CN113209292B - 槲皮素纳米自组装材料和制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种槲皮素纳米自组装材料及制备方法和应用，该材料为由槲皮素(quercetin，Que)、Fe3+、吲哚菁绿(Indocyanine green，ICG)自组装形成稳固的球状纳米分子Nano Que‑Fe@ICG。所述材料能有效改善疏水性化合物槲皮素Que的溶解性问题，便于其生物学应用；所述材料能极大地增进Que及ICG进入细胞的能力，在细胞内发挥各自生物学效应，光热效应明显增强，所述材料具有Que、ICG及Fe离子的协同效应，更好地靶向到肿瘤处，可用于肿瘤治疗，并且不会长期滞留体内，容易解离成各自原型药物，从体内排出，安全性好。

Description

槲皮素纳米自组装材料和制备方法及应用
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及一种槲皮素纳米自组装材料和制备方法及应用。
背景技术
槲皮素(Quercetin)是植物界分布最广的黄酮类化合物，存在于许多植物的花、叶、果实中，多以甙的形式存在，如芦丁(芸香甙)，槲皮甙等，槲皮甙、金丝桃甙等植物中含量较高。其化学名为3,3',4',5,7-五羟基黄酮，分子式C15H10O7，分子量为302.23。可溶于冰醋酸，碱性水溶液呈黄色，几乎不溶于水，乙醇溶液味很苦。
植物中的槲皮素糖苷被食用后,在体内可被小肠直接吸收,或由肠道细菌作用,使糖苷连接断裂而成槲皮素后再被吸收代谢。受到中国食补文化的影响，从食物中摄取人体所需要的天然化合物早已成为营养学的重要研究方向，槲皮素作为重要的抗氧化剂也是可以从大自然中获得的：苹果、沙棘、山楂、洋葱等蔬果中含有较多的槲皮素，槐米、柏叶、三七、银杏等中草药中也含有丰富的槲皮素。
槲皮素有多种生物活性，作为药品可以祛痰，止咳，平喘，此外还具有增强毛细管血压抵抗力，降血脂，减少毛细管血管脆性，扩张冠状动脉，降血压，增加冠脉血流量的作用，对于治疗冠心病，高血压，慢性支气管炎有一定的辅助作用。
但槲皮素也有一定缺陷，因为槲皮素的水溶性极低，口服吸收差,生物利用度低，需要对其进行一定的修饰，才能够更好的纳入临床使用。
游离铁离子可用于肿瘤的化学动力学治疗(CDT)和MRI成像等，CDT技术是现在癌症治疗研究中重要的一环。步文博教授受邀在Angew.Chem.Int.Ed.上发表了肿瘤化学动力学疗法的专题综述论文“Chemodynamic Therapy:Tumour Microenvironment-MediatedFenton and Fenton-like Reaction”中从功能材料的选择(铁基、非铁基及金属有机骨架材料)、肿瘤微环境的调控(降低pH、消耗谷胱甘肽和提高过氧化氢含量)、外界能量场的调控(光、电、磁、超声和温度)等三方面，全面评述了近期有关肿瘤化学动力学疗法的最新进展，以及对正常细胞的潜在危害等问题和未来化学动力疗法的发展趋势。游离铁离子对正常细胞的危害包括：首先，需要使用遗传和分子方法对CDT的抗癌途径进行深入探索，以进一步优化CDT。其次，必须改善CDT的特异性或生物相容性，以防止对正常细胞的潜在损害，因为正常细胞中的溶酶体的pH值也很低，即使过氧化氢的浓度很低，也会促进OH的产生。第三，应提高CDT剂对肿瘤组织的靶向效率，这是所有纳米药物的共同挑战。
吲哚菁绿(ICG)：是一种常用的造影剂，同时是FDA批准第二代光敏剂，由于其可高效地将光能转化为热能，现在广泛应用于癌症的光热治疗。但光热治疗仅能实现原位肿瘤的完全消融,无法消除转移的肿瘤细胞。
发明内容
本发明的目的是提供一种槲皮素纳米自组装材料及制备方法和应用，所述材料生物学效果好，并且不会长期滞留在体内，安全性好。
