KR20230163548A - 타우병증의 바이오마커로서의 csf 인산화 타우 및 아밀로이드 베타 프로파일 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 특정 아미노산 잔기에서의 타우 인산화를 정량화하고 선택적으로 Aβ 종을 정량화하여, 대상체를 진단하고, 치료 결정을 안내하고, 임상 시험을 위한 대상체를 선택하는 방법이 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 3월 31일에 출원된 미국 가특허출원 번호 63/169,193의 우선권을 주장하며, 이의 내용은 그 전문이 참고로 본원에 포함된다.
기술분야
본 발명은 주어진 질병에 적합한 치료법을 진단 및/또는 선택하기 위해 CSF의 타우 및 아밀로이드-베타 종을 사용하여 3R- 및 4R-타우병증의 병리학적 특징 및/또는 임상 증상을 측정하는 것을 포함한다.
배경
미세소관 관련 단백질 타우(MAPT 또는 타우)는 뉴런의 형태와 생리학에서 필수적인 역할을 한다. 타우는 전장 단백질의 6가지 다른 이소형을 갖고 있으며 아세틸화, 글리코실화 및 인산화를 포함하여 여러 가지 가능한 번역 후 변형을 거친다. 인산화는 축삭 안정화에서 타우의 정상적인 기능을 조절하는 데 중요하며 80개 이상의 서로 다른 잔기에서 발생할 수 있다. 그러나 타우의 과도한 인산화는, 주로 과인산화된 타우로 구성된 세포내 불용성 쌍 나선 필라멘트(PHF) 및 신경섬유 엉킴(NFT)으로 타우가 응집될 가능성을 증가시키는 것으로 보인다.
대뇌 피질의 세포내 신경섬유 엉킴은 알츠하이머병(AD)의 병리학적 특징을 정의하며, 세포외 아밀로이드-β(Aβ) 플라크(증상이 시작되기 최대 20년 전에 발생하기 시작)가 나타나고 오랜 후에 임상 증상이 시작하는 것과 상관관계가 있다. AD에서, 용해성 p-타우와 인산화되지 않은 타우는 뇌척수액(CSF)에서 2배 증가한다. 이러한 변화는 타우와 NFT를 CSF로 수동적으로 방출하는 신경세포 사멸(신경변성)의 효과를 반영하는 것으로 제안되어왔다. 그러나 심각한 NFT 병리 및 신경퇴행이 있는 다른 타우병증(예: 진행성 핵상 마비, 전두측두엽 변성-타우)에서는 용해성 p-타우 및 총 타우의 CSF 수준이 증가하지 않는다.
진행성 핵상 마비(PSP), 피질기저핵 증후군(CBS), 전두측두엽 치매(FTD)와 같은 기타 타우병증 또는 신경퇴행성 질병에는 현재 CSF나 영상 바이오마커가 없으며 진단은 주로 뇌 부검 후 궁극적으로 확인된 임상 평가에 달려 있다. 아밀로이드 병리가 없을 때 다른 타우병증이 p-tau 변형을 유도하는지 여부는 불분명하다.
따라서, 임상 시험의 설계 및 구현에 영향을 미치는 신뢰할 수 있고 정확한 타우병증의 임상 진단을 위한 개선된 방법이 당업계에 여전히 필요하다.
요약
본 발명의 다양한 양상 중에서 특정 아미노산 잔기에서의 타우 인산화를 정량화하고 선택적으로 Aβ 종을 정량화하여 대상체를 진단하고, 치료 결정을 안내하고, 임상 시험을 위한 대상체를 선택하는 방법이 제공된다.
본 발명의 한 양상은 MAPT R406W 타우병증을 구별하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); 및 (b) 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT217/T217 값의 증가 및 정상 Aβ 42/40 값은 MAPT R406W 타우병증과 건강한 상태를 구별한다.
본 발명의 또 다른 양상은 MAPT R406W 타우병증을 구별하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); 및 (b) 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT217/T217 값의 감소 및 Aβ 42/40 값의 증가는 MAPT R406W 타우병증과 알츠하이머병을 구별한다.
본 발명의 또 다른 양상은 MAPT R406W 타우병증을 구별하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); 및 (b) 처리된 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT217/T217 x Aβ 42/40 값은 MAPT R406W 타우병증과 알츠하이머병, 4R-타우병증과 건강한 상태를 구별한다. 일부 실시형태에서, 건강한 대조군 집단에서의 pT217/T217 x Aβ 42/40 값에 비해 증가된 단계 (b)에서 정량화된 pT217/T217 x Aβ 42/40 값은 MAPT R406W 타우병증을 건강한 상태와 구별한다. 일부 실시형태에서, 알츠하이머병 집단에서의 pT217/T217 x Aβ 42/40 값에 비해 증가된 단계 (b)에서 정량화된 pT217/T217 x Aβ 42/40 값은 MAPT R406W 타우병증을 AD와 구별한다. 일부 실시형태에서, 4R-타우병증 집단에서의 pT217/T217 x Aβ 42/40 값에 비해 증가된 단계 (b)에서 정량화된 pT217/T217 x Aβ 42/40 값은 MAPT R406W 타우병증을 4R-타우병증과 구별한다.
본 발명의 또 다른 양상은 산발성 전두측두엽 치매(FTD)를 구별하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 종이 농축됨); 및 (b) 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT181/T181 값은 산발성 FTD를 알츠하이머병, 비-산발성 FTD 타우병증 및 건강한 상태와 구별한다. 일부에서는 알츠하이머병 집단의 pT181/T181 값에 비해 감소된 단계 (b)에서 정량화된 pT181/T181 값은 산발성 FTD와 알츠하이머병을 구별한다. 일부 실시형태에서, 건강한 대조군 집단의 pT181/T181 값에 비해 감소된 단계 (b)에서 정량화된 pT181/T181 값은 산발성 FTD와 건강한 상태를 구별한다. 일부 실시형태에서, 비-산발성 FTD 타우병증 집단의 pT181/T181 값에 비해 감소된 단계 (b)에서 정량화된 pT181/T181 값은 산발성 FTD와 비-산발성 FTD 타우병증를 구별한다.
본 발명의 또 다른 양상은 알츠하이머병 증상이 있는 대상체를 진단하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨) 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및 (b) 건강한 대조군 집단에서의 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값에 비해 pT217/T217 값의 증가 및 정상 Aβ 42/40 값이 검출되는 경우 대상체를 전두측두엽 치매(FTD)를 가지거나 FTD 위험이 증가한 것으로 진단하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 방법은 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 결정하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 건강한 대조군에 비해 증가된 복합 값은 대상체가 FTD를 가지거나 FTD 위험이 증가한 것을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 MAPT R406W 돌연변이 보인자로 진단된다.
본 발명의 또 다른 양상은 알츠하이머병 증상이 있는 대상체를 진단하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨) 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및 (b) 알츠하이머병 집단에서의 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값에 비해 pT217/T217 값의 감소 및 Aβ 42/40 값의 증가가 검출되는 경우 대상체를 전두측두엽 치매(FTD)를 가지거나 FTD 위험이 증가한 것으로 진단하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 방법은 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 결정하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 알츠하이머병 집단에 비해 증가된 복합 값은 대상체가 FTD를 가지거나 FTD 위험이 증가한 것을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 MAPT R406W 돌연변이 보인자로 진단된다.
본 발명의 또 다른 양상은 알츠하이머병 증상이 있는 대상체를 진단하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨) 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계; 및 (b) 건강한 대조군 집단에서의 pT181/T181 값에 비해 pT181/T181 값의 감소가 검출되는 경우 대상체를 산발성 전두측두엽 치매(FTD)를 가지거나 산발성 FTD 위험이 증가한 것으로 진단하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 알츠하이머병 증상이 있는 대상체를 진단하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨) 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계; 및 (b) 알츠하이머병 집단에서의 pT181/T181 값에 비해 pT181/T181 값의 감소가 검출되는 경우 대상체를 산발성 전두측두엽 치매(FTD)를 가지거나 산발성 FTD 위험이 증가한 것으로 진단하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 대상체에서 MAPT R406W 타우병증 질병 진행을 측정하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 제1 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고(여기서 제1 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨) 이러한 처리된 제1 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; (b) 제1 샘플 이후에 대상체로부터 얻은 처리된 제2 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고(여기서 제2 CSF 또는 혈액 샘플에는 단계 (a)에서와 동일한 ptau 및 Aβ 종이 농축됨) 처리된 제2 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및 (c) 제2 샘플과 제1 샘플에서의 정량화된 pT217/T217 값과 Aβ 42/40 값 사이의 차이를 계산하는 단계를 포함하고, 여기서 제2 샘플에서의 정량화된 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값의 통계적으로 유의한 차이는 대상체의 질병 진행을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양상은 대상체에서 MAPT R406W 타우병증 질병 진행을 측정하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 제1 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고(여기서 제1 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨) 이러한 처리된 제1 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; (b) 제1 샘플 이후에 대상체로부터 얻은 처리된 제2 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고(여기서 제2 CSF 또는 혈액 샘플에는 단계 (a)에서와 동일한 ptau 및 Aβ 종이 농축됨) 처리된 제2 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및 (c) 제2 샘플과 제1 샘플에서의 정량화된 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값 사이의 차이를 계산하는 단계를 포함하고, 여기서 제2 샘플에서의 정량화된 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값의 통계적으로 유의한 차이는 대상체의 질병 진행을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양상은 대상체에서 산발성 전두측두엽 치매(FTD) 질병 진행을 측정하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 제1 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고(여기서 제1 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau가 농축됨) 이러한 처리된 제1 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계; (b) 제1 샘플 이후에 대상체로부터 얻은 처리된 제2 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고(여기서 제2 CSF 또는 혈액 샘플에는 단계 (a)에서와 동일한 ptau가 농축됨) 처리된 제2 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계; 및 (c) 제2 샘플과 제1 샘플에서의 정량화된 pT181/T181 값 사이의 차이를 계산하는 단계를 포함하고, 여기서 제2 샘플에서의 정량화된 pT181/T181 값의 통계적으로 유의한 차이는 대상체의 질병 진행을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양상은 치료를 필요로 하는 대상체의 치료 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨) 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및 (b) 건강한 대조군 집단에서의 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값에 비해 pT217/T217 값의 증가 및 정상 Aβ 42/40 값이 검출되는 경우 대상체에게 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 FTD 요법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 치료를 필요로 하는 대상체의 치료 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨) 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및 (b) 알츠하이머병 집단에서의 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값에 비해 pT217/T217 값의 감소 및 Aβ 42/40 값의 증가가 검출되는 경우 대상체에게 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 FTD 요법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 치료를 필요로 하는 대상체의 치료 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨) 처리된 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및 (b) 건강한 대조군 집단, 알츠하이머병 집단 또는 4R-타우병증 집단에서의 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값에 비해 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값의 증가가 검출되는 경우 대상체에게 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 FTD 요법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 치료를 필요로 하는 대상체의 치료 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau가 농축됨) 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계; 및 (b) 건강한 대조군 집단, 알츠하이머병 집단 또는 비-산발성 FTD 타우병증 집단에서의 pT181/T181 값에 비해 pT181/T181 값의 감소가 검출되는 경우 대상체에게 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 산발성 FTD 요법을 포함한다.
상기 양상 각각에서, 특정 실시형태에서, 상기 치료는 Aβ 침착을 감소시키거나 예방하기 위한 치료제를 포함하지 않으며/않거나 치료는 정량화된 ptau 종의 양을 변경 또는 안정화시킨다.
본 발명의 또 다른 양상은 임상 시험에서 대상체를 선택하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); (b) 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및 (c) pT217/T217 값이 증가되고 Aβ 42/40 값이 건강한 대조군 집단과 거의 동일한 경우 대상체를 FTD에 대한 임상 시험 대상으로 선택하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 임상 시험에서 대상체를 선택하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); (b) 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및 (c) pT217/T217 값이 증가되고 Aβ 42/40 값이 건강한 대조군 집단과 거의 동일한 경우 대상체를 AD 또는 Aβ 요법에 대한 임상 시험 대상에서 제외하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 임상 시험에서 대상체를 선택하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); (b) 처리된 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및 (c) 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값이 건강한 대조군 집단에 비해 증가되는 경우 대상체를 FTD에 대한 임상 시험 대상으로 선택하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 임상 시험에서 대상체를 선택하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); (b) 처리된 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및 (c) 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값이 AD 집단에 비해 증가되는 경우 대상체를 AD에 대한 임상 시험 대상에서 제외하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 임상 시험에서 대상체를 선택하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau가 농축됨); (b) 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계; 및 (c) pT181/T181 값이 건강한 대조군 집단에 비해 감소되는 경우 대상체를 산발성 FTD 요법에 대한 임상 시험 대상으로 선택하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 임상 시험에서 대상체를 선택하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau가 농축됨); (b) 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계; 및 (c) pT181/T181 값이 AD 집단에 비해 감소되는 경우 대상체를 AD에 대한 임상 시험 대상에서 제외하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 알츠하이머병을 구별하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 종이 농축됨); 및 (b) 처리된 샘플에서 pT153/T153 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT153/T153 값은 알츠하이머병을 비-AD 타우병증 및 건강한 상태와 구별한다. 일부 실시형태에서, 건강한 대조군 집단 및 비-AD 타우병증 집단에 비해 증가된 pT153/T153 값은 알츠하이머병을 비-AD 타우병증 및 건강한 상태를 구별한다.
