CN117460525A - 多种胰岛素制剂及其在多个早产儿中使用的多种方法 - Google Patents

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Abstract

一种胰岛素制剂及其制备和使用的一方法。所述胰岛素制剂包括一比例为1:A:B(分别为w:w:w)的胰岛素、寡糖和氯化钠，其中A和B的范围分别为1000‑5000和10‑50。

Description

多种胰岛素制剂及其在多个早产儿中使用的多种方法
相关申请案
本申请主张于2021年4月11日申请的美国第63/173,442号临时专利申请案的优先权，其全部内容在此通过引用并入本文中。
技术领域及背景技术
本发明是有关配制用于婴儿餐食的胰岛素制剂。本发明的多个实施例是有关制备胰岛素和包含胰岛素的一婴儿餐食的多种方法，以及使用含胰岛素的婴儿餐食来预防或降低早产儿多种病症的严重性的多种方法，所述多种病症例如晚发性败血症或坏死性小肠结肠炎/结肠炎/小肠结肠炎。
当怀孕第37周之前出生时，出生被视为未成熟或早产。子宫内的最后几周对于健康体重增加和各种重要器官的全面发育至关重要。
母乳被认为是所有婴儿，包括早产儿的最佳喂养方式，因为它对婴儿的健康有益。
母乳含有大量激素和生长因子，研究显示，这些激素中的一些(例如胰岛素、类胰岛素生长因子1、IGF-1、多种表皮生长因子)在口服后对小肠产生一影响。
研究还显示，在多种早产儿配方奶粉中添加胰岛素可以促进更好的生长并加速肠道成熟[Shulman,R.J.,200；儿童疾病档案-胎儿和新生儿版(Archives of Disease inChildhood-Fetal and Neonatal Edition),86(2),F131-F133]。
虽然先前已经描述了多种含胰岛素的婴儿餐食制剂。
当婴儿早产时，他们的消化系统可能尚未完全发育，因此许多早产儿会出现喂养困难以及与营养不良直接或间接相关的多种病症。
晚发性败血症(Late-onset sepsis，LOS)定义为出生72小时后发生败血症，是新生儿重症监护病房死亡的主要原因。早产儿出生后120天内LOS的发生率在20％至38％之间，死亡率为13％至19％。
坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)是一种主要影响早产儿肠道的疾病。肠壁被细菌侵入，引起局部感染和炎症，最终破坏肠壁。大约7％的早产儿患有坏死性小肠结肠炎，其中大约25％的早产儿死亡。
在将本发明付诸实践的同时，本案发明人配制了一种可溶解在一婴儿饲食(配方奶或母乳)中的一胰岛素制剂，并首次证明这种餐食制剂可用于预防或减少LOS和NEC的严重性。
发明内容
根据本发明的一个方面提供了一种制备用于一婴儿餐食的胰岛素的方法，所述方法包括以下步骤：将胰岛素溶解在盐酸中，以得到溶解的胰岛素；以及用水稀释所述溶解的胰岛素并调节一pH至6.9-8.0。
根据本发明的多个实施例，所述方法进一步包括将环糊精添加到溶液(b)中，从而将所述胰岛素封装在多个环糊精空腔中；以及调节pH至6.9-8.0。
根据本发明的多个实施例，所述方法进一步包括将(b)或(d)的一产物与一氯化钠溶液和一麦芽糊精溶液复合，并调节所述pH至6.7-7.6。
根据本发明的多个实施例，所述组合物与一水包油纳米液滴乳剂组合，其中所述纳米液滴包含所述二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)和所述辅酶Q10。
根据本发明的多个实施例，所述方法进一步包括过滤所述复合的一产物，并冻干一滤液，以得到一pH 6.0-7.6的一无定形粉末。
根据本发明的另一方面提供了一种生产含有胰岛素的一婴儿餐食的方法，所述方法包括在所述婴儿餐食中复溶本文所述的无定形粉末。
根据本发明的另一方面提供了一种胰岛素制剂，所述胰岛素制剂包括一比例为1:A:B(分别为w:w:w)的胰岛素、寡糖和氯化钠，其中A和B的范围分别为1000-100,000和10-50。
根据本发明的多个实施例，当以0.03g/ml的浓度在去离子水或0.9％氯化钠溶液中复溶时，所述胰岛素制的一pH为6.0-7.6。
根据本发明的多个实施例，所述胰岛素制剂进一步包括环糊精。
根据本发明的多个实施例，所述环糊精相对于所述胰岛素的一比例为10-1000。
根据本发明的多个实施例，1公克的所述胰岛素制剂包含2-40IU。
根据本发明的另一方面提供了一种婴儿餐食，所述婴儿餐食包括所述胰岛素制剂。
