈증(LOS)은 신생아 중환자실에서 사망의 주요 원인이다. 미숙아의 LOS 발생률은 생후 첫 120일에 20 내지 38%로 다양하며 사망률은 13 내지 19%이다.
괴사성 장염(NEC)은 주로 미숙아의 장에 영향을 미치는 질병이다. 장의 벽은 박테리아의 침입으로 인해 국소 감염과 염증을 유발하여 궁극적으로 장의 벽을 파괴할 수 있다. 미숙아의 약 7%에서 괴사성 장염이 발생하고 영향을 받은 유아 중 약 25%가 사망한다.
본 발명을 실시하기 위해 수정하는 한편, 본 발명자들은 유아식(조제유 또는 모유)에서 용해될 수 있는 인슐린 제형을 제형화하였고, 이러한 유아식 제형은 LOS 및 NEC의 중증도를 예방하거나 감소시키는 데 사용될 수 있음을 처음으로 보여주었다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 인슐린을 염산에 용해시켜 용해된 인슐린을 얻는 단계; 및 용해된 인슐린을 물로 희석하고 pH를 6.9-8.0으로 조정하는 단계를 포함하는 유아식(infant feed)에 사용하기 위한 인슐린의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 구체예에 따르면, 본 방법은 시클로덱스트린을 용액 (b)에 첨가하여 시클로덱스트린 공동 안에 인슐린을 캡슐화하는 단계; 및 pH를 6.9-8.0으로 조정하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 구체예에 따르면, 본 방법은 (b) 또는 (d)의 결과물을 염화나트륨 용액 및 말토덱스트린 용액과 혼합하고, pH를 6.7-7.6으로 조정하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 구체예에 따르면, 조성물은 수중유 나노액적 에멀젼과 조합되고, 여기서, 나노액적은 도코사헥사에노산(DHA) 및 코엔자임 Q10을 포함한다.
본 발명의 구체예에 따르면, 본 방법은 혼합물을 여과하고, 여과물을 동결건조하여 pH 6.0-7.6의 비정질 분말을 얻는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 명세서에 기술된 비정질 분말을 유아식에서 복원하는 단계를 포함하는 인슐린을 함유한 유아식의 생산 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 인슐린, 올리고당 및 염화나트륨을 1:A:B(각각 w:w:w)의 비율로 포함하되, A 및 B의 범위는 각각 1000-100,000 및 10-50인 인슐린 제형이 제공된다.
본 발명의 구체예에 따르면, 인슐린 제형은 탈이온수 또는 0.03 g/mL 농도의 0.9% 염화나트륨 용액에서 복원될 때 6.0-7.6의 pH를 갖는다.
본 발명의 구체예에 따르면, 인슐린 제형은 시클로덱스트린을 더 포함한다.
본 발명의 구체예에 따르면, 시클로덱스트린은 인슐린에 대해 10-1000의 비율로 존재한다.
본 발명의 구체예에 따르면, 1 g의 인슐린 제형은 2-40 IU를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 인슐린 제형을 포함하는 유아식이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 미숙아에게 유아식을 투여하는 단계를 포함하는 미숙아의 괴사성 장염/대장염/장염을 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 미숙아에게 유아식을 투여하는 단계를 포함하는 미숙아의 괴사성 장염/대장염/장염의 유병률 및 중증도를 감소시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 미숙아에게 유아식을 투여하는 단계를 포함하는 미숙아의 후기 발병 패혈증의 유병률을 감소시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 미숙아에게 유아식을 투여하는 단계를 포함하는 미숙아의 위장 내 염증을 감소시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 미숙아에게 유아식을 투여하는 단계를 포함하는 미숙아의 이상반응, 생명을 위협하는 사건 및 치명적인 합병증의 유병률 및 중증도를 감소시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 미숙아에게 유아식을 투여하고, 락토오스/락툴로스 비율을 측정하는 단계를 포함하는 미숙아의 위장관 투과성을 감소시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 미숙아에게 유아식을 투여하고, 프로테오박테리아(Proteobacteria)의 감소 및 퍼미쿠테스(Firmicutes)와 클로스트리디움과(Clostridiaceae)의 증가를 측정하는 단계를 포함하는 미숙아의 장내 미생물총의 빠른 성숙을 증가시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 구체예에 따르면, 유아식은 0.01-4 IU/mL을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 미숙아에게 유아식을 투여하는 단계를 포함하는 미숙아의 후기 발병 패혈증을 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 명세서에 개시된 미숙아에게 유아식을 투여하는 단계를 포함하는 미숙아의 1차 진료로부터 퇴원까지의 시간을 감소시키는 방법이 제공된다.
달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 아래에 기술된다. 충돌이 발생할 경우 정의를 포함한 특허 사양이 우선한다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 예시일 뿐 제한하려는 의도는 아니다.
본 명세서에서 본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 단지 예로서 설명된다. 이제 도면을 구체적으로 참조하면, 도시된 세부 사항은 단지 본 발명의 바람직한 구체예에 대한 예시적인 설명을 위한 예일 뿐이며, 본 발명의 원리와 개념적 측면에 대한 가장 유용하고 쉽게 이해되는 설명인 것으로 생각되는 것을 제공할 목적으로 제시됨을 강조한다. 이와 관련하여, 본 발명의 기본적인 이해를 위해 필요한 것 이상으로 본 발명의 구조적 세부 사항을 더 자세히 보여주려는 시도는 이루어지지 않았으며, 도면과 함께 작성된 설명은 본 발명의 여러 형태가 실제로 어떻게 구현될 수 있는지를 당업자에게 명백하게 해준다.
도면에서:
도 1은 본 발명의 제형 I-IV의 전형적인 크로마토그램이다.
도 2는 본 발명의 제형 V-VI의 전형적인 크로마토그램이다.
도 3은 본 발명의 제형 IV-V에서 DHA 및 코엔자임 Q10의 전형적인 크로마토그램이다.
도 4는 그룹당 비경구 영양법(PN) 중단 확률(Kaplan-Meier 생존 곡선)을 예시한다.
도 5는 (총 섭취량 중 PN 감소율로 도시된 바와 같이) 특히 위약과 비교하여 0.3 IU/kg/day의 장내 인슐린 제형에 대한 처리군의 명확한 이점을 나타내는 그룹당 일일 평균 PN 섭취량을 예시한다.
도 6은 그룹당 총 영양 중 경장 영양(enteral nutrition)의 비율을 예시한다.
