KR20230165867A - 신속 붕해 경구 필름 매트릭스 - Google Patents

신속 붕해 경구 필름 매트릭스 Download PDF

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KR20230165867A
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호세 베르나르도
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큐어 파마슈티컬 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 신속 용해 결합제, 필름 형성 폴리머, 수분 억제 폴리머, 및 적어도 하나의 제1 활성 성분 및 제2 활성 성분을 포함하는 경구 붕해 필름 매트릭스(예컨대, 경구 용해성 필름)를 제공한다. 또한, 경구 붕해 필름 매트릭스(예컨대, 경구 용해성 필름)의 형성 방법 및 상기 경구 용해성 필름을 포함하는 키트가 제공된다. 또한, 상기 경구 용해성 필름을 경구 투여하는 단계를 포함하는 대상체에게 하나 이상의 활성 성분을 전달하는 방법이 제공된다.

Description

신속 붕해 경구 필름 매트릭스{RAPIDLY DISINTEGRATING ORAL FILM MATRIX}
본 출원은 그 전체 내용이 본 명세서에 포함되는 2018년 월 11일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/696,359호에 대한 우선권을 주장한다.
경구 용해성 필름(ODF)은 입에서의 흡수를 통해(협측으로(bucally) 또는 설하로(sublingually)) 및/또는 소장을 통해(장내로) 약물을 투여하기 위하여 용해 필름 또는 스트립(strip)을 이용하는 제형이다. 필름은 전형적으로 혀 또는 구강에서 신속하게 용해되어서, 액체(타액)와의 접촉이 일어날 때 용해를 통해 약물을 전신 순환으로 전달하는 친수성 폴리머를 이용해 제조된다.
ODF 약물 전달은 종종 처방 및 비처방(OTC) 약물뿐만 아니라 뉴트라슈티컬(nutraceutical)과 연관된 전통적인 정제, 캡슐 및 액체에 대한 진보된 대체 제형으로 대두되었다. 우표와 크기, 형태 및 두께가 유사한 ODF 스트립은 경구 투여용으로 디자인되며, 사용자는 상기 스트립을 혀의 위 또는 아래에(설하에) 또는 볼의 내부를 따라(협측에) 둔다. 상기 약물 전달 옵션은 약물이 제1 통과 대사를 우회하여서 약물이 보다 생체이용성이 되게 한다. 상기 스트립이 용해될 때, 상기 약물은 장내로, 협측으로 또는 설하로 혈류에 들어갈 수 있다.
경구 용해성 필름은 활성 성분의 경구 투여를 위한 점점 더 인기있는 제형이 되고 있다. ODF를 사용하면 경구 고형-제형(예컨대, 정제 및 캡슐)과 연관된 일부 공통 문제점, 예컨대 경구 고체-제형을 삼키는 것과 연관된 숨막힘(choking)의 공포 또는 위험성, 운송의 용이함, 삼키기 어려움(연하장애), 경구 고체-제형과 함께 물을 섭취할 필요성, 및/또는 약물을 섭취할 때 조심스러워지는 것을 제거할 수 있다
따라서, ODF는 임상적 유익, 예컨대 경구 흡수 및 생체이용성의 향상과 환자 순응도의 개선을 달성하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, ODF는 예컨대 노인 및 소아 환자와 같은 환자 집단뿐만 아니라 정신적, 퇴행적 및/또는 신경학적 장애를 앓는 환자, 및 자리보전, 구토하는 환자, 설사를 앓는 환자, 알레르기 공격 또는 기침의 급작스런 에피소드를 앓는 환자, 및 활동적인 생활 방식을 갖는 사람에게 현저한 유익을 제공할 수 있다. 또한, ODF는 특히 타인과 함께 있는 동안에 조심스럽고, 눈에 띄지 않고, 주목받지 않고, 및/또는 사적인 방식으로 약물을 투여하기 원하는 환자에게 현저한 유익을 제공한다. 따라서, ODF는 물을 사용할 필요 없이 투여될 수 있고, 간 대사를 우회함으로 인한 증가된 생체이용성으로 신속한 작용 개시와 함께 약물 투여시 편리함을 추구하는 목표 집단의 필요성을 충족하며, 결과적으로 개선된 치료 반응을 유도하게 된다.
경구 투여 목적의 다른 제형과 마찬가지로, ODF는 전형적으로 특정 활성 성분(예컨대, 수분에 민감하지 않은 성분)을 이용하는 것에는 제한적이었다. 따라서, 상업적으로 제조되는 ODF에는 존재하지 않는 부가적인 클래스(예컨대, 수분 민감성, 산소 민감성, pH 민감성, 열 민감성, 등)의 활성 성분을 포함할 수 있지만 ODF의 목표 미학 및 성능 특징(예컨대, 바람직한 함량 균일성, 바람직한 두께, 및/또는 바람직한 용해도)을 유지하는 경구 용해성 필름이 요구되고 있다.
본 발명은 경구 붕해 필름 매트릭스를 제공한다. 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 경구 용해성 필름의 형태일 수 있고, 대상체에게 하나 이상의 활성 성분을 전달하기에 적합하다. 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 신속 용해 결합제(예컨대, 콜리코트® 프로텍트(Kollicoat® Protect)), 필름 형성 폴리머(예컨대, 하이프로멜로스(Hypromellose)), 선택적으로 수분 억제(deterring) 폴리머(예컨대, 유드라짓(Eudragit)® EPO), 및 선택적으로 pH 조정제(예컨대, 무수 시트르산)를 포함한다. 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다(예컨대, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 제1 활성 성분을 포함할 수 있다). 대안적으로, 상기 활성 성분은 경구 붕해 필름 매트릭스에 존재하지 않을 수 있다(예컨대, 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 존재하지 않을 수 있다). 어느 쪽이든, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스가 형성된 후 제2 활성 성분이 선택적으로 첨가될 수 있다.
본 발명은 또한 경구 붕해 필름 매트릭스의 제조 방법을 제공한다. 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 경구 용해성 필름의 형태일 수 있고, 대상체에게 하나 이상의 활성 성분을 전달하기에 적합하다. 상기 방법은 (a) 물, 신속 용해 결합제(예컨대, 콜리코트® 프로텍트), 필름 형성 폴리머(예컨대, 하이프로멜로스), 선택적으로 수분 억제 폴리머(예컨대, 유드라짓® EPO), 및 선택적으로 pH 조정제(예컨대, 무수 시트르산)를 접촉시켜 균질한 혼합물을 형성하는 단계; (b) 상기 균질한 혼합물을 기재(substrate) 상에 압출하는 단계; 및 (c) 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 (경구 용해성 필름의 형태일 수 있는) 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성하는 단계;를 포함한다. (a)에서 상기 균질한 혼합물(대안적으로 "슬러리"로 나타냄)은 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다(예컨대, 상기 균질한 혼합물은 제1 활성 성분을 포함할 수 있다). 대안적으로, 상기 활성 성분은 (a)에서 균질한 혼합물에 존재하지 않을 수 있고(예컨대, 상기 제1 활성 성분은 상기 균질한 혼합물에 존재하지 않을 수 있음), 따라서 경구 붕해 필름 매트릭스에 존재하지 않을 수 있다. 상기 제2 활성 성분은 선택적으로 상기 경구 붕해 필름 매트릭스가 형성된 첨가될 수 있다.
본 발명은 또한 대상체에게 하나 이상의 활성 성분을 전달하기에 적합한 경구 용해성 필름 형태의 경구 붕해 필름 매트릭스를 제공한다. 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 신속 용해 결합제(예컨대, 콜리코트® 프로텍트), 필름 형성 폴리머(예컨대, 하이프로멜로스), 활성 성분, 선택적으로 수분 억제 폴리머(예컨대, 유드라짓® EPO), 및 선택적으로 pH 조정제(예컨대, 무수 시트르산)를 포함한다. 제2 활성 성분은 선택적으로 상기 경구 붕해 필름 매트릭스가 형성된 후 첨가될 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 (경구 용해성 필름의 형태인) 경구 붕해 필름 매트릭스를 포함하고 밀봉가능하고 증기 불투과성인 용기 폐쇄 시스템 내에 함유되는 키트를 제공한다.
본 발명은 또한 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법을 제공한다. 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 경구 용해성 필름의 형태일 수 있고, 대상체에게 하나 이상의 활성 성분을 전달하기에 적합하다. 상기 방법은 (a) 물, 신속 용해 결합제(예컨대, 콜리코트® 프로텍트), 필름 형성 폴리머(예컨대, 하이프로멜로스), 제1 활성 성분, 선택적으로 수분 억제 폴리머(예컨대, 유드라짓® EPO), 선택적으로 pH 조정제(예컨대, 무수 시트르산)를 접촉시켜 균질한 혼합물을 형성하는 단계; (b) 상기 균질한 혼합물을 기재 상에 압출하는 단계; 및 (c) 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 (경구 용해성 필름의 형태일 수 있는) 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성하는 단계;를 포함한다. 추가로, 제2 활성 성분은 선택적으로 상기 경구 붕해 필름 매트릭스가 형성된 후 첨가될 수 있다. 상기 제2 활성 성분은 (예컨대, 3D 프린팅을 통해) 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침될 수 있다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에게 하나 이상의 활성 성분을 전달하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에 개시된 경구 붕해 필름 매트릭스(경구 용해성 필름)를 투여하는 단계를 포함한다. 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 제1 활성 성분을 유일한 활성 성분으로 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 제2 활성 성분을 유일한 활성 성분으로 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 제1 및 제2 활성 성분 모두를 포함할 수 있다. 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스가 형성될 때 존재한다(예컨대, 슬러리 내에 존재한다). 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스가 형성된 후 (예컨대, 3D 프린팅을 통해) 상기 경구 붕해 필름 매트릭에 함침될 수 있다.
본 명세서에 개시된 경구 붕해 필름 매트릭스는 (1)-(10)의 현저하고 유리한 특성들 중 하나 이상을 달성하는 이점을 제공한다: 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 (1) (a) 수분 민감성, (b) 산소 민감성, (c) pH 민감성, (d) 열 민감성, (e) 광(UV) 민감성, (f) 불쾌한 맛 또는 향을 가짐, (g) 수-불용성, 및 (h) 소량으로 존재함 중 적어도 하나인 치료적 유효량의 활성 성분을 포함하도록 경구 용해성 필름으로 제형화되고; (2) 적합한 두께를 갖는 "박막 필름"으로 제형화되지만, (3) 상기 경구 용해성 필름은 원하는 침식성(erodibility)의 동역학을 갖는다. 상기 용해성 경구 필름이 "얇은" 것은, 입에 놓여질 때 원하는(예컨대, 신속한) 용해를 가져야 하기 때문에, 적어도 경구 투여 약물에 대해 숨막힘의 위험성이 있는 어린 아이들뿐만 아니라 연하장애를 앓는 환자에게 이점이 있다. 부가적으로, (4) 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 (예컨대, 3D 프린팅을 통해) 즉시 프린팅될 수 있다. 이것은 (5) 활성 성분을 (예컨대, 3D 프린팅을 통해) 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침하는 것을 포함한다. 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 (6) 낮은 레벨의 수분(예컨대, 잔류 용매)을 함유하고, (7) 특정 pH 범위(예컨대, 산, 염기, 및/는 버퍼를 포함)를 목표로 하고, (8) 맛 차폐제 및/또는 감미제의 사용 없이 상기 활성 성분의 맛을 효과적으로 차폐하면서, (9) 비-흡습성(hygroscopic)이 되도록 경구 용해성 필름으로서 제형화된다.
상기 경구 붕해 필름 매트릭스가 형성된 후 활성 성분이 첨가되는 구현예에서, (10) 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 (연장된 기간에 걸쳐서) 필름 롤(roll)로서 제형화 및 보관될 수 있다. 이렇게 함으로써, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 필름 롤의 보관 이전에 이러한 활성 성분을 포함하기 때문에, 첨가된 활성 성분은 경구 붕해 필름 매트릭스의 안정성, 물리적 온전성(integrity), 안전성 및/또는 효과를 과도하게 손상시키지 않으면서 (a) 수분 민감성, (b) 산소 민감성, (c) pH 민감성, (d) 열 민감성, 및/또는 (e) 광(UV) 민감성인 것들을 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시될 때, 본 발명의 다양한 구현예는 독립적으로 상기 개시된 (1)-(10)의 현저하고 유리한 특성들 중 하나 이상을 포함한다. 구체적으로, 다양한 구현예에 의해 보유되는 현저하고 유리한 특성들은 다수의 구현예에 걸쳐서 변할 (또는 동일하게 유지할) 수 있다. 보다 구체적으로, 다양한 구현예에 의해 보유되는 현저하고 유리한 특성들은 다른 구현예에 의해 보유되는 현저하고 유리한 특성들과 동일할 수 있다. 대안적으로, 다양한 구현예에 의해 보유되는 현저하고 유리한 특성들은 다른 구현예에 의해 보유되는 현저하고 유리한 특성들과 상이할 수 있다. 보다 구체적으로, 임의의 구체적인 구현예에 의해 보유되는 현저하고 유리한 특성은 임의의 다른 구현예에 의해 보유되는 임의의 현저하고 유리한 특성과 독립적이고, 상호 배타적일 수 있다.
본 발명은 신속 용해 결합제 및 필름 형성 폴리머를 포함하는 경구 붕해 필름 매트릭스를 제공한다. 본 발명은 또한 제1 활성 성분; 신속 용해 결합제; 및 필름 형성 폴리머;를 포함하는 경구 붕해 필름 매트릭스를 제공한다.
본 발명은 (a) 물, 신속 용해 결합제, 및 필름 형성 폴리머를 접촉시켜 균질한 혼합물을 형성하는 단계; (b) 상기 균질한 혼합물을 기재 상에 압출하는 단계; (c) 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성하는 단계; 및 (d) 선택적으로 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 원하는 표면적으로 정립(sizing)하는 단계;를 포함하는 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 물, 신속 용해 결합제, 및 필름 형성 폴리머를 접촉시켜 균질한 혼합물을 형성하는 단계; (b) 상기 균질한 혼합물을 기재 상에 압출하는 단계; (c) 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성하는 단계; (d) 선택적으로 제2 활성 성분을 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침하는 단계; 및 (e) 선택적으로 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 원하는 표면적으로 정립하는 단계;를 포함하는 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 물, 신속 용해 결합제, 필름 형성 폴리머를 접촉시켜 균질한 혼합물을 형성하는 단계; (b) 상기 균질한 혼합물을 기재 상에 압출하는 단계; (c) 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성하는 단계; (d) 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 보관하고, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 운반하고, 또는 이들을 조합하는 단계, (e) 선택적으로 제2 활성 성분을 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침하는 단계; 및 (f) 선택적으로 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 원하는 표면적으로 정립하는 단계;를 포함하는 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 물, 제1 활성 성분, 신속 용해 결합제, 및 필름 형성 폴리머를 접촉시켜 균질한 혼합물을 형성하는 단계; (b) 상기 균질한 혼합물을 기재 상에 압출하는 단계; (c) 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성하는 단계; 및 (d) 선택적으로 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 원하는 표면적으로 정립하는 단계;를 포함하는 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 물, 제1 활성 성분, 신속 용해 결합제, 및 필름 형성 폴리머를 접촉시켜 균질한 혼합물을 형성하는 단계; (b) 상기 균질한 혼합물을 기재 상에 압출하는 단계; (c) 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성하는 단계; (d) 선택적으로 제2 활성 성분을 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침하는 단계; 및 (e) 선택적으로 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 원하는 표면적으로 정립하는 단계;를 포함하는 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 물, 제1 활성 성분, 신속 용해 결합제, 및 필름 형성 폴리머를 접촉시켜 균질한 혼합물을 형성하는 단계; (b) 상기 균질한 혼합물을 기재 상에 압출하는 단계; (c) 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성하는 단계; (d) 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 보관하고, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 운반하고, 또는 이들을 조합하는 단계, (e) 선택적으로 제2 활성 성분을 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침하는 단계; 및 (f) 선택적으로 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 원하는 표면적으로 정립하는 단계;를 포함하는 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 본 명세서에 개시된 경구 붕해 필름 매트릭스(경구 용해성 필름), 또는 본 명세서에 개시된 방법에 의해 수득된 경구 붕해 필름 매트릭스(경구 용해성 필름); 및 (b) 밀봉가능하고 증기 불투과성인 용기 폐쇄 시스템;을 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 상기 경구 붕해 필름 매트릭스(경구 용해성 필름)는 상기 밀봉가능하고 증기 불투과성인 용기 폐쇄 시스템 내에 포함된다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에게 활성 성분을 전달하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에 개시된 경구 붕해 필름 매트릭스, 또는 본 명세서에 개시된 방법에 의해 수득된 경구 붕해 필름 매트릭스를 투여하는 단계를 포함한다.
정의
다음의 용어들은 달리 특정되지 않는 한 이들에 개시된 의미를 갖는다.
용어 "수분 민감성 활성 성분"은 정상 주위 조건 하에서(예컨대, 약 20℃에서) 물 또는 수분과 반응하게 되는 활성 성분을 나타낸다. 상기 수분 민감성 활성 성분은 물 또는 수분과 직접 접촉할 때 분해될 수 있다. 따라서, 수분-민감성 활성 성분은 제형을 제조하는 동안에 종종 물과 직접 접촉하지 않도록 제형화된다. 이것은 제형의 보관 및 배송과 연관된 연장된 기간 동안에 물 또는 수분과 임의의 직접적인 접촉을 할 때도 역시 유효하다.
용어 "산소 민감성 활성 성분"은 정상 주위 분위기 하에서(예컨대, 약 20℃에서) 산소와 반응하는 활성 성분을 나타낸다. 상기 산소 민감성 활성 성분은 산소와 직접 접촉할 때 분해될 수 있다. 따라서, 산소-민감성 활성 성분은 종종 제형의 보관 및 배송과 연관된 연장 기간 동안에 산소와 직접 접촉하도록 제형화되지 않는다.
용어 "pH 민감성 활성 성분"은 정상 주위 분위기 하에서(예컨대, 약 20℃에서) 특정 pH 범위에서 분해에 민감한 활성 성분을 나타낸다. 따라서, pH-민감성 활성 성분은 종종 제형을 제조하는 동안에 특정 pH 범위가 되도록 제형화되지 않는다. 이것은 제형의 보관 및 배송과 연관된 연장 기간 동안에 임의의 pH 범위에 대해서도 역시 유효하다. 예를 들면, 특정 pH 민감성 활성 성분은 더 낮은 pH 범위(예컨대, 7 이하)에서 분해되기 쉬울 수 있다. 이러한 pH 민감성 활성 성분은 산 또는 산성 화합물과의 직접적인 접촉을 피해야 한다. 마찬가지로, 특정 pH 민감성 활성 성분은 더 높은 pH 범위(예컨대, 7 이상)에서 분해되기 쉬울 수 있다. 이러한 pH 민감성 활성 성분은 염기 또는 염기성 화합물과의 직접적인 접촉을 피해야 한다.
용어 "열 민감성 활성 성분"은 상승 온도(예컨대, 약 40℃ 이상)에서 분해에 민감한 활성 성분을 나타낸다. 따라서, 열-민감성 활성 성분은 종종 제형의 제조 동안에 상승 온도에서 제형화되지 않는다. 이것은 제형의 보관 및 배송과 연관된 연장 기간 동안에 임의의 상승 온도에 대해서도 역시 유효하다.
용어 "광(UV) 민감성 활성 성분"은 정상 주위 분위기 하에서(예컨대, 약 20℃에서) 광(UV)에 연장 노출 시에 분해에 민감한 활성 성분을 나타낸다. 따라서, 광-민감성 활성 성분은 종종 제형의 제조 동안에 (적어도 연장된 노출이 아닌) 광과 직접적인 접촉을 하도록 제형화되지 않는다. 이것은 제형의 보관 및 배송과 연관된 연장 기간 동안에 광(UV)에 대한 임의의 직접적인 노출에 대해서도 역시 유효하다.