根据本发明的另一方面提供了一种预防一早产儿坏死性小肠结肠炎/结肠炎/小肠结肠炎的方法，所述方法包括向所述早产儿施用所述婴儿餐食。
根据本发明的另一方面提供了一种降低一早产儿坏死性小肠结肠炎/结肠炎/小肠结肠炎的所述发生率和严重性的方法，所述方法包括向所述早产儿施用所述婴儿餐食。
根据本发明的另一方面提供了一种降低一早产儿晚发性败血症的所述发生率的方法，所述方法包括向所述早产儿施用所述婴儿餐食。
根据本发明的另一方面提供了一种减轻一早产儿所述胃肠炎症的方法，所述方法包括向所述早产儿施用所述婴儿餐食。
根据本发明的另一方面提供了一种降低一早产儿多个不良事件、多个危及生命的事件和多个致命并发症的所述发生率和严重性的方法，所述方法包括向所述早产儿施用所述婴儿餐食。
根据本发明的另一方面提供了一种降低一早产儿所述胃肠道渗透性的方法，所述方法包括向所述早产儿施用所述婴儿餐食，并测量一乳糖/乳果糖比率。
根据本发明的另一方面提供了一种增加一早产儿所述肠道微生物群快速成熟的方法，所述方法包括向所述早产儿施用所述婴儿餐食，并测量变形菌门(Proteobacteria)的一减少及厚壁菌门(Firmicutes)和梭菌科(Clostridiaceae)的一增加。
根据本发明的多个实施例，所述婴儿餐食中包括0.1-4IU/ml。
根据本发明的另一方面提供了一种预防一早产儿晚发性败血症的方法，所述方法包括向所述早产儿施用所述婴儿餐食。
根据本发明的另一方面提供了一种减少一早产儿从初级照护的一出院时间的方法，所述方法包括向所述早产儿施用所述婴儿餐食。
除非另有定义，本文使用的所有技术及科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员普遍理解的相同含义。尽管与本文所述那些相似或等同的多种方法和多种材料可用于实践或测试本发明的多个实施例，但多种合适的方法及材料在下文描述。在发生冲突的情况下，以本专利说明书，包括多个定义为准。此外，所述多种材料、多种方法和多个示例仅是说明性的，并非旨在限制。
附图说明
在此仅通过示例的方式并参考所述多个附图来描述本发明。现在详细具体参考所述多个附图，强调所示的多个细节是通过示例的方式并且仅出于对本发明的多个优选实施例的说明性讨论的目的，并且所示的多个细节的呈现是为了提供被认为是本发明的多个原理和多个概念方面的最有用且容易理解的描述。在这方面，没有试图比基本理解本发明所需的更详细地示出本发明的多个结构细节，结合所述多个附图进行的描述使得本领域技术人员清楚如何在实践中体现本发明的几种形式。
在所述多个附图中：
图1是本发明的制剂I-IV的一典型色谱图。
图2是本发明制剂V-VI的一典型色谱图。
图3是本发明制剂IV-V中DHA和辅酶Q10的一典型色谱图。
图4示出了每组的肠胃外营养(parenteral nutrition，PN)戒断概率(Kaplan-Meier生存曲线)。
图5示出了每组每天的所述平均PN摄入量，显示了所述治疗组的一明显益处，特别是与安慰剂相比，0.3IU/公斤/天的所述肠内胰岛素制剂(显示为总摄入量中PN减少的所述比率)。
图6示出了每组肠内营养占总营养的所述百分比。
图7示出了图6中每组的所述轨迹。
图8是显示本发明制剂I-IV的所述无定形结构的一扫描电子显微照片。
图9-10是显示本发明制剂I-IV的热重分析(thermogravimetric analysis，TGA)和差示扫描量热法(differential scanning calorimetry，DSC)的图。
图11为本发明制剂I-IV的一固态NMR谱。
具体实施方式
本发明是可用于婴儿餐食的一胰岛素制剂。具体地，本发明可用于预防或减轻多种早产儿病症的严重性，所述多种早产儿病症例如晚发性败血症或坏死性小肠结肠炎/结肠炎/小肠结肠炎。
参考所述多个附图和所附多个描述可以更好地理解本发明的所述多个原理和操作。
在详细解释本发明的至少一个实施例之前，应当理解，本发明的应用并不限于以下描述中阐述的或所述多个示例所举例说明的所述多个细节。本发明能够有其他多个实施例或者能够以各种方式实践或实施。此外，应当理解，本文所使用的措辞和术语是为了描述的目的并且不应被视为限制。
多种含有胰岛素的婴儿餐食是本领域已知的并且已被建议用于治疗早产儿的吸收不良。
当用旨在用于多种婴儿餐食例如母乳或配方奶粉的各种胰岛素制剂进行实验时，本案发明人观察到，当溶解在婴儿餐食中时，胰岛素表现出聚合和结块的趋势，从而降低了所得餐食配方中胰岛素的所述利用率。虽然所述婴儿餐食的剧烈复合可以部分解决此问题，但本案发明人推测这不是最佳解决方案，并着手改善婴儿餐食中的胰岛素溶解度。