본 발명의 또 다른 양상은 임상 시험에서 대상체를 선택하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau가 농축됨); (b) 처리된 샘플에서 pT153/T153 값을 정량화하는 단계; 및 (c) pT153/T153 값이 건강한 대조군 집단 또는 비-AD 타우병증 집단에 비해 증가되는 경우 대상체를 AD 요법에 대한 임상 시험 대상으로 선택하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 임상 시험에서 대상체를 선택하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau가 농축됨); (b) 처리된 샘플에서 pT151/T151 값을 정량화하는 단계; 및 (c) pT151/T151 값이 비-AD 타우병증 집단에 비해 증가되는 경우 대상체를 비-AD 타우병증 요법에 대한 임상 시험 대상에서 제외하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 알츠하이머병을 구별하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 종이 농축됨); 및 (b) 처리된 샘플에서 pT111/T111 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT111/T111 값은 알츠하이머병을 비-AD 타우병증 및 건강한 상태와 구별한다. 일부 실시형태에서, 건강한 대조군 집단 및 비-AD 타우병증 집단에 비해 증가된 pT111/T111 값은 알츠하이머병을 비-AD 타우병증 및 건강한 상태를 구별한다.
본 발명의 또 다른 양상은 임상 시험에서 대상체를 선택하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau가 농축됨); (b) 처리된 샘플에서 pT111/T111 값을 정량화하는 단계; 및 (c) pT111/T111 값이 건강한 대조군 집단 또는 비-AD 타우병증 집단에 비해 증가되는 경우 대상체를 AD 요법에 대한 임상 시험 대상으로 선택하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 임상 시험에서 대상체를 선택하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau가 농축됨); (b) 처리된 샘플에서 pT111/T111 값을 정량화하는 단계; 및 (c) pT111/T111 값이 비-AD 타우병증 집단에 비해 증가되는 경우 대상체를 비-AD 타우병증 요법에 대한 임상 시험 대상에서 제외하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 타우병증을 구별하는 방법을 포함하며, 이 방법은 일반적으로 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 종이 농축됨); 및 (b) 처리된 샘플에서 pT205/T205 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT205/T205 값은 타우병증과 건강한 상태를 구별한다. 일부 실시형태에서, pT205/T205 값의 증가는 타우병증과 건강한 상태를 구별한다.
본 발명의 또 다른 양상은 타우병증을 구별하는 방법을 포함하며, 이 방법은 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 종이 농축됨); 및 (b) 처리된 샘플에서 pT208/T208 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT208/T208 값은 타우병증과 건강한 상태를 구별한다. 일부 실시형태에서, pT208/T208 값의 증가는 타우병증과 건강한 상태를 구별한다.
본 발명의 이러한 그리고 다른 양상 및 반복을 아래에서 더욱 상세히 설명한다.
도면의 간단한 설명
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도 1A, 도 1B, 도 1C, 도 1D, 도 1E 및 도 1F는 MAPT R406W 보인자가 아밀로이드 병리없이 CSF pT217/T217을 증가시켰음을 보여준다. 도 1A는 모든 샘플(n = 252)이 WashU-A 코호트에서 계산된 컷오프(CSF Aβ 42/40 컷오프 = 0.086, CSF pT217/T217 컷오프 = 4.76)를 사용하여 사분면 분석으로 도표화되었음을 보여준다. 도 1B-도 1E는 각 사분면에대해 임상적으로 분류된 각 그룹: II(도 1B), I(도 1C), III(도 1D), 및 IV(도 1E)의 참가자 수를 보여주는 원형 차트를 보여준다. CSF, 뇌척수액. 도 1F는 본 연구에서 분석한 코호트의 흐름도를 보여준다. WashU-A 코호트에는 PiB PET 영상 데이터가 있는 하위 집합(n=48)과 함께 AD 및 연령 일치 대조군이 포함된다. 이 하위 집합과 0.18의 PiB PET 컷오프를 사용하여 CSF Ab 42/40(컷오프 0.086)의 면역침전 및 질량 분석법(IP/MS) 측정의 아밀로이드 양성을 결정했다. 다음으로, WashU-A의 모든 CSF를 사용하여 IP/MS CSF pT217/T217 컷오프 4.76을 결정했다. pT181, pT217, 총 타우의 CSF 농도 컷오프 및 pT181/T181의 비율은 각각 44.79, 222.4, 754.7 및 15.75였다. WashU-A(n=85), WashU-B(n=88) 및 몽펠리에 코호트(n=79)는 사분면 분석에서 IP/MS CSF Ab 42/40 및 pT217/T217에 대해 분석되었다(총 n=252). 샘플은 아밀로이드에 대한 컷오프와 결정된 ptau 양성을 사용하여 사분면 I-IV로 분류되었다. AMC: 연령 일치 대조군, YNC: 젊은 정상 대조군, CBS: 피질기저핵 증후군, PSP: 진행성 핵상 마비, bvFTD: 행동 변형 전두측두엽 치매.
도 2A, 도 2B, 도 2C 및 도 2C는 CSF Aβ 42/40, CSF pT217/T217, 및 AD 진단을 위한 복합 바이오마커, 및 MAPT R406W 돌연변이 보인자를 보여준다. 도 2A는 CSF Aβ 42/40이 AD에서 유의하게 감소됨을 보여준다(ANOVA, p< 0.0001). 도 2B는 CSF pT217/T217이 AD에서 유의하게 증가됨을 보여준다(ANOVA, p < 0.0001). 도 2C는 CSF pT217/T217 Х CSF Aβ 42/40이 대부분 4R 타우병증(PSP, CBS, FTD-MAPT P301L) 및 산발성 bvFTD의 하위 집합(이는 FTD-TDP, FTD-FUS 및 3R 타우병증을 함유할 수 있음. ANOVA, p < 0.0001)으로 구성된 4R 타우병증 그룹 및 대조군에 비해 AD에서 유의하게 증가됨을 보여준다. 이는 또한 대조군(ANOVA, p<0.0001) 및 4R 타우병증 그룹(ANOVA, p = 0.0001)에 비해 MAPT R406W 보인자에서 유의하게 증가했다. 도 2A는 CSF Aβ 42/40으로 나눈 CSF pT217/T217이 AD에서 유의하게 증가됨을 보여준다(ANOVA, p < 0.0001). CSF, 뇌척수액; AD, 알츠하이머병; PSP, 진행성 핵상 마비; CBS, 피질기저핵 증후군; bvFTD, 행동 변형 전두측두엽 치매.
도 3A, 도 3B, 도 3C, 도 3D, 도 3E, 도 3F, 도 3G, 도 3H, 도 3I, 도 3J, 도 3K, 및 도 3L은 IP/MS CSF Aβ 42/40, CSF tau 및 ptau의 ROC 분석을 보여준다. 도 3A는 CSF Aβ 42/40 비율이 Wash-A 코호트(n=48)의 아밀로이드 PET-PiB+ 참가자에서 유의하게 증가됨을 보여준다. 도 3B는 CSF Aβ 42/40이 아밀로이드 PET-PiB+를 PiB- 개체와 구별할 수 있음을 보여준다(AUC = 0.9207, p<0.0001). (도 3C, 도 3E, 도 3G, 도 3I, 도 3K) CSF pT217/T217 비율, CSF pT217, CSF T181, CSF 총 타우 농도, CSF pT181/T181 비율은 Wash-A 코호트(n=85)에서 CSF Aβ 42/40 비율로 정의된 아밀로이드+ 참가자에서 유의하게 증가한다. (도 3D, 도 3F, 도 3H, 도 3J, 도 3L) CSF pT217/T217 비율, CSF pT217, CSF T181, CSF 총 타우 농도, CSF pT181/T181 비율은 CSF Aβ 42/40 양성(아밀로이드 +)을 각각 AUC = 0.983, 0.949, 0.816, 0.693, 0.934인 CSF Aβ 42/40 음성(아밀로이드 -) 개체들과 구별할 수 있다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001.
도 4는 진단 별 사분면 분석을 보여준다. 각 질병 그룹의 참가자가 위치한 사분면(I, II, III, IV)을 보여주는 원형 차트.
도 5A, 도 5B, 및 도 5C는 아밀로이드 및 타우 PET 영상을 사분면 별로 보여준다. 도 5A 는 PiB SUVR로 측정한 아밀로이드 PET 영상이 II > III > IV 사분면에서 유의미하고 점진적으로 증가함을 보여준다(ANOVA, p<0.0001). 도 5B는 AV45 SUVR로 측정한 아밀로이드 PET 영상이 II > III > IV 사분면에서 유의미하고 점진적으로 증가함을 보여준다(ANOVA, p<0.0001). 도 5C는 AV1451 SUVR에 의해 측정된 타우 PET 영상이 사분면 II에서만 증가함을 보여준다(ANOVA, p<0.0001). I 사분면에 영상 데이터가 있는 참가자는 없었다. ANOVA *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001.
도 6은 사분면 III 및 IV에서 CSF Aβ 42/40 및 CSF pT217/T217 상관관계를 그래프로 도시한다. CSF pT217/T217은 ptau 양성에 대한 컷오프 아래의 사분면 III 및 IV에서 CSF Aβ 42/40과 음의 상관관계가 있다(Pearson 상관관계 r=0.556, p<0.0001).
도 7A, 도 7B, 도 7C 및 도 7D는 도 2에 표시된 진단의 하위범주를 그래프로 도시한다. 도 7A는 CSF Aβ 42/40이 AD 및 AD 국부에서 유의하게 감소됨을 보여준다. 도 7B는 CSF pT217/T217이 AD 및 AD 국부에서 유의하게 증가됨을 보여준다. 도 7C는 CSF pT217/T217 x CSF Aβ 42/40이 AD 및 MAPT R406W 돌연변이 보인자에서 유의하게 증가됨을 보여준다. 도 7D는 CSF Aβ 42/40으로 나눈 CSF pT217/T217이 AD 및 AD 국부에서 유의하게 증가됨을 보여준다. ANOVA *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001.
도 8A, 도 8B, 도 8C 및 도 8D는 CSF Ab 42/40 및 CSF 총 tau 및 ptau를 사용한 사분면 분석을 그래픽으로 묘사합니다. pT217(도 8A), pT181(도 8B), 총 타우(도 8C)의 CSF 농도는 MAPT R406W 돌연변이 보인자 또는 기타 그룹을 분리하지 않는다. 도 8A는 CSF pT181/T181 비율이 MAPT R406W 돌연변이 보인자를 분리하지 않음을 보여준다. 그러나 산발성 bvFTD는 사분면 IV에서 더 낮은 CSF pT181/T181을 가질 수 있다.
도 9A, 도 9B, 도 9C 및 도 9D는 타우병증의 하위군에서 IP/MS CSF 총 타우 및 ptau를 그래프로 도시한다. 도 9A 및 도 9B는 AD가 유의하게 능가된 CSF pT217 및 pT181 농도를 가짐을 보여준다. 도 9C는 총 CSF 타우가 YNC보다 AMC, AD, AD 국부, CBS PSP 연속체에서 유의하게 증가함을 보여준다. 도 9D는 FTLD-tau, FTLD-TDP, FTLD-FUS를 함유하는 산발성 bvFTD가 R406W (*p<0.05), AMC (***p<0.001), 및 AD/AD 국부(****p<0.0001) 보다 유의하게 더 낮은 CSF pT181/T181을 가짐을 보여준다.
도 10A 및 도 10B는 FTLD-tau, FTLD-TDP, FTLD-FUS를 함유하는 산발성 bvFTD가 CSF pT181/T181을 사용하여 대조군, AD 및 기타 타우병증으로부터 분리될 수 있음을 보여준다. 도 10A는 FTLD-tau, FTLD-TDP, FTLD-FUS를 함유하는 산발성 bvFTD(bvFTD)가 대조군, AD, 및 CBS, PSP, 및 MAPT-FTD를 함유하는 타우병증(P301L 및 R406W 돌연변이 보인자) 보다 더 높은 CSF Aβ 42/40 비율 및 더 낮은 CSF pT181/T181을 가짐을 보여준다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001. 도 10B 는 bvFTD를 다른 코호트들과 구분함에 있어서 CSF pT181/T181의 진단 값을 보여준다. 산발성 bvFTD는 대조군(AUC = 0.752)과 PSP, CBS 및 MAPT-FTD(AUC = 0.707)로부터 분리될 수 있다.
도 11은 CBD 또는 PSP로 확인된 참가자의 대부분 모두가 AD 샘플에서 관찰된 것보다 더 높은 pT217/T217을 가지고 있음을 보여준다.
도 12는 AD 및 비-AD 타우병증에서 pT181/T181 값을 보여준다.
도 13은 AD 및 비-AD 타우병증에서 pT205/T205 값을 보여준다.
도 14는 AD 및 비-AD 타우병증에서 pS208/S208 값을 보여준다.
도 15는 AD 및 비-AD 타우병증에서 pT111/T111 값을 보여준다.
도 16은 AD 및 비-AD 타우병증에서 pT153/T153 값을 보여준다.
도 17은 FTD-tau, FTD-ALS, FTD-FUS를 함유하는 산발성 FTD가 CSF pT181/T181을 사용하여 대조군, AD 및 기타 타우병증으로부터 분리될 수 있음을 보여준다. 산발성 FTD(sFTD)는 사분면 분석에서 기타 코호트보다 더 높은 CSF Ab 42/40 비율 및 더 낮은 CSF pT181/T181을 가진다. sFTD는 R406W (*p<0.05), AMC (***p<0.001), 및 AD/AD 국부(****p<0.0001) 보다 유의하게 더 낮은 CSF pT181/T181을 가진다. sFTD는 대조군, AD 및 CBS, PSP 및 가족성 FTD-MAPT(fFTD)보다 유의하게 더 낮은 CSF pT181/T181을 가진다. sFTD는 대조군(AUC = 0.75) 및 PSP, CBS, 및 fFTD(AUC = 0.72)로부터 분리될 수 있다.