용어 "경구 붕해 필름 매트릭스"는 원하는 기간에 걸쳐서 붕해하도록 구강에 투여하기 위해 제형화된 폴리머성 필름 매트릭스를 나타낸다. 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 하나 이상의 활성 성분을 함유하도록 구성된다. 상기 활성 성분(들)은 (예컨대, 상기 활성 성분(들)을 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침함으로써) 상기 경구 붕해 필름 매트릭스가 형성된 후에 첨가될 수 있다. 상기 활성 성분(들)은 대안적으로 (예컨대, 상기 활성 성분(들)을 함유하는 슬러리를 형성하고, 이어서 필름을 형성하도록 경화시킴으로써) 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 제조하는 동안에 첨가될 수 있다. 상기 활성 성분(들)은 대안적으로 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 제조하는 동안뿐만 아니라 상기 경구 붕해 필름 매트릭스가 형성된 후 모두에 첨가될 수 있다.
용어 "신속 용해 결합제"는 입 안에 둘 때 상대적으로 짧은 기간 내에 타액에 용해될 수 있는 결합제를 나타낸다. 전형적으로, 상기 신속 용해 결합제는 입 안에 둘 때 20초 이내에 용해될 것이다. 부가적으로, 원하는 양으로 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 존재할 때, 상기 신속 용해 결합제는 타액에 효과적으로 용해되고, 이로 인해 타액이 상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 잔류 부분 (및 그 내부에 존재하는 잔류 물질)을 용해 및/또는 붕해하게 할 것이다. 결합제로서, 상기 물질은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성하는 동안 및 그 이후에 그 내부에 존재하는(예컨대, 슬러리 내부에 존재하는) 다른 물질을 결합시키고, 사용하기 전에 이를 효과적으로 온전하게 유지할 수 있다. 한 적합한 신속 용해 결합제는 콜리코트® 프로텍트(폴리비닐 알코올(PVA)-폴리에틸렌 글리콜(PEG) 코폴리머 및 폴리비닐 알코올(PVA))이다.
용어 "필름 형성 폴리머"는 경구 필름을 형성할 수 있는 폴리머를 나타낸다. 전형적으로, 상기 필름 형성 폴리머는 친수성 및 수용성일 것이다. 한 적합한 필름 형성 폴리머는 하이프로멜로스(히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC))이다.
용어 "수분 함량"은 물질(예컨대, 경구 붕해 필름 매트릭스) 내에 존재하는 물의 양을 나타낸다. 상기 물은 결합되거나, 비결합되거나, 이의 조합일 수 있다. 그 내부에 존재하는 물의 양은 상기 물질의 중량%로 편리하게 표현될 수 있다.
용어 "구강"은 이를 통해 인간이 음식을 섭취하고 소리를 내는 개구부(opening)를 나타낸다. 상기 구강은 음식을 받아들이고 타액을 생산하는 소화관의 첫번째 부분이다. 구강 점막은 입의 내부를 라이닝(lining)하는 점막 상피이다.
용어 "붕해하는" 또는 "붕해"는 부수거나 부서지는 물질(예컨대, 경구 붕해 필름 매트릭스)을 나타낸다. 상기 물질은 응집력 또는 강도를 잃을 것이고, 더 작은 조각으로 단편화될 수 있다. 입에 둘 때, 상기 물질은 타액에서 부서질 것이다. 용어 "붕해하는" 또는 "붕해"는 상기 물질이 구체적으로 부서지지 않지만(예컨대, 더 작은 조각으로 단편화되지 않지만) 입 안에 둘 때 타액 내에서 단순해 용해될 수 있는 정도까지 용어 "용해"를 포괄한다. 그렇다면, 특정 기간의 용해를 갖는 물질은 또한 상기 동일한 특정 기간 이하의 붕해를 갖는 것으로 이해된다.
용어 "수분 억제 폴리머"는 경구 붕해 필름 매트릭스 내에서 형성될 때 물 또는 수분이 흡착되는 것을 실질적으로 억제하게 되는 폴리머를 나타낸다. 한 적합한 수분 억제 폴리머는 유드라짓® EPO(아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머)이다.
용어 "콜리코트® 프로텍트"는 수용성 콜리코트® IR 및 폴리비닐 알코올(PVA)의 조합을 나타낸다. 콜리코트® 프로텍트는 폴리비닐 알코올(PVA)-폴리에틸렌 글리콜(PEG) 코폴리머 및 폴리비닐 알코올(PVA)이며, BASF(Ludwigshafen, DE)로부터 상업적으로 이용가능하다. 상기 즉시 방출 코팅 물질은 물에 매우 불투과성이며, 이를 수분-민감성 활성 성분용으로 적합하게 하고 제형의 안정성을 매우 증가시킨다. 상기 폴리머는 신속하게 분리될 수 없을 정도까지 서로 임베드(embed)된다. 그 분말은 양호한 유동성을 갖고, 물에 신속하게 용해된다. 콜리코트® 프로텍트는, 예컨대, 수분 보호, 안정성, 및 맛 차폐 효과를 제공한다.
용어 "콜리코트® IR"은 폴리비닐 알코올(PVA)-폴리에틸렌 글리콜(PEG) 그래프트 코폴리머를 나타낸다. 콜리코트® IR은 BASF(Ludwigshafen, DE)로부터 상업적으로 이용가능하다.
용어 "유드라짓® EPO"은 유드라짓® E 100, 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 탈크, 이산화실리콘, 및 스테아르산을 함유하는 미리 혼합한 분말을 나타낸다. 유드라짓® EPO는 에보닉(Evonik)(Essen, Germany)으로부터 상업적으로 이용가능하다. 유드라짓® EPO(EE)는 약 150,000의 평균 상대 분자 질량을 갖는 양이온성 폴리머를 포함하며, 부틸 메타크릴레이트, 2- 디메틸아미노에틸메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트의 코폴리머화에 의해 제조된다. 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트기 대 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트기의 비는 약 2 내지 1:1이다. 이와 같이, 유드라짓® EPO는 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머를 포함한다. 유드라짓® EPO는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트에 기반한 양이온성 코폴리머이다. 화학적/IUPAC 명칭은 폴리(부틸 메타크릴레이트-코-(2-디메틸아미노에틸) 메타크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2:1이다.
용어 "유드라짓® E 100"은 2:1:1의 비를 갖는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트에 기반한 양이온성 코폴리머를 나타낸다. 상기 모노머는 코폴리머 사슬을 따라 무작위로 분포된다. SEC 방법에 기반하여, 유드라짓® E 100; 유드라짓® EPO 및 유드라짓® E 12,5의 중량 평균 몰 질량(Mw)은 대략 47,000 g/mol이다. 유드라짓® E 100은 에보닉(Essen, Germany)으로부터 상업적으로 이용가능하다.
용어 "프린트된 인디시아(indicia)"는 경구 붕해 필름 매트릭스 상에 존재하는 임의의 단어 또는 이미지를 나타낸다. 상기 단어는, 예컨대, 글자, 단어, 표식, 디자인, 로고, 심볼, 이미지, 상품명, 활성 성분(들), 강도, 제조사 이름, 마케팅사 이름, 제조사 로고, 마케팅사 로고, 사용 설명서, 및 제품 주의문 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
용어 "대상체"는 인간, 개, 고양이, 및 다른 포유동물과 같은 살아있는 유기체를 나타낸다. 본 발명의 경구 붕해 필름 매트릭스에 포함되는 활성 성분의 투여는 상기 대상체의 치료에 효과적인 복용량 및 기간으로 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다. 달리 특정하지 않는 한, 상기 인간 대상체는 남성 또는 여성일 수 있고, 추가로 성인, 청소년, 어린이, 걷는 아이, 또는 유아일 수 있다.
용어 "점막경유(transmucosal)"는 본 명세서에서 사용될 때 점막 또는 점막 표면을 통한 임의의 투여 경로를 나타낸다. 예로는 협측, 설하, 코, 질, 및 직장을 비제한적으로 포함한다.
용어 "협측 투여"는 (볼 내의) 협측 영역에 수용 또는 적용된 약물이 구강 점막(입의 막을 형성하는 조직)을 통해 확산하고 혈류 내로 직접 들어가게 되는 국소 투여 경로를 나타낸다. 협측 투여는 약물이 소화 시스템을 통해 통과하지 않고 이로 인해 초회 통과(first pass) 대사를 피하기 때문에, 경구 투여와 비교하여 일부 약물에 더 나은 생체이용성과 보다 신속한 작용 개시를 제공할 수 있다.
용어 "협측 공간(협근(buccinator) 공간으로도 명명됨)"은 머리 및 목의 얼굴 공간을 나타낸다(때로는 얼굴 조직 공간 또는 조직 공간으로도 명명됨). 이것은 볼 내의 잠재적 공간이며, 각각의 측에 쌍을 이룬다. 상기 협측 공간은 협근 근육에 피상적이고, 광경근 근육 및 피부에는 심부이다. 상기 협측 공간은 머리부터 발가락까지 연속되는 피하 공간의 일부이다.
용어 "구강 점막"은 입 내부의 점막 라이닝을 나타내며, 구강 상피로 명명되는 중층 편평 상피(stratified squamous epithelium)와 고유층(lamina propria)으로 명명되는 그 아래의 결합 조직으로 이루어져 있다. 구강 점막은 기능 및 조직학에 기반하여 3가지 주된 카테고리로 나누어질 수 있다: (1) 혀, 경구개 및 부착된 잇몸(gingiva)의 배부에서 발견되는 케라틴화 중층 편평 상피인 저작 점막; (2) 다음을 포함하는 구강의 거의 모든 곳에서 발견되는 비-케라틴화 중층 편평 상피인 라이닝 점막: (a) 협측 점막은 볼 및 구강저의 라이닝 내부를 나타낸다; (b) 입술 점막은 입술의 라이닝 내부를 나타내고 라이닝 점막의 일부이다; 그리고 (c) 치조 점막은 협측과 입술 점막 사이의 라이닝을 나타낸다. 이것은 많은 혈관을 가져서 더 밝은 붉고, 매끈하고, 빛나며, 망상 돌출(rete pegs)에 의해 그 아래의 조직에 연결되어 있지 않다; 및 (3) 특히 일반적인 감각 수용 및 미각 자각을 위한 신경 말단부를 함유하는 혀의 배부 표면의 설유두(lingual papilla) 상의 미뢰(taste bud)의 영역에서의 특수 점막.
라틴어의 "혀 아래"로부터 유래된 용어 "설하 투여"는 혀 아래의 조직을 통해 물질이 혈액으로 확산하는 약리학적 투여 경로를 나타낸다. 약물이 혀 아래의 점막과 접촉할 때, 약물은 흡수된다. 상피 아래의 결합 조직은 말초혈관을 다량 함유하고 있기 때문에, 상기 물질은 여기로 확산하고 정맥 순환으로 들어간다. 이와 대조적으로, 장 내에 흡수되는 물질은 일반 순환으로 들어가기 전에 간에서 초회-통과 대사가 되기 쉽다. 설하 투여는 경구 투여에 대해 소정의 이점을 갖는다. 보다 직접적이기 때문에, 이것은 종종 더 빠르고, 물질이 혈류로 들어가기 전에 타액 효소에 의해서만 분해될 위험성이 있음을 보장하는 반면에, 경구 투여된 약물은 위장관의 가혹한 환경을 통과하는 것을 견뎌야 하며, 위산 또는 담즙, 또는 모노아민 옥시다아제(MAO)와 같은 효소에 의해 이들이 분해될 위험성이 있다. 또한, 위장관으로부터 흡수된 후, 이러한 약물은 간을 통과해야 하며, 여기서 상기 약물은 대규모로 변경될 수 있다; 이것은 약물 대사의 초회 통과 효과로 알려져 있다. 위 및 장의 소화 활성으로 인해, 경구 경로는 일부 물질에 대해서는 적합하지 않다.
용어 "잇몸 투여"는 치은 내의 조직을 통해 물질이 혈액으로 확산하는 약리학적 투여 경로를 나타낸다. 상기 치은 또는 잇몸(복수: 잇몸들)은 입 내부의 하악 및 상악 위에 놓여 있는 점막 조직으로 이루어진다.
용어 "장내 투여"는 인간 위장관을 통한 약물의 투여를 나타낸다. 장내 투여는 식도, 위, 소장 및 대장(즉, 위장관)이 관련된다. 투여 방법은 경구 및 직장을 포함한다. 장내 투여는 GI 트랙 내로 들어가는 지점에 따라 3가지 상이한 카테고리로 나누어질 수 있다: 경구(입에 의해), 위내(위를 통해), 및 직장내(직장으로부터). (위내 도입은 비도를 통한 튜브(NG 튜브) 또는 위에 직접 유도하는 배 안의 튜브(PEG 튜브)의 사용이 관련된다. 직장 투여는 대체로 직장 좌약이 관련된다). 장내 약물은, 예컨대, 삼키고, 씹고, 또는 물에 녹이기 위한 정제; (위 또는 창자에서 용해되고 거기서 약물을 방출하는 코팅을 갖는) 캡슐 및 씹는 캡슐, 경구 용해성 필름, 시간-방출 또는 (약물을 점진적으로 방출하는) 지속-방출 정제 및 캡슐, 삼투 전달 시스템, 분말 또는 과립, 및 액체 약물 또는 시럽을 포함하는 다양한 형태일 수 있다.
용어 "경구 투여" 또는 "PO"는 물질이 입을 통해 섭취되는 투여 경로를 나타낸다. 많은 약물은 입으로 섭취되는데, 그 이유는 약물이 전신 효과를 갖고, 혈류를 통해 신체의 다양한 부위에 도달하기를 의도하기 때문이다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비에 비례하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증이 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 약물, 부형제, 활성 성분, 물질, 조성물, 및/또는 제형을 나타낸다.
단위 제형(예컨대, 경구 용해성 필름)은, 예컨대, 특정 질환 또는 질병의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 투여될 수 있다. 본 명세서에 개시된 단위 제형 내의 활성 성분(들)의 선택은 치료되는 특정 질환 또는 질병에 의존할 것이다. 문헌 [The Physician's Desk Reference, 2018 Edition; The Merck Index, 15th Edition (2013); United States Pharmacopeia (USP) (2018); National Formulary as the USP-NF (2018); and the International Pharmacopoeia (Pharmacopoeia Internationalis, Ph. Int.) (2017)]은 (예컨대, 미국 또는 유럽 내에서) 제품의 마케팅 및 판매를 위해 (예컨대, U.S. FDA 또는 EMA에 의해) 특정 활성 성분이 승인된 질환 또는 질병의 설명을 제공한다. 이와 같이, 본 기술분야의 기술자는 특히 관심있는 특정 질환 또는 질병의 치료에 기반하여 단위 제형 내에 존재해야 하는 활성 성분(들)의 선택에서의 지침을 위해 이러한 참고문헌을 살펴볼 수 있다(그 반대도 또한 동일하다).
용어 "활성 성분"은 임의의 "약물", "생물활성제", "제조물", "약제", "치료제", "생리학적 제제", "뉴트라슈티컬", 또는 "약학적 제제"를 포함하기 위해 사용되며, 질환 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 물질을 포함한다. 식이 보충제, 비타민, 기능 식품(예컨대, 생강, 녹차, 루테인, 마늘, 리코펜, 캡사이신 등), 칸나비노이드(cannabinoid), 및 테르펜(terpene)이 또한 상기 용어에 포함된다. 예컨대, [The Physician's Desk Reference, 2018 Edition; The Merck Index, 15th Edition (2013); 및 United States Pharmacopeia (USP) (2018)]와 같은 표준 참고문헌은 특정 활성 성분에 대한 설명을 제공한다.
경구 용해성 필름
(대안적으로 ODF, 경구 필름, 경구 용해성 필름 스트립, 식용 필름, 식용 스트립, 경구 필름 스트립, 경구 약물 스트립, 협측 필름, 설하 필름, 경구 용해성 필름 등으로 알려져 있는) 경구 용해 필름은 필름이 구강으로 투여되고 원하는 기간에 걸쳐서 붕해하는 단위 제형을 나타낸다.
용어 "경구 용해성 필름"은 경구 투여를 위해 구체적으로 구성되고, 제형화되고, 적합한 필름을 나타낸다. 상기 경구 용해성 필름은 식용 및/또는 섭취용인 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 성분으로 구성되는 단위 제형이다. 상기 경구 용해성 필름은 다중- 또는 단일방향성 방출용으로 구성될 수 있다. 우표와 크기 및 형태가 유사한 경구 용해성 필름은 경구 투여용으로 디자인되며, 사용자는 상기 스트립을 혀 위(장내), 혀 아래(설하), 볼의 내부에 대해(협측), 또는 치은 위(잇몸)에 둔다. 장내 경로를 제외하고, 상기 약물 전달 옵션은 약물이 초회 통과 대사를 우회하게 하고 이로 인해 상기 약물이 보다 생체이용성이 되게 한다. 상기 필름이 용해될 때, 상기 약물은 장내로, 협측으로, 잇몸으로, 또는 설하로 혈류에 들어갈 수 있다. 이와 같이, 상기 경구 용해성 필름은 구강(예컨대, 혀 아래)에서 용해되어서, 타액과의 접촉이 일어날 때 용해를 통해 약물을 전신 순환으로 전달한다. 따라서, 경구 용해성 필름 약물 전달은 입안에서(협측으로, 설하로, 또는 잇몸으로) 및/또는 소장을 통한(장내로) 흡수를 통해 약물을 투여하기 위해 용해 필름 매트릭스를 사용한다. 특히 초회-통과 효과에 의해 대규모로 대사되느 약물의 경우, 본 명세서에 개시된 경구 용해성 필름은 더 신속하게 작용하고 더 나은 흡수 프로필을 가질 기회를 제공한다.
전신 전달(예컨대, 점막경유 전달)이 요망될 때, 치료 부위는 본 명세서에 개시된 접착성 필름이 혈액, 림프, 또는 다른 신체 유체 내에서 원하는 레벨의 약제를 유지할 수 있는 임의의 영역을 포함할 수 있다. 전형적으로, 이러한 치료 부위는 구강 점막(예컨대, 혀 위, 혀 아래, 치은 가까이, 볼 가까이, 등)을 포함한다.
본 명세서에 개시된 경구 용해성 필름은 필름-형성 폴리머, 결합제, 용매, 및 하나 이상의 활성 성분(예컨대, 제1 활성 성분, 제2 활성 성분, 또는 이들의 조합)으로부터 형성되는 폴리머성 매트릭스를 포함한다. 상기 경구 용해성 필름을 제조하기 위해 사용되는 선택적인 부가적인 부형제(대안적으로 "첨가제"로 나타냄)는, 예컨대, 가소제, 충진제, 증량제, 타액 자극제, 안정화제 및 증점제, 겔화제, 향미제, 맛 차폐제, 착색제, 안료, 윤활제, 방출 변형제, 어주번트, 감미제, 가용화제 & 에멀전화제, 향수, 에멀전화제, 계면활성제, pH 조정제, 버퍼화제, 지질, 활택제, 안정화제, 항산화제, 항-점성제(anti-tacking agent), 보습제, 및 보존제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 경구 필름의 제형화에 사용될 수 있는 적합한 부형제는, 예컨대, 문헌 [Lachman, et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy," 4th Edition (2013); Rowe et al., "Handbook of Pharmaceutical Excipients," 8th Edition (2017); and Remington, "The Science and Practice of Pharmacy," 22nd Edition (2015)]에 개시되어 있다. 규제의 관점으로부터, 본 명세서에 개시된 경구 필름의 제형화에 사용되는 모든 부형제는 바람직하게는 경구 약학적 제형에 사용하기 위해 승인되어야 한다.
특정 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 경구 용해성 필름이다. 이러한 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 상기 필름 매트릭스가 구강 내에 투여되어 원하는 장기간에 걸쳐서 붕해될 수 있는 단위 제형이다. 그러나, 대안적인 구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 경구 용해성 필름일 수 있지만, 단위 제형 내에 필수적으로 존재하지는 않을 것이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 원하는 표면적으로 필수적으로 정립되지는 않을 것이지만, 롤(대안적으로 벌크 롤로 알려짐)로서 존재할 수 있고, 여기서 연장된 기간 동안 보관될 수 있다. 부가적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 선택적으로 제1 활성 성분을 포함할 수 있지만, 나중에 제2 활성 성분을 포함하도록 제형화 및 구성될 수 있다.