도 7은 도 6의 그룹별 궤적을 예시한다.
도 8은 본 발명의 제형 I-IV의 비정질 구조를 나타내는 주사 전자 현미경 사진이다.
도 9-10은 본 발명의 제형 I-IV의 열중량 분석(TGA) 및 시차주사열량계(DSC)를 나타내는 그래프이다.
도 11은 본 발명의 제형 I-IV의 고체상 NMR 스펙트럼이다.
본 발명은 유아식에 사용될 수 있는 인슐린 제형에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 후기 발병 패혈증 또는 괴사성 장염/대장염/장염과 같은 미숙아 장애의 중증도를 예방하거나 감소시키는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 원리와 작동은 도면과 첨부된 설명을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 구체예를 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 하기 설명에 설명되거나 실시예에 의해 예시된 세부사항에 대한 이의 적용에 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명은 다른 구체예가 가능하거나 다양한 방식으로 실시 또는 수행될 수 있다. 또한, 본 명세서에 사용된 어법 및 용어는 설명을 위한 것이며 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다.
인슐린 함유 유아식은 당업계에 공지되어 있으며 미숙아의 흡수장애 치료를 위해 제안되어 왔다.
모유 또는 조제유와 같은 유아식에 사용하기 위한 다양한 인슐린 제형에 대한 실험을 진행하는 한편, 본 발명자들은 유아식에서 용해될 때 인슐린이 중합 및 응집되는 경향을 나타내어 결과적인 유아식 조제유에서 인슐린의 이용 가능성을 감소시킨다는 것을 관찰하였다. 유아식을 강하게 혼합하면 이 문제가 부분적으로 해결될 수 있지만, 본 발명자들은 이것이 최적의 해결책이 아니라고 가정하고 유아식에서 인슐린 용해도를 개선하기 시작하였다.
따라서, 본 발명의 일 양태에 따르면, 유아식(예를 들어, 모유 또는 조제유)에 쉽게 용해되고 장기간 동안 응집되지 않으며 유아식에서 안정성(구조적 및 기능적)을 나타내는 인슐린 제형이 제공된다.
본 제제는 인슐린(예: 인간 재조합), 탄수화물(예: 말토덱스트린과 같은 올리고당) 및 염화나트륨을 1:A:B(각각 w:w:w) 비율로 포함하되, A와 B의 범위는 각각 1000-100,000 및 10-50이다. 1 g의 인슐린 제형은 2-40 IU를 포함할 수 있다. 인슐린 제형은 인슐린에 대해 10-1000의 비율로 시클로덱스트린을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 단당류(예: 글루코스), 이당류(예: 락토오스, 말토오스), 올리고당(덱스트린(예: 말토덱스트린), 시클로덱스트린(예: 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HPbCD)) 및 다당류와 같은 탄수화물은 안정화제, 충전제 및 동결방지제로 사용된다. 완충제(예를 들어 나트륨 또는 칼륨 인산염 염류)도 조성물에 첨가될 수 있다.
제형은 도코사헥사에노산(DHA) 및 코엔자임 Q10을 포함하는 나노액적을 갖는 수중유 나노에멀젼과 조합될 수 있다.
제형은 분말 형태일 수 있으며 탈이온수 또는 0.03 g/mL 농도의 0.9% 염화나트륨 용액에서 복원될 때 6.0-7.6의 pH를 나타낼 수 있다.
본 발명자들은 pH 6.9-8.0에서 인슐린의 전처리, pH 6.7-7.6에서 탄수화물과 혼합 및 동결건조하면, 모유에 자유롭게 용해되는 비정질 인슐린 분말(도 8)이 생성되어 앞서 언급한 선행 기술 인슐린 제형의 한계를 극복함을 발견하였다.
본 인슐린 제형은 주로 충전제(예: 말토덱스트린)로 구성된 비정질 구조에 인슐린이 혼입된 비정질 분말이다. 제제의 수분 함량은 6.5% 이하일 수 있으며, 0.1 g/mL 농도의 탈이온수에서 복원될 때, 삼투압은 약 110-120 mosm/kg이고, 탈이온수 또는 0.03 g/mL 농도의 0.9% 염화나트륨 용액에서 복원될 때, pH는 6.0-7.6이다. 열중량 분석(TGA) 및 시차주사열량계(DSC)를 통해 얻은 전형적인 서머그램 곡선은 도 9-10에 도시된다. 본 발명의 제형의 고체상 NMR 스펙트럼은 도 11에 제공된다.
본 명세서에 언급된 바와 같이, 본 인슐린 제형은 분말(또는 액체)로서 유아식, 예를 들어 모유에 첨가될 수 있다. 모유는 신선하고 균질화된 엄마의 모유 또는 공여자의 모유이다.
분말 형태인 경우, 본 인슐린 제형은 유아식에서 0.1-8 IU/mL의 최종 인슐린 농도로 복원될 수 있다.
본 제형은 분말로 포장되어 장기간(일/월) 보관될 수 있다.
포장은 예를 들어, 본 제형의 건조 형태로 충전된 유리 바이알 또는 알루미늄 봉지일 수 있다. 팩은 0.1-1.0 그램의 분말 형태의 제형을 포함할 수 있으며, 각 그램에는 0.2-40 IU 인슐린이 포함된다. 포장 단위의 상부 공간은 공기 또는 불활성 가스(예: 질소)일 수 있다.
포장은 약 0.1 g/m2/24h 미만의 수증기 투과율(MVTR) 및 약 0.1cm3/m2/24h 미만의 산소 투과율(OTR)을 갖는 습기 및/또는 산소 장벽을 제공할 수 있다.
본 명세서에 개시된 바와 같이 포장될 때, 본 제형은 매우 안정하며 약 2℃ 내지 약 8℃에서 최대 24개월 동안 보관될 때 인슐린 활성이 약 1-10% 이하로 감소하면서 장기간 보관될 수 있다. 추가로, 포장된 제형의 수분 함량은 일반적으로 약 2℃ 내지 약 8℃에서 24개월 동안 보관될 때 약 4.5-6.5 중량% 이하이다.
인슐린 제형은 탈이온수 또는 0.9% 염화나트륨 용액에서 복원될 수 있고 생성된 용액은 유아식(엄마의 모유, 공여자 모유, 조제유 등)에 첨가되어 분말 제형에 대해 위에서 설명한 인슐린 농도를 제공할 수 있다.
