KR20230170906A - Cftr 조절제로서의 마크로사이클 - Google Patents

Cftr 조절제로서의 마크로사이클 Download PDF

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에르베 시앙뜨
야스퍼르 스프링허르
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아니타 베게르트
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Abstract

본 발명은 식 (I) 의 마크로시클릭 화합물, 그의 제조, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약제로서의 그의 용도, 하나 이상의 식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 특히 CFTR 의 조절제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

[식 중에서, Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4 및 X 는 상세한 설명에서 기재된 바와 같음].

Description

CFTR 조절제로서의 마크로사이클
본 발명은 식 (I) 의 신규한 마크로시클릭 화합물 및 특히 낭포성 섬유증 (cystic fibrosis) 과 같은 CFTR-관련 질환 및 장애의 치료에서의 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 CFTR 의 조절제로서의 그의 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다.
낭포성 섬유증 (CF; 췌장섬유증, 때때로 췌장의 섬유낭포성 질환 또는 췌장 섬유증으로도 불림) 은 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자 (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) (CFTR) 로 불리는 기능장애 상피 클로라이드/바이카르보네이트 채널에 의해 야기되는 상염색체 열성 유전 질환이다. CFTR 기능장애는 분비 상피의 표면에서의 클로라이드, 바이카르보네이트 및 물 수송 조절장애를 초래하여 폐, 췌장, 간 및 장을 포함하는 기관 내 끈적거리는 점액의 축적 및 결과적으로 다기관 기능장애를 야기한다. CF 의 대부분의 쇠약화 효과는 현재 폐에서 관찰되며 이는 - 기도 표면 액체의 비정상적인 수화, 점액 막힘, 손상된 점액섬모 제거, 만성 염증 및 감염으로 인해 - 시간 경과에 따라 그의 기능을 상실하여 호흡 부전에 의한 사망을 초래한다 (Elborn, 2016). 인간 CFTR 은 1480 개 아미노산의 다중도메인 단백질이다. CFTR 기능장애를 야기하는 많은 상이한 돌연변이가 CF 환자에서 발견되어 왔으며, 예를 들어, 기능적 CFTR 단백질 없음 (클래스 I 돌연변이), CFTR 교환 결함 (클래스 II 돌연변이), CFTR 조절 결함 (게이팅 (gating) 결함으로도 공지됨; 클래스 III 돌연변이), CFTR 전도 결함 (클래스 IV 돌연변이), 스플라이싱 결함 (클래스 V 돌연변이) 또는 감소된 CFTR 안정성 (클래스 VI 돌연변이) 으로 인한 더 적은 CFTR 단백질, mRNA 불안정성 (클래스 VII 돌연변이) 으로 인한 CFTR 단백질 없음을 유발한다 (de Boeck, Acta Paediatr. 2020, 109(5):893-895). CFTR2 데이터베이스 (http://cftr2.org; 데이터 검색 06.07.2021) 는 현재 360 개의 질환-유발 돌연변이에 대한 정보를 포함한다. 지금까지 가장 흔한 질환-유발 돌연변이는 위치 508 에서의 페닐알라닌의 결실 (F508del; CFTR2 데이타베이스에서 대립유전자 빈도 0.697) 이며, 이는 소포체에서 합성 동안 채널의 미스폴딩, 미스폴딩된 단백질의 분해 및 그 결과 세포 표면으로의 강력하게 감소된 수송 (클래스 II 돌연변이) 을 초래한다. 세포 표면으로 수송되는 잔여 F508del-CFTR 은 기능적이지만 야생형 CFTR 보다는 적으며, 즉 F508del-CFTR 은 또한 게이팅 결함을 보유한다 (Dalemans, 1991). 모든 CF 환자의 약 40% 는 F508del 돌연변이에 대해 동형접합성인 한편, 환자의 또 다른 ~40% 는 F508del 돌연변이에 대해 이형접합성이고, 클래스 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII 로부터의 또 다른 질환-유발 돌연변이를 보유한다. 이러한 질환-유발 돌연변이는 상당히 더 드물어, 클래스 III G551D 돌연변이 (대립유전자 빈도 0.0210) 및 클래스 I G542X 돌연변이 (대립유전자 빈도 0.0254) 및 클래스 II N1303K 돌연변이 (대립유전자 빈도 0.0158) 가 다음으로 가장 우세하다.
CF 는 현재 다양한 기관 증상 및 기능장애를 다루는 다양한 약물에 의해 치료된다. 장 및 췌장 기능장애는 췌장 소화 효소를 이용한 음식 보충에 의한 진단으로부터 치료된다. 폐 증상은 주로 고장성 식염수 흡입, 점액분해제, 항염증 약물, 기관지확장제 및 항생제로 치료된다 (Elborn, 2016).
대증 치료에 추가로, CFTR 조절제는 특정 CFTR 돌연변이를 갖는 환자에 대해 개발되고 승인되었다. 이들 화합물은 세포 표면으로의 CFTR 수송을 직접 개선하거나 (CFTR 교정제), 세포 표면에서 CFTR 기능을 개선한다 (CFTR 강화제). CFTR 조절제는 또한 비-돌연변이된 (즉, 야생형) CFTR 의 기능을 향상시킬 수 있고, 따라서 야생형 CFTR 기능의 증가가 비-CF 장애 예컨대 만성 기관지염/COPD (Le Grand, J Med Chem. 2021, 64(11):7241-7260. Patel, Eur Respir Rev. 2020, 29(156):190068) 및 안구건조증 (Flores, FASEB J. 2016, 30(5):1789-1797) 에서 유리한 효과를 가질 수 있다는 것이 연구되고 있다.
CFTR 조절제 및 이들의 조합은 시험관내 배양된 재조합 및 1차 세포 시스템에서 돌연변이화된 CFTR 의 기능 및 수송을 촉진하는 이들의 능력을 평가함으로써 발견되고 최적화될 수 있다. 이러한 시스템에서의 활성은 CF 환자에서의 활성을 예측한다.
WO2019/161078 은 낭포성 섬유증의 조절제로서 마크로사이클을 개시하고 있으며, 여기서 상기 마크로사이클은 일반적으로 추가의 방향족 기에 연결되는 (피리딘-카르보닐)-술파모일 모이어티를 포함하는 15-원 마크로사이클이다. 화합물 아피시딘 (CAS: 183506-66-3) 을 포함하는 마크로시클릭 테트라펩티드 (12- 또는 13-원) 는 CF 를 치료하기 위한 잠재적인 제제로서 제안되었다 (Hutt DM et al. ACS Med Chem Lett. 2011;2(9):703-707. doi:10.1021/ml200136e). WO2020/128925 는 CFTR 의 활성을 조절할 수 있는 마크로사이클을 개시하고 있으며, 여기서 상기 마크로사이클은 임의 치환된 2가 N-(피리딘-2-일)피리디닐-술폰아미드 모이어티를 포함한다. CFTR 의 비-마크로시클릭 CFTR 교정제 및/또는 강화제는 예를 들어 WO2011/119984, WO2014/015841, WO2007/134279, WO2010/019239, WO2011/019413, WO2012/027731, WO2013/130669, WO2014/078842 and WO2018/227049, WO2010/037066, WO2011/127241, WO2013/112804, WO2014/071122 및 WO2020/128768 에 개시되어 있다. 또한, 특정 마크로사이클은 스크리닝 화합물로서 발견될 수 있으며, 여기서 상기 마크로사이클의 일부인 페닐렌 기는 항상 미치환된다 (CAS 등록 번호: CAS-2213100-89-9, CAS-2213100-96-8, CAS-2213100-99-1, CAS-2213101-02-9, CAS-2213101-04-1, CAS-2213101-06-3, CAS-2213101-08-5, CAS-2213101-09-6, CAS-2213101-19-8, CAS-2213101-24-5, CAS-2215788-95-5, CAS-2215788-98-8, CAS-2215789-01-6, CAS-2215789-02-7, CAS-2215789-09-4, CAS-2215789-15-2, CAS-2215789-20-9, CAS-2215789-24-3, CAS-2215789-35-6, CAS-2215789-37-8, CAS-2215946-94-2, CAS-2215947-04-7, CAS-2215947-13-8, CAS-2215947-24-1, CAS-2215947-34-3, CAS-2215947-44-5, CAS-2215947-51-4, CAS-2215947-64-9, CAS-2215947-68-3, CAS-2215947-78-5, CAS-2215947-91-2, CAS-2215954-57-5, CAS-2216342-34-4, CAS-2216342-78-6, CAS-2216342-86-6, CAS-2216343-03-0, CAS-2216343-09-6, CAS-2216343-14-3, CAS-2216343-18-7, CAS-2216343-24-5, CAS-2216343-32-5, CAS-2216343-38-1, CAS-2216343-45-0, CAS-2216343-53-0, CAS-2216343-59-6, CAS-2216343-64-3, CAS-2216343-74-5, CAS-2216343-76-7).
본 발명은 CFTR 의 조절제인 마크로시클릭 화합물을 제공한다. 따라서 본 화합물은 낭포성 섬유증의 치료에 유용할 수 있다.
1) 본 발명의 제 1 양태는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중에서,
◎ X 는 -CR X1 R X2 를 나타냄, 여기서
▷ R X1 및 R X2 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 하기의 것인 고리를 형성함:
ㆍ C3-6-시클로알칸-1,1-디일 (특히 시클로프로판-1,1-디일, 시클로부탄-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일);
ㆍ 벤젠 고리에 융합되는 C5-6-시클로알칸-1,1-디일 (특히 1,3-디히드로-2H-인덴-2,2-디일);
ㆍ C3-6-시클로알칸-1,1-디일, 여기서 상기 C3-6-시클로알칸-1,1-디일 기는 독립적으로 C1-3-알콕시, 플루오로 또는 히드록시로 단일 치환되거나; 플루오로로 이중-치환됨;
ㆍ C4-6-헤테로시클로알칸-디일, 여기서 상기 C4-6-헤테로시클로알칸-디일은 하나의 고리 질소 원자를 함유하고, 상기 질소는 유리 원자가를 갖는 경우 미치환되거나 단일-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 및 -COO-C1-3-알킬에서 선택됨; 또는
ㆍ C4-6-헤테로시클로알칸-디일, 여기서 상기 C4-6-헤테로시클로알칸-디일은 하나의 고리 산소 원자를 함유함;
▷ R X1 및 R X2 는 둘 모두 독립적으로 C1-4-알킬을 나타냄 (특히 이러한 기 X 는 프로판-2,2-디일임); 또는
▷ R X1 은 수소를 나타냄, 및
R X2 는 하기를 나타냄:
ㆍ 수소;
ㆍ C1-6-알킬 (특히 C1-4-알킬);
ㆍ C1-4-플루오로알킬;
ㆍ C3-6-시클로알킬;
ㆍ C1-3-알킬, 여기서 상기 C1-3-알킬은 하기로 단일-치환됨:
▷ 히드록시;
▷ C1-4-알콕시;
▷ -L X1 -C3-6-시클로알킬, 여기서 상기 C3-6-시클로알킬은 미치환되거나 플루오로로 이중-치환되고; L X1 은 독립적으로 직접 결합 또는 산소를 나타냄;
▷ C4-6-헤테로시클로알킬, 여기서 상기 C4-6-헤테로시클로알킬은 하나의 고리 산소 원자를 함유함;
▷ -NR N1 R N2 , 여기서 R N1 및 R N2 는 질소와 함께 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하고 (즉, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일 고리), 상기 고리는 플루오로로 단일- 또는 이중-치환됨;
▷ 하기와 같은 부분 방향족 바이시클릭 고리:
Figure pct00002
; 또는
ㆍ -L X2 -Ar X2 , 여기서 -
▷ L X2 는 독립적으로 직접 결합, C1-3-알킬렌, -C1-3-알킬렌-O-* 또는 -C1-3-알킬렌-O-C1-2-알킬렌-* 을 나타내고; 여기서 별표는 기 Ar X2 에 부착되는 결합을 나타냄; 및
▷ Ar X2 는 독립적으로 아릴 (특히 페닐 또는 나프틸), 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 (특히 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐 또는 퀴놀리닐) 을 나타내고; 여기서 상기 기 Ar X2 는 독립적으로 미치환되거나, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 하기에서 선택됨:
o C1-4-알킬;
o C1-3-알콕시;
o 할로겐;
o C3-6-시클로알킬;
o C1-3-플루오로알킬; 및
o Ar X3 , 여기서 Ar X3 은 독립적으로 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐) 을 나타내고; 상기 기 Ar X3 은 독립적으로 미치환되거나, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알콕시-C2-3-알킬, C3-5-시클로알킬, C1-3-플루오로알킬 및 할로겐에서 선택됨; 및
R 1 은 독립적으로 하기를 나타냄:
· 수소;
· -C1-8-알킬 (특히 메틸);
· -C2-6-알킬, 여기서 상기 C2-6-알킬은 히드록시, 또는 C1-4-알콕시 (특히 메톡시, tert-부톡시) 로 단일-치환됨;
· -C1-6-알킬 (특히 상기 -C1-6-알킬은 -(CH2) m - 이고, 이때 m 은 정수 1 또는 2 를 나타냄), 여기서 상기 C1-6-알킬은 R 11 로 단일-치환되고; R 11 은 독립적으로 하기를 나타냄:
▷ 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 포화 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 헤테로원자는 독립적으로 질소 및 산소에서 선택되고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸), 할로겐 및 벤질에서 선택됨;
▷ C3-6-시클로알킬 (특히 시클로헥실), 여기서 상기 C3-6-시클로알킬은 미치환되거나 C1-4-알콕시 (특히 메톡시) 로 단일-치환됨;
▷ 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐), 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 할로겐, 시아노 및 모르폴린-4-일에서 선택됨;
▷ 벤질옥시;
▷ 하기와 같은 스피로시클릭 단편:
Figure pct00003
;
▷ 하기와 같은 포화 바이시클릭 고리:
; 또는
▷ 하기와 같은 부분 방향족 바이시클릭 고리:
Figure pct00005
;
◎ 또는 단편
은 하기와 같은 헤테로시클릭 고리를 나타냄:
Figure pct00007
여기서, R X 는 하기를 나타냄:
· 수소;
· C1-4-알킬;
· C3-6-시클로알킬;
· C1-4-알킬, 여기서 상기 C1-4-알킬은 C3-4-시클로알킬로 단일-치환됨;
· C2-4-알킬, 여기서 상기 C2-4-알킬은 히드록시 또는 C1-3-알콕시로 단일-치환됨;
· 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐), 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택됨 [특히 이러한 기는 페닐 또는 피리디닐이고; 상기 기는 독립적으로 이전에 정의된 바와 같이 미치환되거나 치환됨;
·
Figure pct00008
, 여기서 R SX1 은 수소 또는 -CO-O-C1-4-알킬을 나타냄;
· -CO-R OX1 , 또는 -SO2-R OX1 ; 여기서 R OX1 은 독립적으로 하기를 나타냄:
▷ C1-4-알킬;
▷ C1-3-알킬, 여기서 상기 C1-3-알킬은 C1-3-알콕시 (특히 메톡시), 테트라히드로피라닐, 모르폴린-4-일, 페닐, 10-원 헤테로아릴 (특히 퀴놀리닐), 또는 -NR ONX1 R ONX2 로 단일-치환되고, 식 중에서 R ONX1 및 R ONX2 는 독립적으로 수소 또는 C1-3-알킬을 나타냄;
▷ 테트라히드로피라닐;
▷ 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐 또는 피라지닐), 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택됨; 또는
▷ 구조 (RX -A) 의 기:
Figure pct00009
여기서, (A) 는 페닐 기에 융합된 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 나타내고, 고리 (A) 는 독립적으로 산소 및 질소에서 선택되는 2 개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 고리 (A) 는 독립적으로 미치환되거나 단일-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 옥소 및 C1-3-알킬에서 선택됨; 또는
· -CO-O-R OX2 ; 여기서 R OX2 는 하기를 나타냄:
▷ C1-4-알킬;
▷ 2,2,2-트리클로로에틸; 또는
▷ 테트라히드로피라닐;
R 2 는 C1-4-알킬 (특히 메틸) 을 나타냄;
R 3 은 수소; C1-6-알킬 (특히 메틸, 이소부틸); -CH2-C3-6-시클로알킬 (특히 -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로펜틸, -CH2-시클로헥실); 또는 C2-4-알키닐 (특히 -CH2-C≡CH) 을 나타냄;
R 4 는 기 -CO-NH-R 41 을 나타내고; 여기서 R 41 은 하기를 나타냄:
· C2-6-알킬, 이는 C1-4-알콕시 (특히 메톡시), C1-4-플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시), 또는 히드록시로 단일-치환됨;
· C1-3-알콕시-C2-3-알킬렌-O-CH2-CH2-;
· -CH2-CH2-C5-6-헤테로시클로알킬, 여기서 상기 C5-6-헤테로시클로알킬은 하나의 고리 산소 원자를 함유하고, 상기 C5-6-헤테로시클릴은 미치환되거나, C1-4-알킬 (특히 메틸) 로 단일- 또는 이중-치환됨;
· -L 1 -아릴; 여기서 L 1 은 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-*, -CH2-CF2-*, -CH2-(시클로프로판-1,1-디일)-*, -CH(CH2-OH)-CH2-*, 또는 -CH2-CH(OH)-* 을 나타내고; 여기서 별표는 L 1 이 아릴에 부착되는 결합을 나타내고; 아릴은 페닐 또는 나프틸 (특히 페닐) 을 나타내고; 상기 아릴은 미치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸, 에틸, tert-부틸), C1-4-알콕시 (특히 메톡시, 에톡시), C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 할로겐 (특히 플루오로, 클로로, 브로모), 시아노, C3-6-시클로알킬, C3-6-시클로알킬-메틸, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 히드록시-C1-3-알킬, C2-3-알키닐, 모르폴린-4-일, C1-3-알킬-SO2-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐) 또는 -NR N41 R N42 이고, 여기서 독립적으로 R N41 은 수소 또는 C1-4-알킬이고, R N42 는 수소 또는 C1-4-알킬임;
· -L 2 - HET; 여기서 L 2 는 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-*, -CH2-CF2-*, -CH2-(시클로프로판-1,1-디일)-*, -CH(CH2-OH)-CH2-* 또는 -CH2-CH(OH)-* 를 나타내고; 여기서 별표는 L 2 가 HET 에 부착되는 결합을 나타내고 (특히 L 2 는 -CH2-CH2- 를 나타냄); HET 는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 HET 는 독립적으로 미치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸); C1-4-알콕시 (특히 메톡시); C1-3-플루오로알킬; C1-3-플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; C3-6-시클로알킬; C3-6-시클로알킬-메틸; C1-3-알콕시-C1-3-알킬; 히드록시-C1-3-알킬; C2-3-알키닐; 벤질; 또는 페닐이고 이는 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸), C1-4-알콕시 (특히 메톡시) 또는 C1-4-플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 임;
· -CH2-CH2-HCy 1 , 여기서 HCy 1 은 독립적으로 산소 및 질소에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리에 융합되는 페닐 고리로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템을 나타내고, 존재시, 상기 질소는 유리 원자가를 갖는 경우 미치환되거나 C1-4-알킬 (특히 메틸) 로 단일-치환되고; 상기 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템의 페닐 고리는 미치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸), C1-4-알콕시 (특히 메톡시), C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 할로겐 (특히 클로로) 또는 시아노임;
· -CH2-CH2-HCy 2 , 여기서 HCy 2 는 5- 내지 7-원 포화 카르보시클릭 고리에 융합되는 5-원 헤테로아릴로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템을 나타냄; 또는
· -L 3 - HCy 3 , 여기서 L 3 은 직접 결합, 또는 -CH2- 를 나타내고; HCy 3 은 1 개의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리에 융합되는 페닐 고리로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템을 나타내고; L 3 은 상기 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리의 일부인 탄소 원자에서 상기 기 HCy 3 에 부착되고; 상기 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템의 페닐 고리는 미치환되거나, C1-4-알킬 (특히 메틸), C1-4-알콕시 (특히 메톡시), C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 할로겐 (특히 클로로) 또는 시아노로 단일-치환됨;
Ar 1 은 하기를 나타냄:
· 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌은 미치환됨 (특히 피리딘-3,4-디일, 티오펜-2,3-디일);
· 페닐렌, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌; 여기서 상기 페닐렌, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌은 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸), C1-4-알콕시 (특히 메톡시, 에톡시), C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 및 할로겐 (특히 플루오로, 클로로) 에서 선택됨;
· 페닐렌, 여기서 상기 페닐렌은 1 또는 2 개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리에 융합되고, 상기 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 미치환되거나 플루오로로 이중-치환됨; 또는
· 나프틸렌 및 8- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴렌에서 선택되는 바이시클릭 방향족 고리; 여기서 상기 바이시클릭 방향족 고리는 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸), C1-3-플루오로알킬, C1-4-알콕시, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 및 할로겐 (특히 플루오로, 클로로) 에서 선택됨; 또는
· 퀴놀린-디일, 여기서 상기 퀴놀린-디일은 각각의 N-옥시드의 형태로 존재하고; 상기 퀴놀린-디일 N-옥시드는 미치환되거나, 상기 퀴놀린-디일 N-옥시드는 메틸 또는 플루오로로 단일-치환됨;
[여기서, 상기 기 Ar 1 에서 -CO- 기 및 산소 (즉, Ar 1 을 분자의 나머지에 연결시키는 기) 가 식 (I) 에서 나타내는 바와 같이 Ar 1 의 방향족 고리 탄소 원자에 대해 오르토 배열로 부착된다는 것이 이해됨]; 및
Ar 2 는 하기를 나타냄:
· 페닐 또는 나프틸 (특히 페닐), 여기서 상기 페닐 또는 나프틸은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-3-플루오로알킬, 할로겐, 시아노, C1-6-알콕시 및 C1-3-플루오로알콕시에서 선택됨;
· 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐), 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환되거나 단일-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-3-플루오로알킬, 할로겐, 시아노, C1-6-알콕시 및 C1-3-플루오로알콕시에서 선택됨; 또는
· 9- 또는 10-원 헤테로아릴 (특히 벤조티오페닐).
2) 추가 구현예는 하기와 같은 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
◎ X 는 -CR X1 R X2 를 나타냄, 여기서
▷ R X1 및 R X2 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 하기와 같은 고리를 형성함:
ㆍ C3-6-시클로알칸-1,1-디일- (특히 시클로프로판-1,1-디일, 시클로부탄-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일);
ㆍ 벤젠 고리에 융합되는 C5-6-시클로알칸-1,1-디일- (특히 1,3-디히드로-2H-인덴-2,2-디일);
ㆍ C3-6-시클로알칸-1,1-디일-, 여기서 상기 C3-6-시클로알칸-1,1-디일 기는 C1-3-알콕시로 단일-치환되거나, 플루오로로 이중-치환됨 (특히 3-메톡시-시클로부탄-1,1-디일, 3,3-디플루오로-시클로부탄-1,1-디일); 또는
▷ R X1 및 R X2 둘 모두는 독립적으로 C1-4-알킬을 나타냄 (특히 이러한 기 X 는 프로판-2,2-디일임); 또는
▷ R X1 은 수소를 나타냄, 및
R X2 는 하기를 나타냄:
ㆍ 수소;
ㆍ C1-6-알킬 (특히 C1-4-알킬);
ㆍ C1-4-플루오로알킬;
ㆍ C3-6-시클로알킬;
ㆍ C1-3-알킬, 여기서 상기 C1-3-알킬은 하기로 단일-치환됨:
▷ 히드록시;
▷ C1-4-알콕시;
▷ -L X1 -C3-6-시클로알킬, 여기서 상기 C3-6-시클로알킬은 미치환되거나 플루오로로 이중-치환되고; L X1 은 독립적으로 직접 결합 또는 산소를 나타냄;
▷ C4-6-헤테로시클로알킬, 여기서 상기 C4-6-헤테로시클로알킬은 하나의 고리 산소 원자를 함유함;
▷ -NR N1 R N2 , 여기서 R N1 및 R N2 는 질소와 함께 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하고 (즉, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일 고리), 상기 고리는 플루오로로 단일- 또는 이중-치환됨; 또는
ㆍ -L X2 -Ar X2 , 여기서 -
▷ L X2 는 독립적으로 직접 결합, C1-3-알킬렌, -C1-3-알킬렌-O-* 또는 -C1-3-알킬렌-O-C1-2-알킬렌-* 을 나타내고; 여기서 별표는 기 Ar X2 에 부착되는 결합을 나타냄;
▷ Ar X2 는 독립적으로 아릴 (특히 페닐, 또는 나프틸), 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 (특히 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐 또는 퀴놀리닐) 을 나타내고; 상기 기 Ar X2 는 독립적으로 미치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 하기에서 선택됨:
o C1-4-알킬;
o C1-3-알콕시;
o 할로겐;
o C3-6-시클로알킬;
o C1-3-플루오로알킬; 및
o Ar X3 , 여기서 Ar X3 은 독립적으로 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐) 을 나타내고; 상기 기 Ar X3 은 독립적으로 미치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알콕시-C2-3-알킬, C3-5-시클로알킬, C1-3-플루오로알킬 및 할로겐에서 선택됨; 및
R 1 은 독립적으로 하기를 나타냄:
· 수소;
· -C1-6-알킬 (특히 메틸);
· -C2-6-알킬, 여기서 상기 C2-6-알킬은 C1-4-알콕시 (특히 메톡시, tert-부톡시) 로 단일-치환됨;
· -C3-6-알킬, 여기서 상기 C3-6-알킬은 페닐, 또는 벤질옥시로 단일-치환됨;
· -(CH2) m -R 11 , 여기서
m 은 정수 1 또는 2 를 나타냄; 및
R 11 은 독립적으로 하기를 나타냄:
▷ 1 또는 2 개의 고리 산소 원자를 함유하는 포화 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 미치환되거나 C1-4-알킬 (특히 메틸) 로 단일- 또는 이중-치환됨;
▷ C3-6-시클로알킬 (특히 시클로부틸, 시클로헥실), 여기서 상기 C3-6-시클로알킬은 미치환되거나 C1-4-알콕시 (특히 메톡시) 로 단일-치환됨;
▷ 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐), 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택됨 [특히 이러한 기는 페닐을 나타냄];
▷ 하기와 같은 스피로시클릭 단편:
Figure pct00010
;
▷ 하기와 같은 포화 바이시클릭 고리:
Figure pct00011
; 또는
▷ 하기와 같은 부분 방향족 바이시클릭 고리:
Figure pct00012
;
◎ 또는 단편
Figure pct00013
은 하기와 같은 헤테로시클릭 고리를 나타냄:
Figure pct00014
여기서, R X 는 하기를 나타냄:
· 수소;
· C1-4-알킬;
· C3-6-시클로알킬;
· C1-4-알킬, 여기서 상기 C1-4-알킬은 C3-4-시클로알킬로 단일-치환됨;
· C2-4-알킬, 여기서 상기 C2-4-알킬은 히드록시 또는 C1-3-알콕시로 단일-치환됨;
· 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐), 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택됨 [특히 이러한 기는 페닐임];
·
Figure pct00015
, 여기서 R SX1 은 수소 또는 -CO-O-C1-4-알킬을 나타냄;
· -CO-R OX1 , 또는 -SO2-R OX1 ; 여기서 R OX1 은 독립적으로 하기를 나타냄:
▷ C1-4-알킬;
▷ C1-3-알킬, 여기서 상기 C1-3-알킬은 C1-3-알콕시 (특히 메톡시), 테트라히드로피라닐, 모르폴린-4-일, 페닐, 10-원 헤테로아릴 (특히 퀴놀리닐), 또는 -NR ONX1 R ONX2 로 단일-치환되고, 여기서 R ONX1 및 R ONX2 는 독립적으로 수소 또는 C1-3-알킬을 나타냄;
▷ 테트라히드로피라닐;
▷ 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐 또는 피라지닐), 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택됨; 또는
▷ 구조 (RX -A) 의 기:
Figure pct00016
여기서, (A) 는 페닐 기에 융합된 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 나타내고, 고리 (A) 는 독립적으로 산소 및 질소에서 선택되는 2 개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 고리 (A) 는 독립적으로 미치환되거나 단일-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 옥소 및 C1-3-알킬에서 선택됨; 또는
· -CO-O-R OX2 ; 여기서 R OX2 는 하기를 나타냄:
▷ C1-4-알킬;
▷ 2,2,2-트리클로로에틸; 또는
▷ 테트라히드로피라닐;
R 2 는 C1-4-알킬 (특히 메틸) 을 나타냄;
R 3 은 수소; C1-6-알킬 (특히 메틸, 이소부틸); -CH2-C3-6-시클로알킬 (특히 -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로펜틸, -CH2-시클로헥실); C2-4-알키닐 (특히 -CH2-C≡CH) 을 나타냄;
R 4 는 기 -CO-NH-R 41 을 나타내고; 여기서 R 41 은 하기를 나타냄:
· C2-6-알킬, 이는 C1-4-알콕시 (특히 메톡시), C1-4-플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시), 또는 히드록시로 단일-치환됨;
· C1-3-알콕시-C2-3-알킬렌-O-CH2-CH2-;
· -CH2-CH2-C5-6-헤테로시클로알킬, 여기서 상기 C5-6-헤테로시클로알킬은 하나의 고리 산소 원자를 함유하고, 상기 C5-6-헤테로시클릴은 미치환되거나, C1-4-알킬 (특히 메틸) 로 단일- 또는 이중-치환됨;
· -L 1 -아릴; 여기서 L 1 은 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-*, -CH2-CF2-*, -CH2-(시클로프로판-1,1-디일)-*, -CH(CH2-OH)-CH2-* 또는 -CH2-CH(OH)-* 를 나타내고; 여기서 별표는 L 1 이 아릴에 부착되는 결합을 나타내고; 아릴은 페닐 또는 나프틸 (특히 페닐) 을 나타내고; 상기 아릴은 미치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸, 에틸, tert-부틸), C1-4-알콕시 (특히 메톡시, 에톡시), C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 할로겐 (특히 플루오로, 클로로, 브로모), 시아노, 히드록시-C1-3-알킬, C2-3-알키닐, 모르폴린-4-일, C1-3-알킬-SO2-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐), 또는 -NR N41 R N42 이고, 여기서 독립적으로 R N41 은 수소 또는 C1-4-알킬이고, R N42 는 수소 또는 C1-4-알킬임;
· -L 2 - HET 1 ; 여기서 L 2 는 -CH2-CH2-, -CH2-CF2-*, -CH2-(시클로프로판-1,1-디일)-* 또는 -CH2-CH(OH)-* 를 나타내고; 여기서 별표는 L 2 가 HET 에 부착되는 결합을 나타내고 (특히 L 2 는 -CH2-CH2- 를 나타냄); HET 1 은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐) 을 나타내고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸); C1-4-알콕시 (특히 메톡시); C1-3-플루오로알킬; C1-3-플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; C3-6-시클로알킬 (특히 시클로프로필); C3-6-시클로알킬-메틸; C1-3-알콕시-C1-3-알킬; C2-3-알키닐, 벤질; 또는 페닐이고 이는 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸), C1-4-알콕시 (특히 메톡시) 또는 C1-4-플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 임;
· -CH2-CH2-HET 2 , 여기서 HET 2 는 9- 또는 10-원 바이시클릭 헤테로아릴 (특히 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조[d][1,2,3]트리아졸릴 or [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐) 을 나타내고, 상기 HET 2 는 미치환되거나 C1-4-알킬로 단일-치환됨;
· -CH2-CH2-HCy 1 , 여기서 HCy 1 은 독립적으로 산소 및 질소에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리에 융합되는 페닐 고리로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템을 나타내고, 존재시, 상기 질소는 유리 원자가를 갖는 경우 미치환되거나 C1-4-알킬 (특히 메틸) 로 단일-치환되고; 상기 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템의 페닐 고리는 미치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸), C1-4-알콕시 (특히 메톡시), C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 할로겐 (특히 클로로) 또는 시아노임;
· -CH2-CH2-HCy 2 , 여기서 HCy 2 는 5- 내지 7-원 포화 카르보시클릭 고리에 융합되는 5-원 헤테로아릴로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템을 나타냄; 또는
· HCy 3 ; 여기서 HCy 3 은 하나의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리에 융합되는 페닐 고리로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템을 나타내고; 상기 기 HCy 3 은 상기 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리의 일부인 탄소 원자에서 -CO-NH- 기의 질소에 결합하고; 상기 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템의 페닐 고리는 미치환되거나, C1-4-알킬 (특히 메틸), 또는 C1-4-알콕시 (특히 메톡시) 로 단일-치환됨;
Ar 1 은 하기를 나타냄:
· 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌은 미치환됨 (특히 피리딘-3,4-디일, 티오펜-2,3-디일);
· 페닐렌, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌; 여기서 상기 페닐렌, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌은 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸), C1-4-알콕시 (특히 메톡시, 에톡시), C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 및 할로겐 (특히 플루오로, 클로로) 에서 선택됨;
· 페닐렌, 여기서 상기 페닐렌은 1 또는 2 개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리에 융합되고, 상기 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 미치환되거나 플루오로로 이중-치환됨; 또는
· 나프틸렌 및 8- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴렌에서 선택되는 바이시클릭 방향족 고리; 여기서 상기 바이시클릭 방향족 고리는 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸) 및 할로겐 (특히 플루오로, 클로로) 에서 선택됨; 또는
· 퀴놀린-디일, 여기서 상기 퀴놀린-디일은 각각의 N-옥시드의 형태로 존재하고; 상기 퀴놀린-디일 N-옥시드는 미치환되거나, 상기 퀴놀린-디일 N-옥시드는 메틸 또는 플루오로로 단일-치환됨;
[여기서, 상기 기 Ar 1 에서 -CO- 기 및 산소 (즉, Ar 1 을 분자의 나머지에 연결시키는 기) 는 식 (I) 에서 나타낸 바와 같이 Ar 1 의 방향족 고리 탄소 원자에 대해 오르토 배열로 부착된다는 것이 이해됨]; 및
Ar 2 는 하기를 나타냄:
· 페닐 또는 나프틸 (특히 페닐);
· 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐); 또는
· 9- 또는 10-원 헤테로아릴 (특히 벤조티오페닐).
3) 제 2 양태는 구현예 1) 또는 2) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 화합물은 식 (IE) 의 화합물이다:
Figure pct00017
.
4) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서
◎ X 는 -CR X1 R X2 를 나타냄, 여기서
▷ R X1 및 R X2 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 하기와 같은 고리를 형성함:
ㆍ C3-6-시클로알칸-1,1-디일- (특히 시클로프로판-1,1-디일, 시클로부탄-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일);
ㆍ 벤젠 고리에 융합되는 C5-6-시클로알칸-1,1-디일- (특히 1,3-디히드로-2H-인덴-2,2-디일); 또는
ㆍ C3-6-시클로알칸-1,1-디일-, 여기서 상기 C3-6-시클로알칸-1,1-디일 기는 C1-3-알콕시로 단일-치환되거나, 플루오로로 이중-치환됨 (특히 3-메톡시-시클로부탄-1,1-디일, 3,3-디플루오로-시클로부탄-1,1-디일);
▷ R X1 및 R X2 둘 모두는 독립적으로 C1-4-알킬을 나타냄 (특히 이러한 기 X 는 프로판-2,2-디일); 또는
▷ R X1 은 수소를 나타냄, 및
R X2 는 하기를 나타냄:
ㆍ 수소;
ㆍ C1-6-알킬 (특히 C1-4-알킬);
ㆍ C1-4-플루오로알킬;
ㆍ C3-6-시클로알킬;
ㆍ C1-3-알킬, 여기서 상기 C1-3-알킬은 하기로 단일-치환됨:
▷ 히드록시;
▷ C1-4-알콕시;
▷ -L X1 -C3-6-시클로알킬, 여기서 상기 C3-6-시클로알킬은 미치환되거나 플루오로로 이중-치환되고; L X1 은 독립적으로 직접 결합 또는 산소를 나타냄;
▷ C4-6-헤테로시클로알킬, 여기서 상기 C4-6-헤테로시클로알킬은 하나의 고리 산소 원자를 함유함;
▷ -NR N1 R N2 , 여기서 R N1 및 R N2 는 질소와 함께 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하고 (즉, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일 고리), 상기 고리는 플루오로로 단일- 또는 이중-치환됨;
ㆍ -L X2 -Ar X2 , 여기서 -
▷ L X2 는 독립적으로 직접 결합, C1-3-알킬렌, -C1-3-알킬렌-O-* 또는 -C1-3-알킬렌-O-C1-2-알킬렌-* 을 나타내고; 여기서 별표는 기 Ar X2 에 부착되는 결합을 나타냄; 및
▷ Ar X2 는 독립적으로 아릴 (특히 페닐, 또는 나프틸), 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 (특히 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐 또는 퀴놀리닐) 을 나타내고; 상기 기 Ar X2 는 독립적으로 미치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 하기에서 선택됨:
o C1-4-알킬;
o C1-3-알콕시;
o 할로겐;
o 시아노;
o C3-6-시클로알킬;
o C1-3-플루오로알킬; 및
o Ar X3 , 여기서 Ar X3 은 독립적으로 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐) 을 나타내고; 상기 기 Ar X3 은 독립적으로 미치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알콕시-C2-3-알킬, C3-5-시클로알킬, C1-3-플루오로알킬 및 할로겐에서 선택됨; 및
R 1 은 독립적으로 수소 또는 -C1-3-알킬 (특히 메틸) 을 나타냄; 또는
◎ X 는 -CR X1 R X2 를 나타냄, 여기서
▷ R X1 은 수소를 나타냄, 및
R X2 는 수소, 또는 메틸을 나타냄; (즉, 이러한 기 X 는 -CR X1 R X2 를 나타내고, 여기서 R X1 은 수소, 메틸렌 또는 에탄-1,1-디일을 나타냄); 또는
▷ R X1 및 R X2 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하며 이는 C3-5-시클로알칸-1,1-디일- (특히 시클로프로판-1,1-디일) 임; 및
R 1 은 독립적으로 하기를 나타냄:
ㆍ -C4-6-알킬 (특히 3,3-디메틸-부틸);
ㆍ -C2-6-알킬, 여기서 상기 C2-6-알킬은 C1-4-알콕시 (특히 메톡시, tert-부톡시) 로 단일-치환됨 (특히 이러한 기는 2-메톡시-에틸, 3-메톡시-프로필, 3-메톡시-3-메틸-부틸, 2-(tert-부톡시)-에틸임);
ㆍ -C3-6-알킬, 여기서 상기 C3-6-알킬은 페닐, 또는 벤질옥시로 단일-치환됨;
ㆍ -(CH2) m -R 11 , 여기서 m 은 정수 1 또는 2 를 나타내고; R 11 은 독립적으로 하기를 나타냄:
▷ 1 또는 2 개의 고리 산소 원자를 함유하는 포화 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 (특히 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐), 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 미치환되거나 C1-4-알킬 (특히 메틸) 로 단일- 또는 이중-치환됨;
▷ C3-6-시클로알킬 (특히 시클로부틸, 시클로헥실), 여기서 상기 C3-6-시클로알킬은 미치환되거나 C1-4-알콕시 (특히 메톡시) 로 단일-치환됨;
▷ 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐), 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택됨 [특히 이러한 기는 페닐을 나타냄];
▷ 하기와 같은 스피로시클릭 단편:
Figure pct00018
;
▷ 하기와 같은 포화 바이시클릭 고리:
; 또는
▷ 하기와 같은 부분 방향족 바이시클릭 고리:
Figure pct00020
;
◎ 또는 단편
Figure pct00021
은 하기와 같은 헤테로시클릭 고리를 나타냄:
Figure pct00022
여기서, R X 는 하기를 나타냄:
· 수소;
· C1-4-알킬;
· C3-4-시클로알킬;
· C1-4-알킬, 여기서 상기 C1-4-알킬은 C3-4-시클로알킬로 단일-치환됨;
· C2-4-알킬, 여기서 상기 C2-4-알킬은 히드록시, 또는 C1-3-알콕시로 단일-치환됨;
· 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐), 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택됨 [특히 이러한 기는 페닐을 나타냄];
·
Figure pct00023
, 여기서 R SX1 은 수소 또는 -CO-O-C1-4-알킬을 나타냄;
· -CO-R OX1 , 또는 -SO2-R OX1 ; 여기서 R OX1 은 독립적으로 하기를 나타냄:
▷ C1-4-알킬;
▷ C1-3-알킬, 여기서 상기 C1-3-알킬은 C1-3-알콕시 (특히 메톡시), 테트라히드로피라닐, 모르폴린-4-일, 페닐, 10-원 헤테로아릴 (특히 퀴놀리닐), 또는 -NR ONX1 R ONX2 로 단일-치환되고, 여기서 R ONX1 및 R ONX2 는 독립적으로 수소 또는 C1-3-알킬을 나타냄;
▷ 테트라히드로피라닐;
▷ 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐 또는 피라지닐), 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택됨; 또는
▷ 구조 (RX -A) 의 기:
Figure pct00024
여기서, (A) 는 페닐 기에 융합된 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 나타내고, 고리 (A) 는 독립적으로 산소 및 질소에서 선택되는 2 개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 고리 (A) 는 독립적으로 미치환되거나 단일-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 옥소 및 C1-3-알킬에서 선택됨; 또는
· -CO-O-R OX2 ; 여기서 R OX2 는 하기를 나타냄:
▷ C1-4-알킬;
▷ 2,2,2-트리클로로에틸; 또는
▷ 테트라히드로피라닐.
5) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서
◎ X 는 -CR X1 R X2 를 나타내고, 여기서
▷ R X1 및 R X2 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 하기와 같은 고리를 형성함:
ㆍ C3-6-시클로알칸-1,1-디일- (특히 시클로프로판-1,1-디일, 시클로부탄-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일);
ㆍ 벤젠 고리에 융합되는 C5-6-시클로알칸-1,1-디일- (특히 1,3-디히드로-2H-인덴-2,2-디일);
ㆍ C3-6-시클로알칸-1,1-디일-, 여기서 상기 C3-6-시클로알칸-1,1-디일 기는 C1-3-알콕시로 단일-치환되거나, 플루오로로 이중-치환됨 (특히 3-메톡시-시클로부탄-1,1-디일, 3,3-디플루오로-시클로부탄-1,1-디일);
▷ R X1 및 R X2 둘 모두는 독립적으로 C1-4-알킬을 나타냄 (특히 이러한 기 X 는 프로판-2,2-디일임); 또는
▷ R X1 은 수소를 나타냄, 및
R X2 는 하기를 나타냄:
ㆍ 수소;
ㆍ C1-6-알킬 (특히 C1-4-알킬);
ㆍ C1-4-플루오로알킬;
ㆍ C3-6-시클로알킬;
ㆍ C1-3-알킬, 여기서 상기 C1-3-알킬은 하기로 단일-치환됨:
▷ 히드록시;
▷ C1-4-알콕시;
▷ -L X1 -C3-6-시클로알킬, 여기서 상기 C3-6-시클로알킬은 미치환되거나 플루오로로 이중-치환되고; 및 L X1 은 독립적으로 직접 결합 또는 산소를 나타냄;
▷ C4-6-헤테로시클로알킬, 여기서 상기 C4-6-헤테로시클로알킬은 하나의 고리 산소 원자를 함유함;
▷ -NR N1 R N2 , 여기서 R N1 및 R N2 는 질소와 함께 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하고 (즉, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 피페리딘-1-일 고리), 여기서 상기 고리는 플루오로로 단일- 또는 이중-치환됨;
▷ 하기와 같은 부분 방향족 바이시클릭 고리:
Figure pct00025
; 또는
ㆍ -L X2 -Ar X2 , 여기서 -
▷ L X2 는 독립적으로 직접 결합, C1-3-알킬렌, -C1-3-알킬렌-O-* 또는 -C1-3-알킬렌-O-C1-2-알킬렌-* 를 나타내고; 여기서 별표는 기 Ar X2 에 부착되는 결합을 나타내고; Ar X2 는 페닐을 나타내고, 상기 페닐은 독립적으로 미치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 하기에서 선택됨:
o C1-4-알킬;
o C1-3-알콕시;
o 할로겐;
o C3-6-시클로알킬; 및
o C1-3-플루오로알킬; 또는
▷ L X2 는 독립적으로 직접 결합, C1-3-알킬렌, -C1-3-알킬렌-O-* 또는 -C1-3-알킬렌-O-C1-2-알킬렌-* 을 나타내고; 여기서 별표는 기 Ar X2 에 부착되는 결합을 나타내고; Ar X2 는 독립적으로 5- 또는 6-원 헤테로아릴 [특히, 독립적으로 산소 및 질소에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 (특히 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 또는 이속사졸릴); 또는 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐 또는 피라지닐)] 을 나타내고; 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 하기에서 선택됨:
o C1-4-알킬;
o C1-3-알콕시;
o 할로겐;
o C3-6-시클로알킬;
o C1-3-플루오로알킬; 및
o Ar X3 , 여기서 Ar X3 은 독립적으로 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히, 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리디닐) 을 나타내고; 상기 기 Ar X3 은 독립적으로 미치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알콕시-C2-3-알킬, C3-5-시클로알킬, C1-3-플루오로알킬 및 할로겐에서 선택됨; 및
▷ L X2 는 독립적으로 직접 결합, C1-3-알킬렌 또는 -C1-3-알킬렌-O-* 를 나타내고; 여기서 별표는 기 Ar X2 에 부착되는 결합을 나타내고; Ar X2 는 독립적으로 나프틸 또는 8- 내지 10-원 헤테로아릴 (특히 하나의 질소 원자를 함유하는 10-원 헤테로아릴, 특히 퀴놀리닐) 을 나타내고; 상기 기 Ar X2 는 독립적으로 미치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 하기에서 선택됨:
o C1-4-알킬;
o C1-3-알콕시;
o 할로겐;
o C3-6-시클로알킬; 및
o C1-3-플루오로알킬;
및
R 1 은 독립적으로 -C1-3-알킬 (특히 메틸) 을 나타냄; 또는
◎ X 는 -CR X1 R X2 를 나타내고, 여기서 R X1 및 R X2 둘 모두는 수소를 나타냄; 및
R 1 은 독립적으로 하기를 나타냄:
· -C4-6-알킬;
· -C2-6-알킬, 여기서 상기 C2-6-알킬은 C1-4-알콕시 (특히 메톡시, tert-부톡시) 로 단일-치환됨;
· -C3-6-알킬, 여기서 상기 C3-6-알킬은 페닐, 또는 벤질옥시로 단일-치환됨;
· -(CH2) m -R 11 , 여기서
m 은 정수 1 또는 2 를 나타냄; 및
R 11 은 독립적으로 나타냄:
▷ 1 또는 2 개의 고리 산소 원자를 함유하는 포화 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 미치환되거나, C1-4-알킬 (특히 메틸) 로 단일- 또는 이중-치환됨;
▷ C3-6-시클로알킬 (특히 시클로부틸, 시클로헥실), 여기서 상기 C3-6-시클로알킬은 미치환되거나 C1-4-알콕시 (특히 메톡시) 로 단일-치환됨;
▷ 페닐;
▷ 하기와 같은 스피로시클릭 단편:
Figure pct00026
;
▷ 하기와 같은 포화 바이시클릭 고리:
Figure pct00027
; 또는
▷ 하기와 같은 부분 방향족 바이시클릭 고리:
Figure pct00028
;
◎ 또는 단편
Figure pct00029
은 하기와 같은 헤테로시클릭 고리를 나타냄:
Figure pct00030
여기서, R X 는 하기를 나타냄:
· C1-4-알킬;
· C3-4-시클로알킬;
· C1-4-알킬, 여기서 상기 C1-4-알킬은 C3-4-시클로알킬로 단일-치환됨;
· C1-4-알킬, 여기서 상기 C1-4-알킬은 히드록시, 또는 C1-3-알콕시로 단일-치환됨;
· 페닐;
· 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐), 여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 미치환되거나 할로겐 (특히 플루오로) 으로 단일-치환됨;
·
Figure pct00031
, 여기서 R SX1 은 -CO-O-C1-4-알킬을 나타냄;
· -CO-R OX1 , 또는 -SO2-R OX1 ; 여기서 R OX1 은 독립적으로 하기를 나타냄:
▷ C1-4-알킬;
▷ C1-3-알킬, 여기서 상기 C1-3-알킬은 C1-3-알콕시 (특히 메톡시), 테트라히드로피라닐, 모르폴린-4-일, 페닐, 10-원 헤테로아릴 (특히 퀴놀리닐), 또는 -NR ONX1 R ONX2 로 단일-치환되고, 여기서 R ONX1 및 R ONX2 는 독립적으로 수소 또는 C1-3-알킬을 나타냄;
▷ 테트라히드로피라닐;
▷ 페닐, 이는 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-3-알콕시, C1-3-플루오로알콕시 또는 할로겐임;
▷ 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐, 피라지닐), 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환되거나 C1-3-알콕시로 단일-치환됨; 또는
▷ 구조 (RX-A) 의 기:
Figure pct00032
여기서, (A) 는 페닐 기에 융합된 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 나타내고, 고리 (A) 는 독립적으로 산소 및 질소에서 선택되는 2 개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 고리 (A) 는 독립적으로 미치환되거나 단일-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 옥소 및 C1-3-알킬에서 선택됨; 또는
· -CO-O-R OX2 ; 여기서 R OX2 는 하기를 나타냄:
▷ C1-4-알킬;
▷ 2,2,2-트리클로로에틸; 또는
▷ 테트라히드로피라닐.
6) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물이 관한 것이며, 단편
Figure pct00033
는 하기에서 선택되는 기를 나타냄:
A)
Figure pct00034
;
B)
Figure pct00035
;
C)
Figure pct00036
;
D)
Figure pct00037
Figure pct00038
;
E)
Figure pct00039
F)
Figure pct00040
,
여기서, R X 는 하기를 나타냄:
· C1-4-알킬;
· C3-4-시클로알킬;
· C1-4-알킬, 여기서 상기 C1-4-알킬은 C3-4-시클로알킬로 단일-치환됨;
· C1-4-알킬, 여기서 상기 C1-4-알킬은 히드록시, 또는 C1-3-알콕시로 단일-치환됨;
· 페닐;
· 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐), 여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 미치환되거나 할로겐 (특히 플루오로) 로 단일-치환됨;
·
Figure pct00041
, 여기서 R SX1 은 -CO-O-C1-4-알킬을 나타냄;
· -CO-R OX1 , 또는 -SO2-R OX1 ; 여기서 R OX1 은 독립적으로 하기를 나타냄:
▷ C1-4-알킬;
▷ C1-3-알킬, 여기서 상기 C1-3-알킬은 C1-3-알콕시 (특히 메톡시), 테트라히드로피라닐, 모르폴린-4-일, 페닐, 10-원 헤테로아릴 (특히 퀴놀리닐), 또는 -NR ONX1 R ONX2 로 단일-치환되고, 여기서 R ONX1 및 R ONX2 는 독립적으로 수소 또는 C1-3-알킬을 나타냄;
▷ 테트라히드로피라닐;
▷ 페닐, 이는 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-3-알콕시, C1-3-플루오로알콕시 또는 할로겐임;
▷ 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐, 피라지닐), 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환되거나 C1-3-알콕시로 단일-치환됨; 또는
▷ 구조 (RX-A) 의 기:
Figure pct00042
여기서, (A) 는 페닐 기에 융합된 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 나타내고, 고리 (A) 는 독립적으로 산소 및 질소에서 선택되는 2 개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 고리 (A) 는 독립적으로 미치환되거나 단일-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 옥소 및 C1-3-알킬에서 선택됨; 또는
· -CO-O-R OX2 ; 여기서 R OX2 는 하기를 나타냄:
▷ C1-4-알킬;
▷ 2,2,2-트리클로로에틸; 또는
▷ 테트라히드로피라닐;
G)
Figure pct00043
;
또는 H)
Figure pct00044
;
여기서, 상기 기 A), B), C), D), E), F), G) 및 H) 는 각각 특정 하위-구현예를 형성하고; 특히 기 A), B) 및 C) 는 함께 또 다른 하위-구현예를 형성하고, 기 D) 는 또 다른 하위-구현예를 형성하고, 기 E), F), G) 및 H) 는 함께 또 다른 하위-구현예를 형성한다. 또 다른 특정 하위-구현예는 기 A), D), E), F) 및 G) 에 의해 형성된다.
7) 또 다른 구현예는 R 2 가 메틸을 나타내는 것인 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
8) 또 다른 구현예는 R 3 이 이소부틸을 나타내는 것인 구현예 1) 내지 7) 중어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
9) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R 4 는 기 -CO-NH-R 41 을 나타내고; R 41 은 하기를 나타낸다:
· C2-6-알킬, 이는 C1-4-알콕시 (특히 메톡시), 또는 C1-4-플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시) 로 단일 치환됨;
· C1-3-알콕시-C2-3-알킬렌-O-CH2-CH2-;
· -CH2-CH2-C5-6-헤테로시클로알킬, 여기서 상기 C5-6-헤테로시클로알킬은 하나의 고리 산소 원자를 함유하고, 상기 C5-6-헤테로시클릴은 미치환되거나, C1-4-알킬 (특히 메틸) 로 단일- 또는 이중-치환됨;
· -L 1 -아릴; 여기서 L 1 은 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-* 또는 -CH2-CF2-*, -CH2-(시클로프로판-1,1-디일)-*, -CH(CH2-OH)-CH2-* 또는 -CH2-CH(OH)-* 을 나타내고; 여기서 별표는 L 1 이 아릴에 부착되는 결합을 나타내고; 아릴은 페닐을 나타내고; 상기 아릴은 독립적으로 미치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸, 에틸, tert-부틸), C1-4-알콕시 (특히 메톡시, 에톡시), C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 할로겐 (특히 플루오로, 클로로, 브로모), 시아노, 히드록시-C1-3-알킬, C2-3-알키닐, 모르폴린-4-일, C1-3-알킬-SO2-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐), 또는 -NR N41 R N42 이고, 여기서 독립적으로 R N41 은 수소 또는 C1-4-알킬이고, R N42 는 수소 또는 C1-4-알킬임;
· -L 2 -HET 1 ; 여기서 L 2 는 -CH2-CH2-, -CH2-CF2-*, -CH2-(시클로프로판-1,1-디일)-* 또는 -CH2-CH(OH)-* 를 나타내고; 여기서 별표는 L 2 가 HET 1 에 부착되는 결합을 나타내고 (특히 L 2 는 -CH2-CH2- 를 나타냄); HET 1 은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴; 또는 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐) 을 나타내고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸); C1-4-알콕시 (특히 메톡시); C1-3-플루오로알킬; 할로겐; C3-6-시클로알킬 (특히 시클로프로필); C3-6-시클로알킬-메틸; C1-3-알콕시-C1-3-알킬; C2-3-알키닐, 벤질; 또는 페닐이고 이는 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸), C1-4-알콕시 (특히 메톡시) 또는 C1-4-플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 임;
· -CH2-CH2-HET 2 , 여기서 HET 2 는 9- 또는 10-원 바이시클릭 헤테로아릴 (특히 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조[d][1,2,3]트리아졸릴 또는 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐) 을 나타내고, 상기 HET 2 는 미치환됨;
· -CH2-CH2-HCy 1 , 여기서 HCy 1 은 독립적으로 산소 및 질소에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리에 융합되는 페닐 고리로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템을 나타내고, 존재시, 상기 질소는 유리 원자가를 갖는 경우 미치환되거나 C1-4-알킬 (특히 메틸) 로 단일-치환되고; 상기 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템의 페닐 고리는 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸), C1-4-알콕시 (특히 메톡시) 또는 할로겐 (특히 클로로, 브로모) 임; 또는
· -CH2-CH2-HCy 2 , 여기서 HCy 2 는 5- 내지 7-원 포화 카르보시클릭 고리에 융합되는 5-원 헤테로아릴로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템을 나타냄.
10) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R 4 는 기 -CO-NH-R 41 ; 을 나타내고, R 41 은 하기를 나타낸다:
· -L 1 -아릴; 여기서 L 1 은 -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-O-* 을 나타내고; 여기서 별표는 L 1 이 아릴에 부착되는 결합을 나타내고; 아릴은 페닐을 나타내고; 상기 아릴은 독립적으로 미치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸, 에틸, tert-부틸), C1-4-알콕시 (특히 메톡시, 에톡시), C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 할로겐 (특히 플루오로, 클로로, 브로모), 히드록시-C1-3-알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐), 또는 -NR N41 R N42 이고, 여기서 독립적으로 R N41 은 수소 또는 C1-4-알킬이고, R N42 는 수소 또는 C1-4-알킬임;
· -L 2 -HET 1 ; 여기서 L 2 는 -CH2-CH2-, -CH2-CF2-* 또는 -CH2-CH(OH)-* 를 나타내고; 여기서 별표는 L 2 가 HET 1 에 부착되는 결합을 나타내고 (특히 L 2 는 -CH2-CH2- 를 나타냄); HET 1 은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐) 을 나타내고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸, tert-부틸); C1-4-알콕시 (특히 메톡시); C1-3-플루오로알킬; 할로겐; C3-6-시클로알킬; 벤질; 또는 페닐이고 이는 미치환되거나 단일-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸), C1-4-알콕시 (특히 메톡시) 또는 C1-4-플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 임;
· -CH2-CH2-HET 2 , 여기서 HET 2 는 9- 또는 10-원 바이시클릭 헤테로아릴 (특히 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조[d][1,2,3]트리아졸릴 또는 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐) 을 나타내고, 상기 HET 2 는 미치환됨;
· -CH2-CH2-HCy 1 , 여기서 HCy 1 은 1 또는 2 개의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리에 융합되는 페닐 고리로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템을 나타내고; 상기 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템의 페닐 고리는 미치환되거나 단일-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸), C1-4-알콕시 (특히 메톡시) 또는 할로겐 (특히 클로로, 브로모) 임; 또는
· -CH2-CH2-HCy 2 , 여기서 HCy 2 는 5- 내지 7-원 포화 카르보시클릭 고리에 융합되는 5-원 헤테로아릴로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템을 나타냄.
11) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 R 4 는 기 -CO-NH-R 41 을 나타내고; R 41 은 하기에서 선택되는 기를 나타낸다:
A)
Figure pct00045
;
B)
Figure pct00046
;
C)
Figure pct00047
Figure pct00048
;
D)
Figure pct00049
;
E)
Figure pct00050
;
F)
Figure pct00051
;
G)
Figure pct00052
;
H)
Figure pct00053
;
I)
Figure pct00054
;
J)
Figure pct00055
;
K)
Figure pct00056
;
L)
Figure pct00057
;
M)
Figure pct00058
;
N)
Figure pct00059
;
O)
Figure pct00060
;
P)
Figure pct00061
.
상기 기 A), B), C), D), E), F), G), H), I), J), K), L), M), N), O) 및 P) 는 각각 특정 하위-구현예를 형성하고; 특히 기 A) 및 B) 는 함께 특정 하위-구현예를 형성하고, 기 D) 및 E) 는 함께 또 다른 특정 하위-구현예를 형성한다. 또 다른 특정 하위-구현예는 기 A), D), E) 및 I), 특히 A), D) 및 E) 에 의해 형성된다. 또 다른 특정 하위-구현예는 기 A), B), D), E), I) 및 K), 특히 A), B), D) 및 K) 에 의해 형성된다.
12) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 Ar 2 는 페닐을 나타낸다.
13) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 12) 중 어느 하나에 따른 화합물이 관한 것이며, 여기서 Ar 1 은 하기를 나타낸다:
· 페닐렌, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌; 여기서 상기 페닐렌, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌은 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸), C1-4-알콕시 (특히 메톡시, 에톡시) 및 할로겐 (특히 플루오로, 클로로) 에서 선택됨;
· 페닐렌, 여기서 상기 페닐렌은 1 또는 2 개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리에 융합되고, 상기 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 미치환됨; 또는
· 나프틸렌 및 8- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴렌에서 선택되는 바이시클릭 방향족 고리; 여기서 상기 바이시클릭 방향족 고리는 독립적으로 미치환되거나 단일-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸) 및 할로겐 (특히 플루오로, 클로로) 에서 선택됨;
[여기서, 상기 기 Ar 1 에서 -CO- 기 및 산소 (즉, Ar 1 을 분자의 나머지에 연결시키는 기) 는 Ar 1 의 방향족 고리 탄소 원자에 대해 오르토 배열로 부착된다는 것이 이해됨].
14) 또 다른 구현예는 구현예 1) 내지 12) 중 어느 하나에 따른 화합물이 관한 것이며, 여기서 Ar 1 은 하기에서 선택되는 기를 나타낸다:
A)
Figure pct00062
;
B)
Figure pct00063
Figure pct00064
;
C)
Figure pct00065
;
D)
Figure pct00066
;
E)
Figure pct00067
Figure pct00068
; 또는
F)
Figure pct00069
; 또는
G)
Figure pct00070
;
상기 기에서 별표는 상기 기가 산소에 (즉, Ar 1 을 분자의 나머지에 연결시키는 산소에) 부착되는 결합을 나타내고;
상기 기 A), B), C), D), E), F) 및 G) 는 각각 특정 하위-구현예를 형성한다.
15) 본 발명의 제 2 양태는 낭포성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 식 (II) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00071
식 중에서,
X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Ar 2 는 독립적으로 구현예 1), 2) 또는 4) 내지 12) 중 어느 하나에서 식 (I) 의 화합물에 대해 정의된 바와 같음; 및
Ar 1 은 하기를 나타냄:
· 페닐렌, 여기서 상기 페닐렌은 미치환됨;
· 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌은 미치환됨 (특히 피리딘-3,4-디일, 티오펜-2,3-디일);
· 페닐렌, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌; 여기서 상기 페닐렌, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌은 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸), C1-4-알콕시 (특히 메톡시, 에톡시), C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 및 할로겐 (특히 플루오로, 클로로) 에서 선택됨;
· 페닐렌, 여기서 상기 페닐렌은 1 또는 2 개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리에 융합되고, 상기 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 미치환되거나 플루오로로 이중-치환됨; 또는
· 나프틸렌 및 8- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴렌에서 선택되는 바이시클릭 고리; 여기서 상기 바이시클릭 고리는 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 (특히 메틸), C1-3-플루오로알킬, C1-4-알콕시, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 및 할로겐 (특히 플루오로, 클로로) 에서 선택됨; 또는
· 퀴놀린-디일, 여기서 상기 퀴놀린-디일은 각각의 N-옥시드의 형태로 존재하고; 상기 퀴놀린-디일 N-옥시드는 미치환되거나 메틸 또는 플루오로로 단일-치환됨;
[여기서, 상기 기 Ar 1 에서 -CO- 기 및 산소 (즉, Ar 1 을 분자의 나머지에 연결시키는 기) 는 Ar 1 의 방향족 고리 탄소 원자에 대해 오르토 배열로 부착된다는 것이 이해됨].
16) 또 다른 구현예는 낭포성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 15) 에 따른 식 (II) 의 화합물이 관한 것이며; 여기서 Ar 1 은 미치환된 페닐렌을 나타내거나; 구현예 13) 또는 14) 에서 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
17) 추가 구현예는 구현예 15) 또는 16) 에 따른 사용을 위한 식 (II) 의 화합물에 관한 것이며, 여기서 화합물은 식 (IIE) 의 화합물이다:
Figure pct00072
.
식 (I) / 식 (II) 의 화합물은 이러한 식 (I) / 식 (II) 의 화합물을 정의하는 각각의 구현예에서 정의된 바와 같이 (R)- 또는 (S)-배열로 존재하는 적어도 3 개의 입체발생 또는 비대칭 중심을 함유한다. 또한, 식 (I) / 식 (II) 의 화합물은 하나 이상의 추가의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 추가적인 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 식 (I) / 식 (II) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에 공지된 방식으로 분리될 수 있다. 주어진 화학적 명칭에서의 임의의 입체발생 또는 비대칭 중심이 (RS)-배열인 것으로서 지정되는 경우, 이는 이러한 화합물에서의 이러한 입체발생 또는 비대칭 중심이 (R)-배열, (S)-배열, 또는 이러한 중심에 관한 에피머의 임의의 혼합물로 존재할 수 있다는 것을 의미한다.
따라서, 예를 들어 화합물 (3S,7S,10RS,13R)-13-벤질-10-(tert-부톡시메틸)-7-이소부틸-N-(3-메톡시페네틸)-6,9-디메틸-1,5,8,11-테트라옥소-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-테트라데카히드로나프토[1,2-p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-3-카르복사미드는 (3S,7S,10R,13R)-13-벤질-10-(tert-부톡시메틸)-7-이소부틸-N-(3-메톡시페네틸)-6,9-디메틸-1,5,8,11-테트라옥소-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-테트라데카히드로나프토[1,2-p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-3-카르복사미드, 화합물 (3S,7S,10S,13R)-13-벤질-10-(tert-부톡시메틸)-7-이소부틸-N-(3-메톡시페네틸)-6,9-디메틸-1,5,8,11-테트라옥소-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-테트라데카히드로나프토[1,2-p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-3-카르복사미드, 및 이의 임의의 혼합물을 포함한다. 마찬가지로, 특정 화학 구조 (예컨대 표 3, 4 및 5 에서와 같음) 에서, "abs" 로 표시된 입체발생 또는 비대칭 중심은 각각의 (R)- 또는 (S)-배열에서의 상기 입체발생 또는 비대칭 중심을 나타낸다. "&1" 로 표시된 입체발생 또는 비대칭 중심은 각각의 (Rs)-배열에서의 상기 입체발생 또는 비대칭 중심을 나타내며, 즉 각각의 (R)- 또는 (S)-배열 또는 에피머의 임의의 혼합물을 이러한 중심에 포함한다.
식 (I) / 식 (II) 의 화합물은 또한 하나 이상의 이중 결합을 갖는 화합물 (이는 Z- 뿐만 아니라 E-배열로 존재하는 것이 허용됨) 및/또는 고리 시스템에 치환기를 갖는 화합물 (이는 서로에 대해 시스- 뿐만 아니라 트랜스-배열로 존재하는 것이 허용됨) 을 망라할 수 있다.
특정한 화합물 (또는 일반적인 구조) 이 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체로서 지정되는 경우, 이러한 지정은 풍부한 거울상이성질체 형태, 특히 본질적으로 순수한 거울상이성질체 형태의 각각의 화합물 (또는 일반적인 구조) 을 나타내는 것으로 이해해야 한다. 마찬가지로, 화합물에서의 특정한 비대칭 중심이 (R)- 또는 (S)-배열인 것으로서 또는 특정한 상대적 배열인 것으로서 지정되는 경우, 이러한 지정은 상기 비대칭 중심의 각각의 배열에 대해 풍부한, 특히 본질적으로 순수한 형태인 화합물을 나타내는 것으로 이해해야 한다. 유사하게, 시스- 또는 트랜스-지정은 풍부한, 특히 본질적으로 순수한 형태의 각각의 상대적인 배열의 각각의 입체이성질체를 나타내는 것으로 이해해야 한다. 마찬가지로, 특정한 화합물 (또는 일반적인 구조) 이 Z- 또는 E-입체이성질체로서 지정되는 경우 (또는 화합물에서의 특정한 이중 결합이 Z- 또는 E-배열에 존재하는 것으로 지정되는 경우), 이러한 지정은 풍부한, 특히 본질적으로 순수한 입체이성질체 형태의 각각의 화합물 (또는 일반적인 구조) (또는 이중 결합의 각각의 배열에 대해 풍부한, 특히 본질적으로 순수한 형태의 화합물) 을 나타내는 것으로 이해해야 한다.
용어 "풍부한" 은, 입체이성질체의 맥락에서 사용되는 경우, 본 발명의 맥락에서, 각각의 입체이성질체가 각각의 다른 입체이성질체 / 각각의 다른 입체이성질체의 전체에 관해서, 적어도 70:30, 특히 적어도 90:10 의 비로 (즉, 적어도 70 중량%, 특히 적어도 90 중량% 의 순도로) 존재한다는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
용어 "본질적으로 순수한" 은, 입체이성질체의 맥락에서 사용되는 경우, 본 발명의 맥락에서, 각각의 입체이성질체가 각각의 다른 입체이성질체 / 각각의 다른 입체이성질체의 전체에 관해서, 적어도 95 중량%, 특히 적어도 99 중량% 의 순도로 존재한다는 것을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명은 또한 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 구현예 1) 내지 21) 에 따른 식 (I) / 식 (II) 의 화합물을 포함하고, 이 화합물은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 각각 대체된다는 것을 제외하고는 식 (I) / 식 (II) 의 화합물과 동일하다. 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 식 (I) / 식 (II) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 특정 치환기가 수소를 나타내는 것으로 구체적으로 표시되는 경우, 이는 원자 "H" 의 모든 동위원소를 지칭하는 것으로 이해되며, 즉 특정 치환기에 대해 사용되는 용어 수소는 동위원소 2H (중수소) 를 포함하는 것으로서 이해되며; 바람직하게는 이는 동위원소 1H (수소)를 지칭한다. 수소를 보다 무거운 동위원소 2H (중수소) 로 치환하면, 더 큰 대사 안정성, 따라서 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투약량 요건의 감소를 유도할 수 있거나, 사이토크롬 P450 효소 억제의 감소, 따라서 예를 들어 안전성 프로파일의 개선을 유도할 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 식 (I) / 식 (II) 의 화합물은 동위원소 표지되지 않거나, 단지 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위-구현예에서, 식 (I) / 식 (II) 의 화합물은 동위원소 표지되지 않는다. 식 (I) / 식 (II) 의 동위원소 표지된 화합물은 이하 기재된 방법과 유사하게, 그러나 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변화를 사용하여 제조할 수 있다.
본 특허 출원에서, 점선으로 그려진 결합은 그려진 라디칼의 부착점을 나타낸다. 예를 들어, 하기 그려진 라디칼:
Figure pct00073
은 2,3-디히드로벤조푸란-2-일 기이다.
화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 대해 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
구현예 1) 내지 21) 에 따른 식 (I) / 식 (II) 의 화합물에 대한 임의의 언급은 유리 염기 또는 염 형태의 화합물, 따라서 적절하고 편리하게는 이러한 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 대상 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하며 최소한의 원치 않는 독성학적 효과를 나타내는 염을 의미한다. 이러한 염은, 대상 화합물에서의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참고를 위해, 예를 들어 "Handbook of Phramaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; 및 "Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012 를 참조한다.
본원에서 제공되는 정의는, 달리 명시적으로 제시된 정의가 더 넓거나 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 구현예 1) 내지 37) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 식 (I) / 식 (II) 의 화합물에 균일하게 적용되는 것으로 의도되며, 상세한 설명 및 특허청구범위 전체에서 적절한 변경을 가하여 준용한다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의가 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 다른 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 관계없이 (그리고 이와 조합으로) 각각의 용어를 규정하고 대체할 수 있다는 것이 잘 이해된다.
치환기가 임의적인 것으로서 표시될 때마다, 이러한 치환기는 부재할 수 있으며 (즉, 각각의 잔기는 그러한 임의적 치환기에 관하여 미치환된다), 이 경우, 유리 원자가를 갖는 모든 위치 (이러한 임의적인 치환기가 부착될 수 있는 곳; 예를 들어 방향족 고리에서, 고리 탄소 원자 및/또는 유리 원자가를 갖는 고리 질소 원자) 는, 적절한 경우 수소로 치환되는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 용어 "임의로는" 이 (고리) 헤테로원자(들) 의 맥락에서 사용되는 경우, 이 용어는, 각각의 임의적인 헤테로원자(들) 등이 부재하거나 (즉, 특정한 모이어티는 헤테로원자(들) 를 함유하지 않으며 / 카르보사이클 / 등이다), 각각의 임의적인 헤테로원자(들) 등이 명시적으로 정의한 바와 같이 존재한다는 것을 의미한다.
용어 "할로겐" 은 플루오린/플루오로, 염소/클로로, 또는 브롬/브로모를 의미하고; 바람직하게는 플루오린/플루오로 또는 염소/클로로를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "알킬" 은, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 용어 "Cx -y-알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, C1-6-알킬 기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 기의 대표예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert.-부틸, 3-메틸-부틸, 2,2-디메틸-프로필 및 3,3-디메틸-부틸이다. 의심의 여지를 피하기 위해, 기가 예를 들어 프로필 또는 부틸로서 지칭되는 경우, 이는 각각 n-프로필, n-부틸인 것을 의미한다. R X2 가 C1-6-알킬 기를 나타내는 경우, 용어는 특히 C1-4-알킬, 특히 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸; 바람직하게는 메틸을 의미한다. R 1 이 -C1-8-알킬을 나타내는 경우, 용어는 특히 메틸, 또는 3,3-디메틸부트-1-일; 바람직하게는 메틸을 의미한다. R X 가 C1-4-알킬을 나타내는 경우, 용어는 특히 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸을 의미한다. C1-4-알킬을 나타내는 R OX1 의 경우, 용어는 특히 메틸 또는 이소부틸을 의미한다. C1-4-알킬을 나타내는 R OX2 의 경우, 용어는 특히 메틸 또는 에틸을 의미한다. C1-4-알킬을 나타내는 R 2 의 경우, 용어는 특히 메틸 또는 에틸; 바람직하게는 메틸을 의미한다. R 3 이 -C1-6-알킬을 나타내는 경우, 용어는 특히 메틸 또는 이소부틸; 바람직하게는 이소부틸을 의미한다. C1 -6-알킬 기 (상기 C1-6-알킬이 R 11 로 단일-치환됨) 는 특히 -(CH2) m - 기 (여기서 m 은 정수 1 또는 2 를 나타냄), 또는 C3-6-알킬 기를 의미하고, 상기 기는 명백하게 정의된 바와 같이 R 11 로 단일-치환된다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "-Cx -y-알킬렌-" 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 2가 결합된 알킬 기를 의미한다. 바람직하게는, -C1-y-알킬렌 기의 부착점은 1,1-디일, 1,2-디일 또는 1,3-디일 배열 내에 있다.
