KR20230163755A - 카이랄 나노자임을 포함하는 약학적 조성물 및 이를 이용하는 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법 - Google Patents
카이랄 나노자임을 포함하는 약학적 조성물 및 이를 이용하는 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본원은 카이랄 나노자임을 포함하는 약학적 조성물 및 이를 이용하는 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
Description
본원은 카이랄 나노자임을 포함하는 약학적 조성물 및 이를 이용하는 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
나노자임은 효소와 유사한 활성을 나타내는 물질을 말하며, Au, Ag와 같은 귀금속 및 Pd, Pt, Mn과 같은 전이 금속에서 나타나는 고유한 특성이다. 나노자임이 모사하는 반응은 대부분 산화, 환원 반응이며, 과산화효소, 산화효소, 카탈라아제(catalase), 슈퍼옥시드 디스무타아제(superoxide dismutase) 등의 활성을 모사함이 발표되었으며, 이 외에도 에스테레이스(esterase), 핵산분해효소, 인산가수분해효소(phosphatase), 단백질가수분해효소(protease) 등의 활성을 나타내는 나노 입자도 보고된 바 있다. 나노자임의 활성은 입자를 이루고 있는 원소의 촉매 활성에서 나타난다고 알려져 있으며, 그 활성의 크기 및 특성은 나노 입자의 형태, 크기, 구조, 표면상태 등에 의해 크게 달라질 수 있기 때문에, 응용 목적에 따라 일정 부분 나노자임의 활성 조절 역시 가능하다.
무기물 기반의 나노자임은 유기 효소에 비해 산도 및 온도 등의 외부 환경에 크게 안정한 활성을 보이며, 1,000 배 이하의 가격으로 값싸게 화학적으로 대량 합성될 수 있는 장점이 있기 때문에, 기존의 단백질 효소를 대체할 수 있는 새로운 인공 효소 패러다임으로서 각광받고 있다.
그러나, 나노자임은 본질적으로 활성 부위가 특징적으로 존재하지 않는 나노 구조체이기 때문에 기질 선택성이 부족하며, 그 활성이 유기효소에 비해 아직까지는 일반적으로 낮다는 단점이 있다. 따라서, 최근의 연구는 이와 같은 단점을 극복할 수 있는 새로운 나노자임의 개발에 초점을 맞추어 진행되고 있으며, 실제 상품화를 위한 임상유용성 검증 연구도 진행되고 있다.
본원은 카이랄 나노자임을 포함하는 약학적 조성물 및 이를 이용하는 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하고자 한다.
그러나, 본원이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본원의 제 1 측면은, 카이랄 구조를 갖는 제 1 금속 나노 구조체를 포함하는 제 1 나노자임을 포함하는, 제 1 나노자임 약학적 조성물로서, 상기 제 1 나노자임은 원편광이 조사됨으로써 효소 활성이 향상되는 것이고, 증식성 질환의 예방 또는 치료용인, 제 1 나노자임 약학적 조성물을 제공한다.
본원의 제 2 측면은, 카이랄 구조를 갖는 제 2 금속 나노 구조체; 및 금속 코팅층을 포함하는 제 2 나노자임을 포함하는, 제 2 나노자임 약학적 조성물로서, 상기 제 2 나노자임은 원편광이 조사됨으로써 효소 활성이 향상되는 것이고, 증식성 질환의 예방 또는 치료용인, 제 2 나노자임 약학적 조성물을 제공한다.
본원의 제 3 측면은, 제 1 측면에 따른 제 1 나노자임 약학적 조성물 및 제 2 측면에 따른 제 2 나노자임 약학적 조성물을 인간을 제외한 개체에 일시적 또는 순차적으로 주입하는 것; 및 상기 제 1 나노자임 약학적 조성물 및 상기 제 2 나노자임 약학적 조성물을 주입한 부위에 각각 우원편광 및 좌원편광을 순서대로 조사하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본원의 구현예들에 따른 제 1 나노자임 및/또는 제 2 나노자임은, 카이랄 구조를 갖는 것으로서, 상기 제 1 나노자임 및/또는 제 2 나노자임의 방향성과 동일한 방향성을 갖는 원편광 빛을 조사하면 효소 활성이 극대화되는 특징이 있다.
본원의 구현예들에 따른 제 1 나노자임 및/또는 제 2 나노자임은 기질과 동일한 방향성을 가짐으로써 기질 선택성이 향상되는 특징이 있다. 일례로서, D-방향성을 갖는 금(Au)을 포함하는 카이랄 나노자임은, 인체 내의 D-글루코스(D-glucose)와 동일한 방향성을 가짐으로써 Au의 글루코스 산화효소 유사 활성(glucose oxidase like activity)이 향상되는 특징이 있다.