도 18은 MAPT R406W 보인자가 아밀로이드 병리 없이 증가된 CSF pT217/T217을 가지며 산발성 FTD는 pT181/T181을 감소시켰음을 보여준다. 모든 샘플(n=265)들을 x축에 CSF Aβ 42/40 비율, y축에 CSF 타우 측정값을 사용하여 사분면 분석하였다. CSF pT217/T217은 MAPT R406W 돌연변이 보인자에서 증가했다. (CSF Abeta 42/40 컷오프 = 0.086, CSF pT217/T217 컷오프 = 4.755. CSF pT217 절대 농도는 MAPT R406W 돌연변이 보인자를 분리하지 않는다. CSF pT181/T181은 산발성 FTD에서 감소된다. CSF pT181 절대 농도는 산발성 FTD를 분리하지 않는다. 총 타우는 어떤 그룹도 분리하지 않는다.
도 19는 MAPT R406W 보인자가 아밀로이드 병리 없이 pT217/T217을 증가시켰고 산발성 FTD가 pT181/T181을 감소시켰음을 보여준다. pT217/T217은 pT217 농도 단독 보다는 MAPT R406W 보인자를 더 잘 분리한다. pT181/T181은 pT181 농도 단독보다 MAPT R406W 및 P301L 보인자를 포함하지 않는 산발성 FTD를 더 잘 분리한다. 다양한 질병 코호트의 연령 - CSF 총 타우는 부분적으로 연령에 따라 다르다.
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도 1A, 도 1B, 도 1C, 도 1D, 도 1E 및 도 1F는 MAPT R406W 보인자가 아밀로이드 병리없이 CSF pT217/T217을 증가시켰음을 보여준다. 도 1A는 모든 샘플(n = 252)이 WashU-A 코호트에서 계산된 컷오프(CSF Aβ 42/40 컷오프 = 0.086, CSF pT217/T217 컷오프 = 4.76)를 사용하여 사분면 분석으로 도표화되었음을 보여준다. 도 1B-도 1E는 각 사분면에대해 임상적으로 분류된 각 그룹: II(도 1B), I(도 1C), III(도 1D), 및 IV(도 1E)의 참가자 수를 보여주는 원형 차트를 보여준다. CSF, 뇌척수액. 도 1F는 본 연구에서 분석한 코호트의 흐름도를 보여준다. WashU-A 코호트에는 PiB PET 영상 데이터가 있는 하위 집합(n=48)과 함께 AD 및 연령 일치 대조군이 포함된다. 이 하위 집합과 0.18의 PiB PET 컷오프를 사용하여 CSF Ab 42/40(컷오프 0.086)의 면역침전 및 질량 분석법(IP/MS) 측정의 아밀로이드 양성을 결정했다. 다음으로, WashU-A의 모든 CSF를 사용하여 IP/MS CSF pT217/T217 컷오프 4.76을 결정했다. pT181, pT217, 총 타우의 CSF 농도 컷오프 및 pT181/T181의 비율은 각각 44.79, 222.4, 754.7 및 15.75였다. WashU-A(n=85), WashU-B(n=88) 및 몽펠리에 코호트(n=79)는 사분면 분석에서 IP/MS CSF Ab 42/40 및 pT217/T217에 대해 분석되었다(총 n=252). 샘플은 아밀로이드에 대한 컷오프와 결정된 ptau 양성을 사용하여 사분면 I-IV로 분류되었다. AMC: 연령 일치 대조군, YNC: 젊은 정상 대조군, CBS: 피질기저핵 증후군, PSP: 진행성 핵상 마비, bvFTD: 행동 변형 전두측두엽 치매.
도 2A, 도 2B, 도 2C 및 도 2C는 CSF Aβ 42/40, CSF pT217/T217, 및 AD 진단을 위한 복합 바이오마커, 및 MAPT R406W 돌연변이 보인자를 보여준다. 도 2A는 CSF Aβ 42/40이 AD에서 유의하게 감소됨을 보여준다(ANOVA, p< 0.0001). 도 2B는 CSF pT217/T217이 AD에서 유의하게 증가됨을 보여준다(ANOVA, p < 0.0001). 도 2C는 CSF pT217/T217 Х CSF Aβ 42/40이 대부분 4R 타우병증(PSP, CBS, FTD-MAPT P301L) 및 산발성 bvFTD의 하위 집합(이는 FTD-TDP, FTD-FUS 및 3R 타우병증을 함유할 수 있음. ANOVA, p < 0.0001)으로 구성된 4R 타우병증 그룹 및 대조군에 비해 AD에서 유의하게 증가됨을 보여준다. 이는 또한 대조군(ANOVA, p<0.0001) 및 4R 타우병증 그룹(ANOVA, p = 0.0001)에 비해 MAPT R406W 보인자에서 유의하게 증가했다. 도 2A는 CSF Aβ 42/40으로 나눈 CSF pT217/T217이 AD에서 유의하게 증가됨을 보여준다(ANOVA, p < 0.0001). CSF, 뇌척수액; AD, 알츠하이머병; PSP, 진행성 핵상 마비; CBS, 피질기저핵 증후군; bvFTD, 행동 변형 전두측두엽 치매.
도 3A, 도 3B, 도 3C, 도 3D, 도 3E, 도 3F, 도 3G, 도 3H, 도 3I, 도 3J, 도 3K, 및 도 3L은 IP/MS CSF Aβ 42/40, CSF tau 및 ptau의 ROC 분석을 보여준다. 도 3A는 CSF Aβ 42/40 비율이 Wash-A 코호트(n=48)의 아밀로이드 PET-PiB+ 참가자에서 유의하게 증가됨을 보여준다. 도 3B는 CSF Aβ 42/40이 아밀로이드 PET-PiB+를 PiB- 개체와 구별할 수 있음을 보여준다(AUC = 0.9207, p<0.0001). (도 3C, 도 3E, 도 3G, 도 3I, 도 3K) CSF pT217/T217 비율, CSF pT217, CSF T181, CSF 총 타우 농도, CSF pT181/T181 비율은 Wash-A 코호트(n=85)에서 CSF Aβ 42/40 비율로 정의된 아밀로이드+ 참가자에서 유의하게 증가한다. (도 3D, 도 3F, 도 3H, 도 3J, 도 3L) CSF pT217/T217 비율, CSF pT217, CSF T181, CSF 총 타우 농도, CSF pT181/T181 비율은 CSF Aβ 42/40 양성(아밀로이드 +)을 각각 AUC = 0.983, 0.949, 0.816, 0.693, 0.934인 CSF Aβ 42/40 음성(아밀로이드 -) 개체들과 구별할 수 있다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001.
도 4는 진단 별 사분면 분석을 보여준다. 각 질병 그룹의 참가자가 위치한 사분면(I, II, III, IV)을 보여주는 원형 차트.
도 5A, 도 5B, 및 도 5C는 아밀로이드 및 타우 PET 영상을 사분면 별로 보여준다. 도 5A 는 PiB SUVR로 측정한 아밀로이드 PET 영상이 II > III > IV 사분면에서 유의미하고 점진적으로 증가함을 보여준다(ANOVA, p<0.0001). 도 5B는 AV45 SUVR로 측정한 아밀로이드 PET 영상이 II > III > IV 사분면에서 유의미하고 점진적으로 증가함을 보여준다(ANOVA, p<0.0001). 도 5C는 AV1451 SUVR에 의해 측정된 타우 PET 영상이 사분면 II에서만 증가함을 보여준다(ANOVA, p<0.0001). I 사분면에 영상 데이터가 있는 참가자는 없었다. ANOVA *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001.
도 6은 사분면 III 및 IV에서 CSF Aβ 42/40 및 CSF pT217/T217 상관관계를 그래프로 도시한다. CSF pT217/T217은 ptau 양성에 대한 컷오프 아래의 사분면 III 및 IV에서 CSF Aβ 42/40과 음의 상관관계가 있다(Pearson 상관관계 r=0.556, p<0.0001).
도 7A, 도 7B, 도 7C 및 도 7D는 도 2에 표시된 진단의 하위범주를 그래프로 도시한다. 도 7A는 CSF Aβ 42/40이 AD 및 AD 국부에서 유의하게 감소됨을 보여준다. 도 7B는 CSF pT217/T217이 AD 및 AD 국부에서 유의하게 증가됨을 보여준다. 도 7C는 CSF pT217/T217 x CSF Aβ 42/40이 AD 및 MAPT R406W 돌연변이 보인자에서 유의하게 증가됨을 보여준다. 도 7D는 CSF Aβ 42/40으로 나눈 CSF pT217/T217이 AD 및 AD 국부에서 유의하게 증가됨을 보여준다. ANOVA *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001.
도 8A, 도 8B, 도 8C 및 도 8D는 CSF Ab 42/40 및 CSF 총 tau 및 ptau를 사용한 사분면 분석을 그래픽으로 묘사합니다. pT217(도 8A), pT181(도 8B), 총 타우(도 8C)의 CSF 농도는 MAPT R406W 돌연변이 보인자 또는 기타 그룹을 분리하지 않는다. 도 8A는 CSF pT181/T181 비율이 MAPT R406W 돌연변이 보인자를 분리하지 않음을 보여준다. 그러나 산발성 bvFTD는 사분면 IV에서 더 낮은 CSF pT181/T181을 가질 수 있다.
도 9A, 도 9B, 도 9C 및 도 9D는 타우병증의 하위군에서 IP/MS CSF 총 타우 및 ptau를 그래프로 도시한다. 도 9A 및 도 9B는 AD가 유의하게 능가된 CSF pT217 및 pT181 농도를 가짐을 보여준다. 도 9C는 총 CSF 타우가 YNC보다 AMC, AD, AD 국부, CBS PSP 연속체에서 유의하게 증가함을 보여준다. 도 9D는 FTLD-tau, FTLD-TDP, FTLD-FUS를 함유하는 산발성 bvFTD가 R406W (*p<0.05), AMC (***p<0.001), 및 AD/AD 국부(****p<0.0001) 보다 유의하게 더 낮은 CSF pT181/T181을 가짐을 보여준다.
도 10A 및 도 10B는 FTLD-tau, FTLD-TDP, FTLD-FUS를 함유하는 산발성 bvFTD가 CSF pT181/T181을 사용하여 대조군, AD 및 기타 타우병증으로부터 분리될 수 있음을 보여준다. 도 10A는 FTLD-tau, FTLD-TDP, FTLD-FUS를 함유하는 산발성 bvFTD(bvFTD)가 대조군, AD, 및 CBS, PSP, 및 MAPT-FTD를 함유하는 타우병증(P301L 및 R406W 돌연변이 보인자) 보다 더 높은 CSF Aβ 42/40 비율 및 더 낮은 CSF pT181/T181을 가짐을 보여준다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001. 도 10B 는 bvFTD를 다른 코호트들과 구분함에 있어서 CSF pT181/T181의 진단 값을 보여준다. 산발성 bvFTD는 대조군(AUC = 0.752)과 PSP, CBS 및 MAPT-FTD(AUC = 0.707)로부터 분리될 수 있다.
도 11은 CBD 또는 PSP로 확인된 참가자의 대부분 모두가 AD 샘플에서 관찰된 것보다 더 높은 pT217/T217을 가지고 있음을 보여준다.
도 12는 AD 및 비-AD 타우병증에서 pT181/T181 값을 보여준다.
도 13은 AD 및 비-AD 타우병증에서 pT205/T205 값을 보여준다.
도 14는 AD 및 비-AD 타우병증에서 pS208/S208 값을 보여준다.
도 15는 AD 및 비-AD 타우병증에서 pT111/T111 값을 보여준다.
도 16은 AD 및 비-AD 타우병증에서 pT153/T153 값을 보여준다.
도 17은 FTD-tau, FTD-ALS, FTD-FUS를 함유하는 산발성 FTD가 CSF pT181/T181을 사용하여 대조군, AD 및 기타 타우병증으로부터 분리될 수 있음을 보여준다. 산발성 FTD(sFTD)는 사분면 분석에서 기타 코호트보다 더 높은 CSF Ab 42/40 비율 및 더 낮은 CSF pT181/T181을 가진다. sFTD는 R406W (*p<0.05), AMC (***p<0.001), 및 AD/AD 국부(****p<0.0001) 보다 유의하게 더 낮은 CSF pT181/T181을 가진다. sFTD는 대조군, AD 및 CBS, PSP 및 가족성 FTD-MAPT(fFTD)보다 유의하게 더 낮은 CSF pT181/T181을 가진다. sFTD는 대조군(AUC = 0.75) 및 PSP, CBS, 및 fFTD(AUC = 0.72)로부터 분리될 수 있다.
도 18은 MAPT R406W 보인자가 아밀로이드 병리 없이 증가된 CSF pT217/T217을 가지며 산발성 FTD는 pT181/T181을 감소시켰음을 보여준다. 모든 샘플(n=265)들을 x축에 CSF Aβ 42/40 비율, y축에 CSF 타우 측정값을 사용하여 사분면 분석하였다. CSF pT217/T217은 MAPT R406W 돌연변이 보인자에서 증가했다. (CSF Abeta 42/40 컷오프 = 0.086, CSF pT217/T217 컷오프 = 4.755. CSF pT217 절대 농도는 MAPT R406W 돌연변이 보인자를 분리하지 않는다. CSF pT181/T181은 산발성 FTD에서 감소된다. CSF pT181 절대 농도는 산발성 FTD를 분리하지 않는다. 총 타우는 어떤 그룹도 분리하지 않는다.