2 개의 헤테로원자를 연결하는 알킬렌 기 (또는 치환된 알킬 기) 는 바람직하게는 적어도 2 개의 탄소 원자로 이러한 헤테로원자를 이격시킬 것으로 이해된다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "알콕시" 는 알킬 기가 상기에서 정의한 바와 같은 것인 알킬-O- 기를 의미한다. 용어 "Cx -y-알콕시" (x 및 y 각각은 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의한 바와 같은 알콕시 기를 의미한다. 예를 들어, C1-4-알콕시 기는 식 C1-4-알킬-O- (용어 "C1-4-알킬" 은 상기에서 제시한 의미를 갖는다) 의 기를 의미한다. 알콕시 기의 대표예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 메톡시가 바람직하다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "플루오로알킬" 은 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 플루오린으로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 용어 "Cx -y-플루오로알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 의미한다. 예를 들어, C1-3-플루오로알킬 기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하며, 1 내지 7 개의 수소 원자가 플루오린으로 대체된다. 플루오로알킬 기의 대표예는 특히 C1-플루오로알킬 기 예컨대 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸 뿐만 아니라 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. R X2 가 C1-4-플루오로알킬을 나타내는 경우, 용어는 특히 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸을 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 용어 "-Cx -y-플루오로알킬렌-" 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의한 바와 같은 2가 결합된 플루오로알킬 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "플루오로알콕시" 는 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 플루오린으로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 알콕시 기를 의미한다. 용어 "Cx -y-플루오로알콕시" (x 및 y 각각은 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 플루오로알콕시 기를 의미한다. 예를 들어, C1-3-플루오로알콕시 기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하며, 1 내지 7 개의 수소 원자가 플루오린으로 대체된다. 플루오로알콕시 기의 대표예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다. (C1)플루오로알콕시 기 예컨대 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시가 바람직하다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "알키닐" 은 2 내지 4 개의 탄소 원자 및 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 용어 "Cx -y-알키닐" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알키닐 기를 의미한다. 예를 들어, C2-4-알키닐 기는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. R 3 이 -C2-4-알키닐을 나타내는 경우, 용어는 특히 프로프-1-인-3-일을 의미한다. C2-3-알키닐의 예는 에티닐이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "시클로알킬" 은, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. 용어 "Cx-y시클로알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 의미한다. 예를 들어, C3-6-시클로알킬 기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. R X2 가 C3-6-시클로알킬을 나타내는 경우, 용어는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 의미한다. R 11 이 C3-6-시클로알킬을 나타내는 경우, 용어는 특히 시클로부틸 또는 시클로헥실을 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "-Cx-y-시클로알킬렌-" 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의한 바와 같은 2가 결합된 시클로알킬 기를 의미한다. 바람직하게는, 임의의 2가 결합된 시클로알킬 기의 부착점은 1,1-디일 배열 내에 있다. 그 예는 시클로프로판-1,1-디일, 시클로부탄-1,1-디일 및 시클로펜탄-1,1-디일이며; 바람직한 것은 시클로프로판-1,1-디일이다.
C3-6-시클로알칸-1,1-디일- 의 예는 시클로프로판-1,1-디일, 시클로부탄-1,1-디일 및 시클로펜탄-1,1-디일이다. 벤젠 고리에 융합되는 C5-6-시클로알칸-1,1-디일- 기의 예는 1,3-디히드로-2H-인덴-2,2-디일이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 그리고 더 넓거나 더 좁은 방식으로 명시적으로 정의되지 않는 경우, 용어 "헤테로시클로알킬" 은 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. 용어 "Cx -y-헤테로시클로알킬" 은 x 내지 y 개의 고리 원자를 함유하는 이러한 헤테로사이클을 의미한다. 그 예는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 피페리디닐이다. 헤테로시클로알킬 기는 미치환되거나 명시적으로 정의한 바와 같이 치환된다. R 11 이 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 포화 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 나타내는 경우, 용어는 특히 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로푸라닐을 의미한다. 하나의 고리 산소 원자를 함유하는 C5-6-헤테로시클로알킬 기의 예는 특히 테트라히드로피라닐이다.
용어 "C4-6-헤테로시클로알칸-디일이 하나의 고리 산소 원자를 함유하는 것인 C4-6-헤테로시클로알칸-디일" 은 하나의 고리 산소 원자 및 나머지 고리 탄소 원자를 함유하는 2가 결합된 헤테로시클로알킬 기를 의미한다. "C4-6-헤테로시클로알칸-디일이 하나의 고리 산소 원자를 함유하는 것인 C4-6-헤테로시클로알칸-디일" 의 예는 테트라히드로피란-4,4-디일이다. 용어 "C4-6-헤테로시클로알칸-디일이 하나의 고리 질소 원자를 함유하는 것인 C4-6-헤테로시클로알칸-디일" 은 하나의 고리 질소 원자 및 나머지 고리 탄소 원자를 함유하는 2가 결합된 헤테로시클로알킬 기를 의미한다. "C4-6-헤테로시클로알칸-디일이 하나의 고리 질소 원자를 함유하는 것인 C4-6-헤테로시클로알칸-디일" 의 예는 피페리딘-4,4-디일이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "아릴" 은 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 의미한다. 상기 언급된 아릴 기는 미치환되거나 명시적으로 정의한 바와 같이 치환된다.
예를 들어 "독립적으로 산소 및 질소에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는" 또는 "하나의 산소 원자를 함유하는" 헤테로시클릭 고리는 정확히 표시된 헤테로원자의 수 및 유형을 함유하고, 나머지 고리 원자는 달리 명시되지 않는 한 탄소 원자인 것으로 이해된다.
"독립적으로 산소 및 질소에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리에 융합되는 페닐 고리로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템을 나타내는 치환기 HCy 1 " 의 예는 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조디옥시닐, 크로마닐, 테트라히드로벤조옥세피닐, 디히드로벤조옥사지닐; 보다 특히 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일, 1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로벤조푸란-6-일, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일, 크로만-6-일, 크로만-7-일, 2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일 및 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일이다. 상기 언급된 HCy 1 기는 미치환되거나 명시적으로 정의된 바와 같이 치환된다.
"5- 내지 7-원 포화 카르보시클릭 고리에 융합되는 5-원 헤테로아릴로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템을 나타내는 치환기 HCy 2 " 의 바람직한 예는 5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d]티아졸-2-일이다.
"하나의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리에 융합되는 페닐 고리로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템을 나타내는 치환기 HCy 3 " 의 바람직한 예는 크로만-3-일이다.
기 Ar 1 / 단편:
Figure pct00074
의 예는 하기의 것이다:
ㆍ 페닐렌 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌 예컨대 티오펜-디일, 티아졸-디일, 또는 피리딘-디일;
ㆍ 페닐렌, 여기서 상기 페닐렌은 1 또는 2 개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리에 융합됨 (예컨대 벤조[d][1,3]디옥솔-디일 또는 2,3-디히드로벤조푸란-디일);
ㆍ 나프틸렌 및 8- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴렌에서 선택되는 바이시클릭 방향족 고리, 예컨대 나프탈렌-디일, 벤조푸란-디일, 벤조[d]옥사졸-디일, 벤조[d]이속사졸-디일, 이미다조[1,2-a]피리딘-디일, 1H-인다졸-디일, 1H-벤조[d]이미다졸-디일, 퀴놀린-디일 또는 이소퀴놀린-디일; 및
ㆍ 퀴놀린-디일, 여기서 이러한 퀴놀린-디일은 각각의 N-옥시드의 형태로 존재함, 예컨대 퀴놀린-1-옥시드-디일.
기 Ar 1 의 예는 특히 상기 열거된 바와 같은, Ar 1 의 방향족 고리 탄소 원자에 대한 오르토 배열로 부착된 -CO- 기 및 산소를 갖는 것들이다 (즉, Ar 1 을 분자의 나머지에 연결시키는 기). 또한, 상기 기 Ar 1 은 미치환되거나 명시적으로 정의된 바와 같이 치환된다.
단편:
Figure pct00075
의 특정 예는 하기의 것이다:
ㆍ 페닐렌 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌, 예컨대 1,2-페닐렌, 티오펜-2,3-디일, 티아졸-4,5-디일, 피리딘-3,4-디일 또는 피리딘-2,3-디일;
ㆍ 페닐렌, 여기서 상기 페닐렌은 1 또는 2 개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리에 융합됨 (예컨대 벤조[d][1,3]디옥솔-4,5-디일, 벤조[d][1,3]디옥솔-5,6-디일, 2,3-디히드로벤조푸란-6,7-디일 또는 2,3-디히드로벤조푸란-4,5-디일);
ㆍ 나프틸렌 및 8- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴렌에서 선택되는 바이시클릭 방향족 고리, 예컨대 나프탈렌-1,2-디일, 나프탈렌-2,3-디일, 벤조푸란-6,7-디일, 벤조[d]옥사졸-4,5-디일, 벤조[d]옥사졸-5,6-디일, 벤조[d]옥사졸-6,7-디일, 벤조[d]이속사졸-6,7-디일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2,3-디일, 1H-인다졸-4,5-디일, 1H-벤조[d]이미다졸-6,7-디일, 퀴놀린-7,8-디일, 퀴놀린-3,4-디일, 퀴놀린-5,6-디일, 이소퀴놀린-3,4-디일 또는 이소퀴놀린-5,6-디일;
ㆍ 퀴놀린-디일, 여기서 이러한 퀴놀린-디일은 각각의 N-옥시드의 형태로 존재함, 예컨대 퀴놀린-1-옥시드-3,4-디일 또는 퀴놀린-1-옥시드-5,6-디일.
상기 언급된 기 Ar 1 은 미치환되거나 명시적으로 정의된 바와 같이 치환된다.
단독 또는 조합으로 사용되는, 그리고 더 넓거나 더 좁은 방식으로 명시적으로 정의되지 않는 경우 용어 "헤테로아릴" 은, 각각 산소, 질소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1 개 내지 최대 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 이러한 헤테로아릴 기의 대표예는 5-원 헤테로아릴 기 예컨대 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴; 6-원 헤테로아릴 기 예컨대 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐; 및 8- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴 기 예컨대 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 티에노피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피라지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리다지닐 및 이미다조티아졸릴이다. 상기 언급한 헤테로아릴 기는 미치환되거나 명시적으로 정의한 바와 같이 치환된다.
R OX1 이 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내는 경우, 용어는 특히 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 예컨대 피라지닐 또는 피리디닐을 의미한다.
"5- 또는 6-원 헤테로아릴" 을 나타내는 치환기 HET 1 의 경우, 용어는 특히 상기 언급된 5- 또는 6-원 기 예컨대 특히 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 티오페닐을 의미한다. 특히, 용어는 5-원 기 예컨대 특히 티오펜-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 푸란-2-일, 이소티아졸-5-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2H-[1,2,3]트리아졸-2-일, 2H-[1,2,3]트리아졸-4-일, 2H-테트라졸-2-일; 및 6-원 기 예컨대 특히 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피라진-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일을 의미한다. 상기 기는 명시적으로 정의된 바와 같이 치환된다.
"5- 또는 6-원 헤테로아릴" 을 나타내는 치환기 Ar 2 의 경우, 용어는 특히 피리디닐, 특히 피리딘-2-일을 의미한다.
"9- 또는 10-원 바이시클릭 헤테로아릴" 을 나타내는 치환기 HET 2 의 경우, 용어는 특히 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴 및 벤조푸라닐; 뿐만 아니라 벤조[d][1,2,3]트리아졸릴 또는 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐을 의미한다. 상기 기는 미치환되거나 명시적으로 정의된 바와 같이 치환된다. 특정 예는 벤조푸란-6-일, 벤즈이속사졸-3-일, 벤족사졸-2-일, 및 추가로, 2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일 및 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일이다.
"9- 또는 10-원 헤테로아릴" 을 나타내는 치환기 Ar 2 의 경우, 용어는 특히 벤조티오페닐, 특히 벤조티오펜-3-일을 의미한다.
"5- 내지 10-원 헤테로아릴" 을 나타내는 치환기 HET 의 경우, 용어는 특히 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기, 또는 8- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴 기 (상기 정의된 바와 같음); 특히 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티오페닐 또는 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐; 또는 추가로, 벤조[d][1,2,3]트리아졸릴 또는 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐을 의미한다. 상기 기는 미치환되거나 명시적으로 정의된 바와 같이 치환된다.
5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내는 치환기 Ar X2 의 경우, 이러한 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같고; 특히 이는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로아릴 [특히 산소 및 질소에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 (특히 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 또는 이속사졸릴); 또는 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐)] 을 나타내고, 여기서 이러한 모노시클릭 헤테로아릴은 미치환되거나 명시적으로 정의된 바와 같이 치환되거나; 또는 이는 바이시클릭 8- 내지 10-원 헤테로아릴 [특히 하나의 질소 원자를 함유하는 10-원 헤테로아릴 (특히 퀴놀리닐)] 을 나타내고, 여기서 이러한 바이시클릭 헤테로아릴은 특히 미치환되거나 명시적으로 정의된 바와 같이 치환된다. 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내는 치환기 Ar X2 의 특정 예는 3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일 또는 3-트리플루오로메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일이다.
5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내는 치환기 Ar X3 의 경우, 이러한 헤테로아릴은 특히 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리디닐을 나타내고; 이러한 5- 또는 6-원 헤테로아릴 헤테로아릴은 미치환되거나 명시적으로 정의된 바와 같이 치환된다. 특정 예는 5-플루오로-피리딘-2-일이다.
단편:
Figure pct00076
의 예는 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일 및 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일이다.
용어 "시아노" 는 기 -CN 을 의미한다.
용어 "옥소" 는 예를 들어 카르보닐 기 -C(O)- 에서와 같이 사슬 또는 고리 탄소 원자에 바람직하게 부착되는 기 =O 를 의미한다.
일부 경우에서, 식 (I) / 식 (II) 의 화합물은 호변이성질체 형태를 함유할 수 있다. 이러한 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 특정한 잔기의 호변이성질체 형태가 존재하고, 이러한 잔기의 하나의 형태만이 개시되거나 정의되는 경우, 다른 호변이성질체 형태(들) 는 이러한 개시된 잔기에 포함되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-일 기는 그의 호변이성질체 형태 (2-히드록시벤조[d]옥사졸-일) 를 또한 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
단어 "~와 ~사이" 를 사용하여 수치 범위를 설명할 때마다, 이것은 표시된 범위의 경계점이 명백히 범위 내에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어: 온도 범위가 40℃ 와 80℃ 사이인 것으로 기재되는 경우, 이것은 종말점 40℃ 및 80℃ 가 범위 내에 포함되는 것을 의미하거나; 변수가 1 과 4 사이의 정수인 것으로 정의되는 경우, 이것은 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.
온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 본 출원에서 수치 값 "X" 앞에 위치한 용어 "약" 은 X - X 의 10% 내지 X + X 의 10% 로 확장되는 간격, 바람직하게는 X - X 의 5% 내지 X + X 의 5% 로 확장되는 간격을 나타낸다. 온도의 특별한 경우에, 본 출원에서 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" 은 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 로 확장되는 간격, 바람직하게는 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 로 확장되는 간격을 나타낸다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "실온" 은 약 25℃ 의 온도를 나타낸다.
18) 또 다른 구현예는 (하기 실험 부분에 개시된 바와 같은) 실시예의 화합물에서 선택되는, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00077
Figure pct00078
19) 구현예 18) 에 열거된 화합물에 추가로, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 추가 화합물은 (하기 실험 부분에 개시된 바와 같은) 실시예의 화합물에서 선택된다:
Figure pct00079
20) 구현예 18) 및 19) 에서 열거된 화합물에 추가로, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 추가 화합물은 (하기 실험 부분에 개시된 바와 같은) 실시예의 화합물에서 선택된다:
Figure pct00080
21) 또 다른 구현예는 (하기 실험 부분에 개시된 바와 같은) 실시예의 화합물에서 선택되는, 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00081
Figure pct00082
의심의 여지를 피하기 위해, 구현예 18), 19) 및 21) 에 열거된 바와 같은 상기 실시예 화합물의 화학명이 실험 부분에 개시되어 있고; 상기 실시예 화합물의 상응하는 구조는 하기 표 3, 4 또는 5 에서 나타낸 바와 같으며, 여기서 의심스러운 경우에는 도시된 구조가 우선할 것이다.
따라서, 예를 들어 실시예 713 의 화합물: (3S,7S,10R,13R)-13-벤질-10-((벤질옥시)메틸)-7-이소부틸-N-(3-메톡시페네틸)-6,9-디메틸-1,5,8,11-테트라옥소-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-테트라데카히드로나프토[1,2-p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-3-카르복사미드는 표 3 에서 나타낸 구조를 가지며, 여기서 상기 화합물은 하기 그려진 바와 같은 절대 배열로 존재한다:
Figure pct00083
, 이는
Figure pct00084
임.
마찬가지로, 실시예 724 의 화합물: (3R,6RS,9S,13S)-3-벤질-6-((벤질옥시)메틸)-N-(2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-9-이소부틸-16-메톡시-7,10-디메틸-5,8,11,15-테트라옥소-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카히드로피리도[3,4-p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-13-카르복사미드는 표 3 에서 나타낸 구조를 가지며, 여기서 탄소 원자 3, 9 및 13 에서의 키랄 중심에 관해, 상기 화합물은 하기 그려진 바와 같은 절대 배열로 존재하고; 탄소 원자 6 에서의 키랄 중심에 관해, 상기 키랄 중심 (&1 로 표시됨) 의 절대 배열은 (R) 또는 (S) 일 수 있다:
Figure pct00085
, 이러한 화합물은 부분입체이성질체:
Figure pct00086
,
Figure pct00087
, 및 이의 임의의 혼합물을 포함함.
마찬가지로, 실시예 769 의 화합물: (9S,13S,19aR,22R)-22-벤질-5-플루오로-13-이소부틸-N-(2-(3-메톡시이속사졸-5-일)에틸)-12-메틸-7,11,14,20-테트라옥소-7,8,9,10,11,12,13,14,17,18,19,19a,20,21,22,23-헥사데카히드로-16H-피리도[2',1':6,7][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데시노[16,17-f]퀴놀린-9-카르복사미드는 표 4 에서 나타낸 구조를 가지며, 여기서 상기 화합물은 하기 그려진 바와 같은 절대 배열로 존재한다:
Figure pct00088
, 이는
Figure pct00089
임.
마찬가지로, 실시예 820 의 화합물: (3R,6R,9S,13S)-3-벤질-N-(2-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)-9-이소부틸-16-메톡시-7,10,18-트리메틸-5,8,11,15-테트라옥소-6-((3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카히드로피리도[3,4-p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-13-카르복사미드는 표 4 에서 나타낸 구조를 가지며, 여기서 상기 화합물은 하기 그려진 바와 같은 절대 배열로 존재한다:
Figure pct00090
, 이는
Figure pct00091
임.
구현예 1) 내지 21) 에 따른 식 (I) / 식 (II) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 장 투여용 (특히 경구, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태) 또는 비경구 투여용 (국소 적용 또는 흡입을 포함) 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학 조성물의 제조는 기재된 식 (I) / 식 (II) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 다른 치료적으로 가치있는 물질과 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 치료적으로 적합한 고체 또는 액체 담체 물질 및 원하는 경우 유용한 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듬으로써, 임의의 당업자에게 친숙할 방식으로 실행될 수 있다 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).
본 발명은 또한 약학적 활성량의 구현예 1) 내지 21) 에 따른 식 (I) / 식 (II) 의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 방지 / 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
구현예 1) 내지 21) 에 따른 식 (I) / 식 (II) 의 화합물은 CFTR-관련 질환 및 장애, 특히 낭포성 섬유증의 치료에 유용하다.
CFTR-관련 질환 및 장애는 특히 낭포성 섬유증 뿐만 아니라 하기에서 선택된 추가의 CFTR-관련 질환 및 장애를 포함하는 것으로 정의될 수 있다:
· 만성 기관지염; 비부비동염; 변비; 췌장염; 췌장 부전증; 선천성 양측정관형성부전증 (CBAVD) 에 의한 남성 불임; 경질 폐 질환; 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증 (ABPA); 간 질환; 응고-섬유소용해 결핍증, 예컨대 단백질 C 결핍증; 및 당뇨병;
· 천식; COPD; 연기 유도 COPD; 및 안구건조증; 및
· 특발성 췌장염; 유전성 폐기종; 유전성 혈색소침착증; 리소좀 저장 질환s 예컨대 특히 I-세포 질환 슈도-헐러 (pseudo-Hurler); 뮤코다당질축적증; 샌드호프/테이-삭스 (Sandhoff/Tay-Sachs); 골형성부전증; 파브리병; 쇼그렌병; 골다공증; 골감소증; 골 치유 및 골 성장 (골 복구, 골 재생, 골 흡수 감소 및 골 침착 증가 포함); 염화물 채널병증, 예컨대 선천성 근육긴장증 (톰슨 (Thomson) 및 베커 (Becker) 형태); 바터 (Bartter) 증후군 3형; 간질; 리소좀 저장 질환; 원발성 섬모운동이상증 (PCD) - 섬모의 구조 및 기능의 유전 장애에 대한 용어 (카르타게너 증후군 (Kartagener syndrome) 으로도 알려진 내장 역위증이 있는 PCD, 내장 역위증이 없는 PCD, 및 섬모 무형성증 (ciliary aplasia) 포함); 열성 경련 플러스 (GEFS+) 가 있는 전신 간질; 열성 및 무열성 발작이 있는 일반 간질; 근긴장증; 선천성 근육긴장증; 칼륨-악화 근긴장증; 고칼륨혈증 주기성 마비; QT 연장 증후군 (LQTS); LQTS/브루가다 (Brugada) 증후군; 난청이 있는 상염색체 우성 LQTS; 상염색체-열성 LQTS; 이형증 특성을 갖는 LQTS; 선천성 및 후천성 LQTS; 확장성 심근병증; 상염색체-우성 LQTS; 골화석증; 및 바터 증후군 3형.
용어 "낭포성 섬유증의 치료" 는 낭포성 섬유증의 임의의 치료를 의미하며, 특히 낭포성 섬유증의 중증도를 감소시키고/시키거나 낭포성 섬유증의 증상을 감소시키는 치료를 포함한다.
용어 "낭포성 섬유증" 은 임의 형태의 낭포성 섬유증, 특히 하나 이상의 유전자 돌연변이(들) 와 관련되는 낭포성 섬유증을 의미한다. 바람직하게는, 이러한 낭포성 섬유증은 CFTR 수송 결함 (클래스 II 돌연변이) 또는 감소된 CFTR 안정성 (클래스 VI 돌연변이) [특히, CFTR 수송 결함 / 클래스 II 돌연변이] 과 연관되며, 여기서 이러한 CFTR 수송 결함 또는 감소된 CFTR 안정성은 동일한 또는 임의의 다른 클래스의 돌연변이를 야기하는 또 다른 질환과 연관될 수 있는 것으로 이해된다. CFTR 유전자 돌연변이를 유발하는 이러한 추가의 질환은 클래스 I 돌연변이 (기능적 CFTR 단백질 없음), (추가의) 클래스 II 돌연변이 (CFTR 수송 결함), 클래스 III 돌연변이 (CFTR 조절 결함), 클래스 IV 돌연변이 (CFTR 전도 결함), 클래스 V 돌연변이 (스플라이싱 결함으로 인한 보다 적은 CFTR 단백질) 및/또는 (추가의) 클래스 VI 돌연변이 (감소된 CFTR 안정성으로 인한 보다 적은 CFTR 단백질) 를 포함한다. 상기 하나 이상의 유전자 돌연변이(들) 는 예를 들어 F508del, A561E 및 N1303K, 뿐만 아니라 I507del, R560T, R1066C 및 V520F; 특히 F508del 에서 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함할 수 있다. 상기 나열된 것 외에 추가의 CFTR 유전자 돌연변이는 예를 들어 G85E, R347P, L206W 및 M1101K 를 포함한다. 상기 유전자 돌연변이(들) 는 이형접합성, 동형접합성 또는 화합물 이형접합성일 수 있다. 특히 상기 유전자 돌연변이는 하나의 F508del 돌연변이를 포함하는 이형접합성이다. 추가의 CFTR 유전자 돌연변이 (이는 특히 클래스 III 및/또는 IV 돌연변이) 는 G551D, R117H, D1152H, A455E, S549N, R347H, S945L 및 R117C 를 포함한다.
낭포성 섬유증 / 낭포성 섬유증과 관련된 특정 유전자 돌연변이의 중증도 및 이의 교정 효능은 일반적으로 CFTR 에 의해 영향을 받는 클로라이드 수송을 시험함으로써 측정될 수 있다. 환자에서, 예를 들어 평균 땀 클로라이드 함량이 이러한 평가에 사용될 수 있다.
용어 "낭포성 섬유증의 증상" 은 특히 땀 중 클로라이드 농도 상승을 의미하고; 낭포성 섬유증의 증상은 만성 기관지염; 비부비동염; 변비; 췌장염; 췌장 부전증; 선천성 양측정관형성부전증 (CBAVD) 에 의한 남성 불임; 경질 폐 질환; 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증 (ABPA); 간 질환; 응고-섬유소용해 결핍증 예컨대 단백질 C 결핍증; 및/또는 당뇨병을 추가로 포함한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 화합물이 특정 질환의 치료에 유용한 것으로서 기재되는 경우, 이러한 화합물은 마찬가지로 상기 질환의 치료용 약제의 제조에 사용하기에 적합하다. 마찬가지로, 이러한 화합물은 또한 이러한 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 질환의 치료 방법에 적합하다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체" 는 포유동물, 특히 인간을 의미한다.
본 발명은 또한 유효량의 마크로사이클 (특히 17- 또는 18-원 마크로사이클, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 낭포성 섬유증의 치료 방법에 관한 것이며; 여기서 상기 마크로사이클의 시클릭 코어는 하나의 방향족 모이어티 (예컨대 아릴렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 여기서 상기 방향족 모이어티는 특히 (i) 카르보닐 기를 통해 및 (ii) 산소 원자를 통해 상기 마크로사이클의 고리원 / 분자의 나머지에 결합하고, 특히 상기 카르보닐 기 및 상기 산소 원자는 1,2-디일 또는 1,3-디일 관계에서 상기 방향족 모이어티에 부착됨), 적어도 하나의 베타-아미노산 (특히 상기 베타-아미노산은 상기 방향족 모이어티에 부착된 카르보닐 기에 그의 아미노 기를 통해 결합함), 및 적어도 하나의 N-알킬화된 알파-아미노산 (특히 상기 N-알킬화된 알파-아미노산은 상기 베타-아미노산의 카르보닐 기에 그의 N-알킬화된 아미노 기를 통해 결합하고, 특히 이러한 알파-아미노산은 글리신 또는 탄화수소 치환기를 가지는 천연 또는 비-천연 아미노산임) 을 포함하고; 상기 마크로사이클은 인간 CFTR 의 클래스 II 돌연변이의 교정제 (특히, 상기 CFTR, 특히 인간 F508del-CFTR 의 폴딩, 안정성, 분해 및/또는 수송이 교정됨) 이며, 바람직하게는 상기 CFTR 의 활성은 루마카프토르 (lumacaftor) 로 달성될 수 있는 것과 적어도 동일한 효능으로 교정된다 (상기 활성 / 효능은 이하 실험 부분에서 개시된 방법에 따라 시험할 수 있음).
또한, 식 (II) 의 화합물 (화합물 그 자체, 이의 염, 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물, 또는 화합물 또는 이의 염의 용도 등에 상관 없이) 에 대해 제시된 임의의 선호도 및 (하위-)구현예는 식 (I) 의 화합물에 대해서도 준용된다.
식 (I) / 식 (II) 의 화합물의 제조:
식 (I), 식 (II), 식 (IE), 식 (IIE) 의 화합물은 충분히 공지된 문헌 방법, 하기에 주어진 방법, 하기 실험 부분에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 하기 반응 모식도 및/또는 반응 단계를 수행하는 순서는, 반응을 촉진시키거나 원하지 않는 반응 생성물을 회피하기 위해서 변화될 수 있다. 하기 개략적으로 나타낸 반응의 일반적 순서에서, 일반적 기 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Ar 1 및 Ar 2 는 식 (I), 식 (II), 식 (IE), 식 (IIE) 에 대해 정의된 바와 같다. 본원에서 사용되는 다른 약어는 명백하게 정의되거나, 실험 부문에서 정의되는 바와 같다. 일부 경우에서, 일반적 기 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Ar 1 및 Ar 2 는 하기 모식도에서 설명하는 어셈블리와 양립할 수 없으며, 보호기 (PG) 의 사용을 필요로 할 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다 (예를 들어 "Protective Groups in Org. Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조). 이 논의의 목적을 위해, 이러한 보호기는 필요에 따라 존재한다고 가정될 것이다. 일부 경우에 있어서, 최종 생성물은, 예를 들어 새로운 최종 생성물을 제공하기 위해서, 치환기의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있다. 이들 조작은 당업자에게 통상적으로 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해 및 전이 금속 촉매된 교차-커플링 반응을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 수득된 화합물은 또한 자체 공지된 방식으로, 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 식 (I), 식 (II), 식 (IE) 및 식 (IIE) 의 화합물은 하기 개략적으로 나타낸 반응의 일반적인 순서에 따라 제조될 수 있다.
식 (I) 의 화합물은 하기 나타낸 모식도 중 하나에 따라 제조된다.
Figure pct00092
반응 모식도 A: 합성은 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 아미노산 빌딩 블록으로 수행될 수 있다. 문헌 또는 반응 모식도 I 및 J 각각에 잘 기재된 절차에 따라 제조된, 적합하게 보호된 아민 빌딩 블록 A 및 산 B-산을 -20℃ 와 +75℃ 사이의 온도, 바람직하게는 RT 에서 TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에 THF, DMF 또는 NMP 와 같은 용매 중 HATU, COMU, T3P, PyBop 또는 EDCI/HOBt 와 같은 펩티드 커플링 시약으로 처리하여, 상응하는 아미드 중간체 AB 를 생성한다. 중간체 AB 의 아민 작용기의 탈보호는 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 디옥산 중 4M HCl 으로 또는 Boc 보호기의 경우 바람직하게는 TFA 로, 또는 Fmoc 보호기의 경우 피페리딘 또는 디에틸아민으로의 처리, 또는 다른 보호기 예컨대 Cbz 또는 Alloc 보호기의 경우 적절한 처리에 의해 달성된다. 이어서, 탈보호된 중간체 AB-아민을, AB 중간체의 형성을 위해 이미 상기 기재된 펩티드 커플링 조건에 따라, 문헌 또는 실험 섹션에서 기재된 절차에 따라 제조된, 적합하게 보호된 산 C 와 반응시킨다. 이어서, 수득된 선형 중간체 ABC 를 최종 펩티드 커플링 마크로락탐화 전에 탈보호한다. 일부 경우, 보호기 PG1 및 PG3 은 순차적으로 제거되지만, 하나의 단일 단계에서 동시에 제거되는 것이 바람직하다. 예를 들어, t Bu 에스테르 및 Boc 보호기는 디옥산 또는 바람직하게는 TFA 중 4M HCl 로 처리함으로써 제거되거나, 대안적으로는 알릴 에스테르 및 Alloc 보호기는 문헌에 광범위하게 보고된 바와 같이 팔라듐 촉매 처리에 의해 제거될 수 있다. 그런 다음, 선형 ABC 탈보호된 중간체를 표준 조건 하에 고리화하여, 즉 중간체를 TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에, -20℃ 와 +75℃ 사이의 온도, 바람직하게는 RT 에서 DMF 또는 NMP 와 같은 용매 또는 DMF/DCM (1:1) 과 같은 용매의 혼합물 중 0.1M 미만의 ABC 출발 물질 용액과 같은 희석 조건에서 커플링 시약 예컨대 COMU, T3P, PyBop, EDCI/HOBt, 또는 바람직하게는 HATU 로 처리하여, 상응하는 마크로사이클 cABC 를 수득할 수 있다. 상이한 잔기의 성질에 따라, 최종 생성물을 산출하기 위해 일부 남아있는 탈보호 단계가 필요할 수 있다. 표준 역상 또는 필요한 경우 키랄상 컬럼을 사용한 분취용 HPLC 에 의한 최종 정제로, 순수한 입체이성질체로서 표적 화합물을 수득한다.
반응 모식도 B: 반응 모식도 A 의 변형된 버전에서, C 모이어티는 한 번에 하나의 아미노산씩 단계적으로 도입될 수 있다. 반응 모식도 A 에 이전에 기재된 AB 중간체, 및 시판되거나 문헌 또는 하기 실험 섹션에 기재된 절차에 따라 제조된 제 1 아미노산 D- 1 을 이미 상기 기재된 펩티드 커플링 조건에 따라 처리하여 상응하는 펩티드 결합을 형성한다. ABD-1 의 아민 작용기의 선택적 탈보호 예컨대 피페리딘 또는 디에틸아민으로의 처리에 의한 Fmoc 기의 제거, 또는 EtOAc, THF 또는 디옥산과 같은 용매 중 Pd/C 또는 Pd(OH)2/C 와 같은 촉매 상에서 수소화분해에 의한 Cbz 보호기의 제거, 또는 바람직하게는 디옥산 중 4M HCl 으로 또는 TFA 으로의 처리에 의한 Boc 보호기의 제거로, 유사한 펩티드 커플링 단계에서 제 2 아미노산 D-2 와 커플링될 준비가 된 유리 아민 또는 그의 암모늄 염 각각이 제공된다. 3 개의 기재된 커플링/탈보호/커플링 단계는 반응 모식도 A 에서 이전에 기재된 바와 동일한 선형 중간체 ABC 를 산출한다. 원하는 마크로사이클 cABC 를 제공하기 위한 합성의 나머지 단계는 상기 기재된 바와 동일하다.
Figure pct00093
반응 모식도 C: 대안적인 접근 방식에서, 선형 중간체 ABC 를 구축하기 위한 서열이 변형될 수 있다. 문헌에서 또는 반응 모식도 K 및 J 각각에서 기재된 절차에 따라 제조된, 적합하게 보호된 빌딩 블록 C 및 아민 B- 아민을, -20℃ 와 +75℃ 사이의 온도, 바람직하게는 RT 에서 TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에 THF, DMF 또는 NMP 와 같은 용매 중 HATU, COMU, T3P, PyBop 또는 EDCI/HOBt 와 같은 시약으로, 이미 상기 기재된 펩티드 커플링 조건에 따라 처리한다. 중간체 BC 의 산 작용기의 탈보호, 즉 PG4 의 제거는, 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 메틸 또는 에틸 에스테르에 대해 0℃ 에서 최대 50℃ 범위의 온도에서 수성 메탄올 중 NaOH 또는 LiOH 으로의 처리에 의해, 또는 바람직하게는 벤질 에스테르에 대해 EtOAc, THF 또는 디옥산와 같은 용매 중 Pd/C 또는 Pd(OH)2/C 와 같은 촉매 상에서 수소화분해에 의해 달성된다. 그런 다음, 탈보호된 중간체 BC-산을, 이전에 이미 기재된 펩티드 커플링 조건에 따라 문헌에서 또는 반응 모식도 I 에서 기재된 절차에 따라 제조된, 적합하게 보호된 아민 빌딩 블록 A 와 반응시킨다. 이어서, 생성 선형 ABC 를 탈보호하고 고리화하여, 반응 모식도 A 에서 기재된 바와 같이 최종 생성물 cABC 를 수득할 수 있다.
Figure pct00094
반응 모식도 D: 반응 모식도 A 에서 반응 모식도 B 로 이동하는 경우와 같이, 반응 모식도 C 에서의 C 모이어티는 한 번에 하나의 아미노산씩 단계적으로 유사하게 도입될 수 있다. 문헌에서 또는 실험 부분, 또는 반응 모식도 J 에서 기재된 절차에 따라 제조된, 적절하게 보호된 산 D-1 및 아민 B-아민을 이미 상기 기재된 펩티드 커플링 조건에 따라 처리한다. BD-1 의 아민 작용기의 선택적 탈보호, 즉 PG5 의 제거, 예컨대 산성 조건 하에 Cbz 보호기의 제거, 또는 보다 바람직하게는 디옥산 중 4M HCl 로 또는 바람직하게는 TFA 로의 처리에 의한 Boc 보호기의 제거로 직교 보호기 PG4 의 제거 없이 상응하는 암모늄 염을 수득한다. 그런 다음, 생성 중간체 아민은 유사한 펩티드 커플링 단계에서 제 2 아미노산 D-2 와 커플링될 수 있다. 3 개의 기재된 커플링/탈보호/커플링 단계로, 합성의 나머지 단계가 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있는 반응 모식도 C 에서 이전에 기재된 것과 동일한 보호된 중간체 BC 가 수득된다.
Figure pct00095
반응 모식도 E: 반응 모식도 C 의 또 다른 변형에서, 빌딩 블록 A- 아민은 2 개의 카르복실산 작용기 상의 적합한 직교 보호기, 예컨대 α-벤질 에스테르 또는 α-메틸 에스테르로 β- t 부틸 에스테르의 존재 하에 이중 보호된다. 그런 다음, 반응 모식도 C 에 기재된 순서에 따라 상응하는 선형 중간체 ABC 가 수득된다. TFA 를 사용한 아스파르트산 측쇄 및 Boc 아민의 이중 탈보호 및 이미 기재된 방법에 의한 후속 고리화로, A 에서 여전히 보호된, 고리화된 중간체 cABC 가 수득된다. 아스파르트산 백본 카르복실산의 탈보호, 즉 PG6 의 제거는 메틸 또는 에틸 에스테르에 대해 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 메탄올/물 중 NaOH 또는 LiOH 로 처리함으로써, 또는 바람직하게는 EtOAc, THF 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 Pd/C 또는 Pd(OH)2/C 와 같은 촉매 상에서 벤질 에스테르의 수소화분해에 의해 달성될 수 있다. 이어서, 탈보호된 중간체 cABC-산을 이미 상기 기재된 펩티드 커플링 조건에 따라, 시판되거나 문헌에서 또는 실험 섹션에서 기재된 절차에 따라 제조된 아민 AM 과 커플링하여, 표적 화합물이 수득된다. 이 전략은 AM 모이어티의 탐색을 위한 라이브러리의 제조에 특히 효율적이다.
Figure pct00096
반응 모식도 F: A 모이어티를 단계적으로 도입하는 반응 모식도 E 에 기재된 전략을 상이한 순서로 적용하여, 반응 모식도 F 에서 설명한 바와 같이 동일한 cABC -산 중간체를 수득할 수 있다. β-알릴 에스테르의 존재 하에 2 개의 카르복실산 작용기 상의 적합한 직교 보호기, 예컨대 α-벤질 에스테르 또는 α-메틸 에스테르로 이중 보호된, 보호된 A- 아민을 반응 모식도 A 에서 기재된 바와 동일한 순서로 필요한 B-산 및 C 빌딩 블록과 커플링하여, 상응하는 선형 중간체 ABC 가 제공된다. Boc 보호기의 경우 TFA 를 사용하여 아민 보호기 PG3 을 순차적으로 탈보호한 후 아스파르트산 측쇄 보호기 PG1 을 제거하고, 알릴 보호기의 경우 DCM 과 같은 용매 중에서 1,3-디메틸 바르비투르산 및 Pd(PPh3)4 로 처리하여, 상기 기재된 바와 같이 고리화만을 남겨 반응 모식도 E 에서 이미 기재된 바와 같이 A 상에서 여전히 보호된, 중간체 ABC 가 제공된다. 원하는 마크로사이클 cABC 를 제공하기 위한 합성의 나머지 단계는 이미 상기 기재된 바와 동일하다.
Figure pct00097
반응 모식도 G: 반응 모식도 F 의 변형에서, 반응 모식도 B 및 D 에 가까운 유사성으로, 모이어티 C 는 한번에 하나의 아미노산씩 단계적으로 도입될 수 있다. 또한, 아미노산 D-1 자체는 이미 조립된 ABD1 전구체 상에 원하는 측쇄 R1 을 도입함으로써 단계적으로 구축될 수 있다. 반응 모식도 F 에서 이미 기재된 아민 탈보호된 AB 중간체를, 이미 기재된 펩티드 커플링 조건에 따라 NH-Boc 또는 바람직하게는 NH-노실-아미노산과 같은 미치환된 아미노산 전구체 D-1 과 커플링될 수 있다. 그런 다음, NH-노실 작용기는 염기, 예컨대 K2CO3 의 존재 하에 원하는 알킬 할라이드, 예컨대 브로마이드 또는 바람직하게는 요오다이드로 처리하여, 또는 바람직하게는 원하는 알코올과의 미츠노부 (Mitsunobu) 반응을 통해, 당업자에게 널리 공지된 표준 조건에 따라 수행하여, 예를 들어 THF 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 -80℃ 내지 최대 60℃ 범위의 온도에서 DEAD 또는 DIAD 를 포스핀 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀으로 처리하여 알킬화될 수 있다. 이어서, 노실 활성화/보호기를 DMF 와 같은 용매 중에서 염기, 예컨대 K2CO3 의 존재 하에 티오페놀로 표준 처리하여 제거하여, 상응하는 탈보호된 중간체가 수득될 수 있다. 아미노산 D-2 는 반응 모식도 B 에서 예시된 조건에 따라 이러한 중간체에 커플링될 수 있다. 3 개의 기재된 커플링/탈보호/커플링 단계로, 반응 모식도 F 에서 이전에 기재된 것과 동일한 탈보호된 선형 중간체 ABC 가 수득된다. 원하는 마크로사이클 cABC 를 제공하기 위한 합성의 나머지 단계는 이미 상기 기재된 바와 동일하다.
Figure pct00098
반응 모식도 H: 반응 모식도 F 의 추가의 적용에서, A-아민 빌딩 블록의 α-카르복실산 보호기는 고체상, 예컨대 중합체-연결된 지지체일 수 있으며, 이는 중합체 지지된 펩티드 합성 분야의 숙련가에게 널리 공지된 확립된 방법에 따라 고리화된 마크로사이클 전구체의 단계적 고체상 펩티드 합성을 가능하게 한다. 예를 들어, 예를 들어 Fmoc 보호기에 의해 아민 작용기 상에서 및 예를 들어 알릴에스테르에 의해 β-카르복실산 작용기 상에서 적합하게 직교로 보호된 아미노산 A-산은 중합체 비드의 적합한 팽윤을 허용하는 용매 혼합물, 예컨대 DCM/DMF 중에서 HOBt 및 DMAP 및 커플링 시약 예컨대 DCC 또는 DIC 로 처리함으로써 왕 (Wang) 수지 상에 도입될 수 있다. Fmoc 보호기의 탈보호의 후속 순서, 이후 중합체 펩티드 합성을 위한 표준 조건을 이용한 펩티드 커플링은 상이한 빌딩 블록, B-산, D1 및 마지막으로 적합하게 보호된 D2 를 단계적으로 도입시킬 수 있으며, 예를 들어 alloc-보호된 D2 와 같이 반응 모식도 F 에서 기재된 것과 유사한 중합체 지지된 선형 펩티드 ABC 가 수득된다. 알릴 에스테르 및 N-alloc 보호기의 이중 탈보호는 여전히 지지된 선형 펩티드가 제공되도록 잠재적으로 1,3-디메틸바르비투르산의 존재 하에 팔라듐 촉매로 처리하여 달성될 수 있다. 표준 펩티드 커플링 조건 하의 고리화는 올리고머 형성의 위험 없이 이러한 상황에서 달성될 수 있다. 그런 다음, 반응 모식도 F 에서 이미 기재된 마크로사이클 cABC-산은 예컨대 TFA/H2O (95/5) 의 혼합물로의 산성 처리에 의해 중합체 지지체로부터 방출될 수 있다. 이어서, 유리된 cABC-산을 상기 기재된 바와 같은 커플링 조건을 사용하여 적절한 AM 아민과 커플링하여, 표적 화합물이 제공될 수 있다.
Figure pct00099
빌딩 블록 A 는 상업적으로 입수가능하고, 문헌에서 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 반응 모식도 I 에서 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 염기, 예컨대 TEA 또는 DIPEA 의 존재 하에 용매, 예컨대 THF, DMF 또는 NMP 중에서 -20℃ 과 +75℃ 사이의 온도, 바람직하게는 RT 에서 COMU 또는 T3P, HATU, PyBop 또는 또 다른 펩티드 커플링 시약으로 처리함으로써, 적합하게 직교로 보호된 A-산, 예컨대 N-Fmoc 의 β- t 부틸에스테르 또는 N-Boc 아스파르트산의 β-알릴에스테르를 원하는 AM 아민과 표준 펩티드 커플링 조건에 따라 커플링시킨다. 그런 다음, 생성 중간체는 보호기 화학 분야에서 잘 확립된 표준 조건 하에 β-에스테르 보호기 PG1 을 제거하지 않고 아민 작용기 상에서 선택적으로 탈보호될 수 있다. 피페리딘 또는 디에틸아민으로의 특정 처리로 β- t 부틸에스테르의 존재 하에 N-Fmoc 를 제거하거나, 디옥산 중 4M HCl 또는 TFA 로의 특정 처리로 β-알릴에스테르의 존재 하에 N-Boc 를 제거하여, 각각 그의 유리 염기 또는 그의 암모늄 염으로서 표적 빌딩 블록 A 에 접근할 수 있다.
Figure pct00100
빌딩 블록 B, B-산 또는 B-아민은 문헌에 기재된 바와 같이 제조되거나 반응 모식도 J 에서 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 메틸, 에틸 또는 벤질 에스테르와 같은 카르복실산 작용기 상의 에스테르로서 보호된, 적절한 살리실산 유도체는 상업적으로 입수가능하거나 문헌에서 기재된 바와 같이 제조되거나, 실험 섹션에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 유사하게, Boc 또는 Cbz 기에 의해 아민 작용기 상에서 보호된 아미노 알코올은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에서 기재된 바와 같이 상응하는 아미노산으로부터 용이하게 제조되거나, 실험 섹션에서 기재된 바와 같이 제조될 수도 있다. 아미노 알코올의 알코올 작용기는 DIPEA 또는 TEA 와 같은 염기의 존재 하에 메탄술포닐 클로라이드 또는 톨루엔술포닐 클로라이드 또는 유사한 활성화제로 처리시 활성화되고, THF 또는 DMF 와 같은 용매 중에서 살리실산 에스테르 유도체의 페놀 작용기와 반응하여 이중 보호된 B 빌딩 블록이 제공될 수 있다. 대안적으로, 2 개의 빌딩 블록은 미츠노부 방법에 따라, -20℃ 내지 최대 60℃ 범위의 온도에서 THF 또는 디옥산과 같은 용매 중 포스핀 리간드 예컨대 트리페닐포스핀 및 DEAD 또는 DIAD 시약으로의 처리에 의해 함께 반응될 수 있다. 그런 다음, 생성된 직교로 보호된 중간체를 산 작용기 또는 아민 작용기 상에서 선택적으로 탈보호하여, 각각 상응하는 빌딩 블록 B-산 또는 B-아민에 접근할 수 있다. 예를 들어 NaOH 또는 LiOH 수용액으로의 메틸 에스테르의 비누화 또는 목탄 지지된 Pd 또는 Pd(OH)2 와 같은 팔라듐 촉매 상에서의 벤질 에스테르의 수소화분해로, 상응하는 B-산에 대한 접근을 제공한다. 대안적으로, 메틸 에스테르의 경우 Cbz 보호된 아민의 수소화분해 또는 TFA 로의 처리에 의한 Boc 탈보호로, 상응하는 B-아민이 초래된다.
Figure pct00101
빌딩 블록 C 는 핵심 중간체 D- 1아민으로부터 반응 모식도 K 에서 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 중간체 D-1 은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에서 기재된 바와 같이 제조되거나 이 반응 모식도에서 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 적합하게 PG8 보호된 브로모아세트산 에스테르 유도체, 예컨대 메틸, 에틸 또는 벤질 에스테르는 RT 내지 최대 80℃ 범위의 온도에서 K2CO3 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에 MeCN, 아세톤 또는 DMF 와 같은 용매 중에서 적절한 아민 R1NH2 와 반응하여, 아민 D-1 이 수득될 수 있다. 대안적으로, 적합하게 PG8 보호된 아미노산 에스테르 유도체, 예컨대 메틸, 에틸 또는 벤질 에스테르는 촉매량의 DMAP 의 존재 하에 DCM 또는 THF 와 같은 용매 중에서 니트로술포닐벤젠 클로라이드와 반응하여, 상응하는 N-노실 보호된 아민이 수득될 수 있다. 그런 다음, 술폰아미드 질소의 알킬화는 상기 이미 기재된 바와 같은 미츠노부 방법에 의해, 즉, 원하는 알코올 R1OH 의 존재 하에 0℃ 내지 최대 80℃ 범위의 온도에서 THF 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 포스핀 리간드 예컨대 트리페닐포스핀 및 DEAD 또는 DIAD 시약과의 반응에 의해 달성될 수 있다. 노실 기의 후속 절단은, 아민 빌딩 블록 D-1 이 수득되도록 DMF 또는 DCM 과 같은 용매 중에서 K2CO3 와 같은 염기의 존재 하에 티오페놀로의 처리에 의해 달성될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 D-2 아미노산과 커플링하거나, 문헌에서 기재된 바와 같이 제조하여, 상기 기재된 바와 같은 표준 펩티드 커플링 방법에 따라 수행한다. 이어서, 에스테르의 탈보호는 표적 C 빌딩 블록이 수득되도록 메틸 또는 에틸 에스테르의 경우 NaOH 또는 LiOH 수용액으로의 처리에 의해, 또는 목탄 지지된 Pd 또는 Pd(OH)2 와 같은 팔라듐 촉매 상에서의 벤질 에스테르의 수소화분해에 의해 달성될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 오직 예시적이고 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 여겨지면 안된다.
실험 부분
I. 화학
모든 온도는 ℃ 로 기재된다. 시판 출발 물질은 추가 정제 없이 입수한 대로 사용하였다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 반응은 질소 분위기 하에서, 오븐-건조 유리 기구에서 수행하였다. 화합물은 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해, 또는 분취용 HPLC 에 의해 정제하였다. 본 발명에서 기재된 화합물은 하기에 열거한 조건을 사용하여, LC-MS 데이터 (체류 시간 tR 은 분으로 나타내고; 질량 스펙트럼으로부터 수득되는 분자량은 g/mol 로 나타냄) 에 의해 특징분석된다. 본 발명의 화합물이, 특히 이들의 LC-MS 스펙트럼에서 볼 수 있는, 형태 이성질체의 혼합물로서 나타나는 경우, 가장 풍부한 형태 이성질체의 체류 시간이 주어진다.
분석 LC-MS 장비:
HPLC 펌프: 이원 구배 펌프, Agilent G4220A 또는 등가물
오토샘플러: Gilson LH215 (Gilson 845z 주입기 구비) 또는 등가물
컬럼 구획: Dionex TCC-3000RS 또는 등가물
탈기장치: Dionex SRD-3200 또는 등가물
메이크업 (Make-up) 펌프: Dionex HPG-3200SD 또는 등가물
DAD 검출기: Agilent G4212A 또는 등가물
MS 검출기: Single quadrupole 질량 분석기, Thermo Finnigan MSQPlus 또는 등가물
ELS 검출기: Sedere SEDEX 90 또는 등가물
산성 조건을 갖는 LC-MS
방법 A: 컬럼: Zorbax SB-aq (3.5 μm, 4.6 x 50 mm). 조건: MeCN [용리제 A]; 물 + 0.04% TFA [용리제 B]. 구배: 95% B → 5% B, 1.5 분 (유량: 4.5 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
방법 B: 컬럼: Zorbax RRHD SB-aq (1.8 μm, 2.1 x 50 mm). 조건: MeCN [용리제 A]; 물 + 0.04% TFA [용리제 B]. 구배: 95% B → 5% B, 2.0 분 (유량: 0.8 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
방법 C: 컬럼: Waters XBridge C18 (5 μm, 4.6 x 30 mm). 조건: MeCN [용리제 A]; 물 + 0.04% TFA [용리제 B]. 구배: 95% B → 5% B, 1.5 분 (유량: 4.5 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
방법 D: 컬럼: Waters BEH C18 (2.1 x 50mm, 2.5 μm). 조건: MeCN [용리제 A]; 물 + 0.04% TFA [용리제 B]. 구배: 95% B → 5% B, 2.0 분 (유량: 0.8 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
방법 E: 컬럼: Waters XBridge C18 (2.5 μm, 4.6 x 30 mm). 조건: MeCN [용리제 A]; 물 + 0.04% TFA [용리제 B]. 구배: 95% B → 5% B, 1.5 분 (유량: 4.5 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
방법 F: 컬럼: Waters XSelect CSH C18 (3.5 μm, 2.1 x 30 mm). 조건: MeCN + 0.1% 포름산 [용리제 A]; 물 + 0.1% 포름산 [용리제 B]. 구배: 95% B → 2% B, 1.6 분 (유량 1 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
방법 G: 컬럼: Waters Atlantis T3 (3.0 μm, 2.1 x 50 mm). 조건: MeCN + 0.1% 포름산 [용리제 A]; 물 + 0.1% 포름산 [용리제 B]. 구배: 95% B → 2% B, 5 분 (유량 0.8 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
방법 H: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, MS: Waters SQ 검출기 또는 Xevo TQD 또는 SYNAPT G2 MS, DAD: Acquity UPLC PDA 검출기, ELSD: Acquity UPLC ELSD. 컬럼 ACQUITY UPLC CSH C18 1.7um 2.1x50 mm (Waters), Acquity UPLC Column Manager 에서 60℃ 에서 온도조절됨. 용리제: A: H2O + 0.05% 포름산; B: MeCN + 0.045% 포름산. 방법: 구배: 2% B → 98% B, 2.0 분. 유량: 1.0 mL/분. 검출: UV 214nm 및 ELSD, 및 MS, tR 은 분으로 주어짐.
염기성 조건을 갖는 LC-MS
방법 I: 컬럼: Waters BEH C18 (2.5 μm, 2.1 x 50mm). 조건: 물/NH3 [c(NH3) = 13 mmol/l] [용리제 A]; MeCN [용리제 B]. 구배: 5% B → 95% B, 2 분 (유량 0.8 mL/분). 검출: UV/Vis + MS.
방법 J: 컬럼: Waters XSelect CSH C18 (3.5 μm, 2.1 x 30mm). 조건: 95% MeCN + 5% 물/NH4HCO3 [c(NH4HCO3) = 10 mmol/l] [용리제 A]; 물/NH4HCO3 [c(NH4HCO3) = 10 mmol/l] [용리제 B]. 구배: 95% B → 2% B, 1.6 분 (유량 1 mL/분), 검출: UV/Vis + MS.
GC-MS
Agilent 6890N / 컬럼: RXi-5MS 20m, ID 180 μm, df 0.18 μm; 속도 50 cm/s, He 담체 기체; 100℃ → 250℃, 4.5 분; 검출: MS.
분취용 HPLC 장비:
Gilson LH215, Dionex SRD-3200 탈기장치가 장착된 Gilson 333/334 HPLC 펌프,
Dionex ISO-3100A 메이크업 펌프, Dionex DAD-3000 DAD 검출기, 단일 사중극자 질량 분석기 MS 검출기, Thermo Finnigan MSQ Plus, MRA100-000 유체 분배기, Polymer Laboratories PL-ELS1000 ELS 검출기
염기성 조건을 갖는 분취용 HPLC
컬럼: Waters XBridge (10 μm, 75 x 30 mm). 조건: MeCN [용리제 A]; 물 + 0.5% NH4OH (25% 수성) [용리제 B]; 구배 참조 Prep. HPLC 표 1 (유량: 75 mL/분), 용리제 A 의 출발 백분율 (x) 은 정제하기 위한 화합물의 극성에 따라 결정된다. 검출: UV/Vis + MS
Prep. HPLC 표 1
Figure pct00102
산성 조건을 갖는 분취용 HPLC
컬럼: Waters Atlantis T3 (10 μm, 75 x 30 mm). 조건: MeCN [용리제 A]; 물 + 0.5% HCO2H [용리제 B]; 구배 참조 Prep. HPLC 표 2 (유량: 75 mL/분), 용리제 A 의 출발 백분율 (x) 은 정제하기 위한 화합물의 극성에 따라 결정된다. 검출: UV/Vis + MS
Prep. HPLC 표 2
Figure pct00103
키랄 분리를 위한 분취용 HPLC
대부분의 경우, 원하는 부분입체이성질체는 당업자에게 잘 알려진 표준 방법에 따라 표준 분취 규모 HPLC 에 의해 단리 또는 정제될 수 있다. 일부 경우, 키랄 크로마토그래피 컬럼의 사용은 부분입체이성질체의 복합 혼합물을 분리하기에 바람직하다. 최상의 결과는 9:1 내지 1:9 로 가변적인 비율로의 MeCN 과 EtOH 또는 MeOH 의 혼합물을 기반으로 하는 등용매 용리제와 함께 고정된 아밀로오스 또는 셀룰로오스 키랄상을 기반으로 하는 Chiralpak IA, IB 또는 IC 컬럼과 같은 키랄 정지상 컬럼을 사용하여 수득된다. 정제되는 화합물에서 이온화가능한 작용기의 존재를 보상하기 위해서, 염기성 유도체의 경우 0.1% 디에틸아민 또는 산성 유도체의 경우 0.1% 포름산과 같은 개질제가 용매 혼합물에 첨가될 수 있다. 일부 경우, EtOH, MeOH 또는 1:1 EtOH:MeCN 혼합물과 함께 50% 내지 90% 초임계 카본디옥시드로 구성된 등용매 용리제와 함께 상기 기재된 것과 동일한 키랄 정지상 컬럼을 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하였다. 검출: UV/Vis.
약어 (이전 또는 이하에서 사용된 바와 같음):
AcOH 아세트산
Ac2O 아세트산 무수물
Alloc 알릴옥시카르보닐
anh. 무수
aq. 수성
atm 분위기
BnBr 벤질 브로마이드
Boc tert-부톡시카르보닐
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
BOP (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
BuLi n-부틸리튬
CDI 1,1'-카르보닐di이미다졸
CD3I 요오도메탄-d3
CHCl3 클로로포름
COMU (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트
Cu(OAc)2 구리 (II) 아세테이트
d 일
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIBAL/DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIC N,N'-디이소프로필카르보디이미드
DIPEA 디이소프로필-에틸아민, 휴니그 염기
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPA 디페닐 포스포릴아지드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
Et 에틸
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
증발 (evaporated) 진공 하 증발
Ex. 실시예
FC 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피
FDPP 펜타플루오로페닐 디페닐포스피네이트
Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐
h 시간
HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
Hept 헵탄(들)
Hex 헥산(들)
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HV 고진공 조건
i Bu 이소부틸
i Pr 이소프로필
iPrOH 이소프로필 알코올
i PrOAc 이소프로필 아세테이트
KO t Bu 포타슘 tert-부톡시드
LAH 리튬 알루미늄 히드라이드
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법
Lit. 문헌
M mol/l
mCPBA m-클로로퍼옥시벤조산
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeI 요오도메탄
멜드럼 산 (Meldrum's acid) 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온
MeOH 메탄올
mL 밀리리터
min 분
mix. 혼합물
MOM 메톡시메틸
MW 마이크로웨이브
NaBH(OAc)3 소듐 트리아세톡시보로히드라이드
NCS N-클로로숙신이미드
NMP N-메틸-2-피롤리돈
노실 4-니트로벤젠술포닐
n Pr n-프로필
OAc 아세테이트
org. 유기
Pd( t Bu3P)2 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)
Pd(OAc)2 팔라듐(II) 아세테이트
Pd/C 활성탄 상 팔라듐
Pd(OH)2/C 활성탄 상 팔라듐 히드록시드 (퍼맨 촉매 (Pearlman's catalyst))
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PdCl2(PPh3)2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(dppf)Cl2·DCM 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) 착물
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Ph 페닐
PhMe 톨루엔
PPh3 트리페닐 포스핀
prep. 분취용
PTFE 폴리테트라플루오로에틸렌
PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시)-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PyClop 클로로트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
rac 라세미
RM 반응 혼합물
로셀 염 (Rochelle's salt) 소듐 포타슘 타르트레이트
RT 실온
RuPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시바이페닐
s 초
sat. 포화
Selectfluor 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)
SM 출발 물질
soln. 용액
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBDMSCl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TBME tert-부틸 메틸 에테르
tBu tert-부틸 = 3차 부틸
TEA 트리에틸아민
Tf 트리플루오로메탄술포닐
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민
TMS 트리메틸실릴
토실 p-톨루엔-술포닐
T3P n-프로필포스폰산 무수물
tR 체류 시간
트리플레이트 트리플루오로메탄술포네이트
pTsOH p-톨루엔술폰산
Xantphos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
XPhos 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
A- 전구체 및 중간체의 제조
아민:
상업적으로 이용가능한 아민을 표 AM-1 에 나타낸다.
표 AM-1
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
비상업적 아민은 하기 기재된 바와 같이 합성한다.
2-크로만-6-일-에틸아민.HCl (AM-2.1).
단계 1: 포타슘 tert-부틸 N-[2-(트리플루오로보라누이딜)에틸]카르바메이트 (693 mg, 2.76 mmol) 를 PhMe (9.2 mL) 및 물 (3 mL) 중 6-브로모크로만 (600 mg, 2.73 mmol) 및 Cs2CO3 (2.67 g, 8.19 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. 용액을 통해 아르곤을 버블링하여 RM 을 탈기한 후, RuPhos 95% (134 mg, 0.273 mmol) 및 Pd(OAc)2 (30.7 mg, 0.137 mmol) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 95℃ 에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 RT 로 냉각시킨 후, 물 및 EtOAc 를 첨가하고, RM 을 셀라이트를 통해 여과한다. 여과물을 EtOAc (3x) 로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 5% 내지 25% EtOAc 로 용리) (2-크로만-6-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (543 mg, 72%) 를 담황색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 222.04.
단계 2: 디옥산 (4 mL) 중 4 M HCl 을 디옥산 (0.5 mL) 중 (2-크로만-6-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (540 mg, 1.95 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. RM 을 RT 에서 4 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 진공 하 농축하여 AM-2.1 (412 mg, 99%) 을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.51 분; [M+H]+ = 219.41.
하기 표 AM-2 에 열거된 것은 AM-2.1 에 대해 기재된 2-단계 순서와 유사하게 상응하는 출발 물질로부터 제조된 아민이다.
표 AM-2
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
2-(3-(1,1- 디플루오로에틸 )페닐)에탄-1- 아민 히드로클로라이드 (AM-2.22)
단계 1: PhMe (7 mL) 및 H2O (2 mL) 중 1-브로모-3-(1,1-디플루오로에틸)벤젠 (200 mg, 0.91 mmol) 및 포타슘 (2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)트리플루오로보레이트 (273 mg, 1.09 mmol) 의 혼합물을 10 분 동안 Ar 로 탈기한 후, Cs2CO3 (884 mg, 2.71 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (74 mg, 0.09 mmol) 을 첨가한다. RM 을 추가 2 분 동안 Ar 로 탈기한 다음, 2 시간 동안 100℃ 로 가열한다. RT 로 냉각시킨 후, RM 을 sat. aq. NH4Cl 과 DCM 사이에 분할시키고 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM (2x) 으로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 20% 내지 100% EtOAc 로 용리), tert-부틸 (3-(1,1-디플루오로에틸)페네틸)카르바메이트를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 2.17 분; [M+H]+ = 208.1.
단계 2: AM-2.1 단계 2 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 tert-부틸 (3-(1,1-디플루오로에틸)페네틸)카르바메이트로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 1.77 분; [M+H]+ = 186.1.
2-(2- 시클로프로필 -2 H -1,2,3- 트리아졸 -4-일)에탄-1- 아민 히드로클로라이드 (AM-2.23)
단계 1: Cu(OAc)2 (1.23 g, 6.61 mmol) 를 DCE (15 mL) 및 2-메틸푸란 (15 mL) 중 4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸 (1.5 g, 6.61 mmol), 시클로프로필 보론산 (1.17 g, 13.2 mmol), Na2CO3 (1.4 g, 13.2 mmol) 및 2,2'-바이피리딘 (1.04 g, 6.61 mmol) 의 혼합물에 첨가하고, RM 을 48 시간 동안 80℃ 로 가열한다. RM 을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc 로 헹군다. 여과물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 30% EtOAc 로 용리), 4,5-디브로모-2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS D: tR = 0.92 분; 이온화 없음.
단계 2: AM-2.1 단계 1 에 대해 기재된 절차에 따라 tert-부틸 (2-(5-브로모-2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)카르바메이트를 4,5-디브로모-2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 331.06.
단계 3: EtOH (3 mL) 중 tert-부틸 (2-(5-브로모-2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)카르바메이트 (110 mg, 0.33 mmol) 의 용액을 N2 (3x) 로 소거/퍼징한 후, 10% Pd/C (23 mg, 5 mol%) 를 첨가한다. RM 을 H2 (3x) 로 소거/퍼징하고, H2 atm 하에 16 시간 동안 교반한다. RM 을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하 농축하여, tert-부틸 (2-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)카르바메이트를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 253.28.
단계 4: AM-2.1 단계 2 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 tert-부틸 (2-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)카르바메이트로부터 제조한다. LC-MS I: tR = 0.46 분; [M+H]+ = 153.24.
2-(3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[b][1,4]디옥세핀 -7-일)- 에틸아민.HCl (AM-3.1).
단계 1: 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.33 g, 10.5 mmol) 를 THF (50 mL) 중 도파민 히드로클로라이드 (2.0 g, 10.5 mmol) 및 NaHCO3 (886 mg, 10.5 mmol) 의 RT 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반한다. 생성물을 EtOAc (3x) 로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (DCM 중 5% MeOH 로 용리), tert-부틸 (3,4-디히드록시페네틸)카르바메이트 (2.34 g, 88%) 를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.64 분; [M-H]- = 252.00.
단계 2: 1,3-디브로모프로판 (1.01 mL, 9.75 mmol) 을 DMF (10 mL) 중 tert-부틸 (3,4-디히드록시페네틸)카르바메이트 (2.24 g, 8.86 mmol) 및 K2CO3 (3.13 g, 22.2 mmol) 의 RT 현탁액에 첨가하고, 생성 혼합물을 RT 에서 밤새 교반한다. RM 을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하여, tert-부틸 (2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)에틸)카르바메이트 (1.25 g, 48%) 를 약간 갈색 오일로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 294.05.
단계 3: 디옥산 (5.4 mL) 중 4 M HCl 을 디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 (2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)에틸)카르바메이트 (1.25 g, 4.28 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. RM 을 RT 에서 18 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 진공 하 농축하여 AM-3.1 (931 mg, 100%) 을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 194.13.
2-(3-(메톡시-d3)페닐)에탄-1-아민.HCl (AM-3.2)
단계 1: CD3I (0.25 mL, 4.0 mmol) 를 DMF (5 mL) 중 tert-부틸 (3-히드록시페네틸)카르바메이트 (638 mg, 2.7 mmol) 및 K2CO3 (557 mg, 4.0 mmol) 의 RT 혼합물에 첨가하고, RM 을 36 시간 동안 50℃ 로 가열한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, H2O 와 EtOAc 사이에 분할시키고 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜 미정제 생성물을 수득하여 이를 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 100% EtOAc 로 용리), tert-부틸 (3-(메톡시-d3)페네틸)카르바메이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS J: tR = 2.09 분; [M+H-Me]+ = 240.1.
단계 2: AM-2.1 단계 2 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 tert-부틸 (3-(메톡시-d3)페네틸)카르바메이트로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 1.47 분; [M+H]+ = 155.1.
2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아민.HCl (AM-4.1)
단계 1: 분자체 4A (100 mg) 를 니트로메탄 (16 mL) 중 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (1.25 g, 7.95 mmol) 의 RT 용액에 첨가한 다음, 부틸아민 (0.1 mL, 0.938 mmol) 및 아세트산 (0.01 mL, 1.62 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 90℃ 로 가열한다. RM 을 농축하고, 잔류물을 EtOAc 와 물 사이에 분할시킨다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 진공 하 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 20% EtOAc 로 용리), 2-플루오로-4-메톡시-1-2-니트로-비닐-벤젠 (1.06 g, 68%) 을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.92 분; 이온화 없음.
단계 2: 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (4.19 mL, 32.3 mmol)를 THF (40 mL) 중 NaBH4 (996 mg, 25.8 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가한다. 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반한 다음, RT 에서 15 분 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 2-플루오로-4-메톡시-1-2-니트로-비닐-벤젠 (1.06 g, 5.38 mmol) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 70℃ 에서 3 시간 동안 환류한 다음, 밤새 RT 에 도달하게 한다. RM 을 0℃ 로 냉각시킨 후, 2 N HCl (35 mL, 69.9 mmol) 을 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반한 다음, RT 에서 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 1 시간 동안 80℃ 로 가열한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, 유기 용매를 증발시키고, 남아 있는 수성층을 0℃ 로 냉각시킨 후, 10% 수성 NaOH 로 염기화시킨다. 생성물을 EtOAc (3x) 로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축한다. HV 하에 잘 건조된 잔류물을 DCM (10 mL) 에 용해하고 0℃ 로 냉각시킨 후, 디옥산 (1.61 mL, 6.45 mmol) 중 4 M HCl 을 첨가하고, 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. RM 을 농축하고 Et2O (2x) 로 분말화하여, 표제 화합물 AM-4.1 (957 mg, 87%) 을 베이지색 분말로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.49 분; [M+H]+ = 170.08.
2-(4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)-에틸아민 (AM-4.2)
AM-4.1 에 대해 기재된 합성과 유사하게 표제 화합물을 4-브로모-2,6-디플루오로벤즈알데히드로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 235.98.
2-(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아민 (AM-4.3)
단계 1: 암모늄 아세테이트 (179 mg, 2.28 mmol) 를 니트로메탄 (7 mL) 중 2,6-디플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (1.0 g, 5.69 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 40 분 동안 환류한다. RM 을 증발시키고, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분할시킨다. 수성층을 DCM (2x) 으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, 1,3-디플루오로-5-메톡시-2-(2-니트로-비닐)-벤젠 (1.25 g) 을 오렌지색 오일로서 수득하여 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 216.12.
단계 2: AM-4.1 단계 2 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1,3-디플루오로-5-메톡시-2-(2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.51 분; [M+H]+ = 188.32.
2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸아민.HCl AM-4.4
단계 1: 1,2-디플루오로-4-(2-니트로-비닐)-벤젠을 AM-4.1, 단계 1 에 대해 기재된 절차와 유사하게 제조한다. LC-MS C: tR = 0.75 분; 이온화 없음.
단계 2: 농축 H2SO4 (0.710 mL) 을 THF (35 mL) 중 LiAlH4 (1.06 g, 26.65 mmol) 의 0℃ 현탁액에 첨가한다. 20 분 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중 1,2-디플루오로-4-(2-니트로-비닐)-벤젠 (1.10 g, 5.97 mmol) 의 용액을 적가하고, 교반을 10 분 동안 지속한 후, 냉각 배쓰를 제거하고 RM 을 부드러운 환류로 천천히 가열한다. 5 분 후, 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, i PrOH (4.4 mL), 이후 2 M NaOH 수용액 (3.1 mL) 을 적가하여 주의깊게 가수분해한다. 생성 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 THF 로 헹군다. 여과물을 농축하고, 유리 아민을 i PrOH (0.72 mL) 를 함유하는 Et2O (20 mL) 에 용해하고, Et2O (11.4 mL) 중 2 M HCl 로 산성화시킨다. 생성 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 Et2O 로 세척하여, 표제 화합물 (440 mg, 38%) 을 백색 고체로서 수득하여 이를 HV 하에 추가 건조시킨다. LC-MS C: tR = 0.40 분; [M+H]+ = 199.3.
2-(4,5-디메틸이속사졸-3-일)에탄-1-아민 (AM-5.1)
단계 1: 딘 스타크 장치 (Dean Stark Apparatus) 에서, pTsOH 모노히드레이트 (11.1 mg, 0.06 mmol) 를 PhMe (50 mL) 중 에틸 아세토아세테이트 (1.46 mL, 11.4 mmol) 및 피롤리딘 (1.92 mL, 22.8 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 2 시간 동안 환류한다. 휘발성 물질을 제거하고, 오렌지색 오일로서의 3-피롤리딘-1-일-부트-2-에논산 에틸 에스테르 (2.03 g, 97%) 를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.39 분; [M+H]+ = 184.45.
단계 2: DMSO (39.3 mL) 중 SO3 피리딘 착물 (11.0 g, 69.2 mmol) 의 용액을 DCM (83.1 mL) 중 3-(Boc-아미노)-1-프로판올 (4.88 mL, 27.7 mmol) 및 DIPEA (14.2 mL, 083 mmol) 의 0℃ 용액에 적가한다. RM 을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 다음, RT 에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 HCl 및 물로 희석한 후, DCM (3x) 으로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 (3-옥소-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.81 g, 100%) 를 무색 오일로서 수득하여 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
단계 3: H2O (25 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.90 g, 0.06 mol) 의 용액 및 H2O (25 mL) 중 소듐 아세테이트 (9.20 g, 0.11 mol) 의 용액을 EtOH (100 mL) 중 (3-옥소-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.81 g, 0.028 mol) 의 격렬히 교반한 용액에 첨가한다. 생성 현탁액을 RT 에서 18 시간 동안 교반한 다음, 추가 3 시간 동안 50℃ 에서 교반한다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 EtOAc 와 물 사이에 분할시킨다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc 로 추가로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 50% EtOAc 로 용리), (3-히드록시이미노-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.5 g, 86%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 189.43.