본원의 구현예들에 따른 제 1 나노자임 약학적 조성물 및 제 2 나노자임 약학적 조성물은, 인간을 제외한 개체에 일시적 또는 순차적으로 주입하고, 상기 제 1 나노자임 약학적 조성물 및 상기 제 2 나노자임 약학적 조성물을 주입한 부위에 각각 우원편광 및 좌원편광을 순서대로 조사하면, 연속적인 효소 반응에 의하여 D-글루코스를 기질로 하여 최종적으로 하이드록실 라디칼(·OH)를 생성하고, 생성된 ·OH는 암세포를 공격함으로써 암 예방 또는 치료 효과를 갖는 특징이 있다. 또한, 본원의 구현예들에 따른 제 1 나노자임 약학적 조성물 및/또는 제 2 나노자임 약학적 조성물은 글루코스 산화효소 유사 활성 반응을 통해 암 세포의 영양 공급원인 글루코스를 암 세포로부터 차단하여 기아요법(starvation therapy) 치료 효과를 갖는 특징이 있다.
본원의 구현예들에 따른 제 1 나노자임 약학적 조성물 및/또는 제 2 나노자임 약학적 조성물은, 무기 금속의 플라즈모닉스 특성을 통한 광열(photothermal) 치료 효과 및/또는 광역학(photodynamic) 치료 효과를 가질 수 있는 특징이 있다.
도 1은, 본원의 일 구현예에 있어서, 제 1 나노자임 약학적 조성물 및 제 2 나노자임 약학적 조성물의 연속적인 효소 반응을 나타내는 모식도이다.
도 2는, 본원의 일 실시예에 있어서, Pd 코팅층을 갖는 L-Au 나노 입자 (L-Au nano particle) (L-Au NP@Pd)의 제조 과정을 나타내는 모식도이다.
도 3의 a 및 b는, 본원의 일 실시예에 있어서, L-Au NP 의 전자주사현미경 (scanning electron microscope; SEM) 이미지이다.
도 4의 a 및 b는, 본원의 일 실시예에 있어서, L-Au NP@Pd의 전자주사현미경 (scanning electron microscope; SEM) 이미지이다.
도 5는, 본원의 일 실시예에 있어서, L-Au NP@Pd의 에너지 분산형 X-선 분광법 (energy dispersive x-ray; EDX) 이미지로서, SEM 이미지 (a), Pd 원소 EDX 이미지 (b), 및 Au 원소 EDX 이미지 (c) 이다.
도 6은, 본원의 일 실시예에 있어서, L-Au NP@Pd의 흡광 스펙트럼이다.
도 7은, 본원의 일 실시예에 있어서, L-Au NP@Pd의 원편광 이색성 (circular dichriosm; CD) 스펙트럼이다.
도 8은, 본원의 일 실시예에 있어서, L-Au NP@Pd의 과산화수소 및 808 nm 레이저 조사 하에서 테트라메틸벤지딘 (tetramethylbenzidine; TMB) 흡광 스펙트럼이다.
도 9는, 본원의 일 실시예에 있어서, L-Au NP@Pd의 우원편광 (right circularly polarized light; RCP), 좌원편광 (left circularly polarized light; LCP) 및 선형편광 (linear polarized light; LP) 하에서 TMB 흡광 스펙트럼이다.
도 10은, 본원의 일 실시예에 있어서, D-Au NP의 LCP, LP 및 RCP 하에서 엠플렉스 레드 (amplex red) 형광 스펙트럼이다.
도 11 및 도 12는, 본원의 일 실시예에 있어서, 각각, D-Au NP 및 L-Au NP에 앰플렉스 레드 분석 (Amplex red assay)을 수행하여 도출한 형광 스펙트럼이다.
도 13은, 본원의 일 실시예에 있어서, D-Au NP 및 L-Au NP@Pd 을 포함하는 샘플에 D-글루코스를 처리하기 전후의 테레프탈산 (terephthalic acid; TA) 형광 스펙트럼이다.
도 14는, 본원의 일 실시예에 있어서, 폴리에티렌글리콜 (polyethylene glycol; PEG) 처리한, D-Au NP (D-Au NP@PEG) 및 L-Au NP@Pd (L-Au NP@Pd@PEG)의 다크 (dark) 인비트로(In vitro) 세포 독성 평가 그래프이다.
도 15는, 본원의 일 실시예에 있어서, D-Au NP@PEG, L-Au NP@Pd@PEG, 및 D-Au NP@PEG + L-Au NP@Pd@PEG의 빛 조사 조건에 따른 광 인비트로(In vitro) 세포 독성 평가 그래프이다.
도 2는, 본원의 일 실시예에 있어서, Pd 코팅층을 갖는 L-Au 나노 입자 (L-Au nano particle) (L-Au NP@Pd)의 제조 과정을 나타내는 모식도이다.
도 3의 a 및 b는, 본원의 일 실시예에 있어서, L-Au NP 의 전자주사현미경 (scanning electron microscope; SEM) 이미지이다.
도 4의 a 및 b는, 본원의 일 실시예에 있어서, L-Au NP@Pd의 전자주사현미경 (scanning electron microscope; SEM) 이미지이다.