도 19는 MAPT R406W 보인자가 아밀로이드 병리 없이 pT217/T217을 증가시켰고 산발성 FTD가 pT181/T181을 감소시켰음을 보여준다. pT217/T217은 pT217 농도 단독 보다는 MAPT R406W 보인자를 더 잘 분리한다. pT181/T181은 pT181 농도 단독보다 MAPT R406W 및 P301L 보인자를 포함하지 않는 산발성 FTD를 더 잘 분리한다. 다양한 질병 코호트의 연령 - CSF 총 타우는 부분적으로 연령에 따라 다르다.
상세한 설명
중추신경계에서 신경섬유 엉킴으로의 타우 단백질 응집은 알츠하이머병(AD)을 포함한 특정 신경퇴행성 장애의 원인이 된다. 타우 불안정화 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았지만, 타우 단백질은 타우 응집체에서 과인산화된 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 타우병증을 진단하고, 치료 결정을 안내하고, 임상 시험을 위한 대상체를 선택하고, 특정 치료 처치의 임상 효능을 평가하기 위한, 특정 아미노산 잔기에서 타우 인산화를 정량화하는 방법의 용도를 포함한다. 본 발명의 다른 양상 및 반복을 아래에서 더욱 상세히 설명한다.
I. 정의
본 명세서의 설명이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어를 먼저 정의한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명의 실시형태들이 속하는 해당 분야의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기재된 것들과 유사하거나 변형되거나 균등한 많은 방법들 및 재료들은 본 발명의 실시형태들을 과도한 실험없이 실시함에 사용될 수 있으나, 본 명세서에는 바람직한 방법들 및 재료들이 기재되어 있다. 본 발명의 실시형태를 설명하고 청구함에 있어서, 다음의 용어는 아래에 설명된 정의에 따라 사용될 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "약"은 예를 들어 질량, 부피, 시간, 거리, 양 등을 비롯한(그러나 이에 제한되지 않음) 임의의 정량화 가능한 변수와 관련하여 일반적인 측정 기술 및 장비를 통해 발생할 수 있는 수치적 양의 변화를 의미한다. 또한, 실제 세계에서 사용되는 고체 및 액체 취급 절차를 고려할 때, 조성물을 제조하거나 방법 등을 수행하는 데 사용되는 성분의 제조, 공급원 또는 순도의 차이로 인해 발생할 수 있는 특정 부주의한 오류 및 변형이 있을 수 있다. "약"이라는 용어는 최대 ± 5%일 수 있지만 ± 4%, 3%, 2%, 1% 등일 수도 있는 이러한 변동도 포함한다. 용어 "약"에 의해 변형되든 아니든, 청구범위는 상기 양들에 대한 균등구성을 포함한다.
본원에 사용된 항체는 당업계에서 이해되는 완전한 항체, 즉 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 구성된 완전한 항체, 및 또한 항원 결합 영역을 갖는 임의의 항체-유사 분자를 의미하며, 항체 단편, Fab', Fab, F(ab')2, 단일 도메인 항체, Fv 및 단일 사슬 Fv를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 항체라는 용어는 또한 다클론 항체, 단클론 항체, 키메라 항체 및 인간화 항체를 지칭한다. 다양한 항체 기반 구조체 및 단편을 제조하고 사용하는 기술이 해당 분야에 잘 알려져 있다. 항체를 제조하고 특성화하기 위한 수단은 또한 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어 Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988 참조; 전체 내용이 참조로 본원에 포함됨).
본 명세서에 사용된 용어 "압타머"는 폴리뉴클레오티드, 일반적으로 생화학적 활성, 분자 인식 또는 결합 속성 양상에서 유용한 생물학적 활성을 갖는 RNA 또는 DNA를 의미한다. 일반적으로 압타머는 특정 에피토프(영역)에서 표적 분자에 결합하는 등의 분자 활성을 가지고 있다. 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 압타머는 시험관내 진화 방법에 의해 합성 및/또는 식별될 수 있다는 것이 일반적으로 받아들여지고 있다. 시험관 내 진화 방법을 포함하여 압타머를 제조하고 특성화하는 수단이 해당 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, US 7,939,313을 참고하며, 이 문헌은 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
"Aβ"라는 용어는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)이라고 불리는 더 큰 단백질의 카르복시 말단 영역에서 유래된 펩티드를 의미한다. APP를 인코딩하는 유전자는 염색체 21번에 위치한다. 독성 효과를 가질 수 있는 다양한 형태의 Aβ가 있다. Aβ 펩타이드는 일반적으로 37-43개 아미노산 서열 길이이지만 전체 크기를 변경하는 절단 및 변형이 있을 수 있다. 이는 용해성 및 불용성 구획, 단량체, 올리고머 및 응집 형태, 세포내 또는 세포외에서 발견될 수 있으며 다른 단백질 또는 분자와 복합체를 형성할 수 있다. Aβ의 부작용 또는 독성 효과는 위에 언급된 형태 중 일부 또는 전부뿐만 아니라 구체적으로 설명되지 않은 다른 형태로 인해 발생할 수 있다. 예를 들어, 이러한 두 가지 Aβ 이소형에는 Aβ40 및 Aβ42가 포함되며; Aβ42 이소형은 특히 원섬유형성 또는 불용성이며 질병 상태와 연관되어 있다. "Aβ"라는 용어는 일반적으로 개별 Aβ 종들을 구별하지 않고 다수의 Aβ 종을 지칭한다. 특정 Aβ 종들은 펩타이드 크기별로, 예를 들어, Aβ42, Aβ40, Aβ38 등으로 식별된다.
본 명세서에 사용된 용어 "Aβ42/Aβ40 값"은 대상체로부터 얻은 샘플 내 Aβ42의 양을 동일한 샘플 내 Aβ40의 양과 비교한 비율을 의미한다.
"Aβ 아밀로이드증"은 뇌에서 임상적으로 비정상적인 Aβ 침착으로 정의된다. Aβ 아밀로이드증이 있는 것으로 결정된 대상체는 본 명세서에서 "아밀로이드 양성"으로 지칭되는 반면, Aβ 아밀로이드증이 없는 것으로 결정된 대상체는 본 명세서에서 "아밀로이드 음성"으로 지칭된다. 해당 분야에서 받아들여지는 Aβ 아밀로이드증의 마커가 있다. 본 발명 당시, Aβ 아밀로이드증은 아밀로이드 영상 검사(예를 들어, PiB PET, 플루오르베타피르, 또는 당업계에 공지된 다른 영상 검사 방법)에 의해 직접적으로 측정되거나 또는 감소된 뇌척수액(CSF) Aβ42 또는 감소된 CSF Aβ42/40 비율에 의해 간접적으로 측정된다. [11C] 평균 피질 결합 전위(MCBP) 점수 > 0.18인 PIB-PET 영상은 Aβ 아밀로이드증의 지표이며, 면역침전 및 질량 분석법(IP/ MS))으로 측정시 뇌척수액(CSF) Aβ42 농도는 1 ng/ml이다. 대안적으로, PIB-PET에 의해 결정된 아밀로이드 양성 예측의 정확도를 최대화하는 CSF Aβ42/40에 대한 컷오프 비율이 사용될 수 있다. 이들 값 또는 당업계에 공지되어 있고/거나 실시예에 사용된 다른 값들을 단독으로 또는 조합하여 사용하여 Aβ 아밀로이드증을 임상적으로 확인할 수 있다. 예를 들어, Klunk W E 외, Ann Neurol 55(3) 2004, Fagan A M 외, Ann Neurol, 2006, 59(3), Patterson et. al, Annals of Neurology, 2015, 78(3): 439-453, or Johnson 외, J. Nuc. Med., 2013, 54(7): 1011-1013을 참고하며, 각각은 그 전체가 참고로 본 문서에 포함된다. Aβ 아밀로이드증이 있는 대상체는 증상이 있을 수도 있고 없을 수도 있고, 증상이 있는 대상체는 Aβ 아밀로이드증과 관련된 질병에 대한 임상 기준을 충족할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. Aβ 아밀로이드증과 관련된 증상의 비제한적인 예로는 인지 기능 손상, 행동 변화, 비정상적인 언어 기능, 감정 조절 장애, 발작, 치매, 손상된 신경계 구조 또는 기능이 있다. Aβ 아밀로이드증과 관련된 질병에는 알츠하이머병(AD), 뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA), 루이소체 치매 및 봉입체 근염이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. Aβ 아밀로이드증이 있는 대상체는 Aβ 아밀로이드증과 관련된 질병이 발생할 위험이 증가한다.
"Aβ 아밀로이드증의 임상 징후"는 당업계에 공지된 Aβ 침착의 척도를 지칭한다. Aβ 아밀로이드증의 임상 징후에는 아밀로이드 영상화(예를 들어 PiB PET, 플루오르베타피르 또는 당업계에 공지된 다른 영상화 방법) 또는 감소된 뇌척수액(CSF) Aβ42 또는 Aβ42/40 비율에 의해 식별된 Aβ 침착이 포함될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, Klunk WE 외, Ann Neurol 55(3) 2004 및 Fagan AM 외, Ann Neurol 59(3) 2006을 참고하며, 각각은 전체 내용이 참조로 포함된다. Aβ 아밀로이드증의 임상 징후에는 Aβ 대사 측정, 특히, 단독으로 또는 다른 Aβ 변이체(예: Aβ37, Aβ38, Aβ39, Aβ40 및/또는 전체 Aβ)의 대사 측정과 비교한 Aβ42 대사 측정도 포함될 수 있으며, 이는 미국 특허출원 일련 번호 14/366,831, 14/523,148 및 14/747,453에 설명되어 있고, 이들 각각은 그 전체 내용이 참고로 본 명세서에 포함된다. 추가 방법은 Albert 외, Alzheimer's & Dementia 2007 Vol. 7, pp. 170-179; McKhann 외, Alzheimer's & Dementia 2007 Vol. 7, pp. 263-269; and Sperling 외, Alzheimer's & Dementia 2007 Vol. 7, pp. 280-292에 설명되어 있으며, 이들 문헌 각각은 그 전체가 참조로 포함된다. 중요하게도, Aβ 아밀로이드증의 임상 징후가 있는 대상체는 Aβ 침착과 관련된 증상이 있을 수도 있고 없을 수도 있다. 그러나 Aβ 아밀로이드증의 임상 징후가 있는 대상체는 Aβ 아밀로이드증과 관련된 질병이 발생할 위험이 증가한다.
"아밀로이드 영상 검사 후보"는 임상의가 아밀로이드 영상 검사가 임상적으로 타당할 수 있는 개체로 식별한 대상체를 지칭한다. 비제한적인 예로서, 아밀로이드 영상 검사 후보자는 Aβ 아밀로이드증의 하나 이상의 임상 징후, 하나 이상의 Aβ 플라크 관련 증상, 하나 이상의 CAA 관련 증상 또는 이들의 조합을 갖는 대상체 일 수 있다. 임상의는 이러한 대상체의 임상 치료를 지시하기 위해 아밀로이드 영상 검사를 권장할 수 있다. 또 다른 비제한적인 예로서, 아밀로이드 영상 검사 후보자는 Aβ 아밀로이드증과 관련된 질병에 대한 임상 시험의 잠재적 참가자일 수 있다(대조군 대상체 또는 테스트 대상체).
"Aβ 플라크 관련 증상" 또는 "CAA 관련 증상"은 각각 아밀로이드 원섬유라 불리는 규칙적으로 정렬된 원섬유 응집체로 구성되는 아밀로이드 플라크 또는 CAA의 형성에 의해 유발되거나 이와 관련된 모든 증상을 지칭한다. 예시적인 Aβ 플라크 관련 증상에는 신경 변성, 인지 기능 손상, 기억 손상, 행동 변화, 감정 조절 장애, 발작, 신경계 구조 또는 기능 손상, 알츠하이머병 또는 CAA 발병 위험 증가 또는 악화 증가가 포함될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 신경 변성은 신경 구조의 변화(독성 단백질의 세포내 축적, 단백질 응집체 등과 같은 분자 변화 및 축삭이나 수상돌기의 모양 또는 길이 변화, 미엘린 수초 구성의 변화, 미엘린 수초의 소실 등), 뉴런 기능의 변화, 뉴런의 기능 소실, 뉴런의 사멸, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 인지 기능 손상에는 기억력, 주의력, 집중력, 언어, 추상적 사고, 창의성, 실행 기능, 계획 및 조직의 어려움이 포함될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 행동 변화에는 신체적 또는 언어적 공격성, 충동성, 억제 감소, 무관심, 시작 감소, 성격 변화, 알코올, 담배 또는 약물 남용 및 기타 중독 관련 행동이 포함될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 감정 조절장애에는 우울증, 불안, 조증, 과민성 및 감정 실금이 포함될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 발작에는 전신 강직성 간대 발작, 복합 부분 발작, 비간질성 심인성 발작이 포함될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 신경계 구조 또는 기능 손상에는 수두증, 파킨슨증, 수면 장애, 정신병, 균형 및 조정 장애가 포함될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 여기에는 단일마비, 반신마비, 사지마비, 운동실조, 발리스무스(Ballismus) 및 떨림과 같은 운동 장애가 포함될 수 있다. 여기에는 후각, 촉각, 미각, 시각 및 청각 감각을 포함한 감각 상실 또는 기능 장애도 포함될 수 있다. 또한, 여기에는 장 및 방광 기능 장애, 성기능 장애, 혈압 및 체온 조절 장애와 같은 자율신경계 장애가 포함될 수 있다. 마지막으로, 여기에는 성장 호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 황체형성 호르몬, 난포 자극 호르몬, 성선 자극 호르몬 방출 호르몬, 프로락틴, 및 기타 수많은 호르몬 및 조절제의 결핍 및 조절 장애와 같은 시상하부 및 뇌하수체 기능 장애로 인한 호르몬 장애가 포함될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 포유동물, 바람직하게는 인간을 지칭한다. 포유류에는 인간, 영장류, 가축, 설치류 및 애완동물이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 대상체는 의학적 캐어나 치료를 기다리고 있을 수도 있고, 의학적 캐어나 치료를 받고 있을 수도 있고, 의학적 캐어나 치료를 받았을 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "대조군 집단", "정상 집단" 또는 "건강한" 대상체로부터의 샘플은 타우병증 또는 Aβ 아밀로이드증 또는 정성적 또는 정량적 검사 결과에 근거하여 Aβ 아밀로이드증과 관련된 임상 질병(알츠하이머병을 포함하되 이에 제한되지 않음)이 없는 것으로 임상적으로 결정된 대상체 또는 대상체 그룹을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "혈액 샘플"은 혈액, 바람직하게는 말초(또는 순환) 혈액에서 유래된 생물학적 샘플을 지칭한다. 혈액 샘플은 전혈, 혈장 또는 혈청일 수 있지만 일반적으로 혈장이 선호된다.