단계 4: NCS (2.23 g, 16.4 mmol) 를 DCM (80 mL) 중 (3-히드록시이미노-프로필)-카르밤산 tert -부틸 에스테르 (2.80 g, 14.9 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발시키고, FC 에 의해 직접 정제하여 (hept 중 50% EtOAc 로 용리), tert -부틸 (3-클로로-3-(히드록시이미노)프로필)카르바메이트 (2.02 g, 61%) 를 오렌지색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.72 분; [M(35Cl)+H]+ = 223.37.
단계 5: DCM (15 mL) 중 3-피롤리딘-1-일-부트-2-에논산 에틸 에스테르 (1.83 g, 10 mmol) 의 용액, 이후 TEA (2.56 mL, 0.0181 mol) 를 DCM (15 mL) 중 tert -부틸 (3-클로로-3-(히드록시이미노)프로필)카르바메이트 (2.02 g, 9.07 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 15 분 동안 교반한다. RM 을 농축하고, 잔류물을 FC 에 의해 직접 정제하여 (hept 중 50% EtOAc 로 용리), 출발 물질을 여전히 함유하는 3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-5-메틸-이속사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.60 g) 를 수득하여, 따라서 생성물을 DCM 에 용해하고 2 M 수성 HCl 로 세척한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여, 3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-5-메틸-이속사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.25 g, 46%) 를 약간 황색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 299.30.
단계 6: Et2O (15 mL) 중 LAH (76 mg, 2.01 mmol) 를 Et2O (5 mL) 중 3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-5-메틸-이속사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 1.68 mmol) 의 0℃ 용액에 적가한다. 첨가 후, 생성 혼합물을 RT 로 가온하고 1.5 시간 동안 교반한다. 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, EtOAc 로 매우 주의깊게 켄칭한 후, 포화 로셸 염 수용액을 첨가한다. 생성 혼합물을 RT 로 가온한 다음, 30 분 동안 격렬하게 교반한 후, 2 개의 층이 형성된다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시킨다. FC 에 의해 (hept 중 50% EtOAc 로 용리), 이후 prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, [2-(4-히드록시메틸-5-메틸-이속사졸-3-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (135 mg, 31%) 를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 257.20.
단계 7: 디옥산 (1 mL, 3.99 mmol) 중 4 M HCl 을 디옥산 (2 mL) 중 [2-(4-히드록시메틸-5-메틸-이속사졸-3-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.39 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 RT 에서 6 일 동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 2-(4-클로로메틸-5-메틸-이속사졸-3-일)-에틸아민 (HCl 염) (77 mg, 93%) 을 무색 오일로서 수득하여 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS I: tR = 0.56 분; 이온화 없음.
단계 8: Pd/C (10 mg, 0.01 mmol) 를 EtOH (0.5 mL) 및 EtOAc (0.5 mL) 중 2-(4-클로로메틸-5-메틸-이속사졸-3-일)-에틸아민 (HCl 염) (19 mg, 0.09 mmol) 의 RT 용액 (탈기됨) 에 첨가한다. RM 을 RT 에서 30 분 동안 H2 atm 하에 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 AM-5.1 (45 mg, 89%) 을 황색 고체로서 수득하여 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS I: tR = 0.51 분; [M+H]+ = 141.20.
2-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)에탄-1-아민.HCl (AM-5.2)
단계 1: THF (350 mL) 중 DIAD (61.7 mL, 318 mmol) 의 용액을 THF (1500 mL) 중 부트-3-인-1-올 (22.9 mL, 318 mmol), 이소인돌린-1,3-디온 (44.5g, 302 mmol) 및 PPh3 (83 g, 318 mmol) 의 0℃ 용액에 적가하고, RM 을 1 시간 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 고온 PhMe (370 mL) 에 용해한 후, MeOH (210 mL) 를 천천히 첨가한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, 백색 고체가 침전될 때까지 MeOH 를 첨가한다. RM 을 부분적으로 농축한 후, 냉각 PhMe 로 세척하여 여과에 의해 고체를 수집한 다음, 공기 건조시켜 2-(부트-3-인-1-일)이소인돌린-1,3-디온을 수득한다. LC-MS F: tR = 1.81 분; 이온화 없음.
단계 2: Na2CO3 (22.7 g, 214 mmol) 을 H2O (125 mL) 중 히드록실아민.HCl (37.2 g, 535 mmol) 의 RT 용액에 주의깊게 첨가한 후, EtOH (100 mL) 중 시클로프로판카르브알데히드 (26.7 mL, 357 mmol) 의 용액에 천천히 첨가한다. RM 을 1 시간 동안 교반한 다음, H2O 와 EtOAc 사이에 분할시키고, 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 n-hept 로부터 재결정화하여, E/Z-시클로프로판카르브알데히드 옥심을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS F: tR = 2.13 & 2.30 분; 이온화 없음.
단계 3: NCS (34.3 g, 257 mmol) 를 DMF (100 mL) 중 시클로프로판카르브알데히드 옥심 (19.3 g, 226 mmol) 및 피리딘 (0.83 mL, 10.3 mmol) 의 0℃ 용액에 소량씩 첨가하고, RM 을 3 시간 동안 교반한다. DMF (100 mL) 중 2-(부트-3-인-1-일)이소인돌린-1,3-디온 (21.0 g, 103 mmol) 의 용액, 이후 TEA (28.7 mL, 206 mmol) 을 첨가하고, RM 을 3 시간 동안 교반한다. RM 을 H2O 와 DCM 사이에 분할시키고, 추출한다. 층을 분리하고 수성상을 DCM (2x) 으로 재추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 MeOH 로 분말화하여, 2-(2-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 1.91 분; [M+H]+ = 283.1.
단계 4: 히드라진.H2O (9.44 mL, 194 mmol) 을 EtOH (100 mL) 중 2-(2-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (28.0 g, 97 mmol) 의 RT 현탁액에 첨가하고, RM 을 5 시간 동안 80℃ 로 가열한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, EtOH 로 세척하여 여과한다. 여과물을 진공 하 농축하고, 잔류물을 Et2O 에 현탁하고, Et2O 로 세척하여 재여과한다. 여과물을 부분적으로 농축한 후, Et2O (100 mL) 중 1M HCl 을 첨가하고, 침전물을 여과하고 진공 하 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 1.42 분; [M+H]+ = 153.1.
2-(3-( 디플루오로메틸 ) 이속사졸 -5-일)에탄-1- 아민 (AM-5.3)
단계 1: 이미다졸 (1.94 g, 28.5 mmol) 을 THF (25 mL) 중 부트-3-인-1-올 (1.0 mL, 14.3 mmol) 의 RT 용액에 첨가한 후, TBDMSCl (2.58 g, 17.1 mmol) 을 첨가하고, RM 을 16 시간 동안 교반한다. iPr2O (25 mL) 를 첨가하고, 침전물을 여과하고 추가적인 iPr2O 로 세척한다. 여과물을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜, (부트-3-인-1-일옥시)(tert-부틸)디메틸실란을 무색 오일로서 수득한다. 1H NMR (CDCl3) δ: 3.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 (td, J = 7.1, 2.7 Hz, 2 H), 1.98 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 0.92 (s, 9 H), 0.10 (s, 6 H).
단계 2: nBuLi (hex 중 1.6 M, 7.9 mL, 12.6 mmol) 를 THF (15 mL) 중 (부트-3-인-1-일옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (1.85 g, 9.0 mmol) 의 -78℃ 용액에 첨가하고, RM 을 -15℃ 로 가온하고 15 분 동안 교반한 후, -40℃ 로 다시 냉각시킨다. 그런 다음, 에틸 디플루오로아세테이트 (1.24 mL, 11.7 mmol) 를 적가한 후 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (1.55 mL, 12.2 mmol) 를 적가하고, RM 을 RT 로 가온하고 16 시간 동안 교반한다. 반응을 냉각 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 20% 내지 50% DCM 으로 용리), 6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1,1-디플루오로헥스-3-인-2-온을 황색 오일로서 수득한다. 1H NMR (CDCl3) δ: 5.73 (t, J = 54.2 Hz, 1 H), 3.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 0.89 (s, 9 H), 0.08 (s, 6 H).
단계 3: 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.71 g, 10.2 mmol), 이후 CuO (121 mg, 0.85 mmol) 를 THF (20 mL) 중 6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1,1-디플루오로헥스-3-인-2-온 (2.22 g, 8.5 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 16 시간 동안 교반한다. NaHCO3 (0.85 g, 10.2 mmol) 을 첨가하고 RM 을 1 시간 동안 교반한 후, RM 을 실리카 겔의 짧은 패드 상에서 여과하여 (1:1 Et2O:THF 로 용리), 5-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(디플루오로메틸)이속사졸 및 2-(3-(디플루오로메틸)이속사졸-5-일)에탄-1-올의 혼합물을 수득한다.
단계 4: TBAF (THF 중 1.0 M, 6.0 mL, 6.0 mmol) 를 THF (50 mL) 및 Et2O (50 mL) 중 5-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(디플루오로메틸)이속사졸 및 2-(3-(디플루오로메틸)이속사졸-5-일)에탄-1-올 (2.35 g, 8.5 mmol - 추정) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 16 시간 동안 교반한다. RM 을 포화 수성 NH4Cl 과 EtOAc 사이에 분할시키고, 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (DCM 중 0% 내지 6% MeOH 로 용리), 2-(3-(디플루오로메틸)이속사졸-5-일)에탄-1-올을 황색 오일로서 수득한다. 1H NMR (DMSO) δ: 7.23 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1 H), 4.93 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
단계 5: THF (2 mL) 중 DIAD (0.59 mL, 3.0 mmol) 의 용액을 THF (20 mL) 중 2-(3-(디플루오로메틸)이속사졸-5-일)에탄-1-올 (412 mg, 2.5 mmol), 이소인돌린-1,3-디온 (409 mg, 2.8 mmol) 및 PPh3 (7.95 g, 3.0 mmol) 의 0℃ 용액에 적가하고, RM 을 16 시간 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 30% EtOAc 로 용리), 2-(2-(3-(디플루오로메틸)이속사졸-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 수득한다. LC-MS J: tR = 1.98 분; [M+H]+ = 293.1.
단계 6: 히드라진.H2O (380 μL, 0.77 mmol) 을 EtOH (4 mL) 중 2-(2-(3-(디플루오로메틸)이속사졸-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (113 mg, 0.39 mmol) 의 RT 현탁액에 첨가하고, RM 을 2 시간 동안 80℃ 로 가열한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, EtOH 로 세척하여 여과한다. 여과물을 진공 하 농축하고, 잔류물을 Et2O 에 현탁하고, Et2O 로 세척하여 재여과한다. 여과물을 진공 하 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.53 분; [M+H+MeCN]+ = 204.32.
2-(2,4,6- 트리플루오로 -페닐)- 에틸아민.HCl (AM-6.1)
THF (15.5 mL, 15.5 mmol) 중 보란 테트라히드로푸란 착물 1M 용액을 THF (10 mL) 중 2,4,6-트리플루오로페닐아세토니트릴 (1.00 g, 5.73 mmol) 의 0℃ 용액에 적가하고, RM 을 RT 에서 밤새 교반한다. RM 을 0℃ 로 냉각시킨 후, MeOH (5 mL) 를 적가한 다음, 용액을 RT 에서 1 시간 동안 교반한 후 농축한다. 잔류물을 0℃ 로 냉각시킨 다음, MeOH (15.0 mL) 중 1.25 M HCl 을 적가하고, 생성 현탁액을 RT 에서 2 일 동안 교반한 다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 Et2O 에서 분말화한다. 생성물을 여과에 의해 단리하고 Et2O 로 세척하여, AM-6.1 (833 mg, 69%) 을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.45 분; [M+H]+ = 176.26.
2-[3-(3- 메톡시 -페닐)-[1,2, 4]옥사디아졸 -5-일]-에틸아민 (AM-7.1)
단계 1: NaHCO3 (1.55 g, 18.4 mmol), 이후 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.29 g, 18.4 mmol) 를 MeOH (15 mL) 중 3-메톡시벤조니트릴 (1.0 g, 7.36 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 백색 현탁액을 밤새 환류한다 (70℃). 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc 로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 N-히드록시-3-메톡시-벤즈아미딘 (1.67 g, 137%) 을 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B : tR = 0.38 분; [M+H]+ = 167.11.
단계 2: TBTU (3.49 g, 10.9 mmol) 를 DCM (45 mL) 중 Boc-베타-ala-OH (1.73 g, 9.06 mmol), N-히드록시-3-메톡시-벤즈아미딘 (1.67 g, 9.06 mmol) 및 DIPEA (4.65 mL, 27.2 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가한다. 얼음 배쓰를 제거하고, 혼합물을 RT 에서 18 시간 동안 교반한다. RM 을 농축하고, 잔류물을 EtOAc (50 mL) 와 물 (50 mL) 사이에 분할시키고, 생성 고체를 여과해내어, 중간체 (2-{[[히드록시이미노]-(3-메톡시-페닐)-메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.856 g, 61%) 를 수득한다. 이러한 백색 고체에 디옥산 (50 mL) 을 첨가하고, RM 을 24 시간 동안 환류한다 (90℃). 혼합물을 농축하여 {2-[3-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-에틸}-카르밤산 tert -부틸 에스테르 (1.90 g, 109%) 를 무색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B : tR = 0.95 분; [M+H]+ = 320.12.
단계 3: TFA (4.59 mL, 60 mmol) 를 DCM (40 mL) 중 {2-[3-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-에틸}-카르밤산 tert -부틸 에스테르 (1.915 g, 6.0 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 1 일 동안 교반한다. 혼합물을 NaHCO3 (50 mL) 의 포화 수용액으로 중화시킨 다음, DCM (50 mL) 을 첨가한다. 2 개 층을 분리하고, 수성층을 DCM (50 mL) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, AM-7.1 (1.14 g, 86%) 을 황색 오일로서 수득한다. LC-MS B : tR = 0.54 분; [M+H]+ = 220.22.
2-[3-(3,5-디메틸-페닐)-[1,2, 4]옥사디아졸 -5-일]- 에틸아민 ( AM-7.2)
AM-7.1 에 대해 기재된 3-단계 합성에 따라 표제 화합물을 3,5-디메틸벤조니트릴로부터 제조한다. LC-MS E: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 218.22.
2-[3-(2- 트리플루오로메톡시 -페닐)-[1,2, 4]옥사디아졸 -5-일]- 에틸아민.HCl (AM-7.3)
단계 1&2: AM-7.1, 단계 1&2 에 대해 기재된 합성에 따라 표제 화합물을 3,2-트리플루오로메톡시-벤조니트릴로부터 제조하여, {2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득한다. LC-MS E: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 318.04.
단계 3: 디옥산 (6 mL) 중 4 M HCl 을 디옥산 (3 mL) 중 {2-[3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (425 mg, 1.14 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 18 시간 동안 교반한다. RM 을 농축하여, AM-7.3 (0.41 g, 119%) 을 갈색 오일로서 수득한다. LC-MS E: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 273.93.
2-[5-(2- 트리플루오로메톡시 -페닐)-4 H -[1,2, 4]트리아졸 -3-일]-에틸아민 (AM-8.1)
단계 1: K2CO3 (487 mg, 3.53 mmol) 을 n-부탄올 (50 mL) 중 tert -부틸 N-(2-시아노에틸)카르바메이트 (1.20 g, 7.05 mmol) 및 2-(트리플루오로메톡시)벤조산 히드라지드 (1.55 g, 7.05 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 현탁액을 6.5 시간 동안 120℃ 로 가열한 다음, RT 에서 밤새 교반하고, 추가 4.5 시간 동안 120℃ 로 재가열한다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM 으로 희석하고, 1 N HCl 로 산성화시킨다. 2 개 층을 분리하고, 수성층을 DCM 으로 추출한다. 조합된 유기층을 농축하고 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 10% 내지 30% EtOAc 로 용리), {2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (678 mg, 26%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 373.15.
단계 2: 디옥산 (30 mL, 30 mmol) 중 4 M HCl 을 DCM (20 mL) 중 {2-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에틸}-카르밤산 tert -부틸 에스테르 (678 mg, 1.82 mmol) 의 0℃ 용액에 적가한다. 생성 RM 을 RT 에서 2 시간 동안 교반한 다음, RM 을 농축하여 AM-8.1 (515 mg, 104%) 을 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS A: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 273.14.
2-(3- 메톡시 -4-[1,2, 3]트리아졸 -2-일-페닐)- 에틸아민.HCl (AM-9.1)
단계 1: 1H-1,2,3-트리아졸 (5.0 g, 0.072 mmol) 을 물 (35 mL) 로 희석하고 50℃ 로 가열한 후, Br2 (23.1 g, 0.145 mmol) 을 적가한다 (발열성). 오일 배쓰를 수조로 교체하여 내부 온도를 50℃ 미만으로 유지시킨다. 15 분 후, 생성 오렌지색 현탁액을 2 M 수성 NaOH (5 mL) 및 40% 소듐 바이술파이트 용액 (2 mL) 으로 켄칭한다. 그런 다음, pH 7 이 될 때까지 32% NaOH 수용액을 첨가한 후, 추가적인 40% 소듐 바이술파이트 용액 (10 mL) 을 첨가한다. 발열로 인해 현탁액을 RT 로 냉각시킨 후, 이를 여과한다. 케이크를 물 (3 x 10 mL) 로 헹구고, 여과물을 농축하여 4,5-디브로모-2H-[1,2,3]트리아졸 (14.86 g, 90%) 을 약간 황색 고체로서 수득한다.
단계 2: K2CO3 (3.96 g, 28.6 mmol) 및 4,5-디브로모-2H-[1,2,3]트리아졸 (6.50 g, 28.6 mmol) 을 DMF (40 mL) 중 2-플루오로-5-니트로아니솔 (5.00 g, 28.6 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 혼합물을 45℃ 에서 3 일 동안 교반한다. 혼합물을 H2O 로 희석하고, 형성된 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고, 수집된 고체를 HV 하에 건조시켜, 4,5-디브로모-2-(2-메톡시-4-니트로-페닐)-2H-[1,2,3]트리아졸 (7.51 g, 69%) 을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.03 분; 이온화 없음.
단계 3: Pd(OH)2 (20%, 1.04 g, 1.96 mmol) 를 MeOH (70 mL) 중 4,5-디브로모-2-(2-메톡시-4-니트로-페닐)-2H-[1,2,3]트리아졸 (7.4 g, 0.020 mol) 의 RT 용액 (탈기됨) 에 첨가하고, 생성 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 H2 atm 하에 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 이를 MeOH 로 엄청나게 세척한다. 여과물을 농축하고 FC 에 의해 정제한다 (먼저 EtOAc/hept 로, 이어서 100% EtOAc 로, 그리고 최종적으로 DCM 중 10% MeOH 로 용리). 단리된 생성물 (130%) 을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 재정제하여, 3-메톡시-4-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐아민 (2.87 g, 75%) 을 갈색 오일로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 191.33.
단계 4: tert .-부틸 니트라이트 (0.314 mL, 2.65 mmol) 를 MeCN (3 mL) 중 CuBr2 (537 mg, 2.41 mmol) 의 60℃ 용액에 천천히 첨가한다. MeCN (3 mL) 중 3-메톡시-4-[1,2,3]트리아졸-2-일-페닐아민 (500 mg, 2.41 mmol) 의 용액을 적가하고, 첨가 후 혼합물을 RT 에 도달하게 한다. 혼합물을 물 (1 mL) 중 술팜산 (47 mg, 0.48 mmol) 의 용액으로 켄칭한 후 2 M 수성 HCl (3 mL) 을 첨가한다. MeCN 을 증발시킨 후, EtOAc 를 첨가하고 층을 분리한다. 유기층을 2 M 수성 HCl, 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hex 중 10% 내지 20% EtOAc 로 용리), 2-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 (0.27 g, 46%) 을 황색 오일로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 254.13.
단계 5&6: AM-2.1 에 기재된 2-단계 순서에 따라 표제 화합물을 2-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2H-1,2,3-트리아졸로부터 제조한다. LC-MS I: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 260.26.
2-(4- 피라진 -2-일-페닐)-에틸아민 (AM-10.1)
단계 1: 물 (2 mL) 중 K2CO3 2 M 을 디옥산 (8 mL) 중 4-(2-니트로에틸)페닐보론산 (200 mg, 1.03 mmol) 및 2-브로모피라진 (168 mg, 1.03 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. 용액을 2 분 동안 아르곤으로 탈기한 다음, Pd(PPh3)4 (35.6 mg, 0.0308 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 80℃ 로 가열한다. 혼합물에 물 및 EtOAc 를 첨가한다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc 로 재추출한다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (EtOAc/hept 2:3), 2-[4-(2-니트로-에틸)-페닐]-피라진 (88 mg, 37%) 을 황색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 230.10.
단계 2: Pd/C (10%, 13.5 mg, 0.019 mmol) 를 EtOH/THF 중 2-[4-(2-니트로-에틸)-페닐]-피라진 (88 mg, 0.384 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 18 시간 동안 H2 atm 하에 교반한다. 혼합물을 여과하고 농축한다. prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, AM-10.1 (65 mg, 85%) 을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 200.20.
2-(3- 피라진 -2-일-페닐)-에틸아민 (AM-10.2)
AM-10.1 에 대해 기재된 2 단계 절차에 따라 표제 화합물을 (3-(2-니트로에틸)페닐)보론산으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 200.19.
2-(7- 메톡시 -2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)- 에틸아민.HCl (AM-11.1)
단계 1: NBS (8.89 g, 50 mmol) 를 DMF (80 mL) 중 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-올 (8.0 g, 50 mmol) 의 RT 용액에 소량씩 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 추가적인 NBS (3.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 추가 30 분 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 물 (2x), 염수로 세척하고, 상 분리기로 건조시키고, 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 30% EtOAc 로 용리), 7-브로모-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-올 (5.98 g, 90%) 을 적색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.74 분; 이온화 없음.
단계 2: MeI (3.26 mL, 51.8 mmol) 를 DMF (60 mL) 중 7-브로모-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-올 (5.981 g, 25.9 mmol) 및 Cs2CO3 (10.12 g, 31.1 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 Et2O (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, 상 분리기로 건조시키고, 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 30% EtOAc 로 용리), 6-브로모-7-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신 (5.85 g, 92%) 을 백색 분말로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 244.13.
단계 3&4: AM-2.1 에 대해 기재된 2-단계 절차에 따라 표제 화합물을 6-브로모-7-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 210.24.
2-(7- 클로로 -5- 메틸 -2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)- 에틸아민.HCl (AM-12.1)
단계 1: 1,2-디브로모에탄 (8.85 mL, 101 mmol) 을 DMF (70 mL) 중 3-메틸카테콜 (5.0 g, 40.3 mmol) 및 K2CO3 (22.27 g, 161 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 Et2O (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 상 분리기로 건조시키고, 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 25% EtOAc 로 용리), 5-메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신 (3.05 g, 50%) 을 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.83 분; 이온화 없음.
단계 2: NBS (3.39 g, 19.1 mmol) 를 THF (60 mL) 중 5-메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신 (2.864 g, 19.1 mmol) 의 0℃ 용액에 소량씩 첨가하고, RM 을 RT 에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물에 NBS (286 mg) 를 첨가하고, 교반을 추가 30 분 동안 지속한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 물 (2x), 염수로 세척하고, 상 분리기로 건조시키고, 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 30% EtOAc 로 용리), 6-브로모-5-메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신 (4.40 g, 100%) 을 옅은 오렌지색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.96 분; 이온화 없음.
단계 3: AM-2.1, 단계 1 에 대해 기재된 반응에 따라 [2-(5-메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 6-브로모-5-메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.95 분; 이온화 없음.
단계 4: NCS (307 mg, 2.25 mmol) 를 DMF (10 mL) 중 [2-(5-메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (600 mg, 2.05 mmol) 의 RT 용액에 소량씩 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 50℃ 로 가열한다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 상 분리기로 건조시키고, 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 20% EtOAc 로 용리), [2-(7-클로로-5-메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (581 mg, 87%) 를 약간 오렌지색 오일로서 수득한다.
단계 5: AM-2.1, 단계 2 에 대해 기재된 반응에 따라 표제 화합물을 [2-(7-클로로-5-메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 228.11.
2-(7- 클로로 -2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)- 에틸아민.HCl (AM-12.2)
AM-12.1, 단계 3 ~ 5 에 대해 기재된 반응의 3-단계 순서에 따라 표제 화합물을 6-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신을부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.54 분; [M+H]+ = 214.22.
2-(3- 메톡시이속사졸 -5-일)에탄-1- 아민 히드로클로라이드 (AM-13.1)
단계 1: DPPA (1.32 mL, 6.1 mmol) 를 PhMe (25 mL) 중 3-(3-메톡시이속사졸-5-일)프로판산 (1.0 g, 5.55 mmol) 및 TEA (0.93 mL, 6.66 mmol) 의 RT 용액에 적가하고, RM 을 1.5 시간 동안 100℃ 로 가열한다. 2-메틸프로판-2-올 (1.06 mL, 11.1 mmol) 을 첨가하고, RM 을 16 시간 동안 환류로 가열한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 과 EtOAc 사이에 분할시키고, 층을 분리한다. 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 100% EtOAc 로 용리), tert-부틸 (2-(3-메톡시이속사졸-5-일)에틸)카르바메이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS F: tR = 1.80 분; [M+H]+ = 243.1.
단계 2: AM-2.1 단계 2 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 tert-부틸 (2-(3-메톡시이속사졸-5-일)에틸)카르바메이트로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.28 분; [M+H]+ = 143.09.
2-(3-( 메톡시 -d3) 이속사졸 -5-일)에탄-1- 아민 히드로클로라이드 (AM-13.2)
단계 1: H2SO4 (136 μL, 2.55 mmol) 를 EtOH (50 mL) 중 펜트-4-인산 (5.0 g, 51 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 2 시간 동안 70℃ 로 가열한다. RM 을 물과 EtOAc 사이에 분할시키고, 층을 분리한다. 유기상을 H2O (2x) 로 세척한 후, H2O (25 mL) 중 KHCO3 (10.21 g, 102 mmol) 의 용액을 첨가한 후, EtOAc (200 mL) 중 히드록시카르본이미드 디브로마이드 (10.34 g, 51 mmol) 의 용액을 적가한다. RM 을 RT 에서 48 시간 동안 교반한 다음, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 1% 내지 15% EtOAc 로 용리), 에틸 3-(3-브로모이속사졸-5-일)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS F: tR = 1.87 분; [M+H]+ = 247.0.
단계 2: Na (1.15 g, 50 mmol) 를 아이스 배쓰에서 메탄올-d3 (11.53 mL, 285 mmol) 에 소량씩 첨가하고, 모든 고체가 용해되면, 에틸 3-(3-브로모이속사졸-5-일)프로파노에이트 (1.0 g, 4.0 mmol) 를 첨가하고, 생성 용액을 MW 오븐에서 110℃ 에서 75 분 동안 조사한다. RM 을 H2O 로 희석한 다음, 2M HCl (35 mL) 에 붓고, EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (DCM 중 5% 내지 10% MeOH 로 용리), 3-(3-(메톡시-d3)이속사졸-5-일)프로판산을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS F: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 175.0.
단계 3-4: AM-13.1 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 3-(3-(메톡시-d3)이속사졸-5-일)프로판산으로부터 제조한다. LC-MS F: tR = 0.13 분; [M+H]+ = 146.0.
2-(4-(3- 메톡시프로필 )-1 H - 피라졸 -1-일)에탄-1- 아민 디히드로클로라이드 (AM-14.1)
단계 1: 디옥산 (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중 카르밤산, N-[2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)에틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (300 mg, 1.03 mmol) 및 트랜스-3-메톡시-1-프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (0.71 mL, 1.07 mmol) 의 혼합물을 Ar 로 10 분 동안 탈기한 후, Cs2CO3 (1.18 g, 3.62 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (25.3 mg, 0.03 mmol) 을 첨가한다. RM 을 Ar 로 추가 2 분 동안 탈기한 다음, MW 오븐에서 90℃ 에서 20 분 동안 조사한다 (냉각 기능 켜짐). RT 로 냉각시킨 후, RM 을 물과 DCM 사이에 분할시키고 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM (2x) 으로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Mg2SO4), 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 prep. HPLC 에 의해 정제하여 (산성, 5% 내지 95%), tert-부틸 (2-(4-(3-메톡시프로프-1-엔-1-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)카르바메이트 (187 mg, 64%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 282.29.
단계 2: Pd/C (10%, 34 mg, 0.032 mmol) 를 MeOH 중 tert-부틸 (2-(4-(3-메톡시프로프-1-엔-1-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)카르바메이트 (180 mg, 0.64 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 H2 atm 하에 교반한다. 혼합물을 여과하고 농축하여, tert-부틸 (2-(4-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-1-일)에틸)카르바메이트 (180 mg, 99%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 284.28.
단계 3: 디옥산 (4.4 mL, 6.18 mmol) 중 4 M HCl 을 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-1-일)에틸)카르바메이트 (175 mg, 0.62 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 30 분 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하여, 표제 화합물 AM-14.1 (157 mg, 99%) 을 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.42 분; [M+H]+ = 184.40.
2-(4- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -1-일)에탄-1- 아민 디히드로클로라이드 (AM-15.1)
단계 1: THF (10 mL) 중 카르밤산, N-[2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)에틸]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (500 mg, 1.72 mmol) 및 시클로프로필보론산 (459 mg, 5.34 mmol) 의 혼합물을 Ar 로 10 분 동안 탈기한 후, Cs2CO3 (1.97 g, 6.03 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (42.2 mg, 0.052 mmol) 을 첨가한다. RM 을 Ar 로 추가 2 분 동안 탈기한 다음, MW 오븐에서 70℃ 에서 30 분 동안 조사한다 (냉각 기능 켜짐). RT 로 냉각시킨 후, RM 을 물과 DCM 사이에 분할시키고 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM (2x) 으로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Mg2SO4), 여과하고, 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 15% 내지 50% EtOAc 로 용리, Rf = 0.48 (EtOAc/hept 1:1 중)), tert-부틸 (2-(4-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)에틸)카르바메이트 (187 mg, 64%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 282.29.
단계 2: i PrOH (2.3 mL, 11.5 mmol) 중 5 M HCl 을 tert-부틸 (2-(4-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)에틸)카르바메이트 (580 mg, 2.31 mmol) 에 RT 에서 첨가하고, RM 을 30 분 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하여, 표제 화합물 AM-15.1 (157 mg, 99%) 을 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.42 분; [M+H]+ = 184.40.
2-(4- 메톡시 -1 H - 피라졸 -1-일)에탄-1- 아민 디히드로클로라이드 (AM-16.1)
단계 1: tert-부틸 N-(2-브로모에틸)카르바메이트 (1.61 g, 7.06 mmol) 를 MeCN (16.3 mL) 중 4-메톡시-1H-피라졸 히드로클로라이드 (1.00 g, 7.06 mmol) 및 Cs2CO3 (6.97 g, 21.2 mmol) 의 RT 현탁액에 첨가하고, RM 을 18 시간 동안 80℃ 로 가열한다. RM 을 RT 에 도달하게 한 다음, 이를 여과하고 필터 케이크를 DCM 으로 헹군다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 20% 내지 60% EtOAc 로 용리, Rf = 0.18 (hept/EtOAc 1:1)), tert-부틸 (2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)에틸)카르바메이트 (1.473 g, 87%) 를 백색 고체로서 수득한다.
단계 2: 디옥산 (13.8 mL, 55.3 mmol) 중 4 M HCl 을 DCM (9.5 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)에틸)카르바메이트 (1.47 g, 5.53 mmol) 의 0℃ 현탁액에 첨가하고, RM 을 밤새 RT 에 도달하게 한다. RM 을 농축하고, HV 하에 DCM 과 동시증발시켜, 표제 화합물 AM-16.1 (1.36 g, 94%) 을 황백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.36 분; 이온화 없음.
2-(5- 시클로프로필 -2 H - 테트라졸 -2-일)에탄-1- 아민 히드로클로라이드 (AM-16.2)
Cs2CO3 대신 K2CO3 을 사용하여, AM-16.1 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 5-시클로프로필-2H-1,2,3,4-테트라졸로부터 제조한다. LC-MS I: tR = 0.44 분; [M+H]+ = 154.25.
2-(3- 에티닐페닐 )에탄-1- 아민.TFA (AM-17.1)
단계 1: AM-3.1 단계 1 에 대해 기재된 절차와 유사하게 tert-부틸 (3-브로모페네틸)카르바메이트를 2-(3-브로모페닐)에탄-1-아민으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 1.00 분; [M+H-Me]+ = 285.12.
단계 2: DMF (120 mL) 중 tert-부틸 (3-브로모페네틸)카르바메이트 (10.51 g, 35 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 (14.8 mL, 105 mmol), XPhos Pd G2 (1.38 g, 1.75 mmol) 및 TEA (14.6 mL, 105 mmol) 의 탈기 혼합물을 60℃ 에서 18 시간 동안 교반한다. RM 을 물과 Et2O 사이에 분할시키고, 층을 분리한다. 수성상을 Et2O (2x) 로 재추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 60% EtOAc 로 용리), tert-부틸 (3-((트리메틸실릴)에티닐)페네틸)카르바메이트를 갈색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.13 분; [M+H- t Bu]+ = 262.27.
단계 3: TFA (15 mL, 196 mmol) 를 DCM (100 mL) 중 tert -부틸 (3-((트리메틸실릴)에티닐)페네틸)카르바메이트 (10.36 g, 32.6 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 1 시간 동안 교반한 후, 진공 하 농축한다. 잔류물을 DCM (2x) 과 동시증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.49 분; [M+H]+ = 146.19.
2-(3- 메톡시 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)에탄-1- 아민 히드로클로라이드 (AM-18.1)
단계 1: HATU (11.82 g, 31.1 mmol) 를 DMF (150 mL) 중 boc-베타-Ala-OH (5.0 g, 25.9 mmol), o-메틸이소우레아 바이술페이트 (4.5 g, 25.9 mmol) 및 DIPEA (18.1 mL, 104 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 1.5 시간 동안 교반한다. 물 및 EtOAc 를 RM 에 첨가한 다음, 2 개 층을 분리하고, 무기층을 EtOAc (2x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 수득하고 이를 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 20% 내지 100% EtOAc 로 용리), tert-부틸 (3-((이미노(메톡시)메틸)아미노)-3-옥소프로필)카르바메이트를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 246.36.
단계 2: 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (8.96 mL, 59.3 mmol) 을 EtOAc (120 mL) 중 tert-부틸 (3-((이미노(메톡시)메틸)아미노)-3-옥소프로필)카르바메이트 (6.19 g, 24.7 mmol) 및 NBS (10.56 g, 59.3 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 5 시간 동안 교반한다. 추가적인 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (1.85 mL, 12.4 mmol) 및 NBS (2.2 g, 12.4 mmol) 를 첨가하고, 교반을 16 시간 동안 지속한다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 물, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척한 후, 증발시켜 건조시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 20% 내지 100% EtOAc 로 용리), tert -부틸 (2-(3-메톡시-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 244.33.
단계 3: 디옥산 (0.62 mL, 2.47 mmol) 중 4 M HCl 을 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (2-(3-메톡시-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트 (150 mg, 0.62 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 4 일 동안 RT 에서 교반한 다음, 50℃ 에서 6 시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발시켜, 표제 화합물 A-18.1 (79 mg, 71%) 을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR =0.35 분; [M+H]+ = 144.21.
2-(4- 시클로프로필 -2 H -1,2,3- 트리아졸 -2-일)에탄-1- 아민 히드로클로라이드 (AM-19.1)
단계 1: Pd(OAc)2 (17.1 mg, 0.076 mmol) 를 톨루엔 (22 mL) 및 물 (0.22 mL) 중 tert -부틸 N-[2-(4-브로모-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸]카르바메이트 (291 mg, 1 mmol), 시클로프로필보론산 (112 mg, 1.3 mmol), 포타슘 포스페이트 삼염기성 (758 mg, 3.5 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (45.1 mg, 0.156 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. 혼합물을 18 시간 동안 100℃ 로 가열한다. RM 을 RT 로 냉각시킨 다음, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 5% 내지 40% EtOAc 로 용리, Rf = 0.27 (hept/EtOAc 7:3 중)), tert-부틸 (2-(4-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸)카르바메이트 (194 mg, 77%) 를 황색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 253.34.
단계 2: 디옥산 (4.9 mL, 19.6 mmol) 중 4 M HCl 을 DCM (3.4 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸)카르바메이트 (550 mg, 1.96 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. RM 을 RT 에서 30 분 동안 교반한 다음, RM 을 농축하여, 표제 화합물 AM-19.1 (432 mg, 98%) 을 백색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.37 분; [M+H]+ = 153.11.
2-(2- 아미노에틸 )-2H-1,2,3- 트리아졸 -4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트 (AM-19.2)
단계 1: 비닐보론산 무수물 피리딘 착물 (355 mg, 1.47 mmol) 및 2 M 수성 K2CO3 (2.5 mL) 을 1,2-디메톡시에탄 (7 mL) 중 tert -부틸 N-[2-(4-브로모-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸]카르바메이트 (429 mg, 1.47 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 Ar 으로 10 분 동안 퍼징한 후, Pd(PPh3)4 (34.8 mg, 0.03 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 18 시간 동안 80℃ 로 가열한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 물과 EtOAc 사이에 분할시키고, 층을 분리한다. 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 prep. HPLC (산성) 에 의해 정제하여, tert-부틸 (2-(4-비닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸)카르바메이트를 갈색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 239.14.
단계 2: KMnO4 (401 mg, 1.0 mmol) 를 물:아세톤의 1:1 혼합물 (6 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-비닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸)카르바메이트 (118 mg, 0.50 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 18 시간 동안 교반한다. RM 을 여과하고 진공 하 증발시키고, 미정제 생성물을 prep. HPLC (산성) 에 의해 정제하여, 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 257.11.
단계 3: HATU (294 mg, 0.77 mmol) 를 DMF (1 mL) 중 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (66 mg, 0.26 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 1 시간 동안 교반한 후, 25% 수성 NH3 (0.99 mL, 6.4 mmol) 을 첨가하고, 교반을 1 시간 동안 지속한다. RM 을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하여, tert-부틸 (2-(4-카르바모일-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸)카르바메이트를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 256.13.
단계 4: 버제스 (Burgess) 시약 (97 mg, 0.38 mmol) 을 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-카르바모일-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸)카르바메이트 (49 mg, 0.19 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 18 시간 동안 교반한다. RM 을 물에 붓고, DCM 으로 희석하고 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM (2x) 으로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 prep. HPLC (산성) 에 의해 정제하여, tert-부틸 (2-(4-시아노-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸)카르바메이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 238.14.
단계 5: AM-17.1 단계 3 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 tert-부틸 (2-(4-시아노-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸)카르바메이트로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.22 분; [M+H]+ = 138.16.
2-(4- 에티닐 -5- 메틸 -2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일)에탄-1- 아민 (AM-19.3)
단계 1: 미네랄 오일 (1.48 g, 37 mmol) 중 NaH 60% 분산액을 DMF (120 mL) 중 4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸 (4.0 g, 17.6 mmol) 의 0℃ 용액에 소량씩 첨가하고, RM 을 RT 로 가온하고, 30 분 동안 교반한 후, 0℃ 로 다시 냉각시킨다. N-(2-브로모에틸)프탈이미드 (9.9 g, 37 mmol) 를 소량씩 첨가하고, RM 을 RT 로 가온하고, 42 시간 동안 교반한다. RM 을 빙수 내로 켄칭하고, 침전물을 여과에 의해 수집한다. 필터 케이크를 Et2O 로 세척하여, 2-(2-(4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.98 분; 이온화 없음.
단계 2: ZnMe2 (PhMe 중 2 M, 0.50 mL, 1.0 mmol) 를 디옥산 (2 mL) 중 2-(2-(4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (500 mg, 1.25 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (10 mg, 0.013 mmol) 의 RT 용액에 적가하고, RM 을 70℃ 로 가열하고 3 시간 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분할시키고 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, 2-(2-(4-브로모-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.92 분; 이온화 없음.
단계 3: DMF (2 mL) 중 2-(2-(4-브로모-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (85 mg, 0.25 mmol), (tert-부틸디메틸실릴)아세틸렌 (73 mg, 0.51 mmol), XPhos Pd G2 (20 mg, 0.03 mmol) 및 KOAc (75 mg, 0.76 mmol) 의 탈기 혼합물을 70℃ 에서 30 분 동안 교반한다. RM 을 와트만 (Whatman) 필터를 통해 여과하고, prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하여, 2-(2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 1.32 분; [M+H]+ = 395.29.
단계 4: 히드라진 모노히드레이트 (0.18 mL, 2.43 mmol) 를 EtOH (1 mL) 중 2-(2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (32 mg, 0.08 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 2.5 시간 동안 환류로 가열한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, MeCN 을 첨가한다. 생성 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 폐기한다. 여과물을 진공 하 농축하여, 2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에탄-1-아민을 황색 오일로서 수득한다. LC-MS I: tR = 1.14 분; [M+H+MeCN]+ = 306.14.
단계 5: 1 M 수성 NaOH (0.25 mL, 0.25 mmol) 를 EtOH (0.75 mL) 중 2-(4-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에탄-1-아민 (26 mg, 0.1 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 3 시간 동안 60℃ 로 가열한다. RM을 농축한 후, 물 및 DCM 을 첨가한다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM (1x) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 상 분리기로 건조시키고 진공 하 농축하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.51 분; [M+H]+ = 151.22.
2-(4- 플루오로 -3- 메톡시이속사졸 -5-일)에탄-1- 아민 히드로클로라이드 (AM-20.1)
단계 1: 마이크로웨이브 튜브에서, 프탈산 무수물 (354 mg, 2.36 mmol) 을 디옥산 (12 mL) 중 AM-13.1 (402 mg, 2.25 mmol) 및 DIPEA (0.47 mL, 2.7 mmol) 의 RT 현탁액에 첨가한다. 튜브를 밀봉하고 48 시간 동안 100℃ 로 가열한다. 물을 RM 에 첨가하고, 혼합물을 1 M HCl 로 산성화시키고 생성물을 EtOAc 로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 2-(2-(3-메톡시이속사졸-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (718 mg) 을 백색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR =0.85 분; [M+H]+ = 273.09.
단계 2: Selectfluor (1.07 g, 2.87 mmol) 를 테트라메틸렌 술폰 (21.7 mL, 226 mmol) 중 2-(2-(3-메톡시이속사졸-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (710 mg, 2.61 mmol) 의 40℃ 용액에 첨가하고, RM 을 18 시간 동안 120℃ 로 가열한다. 생성 암갈색 용액을 대략 50℃ 로 냉각시킨 다음, RM 을 사전-교반된 H2O (30 mL), 이후 EtOAc (10 mL) 에 붓는다. 2 개 층을 분리하고, 무기층을 EtOAc (5 mL) 로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. prep HPLC (산성) 에 의해 정제하여, 2-(2-(4-플루오로-3-메톡시이속사졸-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (89 mg, 12%) 을 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 291.02.
단계 3: 히드라진 모노히드레이트 (0.222 mL, 2.93 mmol) 를 EtOH (3 mL) 중 2-(2-(4-플루오로-3-메톡시이속사졸-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (85 mg, 0.293 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 1 시간 동안 80℃ 로 가열한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, 백색 침전물이 형성된다. 에테르를 첨가하고, 고체 (부산물) 를 분말화한 후 여과해낸다. 여과물을 농축하여 표제 화합물 AM-20.1 (40 mg, 85%) 을 무색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.33 분; [M+H]+ = 161.08.
빌딩 블록 A 의 합성을 위한 일반적 방법 1
tert -부틸 ( S )-3-아미노-4-((3- 메톡시페네틸 )아미노)-4- 옥소부타노에이트 (A-1.1)
단계 1: HATU (4.53 g, 11.9 mmol) 를 DMF (40 mL) 중 Fmoc-L-아스파르트산 베타-tert-부틸 에스테르 (5.0 g, 11.9 mmol), 3-메톡시페네틸아민 (AM-1.4, 2.0 g, 13.1 mmol) 및 DIPEA (4.08 mL, 23.8 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 1 시간 동안 교반한다. RM 을 물과 EtOAc 사이에 분할시키고, 층을 분리한다. 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 20% 내지 80% EtOAc 로 용리), tert-부틸 (S)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-4-((3-메톡시페네틸)아미노)-4-옥소부타노에이트를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.12 분; [M+H]+ = 545.11.
단계 2: 피페리딘 (4.95 mL, 49.5 mmol) 을 DCM (60 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-4-((3-메톡시페네틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (5.45 g, 9.9 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 2 시간 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 FC 에 의해 직접 정제하여 (100:2:0.5 DCM:MeOH:NH3 으로 용리), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 323.34.
하기 표 A-1 에 열거된 것은 A-1.1 에 대해 상기 기재된 2-단계 순서와 유사하게 제조되는 빌딩 블록 A 이다.
표 A-1
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
빌딩 블록 A 의 합성을 위한 일반적 방법 2
4-알릴 1- 벤질 L-아스파르테이트 히드로클로라이드 (A-2.1)
단계 1: 벤질 브로마이드 (2.15 mL, 17.7 mmol) 를 DMF (30 mL) 중 Boc-L-아스파르트산-베타-알릴 에스테르 (5.0 g, 17.7 mmol) 및 KHCO3 (1.8 g, 17.7 mmol) 의 RT 혼합물에 첨가하고, RM 을 16 시간 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 H2O 와 EtOAC 사이에 분할시키고 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜, 4-알릴 1-벤질 (tert-부톡시카르보닐)-L-아스파르테이트를 황색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 364.45.
단계 2: 디옥산 (17.7 mL, 71 mmol) 중 4M HCl 을 디옥산 (40 mL) 중 4-알릴 1-벤질 (tert-부톡시카르보닐)-L-아스파르테이트 (6.43 g, 17.7 mmol) 의 용액에 첨가하고, RM 을 5 시간 동안 RT 에서 교반한다. 휘발성 물질을 진공 하 제거하고, 잔류물을 Et2O 로 분말화하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 264.34.
알릴 ( S )-3-아미노-4-((2-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)아미노)-4- 옥소부타노에이트 히드로클로라이드 (A-2.2)
단계 1: A-1.1 단계 1 에 대해 기재된 절차와 유사하게 알릴 (S)-4-((2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소부타노에이트를 (S)-4-(알릴옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소부탄산으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 421.16.
단계 2: A-2.1 단계 2 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 (S)-4-(알릴옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소부탄산으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 321.20.
하기 표 A-2 에 열거된 것은 A-2.2 에 대해 상기 기재된 2-단계 순서와 유사하게 제조되는 빌딩 블록 A 이다.
표 A-2
Figure pct00116
빌딩 블록 B 의 합성을 위한 일반적 방법 1
벤질 ( R )-2-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-4,6- 디메톡시벤조에이트 히드로클 로라이드 (B-1.1)
단계 1: KHCO3 (1.6 g, 15.8 mmol) 및 벤질 브로마이드 (2.1 mL, 17.3 mmol) 를 DMF (40 mL) 중 2-히드록시-4,6-디메톡시벤조산 (3 g, 14.4 mmol) 의 용액에 첨가하고, RM 을 16 시간 동안 교반한다. RM 을 여과하고, 여과물을 진공 하 농축한다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분할시키고, 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 5% 내지 40% EtOAc 로 용리), 벤질 2-히드록시-4,6-디메톡시벤조에이트를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 289.23.
단계 2: DIAD (3.0 mL, 15 mmol) 를 THF (40 mL) 중 2-히드록시-4,6-디메톡시벤조에이트 (3.16 g, 10.7 mmol), tert-부틸 (R)-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트 (4.12 g, 16.1 mmol) 및 PPh3 (4.27 g, 16.1 mmol) 의 0℃ 혼합물에 첨가하고, RM 을 16 시간 동안 RT 에서 교반한다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 FC 에 의해 직접 정제하여 (hept 중 20% 내지 100% EtOAc 로 용리), 벤질 (R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-4,6-디메톡시벤조에이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.16 분; [M+H]+ = 522.26.
단계 3: 디옥산 (21 mL, 86.3 mmol) 중 4M HCl 을 디옥산 (40 mL) 중 벤질 (R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-4,6-디메톡시벤조에이트 (4.64 g, 8.63 mmol) 의 용액에 첨가하고, RM 을 5 시간 동안 RT 에서 교반한다. 휘발성 물질을 진공 하 제거하고, 잔류물을 Et2O (3x) 로 분말화하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 422.36.
하기 표 B-1 에 열거된 것은 B-1.1 에 대해 상기 기재된 3-단계 순서와 유사하게 제조되는 빌딩 블록 B 이다. HCl 염이 고흡습성인 경우, 아민은 염기성 후처리를 거쳐 그의 유리 (free) 염기를 유리시킨다.
표 B-1
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
벤질 ( R )-2-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-6- 에톡시벤조에이트 히드로클로라이드 (B-1.17)
단계 1: 벤질 브로마이드 (0.92 mL, 7.6 mmol) 를 DMF (16 mL) 중 2,6-디히드록시벤조산 (1.0 g. 6.3 mmol) 및 NaHCO3 (582 mg, 6.9 mmol) 의 RT 혼합물에 첨가하고, RM 을 6 시간 동안 60℃ 로 가열한다. RM 을 물과 EtOAc 사이에 분할시키고, 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 10% EtOAc 로 용리), 벤질 2,6-디히드록시벤조에이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 245.35.
단계 2: 에틸 요오다이드 (0.086 mL, 1.1 mmol) 를 DMF (15 mL) 중 벤질 2,6-디히드록시벤조에이트 (376 mg, 1.1 mmol) 및 Cs2CO3 (351 mg, 1.1 mmol) 의 RT 혼합물에 첨가하고, RM 을 16 시간 동안 교반한다. RM 을 물과 EtOAc 사이에 분할시키고 층을 분리한다. 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 10% EtOAc 로 용리), 벤질 2-에톡시-6-히드록시벤조에이트를 황색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 273.29.
단계 3-4: B-1.1 에 대해 기재된 단계 2&3 에 따라 표제 화합물을 벤질 2-에톡시-6-히드록시벤조에이트로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 406.40.
벤질 ( R )-4-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-2- 메톡시니코티네이트 (B-1.18)
단계 1: CDI (615 mg, 3.8 mmol) 를 DMF (5 mL) 중 4-히드록시-2-메톡시니코틴산 (452 mg, 2.7 mmol) 의 용액에 첨가하고, RM 을 2 시간 동안 60℃ 로 가열한다. 0℃ 로 냉각시킨 후, 추가적인 DMF (5 mL), 벤질 알코올 (0.5 mL, 4.8 mmol) 및 NaH (118 mg, 2.95 mmol) 를 첨가하고, RM 을 RT 로 가온하고, 16 시간 동안 교반한다. RM 을 1N HCl 과 DCM 사이에 분할시키고, 층을 분리한다. 수성상을 DCM (1x) 으로 재추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 35% EtOAc 로 용리), 벤질 4-히드록시-2-메톡시니코티네이트를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS F: tR = 2.07 분; [M+H]+ = 260.0.
단계 2: B-1.1 단계 2 에 대해 기재된 절차와 유사하게 벤질 (R)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-2-메톡시니코티네이트를 벤질 4-히드록시-2-메톡시니코티네이트 및 tert-부틸 (R)-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 2.34 분; [M+H]+ = 493.2.
단계 3: TFA (3.65 mL, 4.77 mmol) 를 DCM (6 mL) 중 벤질 (R)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-2-메톡시니코티네이트 (235 mg, 0.48 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가하고, RM 을 RT 로 가온하고, 3 시간 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 DCM 과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분할시키고, 층을 분리한다. 수성상을 DCM (1x) 으로 재추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다. LC-MS I: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 393.15.
( R )-2-(2-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)-3-(피리딘-2-일) 프로폭시 )-1- 나프토산 (B-1.24)
단계 1: B-1.1 단계 1 에 대해 기재된 절차와 유사하게 벤질 2-히드록시-1-나프토에이트를 2-히드록시-1-나프토산으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 279.51.
단계 2: (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피리딘-2-일)프로판산 (500 mg, 1.8 mmol) 을 Et2O (13 mL) 중 LAH (85 mg, 2.2 mmol) 의 0℃ 현탁액에 첨가하고, RM 을 RT 로 가온하고, 1 시간 동안 교반한다. RM 을 0℃ 로 냉각시키고 EtOAc 로 켄칭한 후, 포화 로셀 염 수용액을 첨가하고, 격렬한 교반을 30 분 동안 유지한 후, 층을 분리한다. 수성상을 EtOAc (3x) 로 재추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜, tert-부틸 (R)-(1-히드록시-3-(피리딘-2-일)프로판-2-일)카르바메이트를 황색 오일로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 253.22.
단계 3: B-1.1 단계 2 에 대해 기재된 절차와 유사하게 벤질 (R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피리딘-2-일)프로폭시)-1-나프토에이트를 상기 단계 1&2 의 생성물로부터 제조한다. LC-MS I: tR = 1.23 분; [M+H]+ = 514.18.
단계 4: MeOH (3 mL) 중 벤질 (R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피리딘-2-일)프로폭시)-1-나프토에이트 (108 mg, 0.17 mmol) 의 용액을 N2 (3x) 로 소거/퍼징한 후, 10% Pd/C (18 mg, 10 mol%) 를 첨가한다. RM 을 H2 (3x) 로 소거/퍼징하고, H2 atm 하에 2 시간 동안 교반한다. RM 을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 423.23.
( R )-3-(3-( 벤조[b]티오펜 -3-일)-2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-카르복실산 (B-1.25)
단계 1: TMS-디아조메탄의 용액 (Et2O 중 2 M, 0.6 mL, 1.2 mmol) 을 MeOH (2 mL) 중 (R)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (128 mg, 0.4 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가하고, RM 을 RT 로 가온하고, 2 시간 동안 교반한다. RM 을 이후에 prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, 메틸 (R)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 336.25.
단계 2: NaBH4 (30 mg, 0.78 mmol) 를 EtOH (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 메틸 (R)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (130 mg, 0.39 mmol) 의 0℃ 혼합물에 첨가하고, RM 을 RT 로 가온하고, 16 시간 동안 교반한다. RM 을 이후에 prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, tert-부틸 (R)-(1-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 308.16.
단계 3: B-1.1 단계 1 에 대해 기재된 절차와 유사하게 벤질 3-히드록시퀴놀린-4-카르복실레이트를 3-히드록시퀴놀린-4-카르복실산으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 280.19.
단계 4: B-1.1 단계 2 에 대해 기재된 절차와 유사하게 벤질 (R)-3-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-카르복실레이트를 상기 단계 2&3 의 생성물로부터 제조한다. LC-MS I: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 569.24.
단계 5: LiOH.H2O (20 mg, 0.48 mmol) 를 2:1 THF:H2O (3 mL) 중 벤질 (R)-3-(3-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-카르복실레이트 (136 mg, 0.24 mmol) 의 혼합물에 첨가하고, RM 을 16 시간 동안 50℃ 로 가열한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 1M 수성 HCl 과 EtOAc 사이에 분할시키고, 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 479.23.
벤질 ( R )-3-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-5- 플루오로퀴놀린 -4- 카르복실레이트 디히드로클로라이드 (B-1.27)
단계 1: 4-플루오로인돌린-2,3-디온 (4.8 g, 27.6 mmol) 을 물 (80 mL) 중 KOH (18.6 g, 331 mmol) 의 RT 용액에 첨가한 후, 브로모피루브산 (6.47 g, 38 mmol) 을 첨가하고, RM 을 16 시간 동안 교반한다. 추가적인 KOH (4.6 g, 83 mmol) 및 브로모피루브산 (2.88 g, 17.3 mmol) 을 첨가하고, 교반을 추가 16 시간 동안 지속한다. RM 을 1M 수성 HCl 에 붓고, 생성 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 EtOAc 로 세척한 다음, 진공 오븐에서 40℃ 에서 건조시켜, 5-플루오로-3-히드록시퀴놀린-4-카르복실산을 갈색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.39 분; [M+H]+ = 208.09.
단계 2-4: B-1.1 에 대해 기재된 바와 같은 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 플루오로-3-히드록시퀴놀린-4-카르복실산으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 431.14.
빌딩 블록 B 의 합성을 위한 일반적 방법 2
메틸 ( R )-2-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-6- 플루오로벤조에이트 히드로클로라이드 (B-2.1)
단계 1: B-1.1 단계 2 에 대해 기재된 절차와 유사하게 메틸 (R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-6-플루오로벤조에이트를 메틸 2-플루오로-6-히드록시벤조에이트 및 tert-부틸 (R)-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 2.28 분; [M-Boc+H]+ = 304.1.
단계 2: B-1.1 단계 3 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조한다. LC-MS J: tR = 1.95 분; [M+H]+ = 304.1.
하기 표 B-2 에 열거된 것은 B-2.1 에 대해 상기 기재된 2-단계 순서와 유사하게 제조되는 빌딩 블록 B 이다. HCl 염이 고흡습성인 경우, 아민은 염기성 후처리를 거쳐 그의 유리 염기를 유리시킨다.
표 B-2
Figure pct00120
메틸 ( R )-6-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-2- 메틸벤조[d]옥사졸 -7- 카르복실레이트 히드로클로라이드 (B-2.5)
단계 1: 질산 (0.36 mL, 6.0 mmol) 을 아세트산 (10 mL) 중 메틸 2,6-디히드록시벤조에이트 (1.0 g, 6.0 mmol) 의 0℃ 용액에 주의깊게 첨가하고, RM 을 RT 로 가온하고, 1 시간 동안 교반한다. RM 을 냉수에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 추가적인 냉수로 세척한 후, 진공 하 건조시켜 메틸 2,6-디히드록시-3-니트로벤조에이트를 핑크색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.75 분; 이온화 없음. 1H NMR (DMSO) δ: 11.73 (s, 1 H), 10.94 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H).
단계 2: 디옥산 (1.45 mL, 5.8 mmol) 중 4M HCl 을 트리에틸 오르토 아세테이트 (13.5 mL, 72 mmol) 중 메틸 2,6-디히드록시-3-니트로벤조에이트 (500 mg, 2.3 mmol) 의 현탁액에 첨가하고, RM 을 N2 (3x) 로 소거/퍼징한 후, 10% Pd/C (173 mg, 7 mol%) 를 첨가한다. RM 을 H2 (3x) 로 소거/퍼징하고, H2 atm 하에 16 시간 동안 교반한다. RM 을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하 농축하여, 메틸 6-히드록시-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 208.32. 1H NMR (DMSO) δ: 10.69 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H).
단계 3-4: B-2.1 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 메틸 6-히드록시-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카르복실레이트로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 341.35. 주: 표제 화합물은 불안정하며 장기간 보관하면 안 된다.
메틸 ( R )-6- (2-아미노-3-페닐프로폭시)벤조[d]옥사졸 -7- 카르복실레이트 히드로클로라이드 (B-2.6)
단계 2 에서 트리메틸 오르토 포르메이트를 트리에틸 오르토 아세테이트로 대체하여 B-2.5 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 제조한다. LC-MS B: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 327.27. 주: 표제 화합물은 불안정하며 장기간 보관하면 안 된다.
메틸 ( R )-6-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -7- 카르복실레이트 디히드로클로라이드 (B-2.7)
단계 1: 메틸아민 (MeOH 중 2 M, 7.9 mL, 15.8 mmol) 을 MeOH (40 mL) 중 메틸 2,6-디플루오로-3-니트로벤조에이트 (5.0 g, 22.6 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 1 시간 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 i PrOH 및 물의 혼합물에 현탁한 후 여과한다. 필터 케이크를 물로 세척하고 건조시킨 후 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 20% EtOAc 로 용리), 메틸 6-플루오로-2-(메틸아미노)-3-니트로벤조에이트를 황색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 229.38.
단계 2: 미네랄 오일 (549 mg, 13.7 mmol) 중 NaH 60% 분산액을 THF (60 mL) 중 Boc-D-페닐알라니놀 (2.93 g, 11.4 mmol) 의 0℃ 용액에 소량씩 첨가하고, 10 분 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 메틸 6-플루오로-2-(메틸아미노)-3-니트로벤조에이트 (2.4 g, 10.4 mmol) 의 용액을 첨가한다. RM 을 RT 로 가온하고 1 시간 동안 교반한 후, 0℃ 로 다시 냉각시키고, 물로 켄칭한다. THF 를 진공 하 증발시키고, 남아 있는 수성상을 추가적인 물로 희석하고 EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 30% EtOAc 로 용리), 메틸 (R)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-2-(메틸아미노)-3-니트로벤조에이트를 황색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.09 분; [M+H]+ = 460.26.