본 명세서에 기술되고 실시예 섹션에서 입증된 바와 같이, 본 인슐린 제형 및 이를 함유하는 유아식은 미숙아의 비경구 영양법으로부터의 중단을 가속화하고 괴사성 대장염(NEC) 및 후기 발병 패혈증(LOS)을 포함한 특정 관심 조건뿐만 아니라 전반적인 이상반응을 실질적으로 감소시키는 데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면 미숙아와 같이 필요로 하는 대상체에서 LOS의 위험 및 중증도를 예방하거나 감소시키는 방법이 제공된다. 본 방법은 본 발명의 약물과 혼합된 유아식의 치료적 유효량을 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 달성된다. 이러한 투여는 경구 또는 급식 튜브(feeding tube)를 통한 것일 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면 미숙아와 같이 필요로 하는 대상체에서 NEC의 위험 및 중증도를 예방하거나 감소시키는 방법이 제공된다. 본 방법은 본 발명의 약물과 혼합된 유아식의 치료적 유효량을 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 달성된다. 이러한 투여는 경구 또는 급식 튜브를 통한 것일 수 있다.
용어 "치료적 유효량"은 유효성분 또는 유효성분이 표시된 치료 효과를 제공할 유효성분을 포함하는 유아식의 용량을 의미한다.
본 명세서에 사용된 문구 "이를 필요로 하는 대상체"는 인간 유아를 지칭한다. 인간 유아는 임의의 연령(예: 만삭아 또는 미숙아) 또는 임의의 성별일 수 있다. 대상체는 재태기간 24-37주에 태어난 미숙아, 저체중 출생 만삭아, 자궁내 성장 제한(IUGR) 유아, 재태기간이 작은 유아일 수 있다.
본 발명자들에 의해 확립된 전형적인 용량 요법은 예를 들어 하루에 1-12회 경구 투여로 나누어진 1-3 mL의 유아식에 혼합된 0.1-1 g의 분말을 사용하여 연속적인 장내 투여 또는 볼루스(bolus) 섭취를 통해 투여될 수 있다.
다음 실시예 섹션에 설명된 바와 같이, 본 요법은 위약과 비교하여 0.3 IU/kg/day 용량군에서 NEC 사례가 더 적었다; 괴사성 장염(Bell stage 2 또는 3)은 저용량군 유아 7명(6%), 고용량군 유아 4명(5%), 위약군 유아 10명(10%)에서 발생하였다. 가장 취약한 집단(26-28주의 재태기간 계층)을 관찰할 때 그 차이는 훨씬 더 뚜렷하다. 즉, 처리군의 대상체 중 4.3%가 NEC를 경험한 반면 위약군에서는 19.6%가 NEC를 경험하였다. 감염(패혈증 및 기타 감염 포함)을 경험한 유아의 비율은 그룹 간에 의미 있는 차이가 있었다. 전체 연구 집단을 관찰한 결과 일반 발생률은 0.06 IU/kg/day 용량군에서 30%, 0.3 IU/kg/day 용량군에서 34.7%, 위약군에서 42.9%로 나타났다.
본 요법을 사용하여 또 다른 연구에서 수행된 당 흡수 시험(SAT)에 의한 장 투과성과 락타아제 활성의 동시 평가는 처리군에서 장 투과성이 낮아지고(GI의 빠른 성숙을 나타냄), 락타아제 활성이 높아지는 경향을 보여주었다. 본 연구의 효능은 실시예 4에 도시된 결과에서 입증된 바와 같이 퇴원(집 또는 2차 장소로) 시간에 의해서도 입증된다. 여기에 나타난 바와 같이, 미숙아의 1차 진료로부터 퇴원까지의 시간은 미처리 미숙아(대조군)와 비교하여 적어도 5% 감소된다. 이는 예상보다 적어도 5일 일찍 퇴원하는 것으로 해석한다.
장내 미생물총의 초기 차이에 관하여 위약과 비교하여 2회 용량의 장내 인슐린 투여의 효능을 평가하기 위한 또 다른 연구가 수행되었다. 이 연구는 처리군과 위약 사이의 GI 미생물총에 상당한 차이가 있음을 보여주었다. 처리 종료 시, 높은 인슐린 용량은 위약에 비해 미생물 다양성이 더 낮은 것으로 나타났다(p=0.0192). 인슐린은 퍼미쿠테스 문(Firmicutes phylum)을 증가시키고, 프로테오박테리아 문(Proteobacteria phylum)을 감소시킨다. 장내 인슐린 투여에서는 프로테오박테리아(Proteobacteria)가 감소하고, 퍼미쿠테스(Firmicutes) 및 클로스트리디움과(Clostridiaceae)가 증가하였다. 이러한 결과는 본 제형 및 요법이 장내 미생물총의 빠른 성숙을 촉진한다는 것을 나타낸다. 본 연구에서 얻은 프로테오박테리아(Proteobacteria)의 감소와 퍼미쿠테스(Firmicutes)의 증가는 이전에 NEC에 대한 저위험 유아에서 관찰된 변화이다.
본 명세서에 사용된 용어 "약"은 ± 10%를 지칭한다.
본 발명의 추가적인 목적, 이점 및 신규한 특징들은 다음의 실시예들을 검토하면 당업자에게 명백해질 것이며, 이는 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.
실시예
이제 상기 설명과 함께 본 발명을 비제한적인 방식으로 예시하는 하기 실시예들을 참조한다.
실시예 1: 인슐린 및 유아식 제형
미숙아 치료에 대한 유효성을 위해 인슐린 제형을 제조하고 (유아식에서) 시험하였다.
제형 I
유효성분인 인슐린, 가용화제인 염화나트륨, 충전제 및 안정화제인 올리고당(예: 말토덱스트린). 완제품은 유리 바이알에 포장된 동결건조 분말이다. 복원된 용액의 강도는 희석제 부피에 따라 조절된다.
성분 단위 용량 당 함량 (바이알)
재조합 인간 인슐린 (rh-Insulin) 0.04-0.05 mg (1-1.5 IU)
말토덱스트린 100-500 mg
염화나트륨 1.0-2.0 mg
재료 및 방법
24.5 IU/mL의 rh-인슐린 용액은 다음과 같이 제조되었다: 13 mg의 인슐린을 1 mL의 0.1N 염산에 용해시키고 물로 15 mL까지 희석한 후 0.1N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.6으로 조정하였다.
제형 혼합:
말토덱스트린 40 g을 물 100 mL에 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 7.2로 조정하였다. 6% 염화나트륨 용액 2 mL과 인슐린 용액 4 mL을 제형 혼합물에 첨가하고, pH를 7.0으로 조정하였다.