本发明的技术方案是：
槲皮素纳米材料为由槲皮素、Fe3+、吲哚菁绿自组装形成稳固的球状纳米分子NanoQue-Fe@ICG。
所述槲皮素的结构式为
Figure BDA0003066099770000031
所述吲哚菁绿的结构式为
Figure BDA0003066099770000032
所述槲皮素：Fe3+：吲哚菁绿的重量比为0.5∶5∶1。
上述纳米材料的制备方法，有以下步骤：
1)配制吲哚菁绿母液、槲皮素母液、铁离子母液(用六水三氯化铁配置)；
2)取铁离子母液与槲皮素母液，在室温下混合,超声30s-1min，溶液颜色呈墨绿色后，缓缓滴入吲哚菁绿母液中，避光搅拌反应2h，水相透析过夜，即得Nano Que-Fe@ICG。
所述吲哚菁绿母液、槲皮素母液、铁离子母液的体积比为40μL：40μL：1mL。
所述吲哚菁绿母液的重量百分比浓度为0.5mg/mL；槲皮素母液的重量百分比浓度为5mg/mL、铁离子母液的重量百分比浓度为1mg/mL。
上述的纳米材料在制备治疗癌症药物中的应用。
所述癌症为乳腺癌。
上述纳米材料Nano Que-Fe@ICG能让各物质在细胞内发挥各自生物学效应，使肿瘤治疗过程中光热效应明显增强，更好地靶向到肿瘤处，并且不会长期滞留体内，安全性好。
上述纳米材料中(1)槲皮素(Quercetin)：槲皮素能显著抑制促癌剂的作用、抑制离体恶性细胞的生长、抑制癌细胞DNA、RNA和蛋白质合成。(2)Fe：铁离子可用于肿瘤的CDT治疗，进行MRI成像等。(3)吲哚菁绿(ICG)：是一种常用的造影剂，同时是FDA批准第二代光敏剂，广泛应用于癌症的光热治疗。
本发明所述的纳米材料具有以下优点：①改善槲皮素的水溶性；②提高了生物利用度；③在血液里形态稳固，不会被代谢成其他物质；④治疗过程更加直观；⑤自组装技术逐步释放药效，显著增强抗肿瘤效应。⑥整个实验过程可进行观察。
⑦低副作用。
申请人实验验证，本发明所述材料联合化疗抑制癌细胞效果良好；本发明所述材料进行化学光动力治疗，其他器官内部变化不显著，而肿瘤组织发生了明显凋亡。
本发明所述Nano Que-Fe@ICG具有以下生物学优势：
1.有效改善疏水性化合物槲皮素Que的溶解性问题，便于其生物学应用；
2.纳米自组装药物能极大地增进Que及ICG进入细胞的能力，在细胞内发挥各自生物学效应。
3.光热效应明显增强，比单独的ICG分子更能进行光动力治疗。
4.在氧化性研究方面，Que及ICG多酚羟基结构具有络合重金属的作用，且自身具有抗氧化的效应，有部分的抗自由基损伤的效应。
5.肿瘤治疗方面：Que及ICG都具有一定的肿瘤治疗效果，且Fe离子的芬顿效应能有效的起到化学动力学治疗肿瘤的特点，ICG带动下更好地靶向到肿瘤处，三者具有协同效应。
6.最重要的是自组装药物不会长期滞留体内，容易解离成各自原型药物，从体内排出，增加安全性，解决纳米材料固有的不足。
附图说明
图1为Nano Que-Fe@ICG的TEM分析；
图2为Nano Que-Fe@ICG的DLS分析；
图3为Nano Que-Fe@ICG的紫外可见分光光谱分析；
图4为Nano Que-Fe@ICG的红外光谱分析；
图5为Nano Que-Fe@ICG的稳定性分析；
图6a为5μM浓度ICG和Nano Que-Fe@ICG的红外光热监测；
图6b为10μM浓度ICG和Nano Que-Fe@ICG的红外光热监测；
图6c为ICG和Nano Que-Fe@ICG的光热效应曲线；
图7a为未光照条件下Nano Que-Fe@ICG的细胞毒性；
图7b为光照条件下Nano Que-Fe@ICG的细胞毒性；
图8为Nano Que-Fe@ICG对细胞增殖的影响；
图9为Nano Que-Fe@ICG的细胞定位；
图10为Nano Que-Fe@ICG的活性氧测定；