본원에 사용된 용어 "이소형"은 단백질을 인코딩하는 mRNA의 선택적 스플라이싱, 단백질의 번역 후 변형, 단백질의 단백질분해 가공, 유전적 변이 및 체세포 재조합으로 인해 발생하는 동일한 단백질 변이체의 여러 다른 형태 중 임의의 것을 지칭한다. "이소형(isoform)"와 "변이체(variant)"라는 용어는 호환적으로 사용된다.
용어 "타우"는 MAPT 유전자(또는 이의 상동체)에 의해 인코딩된 복수의 이소형뿐만 아니라, 생체 내에서 C-말단이 절단되고, 생체 내에서 N-말단이 절단되고, 생체 내에서 번역 후 변형된, 또는 이들의 조합인 이의 종들을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "타우" 및 "타우 단백질" 및 "타우 종"은 상호교환적으로 사용될 수 있다. 인간, 비인간 영장류, 설치류, 어류, 소, 개구리, 염소 및 닭을 포함한(그러나 이에 제한되지 않음) 많은 동물에서 타우는 MAPT 유전자에 의해 인코딩된다. 유전자가 MAPT로 식별되지 않은 동물에서, 상동체는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 식별될 수 있다.
인간에는 MAPT의 엑손 2, 3, 10의 선택적 스플라이싱에 의해 생성되는 6개의 타우 이소형이 있다. 이러한 이소형의 길이 범위는 352 내지 441개 아미노산이다. 엑손 2와 3은 N-말단(N이라고 함)에 각각 29개 아미노산 삽입물을 인코딩하며, 전장 인간 타우 이소형에는 이러한 삽입물이 둘 다 있거나(2N) 삽입물이 하나이거나(1N) 삽입물이 없을(0N) 수 있다. 모든 전장 인간 타우 이소형은 또한 3개의 미세소관 결합 도메인(R이라 함) 반복을 가진다. C-말단에 엑손 10이 포함되면 엑손 10에 의해 인코딩되는 네 번째 미세소관 결합 도메인이 포함된다. 따라서 전장 인간 타우 이소형은 4개의 미세소관 결합 도메인 반복(엑손 10 포함: R1, R2, R3 및 R4) 또는 3개의 미세소관 결합 도메인 반복(엑손 10 제외: R1, R3, 및 R4)으로 구성될 수 있다. 인간 타우는 번역 후 변형될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 예를 들어, 타우가 인산화, 유비퀴틴화, 글리코실화 및 당화(glycate) 될 수 있다는 것이 해당 분야에 알려져 있다. 인간 타우는 또한 C-말단, N-말단, 또는 C-말단 및 N-말단에서 생체 내에서 단백질분해적으로 처리될 수도 있고 처리되지 않을 수도 있다. 따라서, 용어 "인간 타우"는 2N3R, 2N4R, 1N3R, 1N4R, 0N3R 및 0N4R 이소형뿐만 아니라 생체 내에서 C-말단이 절단되거나, 생체 내에서 N-말단이 절단되거나, 생체 내에서 번역 후 변형되거나 이들이 조합된 이들의 종을 포함한다. 타우를 안코딩하는 유전자의 선택적 스플라이싱은 다른 동물에서도 유사하게 발생한다.
본 명세서에 사용된 용어 "MTBR 타우"는 타우의 미세소관 결합 영역(MTBR)의 2개 이상의 아미노산(예를 들어, tau-441의 아미노산 244-368 등)을 포함하는 타우 단백질, 또는 복수의 타우 단백질을 지칭한다.
뇌의 타우 침착과 관련된 질병은 본원에서 "타우병증"으로 지칭된다. "타우 침착"이라는 용어는 신경섬유 엉킴, 신경망실(neuropil threads) 및 영양이영양성 신경돌기의 타우 응집체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 형태의 병리학적 타우 침착물을 포함한다. 당업계에 공지된 타우병증에는 진행성 핵상 마비(PSP), 권투 선수 치매, 만성 외상성 뇌병증, 전두측두엽 치매 및 17번 염색체와 연관된 파킨슨증, 리티코-보디그병, 괌 파킨슨-치매 복합증, 엉킴-우세성 치매, 신경교종 및 신경절세포종, 수막혈관종증, 아급성 경화성 범뇌염, 납 뇌병증, 결절성 경화증, 할러보든-스파츠병, 리포푸스증, 픽병, 피질기저핵 변성(CBD), 호은성 곡물 질병(AGD), 전두측두엽 변성(FTLD), 알츠하이머병(AD) 및 전두측두엽 치매(FTD)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
타우병증은 병리학적 타우 침착물에서 발견되는 타우 이소형들의 우세함에 의해 분류된다. 주로 3개의 MTBR을 갖는 타우로 구성된 타우 침착물을 갖는 타우병증을 "3R-타우병증"이라고 한다. 픽병은 3R-타우병증의 비제한적인 예이다. 명확히 하자면, 일부 3R-타우병증의 병리학적 타우 침착물은, 3R 이소형이 우세한, 3R과 4R 타우 이소형들의 혼합물일 수 있다. 알츠하이머 질병 환자의 뇌에 있는 세포내 신경섬유 엉킴 (즉, 타우 침착물)은 3R 및 4R 이소형 모두를 일반적으로 거의 동일한 양 포함하는 것으로 생각된다. 4개의 MTBR을 갖는 타우로 주로 구성된 타우 침착물을 갖는 타우병증은 "4R-타우병증"으로 지칭된다. PSP, CBD 및 AGD는 FTLD의 일부 형태와 마찬가지로 4R-타우병증의 비제한적인 예이다. 특히, 유전적으로 확인된 FTLD 사례, 예를 들어, 일부 V334M 및 R406W 돌연변이 보인자가 있는 일부 대상체들의 뇌에서 병리학적 타우 침착물은, 3R과 4R 이소형들이 혼합된 것을 보여준다.
타우병증의 임상 징후는 신경섬유 엉킴을 포함하는 (그러나 이에 제한되지 않음) 뇌의 타우 응집체일 수 있다. 뇌에서 타우 응집체를 검출 및 정량화하는 방법은 당업계에 공지이다(예를 들어, 타우 특이적 리간드, 예를 들어, [18F]THK5317, [18F]THK5351, [18F]AV1451, [11C]PBB3, [18F]MK-6240, [18F]RO-948, [18F]PI-2620, [18F]GTP1, [18F]PM-PBB3, 및 [18F]JNJ64349311, [18F]JNJ-067), 등을 사용하는 타우 PET).
본원에서 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 훈련되고 면허가 있는 전문가가 이를 필요로 하는 대상체에게 의료 서비스를 제공하는 것을 의미한다. 의료 서비스는 진단 검사, 치료적 치료 및/또는 예방 또는 방지 조치일 수 있다. 치료 및 예방 치료의 목적은 원하지 않는 생리학적 변화 또는 질병/장애를 예방하거나 늦추는 (약화시키는) 것이다. 치료 또는 예방 치료의 유익한 또는 원하는 임상적 결과들에는 증상들의 완화, 질병 정도의 감소, 질병의 안정화 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질병 진행의 지연 또는 저하, 질병 상태의 경감 또는 일시적 완화, 및 차도 (부분적이든 또는 전체적이든), 검출가능한지 또는 검출불가능한지 여부가 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 사람들은 이미 질병, 병태 또는 장애가 있는 사람들, 뿐만 아니라 질병, 병태 또는 장애에 걸리기 쉬운 사람들 또는 질병, 병태 또는 장애가 예방되어야 하는 사람들을 포함한다. 따라서, 치료를 필요로 하는 대상체는 임의의 질병 증상 또는 임상 징후를 가질 수도 있고 없을 수도 있다.
문구 "타우 요법"은 타우병증이 발병할 위험이 있는 대상체 또는 임상적으로 타우병증이 있는 것으로 진단된 대상체를 위해 고려되거나 함께 사용되는 임의의 영상화제, 치료제 및/또는 예방 또는 예방 조치를 총칭한다. 영상화제의 비제한적인 예는 기능적 영상화제(예: 플루오로데옥시글루코스 등) 및 분자 영상화제(예: 피츠버그 화합물 B, 플로베타벤, 플로르베타피르, 플루테메타몰, 방사성 표지된 타우 특이적 리간드, 방사성 핵종 표지 항체 등)를 포함한다. 치료제의 비제한적 예는 콜린에스테라제 억제제, N-메틸 D-아스파테이트(NMDA) 길항제, 항우울제(예: 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 비정형 항우울제, 아미노케톤, 선택적 세로토닌 및 노르에피네프 린 재흡수 억제제, 삼환계 항우울제 등), 감마-세크레타제 억제제, 베타-세크레타제 억제제, 항-Aβ 항체(이의 항원 결합 단편, 변이체 또는 유도체 포함), 항-타우 항체(이의 항원 결합 단편, 변이체 또는 유도체 포함), 줄 기 세포, 식이 보충제(예: 리튬 물, 리포산 함유 오메가-3 지방산, 장쇄 트리글리세리드, 제니스테인, 레스베라 트롤, 커큐민, 포도씨 추출물 등), 세로토닌 수용체 6의 길항제, p38알파 MAPK 억제제, 재조합 과립구 대식세포 집락 자극 인자, 수동 면역 요법, 활성 백신(예: CAD106, AF20513 등), 타우 단백질 응집 억제제(예: TRx0237, 메틸티오니뮴 클로라이드 등), 혈당 조절을 개선하기 위한 요법(예: 인슐린, 엑세나타이드, 리라글루티드 피오 글리타존 등), 항염증제, 포스포디에스테라제 9A 억제제, 시그마-1 수용체 작용제, 키나제 억제제, 포스파타제 활성화제, 포스파타제 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, CB1 및/또는 CB2 엔도칸나비노이드 수용체 부분 작용제, β-2 아드레날린 수용체 작용제, 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제, 5-HT2A 역 작용제, 알파-2c 아드레날린 수용체 길항제, 5-HT 1A 및 1D 수용체 작용제, 글루타미닐-펩티드 사이클로트랜스퍼라제 억제제, APP 생성의 선택적 억제제, 모노아민 산화효소 B 억제제, 글루타메이트 수용체 길항제, AMPA 수용체 작용제, 신경 성장 인자 자극제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 신경영양제, 무스카린성 M1 수용체 작용제, GABA 수용체 조절제, PPAR-감마 작용제, 미세소관 단백질 조절제, 칼슘 채널 차단제, 항고혈압제, 스타틴, 및 이들의 임의의 조합이 포함된다.
"Aβ 요법"이라는 문구는 Aβ 아밀로이드증 또는 AD가 발생할 위험이 있는 대상체, Aβ 아밀로이드증이 있는 것으로 진단된 대상체, 또는 AD가 있는 것으로 진단된 대상체에 대해 고려되거나 이들에 대해 사용되는 임의의 영상화제 또는 치료제를 총칭한다.
"평균에서 유의하게 벗어난"은 평균보다 1 표준편차 이상, 바람직하게는 1.3 표준편차 이상, 보다 바람직하게는 1.5 표준편차 이상, 훨씬 더 바람직하게는 2 표준편차 이상 높거나 낮은 값을 지칭한다.
II. 생물학적 샘플에서 타우 인산화 및 Aβ
측정
본 발명의 방법은 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플을 제공하는 단계, 타우 및/또는 Aβ를 단리하는 단계, 및 하나 이상의 아미노산 잔기 Aβ40, Aβ42 및 선택적으로 하나 이상의 단백질에서 타우 인산화를 측정하는 단계를 포함한다.
적합한 생물학적 샘플에는 대상체로부터 얻은 혈액 샘플 또는 뇌척수액(CSF) 샘플이 포함된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 인간 대상체는 의학적 캐어나 치료를 기다리고 있을 수도 있고, 의학적 캐어나 치료를 받고 있을 수도 있고, 의학적 캐어나 치료를 받았을 수도 있다. 다양한 실시형태에서, 인간 대상체는 건강한 대상체, 신경변성 질병이 발생할 위험이 있는 대상체, 신경변성 질병의 징후 및/또는 증상이 있는 대상체, 또는 신경변성 질병으로 진단된 대상체일 수 있다. 추가 실시형태에서, 신경퇴행성 질병은 타우병증일 수 있다. 구체적인 예에서, 타우병증은 알츠하이머병(AD), 진행성 핵상 마비(PSP), 피질기저핵 변성(CBD), 전두측두엽 변성(FTLD)일 수 있다. 다른 실시형태에서, 대상체는 실험 동물이다. 추가 실시형태에서, 대상체는 인간 타우 및 선택적으로 하나 이상의 추가 인간 단백질(예를 들어, 인간 Aβ, 인간 ApoE 등)을 발현하도록 유전자 조작된 실험 동물이다.