因此，根据本发明的一个方面提供了一胰岛素制剂，所述胰岛素制剂易于溶解在一婴儿餐食(例如母乳或配方奶)中并且在所述餐食中表现出稳定性(结构和功能)而长时间不结块。
本发明制剂包含一比例为1:A:B(分别为w:w:w)的胰岛素(例如人类重组蛋白)、一碳水化合物(例如寡糖，诸如麦芽糊精)和氯化钠，其中A和B的范围为分别为1000-100,000和10-50。1公克的所述胰岛素制剂可以包含2-40IU。所述胰岛素制剂可以进一步包括相对于所述胰岛素的一比例为10-1000的环糊精。多种碳水化合物例如多种单糖(例如葡萄糖)、多种双糖(例如乳糖、麦芽糖)、多种寡糖(多种糊精，例如麦芽糊精)、多种环糊精(例如羟丙基-β-环糊精(hydroxypropyl-beta-cyclodextrin，HPbCD))和多种多糖用作多种稳定剂、多种填充剂和多种冷冻保护剂。多种缓冲剂(例如磷酸钠盐或磷酸钾盐)也可以添加到所述组合物中。
所述制剂可以与具有纳米液滴的一水包油纳米乳剂组合，所述纳米液滴包含所述二十二碳六烯酸(DHA)和所述辅酶Q10。
所述制剂可以是粉末形式，并且当以0.03g/ml的浓度在去离子水或0.9％氯化钠溶液中复溶时，所述胰岛素制的一pH可以为6.0-7.6。
本案发明人发现，在pH 6.9-8.0下预处理胰岛素，与pH 6.7-7.6下的一碳水化合物复合并冻干，产生易溶于人类母乳的一无定形胰岛素粉末(图8)，从而克服了多种现有技术胰岛素制剂的上述多个限制。
本发明的胰岛素制剂是一无定形粉末，其中胰岛素掺入主要由一填充剂(例如麦芽糊精)组成的一无定形结构中。所述制剂的水含量可以是6.5％或更低，当以0.1g/ml的浓度在去离子水中复溶时，所述渗透压约为110-120mosm/kg，并且当以0.03g/ml的浓度在去离子水或0.9％氯化钠溶液中复溶时，所述pH为6.0-7.6。通过热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)获得的典型热分析曲线如图9-10所示。图11提供了本发明一制剂的固态NMR谱。
如本文提到的，本发明的胰岛素制剂可以粉末(或液体)形式添加到一婴儿餐食，例如母乳中。所述母乳可以是母亲母乳或新鲜且均质的捐赠母乳。
当呈粉末形式时，本发明的胰岛素制剂可在一婴儿餐食中复溶至0.1-8IU/ml的一最终胰岛素浓度。
本发明的制剂可以包装为一粉末并储存较长时间(数天/数月)。
所述包装可以是，例如装有一干燥形式的本发明制剂的一玻璃小瓶或一铝袋。所述包装可包含0.1-1.0公克的一粉末形式的所述制剂，所述制剂每公克包含0.2-40IU胰岛素。所述包装单元的顶部空间可以是空气或惰性气体(例如氮气)。
所述包装可提供一湿气及/或氧气屏障，其一湿气透过率(moisture vaportransmission rate，MVTR)小于约0.1g/m2/24h，以及一氧气透过率(oxygen transmissionrate，OTR)小于约0.1cm3/m2/24h。
当如本文公开的包装时，本发明的制剂高度稳定并且可以长期储存，当在约2℃至约8℃之间储存长达24个月时，胰岛素活性降低不超过约1-10％。另外，当在约2℃至约8℃之间储存24个月时，所述包装制剂的水含量通常不超过约4.5-6.5重量％。
所述胰岛素制剂可以在去离子水或0.9％氯化钠溶液中复溶，并且可以将所得溶液添加到一婴儿餐食(母乳、捐赠母乳、配方奶等)中，以提供上述粉末制剂的所述胰岛素浓度。
如本文所述和所述多个示例部分所证明的，本发明的胰岛素制剂和包含所述胰岛素制剂的餐食可用于加速早产儿脱离肠胃外营养，并显着减少总体的多个不良事件以及特定的多个关注病症，包括坏死性结肠炎(NEC)和晚发性败血症(LOS)。
因此，根据本发明的另一方面提供了一种预防或降低一有需要的受试者，例如一早产儿的LOS的所述风险和严重性的方法。所述方法通过向所述有需要的受试者施用一治疗有效量的所述婴儿餐食来实现，所述婴儿餐食与本发明的所述药物复合。这种施用可以是口服或通过一喂食管。
因此，根据本发明的又一方面提供了一种预防或降低有一需要的受试者，例如一早产儿的NEC的所述风险和严重性的方法。所述方法通过向所述有需要的受试者施用一治疗有效量的所述婴儿餐食来实现，所述婴儿餐食与本发明的所述药物复合。这种施用可以是口服或通过一喂食管。
所述术语“治疗有效量”表示一活性成分或包含所述活性成分的一餐食的一剂量，其将提供所述活性成分所指示的所述治疗效果。