이와 같이, 경구 붕해 필름 매트릭스 및 경구 용해성 필름이 구별될 수 있으며, 구체적인 구현예에서, 전자는 임의의 활성 성분을 함유하지 않을 수 있고, 전자는 제1 활성 성분은 함유하지만 제2 활성 성분은 함유하지 않을 수 있고, 및/또는 전자는 단위 제형 내에 존재하지 않을 수 있다(예컨대, 원하는 표면적으로 정립되지 않을 수 있다). 그러나, 본 명세서에 개시될 때, 구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 경구 용해성 필름일 수 있다. 예시적인 구현예는 아래에 설명되어 있다.
필름 구조체 경구 붕해 필름 매트릭스 또는
경구 용해성 필름
제1 활성 성분 + 제2 활성 성분 + 정립됨 경구 용해성 필름
제1 활성 성분 + 제2 활성 성분 부재 + 정립됨 경구 용해성 필름
제1 활성 성분 + 제2 활성 성분 부재 + 정립되지 않음 경구 붕해 필름 매트릭스 또는 경구 용해성 필름(제2 활성 성분이 첨가되는지 여부에 의존함)
제1 활성 성분 + 제2 활성 성분 + 정립되지 않음 경구 용해성 필름
제1 활성 성분 부재 + 제2 활성 성분 부재 + 정립되지 않음 경구 붕해 필름 매트릭스(제2 활성 성분이 아마도 첨가될 것임)
제1 활성 성분 부재 + 제2 활성 성분 + 정립되지 않음 경구 용해성 필름
제1 활성 성분 부재 + 제2 활성 성분 + 정립됨 경구 용해성 필름
제1 활성 성분 부재 + 제2 활성 성분 부재 + 정립됨 N/A
경구 용해성 필름의 포장
포장 고려사항은 제형의 보관, 보호 및 안정성을 위해 중요하다. 경구 용해성 필름의 포장은 전형적으로 포일 종이 또는 플라스틱 파우치, 단일 파우치, 알루미늄 파우치, 다수의 단위 및 배리어(barrier) 필름을 갖는 블리스터(blister) 포장을 포함한다. 배리어 필름은 매우 수분 민감성인 약물용으로 가장 흔히 사용된다. 구체적인 구현예에서, 상기 포장은 어린이-보호성(resistant)(예컨대, 어린이-보호성 포일 포장 또는 어린이-보호성 폴리에스테르/포일 라미네이트 파우치)일 것이다. 밀봉 파우치로 제조된 1차 포장은 로고, 코드, 설명서, 강도, 또는 다른 정보를 위한 충분한 공간을 제공한다. 상기 필름은 라미네이트화 공정에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게는, 일련의 경구 용해성 필름은 특정 치료법에 의존하여, 예컨대, 10-90일 공급으로 처방 요법 또는 처치에 따라 함께 포장될 수 있다. 개별 필름은 뒤붙임(backing)으로 포장되고 사용시 박리될 수 있다. 구체적으로, 각각의 필름은 개별적으로 파우치 내에 또는 포일 및/또는 플라스틱 라미네이트 시트 사이에 랩핑될 수 있다. 대안적으로, 개별 필름은 서로 직접 접촉하도록 포장될 수 있다(예컨대, 필름은 서로 그 위에 포개진다). 분말 코팅을 사용하면, 예를 들면, 개별 필름이 서로 달라붙거나 접착하게 되는 경향을 감소시킬 수 있다. 함께 포장되는 다수의 필름은 디스펜서(dispenser)(예컨대, 카세트) 내에 위치될 수 있다. 이러한 디스펜서는 전형적으로 의도된 치료법을 위해 처방된 약물의 전체 공급물을 함유할 수 있지만, 필름 및 포장이 얇기 때문에, 정제, 캡슐 및 액체용으로 사용되는 전통적인 병보다 더 작고 보다 편리하기 쉬울 것이다.
경구 용해성 필름의 투여
일반적으로, 상기 경구 용해성 필름은 설명서 및/또는 처방 의료진에 의해 지시된 바와 같이 투여될 것이다. 바람직하게는, 상기 경구 용해성 필름은 임의의 개방 상처 또는 병변을 갖는 입 영역에 적용되지 않아야 한다. 상기 경구 용해성 필름은 또한 포장 밀봉이 파괴되거나 경구 필름이 절단 또는 손상된다면 사용하지 않아야 한다. 바람직하게는, 상기 경구 용해성 필름은 밀봉된 포장을 제거한 후 깨끗하고 건조한 손으로 즉시 적용된다. 처방 설명서는 또한 환자가 경구 용해성 필름 전체를 사용하고 이를 절단하거나 찢지 말아야 함을 표시할 수 있다.
혀의 위에 적용되도록 디자인된 경구 용해 필름은 장내 경로를 통해 활성 성분을 효과적으로 전달할 수 있다. 환자는 전형적으로 입을 축이기 위해 물을 마실 것이다. 이것은 필름이 달라붙고 보다 용이하게 용해되는 것을 도울 수 있다. 이후, 상기 경구 용해 필름은 혀의 위에 놓여지고, 물과 함께 또는 물 없이 용해되고 삼켜진다.
협측 필름은 활성 성분의 점막경유 전달용으로 제공한다. 상기 경구 용해성 필름이 협측 필름일 때, 환자는 전형적으로 물로 볼의 내부를 적시거나 입을 세정하여 상기 협측 필름을 두는 영역을 적실 것이다. 이것은 상기 필름이 달라붙고 보다 쉽게 용해되는 것을 도울 수 있다. 이후, 상기 협측 필름은 볼 내부 가까이 적용될 수 있다.
전체 협측 필름은 깨끗하고 건조한 손가락으로 약 5초 동안 제자리에 둔 후, 완전히 용해될 때까지 볼의 내부에서 제자리에 남겨둘 수 있다. 바람직하게는, 상기 협측 필름은 혀 또는 손가락(들)으로 다뤄지지 않아야 한다. 상기 협측 필름은 촉촉한 협측 점막에 부착되고 적용 후 완전히 용해되어야 한다. 바람직하게는, 상기 협측 필름이 용해될 때까지 음식물을 섭취하는 것도 피해야 한다. 협측 필름은, 씹거나 삼켜진다면, 지시된 것과 같이 사용될 때보다 낮은 피크 혈장 농도 및 낮은 생체이용성을 야기할 수 있다.
상기 경구 용해성 필름이 설하 필름일 때, 환자는 전형적으로 입을 축이기 위해 물을 마실 것이다. 이것은 상기 필름이 들러붙고 보다 용이하게 용해되는 것을 도울 수 있다. 이후, 상기 설하 필름은 기저에 가까운 중심의 왼쪽 또는 오른쪽의 혀 아래에 적용될 수 있다. 전체 설하 필름은 완전히 용해될 때까지 제자리에 유지될 수 있다. 바람직하게는, 상기 설하 필름은 혀 또는 손가락(들)으로 다뤄지지 않아야 한다. 상기 설하 필름은 축축한 설하 점막에 부착되고 적용 후 완전히 용해되어야 한다. 바람직하게는, 상기 설하 필름이 용해될 때까지 음식물을 섭취하는 것도 피해야 한다. 설하 필름은, 씹거나 삼켜진다면, 지시된 것과 같이 사용될 때보다 낮은 피크 혈장 농도 및 낮은 생체이용성을 야기할 수 있다.
복용량
상기 활성 성분(들)은 바람직하게는 "치료적 유효량"으로 상기 경구 용해성 필름 내애 존재할 것이다. 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 (ⅰ) 특정 질환, 증상, 또는 질병을 치료 또는 예방하거나, (ⅱ) 특정 질환, 증상, 또는 질병의 하나 이상의 징후를 약화, 개선, 또는 제거하거나, 또는 (ⅲ) 명세서에 개시된 특정 질환, 증상, 또는 질병의 하나 이상의 징후의 개시를 방지 또는 지연하는 상기 경구 용해성 필름 내에 존재하는 활성 성분의 양을 의미한다.
활성 성분이 상기 경구 용해성 필름에 도입될 때, 단위 영역 당 활성 성분의 양은 상기 경구 필름의 균일한 분포에 의해 결정된다. 예를 들면, 상기 경구 용해성 필름은 개별 단위 제형으로 존재하기 때문에, 상기 단위 제형 내의 활성 성분의 양은 큰 정확도로 알려질 수 있다. 이것은 해당 영역 내의 상기 활성 성분의 양이 상기 경구 필름의 다른 부위 내의 동일한 치수(즉, 길이 및 폭)의 영역 내의 활성 성분의 양과 실질적으로 동일하기 때문에 달성된다. 복용량에서의 정확도는 정확하고 정밀한 양의 활성 성분이 요망될 때 특히 이점이 있다.
본 명세서에 개시된 경구 용해성 필름은 넓은 범위의 양의 활성 성분을 수용할 수 있다. 따라서, 상기 필름은 요구되는 복용량이 높거나 낮은 것과 무관하게 (필름의 크기 및 슬러리 내의 활성물의 농도에 의해 결정되는) 상대적으로 정밀하고 정확한 복용량을 제공할 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 개시된 경구 용해성 필름은 약 10 ㎎/㎠까지 상기 활성 성분을 포함할 수 있다.
제조 방법
경구 용해 필름의 제조는 (1) 주조(casting)(예컨대, 용매 주조 또는 반-고체 주조), (2) 압출(예컨대, 고온 용융 압출 또는 고체 분산), 및 (3) 롤링(rolling)과 같은 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다. 구체적인 공정 파라미터는 원하는 생성물의 사양에 기반하여 선택될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 아래에 개시된 것들을 포함하며, US FDA 우수 제조 관리(GMP) 지침에 부합하는 것이 바람직하다.
간략하게 설명하면, 상기 경구 용해성 필름의 제조 방법은 (1) 원료 물질을 분배하여 분배된 성분을 제공하는 단계, (2) 상기 분배된 성분을 혼합하여 혼합된 성분(보통 "슬러리" 또는 "생성물"로 나타냄)을 제공하는 단계, (3) 상기 슬러리를 경화시켜 재공품(WIP) 생성물(보통"벌크 롤"로 나타냄)을 제공하는 단계, 및 (4) 상기 벌크롤을 전환 및 포장하여 포장된 생성물을 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 대안적으로, (5) 상기 재공품(WIP) 생성물("벌크 롤")의 포장은 상기 벌크 롤이 상업적으로 이용가능하게 제조되도록 수행될 수 있다.
원료 물질을 분배하여 분배된 성분을 제공하는 것은 전형적으로 생산에 사용되는 상기 원료 물질을 칭량하는 것을 포함한다. 상기 분배는 바람직하게는 청소 및 살균된 설비로 수행된다. 부가적으로, 사용되는 모든 원료 물질 용기는 사용하기 전에 (예컨대, 70% v/v 에틸 알코올로) 닦는 것이 바람직하다. 원료 물질은 바람직하게는 방 안에 어떠한 다른 원료 물질도 존재하지 않으면서 퓸 후드(fume hood) 내에서 한번씩 분배 방 내부로부터 분배된다. 장갑은 교차-요염에 대해 보호하기 위하여 각각의 원료 물질을 칭량하는 사이에 (예컨대, 70% v/v 에틸 알코올로) 닦는 것이 바람직하다. 모든 표면, 벤치 상부, 저울 등은 한 배치(batch)의 칭량이 완료된 후 및 다른 배치의 성분을 칭량하기 전에 청소하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 특정 배치에 대한 각각의 성분을 칭량한 후, 표지된 용기에 두고 밀봉한다. 밀봉된 용기(들) 내에 함유되는 성분(들)은 즉시 사용될 수 있거나, 사용 전에 연장된 기간 동안(예컨대, 약 1개월까지) 보관될 수 있다.
분배된 성분을 혼합하여 혼합된 성분을 제공하는 것은 전형적으로 고전단 혼합기를 사용하는 것을 포함한다. 예를 들면, 상기 혼합기는, 예컨대, 로뎀®(Cincinnati, OH)로부터 상업적으로이용가능한 스콧 터본(Scott Turbon) 혼합기일 수 있다. 전형적으로, 유사한 용량을 갖는 2개의 혼합기 시스템이 제조 공정에 사용될 수 있다. 한 시스템은 이동형일 수 있고, 다른 시스템은 고정될 수 있다. 상기 혼합은 청소 및 살균된 설비로 수행되는 것이 바람직하다.
상기 이동형 시스템은 부착된 모터(예컨대, 10 amp) 및 혼합 헤드(예컨대, 타입 A)를 갖는 하나의 전체-스테인리스 스틸의 비-재킷화 혼합 용기(예컨대, 60 갤런)를 포함할 수 있다. 상기 고정된 시스템은 모터(예컨대, 20 amp) 및 혼합기 헤드(예컨대, 타입 A)를 갖는 플로어 탑재된 벨트-타입의 유압 리프트의 전체 스테인리스 스틸 시스템일 수 있다. 2개의 용기는 또한 상기 고정된 시스템의 일부일 수 있다. 하나는 재킷화 탱크(예컨대, 50 갤런)이고, 하나는 비-재킷화 탱크(예컨대, 60 갤런)이다. 양쪽 혼합기 모두 60 Hz 범위에 걸친 동력 조정으로 알렌 브래들리(Allen Bradley) 가변 주파수 드라이브(VFD)를 통해 제어될 수 있다.
혼합하기 전에, 상기 분배된 성분은 가열 또는 냉각될 수 있다. 부가적으로, 혼합하는 동안, 상기 분배된 성분은 가열 또는 냉각될 수 있다. 대안적으로, 상기 분배된 성분의 혼합은 약 실온에서 수행될 수 있다.
혼합이 완전히 수행될 수 있고 혼합된 성분이 효과적으로 수득되는 한, 상기 성분은 임의의 적합한 순서로 적합한 혼합 속도에서 임의의 적합한 기간에 걸쳐 상기 혼합기에 첨가될 수 있다.
바람직하게는, 상기 분배된 성분의 혼합은 혼합 속도, 온도에서 기간 동안 수행하여 추가적인 공정을 허용하는 밀도로 균일하고 균질한 용액(상기 혼합된 성분 또는 슬러리)이 수득된다.
상기 혼합된 성분 또는 슬러리가 수득되면, 이것은 즉시 사용될 수 있거나, 수용 용기에 전달되거나, (바람직하게는 용매 손실을 제어하도록 덮여서) 나중의 공정을 위해 혼합 탱크 내에 남아 있을 수 있다.
사용 후 및 배치들 사이에, 상기 혼합 설비(예컨대, 혼합기)는 청소, 세정, 살균, 및 건조되는 것이 바람직하다. 임의의 적합한 청소 제품이 사용될 수 있다. 예를 들면, MP 바이오메디컬스(Santa Ana, California)로부터 이용가능한 100 ㎖의 7X 청소 용액이 상기 혼합 탱크(들)에서 사용될 수 있다. 상기 청소는 배수 및 USP 정제수를 이용한 세정 이후인 것이 바람직하다. 상기 세정은 70% v/v 에탄올로 외표면 및 내표면을 닦는 것을 포함할 수 있는 살균 이후인 것이 바람직하다.
슬러리를 경화시켜 재공품(WIP) 생성물("벌크 롤")을 제공하는 것은 전형적으로 건조 및 경화 시스템과 같은 적절한 설비를 사용하는 것을 포함한다. 한 적합한 건조 및 경화 시스템은 어드밴스드 시스템스사(ASI)(Green Bay, WI)로부터 이용가능한 ASI 건조기 시스템이다. 상기 슬러리의 경화는 청소 및 살균된 설비로 수행되는 것이 바람직하다.
상기 ASI 건조기 시스템은 3가지 주요 부품을 포함한다: (1) 풀림(unwind) 스테이션, (2) 건조기, (3) 감김(winding) 스테이션, 및 (4) 풀림, 풀 롤(pull roll) 시스템 및 펌프 카트를 갖는 정밀 모듈 코팅 헤드. 상기 풀림 스테이션은 자동적으로 장력(tension)을 조절한다. 상기 조절기는 롤 직경과 무관하게 웹(web) 장력을 유지한다. 토크(torque)는 마찰 브레이크에 의해 조절된다. 캔틸레버 에어샤프트(cantilevered airshaft)는 헤비-듀티 베어링 하우징(heavy-duty bearing housing)에 의해 지지된다. 상기 건조기는 전용 공급 팬(fan)을 포함하는 내부 플레넘(plenum)을 갖는 단일 구역 고효율 부상 건조 시스템이다. 상기 공급 팬은 적용에 필요한 소정의 노즐 출구 속도로 공기 바(bar)에 공기를 제공한다. 상기 공기 바는 슬러리(경화 전후에 "생성물"로도 나타냄)를 건조하고, 건조기 내에서 웹을 지지/이송하는 것 모두를 위해 사용된다. 상기 감김 스테이션은 건조 후에 생성물을 수집한다. 자동화 엣지(edge) 안내 시스템은 상기 공정을 통해 웹을 올바르게 안내한다. 이중 에어샤프트는 헤비-듀티 베어링 하우징에 의해 캔틸레버 및 지지된다.
경화 공정의 경우, 간략하게 설명하면, 기재는 초기에는 상기 풀림 스테이션에 들어갈 수 있다. 이후, 상기 기재는 생성물 압출기를 통해 진행할 수 있다. 상기 슬러리로 코팅되면, 이후 상기 기재는 상기 건조기를 통해 진행할 수 있고, 상기 슬러리는 적어도 부분적으로 경화된다. 구체적인 구현예에서, 상기 기재는 상기 건조기를 통해 진행할 수 있고, 상기 슬러리는 필수적으로 완전히 경화된다. 상기 경화된 생성물이 상기 건조기를 나올 때, 샘플의 수분 함량은 수분 분석기에 의해 측정될 수 있다. 원한다면, (분말 디스펜서를 이용한) 분말 코팅이 경화된 생성물의 표면에 적용될 수 있다. 이후, 상기 경화된 생성물은 벌크 롤로 다시 감길 수 있다.
전형적으로, 기재의 롤은 풀림 스테이션에 놓이고, 장력은 라인에 적용된다. 예컨대, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 또는 실리콘화 종이와 같은 임의의 적합한 기재가 사용될 수 있다. PET는 생성물을 코팅 및 건조할 때 기재로서 사용되는 폴리에스테르 패밀리의 열가소성 폴리머 수지이다. 마찬가지로, 실리콘화 종이는 양측의 폴리에틸렌으로 제조되고 생성물을 코팅 및 건조할 때 기재로서 사용되는 한 측에 실리콘 폴리머로 코팅되는 안정한 방출 종이이다.
상기 기재는 풀림 스테이션과, 이후의 생성물 압출기, 및 이후의 건조기를 통해 엮여질 수 있다. 분말 디스펜서는 선택적으로 오븐 및 재감김기(rewinder) 사이에 존재할 수 있다. 적용가능하다면, 이후 상기 기재는 분말 도포기(applicator)를 통해 엮여질 수 있다. 수분 분석기는 선택적으로 상기 오븐 및 분말 디스펜서 사이에 존재할 수 있다. 원한다면, 샘플의 수분 함량은 수분 분석기에 의해 측정될 수 있다. 이후, 상기 기재는 재-감김기 스테이션을 통해 엮일 수 있다.
상기 생성물은 압출기에 적용될 수 있고, 여기서 상기 기재는 상기 생성물로 코팅된다. 나이프(knife)는 선택적으로 상기 생성물 압출기 상에 존재할 수 있다. 상기 생성물의 수분 함량 및 중량은 모니터링될 수 있다. 상기 건조 공정에 걸쳐서 생성물의 중량 및 수분이 선도 지표로서 조사되어서 후속 벌크 롤 전환 단계에 대한 정보를 준다.
사용 후 및 배치들 사이에, 상기 경화 설비(예컨대, 상기 건조 및 경화 시스템의 압출기)는 청소, 세정, 살균, 및 건조되는 것이 바람직하다. 임의의 적합한 청소 제품이 사용될 수 있다. 예를 들면, MP 바이오메디칼스(Santa Ana, California)로부터 이용가능한 100 ㎖의 7X 청소 용액이 압출기 박스에서 사용될 수 있다. 부가적인 상업적으로 이용가능한 청소제는, 예컨대, CIP 100 및 CIP 200와 같이 스테리스(Minneapolis, MN)로부터 이용가능하다. 상기 청소는 배수 및 물을 이용한 세정 이후인 것이 바람직하다. 상기 세정은 70% v/v 에탄올로 외표면 및 내표면을 닦는 것을 포함할 수 있는 살균 이후인 것이 바람직하다.