생성된 벌크를 0.22 um PES 멤브레인을 통해 여과하고 유리 바이알에 채우고(충전 부피 1.7 mL) 동결건조하였다.
동결건조된 분말이 담긴 각 바이알에는 1.25 IU rh-인슐린, 510 mg 말토덱스트린 및 1.5 mg 염화나트륨이 포함되어 있다.
제형 II
유효성분인 인슐린, 캡슐화제인 시클로덱스트린(예: 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린), 가용화제인 염화나트륨, 충전제 및 안정화제인 올리고당(예: 말토덱스트린). 완제품은 유리 바이알에 포장된 동결건조 분말이다. 복원된 용액의 강도는 희석제 부피에 따라 조절된다.
성분 단위 용량 당 함량 (바이알)
재조합 인간 인슐린 (rh-Insulin) 0.04-0.05 mg (1-1.5 IU)
히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 2.0 mg
말토덱스트린 100 mg
염화나트륨 1.0 mg
재료 및 방법
62 IU/mL의 rh-인슐린 용액은 다음과 같이 제조되었다: 85.6 mg의 인슐린을 5 mL의 0.1N 염산에 용해시키고 30 mL의 물로 희석한 후 0.1N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.2로 조정하였다.
제형 혼합:
200 g의 말토덱스트린을 600 g의 물에 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 7.3으로 조정하였다. 물 60 mL에 미리 용해된 염화나트륨 2 g과 인슐린 용액을 제형 혼합물에 첨가하고, pH를 7.0으로 조정하며, 추가 분량의 물을 첨가하여 벌크 부피를 1 L로 완성하였다.
생성된 벌크를 0.22 um PES 멤브레인을 통해 여과하고 유리 바이알에 채우고(충전 부피 0.5 mL) 동결건조하였다.
동결건조된 분말이 담긴 각 바이알에는 1.2 IU rh-인슐린, 100 mg 말토덱스트린 및 1.0 mg 염화나트륨이 포함되어 있다.
제형 III
243 IU/mL의 rh-인슐린 용액은 다음과 같이 제조되었다: 84.4 mg의 인슐린을 1 mL의 0.1N 염산에 용해시키고 물로 10 mL까지 희석한 후 0.1N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 8.1로 조정하였다.
제형 혼합:
말토덱스트린 30 g을 물 60 mL에 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 7.1로 조정하였다. 7.5% 염화나트륨 용액 2.7 mL와 인슐린 용액 1 mL를 제형 혼합물에 첨가하고, pH를 7.3으로 조정하고, 추가 분량의 물을 첨가하여 벌크 중량을 100 g으로 완성하였다.
생성된 벌크를 0.22 um PES 멤브레인을 통해 여과하고 유리 바이알에 채우고(충전 부피 0.5 mL) 동결건조하였다.
동결건조된 분말이 담긴 각 바이알에는 1.4 IU rh-인슐린, 172 mg 말토덱스트린 및 1.2 mg 염화나트륨이 포함되어 있다.
제형 IV
본 실시예는 상업적 규모로 9 kg의 액체 벌크(0.9 kg의 동결건조 분말)로 생산된 제형을 설명한다. 유효성분인 인슐린, 가용화제인 염화나트륨, 충전제 및 안정화제인 올리고당(예: 말토덱스트린). 완제품은 유리 바이알에 포장된 동결건조 분말이다. 복원된 용액의 강도는 희석제 부피에 따라 조절된다.
성분 단위 용량 당 함량 (바이알)
재조합 인간 인슐린 (rh-Insulin) 0.035 mg (1 IU)
말토덱스트린 99 mg
염화나트륨 1 mg
총량 100 mg
재료 및 방법
rh-인슐린 용액 33 IU/mL은 다음과 같이 제조되었다: 0.39 g의 인슐린을 20 g의 0.1N 염산에 용해시키고 300 g의 주사용수로 희석한 후 20 g의 0.1N 수산화나트륨으로 중화시켰다. 0.1N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.2로 조정하였다.
제형 혼합:
말토덱스트린 856 g과 염화나트륨 8.6 g을 물 6,854 g에 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 7.2로 조정하였다. 혼합된 혼합물에 인슐린 용액을 첨가하고, 생성된 제형의 중량을 9.0 kg으로 조정하고, pH를 7.0으로 조정하였다.
생성된 벌크를 0.22 um PES 멤브레인을 통해 여과하고 유리 바이알에 채우고(충전 부피 1 g) 동결건조하였다.
동결건조된 분말이 담긴 각 바이알에는 1IU rh-인슐린, 99 mg 말토덱스트린 및 1 mg 염화나트륨이 포함되어 있다.
얻은 건조 분말의 분석적 특성은 다음과 같다: 인슐린 함량(인슐린 + A21 데사미도 인슐린)은 1.13 IU/바이알, A21 데사미도 인슐린 함량은 0.5%(면적%), 기타 전체 유연물질(related substance)의 함량은 0.1%(면적%), 바이알 당 인슐린 함량의 상대 표준 편차(균일성)는 0.9%, 수분 함량은 0.8%, pH는 6.7, 물에서 분말의 복원 시간은 5분 미만이다.
제형 V
이 제형은 용매 치환 방법을 사용하여 DHA 및 코엔자임 Q10 에멀젼을 형성하고, rh-인슐린 및 동결방지제(예: 덱스트린, 시클로덱스트린)를 첨가하고, 여과하고 동결건조하여 생산되었다.
성분 단위 용량 당 함량(바이알)
재조합 인간 인슐린 (rh-Insulin) 0.04 mg (1.2IU)
시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노산 (DHA) 2.5 mg
코엔자임 Q10 (CoQ10) 1.1 mg
타이록사폴 (Tyloxapol) 0.5 mg
리포이드 E 80 0.5 mg
폴리비닐 알코올 (PVA) 0.5 mg
말토덱스트린 33 mg
수산화나트륨* -
염산* -
*수산화나트륨 또는 염산은 pH 값을 조정하는 데 사용되며 합계에는 포함되지 않음
재료 및 방법
rh-인슐린 용액 40 IU/mL은 다음과 같이 제조되었다: 27.5 mg의 인슐린을 2 mL의 0.1N 염산에 용해시키고 18 mL의 물로 희석한 후 0.1N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.2로 조정하였다.