如本文所用，所述短语“有需要的受试者”是指一人类婴儿。所述人类婴儿可以是任何年龄(例如一足月婴儿或早产婴儿)或任何性别。所述有需要的受试者可以是胎龄为24至37周的一早产儿或一低出生体重的足月婴儿或一宫内生长受限(intrauterine growthrestriction，IUGR)婴儿或小于胎龄婴儿。
本案发明人建立的一典型剂量方案可以通过连续肠内施用或批式摄入来施用，例如，将0.1-1公克粉末复合到1-3ml的一婴儿餐食中，每天分1-12次口服施用进行批式摄入。
如下面所述多个示例部分所述，与安慰剂相比，本发明方案在所述0.3IU/公斤/天剂量组中导致较少的NEC病例；所述低剂量组有7名婴儿(6％)出现坏死性小肠结肠炎(第2或3钟型期)，所述高剂量组有4名婴儿(5％)，所述安慰剂组有10名婴儿(10％)。当观察最脆弱的族群(26-28周胎龄层)时，所述差异甚至更加明显－治疗组中4.3％的受试者患有NEC，而所述安慰剂组有19.6％。各组之间发生感染(包括败血症和其他感染)的婴儿百分比存在一显着差异。当观察所述整个研究族群时，所述0.06IU/公斤/天剂量组的所述总发生率为30％，所述0.3IU/公斤/天剂量组为34.7％，所述安慰剂组为42.9％。
在另一项使用本发明方案的研究中，通过糖吸收试验(sugar absorption test，SAT)同时评估肠道渗透性和乳糖酶活性，所述治疗组显示出肠道渗透性较低(表明胃肠道快速成熟)和乳糖酶活性较高的一趋势。
本发明研究的所述功效还通过所述出院时间(回家或第二地点)得到证明，如示例4中所示的所述多个结果所证明的。如其中所示，与一未经治疗的早产儿(对照)相比，一早产儿从初级照护出院的的时间至少减少了5％。这说明出院时间比预期提前至少5天。
另一项研究旨在评估2剂肠内胰岛素施用与安慰剂相比在肠道微生物群早期差异方面的所述功效。这项研究显示所述治疗组与所述安慰剂组之间肠道微生物群存在显着差异。治疗结束时，高胰岛素剂量显示出比安慰剂更少的微生物多样性(p＝0.0192)。胰岛素增加厚壁菌门并减少变形菌门。肠内胰岛素施用使变形菌减少，厚壁菌门和梭菌科增加。这些结果表明本发明的制剂和方案促进肠道微生物群的快速成熟。本研究中获得的变形菌门减少和厚壁菌门增加是先前在NEC低风险婴儿中观察到的所述变化。
如本文所用，所述术语“约”是指±10％。
通过研究以下多个示例，本发明的多个附加目的、优势和新颖特征对于本领域普通技术人员来说将变得显而易见，这些示例并非旨在限制。
多个示例
现在参考以下多个示例，其与上述描述一起以一非限制性方式说明本发明。
示例1
多种胰岛素和婴儿餐食制剂
制备多種胰岛素制剂并测试(在一婴儿餐食中)治疗早产儿的有效性。
制剂I
胰岛素作为活性成分，氯化钠作为增溶剂，以及寡糖作为填充剂和稳定剂(例如麦芽糊精)。所述成品是装在多个玻璃瓶中的一冻干粉末。所述复溶溶液的强度由所述稀释剂容积调节。
表1
材料和方法
如下制备24.5IU/ml的一rh-胰岛素溶液：将13毫克胰岛素溶解在1ml的0.1N盐酸中，用水稀释至15ml，并用0.1N氢氧化钠将所述pH调节至7.6。
制剂复合：
将40公克的麦芽糊精溶解在100ml的水中，并将所得溶液的pH调节至7.2。将2ml的6％氯化钠溶液和4ml的胰岛素溶液添加至所述制剂混合物中，将所述pH调节至7.0。
将所得整体通过0.22μm PES膜过滤，填充至所述多个玻璃瓶中(填充容积1.7ml)并冻干。
每瓶冻干粉末含有1.25IU rh-胰岛素、510毫克麦芽糊精和1.5毫克氯化钠。
制剂II
胰岛素作为活性成分，环糊精作为包封剂(例如羟丙基-β-环糊精)，氯化钠作为增溶剂，寡糖作为填充剂和稳定剂(例如麦芽糊精)。所述成品是装在多个玻璃瓶中的一冻干粉末。所述复溶溶液的强度由所述稀释剂容积调节。
表2
材料和方法
如下制备62IU/ml的一rh-胰岛素溶液：将85.6毫克胰岛素溶解在5ml的0.1N盐酸中，用30ml的水稀释并用0.1N氢氧化钠调节所述pH至7.2。
制剂复合：
将200公克的麦芽糊精溶解在600公克的水中，并将所得溶液的pH调节至7.3。将预先溶解在60ml水中的2公克氯化钠和胰岛素溶液添加至所述制剂混合物中，将所述pH调节至7.0，并添加额外部分的水以使所述整体容积达到1L。
将所得整体通过0.22μm PES膜过滤，填充至所述多个玻璃瓶中(填充容积0.5ml)并冻干。
每瓶冻干粉末含有1.2IU rh-胰岛素、100毫克麦芽糊精和1.0毫克氯化钠。
制剂III