해당 경화 파라미터(예컨대, 경화 온도, 건조기를 통한 코팅된 기재의 속도, 등)는 원하는 생성물의 명세서 및 슬러리 레올로지(rheology)에 기반하여 선택될 수 있다. 예를 들면, 오븐 내부의 공기 온도는 약 100℉ 내지 약 350℉일 수 있다. 부가적으로, 공기 노즐 속도는 약 초 당 3000 피트 내지 약 초 당 7000 피트로 세팅될 수 있다. 마찬가지로, 건조기를 통한 코팅된 기재의 속도는 슬러리 고체 함량, 두께 및 잔류 수분 목표에 의존하여 약 분 당 6 피트(fpm)까지 일 수 있다.
전환 전에 경화된 생성물(벌크 롤)은 슬리팅(slitting) 공정을 거치며, 여기서 엣지는 손질되어서 전환 장치 용량에 따라 구체적인 웹 폭을 생산한다. 상기 공정은 임의의 엣지 또는 수축 결함을 제거하고, 구체적인 길이 및 폭 치수로 상기 롤을 절단함에 있어서의 정밀성을 허용한다.
상기 벌크 롤의 전환 및 포장하여 포장된 생성물을 제공하는 것은 전형적으로, 예컨대, 델타 모드테크(Minneapolis, Minnesota) 또는 옵티마 머시너리 코포레이션(Green Bay, Wisconsin)으로부터 상업적으로 이용가능한 델타모드테크 프레스 또는 도이언(Doyen) 전환 및 포장 장치와 같은 적절한 설비를 사용하는 것을 포함한다. 상기 벌크 롤의 전환 및 포장은 청소 및 살균된 설비로 수행되는 것이 바람직하다.
간략하게 설명하면, 상기 전환 및 포장은 (1) 사전-청소, (2) 라미네이트 설치, (3) 생성물 롤 설치, (4) 전환, (5) 사셰(sachet) 형성, (6) 열 밀봉 및 (7) 사후 청소를 포함할 수 있다. 전환 공정을 시작하기 전에, 모든 생성물 접촉 표면(예컨대, 하트넷 그라비어(Hartnett Gravure) 프린터 롤러, 모든 롤러 및 댄서 아암(arm)을 포함하는 방출 라이너 가장자리(selvage) 재감김 유닛, 멀티-레인 슬리팅 조립체, 슬리터 모루, 레인 전파 조립체, 슈트 및 가이드 롤러, 크러쉬 커트 나이프 스테이션, 절단 칼날, 및 진공 모루)은 바람직하게는 70% v/v 에탄올로 닦을 수 있다.
사전-청소 후, 제품 정보로 프린트된 라미네이트 및 생성물 롤은 전환 장치에 부하되고 상기 장치를 통해 엮일 수 있다. 상기 장치가 라미네이트로 올바르게 셋-업된 후, 테스트를 행하여 사셰의 올바른 정렬, 제1 물품 테스트 및 커팅을 이용한 완전한 밀봉을 확인할 수 있다. 성공적인 셋-업 이후에 생성물 롤 공정을 수행하여 라미네이트의 앞뒤 부분 사이가 밀봉된 개별 스트립을 생산할 수 있다. 사셰 상에 로트 넘버링 및 유효 일자를 위하여 레이저 또는 열 프린터가 사용될 수 있다. 아울러, 로트 및 유효 기간을 위하여 2D 바 코드, GTIN 번호 및 ISO 표지를 이용한 일련번호가 수행될 수 있다.
코팅된 기재는 원하는 치수로 절단될 수 있다. 바람직하게는, 상기 원하는 치수는 단위 제형(예컨대, 2" × 3" 경구 용해성 필름)으로 환자에게 투여하기에 적합하다. 대안적으로, 상기 벌크 롤은 추가적인 공정을 위해 또는 상업적으로 이용가능하게 하기 위해 밀폐 백 내에 두고 밀봉될 수 있다.
사용 후 및 배치들 사이에, 상기 전환 및 포장 설비는 청소, 세정, 살균, 및 건조되는 것이 바람직하다. 임의의 적합한 청소 제품이 사용될 수 있다. 예를 들면, MP 바이오메티칼스(Santa Ana, California)로부터 이용가능한 100 ㎖의 7X 청소 용액이 사용될 수 있다. 상기 청소는 잔류물을 제거하기 위한 물을 이용한 세정 이후가 바람직하다. 상기 세정은 70% v/v 에탄올로 외표면 및 내표면을 닦는 것을 포함할 수 있는 살균 이후가 바람직하다.
예를 들면, 상기 전환 및 포장 설비의 하기 부분이 청소 및 살균될 수 있다: 하트넷 그라비어 프린터, 가장자리 재감김 위에 위치한 스플라이싱 테이블, 롤러 및 댄서 아암을 포함하는 가장자리 재감김 영역, 멀티-레인 슬리팅 조립체 및 상기 롤러를 따라 있는 제2 댄서 아암, 슬리터, 슬리팅 그루브, 상기 실리터 조립체 이후에 위치한 생성물 당김 휠, 레인 전파 조립체, 슈트, 무장력 루프 도구, 가이드 롤러, 크러쉬 커트 나이프 스테이션, 커트-오프 칼날, 칼날 배킹 플레이트, 칼날 홀더, 칼날, 경화된 진공 모루, 회전형 전단 슬리터, 및 슬리팅 칼날.
특징분석 및 평가
제조된 후, 상기 경구 용해성 필름은 세계 시장에 진입하고, 여기서 대상체에 의해 분포 및 최종적으로 소비된다. 세계 시장에 진입하기 전에, 원하는 심미적 및 성능 특징뿐만 아니라 임의의 원하는 기계적 특성을 갖고 있는지를 보장하기 위하여 상기 경구 용해성 필름의 배치 샘플이 특징분석 및 평가될 수 있다. 규제의 관점으로부터, 상기 경구 용해성 필름은 해당 규제 요구사항 및 지침과 일치하게 특징분석 및 평가될 수 있다.
관능적 평가
본 생체내 맛 평가는 인간 자원자에 대해 수행된다. 생체내 기술은 생성물의 맛 및 입의 느낌을 분석한다.
안정성
안정성은 연장된 기간 동안의 가속화된 안정성 조건 하에 수행될 수 있다. 전형적인 프로그램은 실온(19℃) 내지 상승 온도(예컨대, 25-80℃) 범위의 온도, 및 10-75% 상대 습도(RH) 범위의 상대 습도에서의 하나 이상의(예컨대, 1-8) 보관 조건을 수반한다.
적합한 가속화된 안정성 조건은, 예컨대, 25℃/60% RH, 30℃/65% RH, 및 40℃/75% RH를 포함한다. 샘플(들)은 연장된 기간(예컨대, 3, 6, 또는 9개월) 동안 선택된 안정성 조건 하에 보관될 수 있다. 이후, 약물 생성물의 안정성은 표준 분석 절차를 이용해 수득될 수 있다. 예를 들면, 상기 샘플(들)을 용매 내에 용해시킴으로써, 그 내부에 존재하는 활성 성분 및/또는 불순물(예컨대, 분해물)의 정성적 및 정량적 존재를 측정한다. 이것은 전형적으로 표준 분석 설비(예컨대, 가스 크로마토그래피 및 질량 분광법)를 이용해 행해질 수 있다.
인장 강도
인장 강도는 필름이 부서지는 적용된 최대 스트레스로 정의된다. 기본적으로, 본 테스트는 필름의 기계적 강도를 측정하기 위해 수행된다. 이것은 아래 방정식에 나타낸 파열시에 인가된 부하를 스트립 단면적으로 나눔으로써 계산될 수 있다:
인장 강도 = (실패시 부하 / 스트립 두께 × 스트립 폭) × 100
수분 섭취 및 수분 손실
수분 손실 백분율은 필름의 흡습성을 결정하는 파라미터이다. 대개, 본 파라미터는 먼저 필름의 초기 중량을 측정하고, 이후 상기 필름을 3일 동안 데시케이터(desiccator) 내에 둠으로써 결정된다. 상기 데시케이터는 건조제(예컨대, 탄산칼슘)를 함유할 수 있다. 연장된 기간(24시간, 1일, 3일, 등) 후, 스트립을 취해 내고 다시 칭량한다. 수분 손실은 다음의 식을 적용함으로써 결정된다(Yellanki et al., 2011).
수분 손실 백분율 = 초기 중량 - 최종 중량/초기 중량 × 100
필름의 수분 섭취는 선택적으로 상기 필름을 원하는 치수(예컨대, 2×2 ㎠)로 정립함으로써 결정된다. 이후, 상기 스트립은 연장된 기간(예컨대, 7일까지) 동안 실온에서 특정 상대 습도(예컨대, 60%, 75%, 90%, 등)로 환경에 노출된다. 수분 섭취는 상기 스트립의 중량 증가 백분율로서 결정된다(A.P. Gorle, S.G. Gattani; "Design and evaluation of polymeric ocular drug delivery system;" Chem. Pharm. Bull., 57 (2009), pp. 914-919).
함량 균일성
필름의 함량은 상이한 약전에서 개별 약물에 대해 특정된 표준 분석 방법에 의해 결정된다. 본 테스트는 분석 기술을 이용하여 20개 샘플에 대해 수행될 수 있다. 상기 테스트의 수용 값은 일본 약전에 따라 15% 미만일 수 있다. USP27에 따라, 상기 함량은 6% 이하의 표준 편차로 85% 내지 115% 이하 범위여야 한다(H. Chaudhary, S. Gauri, P. Rathee, V. Kumar; "Development and optimization of fast dissolving orodispersible films of granisetron HCl using Box-Behnken statistical design;" Bullet. Faculty Pharm., 51 (2013), pp. 193-201). 함량 균일성은 개별 필름에서의 약물 함량을 추정하기 위해 진행된다(B. Bhyan, S. Jangra, M. Kaur, H. Singh; "Orally fast dissolving films: innovations in formulation and technology;" Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res., 9 (2011), pp. 9-15).
침식성의 동역학
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "침식성의 동역학" 또는 "침식 동역학"은 경구 용해성 필름으로부터의 활성 성분의 방출의 타이밍(방출 프로필)뿐만 아니라 시간에 걸친 상기 경구 용해성 필름 자체의 침식의 타이밍(경구 필름의 수명 또는 잔류 시간)을 나타낸다. 본 명세서에 개시될 때, 침식성의 동역학은 상기 경구 용해성 필름 내의 성분의 타입 및 양, 상기 경구 용해성 필름 내의 층의 두께 및 수, 및 상기 경구 용해성 필름 내의 첨가제 또는 부형제와 같은 인자들에 기반한다. 상기 경구 용해성 필름의 모든 성분들이 매우 수용성인 경우, 침식성의 동역학은 용해도 동역학과 매우 평행할 것이다.
본 명세서에 개시된 경구 용해성 필름의 잔류 시간은 제형에서 사용되는 수-침식성 폴리머의 침식 속도 및 그 해당 농도에 의존한다. 적용 시, 물의 흡수는 상기 경구 용해성 필름을 부드럽게 하고, 이로 인해 이물감을 줄인다. 조성물이 점막 표면에 있을 때, 상기 경구 용해성 필름이 침식되면서 활성 성분의 전달이 일어난다. 상기 경구 용해성 필름은 원하는 잔류 시간 및 방출 프로필을 달성하기 위하여 용해 속도에 기반하여 선택되는 가용성 폴리머를 포함한다.
침식 속도는, 예를 들면, 상이한 용해도 특징을 갖는 성분 또는 화학적으로 상이한 폴리머를 함께 혼합하거나, 상이한 분자량 등급의 동일한 폴리머를 사용하거나, 또는 (본질적으로 불용성인 성분 포함하는) 다양한 친유성 값 또는 수용해도 특징의 부형제 또는 가소제를 이용함으로써 조정될 수 있다. 상기 전략은 경구 필름의 침식 동역학을 변형하기 위하여 단독으로 또는 조합으로 도입될 수 있다.
잔류 시간은 선택된 활성 성분 전달의 원하는 타이밍 및 캐리어(carrier)의 원하는 수명에 의존하여 넓은 범위에 걸쳐서 조정될 수 있다. 그러나, 일반적으로 상기 잔류 시간은 약 수 초 내지 약 수 시간으로 조정된다. 바람직하게는, 상기 경구 용해성 필름이 박막 경구 필름일 때, 상기 잔류 시간은 약 5초 내지 약 3분으로 조정된다. 보다 바람직하게는, 상기 잔류 시간은 약 10초 내지 약 2분으로 조정된다. 약물 전달을 제공하는 것 이외에, 상기 경구 용해성 필름이 구강 내에 위치하면, 이것은 선택적으로 점막 표면에 부착하여 치료 부위의 보호를 제공하는 침식성 붕대로 작용할 수 있다.
특정 이론에 구애되지 않으면서, 본 명세서에 개시된 경구 용해성 필름의 부착 프로필은 폴리머 사슬 및 점막 표면의 당단백질과의 상호작용의 얽힘(entanglement)의 결과로 여겨진다. 사슬 및 측쇄 기 및 가교제를 포함하는 생체접착성 폴리머의 화학적 본성은 물리적 얽힘, 반데르발스 상호작용, 및 수소 결합과 같은 점막 구성물과 폴리머(들) 사이의 상호작용을 생성한다.
상기 경구 용해성 필름의 매트릭스는 일반적으로 (1) 신속 용해, (2) 중간 용해, 및 (3) 느린 용해의 3가지 주된 클래스에 속하며, 이들 각각은 상기 필름의 매트릭스가 용해되기 위한 시간을 특정한다. 신속 용해 매트릭스는 일반적으로 약 60초까지 이내, 전형적으로 약 20초 미만에 용해된다. 느린 용해 매트릭스는 일반적으로 45분 이상, 전형적으로 약 60분 이상에 용해된다. 중간 용해 매트릭스는 상기 신속 용해 및 느린 용해 매트릭스 사이에 속하는 경향이 있다.
상기 경구 용해성 필름의 활성 성분은 일반적으로 (1) 신속 용해, (2) 중간 용해, 및 (3) 느린 용해의 3가지 주된 클래스에 속하며, 이들 각각은 상기 필름의 활성 성분 부분이 용해되기 위한 시간을 특정한다. 신속 용해 활성 성분은 일반적으로 약 60초까지 이내, 전형적으로 약 30초 미만에 용해된다. 느린 용해 활성 성분은 일반적으로 30분 이상, 전형적으로 약 45분 이상에 용해된다. 중간 용해 활성 성분은 상기 신속 용해 및 느린 용해 활성 성분 사이에 속하는 경향이 있다.
붕해 시간
경구 붕해 필름의 붕해 시간을 결정하기 위해 이용가능한 공식적인 지침은 없다(B. Bhyan, S. Jangra, M. Kaur, H. Singh; "Orally fast dissolving films: innovations in formulation and technology;" Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res., 9 (2011), pp. 9-15). 그러나, 공식 약전에서 인용된 붕해 장치가 필름의 붕해 시간을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 주로, USP 붕해 장치가 종종 본 테스트를 위해 사용된다. 보통, 상기 붕해 시간은 제형에 따라 변하기 때문에 필름의 조성물의 함수이다. 본 명세서에서는 박막 경구 필름에 대한 붕해 시간 및 용해 시간을 결정하기 위해 사용되는 몇 가지 테스트가 아래에 제공된다.
붕해 및 용해 시간
본 명세서에 개시된 경구 용해성 필름은 짧은 시험관내 붕해 시간(예컨대, 대략 약 60초까지)으로 구강 내에서 신속하게 붕해하는 제형으로 간주된다. 현재, 미국 약전(USP)뿐만 아니라 유럽 약전도 OTF에 대한 구체적인 붕해 테스트를 정의하고 있지 않다.
USP 붕해 테스트 <701>로부터의 결과는 입에서 생체내 붕해 시간돠 강한 연관성을 제공하지 않는 것으로 여겨지는데, 그 이유는 상기 테스트는 약 900 ㎖ 물의 붕해 매체와 및 격렬하게 진동하는 장치를 사용하기 때문이며, 이것은 구강의 생체내에서 발견되는 것과 매우 상이한 조건을 제공한다. USP 29 (US Pharmacopieal (USP) Convention, Rockville, MD) pp. 2670-2672 내의 <701> 붕해 참조. USP 붕해 테스트 <701>은 경구 용해성 필름의 붕해 시간에 대한 양호한 시험관내-생체내 연관성(IVIVC)을 제공하지 않는다. 사용되는 실험 조건은 젖은 혀 표면 조건 또는 주어진 시간에서 입 안의 타액의 양을 시뮬레이션하지 않는다. 따라서, 하기 구체적인 계수로 ODF의 붕해 시간을 평가하기 위한 간단한 대안적인 방법을 도입하는 것이 바람직하다:
● 입안의 생리학적 조건, 구체적으로 젖은 혀 표면 및 타액의 부피에 가깝게 시뮬레이션하는 테스트 조건
● 다양한 연산자에 의한 양호한 재생산성
● 합리적인 IVIVC
● 제형이 OTF로 표지되어야 한다면 식별을 위한 신속한 스크리닝 도구로서 적합할 것.
현재 입 안에서의 생체내 붕해 시간을 나타내는 OTF에 대한 붕해 시간을 평가하기 위한 USP 시험관내 방법은 없다. 따라서, 임의의 이러한 USP 시험관내 방법이 없으므로, 병형된 형태의 USP 붕해 테스트 <701>이 개발 및 도입될 수 있다.
아래에 제공되는 제안된 테스트 방법은 최소의 설비를 필요로 하여서, 리뷰(review) 과학자들이 실험실 세팅에서 FDA 승인을 위해 제출된 ODF의 붕해 및/또는 용해를 평가하도록 한다. 상기 방법은 또한 리뷰 과학자들이 제형이 ODF로 표지되기에 적절한지 여부를 결정하기 위한 신속한 스크리닝 도구로 기능할 수 있다.
적절한 붕해 또는 용해 테스트의 선택은, 예컨대, 구체적인 생성물, 생성물의 용해 또는 붕해 속도, 등에 의존하여 다양할 수 있다. 예를 들면, 특히 조절된 물질(그 제조, 소유, 또는 용도가 미국 연방 정부의 약물단속국(DEA)에 의해 규제되는 약물)의 경우, 아래의 붕해 테스트 방법 18-9-22-Z는 사용되지 않을 것인데, 그 이유는 이것은 자원자의 집단에 대해 수행되는 생체내 테스트이기 때문이다. 이와 같이, 몇 가지 대안적이고 실행가능한 테스트가 아래에 제공된다. 종사자는 아래에 제공되는 단일 테스트를 도입하여 생성물을 테스트하기 위해 선택할 수 있다. 대안적으로, 종사자는 다수의 테스트를 도입하여 생성물을 테스트하기 위해 선택할 수 있다. 이렇게 함으로써, 종사자는 어느 것이 적합하고 적절한지 결정할 수 있다. 부가적으로, 종사자는 아래에 제공되는 하나 이상의 다수의 테스트를 도입하여 통계적 평균, 중앙, 및/또는 방식을 수득할 수 있다.
붕해 테스트 방법 18-9-22-A
장치
조립체는 200 ㎖의 유리 비커 및 100 rpm의 교반 능력을 갖는 오버헤드 교반기로 이루어진다.
절차
1. 200 ㎖의 유리 비커를 100 ㎖의 용매(예컨대, 물, 타액, 위액)로 채운다.
2. 용매의 온도를 37℃로 가열한다.
3. 오버헤드 교반기를 100 rpm으로 세팅하지만 혼합기를 켜지는 않는다.
4. 비커를 용매에 침지된 혼합기 헤드를 갖는 오버헤드 교반기 아래에 둔다.
5. ODF 샘플의 두께를 측정한다(n>10; 평균 및 SD).
6. 샘플을 비커의 내벽 위에 둔다. 샘플이 용매에 완전히 침지되게 한다.
7. 오버헤드 교반기를 켠다.
8. 박막 필름 샘플이 완전히 붕해하는데 걸리는 시간을 기록한다. 오버헤드 교반기를 켤 때 타이머를 시작한다.
9. 상기 공정을 2회 더 반복하고 평균 시간을 계산한다.
붕해 테스트 방법 18-9-22-B
장치
필요 설비: 마이크로피펫(micropipette)
절차
1. 용매(예컨대, 물, 타액, 위액)를 37℃로 가열한다.