단계 3-4: 수소화/고리화 후 B-2.6 에 대해 기재된 반응의 Boc-절단 순서에 따라 표제 화합물을 메틸 (R)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-2-(메틸아미노)-3-니트로벤조에이트로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.54 분; [M+H]+ = 340.41.
메틸 ( R )-6-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-2- 메틸벤조[d]옥사졸 -5- 카르복실레이트 히드로클로라이드 (B-2.8)
B-2.5 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 메틸 2,4-디히드록시벤조에이트로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 341.39.
메틸 ( R )-6-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-1,2-디메틸-1H- 벤조[d]이미다졸 -7- 카르복실레이트 히드로클로라이드 (B-2.9)
트리메틸 오르토 포르메이트 대신 트리에틸 오르토 아세테이트를 사용하여, B-2.7 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 메틸 2,6-디플루오로-3-니트로벤조에이트로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 354.45.
에틸 ( R )-2- (2-아미노-3-페닐프로폭시)이미다조 [1,2-a]피리딘-3- 카르복실레이트 디히드로클로라이드 (B-2.10)
단계 1: 2-아미노피리딘 (7.08 g, 75 mmol) 을 디에틸 브로모말로네이트 (38.5 mL, 226 mmol) 에 현탁하고, 1.5 시간 동안 100℃ 로 가열한다. RM 을 물과 EtOAc 사이에 분할시키고 층을 분리한다. 유기상을 폐기하고, 수성상을 동결 건조시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, 에틸 2-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트를 크림색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 0.41 분; [M+H]+ = 207.1.
단계 2-3: B-2.1 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 에틸 2-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트로부터 제조한다. LC-MS I: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 340.28.
메틸 ( R )-5-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-2,3- 디히드로벤조푸란 -4- 카르복실레이트 히드로클로라이드 (B-2.11)
단계 1-2: Et2O (10 mL) 중 메틸 2,5-디히드록시벤조에이트 (1.02 g, 6.1 mmol) 및 MgSO4 (2.1 g, 17.5 mmol) 의 현탁액을 아르곤으로 10 분 동안 퍼징한 후, Ag2O (3.46 g, 14.9 mmol) 를 첨가하고, RM 을 16 시간 동안 교반한다. RM 을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하 농축하여 미정제 생성물 메틸 3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디엔-1-카르복실레이트를 수득하여 이를 PhMe (50 mL) 에 재용해한 후 n-부틸 비닐 에테르 (1.7 mL, 13.1 mmol) 를 첨가하고, RM 을 19 시간 동안 45℃ 로 가열한다. RM 을 물에 붓고, 상을 분리한다. 수성상을 EtOAc (3x) 로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 1% 내지 50% EtOAc 로 용리), 메틸 2-부톡시-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 2.23 분; [M+H]+ = 267.1.
단계 3: TFA (0.9 mL, 11.75 mmol) 를 PhMe (25 mL) 중 메틸 2-부톡시-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르복실레이트 (761 mg, 2.86 mmol) 의 용액에 첨가하고, RM 을 4.5 시간 동안 환류로 가열한다. RM 을 물에 붓고, 상을 분리한다. 수성상을 EtOAc (3x) 로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 50% EtOAc 로 용리), 메틸 5-히드록시벤조푸란-4-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 2.00 분; 이온화 없음. 1H NMR (DMSO) δ: 10.83 (bs, 1 H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H).
단계 4: EtOAc (20 mL) 중 메틸 5-히드록시벤조푸란-4-카르복실레이트 (395 mg, 2.06 mmol) 및 AcOH (1.3 mL, 22.5 mmol) 의 용액을 N2 (3x) 로 소거/퍼징한 후, 10% Pd/C (109 mg, 5 mol%) 를 첨가한다. RM 을 H2 (3x) 로 소거/퍼징하고 H2 atm 하에 21 시간 동안 교반한다. RM 을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하 농축하여, 메틸 6-히드록시-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS F: tR = 1.88 분; [M+H]+ = 195.0.
단계 5-6: B-2.1 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 메틸 5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르복실레이트로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 1.97 분; [M+H]+ = 328.1.
메틸 ( R )-3-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-6- 메톡시피콜리네이트 히드로클로라이드 (B-2.12)
단계 1: Cs2CO3 (2.4 g, 7.4 mmol) 및 BnBr (1.31 mL, 11.1 mmol) 을 DMF (20 mL) 중 메틸 3-히드록시피콜리네이트 (0.94 g, 6.1 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 2 시간 동안 70℃ 로 가열한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분할시키고, 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 30% 내지 45% EtOAc 로 용리), 메틸 3-(벤질옥시)피콜리네이트를 갈색 오일로서 수득한다. LC-MS J: tR = 1.86 분; [M+H]+ = 244.0.
단계 2: mCPBA (1.51 g, 6.1 mmol) 를 DCM (10 mL) 중 메틸 3-(벤질옥시)피콜리네이트 (1.19 g, 4.9 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가하고, RM 을 RT 로 가온하고 16 시간 동안 교반한다. RM 을 포화 수성 NaHSO3 과 DCM 사이에 분할시키고, 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 으로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜, 3-(벤질옥시)-2-(메톡시카르보닐)피리딘 1-옥시드를 갈색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 1.72 분; [M+H]+ = 260.0.
단계 3: Ac2O (7.0 mL, 74.2 mmol) 를 3-(벤질옥시)-2-(메톡시카르보닐)피리딘 1-옥시드 (1.27 g, 4.9 mmol) 에 첨가하고, RM 을 1 시간 동안 100℃ 로 가열한다. 추가적인 Ac2O (7 mL, 74.2 mmol) 를 첨가하고, 가열을 2 시간 동안 지속한다. EtOH (10 mL) 를 첨가하고, RM 을 1 시간 동안 환류로 가열한 후, RT 로 밤새 냉각시킨다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 PhMe (1x) 와 공비혼합한 후 MeOH (10 mL) 중 2M NaOH 를 첨가하고, RM 을 3 시간 동안 80℃ 로 가열한다. MeOH 를 진공 하 증발시키고, 남아 있는 수용액을 1M HCl 로 산성화시킨 후 DCM (4x) 으로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜, 3-(벤질옥시)-6-히드록시피콜린산을 갈색 고체로서 수득한다. LC-MS G: tR = 2.74 분; [M+H]+ = 246.0.
단계 4: Ag2CO3 (4.5 g, 16.3 mmol) 및 MeI (0.56 mL, 9.0 mmol) 를 아세톤 (60 mL) 중 3-(벤질옥시)-6-히드록시피콜린산 (1.0 g, 4.1 mmol) 의 현탁액에 첨가하고, RM 을 2 시간 동안 환류로 가열한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, 1 M HCl 로 산성화시킨 후 진공 하 농축한다. 잔류물을 물과 DCM 사이에 분할시키고 추출한다. 층을 여과하고 분리하고, 수성상을 DCM (2x) 으로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 10% 내지 70% EtOAc 로 용리), 메틸 3-(벤질옥시)-6-메톡시피콜리네이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS J: tR = 1.98 분; [M+H]+ = 274.2.
단계 5: EtOH (20 mL) 중 메틸 3-(벤질옥시)-6-메톡시피콜리네이트 (847 mg, 2.94 mmol) 의 용액을 N2 (3x) 로 소거/퍼징한 후, 10% Pd/C (157 mg, 5 mol%) 를 첨가한다. RM 을 H2 (3x) 로 소거/퍼징하고, H2 atm 하에 2 시간 동안 교반한다. RM 을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 진공 하 농축하여, 메틸 3-히드록시-6-메톡시피콜리네이트를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 1.48 분; 이온화 없음.
단계 6-7: B-2.1 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 메틸 3-히드록시-6-메톡시피콜리네이트로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 1.85 분; [M+H]+ = 317.2.
메틸 ( R )-5-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-2- 메틸벤조[d]옥사졸 -4- 카르복실레이트 히드로클로라이드 (B-2.15)
B-2.5 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 메틸 2,5-디히드록시벤조에이트로부터 제조한다. LC-MS D: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 341.37.
메틸 ( R )-3-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )이소퀴놀린-4- 카르복실레이트 디히드로클로라이드 (B-2.16)
단계 1: NBS (1.30 g, 7.3 mmol) 를 DCM (20 mL) 및 EtOH (10 mL) 중 이소퀴놀린-3-아민 (1.0 g, 6.9 mmol) 의 0℃ 용액에 소량씩 첨가하고, RM 을 30 분 동안 교반한 후, RT 로 밤새 가온한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 DCM 으로 분말화하고 여과한다. 여과물을 진공 하 농축하고, 잔류물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 25% 내지 40% EtOAc 로 용리), 4-브로모이소퀴놀린-3-아민을 갈색 고체로서 수득한다. i Pr2O 로의 추가 분말화로 그의 순도를 향상시킨다. LC-MS J: tR = 1.84 분; [M+H]+ = 223.0.
단계 2: DMF (10 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 4-브로모이소퀴놀린-3-아민 (796 mg, 3.6 mmol) 및 DIPEA (1.87 mL, 10.7 mmol) 의 용액을 CO (3x) 로 소거/퍼징한 후, Pd(dppf)Cl2 (261 mg, 0.36 mmol) 를 첨가한다. RM 을 CO (3x) 로 소거/퍼징하고, CO atm 하에 75℃ 에서 20 시간 동안 교반한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, 진공 하 농축하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분할시키고, 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜, 메틸 3-아미노이소퀴놀린-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 1.78 분; [M+H]+ = 203.1.
단계 3: H2O (0.6 mL) 중 NaNO2 (135 mg, 2.0 mmol) 의 용액을 2.5M 수성 H2SO4 (4 mL, 10 mmol) 중 메틸 3-아미노이소퀴놀린-4-카르복실레이트 (330 mg, 1.63 mmol) 의 0℃ 현탁액에 첨가하고, RM 을 1.5 시간 동안 교반한다. RM 을 2M 수성 NaOH 를 첨가하여 중화시키고, EtOAc (4x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜, 메틸 3-히드록시이소퀴놀린-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득한다. LC-MS F: tR = 1.52 분; [M+H]+ = 204.0.
단계 4-5: B-2.1 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 메틸 3-히드록시이소퀴놀린-4-카르복실레이트로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 1.97 분; [M+H]+ = 337.2.
메틸 ( R )-6- (2-아미노-3-페닐프로폭시)이미다조 [1,2-a]피리딘-5- 카르복실레이트 디히드로클로라이드 (B-2.17)
단계 1: Br2 (0.81 mL, 15.7 mmol) 를 물 (110 mL) 중 메틸-3-히드록시피콜리네이트 (2.41 g, 15.7 mmol) 의 0℃ 용액에 적가하고, RM 을 RT 로 가온하고 밤새 교반한다. RM 을 40% 소듐 바이술파이트 수용액으로 켄칭하고, DCM (2x) 으로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜, 메틸 6-브로모-3-히드록시피콜리네이트를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS G: tR = 3.19 분; [M+H]+ = 231.9.
단계 2: B-1.1 단계 2 에 대해 기재된 절차와 유사하게 메틸 (R)-6-브로모-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)피콜리네이트를 메틸 6-브로모-3-히드록시피콜리네이트 및 tert-부틸 (R)-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트로부터 제조한다. LC-MS F: tR = 2.16 분; [M+H- t Bu]+ = 409.0.
단계 3: Pd2(dba)3 (483 mg, 0.53 mmol) 및 XPhos (201 mg, 0.42 mmol) 를 디옥산 (130 mL) 중 메틸 (R)-6-브로모-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)피콜리네이트 (5.0 g, 10.5 mmol), 벤질 카르바메이트 (1.67 g, 11.1 mmol) 및 Cs2CO3 (5.15 g, 15.8 mmol) 의 RT 혼합물에 첨가하고, RM 을 95℃ 로 가열하고, 48 시간 동안 교반한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, 여과하고 여과물을 진공 하 농축한 후, FC 에 의해 정제 (hept 중 0% 내지 40% EtOAc 로 용리) 하여, 메틸 (R)-6-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)피콜리네이트를 오렌지색 고체로서 수득한다. LC-MS F: tR = 2.24 분; [M+H]+ = 536.2.
단계 4: EtOH (20 mL) 중 메틸 (R)-6-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)피콜리네이트 (1.43 g, 2.19 mmol) 의 용액을 N2/진공 (3x) 으로 퍼징한 후, 10% Pd/C (70 mg, 0.07 mmol) 를 첨가한다. 추가 3 회 불활성화시킨 후, H2 벌룬을 연결하고 RM 을 55℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOH 로 헹구면서 셀라이트 플러그 상에서 여과한다. 여과물을 농축하여 메틸 (R)-6-아미노-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)피콜리네이트를 황색 오일로서 수득한다. LC-MS J: tR = 2.00 분; [M+H]+ = 402.2.
단계 5: 50% 수성 2-클로로아세트알데히드 (0.475 mL, 3.74 mmol) 를 EtOH (15 mL) 중 메틸 (R)-6-아미노-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)피콜리네이트 (0.50 g, 1.25 mmol) 및 NaHCO3 (209 mg, 2.49 mmol) 의 혼합물에 첨가하고, RM 을 70℃ 로 가열하고 5 시간 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분할시키고, 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 50% 내지 100% EtOAc 로 용리), 메틸 (R)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 426.52.
단계 6: 표제 화합물을 B-1.1 단계 3 에 대해 기재된 절차와 유사하게 제조한다. LC-MS J: tR = 1.83 분; [M+H]+ = 326.2.
빌딩 블록 B 의 합성을 위한 일반적 방법 3
에틸 ( R )-4-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 ) 니코티네이트 디히드로클로라이드 (B-3.1)
단계 1: H2SO4 (1.86 mL, 34.9 mmol) 를 EtOH (50 mL) 중 4-히드록시니코틴산 (5.0 g, 34.9 mmol) 의 0℃ 용액에 적가하고, RM 을 3 일 동안 환류로 가열한다. 진공 하 농축 후, 포화 수성 NaHCO3 을 잔류물에 주의깊게 첨가하고, 고체를 여과해내고 건조시켜, 에틸 4-히드록시니코티네이트를 황백색 고체로서 수득한다. LC-MS D: tR = 0.37 분; [M+H]+ = 168.05.
단계 2: B-1.1 단계 2 에 대해 기재된 절차와 유사하게 에틸 (R)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)니코티네이트를 에틸 4-히드록시니코티네이트 및 tert-부틸 (R)-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 2.17 분; [M+H]+ = 401.2.
단계 3: B-1.1 단계 3 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조한다. LC-MS B: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 301.28.
하기 표 B-3 에 열거된 것은 B-3.1 에 대해 상기 기재된 3-단계 순서와 유사하게 제조되는 빌딩 블록 B 이다. HCl 염이 고흡습성인 경우, 아민은 염기성 후처리를 거쳐 그의 유리 염기를 유리시킨다.
표 B-3
Figure pct00121
빌딩 블록 B 의 합성을 위한 일반적 방법 4
벤질 ( R )-2-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-6-( 트리플루오로메톡시 ) 벤조에이트 히드로클로라이드 (B-4.1)
단계 1: THF (40 mL) 중 3-(트리플루오로메톡시)페놀 (5.0 g, 28.1 mmol) 의 용액을 THF (50 mL) 중 NaH (1.35 g, 33.7 mmol) 의 RT 현탁액에 적가하고, 생성 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 메톡시메틸 브로마이드 (2.98 mL, 36.5 mmol) 를 적가한다. 1 시간 동안 교반한 후, RM 을 포화 수성 Na2CO3 을 첨가하여 켄칭하고, 일부 물로 희석하고, i Pr2O 로 추출한다. 유기상을 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜, 1-(메톡시메톡시)-3-(트리플루오로메톡시)벤젠을 무색 오일로서 수득한다. LC-MS J: tR = 2.13 분; 이온화 없음.
단계 2: THF (7 mL) 중 1-(메톡시메톡시)-3-(트리플루오로메톡시)벤젠 (3.0 g, 13.5 mmol) 의 용액을 THF (10 mL) 및 시클로헥산 (15 mL) 중 sBuLi (시클로헥산 중 1.4 M, 12.54 mL, 17.55 mmol) 의 -78℃ 용액에 적가하고, RM 을 1.5 시간 동안 교반한다. RM 을 새로 분쇄된 드라이 아이스 내로 켄칭한 다음, RT 로 가온한다. 15 분 동안 교반한 후, 몇 방울의 MeOH 를 첨가한 후, RM 을 진공 하 농축한다. 중간체 리튬 카르복실레이트를 DMF (20 mL) 에 용해한 후, KHCO3 (0.41 g, 4.1 mmol) 및 벤질 브로마이드 (1.93 mL, 16.2 mmol) 를 첨가하고, RM 을 18 시간 동안 교반한다. RM 을 여과하고, 여과물을 진공 하 농축한다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분할시키고 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 15% EtOAc 로 용리), 벤질 2-(메톡시메톡시)-6-(트리플루오로메톡시)벤조에이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS J: tR = 2.24 분; [M+H]+ = 357.1.
단계 3: TFA (2 mL, 26.1 mmol) 를 DCM (20 mL) 중 벤질 2-(메톡시메톡시)-6-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 (1.39 g, 3.9 mmol) 의 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 DCM (2x) 과 동시증발시켜, 벤질 2-히드록시-6-(트리플루오로메톡시)벤조에이트를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 2.22 분; [M-H]- = 311.0.
단계 4: B-1.1 단계 2 에 대해 기재된 절차와 유사하게 벤질 (R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-6-(트리플루오로메톡시)벤조에이트를 벤질 2-히드록시-6-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 및 tert-부틸 (R)-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 2.50 분; [M-Boc+H]+ = 446.1.
단계 5: B-1.1 단계 3 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조한다. LC-MS J: tR = 2.30 분; [M+H]+ = 446.1.
하기 표 B-4 에 열거된 것은 B-4.1 에 대해 상기 기재된 5-단계 순서와 유사하게 제조되는 빌딩 블록 B 이다. HCl 염이 고흡습성인 경우, 아민은 염기성 후처리를 거쳐 그의 유리 염기를 유리시킨다.
표 B-4
Figure pct00122
에틸 ( R )-4-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-2- 메틸니코티네이트 디히드로클로라이드 (B-4.5)
단계 1: NaH (370 mg, 9.26 mmol) 를 DMF (20 mL) 중 2-클로로-4-히드록시피리딘 (1.0 g, 7.72 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가하고, RM 을 RT 로 가온하고, 15 분 동안 교반한 후, 0℃ 로 다시 냉각시킨다. 클로로메틸 메틸 에테르 (1.17 mL, 15.4 mmol) 를 첨가하고, RM 을 RT 로 가온하고 1 시간 동안 교반한다. RM 을 포화 수성 Na2CO3 을 첨가하여 켄칭하고, 일부 물로 희석하고, Et2O 로 추출한다. 유기상을 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 20% 내지 100% EtOAc 로 용리), 2-클로로-4-(메톡시메톡시)피리딘을 무색 오일로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 174.09.
단계 2: nBuLi (hex 중 2.5 M, 1.18 mL, 2.94 mmol) 를 THF (7 mL) 중 2-클로로-4-(메톡시메톡시)피리딘 (413 mg, 2.36 mmol) 의 -78℃ 용액에 첨가하고, 30 분 동안 교반한 후, RM 을 캐뉼라를 통해 THF (4 mL) 중 에틸 클로로포르메이트 (0.23 mL, 2.36 mmol) 의 -78℃ 용액에 첨가하고, 1 시간 동안 -78℃ 에서 교반한다. RM 을 RT 로 가온하고 2 시간 동안 교반한 후, NaHCO3 으로 켄칭하고, EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 10% 내지 70% EtOAc 로 용리), 에틸 2-클로로-4-(메톡시메톡시)니코티네이트를 황색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 246.29.
단계 3: ZnMe2 (PhMe 중 2 M, 0.46 mL, 0.93 mmol) 를 디옥산 (2 mL) 중 Pd(dppf)Cl2.DCM (3.8 mg, 0.005 mmol) 및 에틸 2-클로로-4-(메톡시메톡시)니코티네이트 (120 mg, 0.46 mmol) 의 RT 용액에 적가하고, RM 을 90℃ 로 가열하고, 1 시간 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분할시키고, 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, 에틸 4-(메톡시메톡시)-2-메틸니코티네이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 226.18.
단계 4: 디옥산 (0.55 mL) 중 4M HCl 을 디옥산 (1 mL) 중 에틸 4-(메톡시메톡시)-2-메틸니코티네이트 (50 mg, 0.22 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 16 시간 동안 교반한다. 휘발성 물질을 진공 하 제거하고, 잔류물을 Et2O 에 현탁하고 농축하여, 에틸 4-히드록시-2-메틸니코티네이트 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.30 분; [M+H]+ = 182.23.
단계 5: B-1.1 단계 2 에 대해 기재된 절차와 유사하게 에틸 (R)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-2-메틸니코티네이트를 에틸 4-히드록시-2-메틸니코티네이트 히드로클로라이드 및 tert-부틸 (R)-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 415.41.
단계 6: B-1.1 단계 3 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조한다. LC-MS B: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 315.32.
벤질 ( R )-6-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-2,3- 디히드로벤조푸란 -7- 카르복실레이트 히드로클로라이드 (B-4.6)
단계 1: 벤질 브로마이드 (8.9 mL, 74.6 mmol) 및 K2CO3 (14.7 g, 107 mmol) 을 DMF (80 mL) 중 6-히드록시벤조푸란-3(2H)-온 (8.0 g, 53.3 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 2 시간 동안 교반한다. RM 을 냉수에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하고 40℃ 에서 진공 오븐에서 48 시간 동안 건조시킨다. 6-(벤질옥시)벤조푸란-3(2H)-온을 오렌지색 고체로서 단리한다. LC-MS J: tR = 2.03 분; [M+H]+ = 241.0.
단계 2: 6-(벤질옥시)벤조푸란-3(2H)-온 (11.25 g, 46.8 mmol) 을 THF (200 mL) 중 AlCl3 (6.87 g, 51.5 mmol) 및 LiAlH4 (19.5 mL, 46.8 mmol, THF 중 2.4M) 의 0℃ 용액에 소량씩 첨가하고, RM 을 RT 로 가온하고, 2 시간 동안 교반한다. RM 을 0℃ 로 냉각시키고, 0.5M 수성 NaOH (400 mL) 로 켄칭하고, EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜, 6-(벤질옥시)벤조푸란을 오렌지색 오일로서 수득한다. GC-MS MC: tR = 4.74 분; [M]+ = 224.1. 주: 6-(벤질옥시)-2,3-디히드로벤조푸란을 미량 부산물로서 함유한다.
단계 3: B-2.11 단계 4 에 대해 기재된 절차에 따라 2,3-디히드로벤조푸란-6-올을 6-(벤질옥시)벤조푸란으로부터 제조한다. GC-MS MC: tR = 3.38 분; [M]+ = 136.1.
단계 4-8: B-4.1 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 2,3-디히드로벤조푸란-6-올로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 2.30 분; [M+H]+ = 446.1.
벤질 ( R )-6-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )퀴놀린-5- 카르복실레이트 디히드로클로라이드 (B-4.7)
단계 1: AcOH (5 mL) 중 Br2 (0.37 mL, 7.2 mmol) 의 용액을 AcOH (15 mL) 중 퀴놀린-6-올 (1.0 g, 6.9 mmol) 및 NaOAc (0.62 g, 7.6 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 30 분 동안 교반한다. RM 을 포화 수성 NaHSO3 으로 켄칭하고, 2M 수성 NaOH 및 Na2CO3 으로 중화시킨 후, EtOAc (2x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 진공 하 농축한다. 잔류물을 PhMe 에 녹이고 진공 하 농축 (2x) 하여, 5-브로모퀴놀린-6-올을 갈색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 1.16 분; [M+H]+ = 221.9.
단계 2: B-4.1 단계 1 에 대해 기재된 절차와 유사하게 5-브로모-6-(메톡시메톡시)퀴놀린을 5-브로모퀴놀린-6-올으로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 2.30 분; [M+H]+ = 446.1.
단계 3: nBuLi (hex 중 1.6 M, 5.7 mL, 9.1 mmol) 를 THF (50 mL) 중 5-브로모-6-(메톡시메톡시)퀴놀린 (2.45 g, 9.1 mmol) 의 -78℃ 용액에 적가하고, RM 을 30분 동안 교반한다. RM 을 새로 분쇄한 드라이 아이스 (12 g, 273 mmol) 로 켄칭한 다음, 실온으로 가온하고 30 분 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하고, 중간체 리튬 카르복실레이트를 DMF (30 mL) 에 용해한 후, 벤질 브로마이드 (1.3 mL, 11 mmol) 를 첨가하고, RM 을 10 분 동안 60℃ 로 가열한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 과 EtOAc 사이에 분할시키고, 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 30% 내지 100% EtOAc 로 용리), 벤질 6-(메톡시메톡시)퀴놀린-5-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득한다. LC-MS J: tR = 2.02 분; [M+H]+ = 324.1.
단계 4-6: B-4.1 단계 3-5 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 벤질 6-(메톡시메톡시)퀴놀린-5-카르복실레이트로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 413.16.
벤질 ( R )-7-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )퀴놀린-8- 카르복실레이트 디히드로클로라이드 (B-4.8)
단계 1: DCM (40 mL) 을 AcOH (20 mL) 중 퀴놀린-7-올 (10 g, 68.9 mmol) 의 용액에 첨가하고, 생성 현탁액을 0℃ 로 냉각시킨 후, AcOH (20 mL) 중 Br2 (3.87 mL, 75 mmol) 의 용액을 천천히 첨가하고, RM 을 2 시간 동안 교반한다. 현탁액을 EtOAc 로 희석하고 여과하고, 필터 잔류물을 EtOAc 및 Et2O 로 세척하고, 진공 하 40℃ 에서 건조시켜, 8-브로모퀴놀린-7-올 히드로브로마이드를 갈색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 0.27 분; [M+H]+ = 225.9.
단계 2-6: B-4.7 단계 2-6 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 8-브로모퀴놀린-7-올 히드로브로마이드로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 2.07 분; [M+H]+ = 413.1.
벤질 ( R )-6-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-3- 플루오로퀴놀린 -5- 카르복실레이트 디히드로클로라이드 (B-4.9)
B-4.7 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 3-플루오로퀴놀린-6-올로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 2.16 분; [M+H]+ = 431.2.
벤질 ( R )-2-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-4- 메톡시니코티네이트 히드로클로라이드 (B-4.10)
단계 1: B-4.7 단계-3 에 대해 기재된 절차와 유사하게 벤질 2-플루오로-4-메톡시니코티네이트를 2-플루오로-4-메톡시피리딘으로부터 제조한다. LC-MS F: tR = 1.96 분; [M+H]+ = 262.0.
단계 2: THF (3.5 mL) 중 KO t Bu (258 mg, 2.3 mmol) 의 용액을 THF (20 mL) 중 벤질 2-플루오로-4-메톡시니코티네이트 (600 mg, 2.3 mmol) 및 tert-부틸 (R)-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트 (577 mg, 2.3 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가하고, RM 을 RT 로 가온하고, 30 분 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 10% 내지 45% EtOAc 로 용리), 벤질 (R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-4-메톡시니코티네이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS F: tR = 2.30 분; [M+H]+ = 493.1.
단계 3: B-1.1 단계 3 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 벤질 (R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-4-메톡시니코티네이트로부터 제조한다. LC-MS F: tR = 1.76 분; [M+H]+ = 393.1.
벤질 ( R )-5-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-2- 메톡시이소니코티네이트 트리플루오로아세테이트 (B-4.11)
단계 1: B-4.1 단계 1 에 대해 기재된 절차와 유사하게 2-메톡시-5-(메톡시메톡시)피리딘을 6-메톡시피리딘-3-올로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 1.67 분; [M+H]+ = 170.1.
단계 2-5: Boc 절단 단계에서 TFA 를 HCl 로 대체하여 B-4.7 단계 3-6 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 2-메톡시-5-(메톡시메톡시)피리딘로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 2.16 분; [M+H]+ = 393.1.
에틸 ( R )-4-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-2- 메톡시 -6- 메틸니코티네이트 (B-4.12)
단계 1: B-4.6 단계 1 에 대해 기재된 절차에 따라 4-(벤질옥시)-6-메틸피리딘-2-올을 6-메틸피리딘-2,4-디올로부터 제조한다. LC-MS I: tR = 0.71 분; [2M+H]+ = 431.31.
단계 2: MeI (0.438 mL, 6.97 mmol) 를 DCM (20 mL) 중 4-(벤질옥시)-6-메틸피리딘-2-올 (500 mg, 2.32 mmol) 및 Ag2CO3 (1.29 g, 4.65 mmol) 의 RT 혼합물에 첨가하고, RM 을 MW 오븐에서 100℃ 에서 1 시간 동안 조사한다. RM 을 여과하고, 고체를 DCM 으로 세척한 후, 여과물을 진공 하 농축하고, 잔류물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 20% 내지 100% EtOAc 로 용리), 4-(벤질옥시)-2-메톡시-6-메틸피리딘을 무색 오일로서 수득한다. LC-MS I: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 230.25.
단계 3: nBuLi (hex 중 2.5 M, 3.63 mL, 9.1 mmol) 을 THF (25 mL) 중 4-(벤질옥시)-2-메톡시-6-메틸피리딘 (1.66 g, 7.3 mmol) 의 -78℃ 용액에 적가하고, RM 을 30 분 동안 교반한 후, 에틸 클로로포르메이트 (0.70 mL, 7.3 mmol) 를 적가한다. RM 을 RT 로 가온하고, 포화 수성 NaHCO3 을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc 로 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 20% EtOAc 로 용리), 에틸 4-(벤질옥시)-2-메톡시-6-메틸니코티네이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS I: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 302.29.
단계 4-6: B-2.12 단계 5-7 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 에틸 4-(벤질옥시)-2-메톡시-6-메틸니코티네이트로부터 제조한다. 주: Boc-절단은 HCl 대신 TFA 를 사용하여 수행되며, 표제 화합물은 염기성 후처리 후 그의 유리 염기로서 단리된다. LC-MS I: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 345.32.
에틸 ( R )-4-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-2-( 메톡시 -d3)-6- 메틸니코티네이트 (B-4.13)
단계 2 에서 MeI 를 CD3I 로 치환하여 B-4.12 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조한다. LC-MS I: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 348.35.
벤질 ( R )-6-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-8- 메틸퀴놀린 -5- 카르복실레이트 (B-4.14)
단계 1: 멜드럼 산 (6.04 g, 41.1 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (6.06 mL, 35.7 mmol) 를 EtOH (50 mL) 중 4-메톡시-2-메틸아닐린 (5.0 g, 35.7 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 2 시간 동안 80℃ 로 가열한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, 침전물을 EtOH 로 세척하면서 여과에 의해 수집하고, HV 하에 건조시켜, 5-(((4-메톡시-2-메틸페닐)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 292.13.
단계 2: 5-(((4-메톡시-2-메틸페닐)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (8.19 g, 28.1 mmol) 을 Dowtherm A (50 mL) 에 용해하고, 5 분 동안 250℃ 로 가열한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, Et2O 로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, Et2O 로 세척한 후, HV 하에 건조시켜, 6-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-올을 갈색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 190.21.
단계 3: 인 트리브로마이드 (2.16 mL, 22.7 mmol) 를 DMF (75 mL) 중 6-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-올 (3.91 g, 20.7 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 1 시간 동안 45℃ 로 가열한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, 물로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 를 8 로 조정한다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 EtOAc 에 용해하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 10% EtOAc 로 용리), 4-브로모-6-메톡시-8-메틸퀴놀린을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 254.03.
단계 4: nBuLi (hex 중 1.6 M, 35.7 mL, 57.1 mmol) 를 THF 중 4-브로모-6-메톡시-8-메틸퀴놀린 (7.2 g, 28.5 mmol) 의 -78℃ 용액에 적가하고, RM 을 30 분 동안 교반한다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 20% EtOAc 로 용리), 6-메톡시-8-메틸퀴놀린을 황색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.49 분; [M+H]+ = 174.26.
단계 5: B-4.7 단계 1 에 대해 기재된 절차와 유사하게 5-브로모-6-메톡시-8-메틸퀴놀린을 6-메톡시-8-메틸퀴놀린으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.74 분; [M+H]+ = 252.09.
단계 6: BBr3 (DCM 중 1 M, 42.5 mL, 42.5 mmol) 을 DCM (70 mL) 중 5-브로모-6-메톡시-8-메틸퀴놀린 (3.57 g, 14.2 mmol) 의 0℃ 용액에 적가한다. 냉각 배쓰를 제거하고, RM 을 RT 에서 2 시간 동안 교반한다. RM 을 냉각 MeOH 내로 주의깊게 켄칭하고 진공 하 농축한다. 잔류물을 PhMe, EtOAc 및 DCM 과 동시증발시켜, 5-브로모-8-메틸퀴놀린-6-올을 황색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 238.01.
단계 7: B-1.1 단계 2 에 대해 기재된 절차와 유사하게 tert-부틸 (R)-(1-((5-브로모-8-메틸퀴놀린-6-일)옥시)-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트를 5-브로모-8-메틸퀴놀린-6-올 및 tert-부틸 (R)-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 1.10 분; [M+H]+ = 472.94.
단계 8: nBuLi (hex 중 1.6 M, 0.54 mL, 0.86 mmol) 를 THF (2 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-((5-브로모-8-메틸퀴놀린-6-일)옥시)-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트 (185 mg, 0.39 mmol) 의 -78℃ 용액에 적가하고, RM 을 30 분 동안 교반한 후, 벤질 클로로포르메이트 (0.058 mL, 0.41 mmol) 를 적가한다. RM 을 RT 로 가온하고, 포화 수성 NaHCO3 을 첨가하여 켄칭하고 EtOAc 로 추출한다. 층을 분리하고 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 prep. HPLC (산성) 에 의해 정제하여, 벤질 (R)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-8-메틸퀴놀린-5-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 527.33.
단계 9: TFA (4.0 mL, 52.2 mmol) 를 DCM (5 mL) 중 벤질 (R)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-8-메틸퀴놀린-5-카르복실레이트 (550 mg, 1.04 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 1 시간 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 DCM (2x) 과 동시증발시킨 후, prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 427.23.
벤질 ( R )-4-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-2- 메톡시 -6- 메틸니코티네이트 (B-4.15)
단계 1: NaOH 16% 수용액 (100 mL, 472 mmol) 을 MeOH (300 mL) 중 에틸 (R)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-2-메톡시-6-메틸니코티네이트 (B-4.12, 단계 5) (42 g, 94.5 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 4 시간 동안 90℃ 로 가열한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, 진공 하 농축한다. 남아 있는 수성상을 i PrOAc (3x) 로 추출하고, 유기상을 폐기한다. 수성상을 0℃ 로 냉각시키고, 1M HCl 수용액으로 산성화시키고, 침전물을 여과하고 물로 세척한다. 고체를 DCM 에 용해하고, 남아 있는 물을 분리한 후 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜, (R)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-2-메톡시-6-메틸니코틴산을 황색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 417.20.
단계 2: K2CO3 (1.33 g, 9.6 mmol) 및 BnBr (0.51 mL, 4.3 mmol) 을 DMF (8 mL) 중 (R)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-2-메톡시-6-메틸니코틴산 (2.0 g, 4.8 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 40℃ 로 가열하고, 4 시간 동안 교반한다. RM 을 물에 붓고, TBME (2x) 으로 추출한다. 조합된 유기 추출물 을 물로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜, 벤질 (R)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-2-메톡시-6-메틸니코티네이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.17 분; [M+H]+ = 507.24.
단계 3: B-1.1 단계 3 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 벤질 (R)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-2-메톡시-6-메틸니코티네이트로부터 제조한다. 주: Boc-절단은 HCl 대신 TFA 를 사용하여 수행되며, 표제 화합물은 염기성 후처리 후 그의 유리 염기로서 단리된다. LC-MS B: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 407.22.
벤질 ( R )-4-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-6- 메톡시 -2- 메틸피리미딘 -5- 카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (B-4.16)
단계 1: nBuLi (hex 중 1.6 M, 34.5 mL, 55.2 mmol) 를 THF (35 mL) 중 DIPEA (7.74 mL, 55.2 mmol) 의 -78℃ 용액에 적가하고, RM 을 5 분 동안 교반한다. THF (40 mL) 중 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 (5.0 g, 30.7 mmol) 의 용액을 새로 제조한 LDA 에 적가하고, 교반을 -78℃ 에서 1 시간 동안 지속한다. RM 을 새로 분쇄한 드라이 아이스 (20 g, 454 mmol) 로 켄칭하고, 5 분 동안 교반한 후, 20 분에 걸쳐 RT 로 가온하고, 추가 15 분 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하여, 리튬 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-카르복실레이트를 갈색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용한다. LC-MS J: tR = 0.16 분; [M-H]- = 204.9.
단계 2: KHCO3 (6.15 g, 61.4 mmol) 및 BnBr (10.95 mL, 92 mmol) 를 DMF (50 mL) 중 리튬 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-카르복실레이트 (6.54 g, 30.7 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 18 시간 동안 교반한다. RM 을 H2O 및 염수를 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 5% EtOAc 로 용리), 벤질 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS J: tR = 2.13 분; [M+H]+ = 296.9.
단계 3: NaOMe (MeOH 중 30% 용액, 1.0 mL, 5.41 mmol) 를 THF (15 mL) 중 벤질 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-카르복실레이트 (2.68 g, 5.41 mmol) 의 0℃ 용액에 적가하고, RM 을 1 시간 동안 교반한다. RM 을 1M 수성 HCl 로 켄칭하고, EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 7% EtOAc 로 용리), 벤질 4-클로로-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS J: tR = 2.15 분; [M+H]+ = 293.1.
단계 4: NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 128 mg, 3.21 mmol) 를 THF (10 mL) 중 알릴 알코올 (0.21 mL, 3.1 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가하고, 생성 현탁액을 10 분 동안 교반한 후, THF (15 mL) 중 벤질 4-클로로-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-카르복실레이트의 -10℃ 용액에 천천히 첨가하고, RM 을 1 시간 동안 교반한다. RM 을 1M 수성 HCl 로 켄칭하고, EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 10% EtOAc 로 용리), 벤질 4-(알릴옥시)-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS J: tR = 2.24 분; [M+H]+ = 315.1.
단계 5: Pd(PPh3)4 (43.7 mg, 0.038 mmol) 를 MeCN (10 mL) 중 벤질 4-(알릴옥시)-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-카르복실레이트 (170 mg, 0.54 mmol) 및 1,3-디메틸바르비투르산 (127 mg, 0.81 mmol) 의 RT 용액 (탈기됨) 에 첨가하고, RM 을2.5 시간 동안 50℃ 로 가열한다. RM 을 여과하고 농축하여, 벤질 4-히드록시-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-카르복실레이트를 회색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 1.63 분; [M+H]+ = 275.1.
단계 6&7: Boc 절단 단계에서 TFA 를 HCl 로 대체하여 B-1.1 단계 2&3 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 벤질 4-히드록시-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-카르복실레이트로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 2.17 분; [M+H]+ = 408.2.
에틸 ( R )-4-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-2,6- 디메톡시니코티네이트 (B-4.17)
단계 1: DMF (4 mL) 중 벤질 알코올 (0.82 mL, 7.85 mmol) 및 KO t Bu (867 mg, 7.5 mmol) 의 용액을 DMF (4 mL) 중 2,4,6-트리플루오로피리딘 (1.0 g, 7.14 mmol) 의 -78℃ 용액에 첨가하고, RM 을 10 분 동안 교반한다. RM 을 물로 켄칭하고, 0℃ 로 가온한 후, 여과한다. 필터 잔류물을 hept 로부터 재결정화하여, 4-(벤질옥시)-2,6-디플루오로피리딘을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 222.27.
단계 2: NaOMe (MeOH 중 25 중량%, 6.9 mL, 30.2 mmol) 중 4-(벤질옥시)-2,6-디플루오로피리딘 (1.71 g, 7.56 mmol) 의 현탁액을 18 시간 동안 60℃ 로 가열한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 물과 TBME 사이에 분할시키고, 층을 분리한다. 수성상을 TBME (2x) 로 재추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜, 4-(벤질옥시)-2,6-디메톡시피리딘을 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 246.29.
단계 3-6: B-4.12 단계 3-6 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 4-(벤질옥시)-2,6-디메톡시피리딘으로부터 제조한다. 주: Boc-절단은 HCl 대신 TFA 를 사용하여 수행되며, 표제 화합물은 염기성 후처리 후 그의 유리 염기로서 단리된다. LC-MS B: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 361.23.
벤질 (S)-6-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-3- 플루오로퀴놀린 -5- 카르복실레이트 디히드로클로라이드 (B-4.18)
B-4.7 에 대해 기재된 절차와 유사하게, 그리고 미츠노부 단계에서 tert-부틸 (S)-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트를 사용하여 표제 화합물을 3-플루오로퀴놀린-6-올로부터 제조한다. LC-MS I: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 431.08.
빌딩 블록 B 의 합성을 위한 일반적 방법 5
벤질 ( R )-2-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-6-( 메톡시 -d3) 벤조에이트 히드로클 로라이드 (B-5.1)
단계 1: DMAP (120 mg, 0.99 mmol) 를 1,2-디메톡시에탄 (15 mL) 중 2,6-디히드록시벤조산 (3.0 g, 19.7 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가한 후, 아세톤 (1.9 mL, 25.8 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (1.85 mL, 25.2 mmol) 을 적가하고, RM 을 30 분 동안 교반한 후 RT 로 가온하고, 16 시간 동안 교반한다. RM 을 포화 수성 NaHCO3 을 첨가하여 켄칭하고, Et2O (4x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 50% EtOAc 로 용리), 5-히드록시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS F: tR = 1.93 분; [M+H]+ = 195.1.
단계 2: CD3I (0.8 mL, 12.9 mmol) 를 DMF (25 mL) 중 5-히드록시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온 (1.76 g, 8.6 mmol) 및 K2CO3 (1.79 g, 12.9 mmol) 의 용액에 첨가하고, RM 을 1 시간 동안 50℃ 로 가열한다. RM 을 물과 EtOAc 사이에 분할시키고, 층을 분리한다. 수성상을 EtOAc (1x) 로 재추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 10% 내지 100% EtOAc 로 용리), 5-(메톡시-d3)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온을 황백색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 1.82 분; [M+H]+ = 212.1.
단계 3: NaH (0.65 g, 16.3 mmol) 를 DMF (45 mL) 중 벤질 알코올 (1.7 mL, 16.3 mmol) 의 용액에 첨가하고, RM 을 30 분 동안 교반한 후, DMF (5 mL) 중 5-(메톡시-d3)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온 (1.72 g, 8.1 mmol) 의 용액을 첨가하고, 교반을 1 시간 동안 지속한다. RM 을 1N HCl 과 EtOAc 사이에 분할시키고, 층을 분리한다. 수성상을 EtOAc (1x) 로 재추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 50% EtOAc 로 용리), 벤질 2-히드록시-6-(메톡시-d3)벤조에이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS J: tR = 2.13 분; [M+H]+ = 262.1.
단계 4: B-1.1 단계 2 에 대해 기재된 절차와 유사하게 벤질 (R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-6-(메톡시-d3)벤조에이트를 벤질 2-히드록시-6-(메톡시-d3)벤조에이트 및 tert-부틸 (R)-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 2.39 분; [M-Boc+H]+ = 395.2.
단계 5: B-1.1 단계 3 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조한다. LC-MS J: tR = 2.15 분; [M+H]+ = 395.1.
벤질 ( R )-2-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-6-( 디플루오로메톡시 ) 벤조에이트 히드로클로라이드 (B-5.2)
단계 1: 물 (12 mL) 중 KOH (4.57 g, 81 mmol) 의 용액을 MeCN (12 mL) 중 5-히드록시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온 (B-5.1 단계 1, 1.58 g, 8.1 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가하고, 2상 RM 을 5 분 동안 교반한 후, 브로모디플루오로메틸 디에틸포스포네이트 (2.0 mL, 11.4 mmol) 를 적가한다. 1.5 시간 동안 교반한 후, EtOAc (25 mL) 를 첨가하고, 상을 분리한다. 수성상을 EtOAc (1x) 로 재추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜, 5-(디플루오로메톡시)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온을 갈색 오일로서 수득한다. LC-MS J: tR = 2.0 분; [M+H]+ = 245.1.
단계 2-4: B-5.1 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 5-(디플루오로메톡시)-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온으로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 2.20 분; [M+H]+ = 428.1.
메틸 ( R )-6-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-2- 메틸벤조푸란 -7- 카르복실레이트 히드로클로라이드 (B-5.3)
단계 1: K2CO3 (2.38 g, 17.2 mmol) 및 3-브로모프로파인 (PhMe 중 80% 용액, 1.67 mL, 15.5 mmol) 을 아세톤 (60 mL) 중 5-히드록시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온 (B-5.1 단계 1, 3.0 g, 15.4 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 21 시간 동안 55℃ 로 가열한다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분할시킨다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 5% 내지 35% EtOAc 로 용리), 2,2-디메틸-5-(프로프-2-인-1-일옥시)-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 1.83 분; [M+H]+ = 233.1.
단계 2: NaOMe (MeOH 중 30% 용액, 1.9 mL, 10.1 mmol) 를 DMF (15 mL) 중 2,2-디메틸-5-(프로프-2-인-1-일옥시)-4H-벤조[d][1,3]디옥신-4-온 (1.53 g, 6.6 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가하고, RM 을 RT 로 가온하고, 1 시간 동안 교반한다. RM을 1M 수성 HCl 로 켄칭하고, EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜, 메틸 2-히드록시-6-(프로프-2-인-1-일옥시)벤조에이트를 베이지색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 1.79 분; [M+H]+ = 207.0.
단계 3: 메틸 2-히드록시-6-(프로프-2-인-1-일옥시)벤조에이트 (1.33 g, 6.5 mmol), CsF (1.5 g, 9.9 mmol) 및 디에틸아닐린 (18 mL) 의 혼합물을 N2 로 퍼징한 후, MW 오븐에서 200℃ 에서 55 분 동안 조사한다. RM 을 EtOAc 로 희석하고, 1M 수성 HCl 로 세척한다. 수성상을 EtOAc (2x) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 1M HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 1% 내지 15% EtOAc 로 용리), 메틸 6-히드록시-2-메틸벤조푸란-7-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS F: tR = 1.98 분; [M+H]+ = 207.0.
단계 4-5: B-1.1 단계 2-3 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 메틸 6-히드록시-2-메틸벤조푸란-7-카르복실레이트로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 1.98 분; [M+H]+ = 340.1.
빌딩 블록 B 의 합성을 위한 일반적 방법 6
메틸 ( R )-6-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-3- 메틸벤조[d]이속사졸 -7- 카르복실레이트 히드로클로라이드 (B-6.1)
단계 1: 헥사메틸렌테트라민 (8.1 g, 57.1 mmol) 을 AcOH (40 mL) 중 3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-올 (2.0 g, 13.4 mmol) 의 용액에 첨가하고, RM 을 2 시간 동안 100℃ 로 가열한다. 2M 수성 HCl (40 mL) 을 첨가하고, 교반을 100℃ 에서 30 분 동안 지속한다. RM 을 아이스 배쓰로 냉각시키고, 생성 고체를 여과에 의해 수집한다. 여과물을 진공 하 농축하고 0℃ 로 재냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 다시 수집한다. 수확물 (crops) 모두를 조합하고 진공 하 건조시켜, 6-히드록시-3-메틸벤조[d]이속사졸-7-카르브알데히드를 베이지색 분말로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.72 분; 이온화 없음. 1H NMR (DMSO) δ: 11.67 (s, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
단계 2: 2-메틸-2-부텐 (7.33 mL, 69.2 mmol) 을 THF (40 mL) 및 tert-부탄올 (12 mL) 중 6-히드록시-3-메틸벤조[d]이속사졸-7-카르브알데히드 (1.09 g, 6.1 mmol) 의 RT 용액에 1 부분으로 첨가한 후, H2O (12 mL) 중 NaClO2 (2.06 g, 18.2 mmol) 및 NaH2PO4.2H2O (4.3 g, 27.3 mmol) 의 용액을 첨가하고, RM 을 RT 에서 30 분 동안 교반한다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉각 1M 수성 HCl 로 세척하고 진공 하 건조시켜, 6-히드록시-3-메틸벤조[d]이속사졸-7-카르복실산을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 194.31.
단계 3-5: B-3.1 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 6-히드록시-3-메틸벤조[d]이속사졸-7-카르복실산으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 341.38.
메틸 ( R )-5-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-1- 메틸 -1H- 인다졸 -4- 카르복실레이트 히드로클로라이드 (B-6.2)
B-6.1 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 1-메틸-1H-인다졸-5-올로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 340.36.
빌딩 블록 B 의 합성을 위한 일반적 방법 7
메틸 ( R )-6-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )이소퀴놀린-5- 카르복실레이트 디히드로클로라이드 (B-7.1)
단계 1: Br2 (0.78 mL, 15.2 mmol) 를 수조에서 CHCl 3 ( 30 mL ) 중 이소퀴놀린-6-올 (2.0 g, 13.8 mmol) 의 현탁액에 적가하고, RM 을 2 시간 동안 교반한다. EtOAc 를 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc, 이어서 hept 로 세척한다. 필터 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 에 현탁하여 중화시키고 재여과한 후, H2O, 이어서 hept 로 세척한다. 필터 잔류물을 MeCN 에 현탁하고 진공 하 증발시켜, 5-브로모이소퀴놀린-6-올을 갈색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 0.33 분; [M+H]+ = 224.0.
단계 2: B-1.1 단계 2 에 대해 기재된 절차와 유사하게 tert-부틸 (R)-(1-((5-브로모이소퀴놀린-6-일)옥시)-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트를 5-브로모이소퀴놀린-6-올 및 tert-부틸 (R)-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 2.28 분; [M+H]+ = 457.1.
단계 3: MeOH (3 mL) 중 DIPEA (0.76 mL, 4.4 mmol) 의 용액을 Ar 로 퍼징한 후, Pd(OAc)2 (74 mg, 0.33 mmol) 및 Xantphos (190 mg, 0.33 mmol) 를 첨가하고, 촉매 혼합물을 20 분 동안 70℃ 로 가열한다. 별개의 플라스크에서, MeOH (40 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-((5-브로모이소퀴놀린-6-일)옥시)-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트 (1.0 g, 2.19 mmol) 의 용액을 Ar 로 먼저 퍼징한 후, CO 로 퍼징한 다음, CO atm 하에 70℃ 로 가열한 후 고온 촉매 용액을 시린지를 통해 첨가하고, RM 을 20 시간 동안 교반한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, 진공 하 농축하고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 과 DCM 사이에 분할시키고, 추출한다. 층을 분리하고 수성상을 DCM (1x) 으로 재추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 25% 내지 80% EtOAc 로 용리), 메틸 (R)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)이소퀴놀린-5-카르복실레이트를 흑색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 2.11 분; [M+H]+ = 437.2.
단계 4: B-1.1 단계 3 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 메틸 (R)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)이소퀴놀린-5-카르복실레이트로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 1.83 분; [M+H]+ = 337.2.
벤질 ( R )-6-(2-아미노-3- 페닐프로폭시 )-3- 메틸이소퀴놀린 -5- 카르복실레이트 디히드로클로라이드 (B-7.2)
단계 1: 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (26.2 mL, 158 mmol) 을 DCM (70 mL) 중 2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (16 g, 105 mmol) 및 피리딘 (42.5 mL, 526 mmol) 의 -10℃ 용액에 적가하고, RM 을 30 분 동안 교반한다. RM 을 빙수로 켄칭하고, 1M 수성 HCl 로 산성화시킨 후, EtOAc (2x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜, 2-포르밀-5-메톡시페닐 트리플루오로메탄술포네이트를 황색 오일로서 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 7.95 (d,　J　= 8.8 Hz, 1H), 7.03 (dd,　J　= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d,　J　= 2.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
단계 2: DMF (400 mL) 중 2-포르밀-5-메톡시페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (19.6 g, 66.4 mmol) 및 TEA (93 mL, 664 mmol) 의 RT 용액을 Ar 으로 30 분 동안 퍼징한다. 프로프-1-인 (DMF 중 1 M, 133 mL, 133 mmol), CuI (1.27 g, 6.64 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (5.0 g, 4.33 mmol) 을 연속적으로 첨가하고, RM 을 2 시간 동안 폐쇄하여 교반한다. RM 을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 부분적으로 진공 하 농축한 후, EtOAc 로 희석하고, 연속적으로 1M KHSO4 용액 및 염수로 세척하고, 진공 하 농축한다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 30% EtOAc 로 용리), 4-메톡시-2-(프로프-1-인-1-일)벤즈알데히드를 황색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 1.80 분; [M+H]+ = 175.1.
단계 3: MeOH (350 mL) 중 4-메톡시-2-(프로프-1-인-1-일)벤즈알데히드 (10.3 g, 58.8 mmol) 의 RT 용액을 오토클레이브 내에서 Ar 로 5 분 동안 퍼징한다. MeOH (150 mL, 1050 mmol) 중 NH3 7M 을 첨가하고, RM 을 4 시간 동안 2 bar 에서 65℃ 로 가열한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 DCM (2x) 과 동시증발시켜, 6-메톡시-3-메틸이소퀴놀린을 갈색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 1.81 분; [M+H]+ = 174.1.
단계 4: BBr3 (DCM 중 1 M, 55.4 mL, 55.4 mmol) 을 DCM (100 mL) 중 6-메톡시-3-메틸이소퀴놀린 (5.0 g, 27.7 mmol) 의 -78℃ 용액에 적가한다. 냉각 배쓰를 제거하고, RM 을 RT 에서 30 시간 동안 교반한다. RM 을 냉각 MeOH 로 주의깊게 켄칭하고, 진공 하 농축한다. 잔류물을 PhMe, EtOAc 및 DCM 과 동시증발시켜, 3-메틸이소퀴놀린-6-올을 갈색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 1.10 분; [M+H]+ = 160.1.
단계 5-6: B-7.1 에 대해 기재된 단계 1&2 에 따라 tert-부틸 (R)-(1-((5-브로모-3-메틸이소퀴놀린-6-일)옥시)-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트를 3-메틸이소퀴놀린-6-올로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 2.20 분; [M+H]+ = 471.1.
단계 7: PhMe (20 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-((5-브로모-3-메틸이소퀴놀린-6-일)옥시)-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트 (2.5 g, 5.30 mmol), 벤질 알코올 (2.76 mL, 26.5 mmol) 및 DIPEA (2.78 mL, 15.9 mmol) 의 RT 용액을 Ar 로 10 분 동안 퍼징한다. 그런 다음, RM 을 CO 로 퍼징하고 CO atm 하에 88℃ 로 가열한 후, PhMe (5.5 mL) 중 Pd( t Bu3P)2 (271 mg, 0.53 mmol) 의 용액을 시린지 펌프 (3 mL/h) 를 통해 첨가한다. 온도를 95℃ 로 증가시키고, RM 을 CO atm 하에 24 시간 동안 교반한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, 진공 하 농축하고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 과 EtOAc 사이에 분할시키고, 추출한다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (1x) 로 재추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 5% 내지 65% EtOAc 로 용리), 벤질 (R)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-3-메틸이소퀴놀린-5-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS J: tR = 2.19 분; [M+H]+ = 527.2.
단계 8: B-1.1 단계 3 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 벤질 (R)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-3-메틸이소퀴놀린-5-카르복실레이트로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 1.95 분; [M+H]+ = 427.2.
빌딩 블록 B-산의 합성
( R )-6- (2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노) -3- 페닐프로폭시 ) 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-카르복실산 (B-산-1)
단계 1: B-1.1 단계 1 에 대해 기재된 절차와 유사하게 벤질 6-히드록시벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복실레이트를 6-히드록시벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복실산으로부터 제조한다. LC-MS I: tR = 1.12 분; [M+H]+ = 272.94.
단계 2: B-1.1 단계 2 에 대해 기재된 절차와 유사하게 벤질 (R)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복실레이트를 벤질 6-히드록시벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복실레이트로부터 제조한다. LC-MS I: tR = 1.27 분; [M+H]+ = 506.02.
단계 3: B-1.24 단계 4 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 벤질 (R)-6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복실레이트로부터 제조한다. LC-MS I: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 416.01.
( R )-2-(2-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)-3- 페닐프로폭시 )-4,5- 디메톡시벤조산 (B-산-2)
B-산-1 에 대해 기재된 바와 같이 3-단계 순서에 따라 표제 화합물을 2-히드록시-4,5-디메톡시벤조산으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 432.18.
( R )-2-(2-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)-3- 페닐프로폭시 )-6- 메톡시벤조산 (B-산-3)
B-산-1 에 대해 기재된 바와 같이 3-단계 순서에 따라 표제 화합물을 2-히드록시-6-메톡시벤조산으로부터 제조한다. LC-MS I: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 401.88.
( R )-6- (2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시 )카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복실산 (B-산-4)
단계 1: tert-부틸 (R)-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트를 벤질 (R)-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트에 의해 대체하여 B-1.1 단계 2 에 대해 기재된 절차와 유사하게 벤질 (R)-6-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복실레이트를 벤질 6-히드록시벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복실레이트로부터 제조한다. LC-MS I: tR = 1.27 분; [M+H]+ = 540.20.
단계 2: THF (40 mL) 중 벤질 (R)-6-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복실레이트 (2.4 g, 4.45 mmol) 의 용액을 N2 (3x) 로 소거/퍼징한 후, 10% Pd/C (473 mg, 10 mol%) 를 첨가한다. RM 을 H2 (3x) 로 소거/퍼징하고, H2 atm 하에 2 시간 동안 교반한다. RM 을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하 농축하여, (R)-6-(2-아미노-3-페닐프로폭시)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복실산을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 316.13.
단계 3: N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐옥시)숙신이미드 (1.45 g, 4.28 mmol) 를 디옥산 (40 mL) 및 물 (8 mL) 의 혼합물 중 (R)-6-(2-아미노-3-페닐프로폭시)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복실산 (1.35 g, 4.28 mmol) 및 Na2CO3 (926 mg, 8.56 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 16 시간 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 1M HCl 과 EtOAc 사이에 분할시키고, 추출한다. 층을 여과하고 분리하고, 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (DCM 중 0% 내지 5% MeOH 로 용리), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.09 분; [M+H]+ = 538.24.
(R)-2-(2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-1-나프토산 (B-산-5)
B-산-1 에 대해 기재된 바와 같이 3-단계 순서에 따라 표제 화합물을 2-히드록시-1-나프토산으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 422.33.
(R)-3-(2-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)-3- 페닐프로폭시 )퀴놀린-4- 카르복실산 (B-산-6)
B-산-1 에 대해 기재된 바와 같이 3-단계 순서에 따라 표제 화합물을 3-히드록시퀴놀린-4-카르복실산으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 423.35.
( R )-4-(2-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)-3- 페닐프로폭시 )-2- 메톡시니코틴산 (B-산-7)
B-산-1 에 대해 기재된 바와 같이 3-단계 순서에 따라 표제 화합물을 4-히드록시-2-메톡시니코틴산으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 403.20.
(R)-6-(2-((( 알릴옥시 )카르보닐)아미노)-3- 페닐프로폭시 )-3- 플루오로퀴놀린 -5- 카르복실산 (B-산-8)
단계 1: N2 하에, 벤질 (R)-6-(2-아미노-3-페닐프로폭시)-3-플루오로퀴놀린-5-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (B-4.9) (0.46 g, 0.92 mmol) 를 MeOH (10 mL) 에 용해하고; 용기를 N2/진공 (3x) 으로 퍼징한 후, 10% Pd/C (50 mg) 를 첨가한다. 추가 3 회 불활성화 후, H2 벌룬을 연결하고 RM 을 H2 분위기 하에 1 시간 동안 교반한다. 불균일 반응 혼합물을 유리 섬유 필터 상에서 여과한다 (메탄올/THF 로 세척). 그런 다음, 여과물을 감압 하 농축 건조시켜, 0.43 g 의 (R)-6-(2-아미노-3-페닐프로폭시)-3-플루오로퀴놀린-5-카르복실산을 미정제 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 341.21.
단계 2: (R)-6-(2-아미노-3-페닐프로폭시)-3-플루오로퀴놀린-5-카르복실산 (436 mg, 1.28 mmol) 을 THF (10 mL) 및 물 (10 mL) 에 녹인다. 생성된 경질 현탁액에 NaHCO3 (430 mg, 5.12 mmol), 이후 알릴 클로로포르메이트 (0.155 mL, 1.41 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 RT 에서 교반한다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 희석/분할시키고, 일부 HCl (2N) 로 pH~3 까지 주의깊게 산성화시킨다. 층을 분리하고, 무기층을 EtOAc (2x)로 더 추출한다. 조합된 유기 추출물을 산성화된 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜, 표제 화합물을 황색 오일 (0.39 g) 로서 수득한다. 이 단계에서 정제는 없다. LC-MS B: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 425.23.
(R)-4-(2-((( 알릴옥시 )카르보닐)아미노)-3- 페닐프로폭시 )-2- 메톡시 -6- 메틸니코틴산 (B-산-9)
B-산-8 에 대해 기재된 2-단계 순서에 따라 표제 화합물을 벤질 (R)-4-(2-아미노-3-페닐프로폭시)-2-메톡시-6-메틸니코티네이트 (B-4.15) 로부터 무색 오일로서 제조한다. LC-MS B: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 401.07.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 1
N -( N -( tert -부톡시카르보닐)- N -메틸-L-류실)- N -메틸글리신 (C-1.1)
단계 1: K2CO3 (7.15 g, 51.7 mmol) 을 아세톤 (100 mL) 중 Boc-N-메틸글리신 (7.12 g, 36.9 mmol) 의 RT 용액에 첨가한 후, 벤질 브로마이드 (4.93 mL, 40.6 mmol) 를 적가한다. 생성 혼합물을 45℃ 로 가열하고 16 시간 동안 교반한다. 혼합물을 RT 로 냉각시킨 후 여과하고, 여과물을 농축하여 벤질 N-(tert -부톡시카르보닐)-N-메틸글리시네이트를 수득하고 이를 정제 없이 사용한다. LC-MS B: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 280.36.
단계 2: 디옥산 (34.3 mL, 0.137 mol) 중 4 M HCl 을 디옥산 (10 mL) 중 벤질 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리시네이트 (11.0 g, 34.2 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 2 시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고 Et2O (2x) 로 세척하여, 벤질 메틸글리시네이트 HCl 을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.48 분; [M+H]+ = 180.49.