수중유 나노에멀젼(평균 액적 크기 120 nm)은 다음과 같이 제조되었다: 코엔자임 Q10 690 mg, DHA 에틸 에스테르 1533 mg, 타이록사폴 300 mg 및 리포이드 E80 300 mg을 에탄올 56 mL에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 350 RPM으로 연속 혼합한 0.1% PVA 수용액 300 mL에 21G 바늘을 통해 적가하였다. 생성된 에멀젼을 추가로 10분 동안 혼합하고, 0.1% PVA 용액으로 희석하고, Hydrosart, MWCO 30,000 멤브레인을 사용하는 접선 유동 여과를 통해 유기 용매를 제거하였다.
얻은 에멀젼 160 mL에 말토덱스트린 10 g을 녹인 후 인슐린 용액과 혼합하였다. 최종 벌크의 부피를 300 mL로 완성하고 pH를 6.9로 조정하였다. 에멀젼을 0.22 um PES 멤브레인을 통해 여과하고, 유리 바이알에 채우고(충전 부피 1 mL/바이알) 동결건조하였다. 각 바이알에는 1.2 IU rh-인슐린, 2.5 mg DHA 및 1.1 mg 코엔자임 Q10이 들어 있다. 복원된 분말의 액적 입자의 평균 크기는 295 nm이다.
제형 VI
제형 단계는 제형 V와 동일하다.
성분 단위 용량 당 함량(바이알)
재조합 인간 인슐린(rh-Insulin) 0.04 mg (1.2 IU)
시스-4,7,10,13,16,19-데코사헥사노산(DHA) 2.3 mg
코엔자임 Q10(CoQ10) 1.1 mg
타이록사폴 0.5 mg
리포이드 E 80 0.5 mg
폴리비닐 알코올(PVA) 0.5 mg
히드록시프로필 베타 시클로덱스트린 30 mg
수산화나트륨 -
염산* -
* 수산화나트륨 또는 염산은 pH 값을 조정하는데 사용되며, 합계에 포함되지 않음
재료 및 방법
40 IU/mL의 rh-인슐린 용액은 다음과 같이 제조되었다: 27.2 mg의 인슐린을 2 mL의 0.1N 염산에 용해시키고 18 mL의 물로 희석한 후 0.1N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.2로 조정하였다.
수중유 나노에멀젼(평균 액적 크기 120 nm)을 제형 IV에 대해 설명된 대로 제조하였다.
얻은 에멀젼 160 mL에 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린 10 g을 녹인 후 인슐린 용액과 혼합하였다. 최종 벌크의 부피는 327 mL로 완성되었고 pH는 6.9로 조정되었다. 에멀젼을 0.22 um PES 멤브레인을 통해 여과하고, 유리 바이알에 채우고(충전 부피 1 mL/바이알) 동결건조하였다. 각 바이알에는 1.2 IU rh-인슐린, 2.5 mg DHA 및 1.1 mg 코엔자임 Q10이 들어 있다. 복원된 분말의 액적 입자의 평균 크기는 143 nm이다.
실시예 2
제형 I-IV의 시험
rh-인슐린의 함량은 Hypersil Gold-C18 컬럼(3 × 50 mm, 3 ㎛)의 역상 고성능 액체 크로마토그래피 방법과 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)으로 산성화된 수성 및 유기상(아세토니트릴)으로 구성된 이동상을 사용하여 구배 용출하여 측정하였다. 유속 - 0.3 mL/min, 205 nm에서 UV 검출. 제형 I-IV의 전형적인 크로마토그램이 도 1에 도시된다.
제형 V-VI의 시험
rh-인슐린, DHA 및 코엔자임 Q10의 함량은 Hypersil Gold-C18 컬럼(3 × 50 mm, 3 ㎛)의 역상 고성능 액체 크로마토그래피 방법과 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)으로 산성화된 수성 및 유기상(아세토니트릴:메탄올:2-프로판올=75:15:10의 혼합물)로 구성된 이동상을 사용하여 구배 용출하여 측정하였다. 유속 - 0.6 mL/min, 인슐린의 경우 205 nm에서, DHA 및 코엔자임 Q10의 경우 214 nm에서 UV 검출. 제형 V-VI의 전형적인 크로마토그램이 도 2에 도시된다. 제형 V-VI의 DHA 및 코엔자임 Q10 측정에 대한 전형적인 크로마토그램은 도 3에 도시된다.
실시예 3: 유아식 용해도
인간 모유의 pH 범위에서 본 제형의 용해도를 평가하기 위한 연구가 설계되었다. 말토덱스트린, 염화나트륨 및 인슐린(1 IU)을 함유한 3개의 건조 샘플을 다음과 같이 제조하였다.
샘플 1은 말토덱스트린, 염화나트륨 및 인슐린 용액을 고체 말토덱스트린 입자에 분무한 후 35℃에서 건조하여 제조된 열 건조된 결정성 분말이다. 건조된 분말을 말토덱스트린과 1:3으로 혼합하였고, 최종 pH는 6.3이었다.
샘플 2는 실시예 1, 제형 I-III에 기술된 바와 같이 제조된 pH 7.0에서 비정질 분말로 제공되는 본 제형의 한 변형이다.
샘플 3은 건조 성분(말토덱스트린, 염화나트륨 및 인슐린)의 물리적 혼합물이며 전처리 없이 건조 혼합된다.
각 제형의 특정 함량(인슐린 1 IU에 해당)을 pH 6.3, 6.7 및 7.2의 1.8 mL의 0.1M 인산염 완충액에 용해시켜 육안으로 검사하였다.
결과는 샘플 2(본 제형)가 모유의 넓은 pH 범위(6.3-7.2)에서 자유롭게 용해되어 기준 완충액에 필적하는 투명한 용액을 생성한다는 것을 보여준다. 샘플 1(열 건조 제형) 및 샘플 3(건조 성분의 물리적 혼합물, 전처리 없음)은 시험된 pH 범위에서 부분적으로 용해되어 탁한 용액을 생성하였다.
시험 샘플의 용해 프로파일은 다음 배지에서 HPLC를 사용하여 평가되었다:
0.01N HCl, 이중 탈이온수 및 pH 6.3 및 7.4의 0.1M 인산염 완충액.
각 샘플에 대해 물과 인산염 완충액의 용해율은 0.01N HCl에서 측정된 인슐린의 양을 기준으로 계산되었다. 획득된 용해 결과(하기 표 6)는 본 조성물이 유아용 조제유의 pH 범위에서 매우 많이 용해됨을 나타낸다.