도 5는, 본원의 일 실시예에 있어서, L-Au NP@Pd의 에너지 분산형 X-선 분광법 (energy dispersive x-ray; EDX) 이미지로서, SEM 이미지 (a), Pd 원소 EDX 이미지 (b), 및 Au 원소 EDX 이미지 (c) 이다.
도 6은, 본원의 일 실시예에 있어서, L-Au NP@Pd의 흡광 스펙트럼이다.
도 7은, 본원의 일 실시예에 있어서, L-Au NP@Pd의 원편광 이색성 (circular dichriosm; CD) 스펙트럼이다.
도 8은, 본원의 일 실시예에 있어서, L-Au NP@Pd의 과산화수소 및 808 nm 레이저 조사 하에서 테트라메틸벤지딘 (tetramethylbenzidine; TMB) 흡광 스펙트럼이다.
도 9는, 본원의 일 실시예에 있어서, L-Au NP@Pd의 우원편광 (right circularly polarized light; RCP), 좌원편광 (left circularly polarized light; LCP) 및 선형편광 (linear polarized light; LP) 하에서 TMB 흡광 스펙트럼이다.
도 10은, 본원의 일 실시예에 있어서, D-Au NP의 LCP, LP 및 RCP 하에서 엠플렉스 레드 (amplex red) 형광 스펙트럼이다.
도 11 및 도 12는, 본원의 일 실시예에 있어서, 각각, D-Au NP 및 L-Au NP에 앰플렉스 레드 분석 (Amplex red assay)을 수행하여 도출한 형광 스펙트럼이다.
도 13은, 본원의 일 실시예에 있어서, D-Au NP 및 L-Au NP@Pd 을 포함하는 샘플에 D-글루코스를 처리하기 전후의 테레프탈산 (terephthalic acid; TA) 형광 스펙트럼이다.
도 14는, 본원의 일 실시예에 있어서, 폴리에티렌글리콜 (polyethylene glycol; PEG) 처리한, D-Au NP (D-Au NP@PEG) 및 L-Au NP@Pd (L-Au NP@Pd@PEG)의 다크 (dark) 인비트로(In vitro) 세포 독성 평가 그래프이다.
도 15는, 본원의 일 실시예에 있어서, D-Au NP@PEG, L-Au NP@Pd@PEG, 및 D-Au NP@PEG + L-Au NP@Pd@PEG의 빛 조사 조건에 따른 광 인비트로(In vitro) 세포 독성 평가 그래프이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 구현예 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 구현예 및 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고 "전기적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 “~ 하는 단계” 또는 “~의 단계”는 “~를 위한 단계”를 의미하지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합(들)"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B"의 기재는, "A 또는 B, 또는 A 및 B"를 의미한다.
이하, 본원의 구현예를 상세히 설명하였으나, 본원이 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 제 1 측면은, 카이랄 구조를 갖는 제 1 금속 나노 구조체를 포함하는 제 1 나노자임을 포함하는, 제 1 나노자임 약학적 조성물로서, 상기 제 1 나노자임은 원편광이 조사됨으로써 효소 활성이 향상되는 것이고, 증식성 질환의 예방 또는 치료용인, 제 1 나노자임 약학적 조성물을 제공한다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제 1 금속 나노 구조체는 D-방향성 또는 L-방향성을 갖는 것일 수 있고, 상기 제 1 나노자임은 상기 제 1 금속 나노 구조체의 방향성에 따라 D-방향성 또는 L-방향성을 갖는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 원편광은 좌원편광 (left circularly polarized light) 또는 우원편광 (right circularly polarized light)일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제 1 금속 나노 구조체는 Au, Pd, Pt, Ce, Mn, Ir 및 Rh에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제 1 나노자임은 글루코스 산화 효소 유사 활성을 나타내는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 글루코스 산화 반응은 암 세포의 영양 공급원인 글루코스를 차단하여 기아요법(starvation therapy)을 유도할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제 1 나노자임은 D-방향성을 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제 1 나노자임은, 상기 제 1 금속 나노 구조체가 D-방향성을 가짐으로써, D-방향성을 갖는 것일 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제 1 나노자임은 D-글루코스를 기질로 하여 H2O2를 생성하는 것일 수 있다.
본원의 제 2 측면은, 카이랄 구조를 갖는 제 2 금속 나노 구조체; 및 금속 코팅층을 포함하는 제 2 나노자임을 포함하는, 제 2 나노자임 약학적 조성물로서, 상기 제 2 나노자임은 원편광이 조사됨으로써 효소 활성이 향상되는 것이고, 증식성 질환의 예방 또는 치료용인, 제 2 나노자임 약학적 조성물을 제공한다.