如下制备243IU/ml的一rh-胰岛素溶液：将84.4毫克胰岛素溶解在1ml的0.1N盐酸中，用水稀释至10ml，并用0.1N氢氧化钠将所述pH调节至8.1。
制剂复合：
将30公克的麦芽糊精溶解在60ml的水中，并将所得溶液的pH调节至7.1。将2.7ml的7.5％氯化钠溶液和1ml的胰岛素溶液添加至所述制剂混合物中，将所述pH调节至7.3，并添加额外部分的水以使所述整体重量达到100公克。
将所得整体通过0.22μm PES膜过滤，填充至所述多个玻璃瓶中(填充容积0.5ml)并冻干。
每瓶冻干粉末含有1.4IU rh-胰岛素、172毫克麦芽糊精和1.2毫克氯化钠。
制剂IV
本实施例描述了以商业规模生产的所述制剂，9公斤的所述液体散装(0.9公斤的所述冻干粉末)。胰岛素作为活性成分，氯化钠作为增溶剂，寡糖作为填充剂和稳定剂(例如麦芽糊精)。所述成品是装在多个玻璃瓶中的一冻干粉末。所述复溶溶液的强度由所述稀释剂容积调节。
表3
材料和方法
如下制备33IU/ml的一rh-胰岛素溶液：将0.39公克胰岛素溶解在20公克的0.1N盐酸中，用300公克注射用水稀释，然后用20公克的0.1N氢氧化钠中和。用0.1N氢氧化钠将所述pH调节至7.2。
制剂复合：
将856公克的麦芽糊精和8.6公克的氯化钠溶解在6854公克的水中，并将所得溶液的pH调节至7.2。将所述胰岛素溶液添加至所述复合混合物中，将所得制剂的所述重量调节至9.0公斤，并将所述pH调节至7.0。
将所得整体通过0.22μm PES膜过滤，填充至所述多个玻璃瓶中(填充容积1公克)并冻干。
每瓶冻干粉末含有1IU rh-胰岛素、99毫克麦芽糊精和1毫克氯化钠。
所得干燥粉末的多个分析特征为：胰岛素(胰岛素+A21脱醯胺胰岛素)的含量为1.13IU/瓶，A21脱醯胺胰岛素的含量为0.5％(以面积百分比计)，其他总有关物质的含量为0.1％(以面积百分比计)，每瓶胰岛素含量(均匀度)的相对标准偏差为0.9％，含水量为0.8％，pH为6.7，所述粉末在水中的复溶时间低于5分钟。
制剂V
本制剂是通过使用一溶剂置换法形成一DHA和辅酶Q10乳剂，添加rh-胰岛素和冷冻保护剂(例如多种糊精、多种环糊精)、过滤并冻干来生产的。
表4
*氢氧化钠或盐酸用于调节所述pH，不包含在所述总量中。
材料和方法
如下制备40IU/ml的一rh-胰岛素溶液：将27.5毫克胰岛素溶解在2ml的0.1N盐酸中，用18ml的水稀释并用0.1N氢氧化钠调节所述pH至7.2。
如下制备一水包油纳米乳剂(平均液滴尺寸120nm)：将690毫克的辅酶Q10、1533毫克DHA乙酯、300毫克Tyloxapol和300毫克Lipoid E80溶解在56ml乙醇中。将所述混合物通过21G针滴加到300ml的0.1％ PVA水溶液中，在室温下以350RPM连续混合。将所得乳剂再混合10分钟，用0.1％ PVA溶液稀释，并使用Hydrosart、MWCO 30,000膜通过切向流过滤除去所述多种有机溶剂。
将10公克的麦芽糊精溶解在160ml的所得乳剂中，然后与胰岛素溶液混合。所述最终整体的容积完成至300ml并且将所述pH调节至6.9。将所述乳剂通过0.22μm PES膜过滤，填充至多个玻璃瓶中(填充容积1ml/瓶)并冻干。每瓶含有1.2IU rh-胰岛素、2.5毫克DHA和1.1毫克辅酶Q10。所述复溶粉末中所述液滴颗粒的平均尺寸为295nm。
制剂VI
多个配制步骤与制剂V相同。
表5
*氢氧化钠或盐酸用于调节所述pH，不包含在所述总量中。
材料和方法
如下制备40IU/ml的一rh-胰岛素溶液：将27.2毫克胰岛素溶解在2ml的0.1N盐酸中，用18ml的水稀释并用0.1N氢氧化钠调节所述pH至7.2。
如制剂IV所述制备一水包油纳米乳剂(平均液滴尺寸120nm)。
将10公克的羟丙基-β-环糊精溶解在160ml的所得乳剂中，然后与胰岛素溶液混合。所述最终整体的容积完成至327ml并且将所述pH调节至6.9。将所述乳剂通过0.22μmPES膜过滤，填充至多个玻璃瓶中(填充容积1ml/瓶)并冻干。每瓶含有1.2IU rh-胰岛素、2.5毫克DHA和1.1毫克辅酶Q10。所述复溶粉末中所述液滴颗粒的平均尺寸为143nm。
示例2
制剂I-IV的测试
rh-胰岛素的所述含量通过反相高效液相层析法在Hypersil Gold-C18管柱(3x50mm,3μm)进行测定，并以由水相和有机相(乙腈)组成的一流动相梯度洗脱，所述流动相经0.1％三氟乙酸(trifluoroacetic acid，TFA)酸化。流速－0.3ml/分钟，UV检测为205nm。制剂I-IV的一典型色谱图如图1所示。