2. ODF 샘플의 두께를 측정한다(n>10, 평균 및 SD)
3. 샘플을 깨끗하고 평평한 표면 위에 둔다.
4. 150 ㎕의 용매를 샘플의 중심 위에 피펫팅한다.
5. 용매의 방울이 샘플을 완전히 침투하는데 걸리는 시간을 기록한다. 방울이 샘플에 떨어질 때 타이머를 시작한다.
6. 상기 공정을 2회 더 반복하고 평균 시간을 계산한다.
붕해 테스트 방법 18-9-22-C
장치
필요 설비: 페트리 접시
절차
1. 용매(증류수 또는 임의의 적용 매체, 예컨대 타액, 위액)를 37℃로 가열한다.
2. 경구 박막 필름 샘플의 두께를 측정한다(n>10, 평균 및 SD)
3. 2 ㎖의 용매를 페트리 접시 내에 둔다.
4. 박막 필름 샘플을 용매의 표면에 둔다.
5. 샘플이 작은 입자로 부서지는데 걸리는 시간을 기록한다. 샘플을 페트리 접시에 둘 때 시작한다.
6. 상기 공정을 2회 더 반복하고 평균 시간을 계산한다.
변형된 용해 테스트 방법 18-9-22-D
장치
조립체는 다음으로 이루어진다: HPLC, 200 ㎖ 유리 비커, 100 rpm의 교반 능력을 갖는 오버헤드 교반기, HPLC 바이알, 피펫, 타이머, 필터, 주사기.
절차
1. 200 ㎖의 유리 비커를 100 ㎖의 용해 매체로 채운다(활성물 및 개발 연구에 의존함).
2. 용매의 온도를 37℃로 가열한다.
3. 오버헤드 교반기를 100 rpm으로 세팅하지만 혼합기를 켜지는 않는다.
4. 비커를 용매에 침지된 혼합기 헤드를 갖는 오버헤드 교반기 아래에 둔다.
5. ODF 샘플의 두께 및 중량을 측정한다(n>10, 평균 및 SD).
6. 샘플을 비커의 내벽에 두어서 벽에 부착하게 한다. 샘플이 용매 내에 충분히 침지되게 한다.
7. 오버헤드 교반기를 켠다.
8. 다음의 시점에 또는 정해진 바에 따라 샘플 분취량(aliquot)을 취하고 부피가 신선한 매체로 교체되게 한다:
a. 1분
b. 5분
c. 10분
d. 30분
e. 60분
f. 120분
g. 180분
필요시, 생성물 프로필 및 개발 계획에 의해 정의된 바에 따라 계속한다.
9. 샘플이 취해질 때마다 신선한 매체를 갖는 매체 용액을 인출되는 것과 동일한 양의 매체로 교체한다.
10. 필요시, 분석 전에 샘플을 0.45 ㎛ 필터 및 주사기를 이용해 여과한다.
11. 각 시점에서 HPLC를 이용해 활성물의 양을 정량한다.
12. 활성물의 농도 대 시간 또는 시간에 따른 방출 백분율을 그래프로 그린다. 최종 누적 약물 방출을 보고한다.
13. 용해 속도는 누적 약물 방출 백분율 대 시간의 제곱근을 플롯팅함으로써 계산될 수 있다.
붕해 테스트 방법 18-9-22-X
빠르고 간단한 변형된 테스트를 디자인하여 규제 리뷰 과학자가 ODF를 평가하는 것을 도왔다. 1회용 주사기를 이용하여, 1 ㎖의 물을 평평한 표면에 놓인 필름 위로 직접 전달한다. 소정의 기간(예컨대, 90초, 60초, 또는 30초)이 끝난 후 필름이 완전히 붕해한 것을 필름의 수동 촉진에 의해 체크한다.
붕해 테스트 방법 18-9-22-Y
빠르고 간단한 변형된 테스트를 디자인하여 규제 리뷰 과학자가 ODF를 평가하는 것을 도왔다. 매체로서 해당 부피의 물을 사용하여 생리학적 조건을 모방하였다. 10-㎝ 직경의 페트리 접시를 수용성 염료인 에오신(eosin)을 함유하는 10 ㎖의 물로 채운다. 10-㎝ 직경의 원형 박엽지(tissue paper)를 페트리 접시 내에 둔다. 상기 ODF를 접시의 중심에 조심스럽게 두고 필름이 완전히 붕해하는데 걸리는 시간을 붕해 시간으로 기재한다.
붕해 테스트 방법 18-9-22-Z
샘플 ODF의 생체내 테스트를 자원자의 집단에 대해 수행한다. 각각의 자원자는 샘플 ODF를 받는다. 각각의 자원자는 샘플 ODF를 구강 내에(예컨대, 혀 위에) 두고 필름이 완전히 붕해할 때를 알려줄 것을 요청받는다. 붕해 시간은 초시계를 이용해 측정한다. 참가자는 목표 환자가 의도한 섭취를 가능한 가깝게 모방하기 위한 시간을 측정하면서 할 수 있는 것과 없는 것이 무엇인지 지시받는다(예컨대, 협측 ODF는 혀의 움직임으로 중단되어서는 안된다). 필름이 완전히 붕해한 직후에, 초시계를 멈추고 시간을 기록한다.
구체적인 범위, 값, 및 구현예
아래에 제공된 범위 및 값을 개시하는 구체적인 구현예는 설명을 위한 목적일 뿐이며, 청구항에 의해 정의된 것과 같은 본 개시된 주제의 범위를 달리 제한하는 것은 아니다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 경구 용해성 필름으로 제형화된다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 박막 경구 필름으로 제형화된다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 경구 용해성 필름이다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 박막 경구 필름이다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 필름 롤로 제형화된다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 벌크 롤로 제형화된다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 잔류 용매를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 결합된 물 및/또는 결합되지 않은 물을 함유하는 잔류 용매를 추가로 포함하다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 8 중량%까지의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 7.5 중량%까지의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 7 중량%까지의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 6.5 중량%까지의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 6 중량%까지의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 5.5 중량%까지의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 5 중량%까지의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 4.5 중량%까지의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 4 중량%까지의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.5 중량%까지의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3-8 중량%의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3-7.5 중량%의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3-7 중량%의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3-6.5 중량%의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3-6 중량%의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3-5.5 중량%의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3-5 중량%의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3-4.5 중량%의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3-4 중량%의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.5-8 중량%의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.5-7.5 중량%의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.5-7 중량%의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.5-6.5 중량%의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.5-6 중량%의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.5-5.5 중량%의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.5-5 중량%의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.5-4.5 중량%의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.5-4 중량%의 잔류수를 추가로 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 8 중량% 미만의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 7.5 중량% 미만의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 7 중량% 미만의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 6.5 중량% 미만의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 6 중량% 미만의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 5.5 중량% 미만의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 5 중량% 미만의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 4.5 중량% 미만의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 4 중량% 미만의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3-8 중량%의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3-7.5 중량%의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3-7 중량%의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3-6.5 중량%의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3-6 중량%의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3-5.5 중량%의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3-5 중량%의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3-4.5 중량%의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3-4 중량%의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.5-8 중량%의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.5-7.5 중량%의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.5-7 중량%의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.5-6.5 중량%의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.5-6 중량%의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.5-5.5 중량%의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.5-5 중량%의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.5-4.5 중량%의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.5-4 중량%의 수분 함량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는, 구강과 접촉할 때, 60초 이내에 붕해한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는, 구강과 접촉할 때, 45초 이내에 붕해한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는, 구강과 접촉할 때, 30초 이내에 붕해한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는, 구강과 접촉할 때, 20초 이내에 붕해한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는, 구강과 접촉할 때, 15초 이내에 붕해한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는, 구강과 접촉할 때, 10초 이내에 붕해한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 상기 경구 붕해 필름 매트릭스가 형성될 때 존재하는 제1 활성 성분을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 상기 경구 붕해 필름 매트릭스가 형성된 후에 첨가되는 제2 활성 성분을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 상기 경구 붕해 필름 매트릭스가 형성될 때 존재하는 제1 활성 성분을 포함하고, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 상기 경구 붕해 필름 매트릭스가 형성된 후에 첨가되는 제2 활성 성분을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 활성 약학적 성분(API), 뉴트라슈티컬, 식이 보충제, 또는 비타민이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 활성 약학적 성분(API)이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 뉴트라슈티컬이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 식이 보충제이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 비타민이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 칸나비노이드이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 테르펜이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 수분 민감성, 열 민감성, pH 민감성, 산소 민감성, 광(UV) 민감성 중 적어도 하나이고, 불쾌한 맛 또는 향을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 수분 민감성이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 열 민감성이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 pH 민감성이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 산소 민감성이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 광(UV) 민감성이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 불쾌한 맛 또는 향을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 수-불용성(예컨대, 1 ㎎/10 ㎖ 물 미만의 용해도)이다. 추가 구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 수-불용성이고, 10 ㎖의 물 중에 0.5 ㎎ 미만의 용해도를 갖는다. 추가 구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 수-불용성이고, 10 ㎖의 물 중에 0.25 ㎎ 미만의 용해도를 갖는다. 추가 구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 수-불용성이고, 10 ㎖의 물 중에 0.1 ㎎ 미만의 용해도를 갖는다. 추가 구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 수-불용성이고, 10 ㎖의 물 중에 0.05 ㎎ 미만의 용해도를 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 소량으로 존재한다(예컨대, 단위 제형 당 1 ㎎ 미만으로 존재한다). 추가 구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 단위 제형 당 0.75 ㎎ 미만으로 존재한다. 추가 구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 단위 제형 당 0.5 ㎎ 미만으로 존재한다. 추가 구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 단위 제형 당 0.25 ㎎ 미만으로 존재한다. 추가 구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 단위 제형 당 0.1 ㎎ 미만으로 존재한다. 추가 구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 단위 제형 당 0.075 ㎎ 미만으로 존재한다. 추가 구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 단위 제형 당 0.05 ㎎ 미만으로 존재한다. 추가 구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 단위 제형 당 0.025 ㎎ 미만으로 존재한다. 추가 구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 단위 제형 당 0.01 ㎎ 미만으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 수분 민감성 활성 성분은 데스모프레신(DDAVP)(D-아미노 D-아르기닌 바소프레신); 드로나비놀((-)-트랜스-Δ9-테트라히드로칸나비놀); 아스피린(아세틸살리실산); 페니실린(PCN); 디피리다몰; 보라팍사르; 프로카인; 아토르바스타틴; 아지트로마이신; 슈도에페드린; 티아가빈; 아시트레틴; 레신나민; 로바스타틴; 트레티노인; 이소트레티노인; 심바스타틴; 이베르멕틴; 베라파밀; 옥시부티닌; 히드록시우레아; 셀레길린; 에스테르화 에스트로겐; 트라닐시프로민; 카르바마제핀; 티클로피딘; 메틸도파히드로; 클로로티아지드; 메틸도파민; 나프록센; 아세트아미노펜; 에리트로마이신; 부프로피온; 리파펜틴; 페니실라민; 멕실레틴; 베라파밀; 딜티아젬; 이부프로펜; 시클로스포린; 사퀴나비르; 모르핀; 세르트랄린; 세티리진; N-[[2-메톡시-5-(l-메틸)페닐]메틸]-2-(디페닐메틸)-l-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민; 아드레날린; 아미오다론 히드로클로라이드; 아트로핀 설페이트; 디아제팜; 에페드린; 프루세미드; 할로페리돌; 리그노카인; 메토클로프라미드; 노르아드레날린; 오메프라졸; 온단세트론; 페니토인; 베르쿠로니움; 아시클로비르; 아목시실린; 세포테탄; 세포탁심; 메트로니다졸; 세푸록심; 플루클록사실린; 부피바카인; 실라자프릴; 아믈로디핀; 펠도디핀; 페소테로딘; 이스라디핀; 니페디핀; 니모디핀; 니솔디핀; 시클로스포린; 사퀴나비르; 이트라코나졸; 및 케토코나졸 중 하나 이상을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 산소 민감성 활성 성분은 드로나비놀((-)-트랜스-Δ9-테트라히드로칸나비놀); 에핀프린(아드레날린(adrenalin) 또는 아드레날린으로도 알려져 있음); 도파민(3,4-디히드록시페네틸아민); 클로르프로마진(CPZ); 카프토프릴; 아지트로마이신; 슈도에페드린; 티아가빈; 아시트레틴; 레신나민; 로바스타틴; 트레티노인; 이소트레티노인; 심바스타틴; 이베르멕틴; 베라파밀; 옥시부티닌; 히드록시우레아; 셀레길린; 에스테르화 에스트로겐; 트라닐시프로민; 카르바마제핀; 티클로피딘; 메틸도파히드로; 클로로티아지드; 메틸도파민; 나프록센; 아세트아미노펜; 에리트로마이신; 부프로피온; 리파펜틴; 페니실라민; 멕실레틴; 베라파밀; 딜티아젬; 이부프로펜; 시클로스포린; 사퀴나비르; 모르핀; 세르트랄린; 세티리진; N-[[2-메톡시-5-(l-메틸)페닐]메틸]-2-(디페닐메틸)-l-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민; 아드레날린; 아미오다론 히드로클로라이드; 아트로핀 설페이트; 디아제팜; 에페드린; 프루세미드; 할로페리돌; 리그노카인; 메토클로프라미드; 노르아드레날린; 오메프라졸; 온단세트론; 페니토인; 베르쿠로니움; 아시클로비르; 아목시실린; 세포테탄; 세포탁심; 메트로니다졸; 세푸록심; 플루클록사실린; 부피바카인; 메틸페니데이트; 페소테로딘 푸마레이트; 모르핀; 히드로모르폰; 프로메타진; 도파민; 에핀프린; 노르에핀프린; 에스테르화 에스트로겐; 에페드린; 슈도에페드린; 아세트아미노펜; 이부프로펜; 다노플록사신; 에리트로마이신; 페니실린; 시클로스포린; 메틸도페이트; 세티리진; 딜티아젬; 베라파밀; 멕실레틴; 클로로티아지드; 카르바마제핀; 셀레길린; 옥시부티닌; 비타민 A; 비타민 B; 비타민 C; L-시스테인; L-트립토판; 모르핀; 히드로모르폰; 프로메타진; 슈도에페드린; 티아가빈; 아시트레틴; 레신나민; 로바스타틴; 트레티노인; 이소트레티노인; 심바스타틴; 이베르멕틴; 베라파밀; 옥시부티닌; 히드록시우레아; 셀레길린; 에스테르화 에스트로겐; 트라닐시프로민; 카르바마제핀; 티클로피딘; 메틸도파히드로; 클로로티아지드; 메틸도파; 나프록센; 아세트아미노펜; 에리트로마이신; 부프로피온; 리파펜틴; 페니실라민; 멕실레틴; 베라파밀; 딜티아젬; 이부프로펜; 시클로스포린; 사퀴나비르; 모르핀; 세르트랄린; 세티리진; 및 N-[[2-메톡시-5-(1-메틸)페닐]메틸]-2-(디페닐메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 중 하나 이상을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 pH 민감성 활성 성분은 데스모프레신(DDAVP)(D-아미노 D-아르기닌 바소프레신); 비타민 D3(콜레칼시페롤); 오메프라졸; 및 에소메프라졸 중 하나 이상을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 열 민감성 활성 성분은 드로나비놀((-)-트랜스-Δ9-테트라히드로칸나비놀); 아스피린(아세틸살리실산); 비타민 D3(콜레칼시페롤); 디아제팜; 에핀프린(아드레날린(adrenalin) 또는 아드레날린으로도 알려져 있음); 오메프라졸; 에소메프라졸; 및 디아제팜 중 하나 이상을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 광(UV) 민감성 활성 성분은 페니실린(PCN); 디아제팜; 트레티노인; 이소트레티노인; 나프록센; 에리트로마이신; 디아제팜; 할로페리돌; 아시클로비르; 아믈로디핀; 이스라디핀; 니페디핀; 프로메타진; 노르에핀프린; 프로메타진; 트레티노인; 나프록센; 디곡신; 니트로글리세린; 아미노필린; 암포테리신 B; 클로르페니라민 말레에이트; 클로르프로마진 HCl; 시스플라틴; 다카르바진; 디아족시드; 디펜히드라민; 도파민 히드로클로라이드; 독시시클린 히클레이트; 드로페리돌; 에핀프린 히드로클로라이드; 플루오로우라실; 엽산; 푸로세미드; 히드로코르티손; 이소프로테레놀; 레바르테레놀 비타르트레이트; 메나디올 나트륨 디포스페이트; 메타돈; 모르핀 설페이트; 날록손; 네오스티그민 메틸설페이트; 니트로프루시드 용액; 페닐에프린 히드로클로라이드; 피토나디온; 프로클로르페라진 에디실레이트; 프로프라놀롤 히드로클로라이드; 스트렙토마이신 설페이트; 설피속사졸 디올라민; 테르부탈린; 테스토스테론 시피오네이트; 트리플루프로마진 히드로클로라이드; 빈블라스틴; 빈크리스틴 설페이트; 비타민 B 복합체; 덱스트로암페타민; 시프로플록사신; 클라리트로마이신; 그리세오풀빈; 이트라코나졸; 케토코나졸; 테르비나핀; 테트라사이클린 히드로클로라이드; 1,4-디히드로피리딘; 4-네롤리딜카테콜; 아보벤존; 바르니디핀; 부틸 메톡시디벤조일메탄; 독소루비신; 플루오로퀴놀론; 멜라토닌; 날트렉손; 세팔로스포린; 레스베라트롤; 세리신; 3-히드록시플라본; 4-메틸벤질리덴 캄퍼; 5-히드록시플라본; 안타졸린; 자일로메타졸린; 나파졸린; 아스코르브산; 카르베딜롤; 실니디핀; 디클로페낙; 디플루니살; 독시시클린; 란소프라졸; 마니디핀; 메토트렉세이트; 니카르디핀; 오플록사신; 옥솔린산; 페닐프로파노이드; 퀘르세틴; 라니티딘; 레인, 술파닐라미드; 및 트리프롤리딘 중 하나 이상을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 불쾌한 향 또는 맛을 갖는 활성 성분은 아스피린(아세틸살리실산); 페니실린(PCN); 디피리다몰; 프로카인; 디아제팜; 슈도에페드린; 옥시부티닌; 에리트로마이신; 부프로피온; 이부프로펜; 디아제팜; 온단세트론; 아세트아미노펜; 이부프로펜; 알프라졸람; 클로르페니라민 말레에이트; 디펜히드라민; 시프로플록사신; 클라리트로마이신; 디클로페낙; 오플록사신; 라니티딘; 발레리안 추출물; 이소메테프텐; 부실라민; 아질사르탄 메독소밀, 올메사르탄 메독소밀; 벤잘코니움 클로라이드; 디아세틸/2,3-부탄디온; 아세트산아연 2수화물; 페닐프로파놀아민 히드로클로라이드; 파모티딘; 포고스테미 헤르바; 구아이페네신; 티몰; 유칼립투스 오일; 벤제토니움 클로라이드; 테오필린; 안티콜레스테롤레믹 사포닌; 시메티딘; 가바펜틴; 이소프로티올레인; 카르베타펜탄 시트레이트; 노스카핀 히드로클로라이드; 퀴닌; L-루이신; 이소-루이신; 파파베린; 탈람피실린 히드로클로라이드; 인델록사진 히드로클로라이드; 피나베리움 브로마이드; 프로판텔린 브로마이드; 트리프롤리딘 히드로클로라이드; 디멘히드리네이트; 에녹사신; 스파르플록사신; 파모티딘; 아목시실린 3수화물; 모르핀 히드로클로라이드; 아미프릴로스 히드로클로라이드; 테르페나딘; 베클라미드; 세트락세이트; 비페멜란 히드로클로라이드; 세푸록심 악세틸; 피렌제핀; 니코란딜; 레보플록사신; 짐네마 실베스트레; 부플로메딜; 오르비플록사신; 클로로퀸 포스페이트; 파모티딘; 에토리콕시브; 피복실 술박탐; 세티리진 디히드로클로라이드; 세프포독심 프록세틸; 데슬로라타딘; 덱스트로메토르판; 아모바르비탈; 실데나필 시트레이트; 그라니세트론 히드로클로라이드; 레보플록사신; 클로피도그렐 설페이트; 텔리트로마이신; 프리스티나마이신; 디히드로코데인 포스페이트; 칼륨 구아이아콜 술포네이트; 플루옥세틴; 프라지쿠안텔; 엡시프란텔; 리스페리돈; 록시트로마이신; 브롬헥신; 파라세타몰; 피오글리타존; 도네페질 클로라이드; 및 실데나필 중 하나 이상을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 수-불용성 활성 성분은 드로나비놀((-)-트랜스-Δ9-테트라히드로칸나비놀); 디아제팜; 트레티노인; 이소트레티노인; 카르바마제핀; 나프록센; 이부프로펜; 사퀴나비르; 디아제팜; 니모디핀; 아세트아미노펜; 카르바마제핀; 카르바마제핀; 나프록센; 이부프로펜; 시클로스포린; 사퀴나비르; 에스트라디올; 덱사메타손; 두타스테리드; 독세르칼시페롤; 칼시트리올; 타크롤리무스; 로라제팜; 레파글리니드; 시롤리무스; 암포테리신 B; 그리세오풀빈; 이트라코나졸; 테트라사이클린 히드로클로라이드; 아프레피탄트; 페노피브레이트; 팔리페리돈; 아리피프라졸 라우록실; 프로게스테론; 스피로놀락톤; 디오스민; 셀레콕시브; 할로판트린 히드로클로라이드; 리토나비르; 멜록시캄; 니메술리드; 다나졸; 글리벤클라미드; 테니포시드; 프로파니디드; 로피나비르; 나빌론; 에트라비린; 아프레피탄트; 메게스트롤; 니스타틴; 에토미데이트; 플루르비프로펜; 프로포폴; 클로파지민; 파리칼시톨; 및 티프라나비르 중 하나 이상을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 소량으로 존재하는 활성 성분은 본즈트로핀 메실레이트; 콜치신; 데스모프레신 아세테이트; 에티닐 에스트라디올; 에스트라디올; 에스테르화 에스트로겐; 에스트로피페이트; 레보티록신 나트륨; 에베롤리무스; 아나그렐리드 히드로클로라이드; 덱사메타손; 클로나제팜; 디에틸스틸베스트롤; 디곡신; 퀴네스트롤; 팔로노세트론 히드로클로라이드; 클로니딘 히드로클로라이드; 브로모크립틴 메실레이트; 접합된 합성 b 에스트로겐; 엔테카비르; 리오트릭스(t4;t3); 두타스테리드; 레신나민; 할로페리돌; 도페틸리드; 독세르칼시페롤; 탐술로신 히드로클로라이드; 트리아졸람; 데세르피딘; 레세르핀; 잘시타빈; 에르골로이드 메실레이트; 칼시트리올; 칼시페디올; 플루드로코르티손 아세테이트; 아트로핀 설페이트; 레보노르게스트렐; 노레틴드론 아세테이트; 에스트라디올 아세테이트; 타크롤리무스; 리오티로닌 나트륨; 미소프로스톨; 디페녹실레이트 히드로클로라이드; 카베르골린; 핀골리모드 히드로클로라이드; 토포테칸 히드로클로라이드; 두타스테리드; 탐술로신 히드로클로라이드; 로라제팜; 시아노코발라민 코-57; 시아노코발라민 코-60; 나트륨 아이오다이드 i-131; 탈라조파리브 토실레이트; 알로세트론 히드로클로라이드; 로펙시딘 히드로클로라이드; 트라메티닙 디메틸 술폭시드; 메틸에르고노빈 말레에이트; 프라미펙솔 디히드로클로라이드; 메톨라존; 니트로글리세린; 부프레노르핀 히드로클로라이드; 날록손 히드로클로라이드; 펜타닐 시트레이트; 노르게스트렐; 페르골리드 메실레이트; 플루페나진 히드로클로라이드; 레파글리니드; 시롤리무스; 라사길린 메실레이트; 로피니롤 히드로클로라이드; 브렉스피프라졸; 날데메딘 토실레이트; 셀렉시파그; 노레틴드론; 수펜타닐 시트레이트; 알프라졸람; 클로니딘; 트레프로스티닐 디올라민; 아세틸디기톡신; 리오시구아트; 드로스피레논; 세리바스타틴 나트륨; 부메타니드; 베타메타손; 바레니클린 타르트레이트; 및 펜타닐 중 하나 이상을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 칸나비노이드이고, THC(테트라히드로칸나비놀), THCA(테트라히드로칸나비놀산), CBD(칸나비디올), CBDA(칸나비디올산), CBN(칸나비놀), CBG(칸나비게롤), CBC(칸나비크로멘), CBL(칸나비시클롤), CBV(칸나비바린), THCV(테트라히드로칸나비바린), CBDV(칸나비디바린), CBCV(칸나비크로메바린), CBGV(칸나비게로바린), CBGM(칸나비게롤 모노메틸 에테르), CBE(칸나비엘소인), CBT(칸나비시트란), 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 대마 유래의 증류물(distillate)로서 수득된 칸나비노이드이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 대마 유래의 추출물로서 수득된 칸나비노이드이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 대마 유래의 수지로서 수득된 칸나비노이드이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 대마로부터 수득된 칸나비노이드 단리물(isolate)이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 칸나비스 인디카, 칸나비스 루데랄리스, 또는 칸나비스 사티바로부터 수득된 칸나비노이드이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 대마 유래의 오일로서 존재하는 칸나비노이드이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 대마씨 오일로서 존재하는 칸나비노이드이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 합성 제조되는 칸나비노이드이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 THCA(테트라히드로칸나비놀산), CBD(칸나비디올), CBDA(칸나비디올산), CBN(칸나비놀), CBG(칸나비게롤), CBC(칸나비크로멘), CBL(칸나비시클롤), CBV(칸나비바린), THCV(테트리히드로 칸나비바린), CBDV(칸나비디바린), CBCV(칸나비크로메바린), CBGV(칸나비게로바린), CBGM(칸나비게롤 모노메틸 에테르), CBE(칸나비엘소인), 및 CBT(칸나비시트란) 중 적어도 하나이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 THC(테트라히드로칸나비놀)이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 CBD(칸나비디올)이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 테르펜이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 세스퀴테르펜인 테르펜이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 식물 물질 유래의 증류물로서 수득된 테르펜이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 식물 물질 유래의 추출물로서 수득된 테르펜이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 식물 물질 유래의 수지로서 수득된 테르펜이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 칸나비스 사티바, 시지기움 아로마티쿰(정향), 로즈마리, 또는 홉(hop)으로부터 수득된 테르펜이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 합성 제조된 테르펜이다.