본원의 제 1 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 본원의 제 1 측면에 대해 설명한 내용은 본원의 제 2 측면에서 그 설명이 생략되었더라도 동일하게 적용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제 2 금속 나노 구조체는 D-방향성 또는 L-방향성을 갖는 것일 수 있고, 상기 제 2 나노자임은 상기 제 2 금속 나노 구조체의 방향성에 따라 D-방향성 또는 L-방향성을 갖는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 원편광은 좌원편광 (left circularly polarized light) 또는 우원편광 (right circularly polarized light)일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제 2 금속 나노 구조체는 Au, Pd, Ce, Fe, Cu, Co 및 Ir에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 금속 코팅층은 Au, Pd, Pt, Ce, Fe, Cu, Mn, Mo, Co, Ir, Ru 및 Ag에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제 2 금속 나노 구조체 및 상기 금속 코팅층은 서로 동일하거나; 또는 상이한 금속을 포함하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제 2 나노자임은 과산화효소 유사 활성(peroxidase like activity)을 나타내는 것일 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제 2 나노자임은 H2O2를 기질로 하여 하이드록실 라디칼 (·OH)을 생성하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제 2 나노자임은 L-방향성을 갖는 것일 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제 2 나노자임은, 상기 제 2 금속 나노 구조체가 L-방향성을 가짐으로써, L-방향성을 갖는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 금속 코팅층에 의하여 상기 제 2 나노자임의 성질이 결정될 수 있다.
본원의 제 3 측면은, 제 1 측면에 따른 제 1 나노자임 약학적 조성물 및 제 2 측면에 따른 제 2 나노자임 약학적 조성물을 인간을 제외한 개체에 일시적 또는 순차적으로 주입하는 것; 및 상기 제 1 나노자임 약학적 조성물 및 상기 제 2 나노자임 약학적 조성물을 주입한 부위에 각각 우원편광 및 좌원편광을 순서대로 조사하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본원의 제 1 측면 및/또는 제 2 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 본원의 제 1 측면 및/또는 제 2 측면에 대해 설명한 내용은 본원의 제 3 측면에서 그 설명이 생략되었더라도 동일하게 적용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 방법에 의하여 D-글루코스로부터 하이드록실 라디칼을 생성할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 제 1 금속 나노 구조체 및 상기 제 2 금속 나노 구조체는 각각 Au을 포함하는 것이고, 상기 제 2 나노자임의 금속 코팅층은 Pd를 포함하는 것이고, 상기 제 1 나노자임은 D-방향성을 갖는 카이랄 구조이며, 상기 제 2 나노자임은 L-방향성을 갖는 카이랄 구조인 것일 수 있다. 이 경우, 상기 제 1 나노자임에 우원편광을 조사하면 Au의 글루코스 산화효소 유사 활성을 통해 D-글루코스를 기질로 하여 H2O2를 생성하고, 상기 제 2 나노자임에 좌원편광을 조사하면 Pd의 과산화효소 유사 활성을 통해 H2O2를 산화시켜 하이드록실 라디칼(·OH)이 생성될 수 있으며, 이를 광역학 치료에 사용할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법은, 상기 제 1 나노자임 약학적 조성물 및 상기 제 2 나노자임 약학적 조성물을 인간 또는 인간을 제외한 개체에 투여하는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 또한, 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법은, 상기 제 1 나노자임 약학적 조성물 및 상기 제 2 나노자임 약학적 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 것을 포함하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물을 인간 또는 인간을 제외하는 개체에 투여하는 것은 적용 가능한 투여 방법이면 제한 없이 사용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법은 광열(photothermal) 및/또는 광역학(photodynamic) 치료 효과를 갖는 것일 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법은, 상기 제 1 금속 나노 구조체 또는 상기 제 2 금속 나노 구조체인 무기 금속을 포함함으로써 플라즈모닉스 특성을 통하여 광열 치료 효과를 갖는 것일 수 있다.
본원의 일 구현에에 있어서, 상기 증식성 질환은 고형 종양, 혈액암, 결장직장암, 자궁암, 자궁근종, 수막종, 폐암, 소세포성 폐암, 위장관암, 대장암, 장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 골육종, 카포시 육종 및 흑색종에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법은 연속적인 효소 반응을 통하여 암 환부 주변에서 글루코스로부터 많은 양의 활성 산소종을 생성할 수 있다.
이하, 본원에 대하여 실시예를 이용하여 좀더 구체적으로 설명하지만, 하기 실시예는 본원의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본원의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. D-Au 나노 입자 (D-Au Nano particle; D-Au NP)의 합성
100 mM의 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드(hexadecyltrimethylammonium bromide; CTAB) 0.8 mL을 3.95 mL의 물에 넣었다. 상기 용액에 10 mM의 금 전구체인 테트라클로로금(Ⅲ)산 삼수화물(tetrachloroauric (Ⅲ) trihydrate; HAuCl4·3H2O) 0.1 mL과 환원제인 L-아스코르브산 0.1 M, 0.475 mL를 혼합 후 볼텍스 믹서로 1 분간 교반하여 제 1 혼합 용액을 제조하였다. 물에 녹인 1mM D-글루타티온(D-Glutathione) 0.5 μL을 상기 제 1 혼합 용액에 첨가한 후 볼텍스 믹서로 1 분간 교반하여 제 2 혼합 용액을 제조하였다. 상기 제 2 혼합 용액에 45 nm의 크기를 갖는 정팔면체 또는 정육면체 Au 금속 시드 입자(cube nanoparticle)를 넣고 2 시간 후 D-글루타티온에 의해 제어된 카이랄 구조를 가지는 금속 나노 구조체가 합성되었다. 이후, 수득된 금속 나노 구조체는 30 초 동안 5000 rpm의 원심분리를 통하여 세척 및 분리하였다.