制剂V-VI的测试
rh-胰岛素、DHA和辅酶Q10的所述含量通过反相高效液相层析法在HypersilGold-C18管柱(3x50 mm,3μm)进行测定，并以由水相和有机相(乙腈:甲醇:2-丙醇为75:15:10的混合物)组成的一流动相梯度洗脱，所述流动相经0.1％三氟乙酸(TFA)酸化。流速－0.6ml/分钟，胰岛素的UV检测为205nm，DHA和辅酶Q10的UV检测为214nm。制剂V-VI的一典型色谱图如图2所示。制剂V-VI中DHA和辅酶Q10测定的一典型色谱图如图3所示。
示例3
婴儿餐食溶解度
一项研究旨在评估本发明制剂在人类母乳的一pH范围内的溶解度。如下制备含有麦芽糊精、氯化钠和胰岛素(1IU)的三个干燥样品。
样品1是一结晶热干燥粉末，通过将麦芽糊精、氯化钠和胰岛素的一溶液喷洒到多个固体麦芽糊精颗粒上并随后在35℃下干燥而制备。将干燥粉末与麦芽糊精以1:3混合，所述最终pH为6.3。
样品2是本发明制剂的一个变体，呈一无定形粉末，pH 7.0，如实施例1制剂I-III中所述制备。
样品3是多种干燥成分(麦芽糊精、氯化钠和胰岛素)的一物理混合物，未经任何预处理而干燥混合。
将一定量的每种制剂(相当于1IU胰岛素)在pH 6.3、6.7和7.2的1.8ml的0.1M磷酸盐缓冲液中复溶并目视检查。
所述多个结果表明，样品2(本发明制剂)在母乳的所述广pH范围(6.3-7.2)中自由溶解，形成与所述参考缓冲液相当的一澄清溶液。样品1(热干燥制剂)和样品3(多种干燥成分的物理混合，未经预处理)在所述测试的pH范围内部分可溶，形成一浑浊的溶液。
使用高效液相层析法(HPLC)在以下介质中评估所述多个测试样品的所述溶离曲线：
0.01N HCl、双去离子水及pH 6.3和7.4的0.1M磷酸盐缓冲液。
对于每个样品，相对于在0.01N HCl中测定的胰岛素量计算在水和磷酸盐缓冲液中的溶解百分比。获得的所述多个溶出结果(下表6)表明本发明组合物在婴儿配方食品的所述pH范围内高度可溶。
表6
此外，样品1和2在牛奶中复溶(pH 6.89，脂肪含量3％)。所述多个结果与所述缓冲液回收试验的多个观察结果一致。样品1在牛奶中部分复溶，导致可见的多个凝块可能粘附或阻塞所述复溶药物通过所述鼻胃管的通道。样品2在牛奶中完全复溶，形成一均质的混合物。
示例4
早产儿研究－功效
一项研究旨在评估一肠内rh-胰岛素制剂对早产儿的所述功效和安全性。经过多个筛选程序，怀孕26周至32周期间出生且出生时体重至少500公克的多名符合条件的婴儿将按一1:1:1的比例随机分配到所述3个治疗组中的1个。
治疗从产后至少6小时到包括出生后120小时开始。仅用自己的母乳(own mother’s milk，OMM)喂养的婴儿的所述治疗期在出生后72小时内开始。
所述治疗期定义为服用第一天(Day 1)，持续长达28天，或如果在第28天之前，则直至从初级医院出院。
所述测试制剂以0.3IU/公斤/天的剂量施用，持续长达28天。施用前，所述粉末主要在人类母乳、捐赠母乳、盐水或半盐水中复溶。
结果
多名婴儿从初级医院出院回家或到二级医院。在分析出院时间时，有两种分析：1)初级招募医院出院分析(分别比较转入二级医院和出院回家的多名受试者)；2)出院回家(从初级或二级医院)。
初级医院出院时间
婴儿从初级医院出院回家或到一二级医院，主要取决于地区。所述治疗意向(ITT)分析中的每个婴儿都有一个分析目标，通过所述目标对每一组和每一层进行比较。与安慰剂相比，两个治疗组的出院时间均显着缩短，证明更快地实现稳定的健康状况。
出院(回家或到二级医院)的所述中位天数与安慰剂组[中位数＝49.5天]相比，在包含0.3IU/公斤的所述胰岛素制剂组中最低[中位数＝42.0天，P＝0.055]，其次是包含0.0406IU/公斤的所述胰岛素制剂组[中位数＝43.0天，p＝0.04*]。
出院到二级医院的时间
一些医院在婴儿病情稳定并脱离危及生命的情况后将其出院到二级医院。婴儿出院到二级医院，几周后回家。在所述试验中，包含0.3IU/公斤的所述胰岛素制剂组的多名受试者比所述安慰剂组的多名患者更早出院到一二级医院－如所述中位数和与安慰剂的差异所示(下表7)。
表7：按孕龄从初级医院出院到一二级医院的天数－完整分析集
出院回家的时间
另一种类型的分析评估了所有婴儿出院回家的时间，无论是直接从初级医院出院还是在二级医院/单位出院。此分析显示出院时间缩短的一类似趋势，但与主要分析“从初级医院出院”相比，显示出更大的变异性。