CSF는 내재형 CSF 카테터 유무에 관계없이 요추 천자에 의해 얻을 수 있다. 대상체로부터 동시에 수집된 여러 혈액 또는 CSF 샘플을 모을 수 있다. 혈액은 정맥 카테터를 사용하거나 사용하지 않고 정맥 천자하거나 천자침 (또는 이와 동등한 것)으로 채혈할 수 있다. 일단 수집되면, 혈액 또는 CSF 샘플은 당업계에 알려진 방법(예: 전체 세포 및 세포 파편을 제거하기 위한 원심분리, 분석 테스트 전에 표본을 안정화 및 보존하도록 고안된 첨가제 사용 등)에 따라 처리될 수 있다. 혈액 또는 CSF 샘플은 즉시 사용하거나 냉동 및 무기한 보관할 수 있다. 본원에 개시된 방법에서 사용하기 전에, 생물학적 샘플은 필요하거나 원하는 경우 프로테아제 억제제, 동위원소 표지된 내부 표준물질, 세제(들) 및 카오트로픽제(들)를 포함 및/또는 다른 분석물(예: 단백질 펩티드, 대사산물)을 고갈시키기 위해 변형되어 있을 수도 있다.
사용되는 샘플의 크기는 샘플 유형, 샘플을 얻은 대상체의 건강 상태, (타우 이외) 분석할 분석물에 따라 달라질 수 있고 달라질 것이다. CSF 샘플 부피는 약 0.01mL 내지 약 5mL, 또는 약 0.05mL 내지 약 5mL 일 수 있다. 특정 예에서, 샘플의 크기는 약 0.05 mL 내지 약 1 mL CSF일 수 있다. 혈장 샘플 부피는 약 0.01mL 내지 약 20mL일 수 있다.
동위원소-표지는 샘플 처리 전반에 걸친 변동성을 설명하며 선택적으로 절대 농도를 계산하기 위한 내부 표준으로 사용할 수 있다. 일반적으로 동위원소 표지된 내부 표준물질은 중요한 샘플 처리 전에 추가되며 필요한 경우 두 번 이상 추가할 수 있다.
여러 동위원소-표지된 내부 표준이 본원에 기재되어 있다. 하나 이상의 아미노산 잔기에 혼입된 무거운 동위원소 표지를 모두가 가지고 있다. 하나 이상의 전장 타우 및/또는 Aβ 이소형이 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 당업계에 공지된 번역 후 변형된 이소형 및/또는 펩티드 단편 또한 사용될 수 있다. 일반적으로 말해서, 혼입되어 있는 이러한 표지된 아미노산 잔기는 화학적 특성에 영향을 미치지 않으면서 펩타이드의 질량을 증가시켜야 하며, 동위원소 표지의 존재로 인한 질량 이동은 질량 분석법이 내인성 분석물 신호에서 내부 표준(IS)을 구별할 수 있도록 하기에 충분해야 한다. 본 명세서에서 보는 바와 같이, 적합한 무거운 동위원소 표지에는 2H, 13C, 및 15N이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 일반적으로 내부 표준의 약 1-10ng이면 충분하다.
본원에 사용된 단리된 타우 샘플은 타우를 포함하는 조성물을 의미하며, 여기서 타우는 대상체로부터 얻은 혈액 또는 뇌척수액(CSF)으로부터 정제되었다. 본 발명의 단리된 타우 샘플들에서, 타우는 혈액 또는 CSF로부터 부분적으로 또는 완전히 정제되었다. 혈액 또는 CSF로부터 타우를 정제하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 선택적 침전, 크기 배제 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피 및 친화성 정제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 적합한 방법은 혈액 또는 CSF로부터 인산화된 타우와 비인산화된 타우를 모두 농축시킨다.
그러므로, 본 발명의 방법은 하나 이상의 단백질이 샘플로부터 고갈되는 단계를 포함할 수 있다. 용어 "고갈"은 양이나 수가 감소하는 것을 의미한다. 따라서, 단백질이 고갈된 샘플은 원래 샘플의 양보다 측정 가능하게 적은 임의의 양의 단백질을 가질 수 있으며, 단백질의 양이 없는 것을 포함한다.
단백질(들)은 하나 이상의 단백질을 특이적으로 표적화하는 방법, 예를 들어, 친화도 고갈, 고체상 추출 또는 당업계에 공지된 다른 방법에 의해 샘플로부터 고갈될 수 있다. 단백질 또는 다수 단백질의 표적화 고갈은 해당 단백질의 하류 분석이 필요한 상황(예: 식별, 정량화, 번역 후 변형 분석 등)에서 사용할 수 있다. 예를 들어, Aβ 펩티드는 Aβ의 친화도 고갈 후에 적합한 에피토프-결합제를 사용하여 당업계에 공지된 방법에 의해 식별 및 정량될 수 있다. 또 다른 비제한적 예로서, 아포지단백질 E(ApoE) 상태는 ApoE의 친화도 고갈 및 ApoE 이소형의 식별 후 당업계에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 표적화 고갈은 또한 아포지단백질 J, 시누클레인, 용해성 아밀로이드 전구체 단백질, 알파-2 마크로글로불린, S100B, 미엘린 염기성 단백질, 인터루킨, TNF, TREM-2, TDP-43, YKL-40, VILIP-1, NFL, 프리온 단백질, pNFH 및 DJ-1을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 다른 단백질들을, 후속 분석을 위해 단리하기 위해 사용될 수도 있다.
일부 실시형태에서, 표적화 고갈은 친화도 고갈에 의해 발생할 수 있다. 친화도 고갈은 분자에 대한 특이적 결합 특성에 의해 샘플에서 관심 단백질을 고갈시키는 방법을 나타낸다. 일반적으로 분자는 비드, 수지, 조직 배양 플레이트 등과 같은 고체 지지체에 부착된 리간드(고정 리간드라 함)이다. 리간드-단백질 상호작용이 발생한 후에 고체 지지체에 리간드가 고정화될 수도 있다. 적합한 리간드에는 항체, 압타머 및 기타 에피토프 결합제가 포함된다. 이러한 분자는 또한 관심 있는 단백질을 선택적으로 흡착하는 폴리머 또는 기타 물질일 수 있다. 비 제한적인 예로서, 지방 옥세틸화 알코올로 치환된 폴리하이드록시메틸렌 (예: PHM-L LIPOSORB, Sigma Aldrich)을 사용하여 혈청으로부터 지단백질(ApoE 포함)을 선택적으로 흡착할 수 있다. 2가지 이상의 친화도 고갈제를 조합하여 다수의 단백질을 순차적으로 또는 동시에 고갈시킬 수 있다.
대안적으로, 단백질(들)은 더 일반적인 방법, 예를 들어 산, 유기 용매 또는 염을 사용한 한외여과 또는 단백질 침전에 의해 샘플에서 고갈될 수 있다. 일반적으로 말해서, 이러한 방법은 높은 존재량 및 고 분자량 단백질을 안정적으로 감소시키는 데 사용되며, 이는 차례로 저 분자량 및/또는 낮은 존재량의 단백질 및 펩티드(예: 타우, Aβ 등)를 농축시킨다.
일부 실시형태에서, 단백질은 샘플로부터 침전에 의해 고갈될 수 있다. 간단히 말해서, 침전은 침전제를 샘플에 추가하여 완전히 혼합하고, 샘플을 침전제와 함께 배양하여 단백질을 침전시키고, 침전된 단백질을 원심분리 또는 여과에 의해 분리하는 것을 포함한다. 생성된 상층액은 이후 하류 응용분야에서 사용될 수 있다. 필요한 시약의 양은 당업계에 공지된 방법에 의해 실험적으로 결정될 수 있다. 적합한 침전제는 과염소산, 트리클로로아세트산, 아세토니트릴, 메탄올 등을 포함한다. 한 예시적 실시형태에서, 단백질은 샘플로부터 산 침전에 의해 고갈된다. 추가 실시형태에서, 단백질은 과염소산을 사용한 산 침전에 의해 샘플로부터 고갈된다.
위의 접근법 중 하나 또는 둘 모두의 둘 이상의 방법을 조합하여 여러 단백질을 순차적으로 또는 동시에 고갈시킬 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 단백질이 선택적으로 고갈(표적화 고갈)된 후 높은 존재량/분자량의 단백질이 고갈될 수 있다. 대안적으로, 높은 존재량/분자량의 단백질이 먼저 고갈된 후 하나 이상의 단백질의 표적화 고갈이 후속될 수 있다. 또 다른 대안예에서, 높은 존재량 / 분자량의 단백질이 먼저 고갈된 다음, 하나 이상의 단백질들의 제1 라운드 표적화 고갈, 이후, 제1 라운드에서 표적화된 것 이외의 하나 이상의 다른 단백질(들)의 제2 라운드 표적화 고갈이 후속될 수 있다. 당업자는 그 외 반복을 쉽게 잘 알 것이다.
예시적 실시형태에서, 본 발명의 단리된 타우 샘플은 친화성 정제에 의해 혈액 또는 CSF로부터 정제된 타우를 포함한다. 친화도 정제는 고정 리간드에 대한 특이적 결합 특성에 의해 관심 단백질을 정제하는 방법을 지칭한다. 일반적으로 고정 리간드는 비드, 수지, 조직 배양 플레이트 등과 같은 고체 지지체에 부착된 리간드이다. 적합한 리간드는 인산화된 타우와 인산화되지 않은 타우 모두에 특이적으로 결합한다. 한 예에서, 적합한 리간드는 타우의 중간 도메인 내의 에피토프에 결합할 수 있다. 또 다른 예에서, 적합한 리간드는 타우의 N-말단 내, 바람직하게는 타우의 아미노산 1 내지 35 내에서 에피토프에 결합할 수 있다. 또 다른 예에서, 적합한 리간드는 타우의 MTBR 내의 에피토프에 결합할 수 있다. 또 다른 예에서, 적합한 리간드는 타우의 C-말단 내의 에피토프에 결합할 수 있다. 추가 실시형태에서, 타우는 2개 이상의 고정 리간드를 사용하여 혈액 또는 CSF로부터 친화도 정제될 수 있다. 한 예에서, 고정 리간드는 타우의 N-말단 내의 에피토프에 결합하고, 또 다른 고정 리간드는 타우의 중간 도메인 내의 에피토프에 결합한다. 또 다른 예에서, 고정 리간드는 타우의 MTBR 내의 에피토프에 결합하고, 또 다른 고정 리간드는 타우의 중간 도메인 내의 에피토프에 결합한다. 또 다른 예에서, 고정 리간드는 타우의 C-말단 내의 에피토프에 결합하고, 또 다른 고정 리간드는 타우의 중간 도메인 내의 에피토프에 결합한다. 또 다른 예에서, 고정 리간드는 타우의 C-말단 내의 에피토프에 결합하고, 또 다른 고정 리간드는 타우의 N-말단 내의 에피토프에 결합한다. 또 다른 예에서, 고정 리간드는 타우의 MTBR 내의 에피토프에 결합하고, 또 다른 고정 리간드는 타우의 N-말단 내의 에피토프에 결합한다. 또 다른 예에서, 고정 리간드는 타우의 MTBR 내의 에피토프에 결합하고, 또 다른 고정 리간드는 타우의 C-말단 내의 에피토프에 결합한다. 상기 각각의 실시형태에서, 리간드는 항체 또는 압타머일 수 있다.
각각의 상기 실시형태에서, 에피토프 결합제는 항체 또는 압타머를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 아밀로이드 베타에 특이적으로 결합하는 에피토프-결합제는 HJ5.1이고, 또는 HJ5.1과 동일한 에피토프에 결합 및/또는 HJ5.1을 경쟁적으로 억제하는 에피토프-결합제이다. 일부 실시형태에서, tau-441의 아미노산 1 - 103 내부의 에피토프에 특이적으로 결합하는 에피토프-결합제는 HJ8.5이고, 또는 HJ8.5와 동일한 에피토프에 결합 및/또는 HJ8.5를 경쟁적으로 억제하는 에피토프-결합제이다. 일부 실시형태에서, tau-441의 아미노산 104 - 221 내부의 에피토프에 특이적으로 결합하는 에피토프-결합제는 Tau1이고, 또는 Tau1과 동일한 에피토프에 결합 및/또는 Tau1을 경쟁적으로 억제하는 에피토프-결합제이다. 항체가 특이적으로 결합하는 에피토프를 식별하는 방법, 및 2개의 항체 사이의 경쟁적 억제를 평가하기 위한 분석법은 당업계에 공지되어 있다.
타우의 특정 아미노산(즉, "부위")의 인산화는 인산화된 타우(p-tau) 이소형을 생성한다. 본 발명의 방법은 타우의 하나 이상의 특정 아미노산에서의 인산화의 화학량론을 측정하는 수단을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본원의 방법은 T111, S113, T181, S199, S202, S208, T153, T175, T205, S214, T217, 및 T231로부터 선택된 하나 이상의 잔기에서 타우 인산화를 측정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원의 방법은 T111, T181, T153, 및 T217로부터 선택된 하나 이상의 잔기에서 타우 인산화를 측정하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본원의 방법은 T181, 및 T217로부터 선택된 하나 이상의 잔기에서 타우 인산화를 측정하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본원의 방법은 T217을 포함하는 하나 이상의 잔기에서 타우 인산화를 측정하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본원의 방법은 T181을 포함하는 하나 이상의 잔기에서 타우 인산화를 측정하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본원의 방법은 T181, 및 T217을 포함하는 둘 이상의 잔기에서 타우 인산화를 측정하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본원의 방법은 T181, 및 T217을 포함하는 셋 이상의 잔기에서 타우 인산화를 측정하는 단계를 포함한다.