실시예 2. Pd 코팅층을 갖는 L-Au 나노 입자 (L-Au NP@Pd)의 합성
2-1. L-Au 나노 입자 (L-Au NP)의 합성
펩타이드로서 L-글루타티온을 첨가하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 제조 방법을 이용하여 L-방향성을 갖는 카이랄 구조의 Au 나노 입자 (L-Au NP)를 합성하였다.
2-2. L-Au NP@Pd의 합성(도 2 참조)
상기 실시예 2-1에서 합성된 L-Au NP (OD: 2.0) 2 mL을 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드(hexadecyltrimethylammonium chloride; CTAC)에 분산시킨 후, PdCl2 10 mM과 환원제인 아스코르브산 10 mM을 넣고 교반한 후, 하루 동안 인큐베이션하였다. 이후, 원심분리를 통하여 잔여 PdCl2을 제거한 뒤 CTAB에 재분산시켰다.
도 3은 L-Au NP의 SEM 이미지이며, 도 4는 Pd를 표면에 도입한 L-Au NP (L-Au NP@Pd)의 SEM 이미지이다. L-Au NP은 매끄러운 표면이 관찰되는 반면, L-Au NP@Pd은 표면에 Pd가 부착되어 있는 것을 확인할 수 있다. 또한, 도 5는 L-Au NP@Pd의 에너지 분산형 X-선 분광법(energy dispersive x-ray; EDX) 분석 데이터로서, Pd의 도입을 확인할 수 있다.
또한, 도 6의 흡광 스펙트럼을 통하여, L-Au NP@Pd이 800 nm 내지 1000 nm의 근적외선영역에서 흡광이 있음을 확인할 수 있고, 도 7의 원편광 이색성 (circular dichriosm; CD) 스펙트럼을 통해 근적외선 영역(808 nm) 에서 우원편광 (right circularly polarized light; RCP) 보다 좌원편광 (left circularly polarized light; LCP)을 더 강하게 흡수한다는 것을 확인할 수 있다.
실시예 3. D-Au NP 나노 입자 및 L-Au NP@Pd 나노 입자를 포함하는 카이랄 하이브리드 나노자임 조성물의 제조
상기 실시예 1을 통해 제조된 D-Au NP 및 실시예 2를 통해 제조된 L-Au NP@Pd을 포함하는, 카이랄 하이브리드 나노자임 조성물을 제조하였다.
실험예 1. L-Au NP@Pd 및 D-Au NP의 효소 활성 평가
1-1. 3,3',5,5'-Tetramethylbenzidine(TMB) 실험을 통한, L-Au NP@Pd의 과산화효소 유사 활성 평가
L-Au NP@Pd의 과산화효소 유사 활성을 확인하고자, L-Au NP@Pd를 TMB (3,3′5,5′-Tetramethylbenzidine)와 반응시킨 뒤 흡광 스펙트럼을 확인하였다.
1) 실험 과정
아세트산나트륨을 증류수(distilled water)에 녹여 0.1 M의 아세테이트 완충용액을 제조하고, 아세트산을 통하여 pH를 4.5로 조절하였다. 다이메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide; DMSO)에 녹인 0.12 M의 테트라메틸벤지딘(tetramethylbenzidine; TMB) 20 μL, L-Au NP@Pd 200 μL 및 30% H2O2 8 μL를 상기 아세테이트 완충용액에 넣고, LCP, LP 및 RCP 레이저 하에서 반응시켰다. 반응 온도는 35℃ 내지 40℃로 유지하였으며, 30 분 동안 반응시킨 후 UV-Vis 흡광을 측정하였다.
TMB는 과산화효소(peroxidase) 기질과 반응하여 ox-TMB (oxidized TMB)로 변화하며, 푸른색을 띄며 흡광 그래프 측정 시 약 650 nm에서 피크(peak)를 나타낸다.
2) 결과
도 8을 참조하여 설명하면, L-Au NP@Pd는 과산화수소의 존재 하에서 808 nm 레이저를 조사하였을 때 과산화효소 유사 활성을 보이는 것을 확인할 수 있다.
도 9를 참조하여 설명하면, L-Au NP@Pd에 조사한 빛의 편광 방향에 따른 효소 활성 정도를 확인할 수 있다. L-Au NP@Pd는 LCP에서 효소 활성이 가장 크게 나타나고 LP, RCP 순으로 효소 활성이 점차 감소하였다. 이는, 도 7의 L-Au NP@Pd의 CD 스펙트럼의 근적외선 영역에서 RCP보다 LCP에서의 흡광이 더 큰 것과 동일한 결과이다.