相对于安慰剂，使用包含0.06IU/公斤的胰岛素制剂治疗导致出院回家的天数显着减少[中位数＝48.0天，对比安慰剂中位数＝60.0天，P＝0.025*]。使用包含0.3IU/公斤的胰岛素制剂治疗导致出院回家的一中位数为55.0天[与安慰剂相比，p＝0.27]。
当一起分析两个治疗组时，与安慰剂组[中位数＝60天]相比，治疗组出院时间更早[中位数＝52天，p＝0.046*]。
PN戒断的时间
与安慰剂组相比，饲喂一浓度为0.3IU/公斤/天的一胰岛素补充餐食的所述组中观察到肠胃外营养(PN)戒断的时间存在一统计学上的显着差异(6天对比8天，p＝0.0096**)。
在按孕龄组评估PN戒断的所述时间时，在所述年龄较长的族群(29-32周)中，所述0.3IU/公斤/天组PN戒断的时间也较短(4天对比6天)。所述多个结果总结于下表8-10中，并以图形方式呈现于图4中，图4显示了每组的所述PN戒断概率(Kaplan-Meier生存曲线)。
本研究的另一个重要终点是PN占所述婴儿总摄入量的百分比，以及随着时间PN摄入量百分比的逐渐减少。
图5显示了每组每天的所述平均PN摄入量，呈现出所述治疗组的一明显益处，特别是与安慰剂相比，肠内rh-胰岛素制剂0.3IU/公斤/天的PN占总摄入量的所述减少率。
图6显示了每组肠内营养占总营养的所述百分比，而图7显示了每组的所述轨迹。
示例5
早产儿研究－NEC和LOS
还观察了本研究族群的多个不良事件，例如坏死性结肠炎(NEC)和晚发性败血症(LOS)。
坏死性结肠炎(NEC)
各组之间发生NEC的所述婴儿百分比存在一有意义的差异。当观察所述整个研究族群时，所述0.06IU/公斤/天剂量组的总发生率为6.3％，所述0.3IU/公斤/天剂量组为4.3％，所述安慰剂组为10.2％，导致与安慰剂组相比，所述0.3IU/公斤/天剂量组的NEC病例减少了60％。
当观察NEC更为普遍的所述较年轻研究族群(GA 26-28周)时，差异变得更加明显，所述0.06IU/公斤/天剂量组为12.2％，所述0.3IU/公斤/天剂量组为4.3％，所述安慰剂组为19.6％，导致与安慰剂组相比，0.3IU/公斤/天剂量组的NEC病例减少了近80％。
使用一非参数Kruskal-Wallis方法进行一统计分析，比较NEC的所述发生率和严重性，结果显示所述26-28GA组存在一有意义的统计差异(p＝0.077)。本研究的所述多个结果列于下表11和12中。
表11－每组所有族群的NEC发生率X严重性分布
表12－每组的NEC发生率X严重性分布(GA 26-28周)
计算并比较各组之间发生感染、NEC和死亡之一的不良结果复合物，并显示在下表13中。
表13
结果发现，治疗组经历这些关注的不良事件之一的受试者百分比明显较低。肠内Rh-胰岛素制剂0.06IU/公斤/天剂量组中的比率为34.5％，肠内Rh-胰岛素制剂0.3IU/公斤/天剂量组中的比率为35.8％，所述安慰剂组中为50％。当进行比例的成对比较时，肠内Rh-胰岛素制剂0.06IU/公斤/天与安慰剂之间的差异p＝0.034，肠内Rh-胰岛素制剂0.3IU/公斤/天与安慰剂之间的差异p＝0.065(见下表14)。
晚发性败血症(LOS)
各组之间发生感染(包括败血症和其他感染)的婴儿百分比存在一有意义的差异。当观察所述整个研究族群时，所述0.06IU/公斤/天剂量组的总发生率为30％，所述0.3IU/公斤/天剂量组为34.7％，所述安慰剂组为42.9％。
具体来说，在测量临床或培养证实的败血症比率时，与安慰剂组相比，治疗组的比率较低。所述0.06IU/公斤/天剂量组的发生率为12％，所述0.3IU/公斤/天剂量组为11％，所述安慰剂组为15％(晚发性败血症发生率降低近30％)。
可以理解，本发明的某些特征，为清楚起见，在分开的多个实施例的内文中描述，也可以在一单个实施例的组合中提供。相反地，本发明的各种特征，为简洁起见，在一单个实施例的内文中描述，也可以分开地、或者以任何合适的子组合提供。
尽管已经结合其多个具体实施例描述了本发明，显然许多替代、修改和变化对于本领域技术人员来说将是显而易见的。因此，旨在涵盖落入所附多个权利要求的精神和广泛范围内的所有此类替代、修改和变化。
在本说明书中提及的所有出版物、专利及专利申请案以其整体在此通过引用并入本说明书中，其程度如同各单独的出版物、专利或专利申请案被具体及单独地指明而通过引用并入本文中。此外，本申请中任何参考文献的引用或识别不应被解释为承认此类参考文献可作为本发明的现有技术。就使用章节标题而言，它们不应被解释为必然限制。此外，本申请的任何优先权文件均通过引用以其整体并入本文中。