용해 배지 % 인슐린의 용해
샘플 1
(열 건조)		 샘플 2-
본 제형
(동결건조)		 샘플 3
(건조 성분의 물리적 혼합물, 전처리 없음
0.01N HCl 100.0% 100.0% 100%
이중 탈이온수 84.0% 93.1% 68.1%
0.1M 인산염 완충액, pH 6.3 78.9% 93.3% 81.8%
0.1M 인산염 완충액, pH 7.4 84.3% 93.6% 95.0%
또한, 샘플 1과 2는 우유(pH 6.89, 지방 함량 3%)에서 복원되었다. 결과는 완충액 복구 시험의 관찰과 일치하였다. 샘플 1은 우유에서 부분적으로 복원되어 비위관을 통한 복원된 약물의 통과를 방해하거나 부착할 수 있는 눈에 보이는 응고물을 생성한다. 샘플 2는 우유에 완전히 용해되어 균질한 혼합물이 된다.
실시예 4: 미숙아 연구 - 효능
미숙아를 대상으로 장내 rh-인슐린 제형의 효능과 안전성을 평가하기 위한 연구가 설계되었다. 선별 절차에 따라 임신 26주에서 최대 32주 사이에 태어나 출생 시 체중이 적어도 500 g인 적격 유아를 1:1:1 비율로 3개의 처리군 중 하나에 무작위로 배정하였다.
처리는 출생 후 적어도 6시간부터 출생 후 120시간을 포함하는 수태후연령(postnatal age)에서 시작되었다. 모유(OMM)만 먹인 유아의 처리 기간은 출생 후 첫 72시간 이내에 시작되었다.
처리 기간은 투여 첫날(1일) 최대 28일까지 또는 28일 이전인 경우 1차 병원에서 퇴원할 때까지로 정의되었다.
시험 제형은 최대 28일 동안 0.3 IU/Kg/Day로 투여되었다. 투여 전, 분말은 대부분 인간 모유, 공여자 모유, 식염수 또는 절반 식염수에 복원되었다.
결과
유아는 집으로 퇴원하거나 1차 병원에서 2차 장소로 퇴원하였다. 퇴원 시간을 분석할 때 두 가지 분석이 제시된다: 1) 1차 모집병원으로부터의 퇴원 분석(2차 병원으로 이송된 대상체와 집으로 퇴원한 대상체를 별도 비교); 및 2) 집으로 퇴원(1차 또는 2차 병원으로부터).
1차 병원으로부터 퇴원하는 시간
유아들은 주로 지역에 따라 1차 병원에서 집이나 2차 병원으로 퇴원하였다. ITT 분석에서 각 유아는 분석 대상이 하나였으며 각 부문과 계층을 비교하였다. 두 처리군 모두 위약에 비해 퇴원 시간이 현저히 짧아 안정적인 웰빙에 도달하는 데 걸리는 시간이 더 빨랐다.
병원에서 퇴원(집 또는 2차 병원으로)까지의 평균 일수는 위약[중앙값=49.5일]과 비교하여 0.3 IU/Kg을 포함하는 인슐린 제형군에서 가장 낮았고[중앙값=42.0일, P=0.055], 0.0406 IU/Kg을 포함하는 인슐린 제형군[중앙값=43.0일, p=0.04*]이 그 뒤를 이었다.
2차 장소로 퇴원하는 시간
일부 병원에서는 유아가 안정되고 즉각적인 생명을 위협하는 상태에서 벗어난 후 유아를 2차 장소로 퇴원시킨다. 유아는 2차 장소로 퇴원하고 몇 주 후에 집으로 퇴원한다. 시험에서, 0.3 IU/Kg을 포함하는 인슐린 제형군에서 대상체는 위약군의 환자보다 더 일찍 2차 장소로 퇴원하였다. 이는 중앙값 및 위약과의 차이로 알 수 있다(아래 표 7).
재태기간 별로 1차 병원에서 2차 장소로 퇴원하는 일수 - 전체 분석 세트
재태기간 그룹 통계 처리
장내 rh-인슐린 제형 0.06IU/kg/day
(N=108)		 장내 rh-인슐린 제형 0.3IU/kg/day
(N=94)		 위약
(N=98)
26 - 28 주 n 14 16 14
중앙값 34.0 31.5 39.0
위약과의 차이 3.5 5.3 -
29 - 32 주 n 8 5 12
중앙값 22.0 11.0 23.0
위약과의 차이 -2.3 9.0 -
집으로 퇴원하는 시간
수행된 또 다른 유형의 분석에서는 퇴원이 1차 병원에서 직접 이루어졌는지 또는 2차 장소에서 퇴원했는지 여부에 관계없이 모든 유아의 집 퇴원 시간을 평가하였다. 본 분석에서도 퇴원까지의 시간 단축에 대해서는 유사한 경향을 보였지만, 주요 분석인 '1차 병원으로부터의 퇴원'에 비해 변동성이 훨씬 더 큰 것으로 나타났다.
위약에 비해 0.06 IU/Kg을 포함하는 인슐린 제형으로 처리하면 집으로 퇴원하는 데 걸리는 일수가 훨씬 단축되었다[중앙값=48.0일 대 위약의 중앙값=60.0일, P=0.025*]. 0.3 IU/Kg을 포함하는 인슐린 제형으로 처리한 결과 집으로 퇴원하는 데 55.0일의 중앙값이 되었다[위약 대비 p=0.27].
두 처리군을 함께 분석했을 때, 처리군의 퇴원은 위약[중앙값=60일]에 비해 더 빨랐다[중앙값=52일, p=0.046*].
PN을 중단하는 시간
위약과 비교하여 0.3 IU/kg/day 농도의 인슐린 보충식을 공급한 군에서 비경구 영양법(PN)을 중단하는 시간에서 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다(6일 대 8일, p=0.0096** ).
재태기간 그룹 별로 PN을 중단하는 데 걸리는 시간을 평가한 결과, 더 오래된 집단(29~32주)에서 PN을 중단하는 데 걸리는 시간도 0.3 IU/kg/day 군(4일 대 6일)에서 더 짧았다. 결과는 아래 표 8-10에 요약되어 있으며, 그룹당 PN 중단 확률(Kaplan-Meier 생존 곡선)을 보여주는 도 4에 그래프로 제시되어 있다.