구체적인 구현예에서, 상기 활성 성분은 베타-카리오필렌이다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 수분 민감성이다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 산소 민감성이다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 pH 민감성이다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 열 민감성이다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 소량으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 칸나비노이드이다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 테르펜이다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 수분 민감성이다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 산소 민감성이다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 pH 민감성이다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 열 민감성이다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 소량으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 칸나비노이드이다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 테르펜이다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 데스모프레신(D-아미노 D-아르기닌 바소프레신)이다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 존재하고(즉, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 상기 제1 활성 성분을 포함하고), 상기 제2 활성 성분은 부재하다(즉, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 상기 제2 활성 성분을 포함하지 않는다).
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 존재하고(즉, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 상기 제1 활성 성분을 포함하고), 상기 제2 활성 성분은 존재한다(즉, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 상기 제2 활성 성분을 포함한다).
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 부재하고(즉, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 상기 제1 활성 성분을 포함하지 않고), 상기 제2 활성 성분은 존재한다(즉, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 상기 제2 활성 성분을 포함한다).
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 부재하고(즉, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 상기 제1 활성 성분을 포함하지 않고), 상기 제2 활성 성분은 부재한다(즉, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 상기 제2 활성 성분을 포함하지 않는다).
구체적인 구현예에서, 상기 제1 및 제2 활성 성분은 동일하다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 및 제2 활성 성분은 상이하다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 0.01-100 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 0.1-100 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 5-100 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 5-50 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 50±20 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 50±10 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 25±20 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 25±10 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 1-30 중량%로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 2-20 중량%로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 10±5 중량%로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 0.01-1 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 0.01-0.75 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 0.01-0.5 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 0.01-0.25 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 0.05-1 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 0.05-0.75 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 0.05-0.5 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 0.05-0.25 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 0.3±0.25 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 0.3±0.1 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 0.1-3 중량%로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 0.2-2 중량%로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 1±0.75 중량%로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 1±0.5 중량%로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 1±0.25 중량%로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 0.4±0.3 중량%로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 0.4±0.2 중량%로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 0.4±0.1 중량%로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 CBD이고, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 50 ㎎까지 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 CBD이고, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 25 ㎎까지 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 CBD이고, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 15±10 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 CBD이고, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 15±5 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 CBD이고, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 내에 15±1 ㎎으로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 스케줄(schedule) Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, 또는 Ⅳ 약물 물질이다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 마약(예컨대, 덱스트로프로폭시펜 또는 트라마돌)이다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 저하제(depressant)(예컨대, 포스프로포폴, 바르비탈, 수보렉산트, 메틸페노바르비탈(메포바르비탈), 메토헥시탈, 페노바르비탈, 클로랄 베타인, 클로랄 수화물, 디클로라페나존, 에트클로르비놀, 이티나메이트, 파르알데히드, 페트리클로랄, 알팍살론, 클로나제팜, 클로르디아제폭시드, 브로마제팜, 카마제팜, 클로바잠, 클로티아제팜, 클록사졸람, 델로자팜, 에스타졸람, 에틸 로플라제페이트, 플루디아제팜, 할라제팜, 플루니트라제팜, 프라제팜, 디아제팜, 플루라제팜, 클로라제페이트, 할록사졸람, 케타졸람, 로프라졸람, 로르메타제팜, 잘레플론, 졸피뎀, 조피클론, 메부타메이트, 메프로바메이트, 니트라제팜, 옥사제팜, 메다제팜, 니메타제팜, 노르디아제팜, 옥사졸람, 퀴아제팜, 알프라졸람, 피나제팜, 미다졸람, 로라제팜, 테트라제팜, 트리아졸람, 테마제팜, 또는 카리소프로돌)이다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 펜플루라민, 로르카세린, 펜타조신, 부토르파놀, 또는 엘룩사돌린이다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 자극제(stimulant)(예컨대, 카틴, 디에틸프로피온, 펜캄파민, 펜프로포렉스, 마진돌, 메페노렉스, 모다피닐 및 에난티오푸레 아르모다피닐, 페몰린, 펜테르민, 피프라드롤, 시부트라민, 또는 SPA/(-)-1-디메틸아미노-1,2-디페닐에탄)이다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 적어도 50 ㎎의 질량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 350 ㎎까지의 질량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 200±50 ㎎의 질량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 200±30 ㎎의 질량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 200±20 ㎎의 질량을 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 0.180 ㎜ 미만의 두께를 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 0.160 ㎜ 미만의 두께를 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 0.150 ㎜ 미만의 두께를 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 0.130 ㎜ 미만의 두께를 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 0.125 ㎜ 미만의 두께를 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 0.120 ㎜ 미만의 두께를 갖는다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 비-흡습성이다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 비-흡습성이어서, 25℃ 및 60%의 상대 습도의 유리 기후 챔버(climatic chamber)에서 24시간 흡착 후 최종 물 함량은 12 중량% 미만이다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 비-흡습성이어서, 25℃ 및 60%의 상대 습도의 유리 기후 챔버에서 24시간 흡착 후 최종 물 함량은 10 중량% 미만이다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 비-흡습성이어서, 25℃ 및 60%의 상대 습도의 유리 기후 챔버에서 24시간 흡착 후 최종 물 함량은 8 중량% 미만이다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 비-흡습성이어서, 25℃ 및 60%의 상대 습도의 유리 기후 챔버에서 24시간 흡착 후 최종 물 함량은 6 중량% 미만이다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 비-흡습성이어서, 25℃ 및 60%의 상대 습도의 유리 기후 챔버에서 24시간 흡착 후 최종 물 함량은 5 중량% 미만이다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 함량 균일성을 가져서, 2 이상의 샘플 중에서 제1 활성 성분의 양은 6% 이하의 표준 편차로 90% 내지 110%의 범위이다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 함량 균일성을 가져서, 2 이상의 샘플 중에서 제2 활성 성분의 양은 6% 이하의 표준 편차로 85% 내지 115%의 범위이다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 함량 균일성을 가져서, 2 이상의 샘플 중에서 제2 활성 성분의 양은 6% 이하의 표준 편차로 90% 내지 110%의 범위이다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 0.1 ㎎/㎠ 내지 10 ㎎/㎠로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 0.5 ㎎/㎠ 내지 7.5 ㎎/㎠로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 0.5 ㎎/㎠ 내지 5 ㎎/㎠로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 0.75 ㎎/㎠ 내지 5 ㎎/㎠로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 1 ㎎/㎠ 내지 5 ㎎/㎠로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 5±3.5 ㎎/㎠로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 5±3 ㎎/㎠로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제1 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 4±2.5 ㎎/㎠로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 0.001 ㎎/㎠ 내지 0.75 ㎎/㎠로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 0.001 ㎎/㎠ 내지 0.5 ㎎/㎠로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 0.01 ㎎/㎠ 내지 0.75 ㎎/㎠로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 0.005 ㎎/㎠ 내지 0.75 ㎎/㎠로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 0.005 ㎎/㎠ 내지 0.5 ㎎/㎠로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 0.01 ㎎/㎠ 내지 0.75 ㎎/㎠로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 0.01 ㎎/㎠ 내지 0.5 ㎎/㎠로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 0.01 ㎎/㎠ 내지 0.25 ㎎/㎠로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 0.01 ㎎/㎠ 내지 0.1 ㎎/㎠로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 0.005 ㎎/㎠ 내지 0.1 ㎎/㎠로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 0.005 ㎎/㎠ 내지 0.075 ㎎/㎠로 존재한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 셀룰로오스 에테르를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 셀룰로오스 에테르 하이프로멜로스를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 폴리비닐 알코올(PVA) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 블록(block) 코폴리머를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 폴리비닐 알코올(PVA) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 콜리코트® IR의 블록 코폴리머를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 폴리비닐 알코올(PVA) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 콜리코트® 프로텍트의 블록 코폴리머를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 폴리비닐 알코올(PVA)을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 유드라짓® EPO를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 메타크릴산 코폴리머를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 메타크릴산 코폴리머, 유드라짓® L을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 신속 용해 결합제는 폴리비닐 알코올(PVA) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 블록 코폴리머를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 신속 용해 결합제는 폴리비닐 알코올(PVA) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 콜리코트® IR의 블록 코폴리머를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 신속 용해 결합제는 폴리비닐 알코올(PVA) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 콜리코트® 프로텍트의 블록 코폴리머를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 필름 형성 폴리머는 셀룰로오스 에테르를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 필름 형성 폴리머는 셀룰로오스 에테르 하이프로멜로스를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 수분 억제 폴리머는 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 수분 억제 폴리머는 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 유드라짓® EPO를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 수분 억제 폴리머는 메타크릴산 코폴리머를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 콜리코트® 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 콜리코트®, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 및 pH 변형제(예컨대, 산, 염기, 및/또는 버퍼)를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 콜리코트®, 유드라짓®, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 콜리코트®, 유드라짓®, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 및 pH 변형제(예컨대, 산, 염기, 및/또는 버퍼)를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 콜리코트®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 75.26±15 중량%의 콜리코트®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 73.13±15 중량%의 콜리코트®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 75.26±10 중량%의 콜리코트®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 73.13±10 중량%의 콜리코트®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 75.26±7.5 중량%의 콜리코트®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 73.13±7.5 중량%의 콜리코트®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 50-80 중량%의 콜리코트®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 55-80 중량%의 콜리코트®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 60-80 중량%의 콜리코트®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 65-80 중량%의 콜리코트®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 콜리코트®은 콜리코트® 프로텍트를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 콜리코트®은 콜리코트® IR을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 유드라짓®은 유드라짓® EPO를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 17.14±5 중량%의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 15.26±5 중량%의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 17.14±3 중량%의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 15.26±3 중량%의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 17.14±1.5 중량%의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 15.26±1.5 중량%의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 8-25 중량%의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 8-20 중량%의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 8-18 중량%의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 8-15 중량%의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 10-25 중량%의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 10-20 중량%의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 10-18 중량%의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 10-15 중량%의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.87±1.5 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.87±1 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.87±0.7 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.87±0.5 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3.87±0.25 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 0.5-7.5 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 0.75-7.5 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 1-7 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 1-6.5 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 1-6 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 1-5.5 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 1-5 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 1-4.5 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 1-4 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 2-7 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 2-6.5 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 2-6 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 2-5.5 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 2-5 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 2-4.5 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 2-4 중량%의 유드라짓®을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 콜리코트®은 콜리코트® 프로텍트(폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그래프트(graft)-코폴리머 및 폴리비닐 알코올(PVA)), 콜리코트® IR(마크로골(macrogol)-폴리(비닐 알코올) 그래프트-코폴리머, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그래프트-코폴리머), 콜리코트® MAE 100 P(메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머 (1:1)), 콜리코트® MAE 30 DP(메타크릴산 코폴리머 분산물, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머(1:1) 분산물 30%), 및 콜리코트® SR 30 D(폴리(비닐 아세테이트) 분산물 30 중량%, 폴리비닐피롤리돈 및 나트륨 라우릴 설페이트로 안정화된 폴리(비닐 아세테이트)) 중 적어도 하나이다.
구체적인 구현예에서, 상기 콜리코트®은 콜리코트® 프로텍트(폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그래프트-코폴리머 및 폴리비닐 알코올(PVA))이다.
구체적인 구현예에서, 상기 유드라짓®은 유드라짓® E 100, 유드라짓® E 12,5, 유드라짓® EPO, 및 유드라짓® EPO ReadMix 중 적어도 하나이다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함한다:
성분 스트립 내의 양
정제수, USP 5±3 중량%
콜리코트® 프로텍트 75±15 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 20±6.5 중량%
시트르산 무수물, USP 4±1.5 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함한다:
성분 스트립 내의 양
정제수, USP 5±3 중량%
콜리코트® 프로텍트 75±10 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 20±5 중량%
시트르산 무수물, USP 4±1.25 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함한다:
성분 스트립 내의 양
정제수, USP 4±2 중량%
콜리코트® 프로텍트 75±7.5 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 17±3.5 중량%
시트르산 무수물, USP 4±1 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함한다:
성분 스트립 내의 양
정제수, USP 5±3 중량%
콜리코트® 프로텍트 75±15 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 20±6.5 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함한다:
성분 스트립 내의 양
정제수, USP 5±3 중량%
콜리코트® 프로텍트 75±10 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 20±5 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함한다:
성분 스트립 내의 양
정제수, USP 4±2 중량%
콜리코트® 프로텍트 75±7.5 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 17±3.5 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함한다:
성분 스트립 내의 양
정제수, USP 5±3 중량%
콜리코트® 프로텍트 75±15 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 15±5 중량%
유드라짓® EPO 5±3 중량%
시트르산 무수물, USP 4±1.5 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함한다:
성분 스트립 내의 양
정제수, USP 5±3 중량%
콜리코트® 프로텍트 75±10 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 15±10 중량%
유드라짓® EPO 5±2 중량%
시트르산 무수물, USP 4±1.25 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함한다:
성분 스트립 내의 양
정제수, USP 4±2 중량%
콜리코트® 프로텍트 73±7.5 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 15±10 중량%
유드라짓® EPO 4±1.5 중량%
시트르산 무수물, USP 4±1 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함한다:
성분 스트립 내의 양
정제수, USP 5±3 중량%
콜리코트® 프로텍트 75±15 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 15±5 중량%
유드라짓® EPO 5±3 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함한다:
성분 스트립 내의 양
정제수, USP 5±3 중량%
콜리코트® 프로텍트 75±10 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 15±10 중량%
유드라짓® EPO 5±2 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함한다:
성분 스트립 내의 양
정제수, USP 4±2 중량%
콜리코트® 프로텍트 73±7.5 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 15±10 중량%
유드라짓® EPO 4±1.5 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 가소제, 보존제, 용매, 착색제, 향미제, 감미제, 충진제, 증량제, 타액 자극제, 안정화제 및 증점제, 겔화제, 맛 차폐제, 안료, 윤활제, 방출 변형제, 어주번트, 용매화제 & 에멀전화제, 향수, 에멀전화제, 계면활성제, pH 조정제, 버퍼화제, 지질, 활택제, 안정화제, 항산화제, 항-점성제, 및 보습제 중 적어도 하나를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 보관은 수 일(예컨대, 1-5일)까지 일 수 있다.