출원인은 병렬 반응 모니터링(PRM)을 사용하여 타우 인산화 부위를 발견하고 단리된 타우 단백질에서 인산화 부위의 존재량을 초기에 정량화하는 매우 민감하고 특정한 질량 분석법(MS) 방법을 개발했다. 그러나, 본 발명은 타우의 부위 특이적 인산화를 정량적으로 평가하기 위한 어느 하나의 특정 방법에 제한되지 않는다. 적합한 방법은 단일 아미노산의 인산화 상태만 다른 타우 이소형을 구별하고, 서로 다른 아미노산에서 인산화된 p-타우 이소형을 구별하고, 총 타우의 전반적인 변화와 무관하게 특정 부위에서 발생하는 인산화의 변화를 정량화해야 한다. 총 타우의 전체적인 변화와 독립적으로 특정 부위에서 발생하는 인산화 화학양론의 변화를 정량화하는 다음과 같은 세 가지 접근법이 실시예에 자세히 설명되어 있다: 1) 동일한 서열을 공유하는 각 인산화 펩티드의 상대적 존재량을 추정하는 데 사용할 수 있는, 인산화 펩티드 이성질체 간의 상대적 비교; 2) 타우 단백질의 임의의 펩티드를 기준으로 하여 인산화된 펩티드를 정규화; 및 3) 내부 합성 표지 표준을 사용하여, 각각의 인산화된 펩티드 및 비인산화된 펩티드를 절대 정량(여기서 각각의 인산화된 펩티드에 대한 절대 정량 값은 타우 단백질의 임의의 펩티드에 대해 얻은 절대 정량 값으로 정규화됨). 세 가지 접근법 모두 각 부위의 상대적인 인산화 변화를 비교하기 위해 내부 정규화를 사용한다. 당업계에 공지된 다른 방법도 사용될 수 있다.
예시적 실시형태에서, 타우의 부위 특이적 인산화는 고해상도 질량 분석법에 의해 측정된다. 적합한 유형의 질량 분석기가 해당 분야에 알려져 있다. 여기에는 사중극자, 비행 시간법, 이온 트랩, Orbitrap은 물론, 다양한 유형의 질량 분석기를 하나의 아키텍처로 결합한 하이브리드 질량 분석기(예: ThermoFisher Scientific의 Orbitrap Fusion?? Tribrid?? 질량 분석기)가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. MS 분석 전에 단리된 타우 샘플을 추가 처리할 수 있다. 예를 들어, 타우는 단백질분해적으로 분해될 수 있다. 적합한 프로테아제에는 트립신, Lys-N, Lys-C 및 Arg-N이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 친화도 정제를 사용하여 단리된 타우 샘플을 생성하는 경우, 고정 리간드에서 타우를 용출한 후 또는 타우가 결합된 동안 분해가 발생할 수 있다. 하나 이상의 세정(clean-up) 단계 후, 분해된 타우 펩티드는 고해상도 질량 분석기와 연결된 액체 크로마토그래피 시스템에 의해 분리될 수 있다. 크로마토그래피 시스템은 원하는 LC-MS 패턴을 생성하기 위해 일상적인 실험을 통해 최적화될 수 있다. 다양한 LC-MS 기술을 사용하여 부위-특이적 타우 인산화를 정량적으로 분석할 수 있다. 비제한적인 예로는 선택 반응 모니터링, 병렬 반응 모니터링, 선택 이온 모니터링 및 데이터-독립적 획득이 포함된다. 위에서 언급한 바와 같이, 부위별 타우 인산화에 대한 모든 정량적 평가는 총 타우의 전체적인 변화를 설명해야 한다. 예시적인 실시형태에서, 실시예에 개략된 질량 분석 프로토콜이 사용된다.
본원에서 사용된 "총 타우"는 주어진 샘플의 모든 타우 이소형을 의미한다. 타우는 용해성 및 불용성 구획, 단량체 및 응집체 형태, 규칙적이거나 무질서한 구조, 세포내 및 세포외에서 발견될 수 있으며 다른 단백질 또는 분자와 복합체를 형성할 수 있다. 따라서 생물학적 샘플의 출처(예: 뇌 조직, CSF, 혈액 등)와 생물학적 샘플의 모든 하류 처리는 주어진 샘플의 타우 이소형 전체에 영향을 미칠 것이다.
총 타우는 변형되지 않은 타우 펩타이드의 존재량을 모니터링하여 측정할 수 있다. 각각의 인산화된 타우 부위에 대해, 관심 대상의 인산화된 펩타이드와 공통 아미노산 서열을 공유하는 타우 펩타이드를 우선적으로 사용하여 전체 타우 수준을 측정할 수 있지만, 타우 서열의 임의의 펩타이드가 사용될 수 있다. 타우 펩타이드 측정은 질량 분석법으로 수행할 수 있으며, 표지된 내부 표준을 참조로 사용하여 측정 정확도를 향상시킬 수 있다. 대안적으로, 총 타우는 면역분석법 또는 타우 농도를 정량화하는 다른 방법으로 측정할 수 있다.
III. ptau 및 Aβ 측정값의 사용
본 발명은 또한 질병을 진단하고, 병기를 결정하고, 주어진 질병 병기에 적합한 치료법을 선택하고, 주어진 치료 요법을 수정(예: 용량 변경, 다른 약물 또는 치료 양식으로 전환 등)하기 위해, 타우병증의 병리학적 특징 및/또는 임상 증상의 바이오마커로서 혈액 또는 CSF에서 ptau 및 Aβ 종(예를 들어, pT217/T217, pT181/T181 및 Aβ 42/40) 측정값의 용도를 포함한다. 병리학적 특징은 타우 병리학의 한 양상(예를 들어, 타우 침착의 양, 번역 후 변형의 존재/부재, 번역 후 변형의 양 등) 일 수 있다. 대안적으로, 또는 타우 침착에 추가하여, 병리학적 특징은 타우 독립적일 수 있다. 예를 들어, 타우병증이 알츠하이머병인 경우 뇌 또는 뇌 동맥에 아밀로이드 베타(Aβ)가 침착된다. 임상 증상은 임상적으로 검증된 도구(예: MMSE, CDR-SB 등)로 측정한 치매 또는 타우병증과 관련된 기타 임상 증상일 수 있다. 3R- 및 4R-타우병증에 대해 당업계에 공지된 다른 병리학적 특징 및 임상 증상의 바이오마커로서 혈액 또는 CSF에서 ptau 및 Aβ 종의 측정값을 사용하는 것도 고려된다. 유리하게는, pT217/T217, pT181/T181 및 Aβ 42/40을 비롯한(그러나 이에 제한되지 않음) ptau 및 Aβ 종은 질병 상태를 건강한 상태와 구분할 뿐만 아니라 다양한 타우병증을 구분한다.
따라서, 한 양상에서, 본 발명은 대상체에서 타우병증 관련 병리학을 측정하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플, 예컨대 혈액 샘플 또는 CSF 샘플에서 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종을 정량화하는 단계를 포함하며, 여기서 정량화된 ptau 및 Aβ 종의 양(들)은 대상체의 뇌에서 타우병증 관련 병리를 나타낸다. 타우병증은 3R-타우병증, 혼합형 3R/4R-타우병증, 또는 4R-타우병증일 수 있다. 질병 관련 병리는 타우 침착, 타우 번역 후 변형, 뇌 및/또는 뇌 동맥의 아밀로이드 플라크, 또는 당업계에 공지된 다른 병리학적 특징일 수 있다. 대상체는 타우병증의 임상 증상을 가질 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 바람직한 실시형태에서, 정량화된 하나 이상의 ptau 종은 pT217이다. 추가 실시형태에서, 정량화된 둘 이상의 ptau 종은 pT217 및 pT181이다. 추가 실시형태에서, 정량화된 Aβ 종은 Aβ 40 및 Aβ 42 종이다. 또 다른 실시형태에서, pT217/T217 및 Aβ 42/40 및 선택적으로 pT181/T181이 정량화된다. 추가 실시형태에서, 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값이 정량화된다.
다른 양상에서, 본 발명은 타우병증 증상이 있는 대상체를 진단하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플, 예를 들어, 혈액 샘플 또는 CSF 샘플에서 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종을 정량화하는 단계, 및 정량화된 ptau 및 Aβ 종이 타우병증의 임상적 징후 또는 증상을 갖지 않고 PET 영상화 및/또는 CSF에서 Aβ 42/40 측정에 의해 측정된 아밀로이드 음성인 대조군 집단에서 벗어나거나 3R-타우병증, 혼합 3R/4R-타우병증 또는 4R-타우병증으로 진단된 집단의 동일한 정량화된 ptau 및 Aβ 종과 유사하거나 여기에서 벗어나는 경우 타우병증을 진단하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 정량화된 하나 이상의 ptau 종은 pT217이다. 추가 실시형태에서, 정량화된 둘 이상의 ptau 종은 pT217 및 pT181이다. 추가 실시형태에서, 정량화된 Aβ 종은 Aβ 40 및 Aβ 42 종이다. 또 다른 실시형태에서, pT217/T217 및 Aβ 42/40 및 선택적으로 pT181/T181이 정량화된다. 추가 실시형태에서, 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값이 정량화된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 대상체에서 타우병증 질병 안정성을 측정하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 제1 생물학적 샘플, 그리고 다음으로 추후(예를 들어, 수 주, 수 개월 또는 수 년 후)에 동일한 대상체로부터 얻은 제2 생물학적 샘플에서 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종을 정량화하는 단계, 및 이들 샘플 간 정량화된 ptau와 Aβ 종 사이의 차이를 계산하는 단계를 포함하고, 여기서 제2 샘플에서 정량화된 ptau 종의 통계적으로 유의미한 증가는 질병 진행을 나타내고, 제2 샘플에서 정량화된 ptau 종의 통계적으로 유의미한 감소는 질병 개선을 나타내고, 변화 없음은 안정한 질병을 나타낸다. 타우병증은 3R-타우병증, 혼합형 3R/4R-타우병증, 또는 4R-타우병증일 수 있다. 대상체는 질병의 임상 증상이 있을 수도 있고 없을 수도 있으며, 타우 요법을 받을 수도 있고 받지 않을 수도 있다. 일부 예에서, 타우 요법은 제1 생물학적 샘플 수집과 제2 생물학적 샘플의 수집 사이의 기간에 대상체에게 1회 이상 투여되며, 질병 안정성의 측정값은 이러한 타우 요법의 유효성, 또는 유효성 없음을 나타낸다. 바람직한 실시형태에서, 정량화된 하나 이상의 ptau 종은 pT217이다. 추가 실시형태에서, 정량화된 둘 이상의 ptau 종은 pT217 및 pT181이다. 추가 실시형태에서, 정량화된 Aβ 종은 Aβ 40 및 Aβ 42 종이다. 또 다른 실시형태에서, pT217/T217 및 Aβ 42/40 및 선택적으로 pT181/T181이 정량화된다. 추가 실시형태에서, 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값이 정량화된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 타우병증이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플, 예를 들어, 혈액 샘플 또는 CSF 샘플에서 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종을 정량화하는 단계; 및 질병 관련 병리학 또는 임상 증상의 측정값을 개선하기 위해 대상체에게 타우 요법을 제공하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 평균보다 적어도 1 표준 편차, 바람직하게는 적어도 1.3 표준 편차, 보다 바람직하게는 적어도 1.5 표준 편차, 또는 훨씬 더 바람직하게는 적어도 2 표준 편차 만큼 높거나 낮은(즉, 각각 1σ, 1.3σ, 1.5σ 또는 1.5σ만큼 다름, 여기서 σ는 타우병증의 임상 징후나 증상이 없고 CSF에서 PET 영상 및/또는 Aβ42/40 측정으로 측정했을 때 아밀로이드 음성인 대조군 모집단에서 측정된 정규 분포에 의해 정의된 표준 편차임) 정량화된 ptau 종을 가진다. 임계값(예: 평균보다 적어도 1 표준 편차 높거나 낮음)을 사용하는 것 이외에도, 일부 실시형태에서는 평균보다 높거나 낮은 변화 정도를 대상체를 치료하는 기준으로 사용할 수 있다. 타우병증은 3R-타우병증, 혼합형 3R/4R-타우병증, 또는 4R-타우병증일 수 있다. 질병 관련 병리학의 측정은 PET 영상화로 측정된 타우 침착, 질량 분석법 또는 다른 적합한 방법으로 측정된 타우 번역 후 변형, PET 영상화로 측정된 뇌 또는 뇌 동맥 내 아밀로이드 플라크, CSF에서의 Aβ42/40에 의해 측정된 아밀로이드 플라크, 또는 당업계에 공지된 다른 병리학적 특징을 나타낸다. 임상 증상은 임상적으로 검증된 도구(예: MMSE, CDR-SB 등)에 의해 측정된 치매 또는 3R- 및 4R-타우병증에 대해 해당 분야에 공지된 다른 임상 증상일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 정량화된 하나 이상의 ptau 종은 pT217이다. 추가 실시형태에서, 정량화된 둘 이상의 ptau 종은 pT217 및 pT181이다. 추가 실시형태에서, 정량화된 Aβ 종은 Aβ 40 및 Aβ 42 종이다. 또 다른 실시형태에서, pT217/T217 및 Aβ 42/40 및 선택적으로 pT181/T181이 정량화된다. 추가 실시형태에서, 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값이 정량화된다. 많은 타우 요법은 특정 병태생리학적 변화를 목표로 한다. 예를 들어, Aβ 표적화 요법은 일반적으로 Aβ 생산을 감소시키거나, Aβ 응집을 길항하거나 뇌 Aβ 제거를 증가시키도록 고안되며; 타우 표적화 요법은 일반적으로 타우 인산화 패턴을 변경하거나, 타우 응집을 길항(타우의 일반적인 길항 작용 또는 특정 타우 이소형의 길항 작용)하거나, NFT 제거를 증가시키도록 고안되고; CNS 염증이나 뇌 인슐린 저항성을 줄이기 위한 다양한 치료법이 고안되는 등이다. 그러나 모든 타우병증이 동일한 병태생리학적 변화를 공유하는 것은 아니다. 따라서, 이러한 다양한 타우 요법의 효능은 3R-타우병증, 혼합 3R/4R-타우병증 또는 4R-타우병증을 갖는 것으로 정확하게 식별된 대상체에게 이들을 투여함으로써 개선될 수 있다.