PN을 중단하는 데 소요되는 일수에 대한 분석 요약-전체 분석 세트
재태기간 그룹 통계 장내 rh-인슐린 제형 0.06IU/kg/day
(N=108)		 장내 rh-인슐린 제형 0.3IU/kg/day
(N=94)		 위약
(N=98)
전체 n (%) 107 92 97
중앙값 7.0 6.0 8.0
PN을 중단하는 데 소요되는 일수에 대한 분석 요약-전체 분석 세트
재태기간 그룹 처리 비교 계층화된 Van Elteren test p-값
전체 장내 rh-인슐린 제형 0.06IU/kg/day (N =107) 대 위약 (N=97) 0.48
장내 rh-인슐린 제형 0.3IU/kg/day
(N =92) 대 위약(N=97)		 0.0096**
참고: 계층화 인자:재태기간 그룹 (26~28주, 29~32주)
재태기간 별로 PN을 중단하는 데 소요되는 일수에 대한 분석 요약-전체 분석 세트
재태기간
그룹		 통계 장내 rh-인슐린 제형 0.06IU/kg/day
(N=108)		 장내 rh-인슐린 제형 0.3IU/kg/day
(N=94)		 위약
(N=98)
26-28 주 n 48 59 51
중앙값 9.0 9.0 9.0
29 - 32 주 n 59 47 46
중앙값 6.0 4.0 6.0
이 연구의 또 다른 중요한 종료점은 유아의 총 섭취량 중 PN이 차지하는 비율과 시간이 지남에 따라 PN 섭취율이 점진적으로 감소하는 것이다.
도 5는 그룹별 일일 평균 PN 섭취량을 보여주며, 이는 전체 섭취량 중 PN 감소율에서 위약과 비교하여 특히 장내 rh-인슐린 제형 0.3 IU/kg/day과 같은 처리군의 명확한 이점을 나타낸다.
도 6은 그룹당 총 영양 중 경장 영양의 비율을 나타내고, 도 7은 그룹당 궤적을 나타낸다.
실시예 5: 미숙아 연구 - NEC 및 LOS
연구 집단에서는 괴사성 대장염(NEC) 및 후기 발병 패혈증(LOS)과 같은 이상반응도 관찰되었다.
괴사성 대장염(NEC)
NEC를 경험하는 유아의 비율에는 그룹 간에 의미 있는 차이가 있었다. 전체 연구 모집단을 관찰할 때, 일반 발생률은 0.06 IU/kg/day 용량군에서 6.3%, 0.3 IU/kg/day 용량군에서 4.3%, 위약군에서 10.2%였으며, 그 결과 위약에 비해 0.3 IU/kg/day 용량군에서 60% 미만의 NEC 사례가 발생하였다.
NEC가 더 널리 퍼져 있는 더 어린 연구 집단(26-28주의 GA)을 관찰할 때, 0.06 IU/kg/day 용량군에서 12.2%, 0.3 IU/kg/day 용량군에서 4.3%, 위약군에서 19.6%의 차이가 더욱 뚜렷해졌으며, 그 결과 위약에 비해 0.3 IU/kg/day 용량군에서 거의 80% 미만의 NEC 사례가 발생하였다.
비모수적 Kruskal-Wallis 방법을 사용하여 NEC의 발생률과 중증도를 비교한 통계 분석을 수행한 결과 26-28 GA 군에서 의미 있는 통계적 차이가 나타났다(p=0.077). 본 연구의 결과를 하기 표 11 및 12에 나타내었다.
그룹 전체 집단 당 NEC 발생률 X 심각도 분포
NEC CTCAE 등급 1 2 3 4 5 총 %
장내 RH - 인슐린 제형 0.06IU/kg/day (N=110)
사례 수 0 3 1 1 2 7
% 0.0% 2.7% 0.9% 0.9% 1.8% 6.3%
장내 RH - 인슐린 제형 0.3IU/kg/day (N=95)
사례 수 0 0 2 1 1 4
% 0.0% 0.0% 2.1% 1.1% 1.1% 4.3%
위약 (N=98)
사례 수 0 1 3 2 4 10
% 0.0% 1.0% 3.1% 2.0% 4.1% 10.2%
그룹(26-28주의 GA) 당 NEC 발생률 X 심각도 분포
NEC CTCAE 등급 1 2 3 4 5 총 %
장내 RH - 인슐린 제형 0.06IU/kg/day (N=49)
사례 수 0 3 0 1 2 6
% 0.0% 6.1% 0.0% 2.0% 4.0% 12.2%
장내 RH - 인슐린 제형 0.3IU/kg/day (N=46)
사례 수 0 0 0 1 1 2
% 0.0% 0.0% 0.0% 2.1% 2.1% 4.3%
위약 (N=51)
사례 수 0 1 3 2 4 10
% 0.0% 1.9% 5.8% 3.9% 7.8% 19.6%
감염 중 하나의 발생, NEC 및 사망의 나쁜 결과 종합을 계산하고 그룹 간에 비교하여 아래 표 13에 나타내었다.
카테고리 장내 rh-인슐린 제형 0.06IU/kg/day
(N=110)		 장내 rh- 인슐린 제형 0.3IU/kg/day
(N=95)		 위약
(N=98)
감염이 있는 총 대상체
n (%)		 33 (30.0) 33 (34.7) 42 (42.9)
NEC가 있는 총 대상체
n (%)		 7 (6.4) 4 (4.2) 9 (9.2)
사망을 경험한 총 대상체
n (%)		 5 (4.5) 1 (1.1) 4 (4.1)
임의의 사건이 있는 총 대상체
n (%)		 38 (34.5) 34 (35.8) 49 (50.0)
처리군에서는 이러한 관심있는 이상반응 중 하나를 경험한 대상체의 비율이 상당히 낮은 것으로 나타났다. 비율은 장내 Rh 인슐린 제형 0.06 IU/kg/day 투여군에서 34.5%, 장내 Rh 인슐린 제형 0.3 IU/kg/day 투여군에서 35.8%, 위약군에서 50%였다. 비율의 쌍별 비교를 수행할 때 - 장내 Rh 인슐린 제형 0.06 IU/kg/day과 위약 간의 차이 p=0.034, 장내 Rh 인슐린 제형 0.3 IU/kg/day과 위약 간의 차이 p=0.065(아래 표 14 참조).