구체적인 구현예에서, 상기 보관은 90일까지 일 수 있다.
구체적인 구현예에서, 상기 보관은 연장된 기간(예컨대, 수 개월까지)일 수 있다.
구체적인 구현예에서, 상기 보관은 1-12개월일 수 있다.
구체적인 구현예에서, 상기 보관은 1-6개월일 수 있다.
구체적인 구현예에서, 상기 보관은 1-3개월일 수 있다.
구체적인 구현예에서, 상기 pH 조정제는 산(예컨대, 무기 산 또는 유기 산) 또는 염기(예컨대, 무기 염기 또는 유기 염기)를 포함할 수 있다.
구체적인 구현예에서, 상기 pH 조정제는 시트르산을 포함할 수 있다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침된 제2 활성 성분을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3D 프린팅을 통해 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침된 제2 활성 성분을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 배트(Vat) 폴리머화 (VP), 파워 베드 융합(PBF), 물질 압출(ME), 물질 분사(Jetting)(MJ), 및 직접 에너지 증착(DED)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3D 프린팅을 통해 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침된 제2 활성 성분을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 입체석판인쇄(SLA), 디지털 광 처리(DLP), 2-광자 폴리머화(2PP), 연속 액체 계면 생산(CLIP), 선택적 레이저 소결(SLS), 선택적 레이저 용융(SLM), 전자 빔 용융(EBM), 멀티 젯 융합(MJF), 융합 증착 모델링(FDM), 공압 압출/주사기 압출(PE/SE), 물질 분사(MJ), 나노 입자 분사(NPJ), 드랍 온 디맨드(DoD), 결합제 분사(BJ), 레이저 조작 네트 형상(LENS), 및 전자 빔 적층 제조(EMAM)로 이루어진 군으로부터 선택되는 3D 프린팅을 통해 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침된 제2 활성 성분을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 분무, 석판인쇄 프린팅, 잉크 젯 프린팅, 정전기 건조 분말 코팅, 원자 층 증착, 코로나 하전(corona charging), 트리보(tribo) 하전, 자기 보조 충격 코팅(MAIC), 진공 필름 코팅, 가스 젯 건조, 또는 전기수력학적 분무법(EHDA) 공정을 통해 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침된 제2 활성 성분을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 상에서 가시화된 프린트된 인디시아를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침된 프린트된 인디시아를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 3D 프린팅을 통해 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침된 프린트된 인디시아를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 배트 폴리머화(VP), 파워 베드 융합(PBF), 물질 압출(ME), 물질 분사(MJ), 및 직접 에너지 증착(DED)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3D 프린팅을 통해 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침된 프린트된 인디시아를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 입체석판인쇄(SLA), 디지털 광 처리(DLP), 2-광자 폴리머화(2PP), 연속 액체 계면 생산(CLIP), 선택적 레이저 소결(SLS), 선택적 레이저 용융(SLM), 전자 빔 용융(EBM), 멀티 젯 융합(MJF), 융합 증착 모델링(FDM), 공압 압출/주사기 압출(PE/SE), 물질 분사(MJ), 나노 입자 분사(NPJ), 드랍 온 디맨드(DoD), 결합제 분사(BJ), 레이저 조작 네트 형상(LENS), 및 전자 빔 적층 제조(EMAM)로 이루어진 군으로부터 선택되는 3D 프린팅을 통해 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침된 프린트된 인디시아를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 분무, 석판인쇄 프린팅, 잉크 젯 프린팅, 정전기 건조 분말 코팅, 원자 층 증착, 코로나 하전, 트리보 하전, 자기 보조 충격 코팅(MAIC), 진공 필름 코팅, 가스 젯 건조, 또는 전기수력학적 분무법(EHDA) 공정을 통해 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침된 프린트된 인디시아를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 제1 활성 성분을 포함하는 슬러리로부터 형성된다(예컨대, (a)에서 균질한 혼합물은 제1 활성 성분을 포함한다).
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 제1 활성 성분을 포함하지 않는 슬러리로부터 형성된다(예컨대, (a)에서 균질한 혼합물은 제1 활성 성분을 포함하지 않는다).
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함하는 슬러리로부터 형성된다:
성분 슬러리 내의 양
정제수, USP 82.00±12 중량%
콜리코트® 프로텍트 14.05±5 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 3.20±1.5 중량%
시트르산 무수물, USP 0.75±0.40 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함하는 슬러리로부터 형성된다:
성분 슬러리 내의 양
정제수, USP 82.00±8 중량%
콜리코트® 프로텍트 14.05±3 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 3.20±1 중량%
시트르산 무수물, USP 0.75±0.35 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함하는 슬러리로부터 형성된다:
성분 슬러리 내의 양
정제수, USP 82.00±5 중량%
콜리코트® 프로텍트 14.05±2 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 3.20±0.5 중량%
시트르산 무수물, USP 0.75±0.25 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함하는 슬러리로부터 형성된다:
성분 슬러리 내의 양
정제수, USP 70-85 중량%
콜리코트® 프로텍트 5-15 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 0.5-4.5 중량%
시트르산 무수물, USP 0.75±0.1 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함하는 슬러리로부터 형성된다:
성분 슬러리 내의 양
정제수, USP 82.00±12 중량%
콜리코트® 프로텍트 14.05±5 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 3.20±1.5 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함하는 슬러리로부터 형성된다:
성분 슬러리 내의 양
정제수, USP 82.00±8 중량%
콜리코트® 프로텍트 14.05±3 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 3.20±1 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함하는 슬러리로부터 형성된다:
성분 슬러리 내의 양
정제수, USP 82.00±5 중량%
콜리코트® 프로텍트 14.05±2 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 3.20±0.5 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함하는 슬러리로부터 형성된다:
성분 슬러리 내의 양
정제수, USP 70-85 중량%
콜리코트® 프로텍트 5-15 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 0.5-4.5 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함하는 슬러리로부터 형성된다:
성분 슬러리 내의 양
정제수, USP 81.00±12 중량%
콜리코트® 프로텍트 14.38±5 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 3.20±1.5 중량%
유드라짓® EPO 4±1.5 중량%
시트르산 무수물, USP 0.75±0.35 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함하는 슬러리로부터 형성된다:
성분 슬러리 내의 양
정제수, USP 81.00±8 중량%
콜리코트® 프로텍트 14.38±3 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 3.20±1 중량%
유드라짓® EPO 4±1 중량%
시트르산 무수물, USP 0.75±0.25 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함하는 슬러리로부터 형성된다:
성분 슬러리 내의 양
정제수, USP 81.00±5 중량%
콜리코트® 프로텍트 14.38±2 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 3.20±0.5 중량%
유드라짓® EPO 4±0.5 중량%
시트르산 무수물, USP 0.75±0.1 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함하는 슬러리로부터 형성된다:
성분 슬러리 내의 양
정제수, USP 70-85 중량%
콜리코트® 프로텍트 5-15 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 0.5-4.5 중량%
유드라짓® EPO 0.5-4.5 중량%
시트르산 무수물, USP 0.75±0.1 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함하는 슬러리로부터 형성된다:
성분 슬러리 내의 양
정제수, USP 81.00±12 중량%
콜리코트® 프로텍트 14.38±5 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 3.20±1.5 중량%
유드라짓® EPO 4±1.5 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함하는 슬러리로부터 형성된다:
성분 슬러리 내의 양
정제수, USP 81.00±8 중량%
콜리코트® 프로텍트 14.38±3 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 3.20±1 중량%
유드라짓® EPO 4±1 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함하는 슬러리로부터 형성된다:
성분 슬러리 내의 양
정제수, USP 81.00±5 중량%
콜리코트® 프로텍트 14.38±2 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 3.20±0.5 중량%
유드라짓® EPO 4±0.5 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 다음을 포함하는 슬러리로부터 형성된다:
성분 슬러리 내의 양
정제수, USP 70-85 중량%
콜리코트® 프로텍트 5-15 중량%
하이프로멜로스 2910 USP 0.5-4.5 중량%
유드라짓® EPO 0.5-4.5 중량%
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 대상체에게 경구 투여된다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 대상체에게 경구 투여되어서, 하나 이상의 활성 성분이 경구로 전달된다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 대상체에게 경구 투여되어서, 하나 이상의 활성 성분이 장내로 전달된다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 대상체에게 경구 투여되어서, 하나 이상의 활성 성분이 설하로 전달된다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 대상체에게 경구 투여되어서, 하나 이상의 활성 성분이 협측으로 전달된다.
구체적인 구현예에서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 대상체에게 경구 투여되어서, 하나 이상의 활성 성분이 점막경유로 전달된다.
구체적인 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.
구체적인 구현예에서, 상기 대상체는 12세 미만 연령의 인간 어린이이다.
구체적인 구현예에서, 상기 대상체는 적어도 18세 연령의 인간 성인이다.
구체적인 구현예에서, 상기 대상체는 12 내지 18세 연령의 인간 청소년이다.
열거된 구현예
아래에 [1] 내지 [86]으로 제공된 구체적인 열거된 구현예는 설명을 위한 목적일 뿐이며, 청구항에 의해 정의된 것과 같은 본 개시된 주제의 범위를 달리 제한하는 것은 아니다. 상기 열거된 구현예는 본 명세서에 개시된 모든 조합, 하위(sub)-조합, 및 다중 인용된(예컨대, 다중 종속된) 조합을 포괄한다.
[1] 신속 용해 결합제; 및
필름 형성 폴리머;를 포함하는 경구 붕해 필름 매트릭스로서,
여기서,
상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 8 중량% 미만의 수분 함량을 갖고; 및
구강과 접촉할 때, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스 필름은 60초 이내에 붕해한다.
[2] 구현예 [1]의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 제1 활성 성분을 포함하지 않는다.
[3] 구현예 [1]의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 제1 활성 성분을 추가로 포함한다.
[4] 제1 활성 성분;
신속 용해 결합제; 및
필름 형성 폴리머;를 포함하는 경구 붕해 필름 매트릭스로서,
여기서,
상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 8 중량% 미만의 수분 함량을 갖고, 및
구강과 접촉할 때, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 60초 이내에 붕해한다.
[5] (a) 물, 신속 용해 결합제, 필름 형성 폴리머를 접촉시켜 균질한 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 균질한 혼합물을 기재 상에 압출하는 단계;
(c) 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성하는 단계; 및
(d) 선택적으로 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 원하는 표면적으로 정립하는 단계;를 포함하는 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법.
[6] 구현예 [5]의 방법으로서, 여기서 (a)에서 상기 균질한 혼합물은 제1 활성 성분을 포함하지 않는다.
[7] 구현예 [5]의 방법으로서, 여기서 (a)에서 상기 균질한 혼합물은 제1 활성 성분을 추가로 포함한다.
[8] (a) 물, 제1 활성 성분, 신속 용해 결합제, 및 필름 형성 폴리머를 접촉시켜 균질한 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 균질한 혼합물을 기재 상에 압출하는 단계;
(c) 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성하는 단계; 및
(d) 선택적으로 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 원하는 표면적으로 정립하는 단계;를 포함하는 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법.
[9] (a) 구현예 [1]-[4] 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스 또는 구현예 [5]-[8] 중 어느 하나의 방법에 의해 수득되는 경구 붕해 필름 매트릭스;
(b) 밀봉가능하고 증기 불투과성인 용기 폐쇄 시스템;을 포함하는 키트로서,
여기서,
상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 밀봉가능하고 증기 불투과성인 용기 폐쇄 시스템 내부에 함유된다.
[10] 이를 필요로 하는 대상체에게 활성 성분을 전달하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 구현예 [1]-[4] 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스, 또는 구현예 [5]-[8] 중 어느 하나의 방법에 의해 수득되는 경구 붕해 필름 매트릭스를 경구 투여하는 단계를 포함한다.
[11] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 수분 억제 폴리머를 추가로 포함한다.
[12] 구현예 [11]의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 수분 억제 폴리머는 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머를 포함한다.
[13] 구현예 [11]의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 수분 억제 폴리머는 메타크릴산 코폴리머를 포함한다.
[14] 구현예 [11]의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 수분 억제 폴리머는 유드라짓® EPO를 포함한다.
[15] 구현예 [11]의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 수분 억제 폴리머는 0.5-5 중량%의 유드라짓® EPO를 포함한다.
[16] 구현예 [11]의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 수분 억제 폴리머는 1-4 중량%의 유드라짓® EPO를 포함한다.
[17] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 신속 용해 결합제는 폴리비닐 알코올(PVA) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 블록 코폴리머를 포함한다.
[18] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 신속 용해 결합제는 폴리비닐 알코올(PVA)-폴리에틸렌 글리콜(PEG) 그래프트 코폴리머를 포함한다.
[19] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 신속 용해 결합제는 (a) 폴리비닐 알코올(PVA) 및 (b) 폴리비닐 알코올(PVA)-폴리에틸렌 글리콜(PEG) 그래프트 코폴리머의 조합을 포함한다.
[20] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 신속 용해 결합제는 콜리코트® 프로텍트를 포함한다.
[21] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 신속 용해 결합제는 40-80 중량%의 콜리코트® 프로텍트를 포함한다.
[22] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 필름 형성 폴리머는 셀룰로오스 에테르를 포함한다.
[23] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 필름 형성 폴리머는 하이프로멜로스를 포함한다.
[24] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 필름 형성 폴리머는 5-20 중량% 하이프로멜로스를 포함한다.
[25] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 가소제, 보존제, 용매, 착색제, 향미제, 감미제, 충진제, 증량제, 타액 자극제, 안정화제 및 증점제, 겔화제, 맛 차폐제, 안료, 윤활제, 방출 변형제, 어주번트, 가용화제 & 에멀전화제, 향수, 에멀전화제, 계면활성제, 지질, 활택제, 안정화제, 항산화제, 항-점성제, 산, 염기, 버퍼, 및 보습제 중 적어도 하나를 추가로 포함한다.
[26] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침된 제2 활성 성분을 추가로 포함한다.
[27] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 3D 프린팅을 통해 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침된 제2 활성 성분을 추가로 포함한다.
[28] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 배트 폴리머화(VP), 파워 베드 융합(PBF), 물질 압출(ME), 물질 분사(MJ), 및 직접 에너지 증착(DED)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3D 프린팅을 통해 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침된 제2 활성 성분을 추가로 포함한다.
[29] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 입체석판인쇄(SLA), 디지털 광 처리(DLP), 2-광자 폴리머화(2PP), 연속 액체 계면 생산(CLIP), 선택적 레이저 소결(SLS), 선택적 레이저 용융(SLM), 전자 빔 용융(EBM), 멀티 젯 융합(MJF), 융합 증착 모델링(FDM), 공압 압출/주사기 압출(PE/SE), 물질 분사(MJ), 나노 입자 분사(NPJ), 드랍 온 디맨드(DoD), 결합제 분사(BJ), 레이저 조작 네트 형상(LENS), 및 전자 빔 적층 제조(EMAM)로 이루어진 군으로부터 선택되는 3D 프린팅을 통해 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침된 제2 활성 성분을 추가로 포함한다.
[30] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 분무, 석판인쇄 프린팅, 잉크 젯 프린팅, 정전기 건조 분말 코팅, 원자 층 증착, 코로나 하전, 트리보 하전, 자기 보조 충격 코팅(MAIC), 진공 필름 코팅, 가스 젯 건조, 또는 전기수력학적 분무법(EHDA) 공정을 통해 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침된 제2 활성 성분을 추가로 포함한다.
[31] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 활성 성분은 수분 민감성이다.
[32] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 활성 성분은 산소 민감성이다.
[33] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 활성 성분은 pH 민감성이다.
[34] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 활성 성분은 열 민감성이다.
[35] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 활성 성분은 광(UV) 민감성이다.
[36] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 활성 성분은 불쾌한 맛 또는 향을 갖는다.
[37] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 활성 성분은 수-불용성이다.
[38] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 활성 성분은 소량으로 존재한다.
[39] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제2 활성 성분은 수분 민감성이다.
[40] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제2 활성 성분은 산소 민감성이다.
[41] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제2 활성 성분은 pH 민감성이다.
[42] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제2 활성 성분은 열 민감성이다.
[43] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제2 활성 성분은 광(UV) 민감성이다.
[44] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제2 활성 성분은 불쾌한 맛 또는 향을 갖는다.
[45] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제2 활성 성분은 수-불용성이다.
[46] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제2 활성 성분은 소량으로 존재한다.
[47] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 및 제2 활성 성분은 동일하다.
[48] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 및 제2 활성 성분은 상이하다.
[49] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 활성 성분은 칸나비노이드, 테르펜, 또는 이들의 조합을 포함한다.
[50] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 활성 성분은 CBD(칸나비디올)을 포함한다.
[51] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 활성 성분은 15 ㎎의 CBD를 포함한다.
[52] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 활성 성분은 베타-카리오필렌을 포함한다.
[53] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 활성 성분은 5-70 ㎎으로 존재한다.
[54] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 활성 성분은 5-50 ㎎으로 존재한다.
[55] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 활성 성분은 15±10 ㎎으로 존재한다.
[56] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 활성 성분은 15±5 ㎎으로 존재한다.
[57] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 활성 성분은 1-30 중량%로 존재한다.
[58] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 활성 성분은 2-20 중량%로 존재한다.
[59] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제1 활성 성분은 10±5 중량%로 존재한다.
[60] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제2 활성 성분은 0.01-1 ㎎으로 존재한다.
[61] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제2 활성 성분은 0.01-0.5 ㎎으로 존재한다.
[62] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제2 활성 성분은 0.3±0.25 ㎎으로 존재한다.
[63] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제2 활성 성분은 0.3±0.1 ㎎으로 존재한다.
[64] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제2 활성 성분은 0.1-3 중량%로 존재한다.
[65] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제2 활성 성분은 0.2-2 중량%로 존재한다.
[66] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 여기서 상기 제2 활성 성분은 1±0.5 중량%로 존재한다.
[67] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 200±50 ㎎의 질량을 갖는다.
[68] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 다음의 치수를 갖는다: 44±6 ㎜ × 22±3 ㎜ × 0.12±0.02 ㎜ (4.4±0.6 ㎝ × 2.2±0.3 ㎝ × 0.012±0.002 ㎝).
[69] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 0.150 ㎜ 미만의 두께를 갖는다.
[70] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 함량 균일성을 가져서, 2 이상의 샘플 중에서 제1 활성 성분의 양은 6% 이하의 표준 편차로 85% 내지 115%의 범위이다.
[71] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 함량 균일성을 가져서, 2 이상의 샘플 중에서 제2 활성 성분의 양은 6% 이하의 표준 편차로 85% 내지 115%의 범위이다.
[72] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 상기 제1 활성 성분을 0.5 ㎎/㎠ 내지 5 ㎎/㎠로 함유한다.
[73] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스로서, 상기 제2 활성 성분을 0.001 ㎎/㎠ 내지 0.5 ㎎/㎠로 함유한다.
[74] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법으로서, 여기서 (a)에서 균질한 혼합물은 제1 활성 성분을 추가로 포함한다.
[75] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법으로서, 여기서 (a)에서 균질한 혼합물은 활성 성분을 포함하지 않는다.
[76] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법으로서, 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성한 후, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 제2 활성 성분을 함침하는 단계를 추가로 포함한다.
[77] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법으로서, 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성한 후, 3D 프린팅을 통해 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 제2 활성 성분을 함침하는 단계를 추가로 포함한다.
[78] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법으로서, 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성한 후, 3D 프린팅을 통해 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 제2 활성 성분을 함침하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 상기 3D 프린팅은 배트 폴리머화(VP), 파워 베드 융합(PBF), 물질 압출(ME), 물질 분사(MJ), 및 직접 에너지 증착(DED)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[79] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법으로서, 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성한 후, 3D 프린팅을 통해 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 제2 활성 성분을 함침하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 상기 3D 프린팅은 입체석판인쇄(SLA), 디지털 광 처리(DLP), 2-광자 폴리머화(2PP), 연속 액체 계면 생산(CLIP), 선택적 레이저 소결(SLS), 선택적 레이저 용융(SLM), 전자 빔 용융(EBM), 멀티 젯 융합(MJF), 융합 증착 모델링(FDM), 공압 압출/주사기 압출(PE/SE), 물질 분사(MJ), 나노 입자 분사(NPJ), 드랍 온 디맨드(DoD), 결합제 분사(BJ), 레이저 조작 네트 형상(LENS), 및 전자 빔 적층 제조(EMAM)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[80] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법으로서, 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성한 후, 분무, 석판인쇄 프린팅, 잉크 젯 프린팅, 정전기 건조 분말 코팅, 원자 층 증착, 코로나 하전, 트리보 하전, 자기 보조 충격 코팅(MAIC), 진공 필름 코팅, 가스 젯 건조, 또는 전기수력학적 분무법(EHDA) 공정을 통해 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 제2 활성 성분을 함침하는 단계를 추가로 포함한다.