단계 3: DMF (30 mL) 중 벤질 메틸글리시네이트 HCl (7.96 g, 36.9 mmol) 및 DIPEA (9.48 mL, 55.4 mmol) 의 용액을 DMF (70 mL) 중 Boc-N-메틸-L-류신 (9.07 g, 36.9 mmol), HATU (14.03 g, 36.9 mmol) 및 DIPEA (9.48 mL, 55.4 mmol) 의 사전교반된 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분할시킨다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 Et2O 로 분말화하여, 벤질 N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)-N-메틸글리시네이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 407.47.
단계 4: EtOH (200 mL) 중 벤질 N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)-N-메틸글리시네이트 (14.2 g, 34.2 mmol) 의 용액을 N2/진공 (3x) 으로 퍼징한 후, 10% Pd/C (1.82 g, 1.7 mmol) 를 첨가한다. 추가 3 회 불활성화 후 H2 벌룬을 연결하고, RM 을 2.5 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 EtOH 로 헹구면서 셀라이트 플러그 상에서 여과한다. 여과물을 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 317.31.
( S )-1-(2-(( tert - 부톡시카르보닐 ) ( 메틸 )아미노)- N ,4 - 디메틸펜탄아미도 )시클로프로판-1-카르복실산 (C-1.2)
단계 1: KtOBu (49.6 g, 0.43 mol) 을 THF (600 mL) 의 RT 용액에 첨가한다. THF (400 mL) 중 1-(Boc-아미노)시클로프로판카르복실산 (40.0 g, 0.195 mol) 의 용액을 상기 현탁액에 첨가한 다음, 디메틸술페이트 (19.6 mL, 0.205 mol) 를 주의깊게 첨가하고 (발열성), RM 을 RT 에서 2 시간 동안 교반한 후, 디메틸술페이트 (1 mL, 0.01 mol) 를 첨가하고, 교반을 추가 1 시간 동안 RT 에서 지속한다. 반응을 H2O (400 mL) 로 켄칭하고, 32% 수성 HCl (80 mL) 로 산성화한다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (500 mL) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 감소된 부피로 농축한 다음, 유기층을 H2O (300 mL) 로 세척한 후 농축한다. Hept 를 오일성 잔류물에 첨가하고, 수득한 현탁액을 RT 에서 밤새 방치한다. 다음 날 아침에, 혼합물을 여과하고 수득한 고체를 hept (30 mL) 로 헹구고 건조시켜, 1-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-시클로프로판카르복실산 (21.5 g, 51%) 을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 216.39.
단계 2-5: C-1.1, 단계 1-4 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 1-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-시클로프로판카르복실산으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 343.26.
1-( N -( tert - 부톡시카르보닐 )- N - 메틸 -L- 류실 )-1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -2- 카르복실산 (C-1.3)
단계 1: H2SO4 (92 μL, 1.72 mmol) 를 MeOH (5 mL) 중 (S)-N-Boc-1,2,3,6-테트라히드로-2-피리딘카르복실산 (400 mg, 1.72 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 4 시간 동안 환류로 가열한다. RM 을 포화 NaHCO3 의 0℃ 용액에 천천히 붓고, EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, 메틸 (S)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-카르복실레이트를 오렌지색 오일로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.46 분; [M+H]+ = 142.16.
단계 2&3: C-2.1 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 Boc-N-메틸-L-류신 및 (S)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-카르복실레이트로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 355.34. 테트라히드로피리딘 2-위치의 에피머화가 관찰되었고, 이러한 빌딩 블록을 부분입체이성질체의 혼합물로서 추가로 사용한다.
N -( N -( tert -부톡시카르보닐)- N -메틸-L-류실)- N -메틸-D-알라닌 (C-1.4)
단계 1: MeI (1.0 mL, 16.06 mmol) 를 THF (10 mL) 중 (tert-부톡시카르보닐)-D-알라닌 (2.01 g, 10.62 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가한 다음, NaH (1.08 g, 27.1 mmol) 를 첨가한다. 0℃ 에서 30 분 후, RM 을 RT 로 가온하고, 교반을 3 시간 동안 지속한다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 0.5 M KHSO4 (pH 2) 로 산성화한다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 x 20 mL) 로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켜 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-D-알라닌을 갈색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
단계 2-5: C-1.1, 단계 1-4 에 대해 기재된 반응의 4-단계 순서에 따라 표제 화합물을 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-D-알라닌으로부터 제조한다. LC-MS F: tR = 1.98 분; [M+H]+ = 331.20. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.03 - 4.46 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.75 - 2.54 (m, 4H), 1.58 - 1.44 (m, 2H), 1.41 (s, 10H), 1.31 - 1.23 (m, 3H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 6H).
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 2
( R )-4-( N -( tert -부톡시카르보닐)- N -메틸-L-류실) 모르폴린-3-카르복실산 (C-2.1)
단계 1: HATU (4.64 g, 12.2 mmol) 를 DMF (30 mL) 중 Boc-N-메틸-L-류신 (3.0 g, 12.2 mmol), (R)-메틸 모르폴린-3-카르복실레이트 (1.85 g, 12.2 mmol) 및 DIPEA (6.3 mL, 36.6 mmol) 의 RT 용액에 소량씩 첨가하고, 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 100% EtOAc 로 용리), 메틸 (R)-4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)모르폴린-3-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 373.50.
단계 2: 2 M 수성 NaOH (11.7 mL, 22.6 mmol) 를 MeOH (55 mL) 중 메틸 (R)-4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)모르폴린-3-카르복실레이트 (4.37 g, 11.7 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 4.5 시간 동안 교반한다. 휘발성 물질을 진공 하 제거하고, 수성 잔류물을 2 M 수성 HCl 로 중화한 후 DCM (3x) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공 하 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 359.49.
하기 표 C-2 에 열거된 것은 C-2.1 에 대해 상기 기재된 2-단계 순서와 유사하게 상응하는 출발 물질로부터 제조되는 빌딩 블록 C 이다.
표 C-2
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
6-( N -( tert - 부톡시카르보닐 )- N - 메틸 -L- 류실 )-6- 아자스피로[2.5]옥탄 -5- 카르복실산 (C-2.13)
단계 1: (트리메틸실릴)디아조메탄 용액 (hex 중 2.0 M, 0.75 mL, 1.49 mmol) 을 MeOH (2 mL) 중 상업적으로 이용가능한 6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카르복실산 히드로클로라이드의 0℃ 용액에 첨가한다. RM 을 RT 로 가온하고 30 분 동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 rac-6-아자-스피로[2.5]옥탄-5-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하여 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS I: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 170.18.
단계 2&3: C-2.1 에 대해 기재된 2-단계 절차에 따라 표제 화합물을 rac-6-아자-스피로[2.5]옥탄-5-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC-MS I: tR = 1.27 분; [M+H]+ = 397.34.
O-벤질- N -( N -( tert -부톡시카르보닐)- N -메틸-L-류실)- N -메틸세린 (C-2.14)
단계 1: 티오닐 클로라이드를 DCM (20 mL) 중 O-벤질-N-메틸-DL-세린 (3.10 g, 14.8 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가하고, RM 을 60℃ 에서 16 시간 동안 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, DCM (3x) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 20% EtOAc 로 용리), 메틸 O-벤질-N-메틸세리네이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 224.04.
단계 2&3: C-2.1 에 대해 기재된 2-단계 절차에 따라 표제 화합물을 메틸 O-벤질-N-메틸세리네이트로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 437.30.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 3
( R )-1-( N -( tert - 부톡시카르보닐 )- N - 메틸 -L- 류실 )-4- 메틸피페라진 -2- 카르복실산 (C-3.1)
단계 1: 소듐 아세테이트 (3.36 g, 41 mmol), 이후 TFA (0.63 mL, 8.2 mmol) 및 포름알데히드 37% aq. (2.92 mL, 39 mmol) 를 MeOH (40 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2R)-피페라진-1,2-디카르복실레이트 (2.0 g, 8.2 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 30 분 동안 교반한다. 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨 후, NaBH3CN (1.74 g, 26.3 mmol) 을 소량씩 첨가한다. 혼합물을 RT 로 가온하고 5 시간 동안 교반한 후, 농축한다. 잔류물을 EtOAc 와 1 M 수성 NaOH 사이에 분할시키고, 추출한다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켜, 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-메틸피페라진-1,2-디카르복실레이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 259.22.
단계 2: C-1.1, 단계 2 에 대해 기재된 절차와 유사하게 메틸 (R)-4-메틸피페라진-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드를 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-메틸피페라진-1,2-디카르복실레이트로부터 제조한다. LC-MS I: tR = 0.34 분; [M+H]+ = 159.16.
단계 3&4: C-2.1 에 대해 기재된 반응의 2-단계 순서에 따라 표제 화합물을 Boc-N-메틸-L-류신 및 메틸 (R)-4-메틸피페라진-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 372.51.
하기 표 C-3 에 열거된 것은 C-3.1 에 대해 상기 기재된 4-단계 순서와 유사하게 상응하는 출발 물질로부터 제조되는 빌딩 블록 C 이다.
표 C-3
Figure pct00126
Figure pct00127
( R )-1-( N -( tert - 부톡시카르보닐 )- N - 메틸 -L- 류실 )-4- 시클로프로필피페라진 -2- 카르복실산 (HCl-염) (C-3.7)
단계 1: (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (2.6 mL, 12.80 mmol), NaBH3CN (0.66 g, 9.98 mmol) 및 AcOH (0.5 mL, 8.74 mmol) 를 MeOH (30 mL) 및 THF (30 mL) 중 메틸 (R)-1-Boc-피페라진-2-카르복실레이트 (1.54 g, 6.30 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 16 시간 동안 60℃ 로 가열한다. 물 (5 mL) 을 냉각된 혼합물, 이후 1 M 수성 NaOH (10 mL) 에 첨가하고, 15 분 동안 교반한 후 휘발성 물질을 감압 하 제거한다. 잔류물을 DCM (2x) 으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켜, 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-시클로프로필피페라진-1,2-디카르복실레이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 285.31.
단계 2-4: C-3.1, 단계 2 ~ 4 에 대해 기재된 바와 같은 3-단계 순서에 따라 표제 화합물을 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-시클로프로필피페라진-1,2-디카르복실레이트로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 398.43.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 4
N -( N -( tert -부톡시카르보닐)- N -메틸-L-류실)- N -(크로만-3-일메틸)글리신 (C-4.1)
단계 1: HATU (219 mg, 0.58 mmol) 를 DMF (2 mL) 중 Boc-N-메틸-L-류신 (135 mg, 0.55 mmol), IM -1.3 (155 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA (0.34 mL, 2 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. RM 을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하여, 벤질 N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)-N-((크로만-3-일)메틸)글리시네이트 (218 mg, 81%) 를 수득한다. LC-MS I: tR = 1.35 분; [M+H]+ = 539.23.
단계 2: LiOH (52.9 mg, 1.26 mmol) 를 THF/H2O (2:1) (2 mL) 중 벤질 N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)-N-((크로만-3-일)메틸)글리시네이트 (218 mg, 0.4 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 밤새 교반한다. 휘발성 물질을 진공 하 제거하고, 수성 잔류물을 2 M 수성 HCl 로 산성화한 후, EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켜, 표제 화합물 C-4.1 (200 mg, 71%) 을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 449.25.
하기 표 C-4 에 열거된 것은 C-4.1 에 대해 상기 기재된 2-단계 순서와 유사하게 상응하는 출발 물질로부터 제조되는 빌딩 블록 C 이다.
표 C-4
Figure pct00128
Figure pct00129
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 5
( S )-2-(2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)- N ,4 - 디메틸펜탄아미도 )-2,3- 디히드로 -1 H -인덴-2-카르복실산 (C-5.1)
단계 1: HATU (1.24 g, 3.25 mmol) 를 DMF (8 mL) 중 Boc-N-메틸-L-류신 (800 mg, 3.25 mmol), 메틸 2-아미노-인단-2-카르복실레이트 HCl (764 mg, 3.25 mmol) 및 DIPEA (2.23 mL, 13 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. RM 을 RT 에서 1 시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL) 및 DCM (50 mL) 으로 희석한다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2x 50 mL) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 20% 내지 55% EtOAc 로 용리, Rf = 0.34 (EtOAc/hept 3:7 중)), 메틸 (S)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (1.07 g, 79%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 419.17.
단계 2: NaH (36.6 mg, 0.956 mmol) 를 DMF (6 mL) 중 메틸 (S)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.478 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가한다. 10 분 교반한 후, MeI (60 μL, 0.96 mmol) 를 첨가하고, 아이스 배쓰를 제거한다. 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반한 다음, RM 을 2 N HCl (6 mL) 과 DCM (75 mL) 사이에 분할시키고, 층을 분리한다. 수성층을 DCM (2x 75 mL) 으로 재추출하고, 조합된 유기층을 염수 (30 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시킨다. 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 35% 내지 80% EtOAc 로 용리), 메틸 (S)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 433.07.
단계 3: 4 M NaOH 용액 (21 mL, 83.2 mmol) 을 MeOH (30 mL) 중 메틸 (S)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (90 mg, 2.08 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 50℃ 에서 4 시간 동안 교반한다. RM 을 RT 로 냉각시킨 다음, 혼합물을 DCM (100 mL) 으로 희석하고, 2 M HCl 용액 (10 mL) 으로 산성화한다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2x 75 mL) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 염수 (30 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, 표제 화합물 C-5.1 (796 mg, 91%) 을 백색 발포체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 419.09.
하기 표 C-5 에 열거된 것은 C-5.1 에 대해 상기 기재된 3-단계 순서와 유사하게 상응하는 출발 물질로부터 제조되는 빌딩 블록 C 이다.
표 C-5
Figure pct00130
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 6
( R )-1-( N -( tert - 부톡시카르보닐 )- N - 메틸 -L- 류실 )-4-(3-히드록시프로필)피페라진-2-카르복실산 HCl 염 (C-6.1)
단계 1: K2CO3 (1.66 g, 12 mmol) 을 MeCN (10 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-피페라진-1,2-디카르복실레이트 (1.0 g, 4.01 mmol) 및 벤질 3-브로모프로필 에테르 (0.95 mL, 5.22 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 60℃ 에서 17 시간 동안 교반한다. 물 (20 mL) 및 DCM (75 mL) 을 RM 에 첨가한 다음, 2 개 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2x 50 mL) 으로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수 (50 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 5% 내지 25% EtOAc 로 용리), (R)-4-(3-벤질옥시-프로필)-피페라진-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (1.58 g, 100%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 393.43.
단계 2: 디옥산 (5 mL, 20 mmol) 중 4 M HCl 을 디옥산 (7 mL) 중 (R)-4-(3-벤질옥시-프로필)-피페라진-1,2-디카르복실산 1-tert -부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (1.57 g, 4 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. RM 을 RT 로 냉각시킨 다음, DCM (100 mL) 으로 희석하고 포화 수성 K2CO3 (20 mL) 을 첨가한다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2 x 75 mL) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 (R)-4-(3-벤질옥시-프로필)-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.06 g, 91%) 를 무색 오일로서 수득하여 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 293.32.
단계 3: HATU (1.36 g, 3.58 mmol) 를 DMF (11 mL) 중 Boc-N-메틸-L-류신 (880 mg, 3.58 mmol), (R)-4-(3-벤질옥시-프로필)-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.05 g, 3.58 mmol) 및 DIPEA (1.84 mL, 10.7 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. 생성 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반하고, RM 을 DCM (100 mL) 및 물 (10 mL) 로 희석한다. 층을 분리하고 수성층을 DCM (2x 75 mL) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 15% 내지 42% EtOAc 로 용리), 메틸 (R)-4-(3-(벤질옥시)프로필)-1-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)피페라진-2-카르복실레이트 (1.67 g, 90%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 520.39.
단계 4: 2 M NaOH 용액 (32 mL, 63.9 mmol) 을 MeOH (60 mL) 중 메틸 (R)-4-(3-(벤질옥시)프로필)-1-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)피페라진-2-카르복실레이트 (1.66 g, 3.19 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. RM 을 RT 로 냉각시키고, RM 을 DCM (100 mL) 으로 희석하고, 25% HCl 수용액 (10 mL) 으로 산성화한다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2x 75 mL) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, (R)-4-(3-벤질옥시-프로필)-1-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-4-메틸-펜타노일]-피페라진-2-카르복실산 (1.47 g, 85%) 을 백색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 506.36.
단계 5: EtOH (20 mL) 중 (R)-4-(3-벤질옥시-프로필)-1-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-4-메틸-펜타노일]-피페라진-2-카르복실산 (1.74 g, 3.21 mmol) 의 용액을 N2/진공 (3x) 으로 불활성화 후 10% Pd/C (171 mg, 0.16 mmol) 를 첨가한다. 추가 3 회 불활성화 후 H2 벌룬을 연결하고, RM 을 RT 에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고, EtOH 로 헹구면서 셀라이트 플러그 상에서 여과한다. 여과물을 농축하여 표제 화합물 C-6.1 (1.14 g, 79%) 을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 416.34.
( R )-1-( N -( tert - 부톡시카르보닐 )- N - 메틸 -L- 류실 )-4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-2-카르복실산 HCl-염 (C-6.2)
단계 1 에서 벤질 3-브로모프로필 에테르 대신 벤질 2-브로모에틸 에테르를 사용하여, C-6.1 에 대해 기재된 5-단계 순서에 따라 표제 화합물을 제조한다. LC-MS B: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 402.07.
( R )-1-( N -( tert - 부톡시카르보닐 )- N - 메틸 -L- 류실 )-4-(2- 메톡시에틸 )피페라진-2- 카르복실산 HCl 염 (C-6.3)
단계 1: 1-브로모-2-메톡시에탄 (4.31 mL, 44.9 mmol) 을 MeCN (87 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-피페라진-1,2-디카르복실레이트 (4.00 g, 16 mmol) 및 DIPEA (8.41 mL, 48.1 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. 생성 혼합물을 80℃ 에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 (10 mL) 과 DCM (50 mL) 사이에 분할시킨다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2x 75 mL) 으로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수 (50 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켜, (R)-4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1,2-디카르복실산 1-tert -부틸 에스테르 2-메틸 에스테르를 오렌지색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.54 분; [M+H]+ = 303.36.
단계 2 ~ 4: C-6.1, 단계 2 ~ 4 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 (R)-4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 416.36.
( S )-1-(2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)- N -(3- 메톡시프로필 )-4- 메틸펜탄아미도 )시클로프로판-1-카르복실산 (C-6.4)
단계 1: C-6.3, 단계 1 에 대해 기재된 반응에 따라 1-(3-메톡시-프로필아미노)-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르를 메틸 1-아미노시클로프로판카르복실레이트 및 1-브로모-3-메톡시프로판으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.39 분; [M+H]+ = 188.43.
단계 2&3: C-6.1, 단계 3&4 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 1-(3-메톡시-프로필아미노)-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 401.30.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 7
( R )-1-( N -( tert - 부톡시카르보닐 )- N - 메틸 -L- 류실 )-4-((2,2,2- 트리클로로에톡시 )카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (C-7.1)
단계 1: 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (1.2 mL, 8.54 mmol) 를 DCM (40 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-피페라진-1,2-디카르복실레이트 (2.0 g, 8.02 mmol) 및 DIPEA (2.88 mL, 16.5 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. 생성 혼합물을 RT 에서 45 분 동안 교반한다. RM 을 DCM (100 mL) 및 물 (20 mL) 로 희석한다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2x 75 mL) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 20% 내지 60% EtOAc 로 용리, Rf = 0.3 (EtOAc/hept 1:1 중)), 1-(tert-부틸) 2-메틸 4-(2,2,2-트리클로로에틸) (R)-피페라진-1,2,4-트리카르복실레이트 (2.90 g, 74%) 를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.13 분; [M+H]+ = 545.75.
단계 2 ~ 4: C-6.1, 단계 2 ~ 4 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 1-(tert-부틸) 2-메틸 4-(2,2,2-트리클로로에틸) (R)-피페라진-1,2,4-트리카르복실레이트로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 531.98.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 8
( R )-1-( N -( tert - 부톡시카르보닐 )-N- 메틸 -L- 류실 )-4- 페닐피페라진 -2- 카르복실산 (C-8.1)
단계 1: Cu(OAc)2 (749 mg, 6.2 mmol) 를 DCM (20 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-피페라진-1,2-디카르복실레이트 (1.00 g, 4.01 mmol) 및 페닐보론산 (749 mg, 4.01 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 RT 에서 밤새 교반한다. RM 을 DCM 으로 희석하고, 냉수 (20 mL) 및 염수 (20 mL) 로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시킨다. prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, (R)-4-페닐-피페라진-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (337 mg, 26%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 321.13.
단계 2: TFA (0.8 mL, 10.6 mmol) 를 DCM (40 mL) 중 (R)-4-페닐-피페라진-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (337 mg, 1.06 mmol) 의 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 24 시간 동안 교반한다. RM 을 DCM (10 mL) 으로 희석하고, NaHCO3 의 포화 수용액 (30 mL) 으로 중화한다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (20 mL) 으로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여, (R)-4-페닐-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (232 mg, 100%) 를 황색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.52 분; [M+H]+ = 221.32.
단계 3&4: C-2.1 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 Boc-N-메틸-L-류신 및 (R)-4-페닐-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 433.9.
( RS )-1-(N-( tert - 부톡시카르보닐 )-N- 메틸 -L- 류실 )-4-(5- 플루오로피리딘 -2-일)피페라진-2-카르복실산 (C-8.2)
단계 1: 톨루엔 (30 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 (2R)-피페라진-1,2-디카르복실레이트 (2500 mg, 10 mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘 (2161 mg, 12 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (473 mg, 0.501 mmol) 및 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드 (426 mg, 1 mmol) 의 혼합물을 탈기하고, 아르곤으로 불활성화한다. 그런 다음, RM 을 4 시간 30 분 동안 100℃ 까지 가열하여 LC-MS 에 의해 모니터링되는 바와 같이 완전한 전환에 도달한다. 용액을 RT 로 다시 냉각시키고, 유리 섬유 필터 상에서 여과한다. 물을 생성 여과물에 첨가하고 유기층을 수집한 다음; 무기상을 EtOAc (2x) 로 추가로 추출한다. 조합된 유기상을 포화 수성 NH4Cl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO4 로 건조시킨 다음, 감압 하 농축한다. 미정제물을 FC 에 의해 정제하여 (Hept 중 0% 내지 30% EtOAc 로 용리), 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1,2-디카르복실레이트를 황색 오일 (2.21 g) 로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 340.16.
단계 2-4: C-8.1 에 대해 기재된 반응 2 ~4 의 순서에 따라 표제 화합물을 boc-N-메틸-L-류신 및 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-(5-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1,2-디카르복실레이트로부터 제조한다. 4 단계 순서의 말미에서 피페라진 키랄 중심에서 광범위한 에피머화가 관찰된다. LC-MS B: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 453.37.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 9
( R )-1-( N -( tert - 부톡시카르보닐 )- N - 메틸 -L- 류실 )-4-(피리딘-3-일술포닐)피페라진-2-카르복실산 (C-9.1)
단계 1: 피리딘-3-술포닐 클로라이드 (2.33 g, 12.8 mmol) 를 DCM (80 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-피페라진-1,2-디카르복실레이트 (2.00 g, 8.02 mmol) 및 TEA (3.37 mL, 24.1 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반한다. RM 을 DCM (75 mL) 및 물 (10 mL) 로 희석한다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2x 75 mL) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 80% 내지 85% EtOAc 로 용리, Rf= 0.42 (EtOAc/hept 7:3 중)), (R)-4-(피리딘-3-술포닐)-피페라진-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (3.06 g, 99%) 를 백색 발포체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 386.16.
단계 2: 디옥산 (9.73 mL, 38.9 mmol) 중 4 M HCl 을 디옥산 (10 mL) 중 (R)-4-(피리딘-3-술포닐)-피페라진-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (3.0 g, 7.78 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. 생성 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고, 고체를 TBME (20 mL) 로 헹구어, 메틸 (R)-4-(피리딘-3-일술포닐)피페라진-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (3.12 g, 112%) 를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.44 분; [M+H]+ = 286.15.
단계 3&4: C-2.1 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 Boc-N-메틸-L-류신 및 (메틸 (R)-4-(피리딘-3-일술포닐)피페라진-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 499.27.
( R )-1-( N -( tert - 부톡시카르보닐 )- N - 메틸 -L- 류실 )-4-((5- 메톡시피리딘 -3-일)술포닐)피페라진-2-카르복실산 (C-9.2)
단계 1 에서 피리딘-3-술포닐 클로라이드 대신 5-메톡시-피리딘-3-술포닐 클로라이드를 사용하여 C-9.1 에 기재된 4-단계 순서에 따라 표제 화합물을 제조한다. LC-MS B: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 529.10.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 10
하기 표 C-10 에 열거된 것은 C-1.1, 단계 3&4 에 대해 상기 기재된 순서와 유사하게 상응하는 출발 물질로부터 제조되는 빌딩 블록 C 이다.
표 C-10
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 11
( S )-1-(2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)-3- 시클로펜틸 - N - 메틸프로판아미도 )시클로프로판-1-카르복실산 (C-11.1)
단계 1: 벤질 클로로포르메이트 (4.6 mL, 30.6 mmol) 를 DCM (30 mL) 및 H2O (30 mL) 중 메틸 1-아미노시클로프로판카르복실레이트 (3.25 g, 27.7 mmol) and NaHCO3 (9.64 g, 115 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. 생성 혼합물을 RT 에서 교반한다. 2 시간 후, 2 개 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2x 30 mL) 으로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 농축하여, 1-벤질옥시카르보닐아미노-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (7.28 g, 106%) 를 황색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 250.37.
단계 2: NaH (1.85 g, 46.3 mmol) 를 DMF (45 mL) 의 0℃ 용액, 이후 DMF (30 mL) 중 1-벤질옥시카르보닐아미노-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (7.28 g, 29.2 mmol) 의 용액에 첨가한다. 45 분 후, MeI (5.5 mL, 87.5 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 RT 로 가온한다. RM 을 H2O (50 mL) 와 EtOAc (150 mL) 사이에 분할시키고, 층을 분리한다. 수성층을 EtOAc (2x 75 mL) 로 재추출하고, 조합된 유기층을 염수 (40 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켜, 1-(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (7.70 g, 100%) 를 오렌지색 액체로서 수득하여 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 264.33.
단계 3: MeOH (18 mL) 중 1-(벤질옥시카르보닐-메틸-아미노)-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (4.00 g, 11.4 mmol) 의 용액을 N2/진공 (3x) 으로 불활성화 후 10% Pd/C (606 mg, 0.57 mmol) 를 첨가한다. 추가 3 회 불활성화 후 H2 벌룬을 연결하고, RM 을 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고, EtOH 로 헹구면서 셀라이트 플러그 상에서 여과한다. 여과물을 농축하여 (주의깊게, 생성물은 휘발성 물질임), 1-메틸아미노-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 (653 mg, 44%) 를 수득한다. LC-MS B: tR = 0.26 분; [M+H]+ = 130.24.
단계 4&5: C-2.1 에 대해 기재된 2-단계 순서에 따라 표제 화합물을 D2-1.1 및 1-메틸아미노-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 369.29.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 12
N -( N -( tert - 부톡시카르보닐 )- N - 메틸 -L- 류실 )- N -(3- 메톡시프로필 )-D-알라닌 (C-12.1)
단계 1: NaH3BCN (398 mg, 6.02 mmol) 을 MeOH (19 mL) 중 D-알라닌 메틸 에스테르 HCl (600 mg, 4.3 mmol), 3-메톡시-프로피온알데히드 (429 mg, 4.73 mmol), 분자체 3A (450 mg) 및 AcOH (0.295 mL, 5.16 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. 생성 혼합물을 RT 에서 35 분 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고, 잔류물에 DCM 을 첨가한다. 유기층을 포화 NaHCO3 으로 세척하고, 수성층을 DCM 으로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, (R)-2-(3-메톡시-프로필아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (615 mg, 82%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR= 0.33; [M+H]+ = 176.50.
단계 2&3: C-2.1 에 대해 기재된 2-단계 순서에 따라 표제 화합물을 (R)-2-(3-메톡시-프로필아미노)-프로피온산 메틸 에스테르로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 389.42.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 13
( S )-1-(2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)- N -(2- 메톡시에틸 )-4- 메틸펜탄아미도 )시클로프로판-1-카르복실산 (C-13.1)
단계 1: 벤질 브로마이드 (4.41 mL, 36.4 mmol) 를 MeCN (320 mL) 중 1-tert -부톡시카르보닐아미노-시클로프로판카르복실산 (7.00 g, 33.0 mmol) 및 K2CO3 (6.92 g, 49.6 mmol) 의 현탁액에 첨가한다. 생성 혼합물을 15 시간 동안 60℃ 로 가열한다. RM 을 농축하고, 잔류물에 EtOAc 및 물을 첨가한다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, 1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로프로판카르복실산 벤질 에스테르 (9.97 g, 104%) 를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 292.31.
단계 2: 디옥산 (84.0 mL, 336 mmol) 중 4 M HCl 을 DCM (20 mL) 중 1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로프로판카르복실산 벤질 에스테르 (9.97 g, 33.0 mmol) 의 RT 현탁액에 첨가하고, 생성 혼합물을 RT 에서 1.5 시간 동안 교반한다. RM 을 농축하고, HV 에서 DCM 과 동시증발시켜, 1-아미노-시클로프로판카르복실산 벤질 에스테르 HCl (7.93 g, 105%) 를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.50 분; [M+H]+ = 192.34.
단계 3: 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (8.30 g, 36.4 mmol) 를 DCM (70 mL) 중 1-아미노-시클로프로판카르복실산 벤질 에스테르 HCl (7.93 g, 33.0 mmol) 및 TEA (13.9 mL, 99.1 mmol) 의 0℃ 현탁액에 소량씩 첨가한다. 아이스 배쓰를 30 분 후 제거하고, 혼합물을 RT 에서 1.5 시간 동안 교반한다. RM 을 포화 NaHCO3 과 DCM 사이에 분할시키고, 층을 분리한다. 수성층을 DCM 으로 재추출하고, 조합된 유기층을 염수 (40 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (EtOAc/hept 3:7 → 1:1, Rf = 0.21 (EtOAc/hept 3:7 중)), 1-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산 벤질 에스테르 (12.05 g, 97%) 를 오렌지색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 377.29.
단계 4: DIAD (2.1 mL, 10.2 mmol) 를 THF (55 mL) 중 1-(2-니트로-벤젠술포닐아미노)-시클로프로판카르복실산 벤질 에스테르 (2.00 g, 5.31 mmol), 2-메톡시-에탄올 (0.635 mL, 7.97 mmol) 및 PPh3 (2.83 g, 10.2 mmol) 의 0℃ 용액에 적가한다. 생성 혼합물을 0℃ 에서 5 분 동안, 그런 다음 RT 에서 3 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 FC 에 의해 정제하여 (EtOAc/hept, 3:7 → 1:1, Rf = 0.39 (EtOAc/hept 1:1 중)), 벤질 1-((N-(2-메톡시에틸)-2-니트로페닐)술폰아미도)시클로프로판-1-카르복실레이트 (3.55 g, 154%) 를 황색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 435.20.
단계 5: 티오페놀 (0.844 mL, 7.97 mmol) 을 DMF (28 mL) 중 벤질 1-((N-(2-메톡시에틸)-2-니트로페닐)술폰아미도)시클로프로판-1-카르복실레이트 (3.55 g, 5.31 mmol) 및 K2CO3 (1.18 g, 8.5 mmol) 의 RT 용액에 적가한다. 생성 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc 와 물 사이에 분할시킨다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, DMF 만이 존재할 때까지 농축한다. prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, 1-(2-메톡시-에틸아미노)-시클로프로판카르복실산 벤질 에스테르 (848 mg, 64%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 250.33.
단계 6&7: C-1.1, 단계 3&4 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 1-(2-메톡시-에틸아미노)-시클로프로판카르복실산 벤질 에스테르로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 389.42.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 14
( R )-1-( N -( tert -부톡시카르보닐)- N -에틸-L-류실)피페리딘-2-카르복실산 (C-14.1)
단계 1: 아세트알데히드 (2.33 mL, 41.2 mmol) 를 PhMe (150 mL) 중 Fmoc-Leu-OH (3.00 g, 8.23 mmol) 및 pTsOH.H2O (145 mg, 0.82 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 딘 스타크 장치로 19 시간 동안 환류한다. 아세트알데히드 (2.33 mL, 41.2 mmol) 를 4 시간 및 6 시간 후에 다시 첨가한다. 혼합물을 RT 로 냉각시킨 후, EtOAc 와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분할시킨다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 5% 내지 20% EtOAc 로 용리), (9H-플루오렌-9-일)메틸 (4S)-4-이소부틸-(2R,S)-2-메틸-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.13 분; [M+H]+ = 380.15.
단계 2: TFA (31.3 mL, 0.40 mol), 이후 트리에틸실란 (3.89 mL, 23.9 mmol) 을 DCM (30 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (4S)-4-이소부틸-(2R,S)-2-메틸-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (3.0 g, 8.0 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 19 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고, DCM (2x) 과 동시증발시킨다. FC 에 의해 정제하여 (hept & 1% AcOH 중 50% EtOAc 로 용리), N-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-N-에틸-L-류신을 황색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.05 분; [M+H]+ = 382.16.
단계 3: C-2.1, 단계 1 에 대해 기재된 절차에 따라 메틸 (R)-1-(N-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-N-에틸-L-류실)피페리딘-2-카르복실레이트를 N-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-N-에틸-L-류신 및 (R)-피페리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 HCl-염으로부터 제조한다. LC-MS I: tR = 1.36 분; [M+H]+ = 507.33.
단계 4: MeOH (7.8 mL) 중 메틸 (R)-1-(N-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-N-에틸-L-류실)피페리딘-2-카르복실레이트 (1.98 g, 3.91 mmol) 및 2 M 수성 NaOH (3.9 mL, 7.82 mmol) 의 RT 용액을 18 시간 동안 교반한다. MeOH 를 진공 하 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고 EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 폐기하고 수성상을 증발 건조시켜, (R)-1-(에틸-L-류실)피페리딘-2-카르복실산을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.55 분; [M+H]+ = 271.30.
단계 5: DMF (3.5 mL) 중 Boc 무수물 (898 mg, 4.12 mmol) 의 용액을 DMF (3.5 mL) 및 1 M 수성 NaOH (3.9 mL, 3.92 mmol) 중 (R)-1-(에틸-L-류실)피페리딘-2-카르복실산 (1.06 g, 3.92 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. 19 시간 후 TEA (1.09 mL, 7.84 mmol) 를 첨가하고, 추가 5 시간 후, 추가적인 Boc 무수물 (170 mg, 0.78 mmol) 을 첨가하고, 교반을 1 시간 동안 지속한다. RM 을 2 M 수성 HCl 로 산성화하고, TBME (2x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. prep. HPLC (산성) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 C-14.1 을 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 371.21.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 16
N -( N -((알릴옥시)카르보닐)- N -메틸-L-류실)- N -(2-시클로헥실에틸)글리신 (C-16.1)
단계 1&2: C-4.1, 단계 1&2 에 대해 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 D2-3.1 및 IM -1.12 로부터 제조한다. LC-MS I: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 397.29.
하기 표 C-16 에 열거된 것은 C-16.1 에 대해 상기 기재된 순서와 유사하게 D2-3.1 및 상응하는 출발 물질로부터 제조되는 빌딩 블록 C 이다.
표 C-16
Figure pct00134
Figure pct00135
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 17
N -( N -((알릴옥시)카르보닐)- N -메틸-L-류실)- N -메틸-D-페닐알라닌 (C-17.1)
단계 1: PyClop (352 mg, 0.82 mmol) 를 DCM (3 mL) 중 IM -3.1 (200 mg, 0.682 mmol), D2-3.1 (156 mg, 0.682 mmol) 및 DIPEA (0.36 mmol, 2.05 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 밤새 40℃ 로 가열한다. 물 (5 mL) 을 RM 에 첨가하고, 생성물을 DCM (2x) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여, 메틸 N-(N-((알릴옥시)카르보닐)-N-메틸-L-류실)-N-메틸-D-페닐알라니네이트를 수득한다. LC-MS B: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 405.19.
단계 2: LiOH.H2O (40.1 mg, 0.96 mmol) 를 THF/MeOH/H2O 2/1/1 (2.5 mL) 의 용매 혼합물 중 메틸 N-(N-((알릴옥시)카르보닐)-N-메틸-L-류실)-N-메틸-D-페닐알라니네이트 (193 mg, 0.478 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 15 시간 동안 100℃ 로 가열한다. THF 및 MeOH 를 증발시키고 잔류물을 1 M HCl 을 사용하여 pH 1 로 산성화한 다음, EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켜 C-17.1 을 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS I: tR = 0.53-0.56 분; [M+H]+ = 391.23.
하기 표 C-17 에 열거된 것은 C-17.1 에 대해 상기 기재된 순서와 유사하게 D2-3.1 및 상응하는 출발 물질로부터 제조되는 빌딩 블록 C 이다.
표 C-17
Figure pct00136
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 18
2-((S)-2-(( tert - 부톡시카르보닐 ) ( 메틸 )아미노)- N ,4 - 디메틸펜탄아미도 )- 3(4,4-디플루오로 시클로헥실)프로판산 (C-18.1)
단계 1: 미네랄 오일 (374 mg, 9.76 mmol) 중 NaH 60% 분산액을 THF (20 mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)프로판산 (1.0 g, 3.25 mmol) 의 0℃ 현탁액에 첨가한다. RM 을 0℃ 에서 10 분 동안, 그런 다음 RT 에서 추가 10 분 동안 교반한다. RM 을 0℃ 로 다시 냉각시키고, MeI (0.614 mL, 9.76 mmol) 를 적가하고, RM 을 밤새 RT 로 가온한다. 물 및 EtOAc 를 첨가한 다음, 2 개 층을 분리한다. 수성층을 EtOAc (2x) 로 세척하고, 조합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 30% EtOAc 로 용리), 메틸-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)프로파노에이트 (434 mg, 40%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 336.26.
단계 2: TFA (0.99 mL, 12.9 mmol) 를 DCM (10 mL) 중 메틸-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)프로파노에이트 (300 mg, 0.61 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 2 시간 동안 교반한다. 휘발성 물질을 진공 하 제거하고, 잔류물을 DCM (3x) 과 동시증발시켜, 메틸-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(메틸아미노)프로파노에이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 236.31.
단계 3&4: C-2.1, 단계 1&2 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 메틸-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(메틸아미노)프로파노에이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 및 Boc-N-메틸-L-류신으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 449.27.
하기 C-18 에 열거된 것은 C-18.1 에 대해 상기 기재된 4-단계 순서와 유사하게 Boc-N-메틸-L-류신 및 상응하는 SM 으로부터 제조되는 빌딩 블록 C 이다. 대안적으로, 단계 2 에서, Boc 탈보호는 TFA 대신 디옥산 중 4 M HCl 의 존재 하에 수행될 수 있다.
표 C-18
Figure pct00137
+ 단계 1 에서 사용된 SM 은 표준 boc 보호 조건을 사용하여 상업적으로 이용가능한 미보호된 아미노산으로부터 합성된다.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 19
1-( N -( tert - 부톡시카르보닐 )- N - 메틸 -L- 류실 )-4- 페닐피페리딘 -2- 카르복실산 (C-19.1)
단계 1: K2CO3 (860 mg, 6.22 mmol) 을 DMF (8 mL) 중 4-페닐-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 3.11 mmol) 및 MeI (0.775 mL, 12.4 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 20 분 동안 교반한다. 물 (10 mL) 및 DCM (100 mL) 을 RM 에 첨가한 다음, 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2x 75 mL) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, 1-(tert-부틸) 2-메틸 4-페닐피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.14 g, 105%) 를 황색 오일로서 수득하여 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 320.29.
단계 2: i PrOH (3.44 mL, 17.2 mmol) 중 5 M HCl 을 i PrOH (5 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-메틸 4-페닐피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.10 g, 3.44 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 2 시간 동안, 그런 다음 50℃ 에서 30 분 동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 메틸-4-페닐피페리딘-2-카르복실레이트 HCl 염 (878 mg, 100%) 을 황색 분말로서 수득하여 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 220.35.
단계 3&4: C-2.1, 단계 1&2 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 메틸-4-페닐피페리딘-2-카르복실레이트 HCl 염 및 Boc-N-메틸-L-류신으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 449.27.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 20
(R)-2-((S)-2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)- N ,4 - 디메틸펜탄아미도 )-4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부탄산 (C-20.1)
단계 1: HATU (1.52 g, 4 mmol) 를 DCM (10 mL) 중 Boc-D-Glu-Ome (1.00 g, 3.64 mmol), N-히드록시아세트아미딘 (296 mg, 4 mmol) 및 DIPEA (1.87 mL, 10.9 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 30 분 동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 원하는 중간체를 수득한다. LC-MS B: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 380.29. 미정제 중간체를 디옥산 (10 mL) 에 용해하고, 80℃ 에서 밤새 교반한다. 물 (10 mL) 및 DCM (100 mL) 을 RM 에 첨가한 다음, 층을 분리하고 수성층을 DCM (2x 75 mL) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 10% 내지 20% EtOAc 로 용리, Rf = 0.12 (EtOAc/hept 1:9 중)), 메틸 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트 (952 mg, 72%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 362.25.
단계 2: C-19.1, 단계 2 에 대해 기재된 절차에 따라 메틸 (R)-2-아미노-4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트 HCl 염을 메틸 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트로부터 제조한다.
단계 3: C-2.1, 단계 1 에 대해 기재된 반응에 따라 메틸 (R)-2-((S)-2-((tert -부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트를 메틸 (R)-2-아미노-4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트 HCl 염 및 Boc-N-메틸-L-류신으로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 1.10 분; [M+H]+ = 489.22.
단계 4: NaH (216 mg, 5.65 mmol) 를 DMF (9 mL) 중 메틸 (R)-2-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-4-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트 (920 mg, 1.88 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가한다. 5 분 교반 후, MeI (0.469 mL, 7.53 mmol) 를 0℃ 용액에 첨가한 다음, 아이스 배쓰를 제거하고, RM 을 RT 에서 4 시간 동안 교반한다. LC/MS 에 의한 반응 제어는, 메틸화 동안 비누화가 또한 발생한다는 것을 보여준다 (SM 과 상이한 tR). 물 (15 mL) 및 TBME (20 mL) 를 RM 에 첨가한 다음, 층을 분리하고 수성층을 TBME (1x 20 mL) 로 세척한다. 수성층을 2 M HCl (10 mL) 로 처리하고, DCM (2x 20 mL) 으로 추출한다. 조합된 DCM 층을 염수 (10 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, 표제 화합물 C-20.1 (688 mg, 75%) 을 황색 오일로서 수득하여 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 489.24.
표 C-20 에 열거된 것은 C-20.1 에 대해 상기 기재된 4-단계 순서에 따라 제조된 빌딩 블록 C 이다. 메틸화 조건 동안 비누화가 일어나지 않는 경우, 에스테르를 카르복실산에 비누화하기 위한 추가의 단계를 첨가한다 (C- 5.1 의 단계 3 과 유사하게 MeOH 중 4 N NaOH).
표 C-20
Figure pct00138
*상업적으로 이용가능하지 않은 경우, 히드록시아세트이미드아미드는 그의 상응하는 니트릴로부터 표준 조건을 통해 합성된다.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 21
N -( N -( tert -부톡시카르보닐)- N -메틸-L-류실)- N,O -디메틸호모세린 (C-21.1)
단계 1: MeI (0.67 mL, 10.6 mmol) 를 DMF (30 mL) 중 Boc-D-호모세린 (2.0 g, 8.85 mmol) 및 K2CO3 (1.85g, 13.3 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 16 시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, tert-부틸 (R)-(2-옥소테트라히드로푸란-3-일)카르바메이트 (2.07 g, 116%) 를 옅은 황색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.60 분; 이온화 없음.
단계 2: TFA (3.29 mL, 43 mmol) 를 DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (R)-(2-옥소테트라히드로푸란-3-일)카르바메이트 (2.0 g, 8.6 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 6 시간 동안 교반한다. 휘발성 물질을 진공 하 제거하고, DCM (3x) 과 동시증발시켜, 미정제 (R)-3-아미노디히드로푸란-2(3H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (3.0 g, 160%) 를 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS 에 의해 생성물 형성이 검출될 수 없었고, SM 의 소실만이 이어진다.
단계 3: HATU (5.83 g, 15.3 mmol) 를 DMF (20 mL) 중 (R)-3-아미노디히드로푸란-2(3H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (3.00 g), Boc-N-메틸-L-류신 (3.70 g, 14.6 mmol) 및 DIPEA (7.16 mL, 41.8 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분할시키고, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시킨다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 50% EtOAc 로 용리), tert -부틸 메틸((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((R)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)펜탄-2-일)카르바메이트 (2.21 g, 75%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 329.28.
단계 4: 8 M NaOH 수용액 (1.7 mL, 13.5 mmol) 을 디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 메틸((S)-4-메틸-1-옥소-1-(((R)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일)아미노)펜탄-2-일)카르바메이트 (2.21 g, 6.73 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. RM 을 농축하여 건조시킨 후, 미정제물을 DCM 에 녹이고 2 N HCl 수용액 (pH 3) 으로 산성화한다. 층을 분리하고 수성층을 DCM (3x) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실호모세린 (2.40 g, 100%) 을 무색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. 락톤 개방 동안 에피머화가 발생하였다. LC-MS B: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 347.30.
단계 5: 미네랄 오일 (796 mg, 20.8 mmol) 중 NaH 60% 분산액을 DMF (50 mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실호모세린 (2.40 mg, 6.93 mmol) 의 RT 용액에 소량씩 첨가한 다음, MeI (1.74 mL, 27.7 mmol) 를 첨가하고, RT 에서 교반을 1 시간 동안 지속한다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분할시킨다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시킨다. FC 에 의해 정제하여 (100% EtOAc 로 용리), 메틸 N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)-N,O-디메틸호모세리네이트 (692 mg, 26%) 를 황색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 389.26.
단계 6: 8 M NaOH 수용액 (1.7 mL, 3.56 mmol) 을 디옥산 (20 mL) 중 메틸 N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)-N,O-디메틸호모세리네이트 (692 mg, 1.78 mmol, 1 eq) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. RM 을 농축하여 건조시킨 다음, 미정제물을 DCM 에 녹이고 2 N HCl 수용액 (pH 3) 으로 산성화한다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (3x) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, 표제 화합물 C-21.1 (750 mg, 112%) 을 무색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 375.32.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 22
( R )-2-(( S )-2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)- N ,4 - 디메틸펜탄아미도 )-3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판산 (C-22.1)
단계 1: 벤질 브로마이드 (4.71 mL, 38.8 mmol) 를 DMF (71 mL) 중 Boc-D-Asp-OMe (10.00 g, 38.8 mmol) 및 DIPEA (26.6 mL, 155 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 2 시간 동안 50℃ 로 가열한다. 용액을 RT 에 도달하게 한 다음, 물 및 Et2O 를 첨가하고, 층을 분리한다. 무기층을 Et2O (1x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 30% EtOAc 로 용리, Rf = 0.24 (EtOAc/hept 1:4 중)), 4-벤질 1-메틸 (tert-부톡시카르보닐)-D-아스파르테이트 (12.7 g, 97%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 337.96.
단계 2: 디옥산 (57.9 mL, 240 mmol) 중 4 M HCl 을 디옥산 (42.3 mL) 중 4-벤질 1-메틸 (tert-부톡시카르보닐)-D-아스파르테이트 (8.19 g, 24 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 RM 을 30 분 동안 50℃ 로 가열한다. 혼합물을 RT 에 도달하게 한 다음 농축하여, 황색 고체의 4-벤질 1-메틸 D-아스파르테이트 HCl-염 (6.90 g, 92%) 을 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.53 분; [M+H]+ = 238.30.
단계 3: HATU (10.38 g, 26.5 mmol) 를 MeCN (83 mL) 중 4-벤질 1-메틸 D-아스파르테이트 HCl-염 (6.84 g, 22.1 mmol), boc-N-메틸-L-류신 (5.58 g, 22.1 mmol) 및 DIPEA (19.9 mL, 110 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. 생성 혼합물을 RT 에서 10 분 동안 교반한다. 물 (135 mL) 및 DCM (315 mL) 을 RM 에 첨가한 다음, 층을 분리하고 무기층을 DCM 으로 추출한다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL) 로 세척하고, 상 분리기로 건조시키고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (0% 내지 40% EtOAc 로 용리), 4-벤질 1-메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실-D-아스파르테이트 (9.70 g, 94%) 를 황색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.10 분; [M+H]+ = 465.03.
단계 4: NaH (1.02 g, 26.5 mmol) 를 DMF (73 mL) 중 4-벤질 1-메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실-D-아스파르테이트 (4.53 g, 8.83 mmol) 및 MeI (2.22 mL, 35.3 mmol) 의 -20℃ 용액에 첨가한다. 생성 용액을 -20℃ 에서 15 분 동안 교반한 다음, 1 M HCl 수용액 (224 mL) 으로 켄칭하고, 이소프로필 아세테이트로 희석한다. 층을 분리하고 무기층을 이소프로필 아세테이트 (1x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 10% 내지 40% EtOAc 로 용리, Rf = 0.31 (EtOAc/hept 1:1 중)), 4-벤질 1-메틸 N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)-N-메틸-D-아스파르테이트 (3.9 g, 92%) 를 황색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 479.16.
단계 5: Pd/C (10%, 387 mg, 0.364 mmol) 를 MeOH (34 mL) 중 4-벤질 1-메틸 N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)-N-메틸-D-아스파르테이트 (3.89 g, 7.28 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 H2 atm 하에 RT 에서 1 시간 동안 교반한다. RM 을 여과하고 농축하여, (R)-3-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)-4-메톡시-4-옥소부탄산 (3.2 g, 114%) 을 무색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 389.33.
단계 6: PyBOP (1.73 g, 3.25 mmol) 를 DCM (2.8 mL) 중 (R)-3-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)-4-메톡시-4-옥소부탄산 (1.00 g, 2.5 mmol), 5-플루오로-N'-히드록시피콜린이미드아미드 (631 mg, 3.75 mmol) 및 DIPEA (1.28 mL, 7.49 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. 생성 RM 을 RT 에서 10 분 동안 교반한다. 용매를 진공 하 제거하고 잔류물을 디옥산 (2.8 mL) 에 재용해한다. 생성 혼합물을 3.5 시간 동안 100℃ 로, 그런 다음 밤새 90℃ 로 가열한다. 다음날 아침에, 가열을 추가 8 시간 동안 100℃ 로 증가시켰다. RM 을 RT 에 도달하게 한 후 진공 하 농축한 다음, 물 및 DCM 을 첨가한다. 층을 분리하고 무기층을 DCM (1x) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 상 분리기로 건조시키고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 10% 내지 50% EtOAc 로 용리, Rf = 0.36 (EtOAc/hept 1:1 중)), 메틸 (R)-2-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)-3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트 (931 g, 73%) 를 황색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 508.18.
단계 7: 4 M NaOH 용액 (3.70 mL, 14.8 mmol) 을 MeOH (15 mL) 중 메틸 (R)-2-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)-3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트 (1.50 g, 2.96 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 15 분 동안 교반한다. RM 을 DCM (50 mL) 으로 희석하고, 2 M HCl 용액 (20 mL) 으로 산성화한다. 층을 분리하고, 무기층을 DCM 으로 추출한다. 조합된 유기층을 염수 (30 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, 표제 화합물 C-22.1 (1.40 g, 96%) 을 황백색 발포체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 494.18.
( R )-2-(( S )-2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)- N ,4 - 디메틸펜탄아미도 )-3-(3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판산 (C-22.2)
단계 6 에서, 5-플루오로-N'-히드록시피콜린이미드아미드 대신 상업적으로 이용가능한 2,2,2-트리플루오로-N'-히드록시아세트이미드아미드를 사용하여, C-22.1 에 대해 기재된 7-단계 순서에 따라 표제 화합물을 제조한다. LC-MS B: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 467.11.
하기 표 C-22 에 열거된 것은 C-22.1 에 대해 상기 기재된 7-단계 순서에 따라 제조된 빌딩 블록 C 이다. 단계 6 에서, (R)-3-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)-4-메톡시-4-옥소부탄산 및 그의 상응하는 히드록시아세트이미드아미드가 사용된다. C-22.5 의 경우, 단계 1 에서 boc-D-Asp-OMe 대신 boc-D-Glu-OMe 를 사용하고 단계 6 에서 표 C-22 에서 개략적으로 나타낸 바와 같이 상응하는 히드록시아세트이미드아미드를 사용하여, C-22.1 과 유사하게 합성을 수행한다.
표 C-22
Figure pct00139
*상업적으로 이용가능하지 않은 경우, 히드록시아세트이미드아미드를 그의 상응하는 니트릴로부터 표준 조건을 통해 합성한다.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 C-23
2-(( S )-2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)- N ,4 - 디메틸펜탄아미도 )-3-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)프로판산 (C-23.1)
단계 1: NaH (1.02 g, 25.4 mmol) 를 THF (30 mL) 중 벤질 (tert -부톡시카르보닐)-L-세리네이트 (1.50 g, 5.08 mmol) 및 MeI (1.59 mL, 25.4 mmol) 의 0℃ 용액에 2 시간에 걸쳐 4 분량으로 첨가한다. 아이스 배쓰를 제거하고, RM 을 RT 에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨 다음, 물을 주의깊게 첨가한다 (강한 기체 발생). 혼합물을 Et2O 로 세척하고, 유기층을 폐기한다. 수층을 10% 시트르산 용액으로 산성화한 다음, EtOAc (2x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여, 2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)아크릴산 (1.178 g) 을 수득한다. 아세톤 (30 mL) 을 미정제 물질에 첨가한 후, K2CO3 (1.81 g, 13.08 mmol) 및 벤질 브로마이드 (1.04 mL, 8.72 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 50℃ 에서 50 분 동안 교반한 다음, 현탁액을 물로 희석하고, 부분적으로 농축하여 아세톤을 제거한 다음, EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 5% 내지 100% EtOAc 로 용리), 벤질 2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)아크릴레이트 (760 mg, 59%) 를 황색 오일로서 수득한다. LC-MS J: tR = 2.13 분; [M+H]+ = 이온화 없음.
단계 2: K2CO3 (378 mg, 3.78 mmol) 을 2-프로판올 (0.69 mL) 및 물 (61.8 μl, 3.43 mmol) 중 3,3-디플루오로피롤리딘 HCl (493 mg, 3.43 mmol) 의 용액에 첨가한 다음, 벤질 2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)아크릴레이트 (200 mg, 0.686 mmol) 를 첨가하고, 생성 RM 을 18 시간 동안 60℃ 로 가열한다. 용액을 농축한 다음, 포화 NaHCO3 용액 및 EtOAc 를 첨가한다. 유기층을 수집하고, 무기층을 EtOAc (2x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, 벤질 2-((tert -부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로파노에이트 (321 mg, 117%) 를 황색 오일로서 수득한다. LC-MS J: tR = 2.11 분; [M+H]+ = 399.20
단계 3: TFA (2.0 mL, 26.0 mmol) 를 DCM (2.0 mL) 중 벤질 2-((tert -부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로파노에이트 (0.140 g, 0.320 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 2 시간 동안 교반한다. 휘발성 물질을 진공 하 제거하고, 잔류물을 DCM (2x) 과 동시증발시켜, 벤질 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-(메틸아미노)프로파노에이트 TFA-염을 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
단계 4 및 5: C-1.1, 단계 3 및 4 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 Boc-N-메틸-L-류신 및 벤질 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-(메틸아미노)프로파노에이트 TFA-염으로부터 제조한다. LC-MS F: tR = 1.93 분; [M+H]+ = 436.20.
2-(( S )-2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)- N ,4 - 디메틸펜탄아미도 )-3-( 피롤리딘 -1-일)프로판산 (C-23.2)
단계 2 에서 하기 조건을 사용하여, C-23.1 에 대해 기재된 5-단계 순서에 따라 표제 화합물을 제조한다. 피롤리딘 (0.213 mL, 2.57 mmol) 을 EtOH (10 mL) 중 벤질 2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)아크릴레이트 (500 mg, 1.716 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 1.5 시간 동안 50℃ 로 가열한다. RM 을 농축하고 prep HPLC 에 의해 직접 정제하여, 원하는 중간체 (53 mg, 76%) 를 맑은 오일로서 수득한다. 단계 3 ~ 5 에 따라 (C-23.1 에 대해 기재된 바와 같음) 원하는 표적 화합물 C-23.2 를 수득한다. LC-MS J: tR = 1.69 분; [M+H]+ = 400.30
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 24
( R )-2-(( S )-2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)- N ,4 - 디메틸펜탄아미도 )-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판산 (C-24.1)