분석 요약 - 안전성 종합 비율의 쌍별 비교
재태기간 그룹 비교 카이제곱 독립성 검정 p-값 검정
전체 장내 RH - 인슐린 제형 0.06 IU/kgday/ (N=110) 대 위약 (N=98) 0.034*
장내 RH - 인슐린 제형 0.3 IU/kg/day
(N=95) 대 위약 (N=98)		 0.065
후기 발병 패혈증(LOS)
감염(패혈증 및 기타 감염 포함)을 경험한 유아의 비율은 그룹 간에 의미 있는 차이가 있었다. 전체 연구 집단을 관찰한 결과 일반 발생률은 0.06 IU/kg/day 용량군에서 30%, 0.3 IU/kg/day 용량군에서 34.7%, 위약군에서 42.9%로 나타났다.
구체적으로 임상적 또는 배양적으로 입증된 패혈증 비율을 측정할 때 처리군은 위약에 비해 비율이 더 낮았다. 발생률은 0.06 IU/kg/day 용량군에서 12%, 0.3 IU/kg/day 용량군에서 11%, 위약군에서 15%였다(후기 발병 패혈증 발생률 거의 30% 감소).
명확성을 위해 별도의 구체예의 맥락에서 설명된 본 발명의 특정 특징은 단일 구체예에서 조합하여 제공될 수도 있다는 것이 이해된다. 반대로, 간결성을 위해 단일 구체예의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특징은 별도로 또는 임의의 적절한 하위 조합으로 제공될 수도 있다.
본 발명은 특정 구체예와 함께 설명되었지만, 당업자에게는 많은 대안, 수정 및 변형이 명백할 것이 분명하다. 따라서, 그것은 첨부된 청구범위의 정신과 넓은 범위에 속하는 모든 대안, 수정 및 변형을 포괄하기 위한 의도이다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 마치 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조 시 여기에 참조로 포함된다는 것이 구체적이고 개별적으로 언급된 것처럼 그 전체가 참조로 명세서에 포함된다는 것이 출원인의 의도이다. 또한, 본 출원의 참고문헌의 인용 또는 식별은 그러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 이용 가능하다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 섹션 제목이 사용되는 정도까지는 반드시 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 본 출원의 우선권 문서(들)는 그 전체가 참고로 본 문서에 포함된다.

Claims (26)

  1. (a) 인슐린을 염산에 용해시켜 용해된 인슐린을 얻는 단계; 및
    (b) 상기 용해된 인슐린을 물로 희석하고 pH를 6.9-8.0으로 조정하는 단계를 포함하는 유아식(infant feed)에 사용하기 위한 인슐린의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    (c) 시클로덱스트린을 용액 (b)에 첨가하여 시클로덱스트린 공동 안에 인슐린을 캡슐화하는 단계; 및
    (d) pH를 6.9-8.0으로 조정하는 단계를 더 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    (b) 또는 (d)의 결과물을 pH 6.7-7.5에서 염화나트륨 용액 및 말토덱스트린 용액과 혼합하고, 상기 pH를 6.7-7.6으로 조정하는 단계를 더 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 동결건조하여 pH 6.0-7.6의 비정질 분말을 얻는 단계를 더 포함하는 방법.
  5. 제4항의 상기 비정질 분말을 유아식에서 복원하는 단계를 포함하는 인슐린을 함유한 유아식의 생산 방법.
  6. 인슐린, 올리고당 및 염화나트륨을 1:A:B(각각 w:w:w)의 비율로 포함하되,
    A 및 B의 범위는 각각 1000-100,000 및 10-50인 인슐린 제형.
  7. 제6항에 있어서,
    시클로덱스트린을 더 포함하는 인슐린 제형.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 시클로덱스트린은 상기 인슐린에 대해 10-1000의 비율로 존재하는 인슐린 제형.
  9. 제6항에 있어서,
    탈이온수 또는 0.03 g/mL 농도의 0.9% 염화나트륨 용액에서 복원될 때 6.0-7.6의 pH를 갖는 인슐린 제형.
  10. 제6항 및 제8항에 있어서,
    1 g의 인슐린 제형은 2-40 IU를 포함하는 인슐린 제형.
  11. 제6항 또는 제8항에 있어서,
    A21 데사미도 인슐린의 함량은 5% 미만인 인슐린 제형.
  12. 제6항 또는 제8항에 있어서,
    전체 유연물질(related substance)의 함량은 5% 미만인 인슐린 제형.
  13. 제6항 또는 제8항에 있어서,
    최종 투여 단위 내 인슐린 함량의 상대 표준 편차는 5% 이하인 인슐린 제형.
  14. 제6항의 인슐린 제형을 포함하는 유아식.
  15. 제14항의 유아식을 미숙아에게 투여하는 단계를 포함하는 미숙아의 괴사성 장염/대장염/장염을 예방하는 방법.
  16. 제14항의 유아식을 미숙아에게 투여하는 단계를 포함하는 미숙아의 괴사성 장염/대장염/장염의 유병률 및 중증도를 감소시키는 방법.
  17. 제14항의 유아식을 미숙아에게 투여하는 단계를 포함하는 미숙아의 후기 발병 패혈증의 유병률을 감소시키는 방법.
  18. 제14항의 유아식을 미숙아에게 투여하는 단계를 포함하는 미숙아의 위장 내 염증을 감소시키는 방법.
  19. 제14항의 유아식을 미숙아에게 투여하는 단계를 포함하는 미숙아의 이상반응, 생명을 위협하는 사건 및 치명적인 합병증의 유병률 및 중증도를 감소시키는 방법.
  20. 제14항의 유아식을 미숙아에게 투여하고, 락토오스/락툴로스 비율을 측정하는 단계를 포함하는 미숙아의 위장관 투과성을 감소시키는 방법.
  21. 제14항의 유아식을 미숙아에게 투여하고, 프로테오박테리아(Proteobacteria)의 감소 및 퍼미쿠테스(Firmicutes)와 클로스트리디움과(Clostridiaceae)의 증가를 측정하는 단계를 포함하는 미숙아의 장내 미생물총의 빠른 성숙을 증가시키는 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    유아식은 0.1-4 IU/mL의 인슐린을 포함하는 방법.
  23. 제14항의 유아식을 미숙아에게 투여하는 단계를 포함하는 미숙아의 후기 발병 패혈증을 예방하는 방법.
  24. 제22항에 있어서,
    유아식은 0.1-4 IU/mL의 인슐린을 포함하는 방법.
  25. 제14항의 유아식을 미숙아에게 투여하는 단계를 포함하는 미숙아의 1차 진료로부터 퇴원까지의 시간을 감소시키는 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 감소는 미처리 미숙아와 비교하여 적어도 5%인 방법.
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