[81] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법으로서, 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성한 후, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 프린트된 인디시아를 함침하는 단계를 추가로 포함한다.
[82] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법으로서, 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성한 후, 3D 프린팅을 통해 프린트된 인디시아를 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침하는 단계를 추가로 포함한다.
[83] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법으로서, 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성한 후, 3D 프린팅을 통해 프린트된 인디시아를 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 상기 3D 프린팅은 배트 폴리머화(VP), 파워 베드 융합(PBF), 물질 압출(ME), 물질 분사(MJ), 및 직접 에너지 증착(DED)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[84] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법으로서, 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성한 후, 3D 프린팅을 통해 프린트된 인디시아를 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 상기 3D 프린팅은 입체석판인쇄(SLA), 디지털 광 처리(DLP), 2-광자 폴리머화(2PP), 연속 액체 계면 생산(CLIP), 선택적 레이저 소결(SLS), 선택적 레이저 용융(SLM), 전자 빔 용융(EBM), 멀티 젯 융합(MJF), 융합 증착 모델링(FDM), 공압 압출/주사기 압출(PE/SE), 물질 분사(MJ), 나노 입자 분사(NPJ), 드랍 온 디맨드(DoD), 결합제 분사(BJ), 레이저 조작 네트 형상(LENS), 및 전자 빔 적층 제조(EMAM)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[85] 선행하는 구현예 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법으로서, 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 상기 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성한 후, 분무, 석판인쇄 프린팅, 잉크 젯 프린팅, 정전기 건조 분말 코팅, 원자 층 증착, 코로나 하전, 트리보 하전, 자기 보조 충격 코팅(MAIC), 진공 필름 코팅, 가스 젯 건조, 또는 전기수력학적 분무법(EHDA) 공정을 통해 프린트된 인디시아를 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침하는 단계를 추가로 포함한다.
[86] 구현예 [81]-[85] 중 어느 하나의 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법으로서, 여기서 상기 프린트된 인디시아는 글자, 단어, 표식, 디자인, 로고, 심볼, 이미지, 상품명, 활성 성분(들), 강도, 제조사 이름, 마케팅사 이름, 제조사 로고, 마케팅사 로고, 사용 설명서, 및 제품 주의문 중 적어도 하나를 포함한다.
실시예
실시예 1: 저수분 신속 용해 필름의 제조 방법
1. 물, 콜리코트® 프로텍트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 및 시트르산의 양을 칭량한다.
2. 용액이 동질할 때까지 물 및 시트르산을 함께 블렌드한다.
3. 기존 용액에 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 첨가하고 용액이 동질할 때까지 완전히 블렌드한다.
4. 기존 용액에 콜리코트® 프로텍트를 첨가하고 용액이 동질할 때까지 완전히 블렌드한다.
5. 용액을 400-800 mcm으로 반-투과성 종이 기재 상에 압출하고 오븐에 두어 필름을 경화시킨다.
6. 온도의 범위: 180℉-260℉.
7. 필름의 건조된 후, 활성 성분(들)을 적용한다.
8. 시트를 원하는 표면적(개별 복용량)으로 절단한다. 목표 필름 크기: 24 ㎜ × 31 ㎜.
실시예 2: 저수분 신속 용해 필름의 제조 방법
A. 분배
다음의 원료 물질을 해당 양으로 개별 용기에 분배하였다:
물질 번호 성분 % w/w 양 (g)
S1028 정제수, USP 81.00% 81.00
S1198 콜리코트® 프로텍트 14.38% 14.38
S1167 하이프로멜로스 2910 USP 3.00% 3.00
S1006 시트르산 무수물, USP 0.86% 0.86
N/A 유드라짓® EPO 0.76% 0.76
합계 100.00% 100.00%
B. 블렌딩
물질의 블렌딩은 다음과 같이 수행하였다:
1. 오버헤드 혼합기를 이용하여 500 ㎖의 비커에 물을 블렌딩하기 시작한다.
2. 다음의 물질들을 순서대로 첨가한다. 슬러리가 동질할 때까지 각각의 물질을 블렌드한다.
a. 시트르산 (S1006)
b. 유드라짓® EPO
c. 하이프로멜로스 (S1167)
d. 콜리코트® 프로텍트(S1011)
C. 경화
슬러리를 다음과 같이 R&D 실험실 오븐에서 경화시켰다:
1. R&D 실험실 오븐을 170℉로 세팅한다.
2. 가르드코(Gardco) 압출기를 400-800 mcm 사이의 핀 게이지로 조정한다.
3. 가르드코 압출기를 이용하여 슬러리를 실리콘화 종이 위에 압출한다.
4. 실리콘화 종이를 R&D 실험실 오븐 내에 10-20분 동안 둔다.
D. 절단
필름을 다음과 같이 절단하였다:
1. 레이저 칼날 및 직선형 엣지를 이용하여 원하는 치수로 필름을 절단한다.
실시예 3: 저수분 신속 용해 필름의 제조 방법
A. 분배
다음의 원료 물질을 해당 양으로 개별 용기에 분배하였다:
물질 번호 성분 % w/w 양 (g)
S1028 정제수, USP 82.00% 82.00
S1198 콜리코트® 프로텍트 14.05% 14.05
S1167 하이프로멜로스 2910 USP 3.20% 3.20
S1006 시트르산 무수물, USP 0.75% 0.75
합계 100.00% 100.00%
B. 블렌딩
물질의 블렌딩은 다음과 같이 수행하였다:
1. 오버헤드 혼합기를 이용하여 500 ㎖의 비커에 물을 블렌딩하기 시작한다.
2. 다음의 물질들을 순서대로 첨가한다. 슬러리가 동질할 때까지 각각의 물질을 블렌드한다.
a. 시트르산 (S1006)
b. 하이프로멜로스 (S1167)
c. 콜리코트® 프로텍트(S1011)
C. 경화
슬러리를 다음과 같이 R&D 실험실 오븐에서 경화시켰다:
1. R&D 실험실 오븐을 170℉로 세팅한다.
2. 가르드코 압출기를 400-800 mcm 사이의 핀 게이지로 조정한다.
3. 가르드코 압출기를 이용하여 슬러리를 실리콘화 종이 위에 압출한다.
4. 실리콘화 종이를 R&D 실험실 오븐 내에 10-20분 동안 둔다.
D. 절단
필름을 다음과 같이 절단하였다:
1. 레이저 칼날 및 직선형 엣지를 이용하여 원하는 치수로 필름을 절단한다.
실시예 4: (ⅰ) 저수분, (ⅱ) 신속 용해(< 10초), (ⅲ) 4.6-5의 목표 pH, 및 (iv) 맛 차폐제 또는 감미제의 첨가 없이 적절한 맛 차폐의 구체적인 조합을 목표로 하는 예시적인 경구 용해 필름
참조물 제형 (중량%) 논평
JHU-001 24.5% 펙틴
30.7% HPMC
4.3% 레시틴
18.4% 글리세린
5.5% 결정 백색 향
4.3% 수크랄로오스
12.3% 미세결정질 셀룰로오스		 감미제를 제거하기 위해 조정한다(감미제 없는 것이 목표).
목표 붕해 시간 < 10초를 위해 조정한다.
JHU-002 51.2% 콜리코트® 프로텍트
14.3% PVP
15.4% 글리세린
3.4% 오렌지 향
4.1% 수크랄로오스
1.4% 시트르산
10.2% 미세결정질 셀룰로오스 		구조적 온전성을 증가시키기 위해 조정한다.
감미제를 제거하기 위해 조정한다(감미제 없는 것이 목표).
JHU-003 35.7% 콜리코트® 프로텍트
8.6% HPMC
10% PVP
5.7% 코코아 버터
14.3% 글리세린
11.4% 소르비톨
5.7% 덱스트로오스
8.6% 미세결정질 셀룰로오스		 감미제를 제거하기 위해 조정한다(감미제 없는 것이 목표).
목표 수분 레벨을 위해 조정한다.
JHU-004 38.6% 콜리코트® 프로텍트
10% PVP
28.6% 글리세린
22.9% 만니톨		 감미제를 제거하기 위해 조정한다(감미제 없는 것이 목표).
목표 수분 레벨을 위해 조정한다.
JHU-005 44.7% 콜리코트® 프로텍트
55.3% 만니톨		 구조적 온전성 및 굽힘성(pliability)을 증가시키기 위해 조정한다.
감미제를 제거하기 위해 조정한다(감미제 없는 것이 목표).
JHU-006 50% 락토오스
16.7% 글리세린
33.3% 스테아르산		 결합제가 존재하지 않는다.
슬러리가 형성되지 않았다.
JHU-007 33.3% HPMC
16.7% 락토오스
16.7% 글리세린
33.3% 만니톨		 굽힘성을 증가시키기 위해 조정한다.
감미제를 제거하기 위해 조정한다(감미제 없는 것이 목표).
JHU-008 27.6% HPMC
17.2% 락토오스
20.7% 소르비톨
34.5% 만니톨		 굽힘성을 증가시키기 위해 조정한다.
감미제를 제거하기 위해 조정한다(감미제 없는 것이 목표).
JHU-009 27.6% PVP
17.2% 락토오스
20.7% 소르비톨
34.5% 만니톨		 압출할 수 없다.
감미제를 제거하기 위해 조정한다(감미제 없는 것이 목표).
JHU-010 100% HPMC 목표 붕해 시간 < 10초를 위해 조정한다.
JHU-011 20% 콜리코트® 프로텍트
80% HPMC		 수분 2.8%.
목표 붕해 시간 < 10초를 위해 조정한다.
pH를 조정한다.
JHU-012 50% 콜리코트® 프로텍트
50% HPMC		 수분 2.5%
목표 붕해 시간 < 10초를 위해 조정한다.
pH를 조정한다.
JHU-013 40% 콜리코트® 프로텍트
60% HPMC		 수분 3.5%.
목표 붕해 시간 < 10초를 위해 조정한다.
pH를 조정한다.
JHU-014 60% 콜리코트® 프로텍트
40% HPMC		 pH를 조정한다(pH 5.9).
JHU-015 56.5% 콜리코트® 프로텍트
37.7% HPMC
5.9% 유드라짓® EPO		 pH를 조정한다(pH 6.4).
JHU-016 100% 콜리코트® 프로텍트 pH를 조정한다(pH 6.1).
JHU-017 80% 콜리코트® 프로텍트
20% HPMC		 붕해 < 10초.
pH를 조정한다(pH 6.1).
JHU-018 75% 콜리코트® 프로텍트
15% HPMC
10% 유드라짓® EPO		 pH를 조정한다.
수분을 조정한다(5.1%).
JHU-019 70% 콜리코트® 프로텍트
20% HPMC
10% 유드라짓® EPO		 pH를 조정한다(pH 6.4).
JHU-020 54.4% 콜리코트® 프로텍트
35.9% HPMC
5.8% 유드라짓® EPO
0.5% 시트르산		 pH를 조정한다.
JHU-021 54.4% 콜리코트® 프로텍트
34% HPMC
6.0% 유드라짓® EPO
5.7% 시트르산		 맛을 위해 조정한다.
JHU-022 55.9% 콜리코트® 프로텍트
36.9% HPMC
6% 유드라짓® EPO
1.2% 말산		 pH를 조정한다(pH 6.3).
JHU-023 55% 콜리코트® 프로텍트
36.3% HPMC
5.9% 유드라짓® EPO
2.9% 말산		 pH를 조정한다(pH 5.4).
JHU-024 59.3% 콜리코트® 프로텍트
28.9% HPMC
5.3% 유드라짓® EPO
6.6% 펙틴		 pH를 조정한다(pH 6.4).
JHU-025 68.4% 콜리코트® 프로텍트
5.3% 유드라짓® EPO
26.3% 펙틴		 pH를 조정한다(pH 6.1).
JHU-026 58.6% 콜리코트® 프로텍트
4.4% 유드라짓® EPO
32.5% 펙틴
4.6% 말산		 pH를 조정한다(pH 4.2).
JHU-027 63.3% 콜리코트® 프로텍트
4.7% 유드라짓® EPO
28.8% 펙틴
3.7% 말산		 pH를 조정한다(pH 5.4).
JHU-028 54.1% 콜리코트® 프로텍트
35.7% HPMC
5.8% 유드라짓® EPO
4.3% 말산
JHU-029 54% 콜리코트® 프로텍트
35.5% HPMC
5.8% 유드라짓® EPO
4.7% 말산		 pH를 조정한다(pH 4.3).
JHU-030 65.7% 콜리코트® 프로텍트
29.6% PVP
4.7% 유드라짓® EPO		 pH를 조정한다(pH 6.1).
JHU-031 66.3% 콜리코트® 프로텍트
24.9% 펙틴
4.4% 유드라짓® EPO
4.4% 말산		 pH를 조정한다(pH 5.1).
JHU-032 71.7% 콜리코트® 프로텍트
20.2% 펙틴
4.2% 유드라짓® EPO
4.0% 말산		 pH를 조정한다(pH 5.0).
JHU-033 53.5% 콜리코트® 프로텍트
5.7% 유드라짓® EPO
35.3% HPMC
4.3% 말산
1.11% 수크랄로오스		 수분 3.98%.
감미제를 제거하기 위해 조정한다(감미제 없는 것이 목표).
JHU-034 57.9% 콜리코트® 프로텍트
38.2% HPMC
4.0% 말산		 맛을 위해 조정한다.
JHU-035 57% 콜리코트® 프로텍트
6.3% 펙틴
27.6% HPMC
5.1% 유드라짓® EPO
4.1% 말산		 목표 붕해 시간 < 10초를 위해 조정한다.
JHU-036 72.2% 콜리코트® 프로텍트
24.2% 풀루란
3.6% 말산		 pH 5.0.
수분을 조정한다(4.3%).
JHU-037 66.2% 콜리코트® 프로텍트
30.1% 풀루란
3.7% 말산		 pH 4.9.
수분을 조정한다(4.4%).
JHU-038 76.4% 콜리코트® 프로텍트
20% 풀루란
3.7% 말산		 pH 4.8.
수분을 조정한다(5.2%).
JHU-039 49% 콜리코트® 프로텍트
40.8% HPMC
5.8% 유드라짓® EPO
4.3% 말산
JHU-040 52% 콜리코트® 프로텍트
44% 풀루란
4% 말산
JHU-041 54.1% 콜리코트® 프로텍트
35.7% HPMC
5.8% 유드라짓® EPO
4.3% 시트르산		 목표 붕해 시간 < 10초를 위해 조정한다.
JHU-042 57.9% 콜리코트® 프로텍트
38.2% HPMC
4.0% 시트르산		 목표 붕해 시간 < 10초를 위해 조정한다.
JHU-043 77.8% 콜리코트® 프로텍트
18.2% HPMC
4.0% 시트르산		 pH를 조정한다(pH 5.1)
JHU-044 78.1% 콜리코트® 프로텍트
17.8% HPMC
4.2% 시트르산		 수분 3.7%
JHU-045 75% 콜리코트® 프로텍트
15.6% HPMC
5% 유드라짓® EPO
4.3% 시트르산		 pH를 조정한다(pH 5.5)
JHU-046 75.7% 콜리코트®
4.0% 유드라짓® EPO 프로텍트
15.8% HPMC
4.5% 시트르산		 수분 3.9%.
실시예 5: 저수분 신속 용해 필름, 건조시 손실
온도: 200℉
샘플 크기: 8 스트립
N = 3
절차: 샘플을 비커에 두고, 초기 중량을 기록하였다. 비커를 오븐에 두었다. 30분 및 1시간 간격으로, 상기 비커를 오븐 밖으로 꺼내고, 데시케이터에 두고, 실온으로 냉각시켰다. 이후, 최종 중량을 기록하고, 스트립을 다시 오븐 내에 두었다. 최종 중량이 일관될 때까지 상기 공정을 반복하였다.
참조물 샘플 수분 함량
(중량%) 		평균 수분 함량
(중량%) 		칼 피셔 1
(수분 함량)
(중량%)
JHU-044
78.1% 콜리코트® 프로텍트
17.8% HPMC
4.2% 시트르산		 1 3.7
3.7
4.9
2 3.6
3 3.9
JHU-046
75.7% 콜리코트®
4.0% 유드라짓® EPO 프로텍트
15.8% HPMC
4.5% 시트르산		 1 3.7
3.9
5.6
2 4.0
3 3.9
1 칼 피셔(Karl Fisher) 테스트는 마이크로 퀄리티 랩스사(Burbank, CA)에서 수행되었다.

Claims (7)

1-30 중량%의 제1 활성 성분 및 0.1-3 중량%의 제2 활성 성분;
1-4 중량%의 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 수분 억제 폴리머;
40-80 중량%의 폴리비닐 알코올(PVA) 및 폴리비닐 알코올(PVA)-폴리에틸렌 글리콜(PEG) 코폴리머를 포함하는 신속 용해 결합제; 및
5-20 중량%의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)를 포함하는 필름 형성 폴리머;를 포함하는 경구 붕해 필름 매트릭스로서,
상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 4 중량% 미만의 수분 함량을 갖고; 및
구강과 접촉할 때, 상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 15초 이내에 붕해하는 경구 붕해 필름 매트릭스.
(a) 물, 제1 활성 성분, 신속 용해 결합제, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 수분 억제 폴리머, 및 필름 형성 폴리머를 접촉시켜 균질한 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 균질한 혼합물을 기재 상에 압출하는 단계;
(c) 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성하는 단계;
(d) 상기 압출된 균질한 혼합물을 경화시켜 경구 붕해 필름 매트릭스를 형성한 후, 3D 프린팅을 통해 제2 활성 성분을 경화된 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침하는 단계; 및
(e) 상기 함침된 경구 붕해 필름 매트릭스를 원하는 표면적으로 정립하는 단계;를 포함하는 청구항 1의 경구 붕해 필름 매트릭스의 형성 방법으로서,
상기 신속 용해 결합제는 폴리비닐 알코올(PVA) 및 폴리비닐 알코올(PVA)-폴리에틸렌 글리콜(PEG) 코폴리머를 포함하고; 및
상기 필름 형성 폴리머는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)를 포함하는 방법.
(a) 청구항 1의 경구 붕해 필름 매트릭스 또는 청구항 5의 방법에 의해 수득되는 경구 붕해 필름 매트릭스;
(b) 밀봉가능하고 증기 불투과성인 용기 폐쇄 시스템;을 포함하는 키트로서,
상기 경구 붕해 필름 매트릭스는 상기 밀봉가능하고 증기 불투과성인 용기 폐쇄 시스템 내부에 함유되는 키트.
청구항 1에 있어서,
가소제, 보존제, 용매, 착색제, 향미제, 감미제, 충진제, 증량제, 타액 자극제, 안정화제 및 증점제, 겔화제, 맛 차폐제, 안료, 윤활제, 방출 변형제, 어주번트, 가용화제 & 에멀전화제, 향수, 에멀전화제, 계면활성제, 지질, 활택제, 안정화제, 항산화제, 항-점성제, 산, 염기, 버퍼, 및 보습제 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 경구 붕해 필름 매트릭스.
청구항 1에 있어서,
상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침된 상기 제2 활성 성분을 추가로 포함하는 경구 붕해 필름 매트릭스.
청구항 1에 있어서,
3D 프린팅을 통해 상기 경구 붕해 필름 매트릭스에 함침된 상기 제2 활성 성분을 추가로 포함하는 경구 붕해 필름 매트릭스.
청구항 1에 있어서,
상기 경구 붕해 필름 매트릭스의 pH를 4.6 내지 5의 pH로 조정하기에 충분한 양으로 시트르산을 추가로 포함하는 경구 붕해 필름 매트릭스.
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