단계 1 에서 Boc-D-Glu-OMe 대신 Boc-D-Asp-OMe 를 사용하여, C-20.1 에 대해 기재된 4-단계 순서에 따라 표제 화합물을 제조한다. 대부분의 경우, 비누화 단계 (MeOH 중 4 N NaOH) 를 첨가한다. LC-MS A: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 475.23
표 C-24
Figure pct00140
*상업적으로 이용가능하지 않은 경우, 히드록시아세트이미드아미드를 그의 상응하는 니트릴로부터 표준 조건을 통해 합성한다.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 25
( R )-2-(( S )-2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)- N ,4 - 디메틸펜탄아미도 )-3-(3-메톡시이속사졸-5-일)프로판산 (C-25.1)
단계 1: 에틸 클로로포르메이트 (3.54 mL, 36.4 mmol) 를 THF (132 mL) 중 3-메톡시-1,2-옥사졸-5-카르복실산 (4.98 g, 33.1 mmol) 및 TEA (5.29 mL, 38.0 mmol) 의 0℃ 용액에 적가한다. RM 을 0℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 물 (53 mL) 중 NaBH4 (3.79 g, 99.2 mmol) 의 용액을 0℃ 에서 적가하고, 생성 RM 을 0℃ 에서 10 분 동안 교반한다. RM 을 RT 까지 가온시킨 다음, DCM 을 첨가하고, 2 개 층을 분리한다. 무기층을 DCM (2x) 으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (상 분리기로), 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 10% 내지 50% EtOAc 로 용리, Rf = 0.38 (hept./EtOAc 1:1 중)), (3-메톡시이속사졸-5-일)메탄올 (1.39 g, 33%) 을 무색 오일로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.39 분; [M+H]+ = 130.10.
단계 2: PBr3 (1.03 mL, 10.8 mmol) 을 Et2O (115 mL) 중 (3-메톡시이속사졸-5-일)메탄올 (1.39 g, 10.8 mmol) 의 0℃ 용액에 적가한다. 아이스 배쓰를 제거하고, 생성 RM 을 RT 에서 48 시간 동안 교반한다. RM 을 EtOAc 및 포화 Na2CO3 수용액으로 희석한다. 층을 분리하고 무기층을 EtOAc (1x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, 5-(브로모메틸)-3-메톡시이속사졸 (1.65 g, 80%) 을 약간 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS A: tR = 0.71 분; [M+H]+ = 이온화 없음.
단계 3: n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 6.03 mL, 9.53 mmol) 를 THF (74 mL) 중 (S)-2,5-디히드로-3,6-디메톡시-2-이소프로필피라진 (1.5 mL, 8.1 mmol) 의 -75℃ 용액에 적가한다. 생성 용액을 30 분 동안 교반한 다음, THF (60 mL) 중 5-(브로모메틸)-3-메톡시이속사졸 (1.64 g, 8.1 mmol) 의 용액을 적가하고, RM 을 -75℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한다. 1 M NH4Cl 수용액 (86 mL) 및 Et2O 를 RM 에 첨가하고, 2 개 층을 분리하고 무기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 20% 의 EtOAc 로 용리, Rf = 0.32 (hept./EtOAc 4:1 중)), 5-(((2R,5S)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진-2-일)메틸)-3-메톡시이속사졸 (1.30 g, 55%) 을 약간 황색 오일로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 296.24.
단계 4: 1 M HCl 수용액 (8.1 mL, 8.21 mmol) 을 MeCN (41.4 mL) 중 5-(((2R,5S)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진-2-일)메틸)-3-메톡시이속사졸 (1.31 g, 4.1 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. RM 을 RT 에서 30 분 동안 교반한 다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 pH= 9 까지 1 M NH3 수용액으로 처리한다. DCM 을 RM 에 첨가하고, 2 개 층을 분리한다. 무기층을 DCM (1x) 으로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고 (상 분리기로) 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (DCM (0.5% NH4OH 함유) 중 0 내지 2% MeOH 로 용리, Rf = 0.20 (DCM/MeOH/NH4OH 100:2:0.5 중)), 메틸 (R)-2-아미노-3-(3-메톡시이속사졸-5-일)프로파노에이트 (756 mg, 92%) 를 황색 오일로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.35 분; [M+H]+ = 201.34.
단계 5: HATU (1.648 g, 4.20 mmol) 를 MeCN (12.8 mL) 중 메틸 (R)-2-아미노-3-(3-메톡시이속사졸-5-일)프로파노에이트 (750 mg, 3.50 mmol), boc-N-메틸-L-류신 (886 mg, 3.5 mmol) 및 DIPEA (1.8 mL, 10.5 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. RM 을 RT 에서 10 분 동안 교반한 다음, 물 및 DCM 을 첨가하고, 층을 분리한다. 무기층을 DCM (1x) 으로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고 (상 분리기로) 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 10% 내지 40% EtOAc 로 용리, Rf=0.23 (hept./EtOAc 7:3 중)), 메틸 (R)-2-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-3-(3-메톡시이속사졸-5-일)프로파노에이트 (1.40 g, 94%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 428.19.
단계 6: NaH (376 mg, 9.82 mmol) 를 DMF (28 mL) 중 메틸 (R)-2-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-3-(3-메톡시이속사졸-5-일)프로파노에이트 (1.40 g, 3.27 mmol) 및 MeI (0.82 mL, 13.1 mmol) 의 -20℃ 용액에 첨가한다. RM 을 -20℃ 에서 11 분 동안 교반한 다음, RM 을 1 M HCl 수용액 (84 mL) 으로 켄칭한 후, Et2O 를 첨가한다. 층을 분리하고 무기층을 Et2O (1x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 5% 내지 40% 의 EtOAc 로 용리, Rf = 0.26 (hept/EtOAc 7:3 중)), 메틸 (R)-2-((S)-2-((tert -부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)-3-(3-메톡시이속사졸-5-일)프로파노에이트 (1.30 g, 90%) 를 황색 오일로서 수득한다. LC-MS A: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 442.20.
단계 7: 4 M NaOH 수용액 (28.8 mL, 114 mmol) 을 MeOH (41.2 mL) 중 메틸 (R)-2-((S)-2-((tert -부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)-3-(3-메톡시이속사졸-5-일)프로파노에이트 (1.303 g, 2.86 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. RM 을 50℃ 로 가열하고, 이 온도에서 10 분 동안 교반한 다음, RM 을 RT 에 도달하게 한다. 2 M HCl 수용액 (165 mL) 및 DCM (105 mL) 을 첨가하고, 층을 분리하고, 무기층을 DCM (1x) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 건조시키고 (상 분리기로) 농축하여, 표제 화합물 (1.20 g, 99%) 을 무색 오일로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 428.17.
( R )-2-(( S )-2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)- N ,4 - 디메틸펜탄아미도 )-3-(3-( tert -부틸)이속사졸-5-일)프로판산 (C-25.2)
단계 1 에서 3-메톡시-1,2-옥사졸-5-카르복실산 대신 3-tert-부틸-1,2-옥사졸-5-카르복실산을 사용하여, C-25.1 에 대해 기재된 7-단계 순서에 따라 표제 화합물을 제조한다. LC-MS A: tR = 1.14 분; [M+H]+ = 468.46.
( R )-2-(( S )-2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)- N ,4 - 디메틸펜탄아미도 )-3-(5-( tert -부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판산 (C-25.3)
단계 3 에서, 5-(브로모메틸)-3-메톡시이속사졸 대신 5-(tert-부틸)-3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸을 사용하여, 표제 화합물을 C-25.1 에 대해 기재된 단계 3 ~ 단계 7 에 따라 표제 화합물을 제조한다. LC-MS A: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 455.09.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 26
( R )-2-(( S )-2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)- N ,4 - 디메틸펜탄아미도 )-3-(4-페닐-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)프로판산 (26.1)
단계 1: 구리(II) 아세테이트 (66.5 mg, 0.348 mmol) 를 tBuOH/H2O 의 1:1 혼합물 (11.9 mL) 중 3-아지도-N-Boc-D-알라닌 메틸 에스테르 (850 mg, 3.48 mmol), 페닐아세틸렌 (0.39 mL, 3.48 mmol) 및 (+)-소듐 L-아스코르베이트 (141 mg, 0.696 mmol) 의 RT 용액에 첨가한 다음, RM 을 RT 에서 20 분 동안 교반한다. RM 을 DCM 및 염수로 희석하고, 층을 분리하고 유기층을 건조시키고 (상 분리기로) 농축하여, 메틸 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노에이트 (1.07 g, 89%) 를 약간 황색 고체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 347.19.
단계 2: 디옥산 (7.6 mL, 30.7 mmol) 중 4 M HCl 을 디옥산 (5.4 mL) 중 메틸 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노에이트 (1.06 g, 3.07 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. RM 을 30 분 동안 50℃ 로 가열한다. RM 을 RT 에 도달하게 한 다음, RM 을 농축하여 황색 고체의 메틸 (R)-2-아미노-3-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노에이트 디히드로클로라이드 (980 mg, 100%) 를 수득한다. LC-MS A: tR = 0.49 분; [M+H]+ = 247.28.
단계 3: HATU (1.437 g, 3.67 mmol) 를 MeCN (10.9 mL) 중 메틸 (R)-2-아미노-3-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노에이트 디히드로클로라이드 (975 mg, 3.05 mmol), boc-N-메틸-L-류신 (773 mg, 3.05 mmol) 및 DIPEA (2.61 mL, 15.3 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. RM 을 RT 에서 10 분 동안 교반한 다음, 물 및 DCM 을 첨가한다. 층을 분리하고, 무기층을 DCM (1x) 으로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고 (상 분리기로) 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 20% 내지 60% EtOAc 로 용리, Rf= 0.28 (EtOAc/hept 1:1 중)), 메틸 (R)-2-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-3-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노에이트 (1.90 g, 130%) 를 오렌지색 오일로서 수득한다. LC-MS A: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 474.17.
단계 4: NaH (381 mg, 9.95 mmol) 를 DMF (28.2 mL) 중 메틸 (R)-2-((S)-2-(tert(-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-4-메틸펜탄아미도)-3-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노에이트 (1.772 g, 3.32 mmol) 및 MeI (0.834 mL, 13.3 mmol) 의 -20℃ 용액에 첨가한다. RM 을 -20℃ 에서 17 분 동안 교반한 다음, 1 M HCl 수용액 (84.6 mL) 및 Et2O 로 켄칭한다. 층을 분리하고 무기층을 Et2O (1x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 60% EtOAc 로 용리, Rf = 0.52 (hept/EtOAc 4:6 중)), 메틸 (R)-2-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)-3-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노에이트 (612 mg, 39%) 를 황색 오일로서 수득한다. LC-MS A: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 488.19.
단계 5: 4 M NaOH 수용액 (10.3 mL, 40.7 mmol) 을 MeOH (14.4 mL) 중 메틸 (R)-2-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)-3-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노에이트 (607 mg, 1.02 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. RM 을 12 분 동안 50℃ 로 가열한 다음, RT 에 도달하게 한 후 2 M HCl 수용액 (59 mL) 및 DCM (35 mL) 을 첨가한다. 층을 분리하고, 무기층을 DCM (1x) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 건조시키고 (상 분리기로) 농축한다. prep HPLC (산성 조건) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (337 mg, 70%) 을 백색 발포체로서 수득한다. LC-MS A: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 474.18.
( R )-2-(( S )-2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)- N ,4 - 디메틸펜탄아미도 )-3-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)프로판산 (C-26.2)
단계 1 에서 페닐아세틸렌 대신 2-에티닐-5-플루오로피리딘을 사용하여, C-26.1 에 대해 기재된 5-단계 순서에 따라 표제 화합물을 제조한다. LC-MS A: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 493.36.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 27
N-(N-( tert - 부톡시카르보닐 )-N- 메틸 -L- 류실 )-O- 시클로헥실 -N- 메틸 -D-호모세린 (C-27.1)
단계 1: DMF (10 mL) 중 소듐 히드라이드 (오일 중 현탁액, 60%) (1017 mg, 26.5 mmol) 의 현탁액에 DMF (10 mL) 중 Boc-D-호모세린 (3000 mg, 13.3 mmol) 의 용액을 0℃ 에서 적가하고, 용액을 20 분 동안 교반한다. 이 용액에 테트라부틸암모늄 요오다이드 (49.5 mg, 0.133 mmol) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 3-브로모시클로헥센 (2 mL, 15.6 mmol) 을 첨가한다. 2 시간 동안 RT 에서 교반한 후, 소듐 요오다이드 (2010 mg, 13.3 mmol) 를 첨가하고 RM 을 RT 에서 밤새 교반한다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 2 개 상을 분리한다. 무기층을 EtOAc (2X) 로 더 추출한다. 조합된 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 농축하여 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(시클로헥스-2-엔-1-일)-D-호모세린 (3.06 g) 을 갈색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B. tR = 0.86 분; [M+H]+ = 300.33.
단계 2: 아르곤 하에, N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(시클로헥스-2-엔-1-일)-D-호모세린 (3060 mg, 10.2 mmol) 을 DCM (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 의 혼합물에 가용화한다. 이 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 트리메틸실릴디아조메탄 (헥산 중 약 10%, 약 0.6 mol/L) (21 mL, 12.3 mmol) 을 천천히 첨가한다. 용액을 1 시간 동안 RT 에서 교반한다. 용매를 제거하여 건조시킨다. 미정제 물질을 Isolute 상에 흡수시키고, 100:0 내지 60:40 의 헵탄/EtOAc 의 구배를 사용하여 FC 를 통해 정제하여, 0.9 g 의 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(시클로헥스-2-엔-1-일)-D-호모세리네이트를 옅은 황색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 314.34.
단계 3: N2 하에, 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(시클로헥스-2-엔-1-일)-D-호모세리네이트 (900 mg, 2.87 mmol) 를 MeOH (20 mL) 에서 용해하고; 용기를 N2/진공 (3x) 으로 퍼징한 후, 10% Pd/C (90 mg) 를 첨가한다. 추가 3 회 불활성화 후 H2 벌룬을 연결하고, RM 을 H2 분위기 하에 1 시간 동안 교반한다. 불균일 반응 혼합물을 유리 섬유 필터 상에서 여과한다 (메탄올/THF 로 세척). 그런 다음, 여과물을 감압 하에 농축하여 건조시켜, 0.82 g 의 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-시클로헥실-D-호모세리네이트를 무색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 316.37.
단계 4: 소듐 히드라이드 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (149 mg, 3.9 mmol) 를 아르곤 하에 DMF (8 mL) 중 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-시클로헥실-D-호모세리네이트 (820 mg, 2.6 mmol) 및 요오도메탄 (0.245 mL, 3.9 mmol) 의 RT 용액에 소량씩 첨가하고, 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. RM 을 물과 EtOAc 사이에 분할시킨다. 층을 분리하고, 무기층을 EtOAc (2x) 로 더 추출한다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발하여, 0.84 g 의 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-시클로헥실-N-메틸-D-호모세리네이트를 황색 오일로서 수득한다. 이 단계에서 정제는 없다. LC-MS B: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 330.37.
단계 5 ~ 7: C-18.1, 단계 2 ~ 4 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 무색 오일로서 Boc-N-메틸-L-류신 및 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-시클로헥실-N-메틸-D-호모세리네이트로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 443.44.
N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)-N-메틸-O-페닐-D-호모세린 (C-27.2)
단계 1: DMF (2 mL) 중 (R)-4-브로모-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]부탄산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.843 mmol) 의 용액에 RT 에서 페놀 (0.0786 mL, 0.885 mmol) 및 K2CO3 (349 mg, 2.53 mmol) 을 첨가한다. RM 을 60℃ RT 에서 1 시간 동안 교반한다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 2 개 상을 분리한다. 무기층을 EtOAc (2X) 로 더 추출한다. 조합된 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 농축한다. 미정제물을 isolute 상에 흡수시키고, 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (헵탄/EtOAc, 100/0 내지 50/50), tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-페닐-D-호모세리네이트를 옅은 황색 오일 (267 mg) 로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 352.32.
단계 2: 소듐 히드라이드 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (43.7 mg, 1.14 mmol) 를 아르곤 하에 DMF (5 mL) 중 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-페닐-D-호모세리네이트 (267 mg, 0.76 mmol) 및 요오도메탄 (0.0717 mL, 1.14 mmol) 의 RT 용액에 소량씩 첨가하고, 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. RM 을 물과 EtOAc 사이에 분할시킨다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발하여, tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-O-페닐-D-호모세리네이트 (226 mg) 를 연한 오렌지색 오일로서 수득한다. 이 단계에서 정제는 없다. LC-MS B: tR = 1.13 분; [M+H]+ = 366.31.
단계 3: TFA (0.474 mL, 6.18 mmol) 를 DCM (5 mL) 중 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-O-페닐-D-호모세리네이트 (226 mg, 0.618 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 RT 에서 6 시간 동안 교반한다. 휘발성 물질을 진공 하에 광범위하게 제거하고; 생성 잔류물을 DCM 에 다시 용해시켜 동시증발 공정을 추가 2 회 반복하여, 미정제 생성물 (266 mg) 을 (R)-1-카르복시-N-메틸-3-페녹시프로판-1-아미늄의 (1:1) 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염으로서, 갈색 오일로서 수득하여 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.44 분; [2M+H]+ = 419.36.
단계 4: 티오닐 클로라이드 (0.375 mL, 5.08 mmol) 를 rt 에서 MeOH (5 mL) 중 (R)-1-카르복시-N-메틸-3-페녹시프로판-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (266 mg, 1.27 mmol) 의 용액에 첨가한다. RM 을 60℃ 에서 16 시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고, DCM (3x) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하여, 미정제 메틸 N-메틸-O-페닐-D-호모세리네이트 (101 mg) 를 무색 오일로서 수득한다. 이 단계에서 정제는 없다. LC-MS B: tR = 0.54 분; [M+H]+ = 224.31.
단계 5&6: C-2.1, 단계 1 및 2 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 무색 오일로서 Boc-N-메틸-L-류신 및 메틸 N-메틸-O-페닐-D-호모세리네이트로부터 제조한다. LC-MS B: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 437.31.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 28
( RS )-N-(N-( tert - 부톡시카르보닐 )-N- 메틸 -L- 류실 )-N- 메틸 -O-(5- 메틸피라진 -2-일)호모세린 (C-28.1)
단계 1-3: C-18.2 에 대해 기재된 3 가지 첫 번째 반응의 순서로, 핵심 중간체 메틸 O-벤질-N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)-N-메틸-D-호모세리네이트를 FC 에 의해 정제한 후 (헵탄 중 0 내지 100% 의 EtOAc) 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.12 분; [M+H]+ = 465.38.
단계 4: N2 하에, 메틸 O-벤질-N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)-N-메틸-D-호모세리네이트 (5500 mg, 11.8 mmol) 를 MeOH (100 mL) 에 용해하고; 용기를 N2/진공 (3x) 으로 퍼징한 후 Pd(OH)2/C (20 중량%) (830 mg) 를 첨가한다. 추가 3 회 불활성화 후 H2 벌룬을 연결하고, RM 을 H2 분위기 하에 16 시간 동안 교반한다. 불균일 RM 을 유리 섬유 필터 상에서 여과한다 (메탄올/THF 로 세척). 그런 다음, 여과물을 감압 하에 농축하여 건조시켜, 4.36 g 의 메틸 N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)-N-메틸-D-호모세리네이트를 무색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 375.07.
단계 5: DIAD (0.194 mL, 0.966 mmol) 를 THF (30 mL) 중 2-히드록시-5-메틸피라진 (80 mg, 0.69 mmol), 메틸 N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)-N-메틸-D-호모세리네이트 (271 mg, 0.725 mmol), NEt3 (0.0962 mL, 0.69 mmol) 및 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (1.32 mmol/g) (787 mg, 1.04 mmol) 의 빙랭 현탁액에 적가한다. 생성 RM 을 RT 에서 1 시간 동안 교반한다. 중합체를 여과해낸다. 물을 여과물에 첨가하고, 생성 무기층을 EtO2 (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. FC 에 의해 정제하여 (헵탄 중 50% 내지 100% EtOAc), 에피머 메틸 (RS)-N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)-N-메틸-O-(5-메틸피라진-2-일)호모세리네이트 (376 mg) 의 혼합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.07 & 1.08 분; [M+H]+ = 467.47.
단계 6: 디옥산 (10 mL) 중 에피머 메틸 (RS)-N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)-N-메틸-O-(5-메틸피라진-2-일)호모세리네이트 (376 mg, 0.806 mmol) 의 혼합물에 NaOH 1M (1.6 mL, 1.61 mmol) 을 첨가한다. RM 을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반한 다음; 이를 RT 로 되돌리고 0.5 ml 의 포화 NH4Cl 용액으로 처리한다. 생성 혼합물을 농축하여 건조시킨다. 미정제 잔류물을 DCM 과 물 사이에 분할시키고, DCM 층을 수집한다. 무기층을 몇 방울의 2N HCl 수용액 (pH ~ 3 까지 낮춤) 으로 산성화하고, DCM (3x) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 산성화된 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고 감압 하 농축하여 표제 화합물 (RS)-N-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)-N-메틸-O-(5-메틸피라진-2-일)호모세린 (C-28.1) 을 무색 오일 (334 mg) 로서 수득하여 이를 그 자체로 다음 단계에서 사용한다. LC-MS B: tR = 0.94 & 0.95 분; [M+H]+ = 453.47.
( RS )-N-(N-( tert - 부톡시카르보닐 )-N- 메틸 -L- 류실 )-O-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-N- 메틸호모세린 (C-28.2)
단계 5 에서 2-히드록시-5-메틸피라진 대신 상업적으로 이용가능한 2-메톡시-4-피리디놀을 사용하여, C-28.1 에 대해 기재된 6-단계 순서에 따라 표제 화합물을 제조하여, C-28.2 를 구별할 수 없는 에피머의 혼합물의 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.76 분; [M+H]+ = 468.47.
빌딩 블록 C 의 합성을 위한 일반적 방법 29
(R)-2-((S)-2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)- N,4 - 디메틸펜탄아미도 )-3,3-디메틸부탄산 (C-29.1)
단계 1: 디옥산 (20 mL) 중 3-메틸-D-발린 메틸 에스테르 (1080 mg, 7.14 mmol) 의 담황색 용액에 NaOH 1 M (14.3 mL, 14.3 mmol) 을 첨가한다. 그런 다음, 생성 혼합물을 Boc2O (1.84 mL, 7.85 mmol) 로 처리하고, 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 포화 NH4Cl 수용액과 DCM 사이에 분할시킨다. 무기층을 DCM (2x) 으로 더 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 감압 하 농축한다. 미정제 잔류물을 MeCN 에 재용해하고 헵탄으로 세척한 다음, Et2O 과 동시증발시켜, 메틸 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노에이트를 무색 오일 (1.08 g) 로서 수득한다. 이 단계에서 추가 정제는 없다. LC-MS B: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 246.22 & [2M+H]+ = 491.27.
단계 2: 소듐 히드라이드 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (253 mg, 6.6 mmol) 를 RT 에서 아르곤 하에 DMF (17 mL) 중 메틸 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노에이트 (1080 mg, 4.4 mmol) 및 요오도메탄 (0.415 mL, 6.6 mmol) 의 용액에 소량씩 첨가한다. 생성 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반한다. 포화 수성 NH4Cl 을 주의깊게 첨가하여 RM 을 켄칭하고, 수성층을 EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기 추출물을 포화 티오술페이트 수용액, 그런 다음 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하 증발시켜, 메틸 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3,3-디메틸부타노에이트 (1.58 g) 를 황색 액체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 260.23.
단계 3-5: C-18.1, 단계 2 ~ 4 에 대해 기재된 반응의 순서에 따라 표제 화합물을 황백색 고체로서 Boc-N-메틸-L-류신 및 메틸 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3,3-디메틸부타노에이트로부터 제조하고; FC 에 의해 정제한다 (헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc, ELSD 로 모니터링). LC-MS B: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 373.32.
(R)-2-((S)-2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)- N,4 - 디메틸펜탄아미도 )-4- 페닐부탄산 (C-29.2)
단계 1 에서 3-메틸-D-발린 메틸 에스테르 대신 상업적으로 이용가능한 에틸 (R)-2-아미노-4-페닐부타노에이트 히드로클로라이드로부터 시작하여, C-29.1 에 대해 기재된 5-단계 순서에 따라 표제 화합물을 제조하여, C-29.2 를 황색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 421.38.
빌딩 블록 D
O - 벤질 - N -( tert - 부톡시카르보닐 )- N - 메틸세린 (D1-1.1)
단계 1: 파라포름알데히드 (579 mg, 4.5 mmol) 를 PhMe (9 mL) 중 Boc-D-Ser-(Bzl)-OH (271 mg, 0.9 mmol) 및 pTsOH (15.8 mg, 0.09 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 딘 스타크 장치에서 밤새 환류한다. 혼합물을 수성 NaHCO3 으로 세척하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 감압 하 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 70% EtOAc 로 용리), tert-부틸 (R)-4-((벤질옥시)메틸)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (178 mg, 65%) 를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 308.09.
단계 2: TFA (2.0 mL, 26.1 mmol) 를 CHCl3 (3 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-((벤질옥시)메틸)-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (179 mg, 0.581 mmol) 및 트리에틸실란 (0.5 mL, 3.1 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 3 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 TBME 에 재용해하고, 수성 NaHCO3 으로 추출한다. 수성층을 1 N HCl 을 사용하여 pH 3 로 산성화하고, TBME 로 추출한다. 유기층을을 농축하여 O-벤질-N-메틸-DL-세린을 백색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.43 분; [M+H]+ =210.34.
단계 3: 디-tert-부틸 디카르보네이트 (128 mg, 0.581 mmol) 를 THF (6 mL) 중 O-벤질-N-메틸-D-세린 (122 mg, 0.581 mmol) 및 TEA (0.404 mL, 2.9 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 밤새 교반한다. 혼합물을 농축하고, 잔류물에 TBME 및 물을 첨가한다. 층을 분리하고, 수성층을 10% 시트르산으로 산성화한다 (pH 5). 수성층을 TBME (3x) 로 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, 표제 화합물 D1-1.1 (136 mg, 76%) 을 점성 황색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 310.17. 라세미화가 이러한 합성 단계 동안 또는 이전 단계에서 발생하는지 여부는 결정되지 않았다. 라세미 혼합물을 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
하기 표 D1-1 에 열거된 것은 D1-1.1 에 대해 상기 기재된 순서와 유사하게 상응하는 출발 물질로부터 제조되는 빌딩 블록 D1 이다.
표 D1-1
Figure pct00141
N -(((9 H -플루오렌-9-일)옥시)카르보닐)- N -(3,3-디메틸부틸)글리신 (D1-2.1)
단계 1: 딘 스타크 장치에서, pTsOH (65.3 mg, 0.336 mmol) 를 PhMe (60 mL) 중 Fmoc-Gly-OH (1.0 g, 3.36 mmol) 및 3,3-디메틸부티르알데히드 (0.489 mL, 3.7 mmol) 의 RT 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼탁한 혼합물을 110℃ 에서 4 시간 동안 환류한다. RT 로 냉각한 후 RM 을 EtOAc 로 희석하고, 생성물을 포화 수성 NaHCO3 (2x) 으로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, (9H-플루오렌-9-일)메틸 2-네오펜틸-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 옅은 황색 고체 (0.99 g, 78%) 로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 1.13 분; [M+H]+ = 380.19.
단계 2: TFA (4.94 mL, 64.6 mmol) 를 DCM (13 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸 2-네오펜틸-5-옥소옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (980 mg, 2.58 mmol) 및 트리에틸실란 (1.25 mL, 7.75 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 RT 에서 밤새 교반한다. RM 을 DCM 으로 희석하고, 물 (2x) 로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (0.5% AcOH 및 hept 중 0% 내지 50% EtOAc 로 용리), 표제 화합물 D1-2.1 (866 mg, 88%) 을 무색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.05 분; [M+H]+ = 382.18.
하기 표 D1-2 에 열거된 것은 D1-2.1 에 대해 상기 기재된 순서와 유사하게 상응하는 출발 물질로부터 제조되는 빌딩 블록 D (Fmoc-보호됨) 이다. 단계 2 에서, 일부 경우 트리에틸실란은 생략된다.
표 D1-2
Figure pct00142
N -(((9 H -플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)- N -페네틸글리신 (D1-2.4)
단계 1: TEA (1.67 mL, 12 mmol) 를 MeOH (40 mL) 중 페닐아세트알데히드 (0.78 mL, 6 mmol) 및 글리신 tert-부틸 에스테르 HCl-염 (1.0 g, 6 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. RT 에서 1 시간 후, NaBH(OAc)3 (2.68 g, 12 mmol) 을 첨가하고, RM 을 RT 에서 밤새 교반한다. RM 을 여과하고 농축하고, EtOAc 와 수성 NaHCO3 사이에 분할시킨다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc 로 추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 50% EtOAc 로 용리), tert-부틸 페네틸글리시네이트 (0.193 g, 14%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS D tR = 0.63 분; [M+H]+ = 236.45.
단계 2: N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐옥시)숙신이미드 (417 mg, 1.23 mmol) 를 디옥산 (5 mL) 및 물 (3 mL) 중 tert-부틸 페네틸글리시네이트 (193 mg, 0.82 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (261 mg, 2.46 mmol) 의 RT 현탁액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 밤새 교반한다. 디옥산을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 와 물 사이에 분할시킨다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, tert-부틸 N-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-N-페네틸글리시네이트 (0.484 g, 129%) 를 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS D tR = 1.34 분; [M+H]+ = 458.29.
단계 3: TFA (0.4 mL, 5.05 mmol) 를 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 N-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-N-페네틸글리시네이트 (484 mg, 0.505 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가하고, 생성 RM 을 RT 에서 밤새 교반한다. 혼합물을 농축하고, 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (DCM / MeOH 19:1 로 용리), 표제 화합물 D1-2.4 (0.266 g, 131%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS D tR = 1.09 분; [M+H]+ = 402.17.
하기 표 D1-2 에 열거된 것은 D1-2.4 에 대해 상기 기재된 순서와 유사하게 상응하는 출발 물질로부터 제조되는 빌딩 블록 D (Fmoc-보호됨) 이다.
표 D1-2
1-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)시클로부탄-1- 카르복실산은 상업적으로 이용가능하며 D1-3.0 으로 축약된다.
2-(( tert -부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-시클로펜틸프로판산 (D1-4.1)
NaH (187 mg, 4.88 mmol) 를 THF (8 mL) 중 2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3-시클로펜틸프로판산 (432 mg, 1.63 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가한 다음, MeI (0.51 mL, 8.13 mmol) 를 첨가하고, 10 시간 동안 교반하면서 RM 이 RT 에 도달하게 한다. RM 을 H2O 로 켄칭하고 EtOAc 로 추출하여, 표제 화합물 D1-4.1 (318 mg, 72%) 을 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 272.30.
하기 표 D1-4 에 열거된 것은 D1-4.1 에 대해 상기 기재된 방법과 유사하게 상응하는 출발 물질로부터 제조되는 빌딩 블록 D1 이다.
표 D1-4
Figure pct00144
(S)-2-( tert -부톡시카르보닐-메틸-아미노)-3-시클로펜틸-프로피온산 (D2-1.1)
NaH (914 mg, 22.9 mmol) 를 THF (32 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로펜틸프로판산 (2.0 g, 7.62 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가한다. 5 분 후, MeI (1.9 mL, 30.5 mmol) 를 첨가하고, 아이스 배쓰를 제거하고 혼합물을 RT 에서 밤새 교반한다. 반응을 DCM (100 mL) 으로 희석하고, 2 M 수성 HCl (27 mL --> pH=1) 으로 켄칭한다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2x 100 mL) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, 표제 화합물 (2.28 g, 110%) 을 오렌지색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 272.30.
하기 표 D2-1 에 열거된 것은 D2-1.1 에 대해 상기 기재된 방법과 유사하게 상응하는 출발 물질로부터 제조되는 빌딩 블록 D2 이다.
표 D2-1
Figure pct00145
(S)-2-(( tert - 부톡시카르보닐 )( 메틸 )아미노)-3- 시클로부틸프로판산 (D2-2.1)
단계 1: 시트르산을 H2O 중 Boc-Ala(베타-시클로부틸)-OH 디이소프로필아민 (1.0 g, 2.84 mmol) 의 RT 용액에 첨가하여 pH 를 4로 낮춘 다음, 유리 카르복실산을 DCM (3x) 으로 추출하여, Boc-Ala(베타-시클로부틸)-OH (692 mg, 2.84 mmol) 를 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
단계 2: NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 341 mg, 8.53 mmol) 를 THF (10 mL) 중 Boc-Ala(베타-시클로부틸)-OH (692 mg, 2.84 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가한 후, MeI (1.43 mL, 22.8 mmol) 를 적가한다. 생성 혼합물을 RT 에서 18 시간 동안교반한다. RM 을 물로 켄칭하고, TBME (3x) 으로 추출한다. 수성층을 시트르산을 사용하여 pH 4 로 산성화하고, EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 EtOAc 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, D2-2.1 (801 mg, 109%) 을 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 258.08.
N -((알릴옥시)카르보닐)- N -메틸-L-류신 (D2-3.1)
단계 1: 디옥산 (11 mL, 44 mmol) 중 4 M HCl 을 DCM (20 mL) 중 Boc-N-Me-Leu-OH (2.78 g, 11 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반한다. RM 을 농축하여 (S)-4-메틸-2-메틸아미노-펜탄산 (2.14 g) 을 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
단계 2: 알릴 클로로포르메이트 (1.27 mL, 11.6 mmol) 를 디옥산/H2O 3/5 (48 mL) 중 (S)-4-메틸-2-메틸아미노-펜탄산 (1.59 g, 11 mmol) 및 Na2CO3 (4.08 g, 38.5 mmol)에 첨가한다. 혼합물을 RT 에서 밤새 교반한 다음, RM 을 EtOAc 로 희석하고 2 M 수성 HCl 을 사용하여 pH 2 로 산성화한다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여, D2-3.1 (2.5 g, 99%) 을 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 230.43.
중간체
벤질 (2-( tert- 부톡시)에틸)글리시네이트 (IM-1.1)
MeCN (2 mL) 중 벤질 브로모아세테이트 (0.165 mL, 1 mmol) 의 용액을 MeCN (3 mL) 중 2-(tert-부톡시)에탄-1-아민 (493 mg, 4 mmol) 의 RT 용액에 적가하고, RM 을 RT 에서 50 분 동안 교반한다. 침전물을 여과해내고, 여과물을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하여, IM -1.1 (214 mg, 81%) 을 무색 오일로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 266.25.
하기 표 IM-1 에 열거된 것은 IM -1.1 에 대해 상기 기재된 방법과 유사하게 상응하는 출발 물질로부터 제조되는 중간체이다.
표 IM -1
Figure pct00146
Figure pct00147
벤질 ( S )-(( 테트라히드로 -2 H -피란-2-일) 메틸 ) 글리시네이트 ( IM -2.1)
단계 1: NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 2.41 g, 60.1 mmol) 를 THF (300 mL) 중 테트라히드로피란-2-메탄올 (6.0 g, 50.1 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가한다. RM 을 RT 로 가온하고, 30 분 동안 교반 후, 벤질 브로마이드 (7.29 mL, 60.1 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 RT 에서 밤새 교반한다. 포화 수성 NH4Cl 을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept/EtOAc 1:0 → 9:1), rac-2-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란 (10.3 g, 100%) 을 무색 오일로서 수득한다.
단계 2: 키랄 분리로 (R)-2-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란 및 (S)-2-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란을 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. 배열은 광학 회전에 의해 지정된다.
단계 3: 10% Pd/C (2.54 g, 2.39 mmol) 를 MeOH (100 mL) 중 (S)-2-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란 (4.92 g, 23.9 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 H2 atm 하에 RT 에서 3 시간 동안 교반한다. RM 을 여과하고, 여과물을 감압 하 농축한다. 쿠겔로르 증류 (Kugelrohrdestillation) 에 의한 정제로, (S)-(테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 (2.54 g, 92%) 을 무색 오일로서 수득한다.
단계 4: 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (7.54 g, 33 mmol) 를 DCM (45 mL) 중 H-Gly-OBzl HCl (6.11 g, 30 mmol) 및 TEA (8.77 mL, 63 mmol) 의 0℃ 용액에 소량씩 첨가한다. 혼합물을 RT 로 가온하고 1 시간 동안 교반한다. RM 을 농축한 다음, EtOAc 및 물을 잔류물에 첨가한다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc 로 추출한다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept/EtOAc 0:1 → 1:1), 벤질 ((2-니트로페닐)술포닐)글리시네이트 (10.56 g, 100%) 를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 351.26.
단계 5: DIAD (1 mL, 5 mmol) 를 THF (50 mL) 중 벤질 ((2-니트로페닐)술포닐)글리시네이트 (1.75 g, 5 mmol), (S)-2-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란 (639 mg, 5.5 mmol) 및 PPh3 (1.66 g, 6 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 1 시간 동안 교반한다. RM 을 농축하고, prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하여, (S)-N-(2-(N-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)술파모일)페닐)-N-옥소히드록실암모늄 (2.1 g, 94%) 을 담갈색 오일로서 수득한다. LC-MS I: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 449.12.
단계 6: 티오페놀 (0.681 mL, 6.56 mmol) 을 DMF (25 mL) 중 (S)-N-(2-(N-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)술파모일)페닐)-N-옥소히드록실암모늄 (2.10 g, 4.69 mmol) 및 K2CO3 (992 mg, 7.03 mmol) 의 RT 현탁액에 첨가한다. RM 을 RT 에서 1 시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과해내고, 여과물을 농축하고 prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, IM -2.1 (976 mg, 79%) 을 무색 오일로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 264.22.
하기 표 IM-2 에 열거된 것은 IM -2.1 에 대해 기재된 순서와 유사하게 제조되는 중간체이다.
표 IM -2
Figure pct00148
메틸 메틸-D-페닐알라니네이트 (IM-3.1).
단계 1: NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 265 mg, 6.92 mmol) 를 DMF (8 mL) 중 Boc-D-Phe-OH (458 mg, 1.73 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가한 다음, MeI (0.05 mL, 0.8 mmol) 를 첨가하고, RM 을 밤새 RT 로 가온한다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여, 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-D-페닐알라니네이트를 수득한다.
단계 2: 디옥산 (0.24 mL, 0.682 mmol) 중 4 M HCl 을 DCM (3 mL) 중 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-D-페닐알라니네이트 (200 mg, 0.682 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.46 분; [M+H]+ = 194.21.
하기 표 IM-3 에 열거된 것은 IM -3.1 에 대해 상기 기재된 순서와 유사하게 상응하는 출발 물질로부터 제조되는 중간체이다.
표 IM -3
Figure pct00149
3,3-디플루오로-1-메틸아미노-시클로부탄카르복실산 메틸 에스테르 (IM-4.1)
단계 1: Et2O (0.27 mL, 0.54 mmol) 중 2.0 M (트리메틸실릴)디아조메탄을 MeOH (1 mL) 중 1-{[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노}-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (100 mg, 0.36 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가한다. RM 을 RT 로 가온하고, 교반을 6 시간 동안 지속한다. RM 을 농축하고 FC 에 의해 정제하여 (hept/EtOAc 4:1), 메틸 1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트 (52 mg, 52%) 를 맑은 오일로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 280.25.
단계 2: IM -3.1, 단계 2 에서 기재된 절차에 따라 표제 화합물 IM - 4.1 을 메틸 1-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트로부터 제조한다. LC-MS I: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 180.31.
2((2-니트로벤젠)술폰아미도)아세트산 ( IM -5.1)
2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (5.71 g, 25 mmol) 를 H2O (20 mL) 중 글리신 (1.89 g, 25 mmol) 및 32% 수성 NaOH (5 mL, 50 mmol) 의 60℃ 용액에 소량씩 첨가한다. 첨가가 완료된 후, RM 을 30 분 동안 60℃ 에서 교반한 후, 0℃ 로 냉각시킨다. 혼합물을 농축 HCl 을 사용하여 pH 1 로 산성화하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 단리하여, IM -5.1 (4.34 g, 67%) 을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.6 분; [M+H]+ = 261.25.
상업적으로 이용가능한 술포닐클로라이드
표 SCI
Figure pct00150
Figure pct00151
카르복실산 기를 가지는 마크로사이클의 합성
( 9 S ,13 S ,19a R ,22 R )-22- 벤질 -13-이소부틸-12- 메틸 -7,11,14,20-테트라옥소-7,8,9,10,11,12,13,14,17,18,19,19a,20,21,22,23-헥사데카히드로-16 H -피리도[2',1':6,7][1] 옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데시노[17,16-c]퀴놀린-9-카르복실산 (MC-COOH-1)
Figure pct00152
단계 1: HATU (4.12 g, 10.3 mmol) 를 DMF (100 mL) 중 B-1.14 (5.0 g, 10.3 mmol), C-2.2 (3.67 g, 10.3 mmol) 및 DIPEA (5.29 mL, 30.9 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. 생성 혼합물을 RT 에서 10 분 동안 교반한 다음, 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분할시킨다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켜, 3-[(R)-2-({(R)-1-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-4-메틸-펜타노일]-피페리딘-2-카르보닐}-아미노)-3-페닐-프로폭시]-퀴놀린-4-카르복실산 벤질 에스테르 (8.78 g, 114%) 를 백색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS I: tR = 1.43 분; [M+H]+ = 751.46.
단계 2: EtOH (100 mL) 중 3-[(R)-2-({(R)-1-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-4-메틸-펜타노일]-피페리딘-2-카르보닐}-아미노)-3-페닐-프로폭시]-퀴놀린-4-카르복실산 벤질 에스테르 (8.79 g, 11.3 mmol) 의 RT 용액을 N2 (3x) 로 소거/퍼징한 후, Pd/C (604 mg, 0.567 mmol) 를 첨가한다. RM 을 H2 (3x) 로 소거/퍼징하고, H2 atm 하에 18 시간 동안 교반한다. RM 을 여고하고, 필터 케이크를 EtOH 로 헹군다. 여과물을 농축하여 3-[(R)-2-({(R)-1-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-4-메틸-펜타노일]-피페리딘-2-카르보닐}-아미노)-3-페닐-프로폭시]-퀴놀린-4-카르복실산 (7.81 g, 104%) 을 황백색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS I: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 661.20.
단계 3: 벤질 브로마이드 (3.46 mL, 28.6 mmol) 를 DMF (60 mL) 중 Fmoc-L-아스파르트산 베타-tert-부틸 에스테르 (10.0 g, 23.8 mmol) 및 KHCO3 (2.65 g, 26.2 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 RT 에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고, 잔류물에 EtOAc 및 물을 첨가한다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-숙신산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르 (12.21 g, 102%) 를 백색 분말로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 1.19 분; [M+H]+ = 502.28.
단계 4: 피페리딘 (11.8 mL, 118 mmol) 을 DCM (150 mL) 중 (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-숙신산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르 (12.21 g, 23.6 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. 생성 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 40℃ 에서 진공 하 농축하여 백색 고체를 수득하고, 이를 hept 로 분말화한다. 고체를 여과해내고, FC 에 의해 정제하여 (hept 중 10% 내지 100% EtOAc 로 용리), (S)-2-아미노-숙신산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르 (5.44 g, 82%) 를 황색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 280.36.
단계 5: HATU (3.61 g, 9.03 mmol) 를 DMF (100 mL) 중 3-[(R)-2-({(R)-1-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-4-메틸-펜타노일]-피페리딘-2-카르보닐}-아미노)-3-페닐-프로폭시]-퀴놀린-4-카르복실산 (6.63 g, 9.03 mmol), (S)-2-아미노-숙신산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르 (2.55 g, 9.03 mmol) 및 DIPEA (4.64 mL, 27.1 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. 생성 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분할시킨다. 층을 분리하고, EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켜, (S)-2-({3-[(R)-2-({(R)-1-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-4-메틸-펜타노일]-피페리딘-2-카르보닐}-아미노)-3-페닐-프로폭시]-퀴놀린-4-카르보닐}-아미노)-숙신산 1-벤질 에스테르 4-tert -부틸 에스테르 (7.54 g) 를 핑크색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS I: tR = 1.44 분; [M+H]+ = 922.70.
단계 6: TFA (69.1 mL, 897 mmol) 를 DCM (150 mL) 중 (S)-2-({3-[(R)-2-({(R)-1-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-4-메틸-펜타노일]-피페리딘-2-카르보닐}-아미노)-3-페닐-프로폭시]-퀴놀린-4-카르보닐}-아미노)-숙신산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르 (7.54 g, 5.64 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. 생성 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 농축하고 DCM (2x) 과 동시증발시킨다. 잔류물을 DMF (100 mL) 에 녹이고, 용액에 DIPEA (7.72 mL, 45.1 mmol) 및 HATU (2.57 g, 6.77 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분할시킨다. 층을 분리하고, EtOAc (2x) 로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 물 (2x) 및 염수 (2x) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시킨다. FC 에 의해 정제하여 (100% EtOAc 로 용리), 벤질 (9S,13S,19aR,22R)-22-벤질-13-이소부틸-12-메틸-7,11,14,20-테트라옥소-7,8,9,10,11,12,13,14,17,18,19,19a,20,21,22,23-헥사데카히드로-16H-피리도[2',1':6,7][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데시노[17,16-c]퀴놀린-9-카르복실레이트 (2.45 g, 58%) 를 핑크색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 1.20 분; [M+H]+ = 748.48.
단계 7: EtOH (25 mL) 중 벤질 (9S,13S,19aR,22R)-22-벤질-13-이소부틸-12-메틸-7,11,14,20-테트라옥소-7,8,9,10,11,12,13,14,17,18,19,19a,20,21,22,23-헥사데카히드로-16H-피리도[2',1':6,7][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데시노[17,16-c]퀴놀린-9-카르복실레이트 (2.45 g, 2.95 mmol) 의 현탁액을 H2 (3x) 로 소거/퍼징한 후, Pd/C (157 mg, 0.147 mmol) 를 첨가한다. RM 을 H2 (3x)로 소거/퍼징하고, H2 atm 하에 24 시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOH 로 헹군다. 여과물을 농축하고 FC 에 의해 정제하여 (DCM 중 4% MeOH 로 용리), 표제 화합물 (1.57 g, 81%) 을 황백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.54 분; [M+H]+ = 658.42.
하기 표 MC-COOH-A 에 열거된 것은 MC - COOH -1 에 대해 상기 기재된 7-단계 순서와 유사하게 상응하는 출발 물질로부터 제조되는 카르복실산이다.
표 MC - COOH -A
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
( 7R,13S,17S )-7- 벤질 -11-(3,3- 디메틸부틸 )-13-이소부틸-14- 메틸 -9,12,15,19- 테트라옥소 -6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19-테트라데카히드로-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-17-카르복실산 (MC-COOH-8)
Figure pct00160
고체상 합성에 대한 일반적 방법에 따라 합성을 수행한다. 왕 (Wang) 수지 (153 mg, 0.135 mmol) 를 DMF (5 mL) 중에서 1 시간 동안 부풀어 오르게 한다. 용매를 배출시키고, 수지를 DMF (3 mL) 중 Fmoc -Asp( OAll )-OH (272 mg, 0.675 mmol), TBTU (214 mg, 0.648 mmol), DIPEA (0.236 mL, 1.35 mmol) 의 용액으로 3 시간 동안 처리한다. DMF (3 mL) 피페리딘 20% 용액으로 수지 (2 x 5 분) 를 처리하여 Fmoc 탈보호를 수행한다. 여과 후, 수지를 DMF (3 x 4 mL) 및 DCM (3 x 4 mL) 으로 세척한다. 수지를 DMF (3 mL) 중 B-산-4 (394 mg, 0.675 mmol), TBTU (214 mg, 0.648 mmol), HOBt (103 mg, 0.675 mmol) 및 DIPEA (0.236 mL, 1.35 mmol) 의 용액으로 3 시간 동안 처리한다. 여과 후 수지를 DMF (3 x 4 mL) 및 DCM (3 x 4 mL) 으로 세척한다. DMF (3 mL) 중 피페리딘 20% 용액으로 수지 (2 x 5 분) 를 처리하여 Fmoc 탈보호를 수행한다. 여과 후, 수지를 DMF (3 x 4 mL) 및 DCM (3 x 4 mL) 으로 세척한다. 그런 다음, 수지를 DMF (3 mL) 중 D1-2.1 (257 mg, 0.675 mmol), TBTU (214 mg, 0.648 mmol), HOBt (103 mg, 0.675 mmol) 및 DIPEA (0.236 mL, 1.35 mmol) 의 용액으로 3 시간 동안 처리한다. 여과 후, 수지를 DMF (3 x 4 mL) 및 DCM (3 x 4 mL) 으로 세척한다. DMF (3 mL) 중 피페리딘 20% 용액으로 수지 (2 x 5 분) 를 처리하여 Fmoc 탈보호를 수행한다. 여과 후, 수지를 DMF (3 x 4 mL) 및 DCM (3 x 4 mL) 으로 세척한다. 그런 다음, 수지를 DMF (3 mL) 중 Fmoc - NMeLeu -OH (253 mg, 0.675 mmol), TBTU (214 mg, 0.648 mmol), HOBt (103 mg, 0.675 mmol) 및 DIPEA (0.236 ml, 1.35 mmol) 의 용액으로 3 시간 동안 처리한다. 여과 후, 수지를 DMF (3 x 4 mL) 및 DCM (3 x 4 mL) 으로 세척한다. 피페리딘/ DBU/ DMF (1/1/48) 의 용액 (2 x 3 mL x 5 분) 으로 수지 (2 x 5 분) 를 처리하여 Fmoc 탈보호를 수행한다. 여과 후, 수지를 DMF (3 x 4 mL) 및 DCM (3 x 4 mL) 으로 세척한다. 그런 다음, 수지를 THF 중 Pd(PPh3)4 (78 mg, 0.0675 mmol) 및 1,3-디메틸바르비투르산 (106 mg, 0.675 mmol) 의 용액으로 10 시간 동안 처리한다. 여과 후, 수지를 DMF 중 0.5% DIPEA 의 용액 (4 x 3 mL) 및 DMF 중 0.5% 소듐 디에틸디티오카르바메이트의 용액 (4 x 3 mL) 으로 연속적으로 세척하고, 마지막으로 DMF (4 x 3 mL) 로 세척한다. DMF/DCM (2 mL) 중 펜타플루오로페닐 디페닐포스피네이트 (104 mg, 0.27 mmol) 의 용액으로 5 시간 동안 수지를 처리하여 선형 펩티드의 고리화를 수행한다. 마지막으로, 마크로사이클을 2 시간 동안 DCM (1/1, 3 mL) 중 TFA 의 용액을 사용하여 수지로부터 절단한다. prep. HPLC (산성) 에 의해 미정제 혼합물을 정제한 후, 표제 화합물 MC - COOH -8 (22 mg, 26%) 을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS D tR = 1.03 분; [M+H]+ = 681.31.
하기 표 MC-COOH-B 에서 열거된 것은 MC - COOH -8 에 대해 상기 기재된 고체상 합성과 유사하게 상응하는 출발 물질로부터 제조되는 카르복실산이다.
표 MC - COOH -B
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
( 7R,13S,17S )-7- 벤질 -13-( 시클로부틸메틸 )-11,14-디메틸-9,12,15,19-테트라옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19-테트라데카히드로-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-17-카르복실산 (MC-COOH-12)
Figure pct00164
B-산- 4 를 사용하여, MC - COOH -8 에 대해 기재된 고체상 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. D1 - 2.1 을 상업적으로 이용가능한 N -(((9 H - 플루오렌 -9-일) 메 톡시)카르보닐)- N -메틸글리신으로 대체하고 Fmoc - NMeLeu - OH 를 D1- 2.3 으로 대체한다. LC-MS B tR = 0.87 분; [M+H]+ = 623.25.
( 3R,9S,13S )-3- 벤질 -7-(2- 시클로헥실에틸 )-9-( 시클로프로필메틸 )-17,18-디메톡시-10-메틸-5,8,11,15-테트라옥소-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카히드로벤조[p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-13-카르복실산 (MC-COOH-13)
Figure pct00165
단계 1: HATU (7.45 g, 19 mmol) 를 DMF (80 mL) 중 B-산-2 (7.46 g, 17.3 mmol), A-2.1 (5.70 g, 19 mmol) 및 DIPEA (11.9 mL, 69.7 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 2 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (DCM → DCM / MeOH 9:1 로 용리), 4-알릴 1-벤질 (2-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-4,5-디메톡시벤조일)-L-아스파르테이트 HCl (11.71 g, 100%) 을 수득한다. LC-MS I: tR = 1.24 분; [M+H]+ = 677.42.
단계 2: 디옥산 (34.5 mL, 138 mmol) 중 4 M HCl 을 DCM (135 mL) 중 4-알릴 1-벤질 (2-((R)-2-아미노-3-페닐프로폭시)-4,5-디메톡시벤조일)-L-아스파르테이트 HCl (11.712 g, 17.3 mmol) 에 첨가한다. 혼합물을 RT 에서 4 시간 동안 교반하고 증발시켜, 4-알릴 1-벤질 (2-((R)-2-아미노-3-페닐프로폭시)-4,5-디메톡시벤조일)-L-아스파르테이트 HCl (11.71 g, 100%) 을 백색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS I: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 577.36.
단계 3: IM -5.1 (639 mg, 2.44 mmol), 4-알릴 1-벤질 (2-((R)-2-아미노-3-페닐프로폭시)-4,5-디메톡시벤조일)-L-아스파르테이트 HCl (1.695 g, 2.44 mmol), HATU (956 mg, 2.44 mmol) 및 DIPEA (2.44 mL, 14.3 mmol) 를 DMF (12 mL) 에 용해한다. 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 미정제 혼합물을 FC 에 의해 정제하여 (DCM 중 0-5% MeOH 로 용리), 4-알릴 1-벤질 (4,5-디메톡시-2-((R)-2-(2-((2-니트로페닐)술폰아미도)아세트아미도)-3-페닐프로폭시)벤조일)-L-아스파르테이트 (964 mg, 48%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.1 분; [M+H]+ = 819.32.
단계 4: DIAD (227 mg, 0.968 mmol) 를 DCM (5 mL) 중 4-알릴 1-벤질 (4,5-디메톡시-2-((R)-2-(2-((2-니트로페닐)술폰아미도)아세트아미도)-3-페닐프로폭시)벤조일)-L-아스파르테이트 (864 mg, 0.88 mmol), 2-시클로헥실에탄올 (0.136 mL, 0.968 mmol) 및 PPh3 (267 mg, 0.968 mmol) 의 RT 용액 (탈기됨) 에 첨가한다. RM 을 RT 에서 1 시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 10% EtOAc 로 용리), 4-알릴 1-벤질 (2-((R)-2-(2-((N-(2-시클로헥실에틸)-2-니트로페닐)술폰아미도)아세트아미도)-3-페닐프로폭시)-4,5-디메톡시벤조일)-L-아스파르테이트 (810 mg, 89%) 를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.24 분; [M+H]+ = 929.38.
단계 5: K2CO3 (169 mg, 1.2 mmol) 을 DMF (4 mL) 중 4-알릴 1-벤질 (2-((R)-2-(2-((N-(2-시클로헥실에틸)-2-니트로페닐)술폰아미도)아세트아미도)-3-페닐프로폭시)-4,5-디메톡시벤조일)-L-아스파르테이트 (811 mg, 0.8 mmol) 및 티오페놀 (0.116 mL, 1.12 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. RM 을 RT 에서 1 시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, 4-알릴 1-벤질 (2-((R)-2-(2-((2-시클로헥실에틸)아미노)아세트아미도)-3-페닐프로폭시)-4,5-디메톡시벤조일)-L-아스파르테이트 (665 mg, 112%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 744.41.
단계 6: HATU (42.2 mg, 0.108 mmol) 를 DMF (2 mL) 중 4-알릴 1-벤질 (2-((R)-2-(2-((2-시클로헥실에틸)아미노)아세트아미도)-3-페닐프로폭시)-4,5-디메톡시벤조일)-L-아스파르테이트 (133 mg, 0.098 mmol), D2-1.4 (28.6 mg, 0.117 mmol) 및 DIPEA (0.0934 mL, 0.545 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. RM 을 RT 에서 1 시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, 4-알릴 1-벤질 (2-(((6S,12R)-12-벤질-8-(2-시클로헥실에틸)-6-(시클로프로필메틸)-2,2,5-트리메틸-4,7,10-트리옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-일)옥시)-4,5-디메톡시벤조일)-L-아스파르테이트 (104 mg, 97.1%) 를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.29 분; [M+H]+ = 969.66.
단계 7: 디옥산 (2.0 mL, 2.0 mmol) 중 4 M HCl 을 DCM (3 mL) 중 4-알릴 1-벤질 (2-(((6S,12R)-12-벤질-8-(2-시클로헥실에틸)-6-(시클로프로필메틸)-2,2,5-트리메틸-4,7,10-트리옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-일)옥시)-4,5-디메톡시벤조일)-L-아스파르테이트 (104 mg, 0.104 mmol) 에 첨가한다. RM 을 RT 에서 4 시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시키고, 미정제 잔류물을 탈기된 DCM (3 mL) 에 용해하고, Pd(PPh3)4 (12.3 mg, 0.0104 mmol) 및 1,3-디메틸바르비투르산 (32.9 mg, 0.208 mmol) 으로 처리한다. RM 을 1 시간 동안 RT 에서 교반한 다음, 와트만 (Whatman) 필터를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜, (S)-4-(벤질옥시)-3-(2-((R)-2-(2-((S)-N-(2-시클로헥실에틸)-3-시클로프로필-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세트아미도)-3-페닐프로폭시)-4,5-디메톡시벤즈아미도)-4-옥소부탄산 (104 mg, 120%) 을 무색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 829.36.
단계 8: FDPP (38 mg, 0.14 mmol) 를 DCM 중 (S)-4-(벤질옥시)-3-(2-((R)-2-(2-((S)-N-(2-시클로헥실에틸)-3-시클로프로필-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세트아미도)-3-페닐프로폭시)-4,5-디메톡시벤즈아미도)-4-옥소부탄산 (40 mg, 0.05 mmol) 의 RT 용액에 첨가한다. RM 을 12 시간 동안 50℃ 로 가열한 다음, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, 벤질 (3R,9S,13S)-3-벤질-7-(2-시클로헥실에틸)-9-(시클로프로필메틸)-17,18-디메톡시-10-메틸-5,8,11,15-테트라옥소-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15 테트라데카히드로벤조[p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-13-카르복실레이트 (11 mg, 13%) 를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.18 분; [M+H]+ = 811.43.
단계 9: Pd/C (10%, 1.84 mg, 0.0017 mmol) 를 MeOH (2 mL) 중 벤질 (3R,9S,13S)-3-벤질-7-(2-시클로헥실에틸)-9-(시클로프로필메틸)-17,18-디메톡시-10-메틸-5,8,11,15-테트라옥소-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15 테트라데카히드로벤조[p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-13-카르복실레이트 (14 mg, 0.017 mmol) 의 RT 용액 (탈기됨) 에 첨가한다. RM 을 H2 atm 하에 1 시간 동안 RT 에서 교반한 다음, 혼합물을 와트만 필터를 통해 여과하고, 여과물을 농축하여, 표제 화합물 MC - COOH -13 (14 mg, 113%) 을 무색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 721.35.
( 3R,9S,13S )-3- 벤질 -7-(2- 시클로헥실에틸 )-9-( 시클로펜틸메틸 )-17,18- 디메톡시 -10-메틸-5,8,11,15-테트라옥소-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카히드로벤조[p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-13-카르복실산 ( MC -COOH-14)
Figure pct00166
단계 6 에서, D2- 1.4 를 D2- 1.1 로 대체하여, MC - COOH -13 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조한다. LC-MS B: tR = 1.19 분; [M+H]+ = 896.38.
( 3R,9S,13S )-3- 벤질 -9-이소부틸-17,18- 디메톡시 -10- 메틸 -5,8,11,15-테트라옥소-7-(2-((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸)-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카히드로벤조[p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-13-카르복실산 (MC-COOH-18)
Figure pct00167
단계 1-6: 단계 1-6 에 따라, MC - COOH -13 에 대해 기재된 절차와 유사하게 중간체를 제조하고, 이때 단계 4 에서, 2-시클로헥실에탄올 대신 2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에탄올을, 그리고 단계 5 에서, D2-1.4 대신 D2- 3.1 을 사용한다.
단계 7: Pd(PPh3)4 (29.8 mg, 0.025 mmol) 를 DCM ( 2 mL ) 중 단계 6 으로부터의 중간체 (242 mg, 0.252 mmol) 및 1,3-디메틸바르비투르산 (79.6 mg, 0.505 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 1.5 시간 동안 교반한다. RM 을 여과하고 농축하고, 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS I: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 833.60.
단계 8&9: MC - COOH -13, 단계 8&9 에 대해 기재된 절차에 따라 표제 화합물 MC-COOH-18 을 제조한다. LC-MS I: tR = 0.53/0.54 분; [M+H]+ = 725.50.
( 3R,9S,13S )-3- 벤질 -9-이소부틸-17,18- 디메톡시 -7-(3- 메톡시 -3- 메틸부틸 )-10-메틸-5,8,11,15-테트라옥소-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카히드로벤조[p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-13-카르복실산 (MC-COOH-19)
Figure pct00168
MC - COOH -18 에 대해 기재된 9-단계 합성과 유사하게 표제 화합물을 제조한다. 단계 4 에서, 2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에탄올 대신 3-메톡시-3-메틸-1-부탄올을 사용한다. LC-MS B: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 713.36.
( 3S,7S,13R )-13- 벤질 -7-이소부틸-6- 메틸 -1,5,8,11- 테트라옥소 -9-(((R)- 테트라히드로 -2 H -피란-2-일)메틸)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-테트라데카히드로나프토[1,2-p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-3-카르복실산 (MC-COOH-20)
Figure pct00169
단계 1&2: A-2.1 및 B-산- 5 를 사용하여, MC - COOH -13, 단계 1&2 의 합성에 따라 4-알릴 1-벤질 (2-((R)-2-아미노-3-페닐프로폭시)-1-나프토일)-L-아스파르테이트 히드로클로라이드를 제조한다. LC-MS B: tR = 0.9 분; [M+H]+ = 567.28.
단계 3: HATU (87.5 mg, 0.23 mmol) 를 DMF (3 mL) 중 4-알릴 1-벤질 (2-((R)-2-아미노-3-페닐프로폭시)-1-나프토일)-L-아스파르테이트 히드로클로라이드 (127 mg, 0.20 mmol), C-16.4 (84.6 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.8 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 2 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, 4-알릴 1-벤질 (2-(((2R,8S)-2-벤질-8-이소부틸-9-메틸-4,7,10-트리옥소-6-(((R)-테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-11-옥사-3,6,9-트리아자테트라데크-13-엔-1-일)옥시)-1-나프토일)-L-아스파르테이트 (142 mg, 76%) 를 수득한다. LC-MS I: tR = 1.34 분; [M+H]+ = 933.56.
단계 4: Pd(PPh3)4 (29.8 mg, 0.025 mmol) 를 DCM (3 mL) 중 4-알릴 1-벤질 (2-(((2R,8S)-2-벤질-8-이소부틸-9-메틸-4,7,10-트리옥소-6-(((R)-테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)-11-옥사-3,6,9-트리아자테트라데크-13-엔-1-일)옥시)-1-나프토일)-L-아스파르테이트 (145 mg, 0.152 mmol) 및 1,3-디메틸바르비투르산 (47.8 mg, 0.30 mmol) 의 RT 용액 (탈기됨) 에 첨가하고, RM 을 RT 에서 1 시간 동안 교반한다. RM 을 여과하고 농축하고, 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS I: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 809.52.