图11a为治疗期间肿瘤小鼠体重变化图；
图11b为治疗期间小鼠肿瘤体积变化图；
图12为治疗结束后各组小鼠肿瘤照片；
图13为纳米载药粒在荷瘤小鼠体内成像；
图14为小鼠器官及肿瘤组织切片；
图15为Nano Que-Fe@ICG纳米自组装示意图。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易被本领域人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
本实施例所用试剂：吲哚菁绿(Sigma Aldrich)；
槲皮素(Sigma Aldrich)；
六水三氯化铁(Sigma Aldrich)；
细胞培养基(GibcoBRL)；
Hoechst染料(Asrosorganics)；
CCK-8试剂(Medchemexpress)；
胰蛋白酶(GibcoBRL)；
小鼠乳腺癌4T1细胞株(上海赛百康生物公司)。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1纳米材料自组装合成
1.1配制母液，ICG水相0.5mg/ml、槲皮素(Que)DMSO相5mg/ml、六水三氯化铁水相1mg/ml。
1.2取Fe母液40μl与槲皮素母液40μl室温混合,超声1min，可见溶液颜色呈墨绿色。之后将上述混合溶液缓缓滴入1mlICG母液中，避光搅拌进行反应2h，此步骤无需调酸碱度。反应结束后，水相透析过夜，即得Nano Que-Fe@ICG(图15)。
实施例2纳米材料表征分析
2.1透射电镜对合成得到的Nano Que-Fe@ICG形貌大小进行分析表征，如图1所示，其大小约为30nm左右，成球形纳米结构，均一性较好。
2.2激光粒度仪分析结果表明其水合粒经大小约为27nm左右，均一性较好，如图2所示。
2.3紫外可见分光光谱(图3)表明合成得到的Nano Que-Fe@ICG具有单独Que、ICG的特殊吸收峰，其中Que和ICG的药物浓度可以由其标曲计算而得，具有良好的线性关系和拟合度；
2.4红外光谱分析表明，Nano Que-Fe@ICG其具有Que，ICG相应的官能团结构(图4)；
2.5将0.3ml材料与水溶液、10％血清溶液、PBS溶液、培养基液四种不同的基质混合后孵育24小时，7000r/min离心后看沉淀情况进行稳定性分析，溶液澄清无浑浊，表明Nano Que-Fe@ICG其具有较强的稳定性(图5)；
2.6将浓度为5μM和10μM的材料置于激光仪下进行光照，光照强度为0.3W/cm2，光照时间5min,每间隔1min用红外成像仪进行温度记录，数据表明Nano Que-Fe@ICG其具有比单独ICG更强的光热效应(图6a，6b,6c)；
实施例3纳米材料体外抑制癌细胞的效应
3.1载药纳米粒细胞毒性
3.1.1用CCK-8试剂(Medchemexpress)检测载药纳米粒的细胞毒性，将4T1细胞以四个复孔为单位组接种于96孔板，用DMEM培养基培养过夜，再分别加入ICG、槲皮素和NanoQue-Fe@ICG孵育一夜后，分别在808激光仪下进行光照，强度为0.3W/cm2，照射5min，以未处理的细胞孔为对照，结果如图(7a，7b)所示，表明Nano Que-Fe@ICG对4T1细胞的毒性可被近红外光照增强，热疗联合化疗有着单独热疗或化疗难以达到的细胞毒性。
3.1.2用Calcein-AM和Calcein-PI对细胞进行染色，细胞染色实验将细胞存活率可视化，可以看出随着药物浓度的提高，对细胞的致死效果越高，且载药纳米粒对4T1细胞的毒性大于单独的ICG分子。Que-Fe@ICG对细胞增殖有明显的抑制作用(图8)，且远高于单一的ICG组和QUE组。
3.2载药纳米粒细胞定位