1-2. 엠플렉스 레드 분석(Amplex Red Assay) 실험을 통한 D-Au NP의 글루코스 산화효소 유사 활성 평가
D-Au NP의 글루코스 산화효소 유사 활성(glucose oxidase like activity)을 확인하고자, Amplex Red assay를 수행하였다.
1) 작업 용액 제조
엠플렉스 레드 과산화수소/과산화효소 분석 키트(Amplex® Red Hydrogen Peroxide/Peroxidase Assay Kit) (써모피셔 사이언티픽 사)에 485 μL의 반응 완충액, 5 μL의 Amplex red 시약 및 10 μL의 HRP를 넣고 교반하여 작업 용액(working solution)을 제조하였다. Amplex Red는 과산화수소를 검출할 수 있는 시약으로서, 과산화수소와 반응하여 약 570 nm에서 형광 피크가 관찰된다.
2) 반응 조건
증류수 1 mL에 D-Au NP (OD: 2) 200 μL 및 0.2 M의 D-글루코스 200 μL를 넣고, 808 nm 레이저 하에서 30 분 동안 반응시켜 샘플을 제조하였다. 또한, 증류수만 존재하는 것, D-Au NP만 존재하는 것 및 D-Au NP와 기질인 D-글루코스를 혼합하되 레이저를 조사하지 않은 것의 3 개의 비교군 샘플을 제조하여, 동일 조건에서 실험을 수행하였다. 상기 4 개의 샘플을 35℃의 핫플레이트에서 30 분 동안 반응시킨 후, 원심분리하여 상층액만 수득하였다. 증류수 950 mL에 수득한 상층액 25 μL 및 작업 용액 25 μL를 혼합한 후, 30℃ 오븐에서 30 분 동안 인큐베이션시킨 후 광루미네선스(photoluminescence)를 측정하였다.
3) 결과
도 10을 참조하여 설명하면, D-Au NP는 RCP, LP 및 LCP의 순서로 형광이 크게 나타났다. 즉, 효소 활성이 RCP에서 가장 크게 나타난 것을 확인할 수 있다. 이는, 상기 TMB실험의 결과로서 나타난 L-Au NP@Pd의 활성과는 반대의 경향성으로서, 금 나노 입자의 카이랄성이 반대인 것으로부터 기인한다.
실험예 2. L-Au NP 및 D-Au NP의 기질 선택성 평가
카이랄 나노자임의 기질 선택성에 대한 효과를 확인하기 위하여, D-Au NP 및 L-Au NP 각각에 대해 D-글루코스를 기질로 한 글루코스 산화효소 유사 활성을 평가하였다.
도 11 및 도 12는, 각각, D-Au NP 및 L-Au NP에 Amplex red assay를 수행하여 도출한 형광 스펙트럼이다. 도 11 및 도 12를 참조하면, D-Au NP 및 L-Au NP은, 각각, D-글루코스를 넣고 808 nm 레이저를 조사하였을 때 가장 높은 흡광을 나타냈으며, 이를 통해 글루코스 산화효소 유사 활성을 나타내는 것을 확인할 수 있다.
그러나, 도 11의 D-Au NP와 도 12의 L-Au NP의 효소 활성 수치를 비교하면, D-Au NP에서 효소 활성이 현저하게 높게 나타난 것을 확인할 수 있다. 이는, D-Au NP가 D-글루코스에 더 높은 기질 선택성을 보인다는 것을 의미하며, 기질에 맞는 방향성을 가진 나노자임을 선택함으로써 효소 활성을 효과적으로 높일 수 있다는 것을 확인할 수 있다.
실험예 3. D-Au NP 및 L-Au NP@Pd을 포함하는 카이랄 하이브리드 나노자임 조성물의 하이드록실 라디칼 생성 평가
D-Au NP 및 L-Au NP@Pd을 포함하는 하이브리드 나노자임 조성물의 연속적인 효소 반응을 통해 D-글루코스에서 최종적으로 하이드록실 라디칼이 형성되는 것을 확인하기 위하여, 테레프탈산 (terephthalic acid; TA)을 이용하여 실험을 수행하였다. TA는 하이드록실 라디칼을 검출하는 시약으로서, 하이드록실 라디칼과 반응하여 약 450 nm에서 강한 형광 피크를 나타낸다.
1) 실험 과정
0.1 M NaOH에 테레프탈산(terephthalic acid; TA)을 녹여 10 mM 테레프탈산 용액을 제조하였다. 증류수 300 μL에 D-Au NP (OD: 2) 500 μL 및 0.2 M D-글루코스 200 μL를 넣고 교반한 후, RCP 레이저를 15 분 동안 조사하였다. 상기 용액에 L-Au NP@Pd (OD: 2) 200 μL와 상기 10 mM 테레프탈산 용액 200 μL를 넣고 LCP 레이저를 15 분 동안 조사하여 광루미네선스를 측정하였다. 비교군으로서, D-글루코스를 넣지 않고 D-Au NP 및 L-Au NP@Pd 만을 포함하는 샘플을 동일하게 실험을 진행하였다.