단계 5&6: MC - COOH -13 에 대해 기재된 단계 8&9 에 따라 표제 화합물 MC -COOH-20 을 제조한다. LC-MS D: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 701.10.
하기 표 MC-COOH-C 에 열거된 것은 MC - COOH -20 에 대해 상기 기재된 합성과 유사하게 상응하는 출발 물질로부터 제조되는 카르복실산이다.
표 MC - COOH -C
Figure pct00170
Figure pct00171
식 (I) 의 화합물의 합성
일반적 방법: GM-1
DMF (0.5 mL) 중 상응하는 MC - COOH (0.05 mmol) 및 DIPEA (0.15 mmol) 의 저장 용액을 상응하는 아민 AM 을 함유하는 각각의 튜브에 첨가한다. 2 분 동안 교반 후, DMF (0.5 mL) 중 HATU (0.05 mmol) 의 또 다른 저장 용액을 각각의 튜브에 첨가하고, 생성 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 진탕한다. 혼합물을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하고, 분획물을 Genevac HT12 진공 원심분리기에서 40℃ 에서 건조시켜, 예상 생성물을 수득한다. 일부 경우, 키랄 크로마토그래피를 사용하여 원하는 생성물을 순수한 입체이성질체로서 수득한다.
일반적 방법: GM-2
실시예 222: (4aR,7R,18S,22S)-7-벤질-22-이소부틸- N -(3-메톡시페네틸)-21-메틸-5,16,20,23-테트라옥소-1,2,4,4a,5,6,7,8,16,17,18,19,20,21,22,23-헥사데카히드로나프토[1,2-p][1,4]옥사지노[3,4-f][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-18-카르복사미드
단계 1: HATU (201 mg, 0.53 mmol) 를 DMF (5 mL) 중 B-1.13 (239 mg, 0.53 mmol), C-2.1 (203 mg, 0.53 mmol) 및 DIPEA (0.27 mL, 1.58 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 30 분 동안 교반한다. 그런 다음, RM 을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하여, 벤질 2-((R)-2-((R)-4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)모르폴린-3-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)-1-나프토에이트를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 1.40 분; [M+H]+ = 752.46.
단계 2: EtOH (3 mL) 중 벤질 2-((R)-2-((R)-4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)모르폴린-3-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)-1-나프토에이트 (308 mg, 0.41 mmol) 의 용액을 N2 (3x) 로 소거/퍼징한 후, 10% Pd/C (22 mg, 5 mol%) 를 첨가한다. RM 을 H2 (3x) 로 소거/퍼징하고, H2 atm 하에 2 시간 동안 교반한다. RM 을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하 농축하여, 2-((R)-2-((R)-4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)모르폴린-3-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)-1-나프토산을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 662.38.
단계 3: HATU (96 mg, 0.24 mmol) 를 DMF (3 mL) 중 2-((R)-2-((R)-4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)모르폴린-3-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)-1-나프토산 (160 mg, 0.24 mmol), A-1.1 (78 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (82 μL, 0.48 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 1 시간 동안 교반한다. 그런 다음, RM 을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하여, tert-부틸 (S)-3-(2-((R)-2-((R)-4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)모르폴린-3-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)-1-나프트아미도)-4-((3-메톡시페네틸)아미노)-4-옥소부타노에이트를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 1.36 분; [M+H]+ = 966.74.
단계 4: TFA (2.1 mL, 28 mmol) 를 DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-(2-((R)-2-((R)-4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)모르폴린-3-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)-1-나프트아미도)-4-((3-메톡시페네틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (174 mg, 0.18 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 2 시간 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 DCM 에 재용해하고, 다시 진공 하 농축 (2x) 한다. 잔류물을 DMF (4 mL) 에 용해한 후, DIPEA (0.24 mL, 1.4 mmol) 및 HATU (80 mg, 0.21 mmol) 를 첨가하고, RM 을 1 시간 동안 교반한다. 그런 다음, RM 을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 1.09 분; [M+H]+ = 792.45.
주: 상기 단계 1 의 생성물이 기재된 벤질 에스테르 대신 메틸 또는 에틸 에스테르인 경우 (예를 들어, 하기 실시예 228), RT 에서 또는 80℃ 까지의 가열하여 MeOH 중 10 eq. 2M NaOH 수용액을 사용하는 염기성 가수분해를 수행한다. 이어서, 후속 반응 순서는 실시예 222 에 대해 기재된 바와 동일하게 남아 있다. 일부 경우, 키랄 크로마토그래피를 사용하여 원하는 생성물을 순수한 입체이성질체로서 수득한다.
일반적 방법: GM-3
실시예 689: (3'S,7'S,13'R)-13'-벤질- N -(2-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)에틸)-20'-플루오로-7'-이소부틸-6',9'-디메틸-1',5',8',11'-테트라옥소-2',3',4',5',6',7',8',9',11',12',13',14'-도데카히드로-1' H -스피로[시클로부탄-1,10'-[1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데시노[17,16-c]퀴놀린]-3'-카르복사미드
단계 1: HATU (169 mg, 0.435 mmol) 를 DMF (4 mL) 중 B-1.19 (200 mg, 0.396 mmol), D1-3.0 (95 mg, 0.415 mmol) 및 DIPEA (0.34 mL, 1.98 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 16 시간 동안 교반한다. RM 을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하여, 3-((R)-2-{[1-(tert -부톡시카르보닐-메틸-아미노)-시클로부탄카르보닐]-아미노}-3-페닐-프로폭시)-6-플루오로-퀴놀린-4-카르복실산 벤질 에스테르 (220 mg, 87%) 를 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
단계 2: 디옥산 (0.385 mL, 1.54 mmol) 중 4.0 M HCl 을 DCM (2 mL) 중 3-((R)-2-{[1-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-시클로부탄카르보닐]-아미노}-3-페닐-프로폭시)-6-플루오로-퀴놀린-4-카르복실산 벤질 에스테르 (220 mg, 0.385 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 2 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 미정제 벤질 (R)-6-플루오로-3-(2-(1-(메틸아미노)시클로부탄-1-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)퀴놀린-4-카르복실레이트 (195 mg) 를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다.
단계 3: HATU (164 mg, 0.423 mmol) 를 DMF (4 mL) 중 벤질 (R)-6-플루오로-3-(2-(1-(메틸아미노)시클로부탄-1-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)퀴놀린-4-카르복실레이트 (195 mg, 0.385 mmol), Boc-N-메틸-L-류신 (99.4 mg, 0.404 mmol) 및 DIPEA (0.33 mL, 1.93 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 16 시간 동안 교반한다. RM 을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하여, 벤질 3-((R)-2-(1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)시클로부탄-1-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실레이트 (207 mg, 70%) 를 수득한다. LC-MS I: tR = 1.45-1.48 분; [M+H]+ = 769.48.
단계 4: LiOH.H2O (35.1 mg, 0.84 mmol) 를 THF/H2O 2/1 (3 mL) 중 벤질 3-((R)-2-(1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)시클로부탄-1-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실레이트 (207 mg, 0.270 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 60℃ 에서 3 일 동안 교반한다. THF 를 증발시키고, 잔류물을 1 M HCl 을 사용하여 pH 1 로 산성화하고, EtOAc (3x) 로 추출한다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켜, 미정제 3-((R)-2-(1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)시클로부탄-1-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실산 (182 mg) 을 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS I: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 679.45.
단계 5: HATU (28.6 mg, 0.0737 mmol) 를 DMF (2 mL) 중 3-((R)-2-(1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)시클로부탄-1-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실산 (45.5 mg, 0.067 mmol), A-1.24 (22 mg, 0.07 mmol) 및 DIPEA (0.0573 mL, 0.335 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 16 시간 동안 교반한다. RM 을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하여, tert-부틸 (S)-3-(3-((R)-2-(1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)시클로부탄-1-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복사미도)-4-((2-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (44 mg, 67%) 를 수득한다. LC-MS B: tR = 1.24 분; [M+H]+ = 984.40.
단계 6: TFA (2 mL, 26 mmol) 를 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-(3-((R)-2-(1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)시클로부탄-1-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복사미도)-4-((2-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (44 mg, 0.045 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 DCM (2x) 과 동시증발시켜 (S)-4-((2-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)에틸)아미노)-3-(3-((R)-2-(1-((S)-N,4-디메틸-2-(메틸아미노)펜탄아미도)시클로부탄-1-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복사미도)-4-옥소부탄산 트리플루오로아세테이트 (53 mg) 를 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS I: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 828.28.
단계 7: HATU (108 mg, 0.283 mmol) 를 DMF (0.5 mL)/DCM (4.5 mL) 중 (S)-4-((2-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)에틸)아미노)-3-(3-((R)-2-(1-((S)-N,4-디메틸-2-(메틸아미노)펜탄아미도)시클로부탄-1-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복사미도)-4-옥소부탄산 트리플루오로아세테이트 (53 mg) 및 DIPEA (0.162 mL, 0.945 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 16 시간 동안 교반한다. RM 을 농축하고 prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (30 mg) 을 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 810.29.
일반적 방법: GM-4
실시예 700: (3S,7S,13R)- N -(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)-13-벤질-9-(((S)-크로만-3-일)메틸)-7-이소부틸-6-메틸-1,5,8,11-테트라옥소-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-테트라데카히드로나프토[1,2-p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-3-카르복사미드
단계 1&2: A-2.2 및 B-산- 5 를 사용하여, GM-5, 단계 1&2 에 대해 기재된 합성에 따라 알릴 (S)-3-(2-((R)-2-아미노-3-페닐프로폭시)-1-나프트아미도)-4-((2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 히드로클로라이드를 제조한다. LC-MS B: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 624.23.
단계 3: HATU (41.8 mg, 0.11 mmol) 를 DMF (1 mL) 중 알릴 (S)-3-(2-((R)-2-아미노-3-페닐프로폭시)-1-나프트아미도)-4-((2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 히드로클로라이드 (66 mg, 0.1 mmol), C-16.2 (47.6 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA (0.051 mL, 0.3 mmol)의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 30 분 동안 교반한다. prep. HPLC (산성) 에 의해 정제하여, 알릴 (S)-4-((2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)아미노)-3-(2-(((2R,8S)-2-벤질-6-(((S)-크로만-3-일)메틸)-8-이소부틸-9-메틸-4,7,10-트리옥소-11-옥사-3,6,9-트리아자테트라데크-13-엔-1-일)옥시)-1-나프트아미도)-4-옥소부타노에이트 (87 mg, 84%) 를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 1.33 분; [M+H]+ = 1038.74.
단계 4: Pd(Ph3)4 (9.63 mg, 0.0082 mmol) 를 DCM (1 mL) 중 알릴 (S)-4-((2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)아미노)-3-(2-(((2R,8S)-2-벤질-6-(((S)-크로만-3-일)메틸)-8-이소부틸-9-메틸-4,7,10-트리옥소-11-옥사-3,6,9-트리아자테트라데크-13-엔-1-일)옥시)-1-나프트아미도)-4-옥소부타노에이트 (87.7 mg, 0.082 mmol) 및 1,3-디메틸바르비투르산 (25.8 mg, 0.163 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 2 시간 동안 교반한다. RM 을 농축하여, (S)-4-((2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)아미노)-3-(2-((R)-2-(2-((S)-N-(((S)-크로만-3-일)메틸)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜탄아미도)아세트아미도)-3-페닐프로폭시)-1-나프트아미도)-4-옥소부탄산을 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS I: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 914.75.
단계 5: HATU (31.1 mg, 0.082 mmol) 를 DMF (1 mL) 중 (S)-4-((2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)아미노)-3-(2-((R)-2-(2-((S)-N-(((S)-크로만-3-일)메틸)-4-메틸-2-(메틸아미노)펜탄아미도)아세트아미도)-3-페닐프로폭시)-1-나프트아미도)-4-옥소부탄산 (74.7 mg, 0.082 mmol) 및 DIPEA (70 μL, 0.41 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 30 분 동안 교반한다. prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (49.6 mg, 97%) 을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 1.19 분; [M+H]+ = 896.69.
실시예 976: (3S,7S,10R,13R)-13-벤질-N-(2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-10-(2-에톡시에틸)-20-플루오로-7-이소부틸-6,9-디메틸-1,5,8,11-테트라옥소-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-테트라데카히드로-[1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데시노[16,17-f]퀴놀린-3-카르복사미드
단계 1: HATU (424 mg, 1.11 mmol) 를 아르곤 하에 DMF (5 mL) 중 B-산-8 (394 mg, 0.928 mmol), A-1.22 (361 mg, 1.11 mmol) 및 DIPEA (0.477 mL, 2.78 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. RM 을 물과 EtOAc 사이에 분할시킨다. 층을 분리하고, 무기층을 EtOAc (2x) 로 더 추출한다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하고; 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc 로 용리하면서 이를 FC 에 의해 정제하여, tert-부틸 (S)-3-(6-((R)-2-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-3-플루오로퀴놀린-5-카르복사미도)-4-((2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트를 베이지색 고체 (334 mg) 로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.09 분; [M+H]+ = 731.48.
단계 2: 아르곤 분위기 하에, tert-부틸 (S)-3-(6-((R)-2-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-3-플루오로퀴놀린-5-카르복사미도)-4-((2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (334 mg, 0.457 mmol) 를 MeOH (10 mL) 에 용해하고, 1,3-디메틸바르비투르산 (144 mg, 0.914 mmol), 그런 다음 Pd(PPh3)4 (27.2 mg, 0.0229 mmol) 를 용액에 첨가한다. RM 을 RT 에서 1 시간 동안 교반하여 완전한 전환에 도달하게 한다. RM 을 감압 하 증발시키고, 생성된 미정제물을 DCM 중 0% 내지 20% MeOH 로 용리하면서 FC 에 의해 정제하여, tert-부틸 (S)-3-(6-((R)-2-아미노-3-페닐프로폭시)-3-플루오로퀴놀린-5-카르복사미도)-4-((2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트를 갈색 오일 (142 mg) 로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.81 분; [M+H]+ = 647.46.
단계 3: HATU (100 mg, 0.264 mmol) 를 아르곤 하에 DMF (2 mL) 중 C-18.9 (85.5 mg, 0.22 mmol), tert-부틸 (S)-3-(6-((R)-2-아미노-3-페닐프로폭시)-3-플루오로퀴놀린-5-카르복사미도)-4-((2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (142 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.113 mL, 0.66 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분할시킨다. 층을 분리하고, 무기층을 EtOAc (2x) 로 더 추출한다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 감압 하 증발시켜 미정제 생성물을 수득한다. 헵탄 중 50% EtOAc 로 용리하면서 FC 에 의해 정제하여, tert-부틸 (S)-3-(6-(((6S,9RS,12R)-12-벤질-9-(2-에톡시에틸)-6-이소부틸-2,2,5,8-테트라메틸-4,7,10-트리옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-일)옥시)-3-플루오로퀴놀린-5-카르복사미도)-4-((2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트를 백색 분말 (114 mg) 로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.25 분; [M+H]+ = 1017.93.
단계 4: GM-2, 단계 4 에 대해 기재된 조건에 따라 표제 화합물을 tert-부틸 (S)-3-(6-(((6S,9RS,12R)-12-벤질-9-(2-에톡시에틸)-6-이소부틸-2,2,5,8-테트라메틸-4,7,10-트리옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-일)옥시)-3-플루오로퀴놀린-5-카르복사미도)-4-((2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트로부터 백색 분말로서 제조한다. LC-MS I: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 843.73.
일반적 방법: GM-5
실시예 713: (3S,7S,10R,13R)-13-벤질-10-((벤질옥시)메틸)-7-이소부틸- N -(3-메톡시페네틸)-6,9-디메틸-1,5,8,11-테트라옥소-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-테트라데카히드로나프토[1,2-p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-3-카르복사미드
단계 1: HATU (1.15 g, 2.95 mmol) 를 DCM (10 mL) 중 A-2.3 (1.0 g, 2.95 mmol) B-산-5 (1.26 g, 2.95 mmol) 및 DIPEA (2.1 mL, 11.9 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 밤새 교반한다. 포화 수성 NaHCO3 을 첨가하고, 혼합물을 DCM 으로 추출한다. 유기층을 농축하고, 미정제 생성물을 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 50% EtOAc 로 용리), 알릴 (S)-3-(2-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-1-나프트아미도)-4-((3-메톡시페네틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (1.65 g, 79%) 를 수득한다. LC-MS B: tR = 1.16 분; [M+H]+ = 710.37.
단계 2: 디옥산 (2.33 mL, 9.31 mmol) 중 4 M HCl 을 DCM (10 mL) 중 알릴 (S)-3-(2-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-1-나프트아미도)-4-((3-메톡시페네틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (1.65 g, 2.33 mmol) 에 첨가하고, RM 을 RT 에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 알릴 (S)-3-(2-((R)-2-아미노-3-페닐프로폭시)-1-나프트아미도)-4-((3-메톡시페네틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (1.7 g, 120%) 를 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 610.43.
단계 3: HATU (42.7 mg, 0.11 mmol) 를 DMF (1 mL) 중 알릴 (S)-3-(2-((R)-2-아미노-3-페닐프로폭시)-1-나프트아미도)-4-((3-메톡시페네틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (64.6 mg, 0.1 mmol), D1-1.1 (34 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA (0.051 mL, 0.3 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 30 분 동안 교반한다. prep. HPLC (산성) 에 의해 정제하여, 알릴 (S)-3-(2-((R)-2-((R)-3-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-3-페닐프로폭시)-1-나프트아미도)-4-((3-메톡시페네틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (47 mg, 52%) 를 주요 에피머로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.22 분; [M+H]+ = 901.13. 미량 에피머 알릴 (S)-3-(2-((R)-2-((S)-3-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-3-페닐프로폭시)-1-나프트아미도)-4-((3-메톡시페네틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (21 mg, 24%) 를 또한 단리한다. LC-MS B: tR = 1.24 분; [M+H]+ = 901.14.
단계 4: 디옥산 (0.1 mL, 0.4 mmol) 중 4 M HCl 을 DCM (1 mL) 중 알릴 (S)-3-(2-((R)-2-((R)-3-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-3-페닐프로폭시)-1-나프트아미도)-4-((3-메톡시페네틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (47 mg, 0.051 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 1 시간 동안 교반한다. RM 을 농축하여 알릴 (S)-3-(2-((R)-2-((R)-3-(벤질옥시)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-3-페닐프로폭시)-1-나프트아미도)-4-((3-메톡시페네틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 히드로클로라이드 (42.8 mg, 100%) 를 백색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 801.05.
단계 5: HATU (21.8 mg, 0.056 mmol) 를 DMF (0.5 mL) 중 알릴 (S)-3-(2-((R)-2-((R)-3-(벤질옥시)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-3-페닐프로폭시)-1-나프트아미도)-4-((3-메톡시페네틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 히드로클로라이드 (42.8 mg, 0.0511 mmol), D2-3.1 (12.9 mg, 0.056 mmol) 및 DIPEA (0.026 mL, 0.153 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 1 시간 동안 교반한다. prep. HPLC (산성) 에 의해 정제하여, 알릴 (S)-3-(2-(((2R,5R,8S)-2-벤질-5-((벤질옥시)메틸)-8-이소부틸-6,9-디메틸-4,7,10-트리옥소-11-옥사-3,6,9-트리아자테트라데크-13-엔-1-일)옥시)-1-나프트아미도)-4-((3-메톡시페네틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (41.5 mg, 80%) 를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.26 분; [M+H]+ = 1012.27.
단계 6: Pd(Ph3)4 (4.83 mg, 0.004 mmol) 를 DCM (1 mL) 중 알릴 (S)-3-(2-(((2R,5R,8S)-2-벤질-5-((벤질옥시)메틸)-8-이소부틸-6,9-디메틸-4,7,10-트리옥소-11-옥사-3,6,9-트리아자테트라데크-13-엔-1-일)옥시)-1-나프트아미도)-4-((3-메톡시페네틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (41.5 mg, 0.04 mmol) 및 1,3-디메틸바르비투르산 (12.9 mg, 0.08 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 1 시간 동안 교반한다. RM 을 농축하여 (S)-3-(2-((R)-2-((R)-3-(벤질옥시)-2-((S)-N,4-디메틸-2-(메틸아미노)펜탄아미도)프로판아미도)-3-페닐프로폭시)-1-나프트아미도)-4-((3-메톡시페네틸)아미노)-4-옥소부탄산을 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 888.15.
단계 7: HATU (15.9 mg, 0.041 mmol) 를 DMF (1 mL) 중 (S)-3-(2-((R)-2-((R)-3-(벤질옥시)-2-((S)-N,4-디메틸-2-(메틸아미노)펜탄아미도)프로판아미도)-3-페닐프로폭시)-1-나프트아미도)-4-((3-메톡시페네틸)아미노)-4-옥소부탄산 (36.4 mg, 0.041 mmol) 및 DIPEA (35.1 μL, 0.205 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 20 분 동안 교반한다. prep. HPLC (산성) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (29.3 mg, 82%) 을 담황색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.18 분; [M+H]+ = 870.1.
일반적 방법: GM-6
실시예 722: (3S,7S,10R,13R)-10,13-디벤질-20-플루오로-7-이소부틸-6,9-디메틸- N -(2-(3-메틸이속사졸-5-일)에틸)-1,5,8,11-테트라옥소-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-테트라데카히드로-[1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데시노[17,16-c]퀴놀린-3-카르복사미드
단계 1: HATU (192 mg, 0.49 mmol) 를 DMF (4 mL) 중 B-1.19 (227 mg, 0.45 mmol), C-17.1 (178 mg, 0.45 mmol) 및 DIPEA (0.39 mL, 0.3 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 16 시간 동안 교반한다. prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, 벤질 3-(((2R,5R,8S)-2,5-디벤질-8-이소부틸-6,9-디메틸-4,7,10-트리옥소-11-옥사-3,6,9-트리아자테트라데크-13-엔-1-일)옥시)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실레이트 (269 mg, 70%)를 수득한다. LC-MS I: tR = 1.42 분; [M+H]+ = 803.46.
단계 2: LiOH.H2O (35.1 mg, 0.84 mmol) 를 THF/H2O 2/1 (3 mL) 중 벤질 3-(((2R,5R,8S)-2,5-디벤질-8-이소부틸-6,9-디메틸-4,7,10-트리옥소-11-옥사-3,6,9-트리아자테트라데크-13-엔-1-일)옥시)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실레이트 (269 mg) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 60℃ 에서 3 일 동안 교반한다. THF 를 증발시키고, 잔류물을 1 M HCl 을 사용하여 pH 1 로 산성화하고, EtOAc (3x) 로 추출한다. 유기층을 조합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켜, 3-(((2R,5R,8S)-2,5-디벤질-8-이소부틸-6,9-디메틸-4,7,10-트리옥소-11-옥사-3,6,9-트리아자테트라데크-13-엔-1-일)옥시)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실산 (250 mg, 105%) 을 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS I: tR = 0.71/0.72 분; [M+H]+ = 713.42. LC-MS 에 의해 볼 수 있는 이중 피크는 하나의 키랄 중심의 에피머화가 발생하였다는 것을 나타낸다.
단계 3: HATU (96 mg, 0.25 mmol) 를 DMF (4 mL) 중 3-(((2R,5R,8S)-2,5-디벤질-8-이소부틸-6,9-디메틸-4,7,10-트리옥소-11-옥사-3,6,9-트리아자테트라데크-13-엔-1-일)옥시)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복실산 (114 mg, 0.23 mmol), A-1.8 (78.1 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.19 mL, 1.13 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 16 시간 동안 교반한다. prep. HPLC (산성) 에 의해 정제하여, tert-부틸 (S)-3-(3-(((2R,5R,8S)-2,5-디벤질-8-이소부틸-6,9-디메틸-4,7,10-트리옥소-11-옥사-3,6,9-트리아자테트라데크-13-엔-1-일)옥시)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복사미도)-4-((2-(3-메틸이속사졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (187 mg, 56%) 를 수득한다. LC-MS B: tR = 1.21 분; [M+H]+ = 992.37.
단계 4: TFA (2 mL, 26 mmol) 를 DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-(3-(((2R,5R,8S)-2,5-디벤질-8-이소부틸-6,9-디메틸-4,7,10-트리옥소-11-옥사-3,6,9-트리아자테트라데크-13-엔-1-일)옥시)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복사미도)-4-((2-(3-메틸이속사졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (187 mg, 0.189 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 DCM (2x) 과 동시증발시켜, (S)-3-(3-(((2R,5R,8S)-2,5-디벤질-8-이소부틸-6,9-디메틸-4,7,10-트리옥소-11-옥사-3,6,9-트리아자테트라데크-13-엔-1-일)옥시)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복사미도)-4-((2-(3-메틸이속사졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부탄산 (180 mg) 을 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS I: tR = 0.66/0.68 분; [M+H]+ = 936.3. LC-MS 에 의해 볼 수 있는 이중 피크는 하나의 키랄 중심의 에피머화가 발생하였다는 것을 나타낸다.
단계 5: Pd(Ph3)4 (22.3 mg, 0.019 mmol) 를 DCM (1 mL) 중 (S)-3-(3-(((2R,5R,8S)-2,5-디벤질-8-이소부틸-6,9-디메틸-4,7,10-트리옥소-11-옥사-3,6,9-트리아자테트라데크-13-엔-1-일)옥시)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복사미도)-4-((2-(3-메틸이속사졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부탄산 (177 mg, 0.19 mmol) 및 1,3-디메틸바르비투르산 (59.6 mg, 0.38 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 1 시간 동안 교반한다. RM 을 농축하여 (S)-3-(3-((R)-2-((R)-2-((S)-N,4-디메틸-2-(메틸아미노)펜탄아미도)-3-페닐프로판아미도)-3-페닐프로폭시)-6-플루오로퀴놀린-4-카르복사미도)-4-((2-(3-메틸이속사졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부탄산 (165 mg) 을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS I: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 852.59.
단계 6: GM-5, 단계 7 에 대해 기재된 합성에 따라 표제 화합물을 합성한다. LC-MS I: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 834.77.
일반적 방법: GM-7
실시예 724: (3R,6RS,9S,13S)-3-벤질-6-((벤질옥시)메틸)- N -(2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-9-이소부틸-16-메톡시-7,10-디메틸-5,8,11,15-테트라옥소-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-테트라데카히드로피리도[3,4-p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-13-카르복사미드
단계 1: HATU (1.49 g, 3.86 mmol) 를 DCM (30 mL) 중 A-1.22 (1.25 g, 3.86 mmol), B-산-7 (1.55 g, 3.86 mmol) 및 DIPEA (2.0 mL, 11.6 mmol) 의 RT 현탁액에 첨가한 다음, DMF (5 mL) 를 첨가하여 맑은 용액을 수득한다. RM 을 RT 에서 밤새 교반한다. RM 을 농축하고 FC 에 의해 정제하여 (hept 중 0% 내지 100% EtOAc 로 용리), tert-부틸 (S)-3-(4-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-2-메톡시니코틴아미도)-4-((2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (2.79 g, 100%) 를 수득한다. LC-MS I: tR = 1.12 분; [M+H]+ = 709.20.
단계 2: 디옥산 (2.0 mL, 8.0 mmol) 중 4 M HCl 을 DCM (30 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-(4-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로폭시)-2-메톡시니코틴아미도)-4-((2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (2.79 g, 3.94 mmol) 에 첨가한다. RM 을 RT 에서 48 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 tert-부틸 (S)-3-(4-((R)-2-아미노-3-페닐프로폭시)-2-메톡시니코틴아미도)-4-((2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 히드로클로라이드 (2.55 g, 100%) 를 황색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS I: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 609.35.
단계 3: HATU (128 mg, 0.33 mmol) 를 DMF (3 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-(4-((R)-2-아미노-3-페닐프로폭시)-2-메톡시니코틴아미도)-4-((2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 히드로클로라이드 (304 mg, 0.33 mmol), D1-1.1 (96 mg, 0.30 mmol) 및 DIPEA (0.15 mL, 0.9 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 15 분 동안 교반한다. prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, tert-부틸 (S)-3-(4-((R)-2-(3-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-3-페닐프로폭시)-2-메톡시니코틴아미도)-4-((2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (108 mg, 40%) 를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 1.23 분; [M+H]+ = 900.76.
단계 4: 디옥산 (0.06 mL, 0.24 mmol) 중 4 M HCl 을 MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-(4-((R)-2-(3-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-3-페닐프로폭시)-2-메톡시니코틴아미도)-4-((2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (108 mg, 0.12 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 48 시간 동안 교반한다. RM 을 농축하여, tert-부틸 (S)-3-(4-((R)-2-((RS)-3-(벤질옥시)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-3-페닐프로폭시)-2-메톡시니코틴아미도)-4-((2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 히드로클로라이드 (101 mg, 100%) 를 백색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS I: tR = 1.05 분; [M+H]+ = 800.64.
단계 5: HATU (56.4 mg, 0.14 mmol) 를 DMF (1.2 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-(4-((R)-2-(3-(벤질옥시)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-3-페닐프로폭시)-2-메톡시니코틴아미도)-4-((2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 히드로클로라이드 (100 mg, 0.12 mmol), Boc-N-메틸-L-류신 (36.4 mg, 0.14 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.48 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 15 분 동안 교반한다. prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, tert-부틸 (S)-3-(4-(((6S,9RS,12R)-12-벤질-9-((벤질옥시)메틸)-6-이소부틸-2,2,5,8-테트라메틸-4,7,10-트리옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-일)옥시)-2-메톡시니코틴아미도)-4-((2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (60 mg, 49%) 를 백색 고체로서 수득한다. LC-MS I: tR = 1.38 분; [M+H]+ = 1027.94.
단계 6: TFA (0.6 mL, 7.83 mmol) 를 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-(4-(((6S,9RS,12R)-12-벤질-9-((벤질옥시)메틸)-6-이소부틸-2,2,5,8-테트라메틸-4,7,10-트리옥소-3-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-일)옥시)-2-메톡시니코틴아미도)-4-((2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (60.3 mg, 0.06 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고, DCM (2x) 과 동시증발시켜, (S)-3-(4-((R)-2-(3-(벤질옥시)-2-((S)-N,4-디메틸-2-(메틸아미노)펜탄아미도)프로판아미도)-3-페닐프로폭시)-2-메톡시니코틴아미도)-4-((2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부탄산 (55 mg, 100%) 을 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS I: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 871.79.
단계 7: HATU (23 mg, 0.046 mmol) 를 DMF (1 mL) 중 (S)-3-(4-((R)-2-(3-(벤질옥시)-2-((S)-N,4-디메틸-2-(메틸아미노)펜탄아미도)프로판아미도)-3-페닐프로폭시)-2-메톡시니코틴아미도)-4-((2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)-4-옥소부탄산 (51.1 mg, 0.06 mmol) 및 DIPEA (50 μL, 0.29 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 30 분 동안 교반한다. prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (29.3 mg, 82%) 을 담황색 고체로서 수득한다. LC-MS 036: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 853.34.
일반적 방법: GM-8
실시예 725: (4aR,7R,18S,22S)-7-벤질-22-이소부틸-21-메틸- N -(2-(3-메틸이속사졸-5-일)에틸)-5,16,20,23-테트라옥소-2,3,4,4a,5,6,7,8,16,17,18,19,20,21,22,23-헥사데카히드로-1 H -나프토[1,2-p]피라지노[2,1-f][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-18-카르복사미드
단계 1: HATU (1.86 g, 4.89 mmol) 를 MeCN (14.5 mL) 중 C-7.1 (2.48 g, 4.65 mmol), B-1.13 (2.37 g, 4.65 mmol) 및 DIPEA (2.4 mL, 14 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 30 분 동안 교반한다. 물 (10 mL) 및 DCM (100 mL) 을 RM 에 첨가하고, 층을 분리한다. 수성층을 DCM (2x 75 mL) 으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (50 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (15-45% EtOAc/hept 로 용리, Rf = 0.45 (EtOAc /hept 3:7 중)), 2,2,2-트리클로로에틸 (R)-3-(((R)-1-((1-((벤질옥시)카르보닐)나프탈렌-2-일)옥시)-3-페닐프로판-2-일)카르바모일)-4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)피페라진-1-카르복실레이트 (2.25 g, 52%) 를 백색 발포체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.33 분; [M+H]+ = 927.11.
단계 2: Pd/C (129 mg, 0.121 mmol) 를 MeOH (20 mL) 중 2,2,2-트리클로로에틸 (R)-3-(((R)-1-((1-((벤질옥시)카르보닐)나프탈렌-2-일)옥시)-3-페닐프로판-2-일)카르바모일)-4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)피페라진-1-카르복실레이트 (2.24 g, 2.42 mmol) 의 RT 용액 (degassed) 에 첨가한다. RM 을 H2 atm 하에 RT 에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하여 2-((R)-2-((R)-1-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)-4-((2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐)피페라진-2-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)-1-나프토산 (2.01 g, 100%) 을 백색 발포체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 그 자체로 사용한다. LC-MS B: tR = 1.21 분; [M+H]+ = 836.91.
단계 3: HATU (355 mg, 0.933 mmol) 를 MeCN (6 mL) 중 2-((R)-2-((R)-1-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)-4-((2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐)피페라진-2-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)-1-나프토산 (600 mg, 0.718 mmol), A-1.8 (256 mg, 0.86 mmol) 및 DIPEA (0.369 mL, 2.15 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 1 시간 동안 교반한다. 물 (8 mL) 및 DCM (80 mL) 을 RM 에 첨가한 다음, 층을 분리한다. 수성층을 DCM (2x 75 mL) 으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (10 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 20% 내지 60% EtOAc 로 용리, Rf = 0.26 (EtOAc/hept 1:1 중)), 2,2,2-트리클로로에틸 (R)-3-(((R)-1-((1-(((S)-4-(tert-부톡시)-1-((2-(3-메틸이속사졸-5-일)에틸)아미노)-1,4-디옥소부탄-2-일)카르바모일)나프탈렌-2-일)옥시)-3-페닐프로판-2-일)카르바모일)-4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)피페라진-1-카르복실레이트 (512 mg, 64%) 를 백색 발포체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.30 분; [M+H]+ = 1116.18.
단계 4: TFA (1.73 mL, 22.4 mmol) 를 DCM (5 mL) 중 2,2,2-트리클로로에틸 (R)-3-(((R)-1-((1-(((S)-4-(tert-부톡시)-1-((2-(3-메틸이속사졸-5-일)에틸)아미노)-1,4-디옥소부탄-2-일)카르바모일)나프탈렌-2-일)옥시)-3-페닐프로판-2-일)카르바모일)-4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-류실)피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.448 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 3 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 DCM 과 동시증발시킨 후, HV 하에 건조시킨다. LC-MS B tR=0.89 분; [M+H]+ = 960.02. 건조된 잔류물을 MeCN (5 mL) 에 녹인 다음, DIPEA (0.384 mL, 2.24 mmol) 및 HATU (256 mg, 0.672 mmol) 를 첨가하고, RM 을 RT 에서 30 분 동안 교반한다. 물 (10 mL) 및 DCM (100 mL) 을 RM 에 첨가하고, 층을 분리한다. 수성층을 DCM (2x 75 mL) 으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (50 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 35% 내지 100% EtOAc 로 용리, Rf= 0.28 (EtOAc/hept 7:3 중)), 2,2,2-트리클로로에틸 (4aR,7R,18S,22S)-7-벤질-22-이소부틸-21-메틸-18-((2-(3-메틸이속사졸-5-일)에틸)카르바모일)-5,16,20,23-테트라옥소-1,2,4,4a,5,6,7,8,16,17,18,19,20,21,22,23-헥사데카히드로-3H-나프토[1,2-p]피라지노[2,1-f][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-3-카르복실레이트 (293 mg, 69%) 를 백색 발포체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.13 분; [M+H]+ = 940.04.
단계 5: 아연 분말 (176 mg, 2.69 mmol) 을 DCM (5 mL) 중 2,2,2-트리클로로에틸 (4aR,7R,18S,22S)-7-벤질-22-이소부틸-21-메틸-18-((2-(3-메틸이속사졸-5-일)에틸)카르바모일)-5,16,20,23-테트라옥소-1,2,4,4a,5,6,7,8,16,17,18,19,20,21,22,23-헥사데카히드로-3H-나프토[1,2-p]피라지노[2,1-f][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-3-카르복실레이트 (260 mg, 0.269 mmol) 및 AcOH (0.339 mL, 5.92 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 1 시간 동안 교반한다. RM 에 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 DCM (50 mL) 을 첨가하고, 층을 분리한다. 수성층을 DCM (2x 25 mL) 으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (10 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여, 표제 화합물 (215 mg, 104%) 을 백색 발포체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 765.67.
일반적 방법: GM-9
실시예 761: (8'R,14'S,18'S)-8'-벤질-14'-이소부틸-2',12',15'-트리메틸-10',13',16',20'-테트라옥소-N-(2-(3-페닐이속사졸-5-일)에틸)-7',8',9',10',13',14',15',16',17',18',19',20'-도데카히드로-12' H -스피로[시클로프로판-1,11'-옥사졸로[4',5':5,6]벤조[1,2-p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신]-18'-카르복사미드
단계 1: 실시예 222, 단계 1 에 대해 기재된 절차와 유사하게 메틸 6-((R)-2-(1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)시클로프로판-1-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카르복실레이트를 B-2.5 (302 mg, 0.65 mmol) 및 C-1.2 (221 mg, 0.65 mmol) 로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 2.30 분; [M+H]+ = 665.3.
단계 2: MeOH (10 mL) 중 메틸 6-((R)-2-(1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)시클로프로판-1-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카르복실레이트 (315 mg, 0.47 mmol) 및 2M 수성 NaOH (4.74 mL, 9.48 mmol) 의 RT 용액을 16 시간 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분할시키고, 층을 분리한다. 수성상을 EtOAc (2x) 로 재추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시켜, 6-((R)-2-(1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)시클로프로판-1-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카르복실산을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS J: tR = 1.82 분; [M+H]+ = 651.2.
단계 3&4: 실시예 222, 단계 3-4 에 대해 기재된 바와 같은 반응의 순서와 유사하게 (8'R,14'S,18'S)-8'-벤질-N-(부트-3-인-1-일)-14'-이소부틸-2',12',15'-트리메틸-10',13',16',20'-테트라옥소-7',8',9',10',13',14',15',16',17',18',19',20'-도데카히드로-12'H-스피로[시클로프로판-1,11'-옥사졸로[4',5':5,6]벤조[1,2-p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신]-18'-카르복사미드를 6-((R)-2-(1-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-N,4-디메틸펜탄아미도)시클로프로판-1-카르복사미도)-3-페닐프로폭시)-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카르복실산 및 A-1.33 로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 1.97 분; [M+H]+ = 699.2.
단계 5: NCS (64 mg, 0.48 mmol) 를 DMF (0.5 mL) 중 (E)-벤즈알데히드 옥심 (48 mg, 0.40 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 16 시간 동안 교반한다. RM 을 물과 Et2O 사이에 분할시키고, 층을 분리한다. 수성상을 Et2O (2x) 로 재추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 공기 흐름으로 건조시켜, (Z)-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드를 수득한다. 주 : 화합물은 불안정하며 다음 단계에서 직접 사용된다.
단계 6: THF (1 mL) 중 (8'R,14'S,18'S)-8'-벤질-N-(부트-3-인-1-일)-14'-이소부틸-2',12',15'-트리메틸-10',13',16',20'-테트라옥소-7',8',9',10',13',14',15',16',17',18',19',20'-도데카히드로-12'H-스피로[시클로프로판-1,11'-옥사졸로[4',5':5,6]벤조[1,2-p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신]-18'-카르복사미드 (45 mg, 0.06 mmol), (Z)-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 (30 mg, 0.19 mmol), CuI (0.2 mg, 1.29 μmol) 및 K2CO3 (36 mg, 0.26 mmol) 의 RT 혼합물을 48 시간 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하고 DMF 에 재용해한 후, prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS H: tR = 1.19 분; [M+H]+ = 818.8.
실시예 762: (8'R,14'S,18'S)-8'-벤질-14'-이소부틸-N-(2-(3-이소프로필이속사졸-5-일)에틸)-2',12',15'-트리메틸-10',13',16',20'-테트라옥소-7',8',9',10',13',14',15',16',17',18',19',20'-도데카히드로-12'H-스피로[시클로프로판-1,11'-옥사졸로[4',5':5,6]벤조[1,2-p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신]-18'-카르복사미드
Ex. 761, 단계 6 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 (8'R,14'S,18'S)-8'-벤질-N-(부트-3-인-1-일)-14'-이소부틸-2',12',15'-트리메틸-10',13',16',20'-테트라옥소-7',8',9',10',13',14',15',16',17',18',19',20'-도데카히드로-12'H-스피로[시클로프로판-1,11'-옥사졸로[4',5':5,6]벤조[1,2-p][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신]-18'-카르복사미드 (Ex. 761, 단계 1-4) 및 (Z)-N-히드록시이소부티르이미도일 클로라이드 ((E)-이소부티르알데히드 옥심으로부터 제조됨, Ex. 761, 단계 5 참조) 로부터 제조한다. LC-MS H: tR = 1.14 분; [M+H]+ = 784.6.
실시예 763: (3'S,7'S,13'R)-13'-벤질- N -(2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-7'-이소부틸-6',9'-디메틸-1',5',8',11'-테트라옥소-2',3',4',5',6',7',8',9',11',12',13',14'-도데카히드로-1' H -스피로[시클로프로판-1,10'-[1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데시노[17,16-c]퀴놀린]-3'-카르복사미드
단계 1-4: Ex. 222, 단계 1-4 에 대해 기재된 반응의 순서와 유사하게 벤질 3-((3'S,7'S,13'R)-13'-벤질-7'-이소부틸-6',9'-디메틸-1',5',8',11'-테트라옥소-2',3',4',5',6',7',8',9',11',12',13',14'-도데카히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,10'-[1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데시노[17,16-c]퀴놀린]-3'-카르복사미도)프로파노에이트를 B-1.14, C-1.2 및 A- 1.34 로부터 제조한다. ㄴLC-MS J: tR = 2.07 분; [M+H]+ = 805.4.
단계 5: Ex. 222, 단계 2 에 대해 기재된 수소화 절차에 따라 3-((3'S,7'S,13'R)-13'-벤질-7'-이소부틸-6',9'-디메틸-1',5',8',11'-테트라옥소-2',3',4',5',6',7',8',9',11',12',13',14'-도데카히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,10'-[1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데시노[17,16-c]퀴놀린]-3'-카르복사미도)프로판산을 벤질 3-((3'S,7'S,13'R)-13'-벤질-7'-이소부틸-6',9'-디메틸-1',5',8',11'-테트라옥소-2',3',4',5',6',7',8',9',11',12',13',14'-도데카히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,10'-[1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데시노[17,16-c]퀴놀린]-3'-카르복사미도)프로파노에이트로부터 제조한다. LC-MS J: tR = 1.63 분; [M+H]+ = 715.3.
단계 6: 히드록실아민.HCl (1.19 g, 17.1 mmol) 을 MeOH (20 mL) 중 벤질 시아니드 (1.0 mL, 8.5 mmol) 의 RT 용액, 이후 물 (5 mL) 중 NaOH (0.68 g, 17.1 mmol) 의 용액에 첨가한 후, RM 을 16 시간 동안 교반한다. RM 을 진공 하 농축하고 잔류물을 PhMe (2x) 와 동시증발시켜, N'-히드록시-2-페닐아세트이미드아미드를 무색 오일로서 수득한다. 주: 다음 단계에서 그 자체로 직접 사용된다.
단계 7: HATU (38 mg, 0.10 mmol) 를 NMP (1 mL) 중 3-((3'S,7'S,13'R)-13'-벤질-7'-이소부틸-6',9'-디메틸-1',5',8',11'-테트라옥소-2',3',4',5',6',7',8',9',11',12',13',14'-도데카히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,10'-[1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데시노[17,16-c]퀴놀린]-3'-카르복사미도)프로판산 (50 mg, 0.07 mmol) 및 DIPEA (35 μL, 0.20 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 10 분 동안 교반한 후, NMP (200 μL) 중 N'-히드록시-2-페닐아세트이미드아미드 (33 mg, 0.22 mmol) 의 용액을 첨가하고, 교반을 30 분 동안 지속한다. 그런 다음, RM 을 16 시간 동안 80℃ 로 가열한다. RM 을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS H: tR = 1.22 분; [M+H]+ = 829.8.
실시예 764: (3'S,7'S,13'R)-13'-벤질- N -(2-(3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-7'-이소부틸-6',9'-디메틸-1',5',8',11'-테트라옥소-2',3',4',5',6',7',8',9',11',12',13',14'-도데카히드로-1' H -스피로[시클로프로판-1,10'-[1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데시노[17,16-c]퀴놀린]-3'-카르복사미드
단계 1: 히드록실아민 50% 수용액 (0.19 mL, 1.48 mmol) 을 EtOH (1.5 mL) 중 2-시클로프로필아세토니트릴 (100 mg, 1.23 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 24 시간 동안 환류로 가열한다. RM 을 진공 하 농축하고, 잔류물을 PhMe (2x) 과 동시증발시켜, 2-시클로프로필-N'-히드록시아세트이미드아미드를 무색 오일로서 수득한다. 주 : 다음 단계에서 그 자체로 직접 사용된다.
단계 2-7: Ex. 763, 단계 7 에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 3-((3'S,7'S,13'R)-13'-벤질-7'-이소부틸-6',9'-디메틸-1',5',8',11'-테트라옥소-2',3',4',5',6',7',8',9',11',12',13',14'-도데카히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,10'-[1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데시노[17,16-c]퀴놀린]-3'-카르복사미도)프로판산 (Ex. 763, 단계 1-5) 및 2-시클로프로필-N'-히드록시아세트이미드아미드로부터 제조한다. LC-MS H: tR = 1.17 분; [M+H]+ = 793.7.
Figure pct00172
하기 표 MC-1 에 열거된 것은 일반적 방법 1 (GM-1) 에서 상기 기재된 바와 같이 그의 상응하는 빌딩 블록 MC - COOH (SM-A) 및 아민 (SM-B) 으로부터 제조되는 일반식 (I) 의 화합물이다. 하기 표에서 * 는 합성 동안 단리된, 가장 자주, 키랄 중심의 에피머화로 인한 미량의 에피머로서 최종 합성 단계의 prep. HPLC 정제에 의해 분리되는, 실시예 화합물을 나타낸다. 특정한 경우, 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 빌딩 블록(들)은 합성 동안 에피머화를 거치며 실시예 화합물은 에피머의 혼합물로서 단리된다.
표 MC -1 (GM-1)
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
하기 표 MC-2 에서 열거된 것은 상응하는 일반적 방법 2 (GM-2) (Ex. 222 참조) 와 유사하게 상응하는 빌딩 블록 A, B 및 C 로부터 제조되는 일반식 (I) 의 화합물이다.
표 MC -2 (GM-2)
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
하기 표 MC-3 에 열거된 것은 상응하는 일반적 방법 3 (GM-3) (Ex. 689 참조) 과 유사하게 상응하는 빌딩 블록 A, B, D1 및 D2 로부터 제조되는 일반식 (I) 의 화합물이다.
표 MC -3 (GM-3)
Figure pct00199
Figure pct00200
하기 표 MC-4 에서 열거된 것은 상응하는 일반적 방법 4 (GM-4) (보호기 전략에 따라 Ex. 700 또는 Ex. 976 참조) 와 유사하게 상응하는 빌딩 블록 A, B 및 C 로부터 제조되는 일반식 (I) 의 화합물이다.
표 MC -4 (GM-4)
Figure pct00201
Figure pct00202
하기 표 MC-5 에 열거된 것은 상응하는 일반적 방법, GM-5 (Ex. 713 참조), GM-6 (Ex. 722 참조), GM-7 (Ex. 724 참조), GM-8 (Ex. 725 참조) 또는 GM-9 (Ex. 761 참조) 와 유사하게 상응하는 빌딩 블록으로부터 제조되는 일반식 (I) 의 화합물이다.
표 MC -5 (GM-5 ~ GM-9)
Figure pct00203
사후 변형 (PM)
PM-1: 술폰아미드 형성
실시예 729: (4aR,7R,18S,22S)-7-벤질-22-이소부틸- N -(3-메톡시페네틸)-21-메틸-5,16,20,23-테트라옥소-3-(페닐술포닐)-2,3,4,4a,5,6,7,8,16,17,18,19,20,21,22,23-헥사데카히드로-1 H -나프토[1,2-p]피라지노[2,1-f][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-18-카르복사미드
벤젠술포닐 클로라이드 (0.04 mL, 0.15mmol) 를 DCM (0.5 mL) 중 Ex. 726 (40 mg, 0.0506 mmol) 및 TEA (0.0213 mL, 0.152 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 밤새 교반한다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 MeCN/DMF 에 녹이고 prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하여, 표제 화합물 (18 mg, 38%) 을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.14 분; [M+H]+ = 931.45.
PM-2: 아미드 커플링
실시예 750: (4aR,7R,18S,22S)-3-아세틸-7-벤질-22-이소부틸- N -(3-메톡시페네틸)-21-메틸-5,16,20,23-테트라옥소-2,3,4,4a,5,6,7,8,16,17,18,19,20,21,22,23-헥사데카히드로-1 H -나프토[1,2-p]피라지노[2,1-f][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-18-카르복사미드
(H)ATU (22.2 mg, 0.0582 mmol) 를 DMF (0.5 mL) 중 Ex. 726 (40 mg, 0.0506 mmol), DIPEA (20 μL, 0.126 mmol) 및 아세트산 (1.15 eq) 의 RT 용액에 첨가한다. RM 을 RT 에서 1 시간 동안 교반한다. RM 을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하여, 표제 화합물 (28 mg, 66%) 을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 833.41.
PM-3A: 카르바메이트 형성
실시예 754: 메틸 (4aR,7R,18S,22S)-7-벤질-22-이소부틸-18-((3-메톡시페네틸)카르바모일)-21-메틸-5,16,20,23-테트라옥소-1,2,4,4a,5,6,7,8,16,17,18,19,20,21,22,23-헥사데카히드로-3H-나프토[1,2-p]피라지노[2,1-f][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-3-카르복실레이트
메틸 클로로포르메이트 (약 6 μL, 0.0759 mmol) 를 DCM (0.5 mL) 중 Ex. 726 (30 mg, 0.0379 mmol) 및 TEA (16 μL, 0.114 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 1.5 시간 동안 교반한다. RM 을 DMF 로 희석하고 prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하여, 표제 화합물 (22 mg, 69%) 을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 849.44.
PM-3B: 카르바메이트 형성
실시예 756: 테트라히드로 -2 H -피란-4-일 (4aR,7R,18S,22S)-7-벤질-22-이소부틸-18-((3-메톡시페네틸)카르바모일)-21-메틸-5,16,20,23-테트라옥소-1,2,4,4a,5,6,7,8,16,17,18,19,20,21,22,23-헥사데카히드로-3H-나프토[1,2-p]피라지노[2,1-f][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-3-카르복실레이트
테트라히드로-2H-피란-4-올 (6 μL, 0.0607 mmol) 을 MeCN (0.4 mL) 중 N,N'-디숙시니미딜 카르보네이트 (24.5 mg, 0.091 mmol) 및 TEA (26 μL, 0.182 mmol) 의 RT 현탁액에 첨가한다. RM 을 RT 에서 밤새 교반한 다음, RM 에 MeCN (0.4 mL) 중 Ex. 726 (40 mg, 0.0506 mmol) 의 용액을 첨가하고, RM 을 RT 에서 3 시간 동안 교반한다. 혼합물을 MeCN 으로 희석하고 prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하여, 표제 화합물 (28 mg, 61%) 을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.10 분; [M+H]+ = 919.53.
PM-4: Boc -보호된 술폰이미드아미드
실시예 757: tert - 부틸 (((4aR,7R,18S,22S)-7-벤질-22-이소부틸-18-((3-메톡시페네틸)카르바모일)-21-메틸-5,16,20,23-테트라옥소-1,2,4,4a,5,6,7,8,16,17,18,19,20,21,22,23-헥사데카히드로-3 H -나프토[1,2-p]피라지노[2,1-f][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-3-일)(옥소)(페닐)-l6-술파네일리덴)카르바메이트
단계 1: NaOCl 10% (250 mL, 413 mmol) 를 t-부탄올 (31 mL, 327 mmol) 및 AcOH (20 mL, 350 mmol) 의 0℃ 용액 (약간 발열성) 에 적가한다. 생성 에멀젼을 0℃ 에서 10 분 동안 교반한 다음, 분별 깔때기에 옮긴다. 수성층을 폐기하고, 남아 있는 황색 액체를 물 (2x) 로 세척한 다음, 건조시키고 (CaCl2), 여과하여 tert-부틸 하이포클로라이트 (8.5 g, 21%) 를 황색 비점성 오일로서 수득한다.
단계 2: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (THF 중 1.0 M, 1.35 mL, 1.35 mmol) 을 THF (1.5 mL) 중 벤젠술핀아미드 (100 mg, 0.673 mmol) 의 0℃ 용액에 적가한다. 갈색의 탁한 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 다음, THF (0.5 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.156 mL, 0.673 mmol) 의 용액을 적가한다. 아이스 배쓰를 제거하고, 용액을 RT 에서 15 분 동안 교반한다. RM 에 물 (10 mL) 및 DCM (100 mL) 을 첨가한다. 층을 분리하고 수성층을 DCM (2x 75 mL) 으로 추출한다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. FC 에 의해 정제하여 (hept 중 15% 내지 55% EtOAc 로 용리, Rf = 0.24 (EtOAc/hept 3:7 중)), tert-부틸 (페닐술피닐)카르바메이트 (140 mg, 86%) 를 무색 오일로서 수득한다. LC-MS B: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 241.97.
단계 3: 새로 제조한 tert -부틸 하이포클로라이트 (41.2 mg, 0.379 mmol) 를 DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (페닐술피닐)카르바메이트 (54.9 mg, 0.228 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가한다. 생성 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반한 다음, DCM (5 mL) 중 Ex. 726 (150 mg, 0.19 mmol) 및 DIPEA (0.0974 mL, 0.569 mmol) 의 RT 용액을 0℃ 에서 적가한다. 아이스 배쓰를 제거하고 RM 을 RT 에서 30 분 동안 교반한다. 반응에 물 (10 mL) 및 DCM (50 mL) 을 첨가하고, 층을 분리한다. 수성층을 DCM (2x 35 mL) 으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (10 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축한다. prep. HPLC (염기성) 에 의해 정제하여, Ex. 757 (70 mg, 36%) 을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.19 분; [M+H]+ = 1030.28.
PM-5: 술폰이미드아미드
실시예 758: (4aR,7R,18S,22S)-7-벤질-22-이소부틸- N -(3-메톡시페네틸)-21-메틸-5,16,20,23-테트라옥소-3-(페닐술폰이미도일)-2,3,4,4a,5,6,7,8,16,17,18,19,20,21,22,23-헥사데카히드로-1 H -나프토[1,2-p]피라지노[2,1-f][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-18-카르복사미드
요오도트리메틸실란 (9 μL, 0.058 mmol) 을 MeCN (0.5 mL) 중 Ex. 757 (30 mg, 0.029 mmol) 의 RT 용액에 첨가하고, RM 을 RT 에서 5 분 동안 교반한다. RM 을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하여, 표제 화합물 (44 mg, 81%) 을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.08/1.09 분; [M+H]+ = 930.64.
PM-6: 니트릴 형성
실시예 759: (4aR,7R,18S,22S)-7-벤질-N-(3-시아노페네틸)-22-이소부틸-21-메틸-5,16,20,23-테트라옥소-1,2,4,4a,5,6,7,8,16,17,18,19,20,21,22,23-헥사데카히드로나프토[1,2-p][1,4]옥사지노[3,4-f][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데신-18-카르복사미드
피리딘 (0.5 mL) 중 Ex. 378 (20 mg, 0.02 mmol) 및 CuCN (9 mg, 0.1 mmol) 의 혼합물을 140℃ 에서 72 시간 동안 가열한다. RM 을 prep. HPLC (염기성) 에 의해 직접 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.05 분; [M+H]+ = 787.28.
PM-7: N - 옥시드 형성
실시예 760: (9S,13S,19aR,22R)-22-벤질-13-이소부틸-9-((3-메톡시페네틸)카르바모일)-12-메틸-7,11,14,20-테트라옥소-7,8,9,10,11,12,13,14,17,18,19,19a,20,21,22,23-헥사데카히드로-16 H -피리도[2',1':6,7][1]옥사[4,7,10,14]테트라아자시클로헵타데시노[17,16-c]퀴놀린 2-옥시드
mCPBA (11 mg, 0.05 mmol) 를 DCM (0.5 mL) 중 Ex. 365 (30 mg, 0.04 mmol) 의 0℃ 용액에 첨가하고, RM 을 RT 로 가온하고, 4 시간 동안 교반한다. RM 을 DCM 으로 희석하고, 포화 Na2S2O3 수용액으로 켄칭한다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM (2x) 으로 재추출한다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 증발시킨다. 미정제 생성물을 prep. HPLC (산성) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. LC-MS B: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 807.36.
하기 표 MC-6 에서 열거된 것은 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기 기재된 사후 변형 방법 (PM) 중 하나를 사용하여 제조되는 식 (I) 의 화합물이다. 조건은 약간 가변적일 수 있다.
표 MC -6:
Figure pct00204
하기 실시예의 표에서 열거되는 것은 상기 기재된 방법에 따라 제조되는 식 (I) 의 실시예 화합물이다. 화합물 명칭에서 언급되지 않는 입체중심에서의 배열은 미상이지만 단 하나의 에피머만이 존재한다.
실시예의 표
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표 3: 실시예 1 ~ 764 의 화합물의 구조
Figure pct00323
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표 4: 실시예 765 ~ 829 의 화합물의 구조
Figure pct00345
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표 5: 실시예 830 ~ 983 의 화합물의 구조
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
상기 표 3, 4 및 5 에서, 구조에서 "abs" 로 표시된 입체발생 또는 비대칭 중심은 도시된 바와 같이 각각의 거울상이성질체적으로 풍부한 절대 (R)- 또는 (S)-배열에서의 상기 입체발생 또는 비대칭 중심을 나타낸다. “&1" 로 표시된 입체발생 또는 비대칭 중심은 각각의 (RS)-배열에서의 상기 입체발생 또는 비대칭 중심을 나타내며, 즉 각각의 거울상이성질체적으로 풍부한 (R)-배열, 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 (S)-배열, 또는 에피머의 임의의 혼합물을 이러한 중심에 포함한다.
II. 생물학적 어세이
본 발명의 화합물은 당업계에 널리 공지된 통상적인 어세이를 사용하여 이들의 일반적인 약동학적 및 약리학적 특성에 관하여, 예를 들어 상이한 종 (예컨대 랫트 또는 개) 에서의 이들의 생체이용률과 관련하여; 또는 당업계에 널리 공지된 통상적인 어세이를 사용하여 약물 안전성 및/또는 독성학적 특성에 관한, 예를 들어 시토크롬 P450 효소 억제 및 시간 의존적 억제, 프레그난 X 수용체 (PXR) 활성화, 글루타티온 결합, 또는 광독성 거동과 관련한 이들의 특성에 대해 추가로 특징분석될 수 있다.
생물학적 시험관내 어세이
화합물 EC 50 및 E 최대 값의 평가
CFTR 에 대한 식 (I) 의 화합물의 교정제 활성은 하기 실험 방법에 따라 결정된다. 방법은 재조합 U2OS 세포주 (DiscoveRx, #93-0987C3) 에서 F508del-CFTR 세포 표면 발현에 대한 밤샘 화합물 인큐베이션의 효과를 측정한다. 이러한 세포주는 (i) Prolink (PK = 짧은 β-갈락토시다아제 단편) 로 태그된 인간 F508del-CFTR 및 (ii) 원형질 막에 국소화된 β-갈락토시다아제 효소 (효소 수용체; EA) 의 나머지를 동시 발현하도록 조작된다. 원형질 막에서 PK-태그된 F508del-CFTR 을 증가시키는 화합물과의 인큐베이션은 화학발광 반응에 의해 정량화되는 기능적 β-갈락토시다아제 효소가 형성되도록 EA 단편의 보완을 유도할 것이다.
간략하게, 20μl 의 완전 배지 (Mc Coy's 5a (#36600-021, Gibco) + 10% FBS Gibco + 페니실린/스트렙토마이신) 중 384-웰 저부피 플레이트 (Corning, #3826) 에 세포를 3500 개 세포/웰로 시딩한다. 5 μl/웰의 화합물 연속 희석물 (완전 배지 중 5x 작업 저장물) 를 첨가하기 전에 세포를 인큐베이터에서 5 시간 동안 인큐베이션한다. 어세이에서 최종 DMSO 농도는 0.25% 이다. 세포를 37℃, 5% CO2 에서 인큐베이터에서 16 시간 동안 화합물과 동시 인큐베이션한다. 다음날, 세포 플레이트를 암환경에서 RT 에서 2 시간 동안 인큐베이션한다. 그런 다음, 10μl/웰의 플래시 (Flash) 검출 시약 (DiscoverX, #93-0247) 을 첨가하고, 플레이트를 암환경에서 RT 에서 추가 30 분 동안 인큐베이션하고 화학발광을 측정한다. 농도-반응 곡선은 상위 평탄부 (upper plateau) 로서 화합물-고유 최대 효능을 사용하여 생성되며, 이들 CRC 로부터 화합물-고유 EC50 값이 결정된다. 화합물-특이적 E최대 값은 교정제 루마카프토르 (lumacaftor) 의 E최대 (Emax 루마카프토르 = 100%) 와 관련하여 계산된다.
계산된 EC50 값은 일일 어세이 성능에 따라 변동될 수 있다. 이러한 유형의 변동은 당업자에게 알려져 있다. 여러 측정값으로부터의 EC50 값을 기하평균 값으로서 제시한다. 계산된 E최대 값은 일일 어세이 성능에 따라 변동될 수 있다. 이러한 유형의 변동은 당업자에게 알려져 있다. 여러 측정값으로부터의 E최대 값을 산술 평균값으로서 제시한다.
참고문헌
Elborn JS. (2016) Cystic fibrosis. Lancet 388:2519-2531. Dalemans W, Barbry P, Champigny G, Jallat S, Dott K, Dreyer D, Crystal RG, Pavirani A, Lecocq JP, Lazdunski M (1991) Altered chloride ion channel kinetics associated with the delta F508 cystic fibrosis mutation. Nature 354: 526-8.
생물학적 데이터 표:
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
참조 화합물 1: 아피시딘을 Sigma-Aldrich 로부터 구입하고, 동일한 조건 하에 상기 DiscoveRx 어세이에서 평가하였다; 화합물은 EC50: >20000 nmol/l 을 나타내었다.