通过共聚焦实验检测载药纳米粒进入细胞的情况。将4T1细胞接种于共聚焦小皿用DMEM培养基培养过夜后，加入ICG和Nano Que-Fe@ICG孵育2h，然后用hoechst试剂对细胞核染色，用Mito Tracker试剂对线粒体进行染色，染色完成后进行观察，可知Nano Que-Fe@ICG不仅能够顺利进入细胞，还表现出比单独ICG分子更强烈更均匀的荧光效应，并且载药纳米粒大部分集中在线粒体上(图9)
3.3载药纳米粒的活性氧检测
通过ROS活性氧测定试剂(Beyotime，产品编号S0033S)测定试剂对六孔板中的细胞进行测定，表明药物槲皮素能产生大量活性氧，载有槲皮素的Nano Que-Fe@ICG也有相应的活性氧产生，单独的ICG分子并无此效应(图10)。
实施例4纳米材料体内抑制癌细胞的效应
4.1建立4T1乳腺癌动物模型
取恒温培养箱内生长状态良好的4T1细胞，用胰蛋白酶消化后，用PBS清洗3次并稀释至1×108/ml细胞悬液，接种于BALB/c雌性小鼠体内。
肿瘤体积V(mm3)＝a×b/2
4.2对肿瘤小鼠进行药物治疗
将肿瘤体积为50-80mm3的12只荷瘤小鼠随机分为三组，分别按照以下方法给药：(1)空白对照组：每只小鼠尾静脉注射100μl生理盐水；(2)ICG组：每只小鼠尾静脉注射100μl ICG溶液；(3)Nano Que-Fe@ICG组：每只小鼠尾静脉注射100μl IFQ纳米药物溶液(NanoQue-Fe@ICG)。给药24h后用808激光仪对肿瘤部位进行光照，光照强度0.3W/cm2，光照5min。每隔1d给一次药随后进行光照，根据公式计算肿瘤体积，并记录体重。根据体重变化图、肿瘤体积变化图及治疗结束后的肿瘤照片，可以看出在光热治疗的过程中Nano Que-Fe@ICG对小鼠肿瘤有明显的抑制作用(图11a，图11b,图12)。
4.3载药纳米粒在肿瘤小鼠体内靶向
对肿瘤体积150mm3左右的荷瘤小鼠分别注射0.1Ml ICG和IFQ溶液，注射后在0.5h，1h，6h，24h时间内对小鼠进行麻醉后用活体荧光成像仪观察。可以看出Nano Que-Fe@ICG有明显的肿瘤靶向性(图13)。
4.4肿瘤小鼠各个器官病理切片
通过对治疗小鼠的心、肝、脾、肺、肾和肿瘤组织进行切片染色，观察体内各器官和肿瘤组织在治疗后的变化，可以看出，用Nano Que-Fe@ICG进行化学光动力治疗后，其他器官内部变化不显著，但肿瘤组织发生了明显凋亡(图14)。

Claims (4)

1.一种槲皮素纳米材料，其特征在于：该材料为由槲皮素、Fe3+、吲哚菁绿自组装形成稳固的球状纳米分子NanoQue-Fe@ICG，所述槲皮素：Fe3+：吲哚菁绿的重量比为0.5:5:1；
所述纳米材料采用下述方法制得：
配制母液，ICG水相0.5mg/ml、槲皮素（Que）DMSO相5mg/ml、六水三氯化铁水相1mg/ml；
取Fe母液40μl与槲皮素母液40μl室温混合,超声1min，溶液为墨绿色，将上述混合溶液缓缓滴入1mlICG母液中，避光搅拌进行反应2h，反应结束后，水相透析过夜，得Nano Que-Fe@ICG。
2.权利要求1所述材料的制备方法，其特征在于，有以下步骤：
配制母液，ICG水相0.5mg/ml、槲皮素（Que）DMSO相5mg/ml、六水三氯化铁水相1mg/ml；
取Fe母液40μl与槲皮素母液40μl室温混合,超声1min，溶液为墨绿色，将上述混合溶液缓缓滴入1mlICG母液中，避光搅拌进行反应2h，反应结束后，水相透析过夜，得Nano Que-Fe@ICG。
3.权利要求1所述的纳米材料在制备治疗癌症药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述癌症为乳腺癌。
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