2) 결과
도 13을 참조하여 설명하면, D-글루코스를 넣은 샘플에서 강한 형광 피크가 관찰되었고, 이를 통하여, D-글루코스를 기질로 한 캐스케이드 효소 (cascade enzymatic) 활성을 통하여 하이드록실 라디칼을 효과적으로 형성한다는 것을 확인할 수 있다.
실험예 4. D-Au NP 및 L-Au NP@Pd을 포함하는 카이랄 하이브리드 나노자임 조성물을 이용한 세포 내 독성도 분석 (MTT assay)
In vitro
MTT 분석(In vitro MTT assay)
실험예 1 내지 3을 통하여, D-Au NP 및 L-Au NP@Pd의 효소 활성을 확인한 뒤, in vitro 실험을 통해 실제 세포 내에서 독성을 나타내는지 확인하였다.
D-Au NP 및 L-Au NP@Pd에 PEG(poly ethylene glycol)를 도입하여 세포에 처리한 후, Ez-cytox를 이용한 WST assay를 통하여 세포 독성을 측정하였다. Ez-cytox는 살아있는 세포 내의 미토콘드리아성 NADH-탈수소효소(mitochondrial NADH-dehydrogenase)와 반응하여 오렌지 색의 수용성 포르마잔(formazan)을 생성하고 450 nm에서 흡광을 갖는다. 이를 멀티 리더(multi-reader)로 측정하면 포르마잔의 생성을 계산할 수 있고, 포르마잔은 살아있는 세포 수와 상관관계를 가지기 때문에 독성을 측정할 수 있다. 암세포는 헬라 세포(Hela cell)를 사용했으며 세포 미디어는 글루코스를 포함한 DMEM(dulbeccos modified eagles media)을 사용하였다.
4-1. 다크 독성(dark toxicity) 조사
1) 실험 과정
레이저를 조사하지 않은 상태에서 세포 내 독성을 확인하기 위하여 하기 실험을 수행하였다. 물질의 생체 적합성을 높이기 위하여, D-Au NP (OD: 1) 및 L-Au NP@Pd (OD: 1)를 각각 준비하여 PEG-thiol (O-[2-(3-Mercaptopropionylamino)ethyl]-O'-methylpolyethylene glycol) 1 mg/mL에 재분산시켰다. 상기 용액을 하루 동안 인큐베이션시키고 원심분리를 통하여 세포 미디어(DMEM)로 재분산시켰다. PEG가 도입된, D-Au NP (D-Au NP@PEG) 및 L-Au NP@Pd(L-Au NP@Pd @PEG)을 DMEM을 이용하여 OD 0.01, 0.05, 0.1, 및 1 의 농도로 희석하고, 이를 세포를 배양한 96-웰 플레이트(96-well plate)의 각 웰(well)에 넣었다. 이때, D-Au NP@PEG만 포함된 샘플군, L-Au NP@Pd@PEG만 포함된 샘플군, 및 D-Au NP@PEG와 L-Au NP@Pd@PEG가 모두 포함된 샘플군을 처리하였으며, 또한 상기 물질을 처리하지 않은 샘플군 및 레이저를 처리하지 않은 샘플군을 대조군 샘플로서 설정하여 실험을 진행하였다. 세포 내로 물질이 들어갈 수 있도록 하루 동안 기다린 후, Ez-cytox를 DMEM으로 10 배 희석하여 각 웰에 100 μL씩 넣고 30 분 동안 인큐베이션 시킨 후, 멀티 리더(multi-reader)로 450 nm에서 흡광을 측정하였다.
2) 결과
레이저를 조사하지 않은 상태의 다크 독성은 도 14의 그래프로서 나타내었다. 도 14를 참조하면, D-Au NP@PEG와 L-Au NP@Pd@PEG는 OD 0.01 내지 OD 1의 범위에서 세포 내에서 큰 독성을 나타내지 않은 것을 확인할 수 있다.
4-2. 광 독성(light toxicity) 조사
1) 실험 과정
레이저 조사 하의 세포 내 독성을 확인하기 위하여 원편광(circularly polarized light; CPL) 레이저를 이용하여 하기 실험을 진행하였다. PEG를 도입하여 96-웰 플레이트의 세포에 처리하는 과정까지 상기 4-1의 1)에 명시한 과정과 동일하게 준비하였다. D-Au NP@PEG (OD: 1) 및 L-Au NP@Pd@PEG (OD: 1)을 세포에 처리한 뒤, 각각 원편광된 레이저를 10 분 동안 조사하고, Ez-cytox를 처리하여 독성을 측정하였다. 물질 및 레이저를 모두 처리하지 않은 샘플을 대조군 샘플로서 사용하였다. 레이저에 의한 독성을 확인하기 위하여, 물질을 처리하지 않고 레이저만 조사한 것을 비교군 샘플로서 사용하였으며, RCP를 10 분 조사한 샘플, LCP를 10 분 조사한 샘플, 및 RCP를 5 분 조사 후 LCP를 5 분 조사한 샘플을 비교군으로 설정하여 실험을 진행하였다. D-Au NP@PEG만 처리한 샘플에는 RCP를 10 분 동안 조사하였으며, L-Au NP@Pd@PEG 만 처리한 샘플에는 LCP를 10 분 동안 조사하였고, D-Au NP@PEG 및 L-Au NP@Pd@PEG을 모두 처리한 샘플에는 RCP 5 분 및 LCP 5 분을 순차적으로 조사하였다. 이후, Ez-cytox를 DMEM으로 10 배 희석하여 각 웰에 100 μL씩 넣고 30 분 동안 인큐베이션 시킨 뒤 멀티 리더(multi-reader)로 450 nm에서 흡광을 측정하였다.