Claims (15)

  1. 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00360

    식 중에서,
    ◎ X 는 -CR X1 R X2 를 나타냄, 여기서
    ▷ R X1 및 R X2 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 하기의 것인 고리를 형성함:
    ㆍ C3-6-시클로알칸-1,1-디일;
    ㆍ 벤젠 고리에 융합되는 C5-6-시클로알칸-1,1-디일;
    ㆍ C3-6-시클로알칸-1,1-디일, 여기서 상기 C3-6-시클로알칸-1,1-디일 기는 독립적으로 C1-3-알콕시, 플루오로 또는 히드록시로 단일-치환되거나; 플루오로로 이중-치환됨;
    ㆍ C4-6-헤테로시클로알칸-디일, 여기서 상기 C4-6-헤테로시클로알칸-디일은 하나의 고리 질소 원자를 함유하고, 상기 질소는 유리 원자가를 갖는 경우 미치환되거나 단일-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 및 -COO-C1-3-알킬에서 선택됨; 또는
    ㆍ C4-6-헤테로시클로알칸-디일, 여기서 상기 C4-6-헤테로시클로알칸-디일은 하나의 고리 산소 원자를 함유함;
    ▷ R X1 및 R X2 는 둘 모두 독립적으로 C1-4-알킬을 나타냄; 또는
    ▷ R X1 은 수소를 나타냄, 및
    R X2 는 하기를 나타냄:
    ㆍ 수소;
    ㆍ C1-6-알킬;
    ㆍ C1-4-플루오로알킬;
    ㆍ C3-6-시클로알킬;
    ㆍ C1-3-알킬, 여기서 상기 C1-3-알킬은 하기로 단일-치환됨:
    ▷ 히드록시;
    ▷ C1-4-알콕시;
    ▷ -L X1 -C3-6-시클로알킬, 여기서 상기 C3-6-시클로알킬은 미치환되거나 플루오로로 이중-치환되고; L X1 은 독립적으로 직접 결합 또는 산소를 나타냄;
    ▷ C4-6-헤테로시클로알킬, 여기서 상기 C4-6-헤테로시클로알킬은 하나의 고리 산소 원자를 함유함;
    ▷ -NR N1 R N2 , 여기서 R N1 및 R N2 는 질소와 함께 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 플루오로로 단일- 또는 이중-치환됨;
    ▷ 하기와 같은 부분 방향족 바이시클릭 고리:
    Figure pct00361
    ; 또는
    ㆍ -L X2 -Ar X2 , 여기서 -
    ▷ L X2 는 독립적으로 직접 결합, C1-3-알킬렌, -C1-3-알킬렌-O-* 또는 -C1-3-알킬렌-O-C1-2-알킬렌-* 을 나타내고; 여기서 별표는 기 Ar X2 에 부착되는 결합을 나타냄; 및
    ▷ Ar X2 는 독립적으로 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고; 여기서 상기 기 Ar X2 는 독립적으로 미치환되거나, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 하기에서 선택됨:
    o C1-4-알킬;
    o C1-3-알콕시;
    o 할로겐;
    o C3-6-시클로알킬;
    o C1-3-플루오로알킬; 및
    o Ar X3 , 여기서 Ar X3 은 독립적으로 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고; 상기 기 Ar X3 은 독립적으로 미치환되거나, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알콕시-C2-3-알킬, C3-5-시클로알킬, C1-3-플루오로알킬 및 할로겐에서 선택됨; 및
    R 1 은 독립적으로 하기를 나타냄:
    · 수소;
    · -C1-8-알킬;
    · -C2-6-알킬, 여기서 상기 C2-6-알킬은 히드록시, 또는 C1-4-알콕시로 단일-치환됨;
    · -C1-6-알킬, 여기서 상기 C1-6-알킬은 R 11 로 단일-치환되고; R 11 은 독립적으로 하기를 나타냄:
    ▷ 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 포화 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 헤테로원자는 독립적으로 질소 및 산소에서 선택되고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, 할로겐 및 벤질에서 선택됨;
    ▷ C3-6-시클로알킬, 여기서 상기 C3-6-시클로알킬은 미치환되거나 C1-4-알콕시로 단일-치환됨;
    ▷ 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 할로겐, 시아노 및 모르폴린-4-일에서 선택됨;
    ▷ 벤질옥시;
    ▷ 하기와 같은 스피로시클릭 단편:
    Figure pct00362
    ;
    ▷ 하기와 같은 포화 바이시클릭 고리:
    Figure pct00363
    ; 또는
    ▷ 하기와 같은 부분 방향족 바이시클릭 고리:
    Figure pct00364
    ;
    ◎ 또는 단편
    Figure pct00365

    은 하기와 같은 헤테로시클릭 고리를 나타냄:
    Figure pct00366

    여기서, R X 는 하기를 나타냄:
    · 수소;
    · C1-4-알킬;
    · C3-6-시클로알킬;
    · C1-4-알킬, 여기서 상기 C1-4-알킬은 C3-4-시클로알킬로 단일-치환됨;
    · C2-4-알킬, 여기서 상기 C2-4-알킬은 히드록시 또는 C1-3-알콕시로 단일-치환됨;
    · 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택됨;
    ·
    Figure pct00367
    , 여기서 R SX1 은 수소 또는 -CO-O-C1-4-알킬을 나타냄;
    · -CO-R OX1 , 또는 -SO2-R OX1 ; 여기서 R OX1 은 독립적으로 하기를 나타냄:
    ▷ C1-4-알킬;
    ▷ C1-3-알킬, 여기서 상기 C1-3-알킬은 C1-3-알콕시, 테트라히드로피라닐, 모르폴린-4-일, 페닐, 10-원 헤테로아릴, 또는 -NR ONX1 R ONX2 로 단일-치환되고, 식 중에서 R ONX1 및 R ONX2 는 독립적으로 수소 또는 C1-3-알킬을 나타냄;
    ▷ 테트라히드로피라닐;
    ▷ 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택됨; 또는
    ▷ 구조 (RX-A) 의 기:
    Figure pct00368

    여기서, (A) 는 페닐 기에 융합된 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 나타내고, 고리 (A) 는 독립적으로 산소 및 질소에서 선택되는 2 개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 고리 (A) 는 독립적으로 미치환되거나 단일-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 옥소 및 C1-3-알킬에서 선택됨; 또는
    · -CO-O-R OX2 ; 여기서 R OX2 는 하기를 나타냄:
    ▷ C1-4-알킬;
    ▷ 2,2,2-트리클로로에틸; 또는
    ▷ 테트라히드로피라닐;
    R 2 는 C1-4-알킬을 나타냄;
    R 3 은 수소; C1-6-알킬; -CH2-C3-6-시클로알킬; 또는 C2-4-알키닐을 나타냄;
    R 4 는 기 -CO-NH-R 41 을 나타내고; 여기서 R 41 은 하기를 나타냄:
    · C2-6-알킬, 이는 C1-4-알콕시, C1-4-플루오로알콕시 또는 히드록시로 단일-치환됨;
    · C1-3-알콕시-C2-3-알킬렌-O-CH2-CH2-;
    · -CH2-CH2-C5-6-헤테로시클로알킬, 여기서 상기 C5-6-헤테로시클로알킬은 하나의 고리 산소 원자를 함유하고, 상기 C5-6-헤테로시클릴은 미치환되거나, C1-4-알킬로 단일- 또는 이중-치환됨;
    · -L 1 -아릴; 여기서 L 1 은 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-*, -CH2-CF2-*, -CH2-(시클로프로판-1,1-디일)-*, -CH(CH2-OH)-CH2-*, 또는 -CH2-CH(OH)-* 을 나타내고; 여기서 별표는 L 1 이 아릴에 부착되는 결합을 나타내고; 아릴은 페닐 또는 나프틸을 나타내고; 상기 아릴은 미치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 할로겐, 시아노, C3-6-시클로알킬, C3-6-시클로알킬-메틸, C1-3-알콕시-C1-3-알킬, 히드록시-C1-3-알킬, C2-3-알키닐, 모르폴린-4-일, C1-3-알킬-SO2-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 -NR N41 R N42 이고, 여기서 독립적으로 R N41 은 수소 또는 C1-4-알킬이고, R N42 는 수소 또는 C1-4-알킬임;
    · -L 2 - HET; 여기서 L 2 는 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-*, -CH2-CF2-*, -CH2-(시클로프로판-1,1-디일)-*, -CH(CH2-OH)-CH2-* 또는 -CH2-CH(OH)-* 를 나타내고; 여기서 별표는 L 2 가 HET 에 부착되는 결합을 나타내고; HET 는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 HET 는 독립적으로 미치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬; C1-4-알콕시; C1-3-플루오로알킬; C1-3-플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; C3-6-시클로알킬; C3-6-시클로알킬-메틸; C1-3-알콕시-C1-3-알킬; 히드록시-C1-3-알킬; C2-3-알키닐; 벤질; 또는 페닐이고 이는 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 C1-4-플루오로알콕시임;
    · -CH2-CH2-HCy 1 , 여기서 HCy 1 은 독립적으로 산소 및 질소에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리에 융합되는 페닐 고리로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템을 나타내고, 존재시, 상기 질소는 유리 원자가를 갖는 경우 미치환되거나 C1-4-알킬로 단일-치환되고; 상기 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템의 페닐 고리는 미치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 할로겐 또는 시아노임;
    · -CH2-CH2-HCy 2 , 여기서 HCy 2 는 5- 내지 7-원 포화 카르보시클릭 고리에 융합되는 5-원 헤테로아릴로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템을 나타냄; 또는
    · -L 3 - HCy 3 , 여기서 L 3 은 직접 결합, 또는 -CH2- 를 나타내고; HCy 3 은 1 개의 산소 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리에 융합되는 페닐 고리로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템을 나타내고; L 3 은 상기 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리의 일부인 탄소 원자에서 상기 기 HCy 3 에 부착되고; 상기 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템의 페닐 고리는 미치환되거나, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 할로겐 또는 시아노로 단일-치환됨;
    Ar 1 은 하기를 나타냄:
    · 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌은 미치환됨;
    · 페닐렌, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌; 여기서 상기 페닐렌, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌은 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 및 할로겐에서 선택됨;
    · 페닐렌, 여기서 상기 페닐렌은 1 또는 2 개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리에 융합되고, 상기 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 미치환되거나 플루오로로 이중-치환됨; 또는
    · 나프틸렌 및 8- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴렌에서 선택되는 바이시클릭 방향족 고리; 여기서 상기 바이시클릭 방향족 고리는 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-3-플루오로알킬, C1-4-알콕시, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 및 할로겐에서 선택됨; 또는
    · 퀴놀린-디일, 여기서 상기 퀴놀린-디일은 각각의 N-옥시드의 형태로 존재하고; 상기 퀴놀린-디일 N-옥시드는 미치환되거나, 상기 퀴놀린-디일 N-옥시드는 메틸 또는 플루오로로 단일-치환됨; 및
    Ar 2 는 하기를 나타냄:
    · 페닐 또는 나프틸, 여기서 상기 페닐 또는 나프틸은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-3-플루오로알킬, 할로겐, 시아노, C1-6-알콕시 및 C1-3-플루오로알콕시에서 선택됨;
    · 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환되거나 단일-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-3-플루오로알킬, 할로겐, 시아노, C1-6-알콕시 및 C1-3-플루오로알콕시에서 선택됨; 또는
    · 9- 또는 10-원 헤테로아릴.
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물이 또한 식 (IE) 의 화합물인 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00369
    .
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    ◎ X 는 -CR X1 R X2 를 나타냄, 여기서
    ▷ R X1 및 R X2 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 하기와 같은 고리를 형성함:
    ㆍ C3-6-시클로알칸-1,1-디일-;
    ㆍ 벤젠 고리에 융합되는 C5-6-시클로알칸-1,1-디일-; 또는
    ㆍ C3-6-시클로알칸-1,1-디일-, 여기서 상기 C3-6-시클로알칸-1,1-디일 기는 C1-3-알콕시로 단일-치환되거나, 플루오로로 이중-치환됨;
    ▷ R X1 및 R X2 둘 모두는 독립적으로 C1-4-알킬을 나타냄; 또는
    ▷ R X1 은 수소를 나타냄, 및
    R X2 는 하기를 나타냄:
    ㆍ 수소;
    ㆍ C1-6-알킬;
    ㆍ C1-4-플루오로알킬;
    ㆍ C3-6-시클로알킬;
    ㆍ C1-3-알킬, 여기서 상기 C1-3-알킬은 하기로 단일-치환됨:
    ▷ 히드록시;
    ▷ C1-4-알콕시;
    ▷ -L X1 -C3-6-시클로알킬, 여기서 상기 C3-6-시클로알킬은 미치환되거나 플루오로로 이중-치환되고; L X1 은 독립적으로 직접 결합 또는 산소를 나타냄;
    ▷ C4-6-헤테로시클로알킬, 여기서 상기 C4-6-헤테로시클로알킬은 하나의 고리 산소 원자를 함유함;
    ▷ -NR N1 R N2 , 여기서 R N1 및 R N2 는 질소와 함께 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 플루오로로 단일- 또는 이중-치환됨;
    ㆍ -L X2 -Ar X2 , 여기서 -
    ▷ L X2 는 독립적으로 직접 결합, C1-3-알킬렌, -C1-3-알킬렌-O-* 또는 -C1-3-알킬렌-O-C1-2-알킬렌-* 을 나타내고; 여기서 별표는 기 Ar X2 에 부착되는 결합을 나타냄; 및
    ▷ Ar X2 는 독립적으로 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고; 상기 기 Ar X2 는 독립적으로 미치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 하기에서 선택됨:
    o C1-4-알킬;
    o C1-3-알콕시;
    o 할로겐;
    o 시아노;
    o C3-6-시클로알킬;
    o C1-3-플루오로알킬; 및
    o Ar X3 , 여기서 Ar X3 은 독립적으로 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고; 상기 기 Ar X3 은 독립적으로 미치환되거나 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-3-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-알콕시-C2-3-알킬, C3-5-시클로알킬, C1-3-플루오로알킬 및 할로겐에서 선택됨; 및
    R 1 은 독립적으로 수소 또는 -C1-3-알킬을 나타냄; 또는
    ◎ X 는 -CR X1 R X2 를 나타냄, 여기서
    ▷ R X1 은 수소를 나타냄, 및
    R X2 는 수소 또는 메틸을 나타냄; 또는
    ▷ R X1 및 R X2 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하며 이는 C3-5-시클로알칸-1,1-디일- 임;
    및
    R 1 은 독립적으로 하기를 나타냄:
    ㆍ -C4-6-알킬;
    ㆍ -C2-6-알킬, 여기서 상기 C2-6-알킬은 C1-4-알콕시로 단일-치환됨;
    ㆍ -C3-6-알킬, 여기서 상기 C3-6-알킬은 페닐 또는 벤질옥시로 단일-치환됨;
    ㆍ -(CH2) m -R 11 , 여기서 m 은 정수 1 또는 2 를 나타내고; R 11 은 독립적으로 하기를 나타냄:
    ▷ 1 또는 2 개의 고리 산소 원자를 함유하는 포화 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬은 독립적으로 미치환되거나 C1-4-알킬로 단일- 또는 이중-치환됨;
    ▷ C3-6-시클로알킬, 여기서 상기 C3-6-시클로알킬은 미치환되거나 C1-4-알콕시로 단일-치환됨;
    ▷ 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택됨;
    ▷ 하기와 같은 스피로시클릭 단편:
    Figure pct00370
    ;
    ▷ 하기와 같은 포화 바이시클릭 고리:
    Figure pct00371
    ; 또는
    ▷ 하기와 같은 부분 방향족 바이시클릭 고리:
    Figure pct00372
    ;
    ◎ 또는 단편
    Figure pct00373

    은 하기와 같은 헤테로시클릭 고리를 나타냄:
    Figure pct00374

    여기서, R X 는 하기를 나타냄:
    · 수소;
    · C1-4-알킬;
    · C3-4-시클로알킬;
    · C1-4-알킬, 여기서 상기 C1-4-알킬은 C3-4-시클로알킬로 단일-치환됨;
    · C2-4-알킬, 여기서 상기 C2-4-알킬은 히드록시 또는 C1-3-알콕시로 단일-치환됨;
    · 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택됨;
    ·
    Figure pct00375
    , 여기서 R SX1 은 수소 또는 -CO-O-C1-4-알킬을 나타냄;
    · -CO-R OX1 , 또는 -SO2-R OX1 ; 여기서 R OX1 은 독립적으로 하기를 나타냄:
    ▷ C1-4-알킬;
    ▷ C1-3-알킬, 여기서 상기 C1-3-알킬은 C1-3-알콕시, 테트라히드로피라닐, 모르폴린-4-일, 페닐, 10-원 헤테로아릴, 또는 -NR ONX1 R ONX2 로 단일-치환되고, 여기서 R ONX1 및 R ONX2 는 독립적으로 수소 또는 C1-3-알킬을 나타냄;
    ▷ 테트라히드로피라닐;
    ▷ 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-3-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 또는 할로겐에서 선택됨; 또는
    ▷ 구조 (RX -A) 의 기:
    Figure pct00376

    여기서, (A) 는 페닐 기에 융합된 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 나타내고, 고리 (A) 는 독립적으로 산소 및 질소에서 선택되는 2 개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 고리 (A) 는 독립적으로 미치환되거나 단일-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 옥소 및 C1-3-알킬에서 선택됨; 또는
    · -CO-O-R OX2 ; 여기서 R OX2 는 하기를 나타냄:
    ▷ C1-4-알킬;
    ▷ 2,2,2-트리클로로에틸; 또는
    ▷ 테트라히드로피라닐.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단편
    Figure pct00377

    이 하기에서 선택되는 기를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    A)
    Figure pct00378

    Figure pct00379

    B)
    Figure pct00380
    ;
    C)
    Figure pct00381

    Figure pct00382

    D)
    Figure pct00383

    E)
    Figure pct00384
    ;
    F)
    Figure pct00385

    여기서, R X 는 하기를 나타냄:
    · C1-4-알킬;
    · C3-4-시클로알킬;
    · C1-4-알킬, 여기서 상기 C1-4-알킬은 C3-4-시클로알킬로 단일-치환됨;
    · C1-4-알킬, 여기서 상기 C1-4-알킬은 히드록시 또는 C1-3-알콕시로 단일-치환됨;
    · 페닐;
    · 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 6-원 헤테로아릴은 미치환되거나 할로겐으로 단일-치환됨;
    ·
    Figure pct00386
    , 여기서 R SX1 은 -CO-O-C1-4-알킬을 나타냄;
    · -CO-R OX1 , 또는 -SO2-R OX1 ; 여기서 R OX1 은 독립적으로 하기를 나타냄:
    ▷ C1-4-알킬;
    ▷ C1-3-알킬, 여기서 상기 C1-3-알킬은 C1-3-알콕시, 테트라히드로피라닐, 모르폴린-4-일, 페닐, 10-원 헤테로아릴, 또는 -NR ONX1 R ONX2 로 단일-치환되고, 여기서 R ONX1 및 R ONX2 는 독립적으로 수소 또는 C1-3-알킬을 나타냄;
    ▷ 테트라히드로피라닐;
    ▷ 페닐, 이는 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-3-알콕시, C1-3-플루오로알콕시 또는 할로겐임;
    ▷ 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환되거나 C1-3-알콕시로 단일-치환됨; 또는
    ▷ 구조 (RX -A) 의 기:
    Figure pct00387

    여기서, (A) 는 페닐 기에 융합된 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 나타내고, 고리 (A) 는 독립적으로 산소 및 질소에서 선택되는 2 개의 헤테로원자를 포함하고; 상기 고리 (A) 는 독립적으로 미치환되거나 단일-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 옥소 및 C1-3-알킬에서 선택됨; 또는
    · -CO-O-R OX2 ; 여기서 R OX2 는 하기를 나타냄:
    ▷ C1-4-알킬;
    ▷ 2,2,2-트리클로로에틸; 또는
    ▷ 테트라히드로피라닐;
    G)
    Figure pct00388
    ;
    또는 H)
    Figure pct00389
    .
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 가 메틸을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 이 이소부틸을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R 4 가 기 -CO-NH-R 41 을 나타내고; R 41 이 하기를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    · C2-6-알킬, 이는 C1-4-알콕시 또는 C1-4-플루오로알콕시로 단일-치환됨;
    · C1-3-알콕시-C2-3-알킬렌-O-CH2-CH2-;
    · -CH2-CH2-C5-6-헤테로시클로알킬, 여기서 상기 C5-6-헤테로시클로알킬은 하나의 고리 산소 원자를 함유하고, 상기 C5-6-헤테로시클릴은 미치환되거나, C1-4-알킬로 단일- 또는 이중-치환됨;
    · -L 1 -아릴; 여기서 L 1 은 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-* 또는 -CH2-CF2-*, -CH2-(시클로프로판-1,1-디일)-*, -CH(CH2-OH)-CH2-* 또는 -CH2-CH(OH)-* 을 나타내고; 여기서 별표는 L 1 이 아릴에 부착되는 결합을 나타내고; 아릴은 페닐을 나타내고; 상기 아릴은 독립적으로 미치환, 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 할로겐, 시아노, 히드록시-C1-3-알킬, C2-3-알키닐, 모르폴린-4-일, C1-3-알킬-SO2-, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 -NR N41 R N42 이고, 여기서 독립적으로 R N41 은 수소 또는 C1-4-알킬이고, R N42 는 수소 또는 C1-4-알킬임;
    · -L 2 -HET 1 ; 여기서 L 2 는 -CH2-CH2-, -CH2-CF2-*, -CH2-(시클로프로판-1,1-디일)-* 또는 -CH2-CH(OH)-* 를 나타내고; 여기서 별표는 L 2 가 HET 1 에 부착되는 결합을 나타내고; HET 1 은 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬; C1-4-알콕시; C1-3-플루오로알킬; 할로겐; C3-6-시클로알킬; C3-6-시클로알킬-메틸; C1-3-알콕시-C1-3-알킬; C2-3-알키닐, 벤질; 또는 페닐이고 이는 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 C1-4-플루오로알콕시임;
    · -CH2-CH2-HET 2 , 여기서 HET 2 는 9- 또는 10-원 바이시클릭 헤테로아릴을 나타내고, 상기 HET 2 는 미치환됨;
    · -CH2-CH2-HCy 1 , 여기서 HCy 1 은 독립적으로 산소 및 질소에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리에 융합되는 페닐 고리로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템을 나타내고, 존재시, 상기 질소는 유리 원자가를 갖는 경우 미치환되거나 C1-4-알킬로 단일-치환되고; 상기 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템의 페닐 고리는 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 할로겐임; 또는
    · -CH2-CH2-HCy 2 , 여기서 HCy 2 는 5- 내지 7-원 포화 카르보시클릭 고리에 융합되는 5-원 헤테로아릴로 이루어지는 부분 방향족 바이시클릭 고리 시스템을 나타냄.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar 2 가 페닐을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar 1 이 하기를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    · 페닐렌, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌; 여기서 상기 페닐렌, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌은 독립적으로 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-4-알콕시 및 할로겐에서 선택됨;
    · 페닐렌, 여기서 상기 페닐렌은 1 또는 2 개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리에 융합되고, 상기 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 미치환됨; 또는
    · 나프틸렌 및 8- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴렌에서 선택되는 바이시클릭 방향족 고리; 여기서 상기 바이시클릭 방향족 고리는 독립적으로 미치환되거나 단일-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬 및 할로겐에서 선택됨.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 실시예
    Figure pct00390


    의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 낭포성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 식 (II) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00392

    식 중에서,
    X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Ar 2 는 제 1 항에 따른 식 (I) 의 화합물에 대해 정의된 바와 같음; 및
    Ar 1 은 하기를 나타냄:
    · 페닐렌, 여기서 상기 페닐렌은 미치환됨;
    · 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌은 미치환됨;
    · 페닐렌, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌; 여기서 상기 페닐렌, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌은 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, C1-3-플루오로알킬, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 및 할로겐에서 선택됨;
    · 페닐렌, 여기서 상기 페닐렌은 1 또는 2 개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리에 융합되고, 상기 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 미치환되거나 플루오로로 이중-치환됨; 또는
    · 나프틸렌 및 8- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴렌에서 선택되는 바이시클릭 고리; 여기서 상기 바이시클릭 고리는 독립적으로 미치환, 단일- 또는 이중-치환되며 이때 치환기는 독립적으로 C1-4-알킬, C1-3-플루오로알킬, C1-4-알콕시, C1-3-플루오로알콕시, 시아노 및 할로겐에서 선택됨; 또는
    · 퀴놀린-디일, 여기서 상기 퀴놀린-디일은 각각의 N-옥시드의 형태로 존재하고; 상기 퀴놀린-디일 N-옥시드는 미치환되거나, 상기 퀴놀린-디일 N-옥시드는 메틸 또는 플루오로로 단일-치환됨.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 불활성인 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 사용을 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 낭포성 섬유증을 포함하는 CFTR-관련 질환 및 장애의 치료에서 사용을 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 낭포성 섬유증을 포함하는 CFTR-관련 질환 및 장애의 치료 방법으로서, 상기 방법이 유효량의 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 치료 방법.
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