Claims (26)

1.一种制备用于一婴儿餐食的胰岛素的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(a)将胰岛素溶解在盐酸中，以得到溶解的胰岛素；以及
(b)用水稀释所述溶解的胰岛素并调节一pH至6.9-8.0。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法进一步包括以下步骤：
(c)将环糊精添加到溶液(b)中，从而将所述胰岛素封装在多个环糊精空腔中；以及
(d)调节pH至6.9-8.0。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法进一步包括将(b)或(d)的一产物与一氯化钠溶液和一麦芽糊精溶液在pH 6.7-7.5下复合，并调节所述pH至6.7-7.6。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述方法进一步包括过滤所述复合的一产物，并冻干一滤液，以得到一pH 6.0-7.6的一无定形粉末。
5.一种生产含有胰岛素的一婴儿餐食的方法，其特征在于：所述方法包括在所述婴儿餐食中复溶权利要求4的所述无定形粉末。
6.一种胰岛素制剂，其特征在于：所述胰岛素制剂包括一比例为1:A:B(分别为w:w:w)的胰岛素、寡糖和氯化钠，其中A和B的范围分别为1000-100,000和10-50。
7.如权利要求6所述的胰岛素制剂，其特征在于：所述胰岛素制剂进一步包括环糊精。
8.如权利要求7所述的胰岛素制剂，其特征在于：所述环糊精相对于所述胰岛素的一比例为10-1000。
9.如权利要求6所述的胰岛素制剂，其特征在于：当以0.03g/ml的浓度在去离子水或0.9％氯化钠溶液中复溶时，所述胰岛素制的一pH为6.0-7.6。
10.如权利要求6和8所述的胰岛素制剂，其特征在于：1公克的所述胰岛素制剂包含2-40IU。
11.如权利要求6或8所述的胰岛素制剂，其特征在于：A21脱醯胺胰岛素的所述含量小于5％。
12.如权利要求6或8所述的胰岛素制剂，其特征在于：总有关物质的所述含量小于5％。
13.如权利要求6或8所述的胰岛素制剂，其特征在于：所述多个成品剂量单位中胰岛素含量的相对标准偏差不大于5％。
14.一种婴儿餐食，其特征在于：所述婴儿餐食包括权利要求6的所述胰岛素制剂。
15.一种预防一早产儿坏死性小肠结肠炎/结肠炎/小肠结肠炎的方法，其特征在于：所述方法包括向所述早产儿施用权利要求14的所述婴儿餐食。
16.一种降低一早产儿坏死性小肠结肠炎/结肠炎/小肠结肠炎的所述发生率和严重性的方法，其特征在于：所述方法包括向所述早产儿施用权利要求14的所述婴儿餐食。
17.一种降低一早产儿晚发性败血症的所述发生率的方法，其特征在于：所述方法包括向所述早产儿施用权利要求14的所述婴儿餐食。
18.一种减轻一早产儿所述胃肠炎症的方法，其特征在于：所述方法包括向所述早产儿施用权利要求14的所述婴儿餐食。
19.一种降低一早产儿多个不良事件、多个危及生命的事件和多个致命并发症的所述发生率和严重性的方法，其特征在于：所述方法包括向所述早产儿施用权利要求14的所述婴儿餐食。
20.一种降低一早产儿所述胃肠道渗透性的方法，其特征在于：所述方法包括向所述早产儿施用权利要求14的所述婴儿餐食，并测量一乳糖/乳果糖比率。
21.一种增加一早产儿所述肠道微生物群快速成熟的方法，其特征在于：所述方法包括向所述早产儿施用权利要求14的所述婴儿餐食，并测量变形菌门的一减少及厚壁菌门和梭菌科的一增加。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于：所述婴儿餐食中包括0.1-4IU/ml胰岛素。
23.一种预防一早产儿晚发性败血症的方法，其特征在于：所述方法包括向所述早产儿施用权利要求14的所述婴儿餐食。
24.如权利要求22所述的方法，其特征在于：所述婴儿餐食中包括0.1-4IU/ml胰岛素。
25.一种减少一早产儿从初级照护出院的所述时间的方法，其特征在于：所述方法包括向所述早产儿施用权利要求14的所述婴儿餐食。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于：相较于一未经治疗的早产儿，所述减少至少5％。
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