2) 결과
레이저를 조사한 상태의 광 독성은 도 15의 그래프로서 나타내었다. 도 15를 참조하면, 대조군 샘플과 레이저만 조사한 샘플에서는 독성이 나타나지 않은 반면, 물질 및 레이저를 동시에 처리한 샘플군에서 독성이 나타난 것을 확인할 수 있다. 특히, D-Au NP만 처리한 샘플 및 L-Au NP@Pd만 처리한 샘플과 비교하여 D-Au NP@PEG 및 L-Au NP@Pd@PEG을 모두 처리한 샘플에서 더 큰 독성이 나타난 것을 확인할 수 있으며, 이는 D-Au NP@PEG 및 L-Au NP@Pd@PEG의 연속적인 효소 반응을 통해 하이드록실 라디칼이 생성되어 효과적으로 암세포를 사멸한 것을 확인할 수 있다.
결론적으로, 상기 실험예 1 내지 4를 통하여, D-Au NP는 글루코스 산화효소 유사 활성 특성을 통해 D-글루코스를 산화하여 과산화수소를 생성하고, 생성된 과산화수소는 팔라듐이 도입된 L-Au NP(L-Au NP@Pd)의 기질이 되어 팔라듐의 과산화효소 유사 활성을 통하여 최종적으로 하이드록실 라디칼을 형성하며, 이는 암을 사멸하는 광역학 치료를 수행함을 확인하였다.
전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수도 있다.
본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위, 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (13)
- 카이랄 구조를 갖는 제 1 금속 나노 구조체를 포함하는 제 1 나노자임
을 포함하는, 제 1 나노자임 약학적 조성물로서,
상기 제 1 나노자임은 원편광이 조사됨으로써 효소 활성이 향상되는 것이고,
증식성 질환의 예방 또는 치료용인, 제 1 나노자임 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 금속 나노 구조체는 Au, Pd, Pt, Ce, Mn, Ir 및 Rh에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인, 제 1 나노자임 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 나노자임은 글루코스 산화 효소 유사 활성을 나타내는 것인, 제 1 나노자임 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 나노자임은 D-방향성을 갖는 것인, 제 1 나노자임 약학적 조성물.
- 카이랄 구조를 갖는 제 2 금속 나노 구조체; 및 금속 코팅층을 포함하는 제 2 나노자임
을 포함하는, 제 2 나노자임 약학적 조성물로서,
상기 제 2 나노자임은 원편광이 조사됨으로써 효소 활성이 향상되는 것이고,
증식성 질환의 예방 또는 치료용인, 제 2 나노자임 약학적 조성물.
- 제 5 항에 있어서,
상기 제 2 금속 나노 구조체는 Au, Pd, Ce, Fe, Cu, Co 및 Ir에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인, 제 2 나노자임 약학적 조성물.
- 제 5 항에 있어서,
상기 금속 코팅층은 Au, Pd, Pt, Ce, Fe, Cu, Mn, Mo, Co, Ir, Ru 및 Ag에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인, 제 2 나노자임 약학적 조성물.
- 제 5 항에 있어서,
상기 제 2 나노자임은 과산화효소 유사 활성을 나타내는 것인, 제 2 나노자임 약학적 조성물.
- 제 5 항에 있어서,
상기 제 2 나노자임은 L-방향성을 갖는 것인, 제 2 나노자임 약학적 조성물.
- 제 1 항에 따른 제 1 나노자임 약학적 조성물 및 제 5 항에 따른 제 2 나노자임 약학적 조성물을 인간을 제외한 개체에 일시적 또는 순차적으로 주입하는 것; 및
상기 제 1 나노자임 약학적 조성물 및 상기 제 2 나노자임 약학적 조성물을 주입한 부위에 각각 우원편광 및 좌원편광을 순서대로 조사하는 것
을 포함하는, 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법.
- 제 10 항에 있어서,
상기 방법에 의하여 D-글루코스로부터 하이드록실 라디칼을 생성하는, 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법.
- 제 10 항에 있어서,
상기 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법은, 광열(photothermal) 및/또는 광역학(photodynamic) 치료 효과를 갖는 것인, 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법.
- 제 10 항에 있어서,
상기 증식성 질환은 고형 종양, 혈액암, 결장직장암, 자궁암, 자궁근종, 수막종, 폐암, 소세포성 폐암, 위장관암, 대장암, 장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 골육종, 카포시 육종 및 흑색종에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인, 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법.
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