타우 인산화 및 Aβ 종을 측정하는 적절한 생물학적 샘플 및 방법은 섹션 II에 설명되어 있으며, 그 내용은 본 섹션에 참고로 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 MAPT R406W 타우병증을 구별하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); 및 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값은 MAPT R406W 타우병증을 알츠하이머병 및 건강한 상태와 구별한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 MAPT R406W 타우병증을 구별하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); 및 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT217/T217 값의 증가 및 정상 Aβ 42/40 값은 MAPT R406W 타우병증을 건강한 상태와 구별한다. 한 양상에서, 계산된 변화(들)는 PET 영상화에 의해 측정된 바와 같이 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 대조군 집단에서의 평균으로부터 유의하게 벗어난다. "평균에서 유의하게 벗어난"은 평균보다 적어도 1 표준편차, 바람직하게는 적어도 1.3 표준편차 또는 더 바람직하게는 적어도 1.5 표준편차, 또는 훨씬 더 바람직하게는 적어도 2 표준편차 높거나 낮은 값(즉, 각각 1σ, 1.3σ, 1.5σ 또는 1.5σ)을 지칭하며, 여기서 σ는 PET 영상화로 측정한 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 대조군 집단에서 측정된 정규 분포에 의해 정의된 표준 편차이다. 임계값(예: 평균보다 적어도 1 표준 편차 높거나 낮음)을 사용하는 것 이외에도, 일부 실시형태에서는 평균보다 높거나 낮은 변화 정도를 대상체를 진단하기 위해 사용할 수 있다. 임상 진단을 받았거나 받지 않은 대상체로부터 샘플을 얻을 수 있다. 추가 실시형태에서, 대상체는 타우병증을 유발하는 것으로 알려진 유전자 돌연변이 중 하나를 보유할 수 있다. 대안적 실시형태에서, 대상체는 타우병증을 유발하는 것으로 알려진 유전자 돌연변이를 보유하지 않을 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 MAPT R406W 타우병증을 구별하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); 및 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT217/T217 값의 감소 및 Aβ 42/40 값의 증가는 MAPT R406W 타우병증을 AD와 구별한다. 한 양상에서, 계산된 변화(들)는 PET 영상화에 의해 측정된 바와 같이 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 대조군 집단에서의 평균으로부터 유의하게 벗어난다. "평균에서 유의하게 벗어난"은 평균보다 적어도 1 표준편차, 바람직하게는 적어도 1.3 표준편차 또는 더 바람직하게는 적어도 1.5 표준편차, 또는 훨씬 더 바람직하게는 적어도 2 표준편차 높거나 낮은 값(즉, 각각 1σ, 1.3σ, 1.5σ 또는 1.5σ)을 지칭하며, 여기서 σ는 PET 영상화로 측정한 뇌 아밀로이드 플라크가 있는 AD 집단에서 측정된 정규 분포에 의해 정의된 표준 편차이다. 임계값(예: 평균보다 적어도 1 표준 편차 높거나 낮음)을 사용하는 것 이외에도, 일부 실시형태에서는 평균보다 높거나 낮은 변화 정도를 대상체를 진단하기 위해 사용할 수 있다. 임상 진단을 받았거나 받지 않은 대상체로부터 샘플을 얻을 수 있다. 추가 실시형태에서, 대상체는 타우병증을 유발하는 것으로 알려진 유전자 돌연변이 중 하나를 보유할 수 있다. 대안적 실시형태에서, 대상체는 타우병증을 유발하는 것으로 알려진 유전자 돌연변이를 보유하지 않을 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 MAPT R406W 타우병증을 구별하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); 및 처리된 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT217/T217 x Aβ 42/40 값은 MAPT R406W 타우병증을 알츠하이머병, 4R-타우병증 및 건강한 상태와 구별한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 MAPT R406W 타우병증을 구별하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); 및 처리된 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT217/T217 x Aβ 42/40 값의 증가는 MAPT R406W 타우병증을 건강한 상태와 구별한다. 한 양상에서, 계산된 변화(들)는 PET 영상화에 의해 측정된 바와 같이 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 대조군 집단에서의 평균으로부터 유의하게 벗어난다. "평균에서 유의하게 벗어난"은 평균보다 적어도 1 표준편차, 바람직하게는 적어도 1.3 표준편차 또는 더 바람직하게는 적어도 1.5 표준편차, 또는 훨씬 더 바람직하게는 적어도 2 표준편차 높거나 낮은 값(즉, 각각 1σ, 1.3σ, 1.5σ 또는 1.5σ)을 지칭하며, 여기서 σ는 PET 영상화로 측정한 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 대조군 집단에서 측정된 정규 분포에 의해 정의된 표준 편차이다. 임계값(예: 평균보다 적어도 1 표준 편차 높거나 낮음)을 사용하는 것 이외에도, 일부 실시형태에서는 평균보다 높거나 낮은 변화 정도를 대상체를 진단하기 위해 사용할 수 있다. 임상 진단을 받았거나 받지 않은 대상체로부터 샘플을 얻을 수 있다. 추가 실시형태에서, 대상체는 타우병증을 유발하는 것으로 알려진 유전자 돌연변이 중 하나를 보유할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 MAPT R406W 타우병증을 구별하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); 및 처리된 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT217/T217 x Aβ 42/40 값의 증가는 MAPT R406W 타우병증을 AD와 구별한다. 한 양상에서, 계산된 변화(들)는 PET 영상화에 의해 측정된 바와 같이 뇌 아밀로이드 플라크가 있는 AD 집단에서의 평균으로부터 유의하게 벗어난다. "평균에서 유의하게 벗어난"은 평균보다 적어도 1 표준편차, 바람직하게는 적어도 1.3 표준편차 또는 더 바람직하게는 적어도 1.5 표준편차, 또는 훨씬 더 바람직하게는 적어도 2 표준편차 높거나 낮은 값(즉, 각각 1σ, 1.3σ, 1.5σ 또는 1.5σ)을 지칭하며, 여기서 σ는 PET 영상화로 측정한 뇌 아밀로이드 플라크가 있는 AD 집단에서 측정된 정규 분포에 의해 정의된 표준 편차이다. 임계값(예: 평균보다 적어도 1 표준 편차 높거나 낮음)을 사용하는 것 이외에도, 일부 실시형태에서는 평균보다 높거나 낮은 변화 정도를 대상체를 진단하기 위해 사용할 수 있다. 임상 진단을 받았거나 받지 않은 대상체로부터 샘플을 얻을 수 있다. 추가 실시형태에서, 대상체는 타우병증을 유발하는 것으로 알려진 유전자 돌연변이 중 하나를 보유할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 MAPT R406W 타우병증을 구별하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); 및 처리된 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT217/T217 x Aβ 42/40 값의 증가는 MAPT R406W 타우병증을 4R-타우병증과 구별한다. 한 양상에서, 계산된 변화(들)는 PET 영상화에 의해 측정된 바와 같이 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 4R-타우병증 집단에서의 평균으로부터 유의하게 벗어난다. "평균에서 유의하게 벗어난"은 평균보다 적어도 1 표준편차, 바람직하게는 적어도 1.3 표준편차 또는 더 바람직하게는 적어도 1.5 표준편차, 또는 훨씬 더 바람직하게는 적어도 2 표준편차 높거나 낮은 값(즉, 각각 1σ, 1.3σ, 1.5σ 또는 1.5σ)을 지칭하며, 여기서 σ는 PET 영상화로 측정한 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 4R-타우병증 집단에서 측정된 정규 분포에 의해 정의된 표준 편차이다. 임계값(예: 평균보다 적어도 1 표준 편차 높거나 낮음)을 사용하는 것 이외에도, 일부 실시형태에서는 평균보다 높거나 낮은 변화 정도를 대상체를 진단하기 위해 사용할 수 있다. 임상 진단을 받았거나 받지 않은 대상체로부터 샘플을 얻을 수 있다. 추가 실시형태에서, 대상체는 타우병증을 유발하는 것으로 알려진 유전자 돌연변이 중 하나를 보유할 수 있다.
또 다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 산발성 전두측두엽 치매(FTD)를 구별하는 방법을 포함하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 종이 농축됨); 및 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT181/T181 값은 산발성 FTD를 알츠하이머병, 기타 타우병증 및 건강한 상태와 구별한다.
또 다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 산발성 전두측두엽 치매(FTD)를 구별하는 방법을 포함하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 종이 농축됨); 및 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT181/T181 값의 감소는 산발성 FTD를 알츠하이머병과 구별한다. 한 양상에서, 계산된 변화(들)는 PET 영상화에 의해 측정된 바와 같이 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 대조군 집단에서의 평균으로부터 유의하게 벗어난다. "평균에서 유의하게 벗어난"은 평균보다 적어도 1 표준편차, 바람직하게는 적어도 1.3 표준편차 또는 더 바람직하게는 적어도 1.5 표준편차, 또는 훨씬 더 바람직하게는 적어도 2 표준편차 높거나 낮은 값(즉, 각각 1σ, 1.3σ, 1.5σ 또는 1.5σ)을 지칭하며, 여기서 σ는 PET 영상화로 측정한 뇌 아밀로이드 플라크가 있는 AD 집단에서 측정된 정규 분포에 의해 정의된 표준 편차이다. 임계값(예: 평균보다 적어도 1 표준 편차 높거나 낮음)을 사용하는 것 이외에도, 일부 실시형태에서는 평균보다 높거나 낮은 변화 정도를 대상체를 진단하기 위해 사용할 수 있다. 임상 진단을 받았거나 받지 않은 대상체로부터 샘플을 얻을 수 있다. 추가 실시형태에서, 대상체는 타우병증을 유발하는 것으로 알려진 유전자 돌연변이 중 하나를 보유할 수 있다. 대안적 실시형태에서, 대상체는 타우병증을 유발하는 것으로 알려진 유전자 돌연변이를 보유하지 않을 수 있다.
또 다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 산발성 전두측두엽 치매(FTD)를 구별하는 방법을 포함하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 종이 농축됨); 및 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT181/T181 값의 감소는 산발성 FTD를 건강한 상태와 구별한다. 한 양상에서, 계산된 변화(들)는 PET 영상화에 의해 측정된 바와 같이 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 대조군 집단에서의 평균으로부터 유의하게 벗어난다. "평균에서 유의하게 벗어난"은 평균보다 적어도 1 표준편차, 바람직하게는 적어도 1.3 표준편차 또는 더 바람직하게는 적어도 1.5 표준편차, 또는 훨씬 더 바람직하게는 적어도 2 표준편차 높거나 낮은 값(즉, 각각 1σ, 1.3σ, 1.5σ 또는 1.5σ)을 지칭하며, 여기서 σ는 PET 영상화로 측정한 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 대조군 집단에서 측정된 정규 분포에 의해 정의된 표준 편차이다. 임계값(예: 평균보다 적어도 1 표준 편차 높거나 낮음)을 사용하는 것 이외에도, 일부 실시형태에서는 평균보다 높거나 낮은 변화 정도를 대상체를 진단하기 위해 사용할 수 있다. 임상 진단을 받았거나 받지 않은 대상체로부터 샘플을 얻을 수 있다. 추가 실시형태에서, 대상체는 타우병증을 유발하는 것으로 알려진 유전자 돌연변이 중 하나를 보유할 수 있다. 대안적 실시형태에서, 대상체는 타우병증을 유발하는 것으로 알려진 유전자 돌연변이를 보유하지 않을 수 있다.
또 다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 산발성 전두측두엽 치매(FTD)를 구별하는 방법을 포함하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 종이 농축됨); 및 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT181/T181 값의 감소는 산발성 FTD를 건강한 상태와 구별한다. 한 양상에서, 계산된 변화(들)는 PET 영상화에 의해 측정된 바와 같이 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 비-산발성 FTD 타우병증 집단에서의 평균으로부터 유의하게 벗어난다. "평균에서 유의하게 벗어난"은 평균보다 적어도 1 표준편차, 바람직하게는 적어도 1.3 표준편차 또는 더 바람직하게는 적어도 1.5 표준편차, 또는 훨씬 더 바람직하게는 적어도 2 표준편차 높거나 낮은 값(즉, 각각 1σ, 1.3σ, 1.5σ 또는 1.5σ)을 지칭하며, 여기서 σ는 PET 영상화로 측정한 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 비-산발성 FTD 타우병증 집단에서 측정된 정규 분포에 의해 정의된 표준 편차이다. 임계값(예: 평균보다 적어도 1 표준 편차 높거나 낮음)을 사용하는 것 이외에도, 일부 실시형태에서는 평균보다 높거나 낮은 변화 정도를 대상체를 진단하기 위해 사용할 수 있다. 임상 진단을 받았거나 받지 않은 대상체로부터 샘플을 얻을 수 있다. 추가 실시형태에서, 대상체는 타우병증을 유발하는 것으로 알려진 유전자 돌연변이 중 하나를 보유할 수 있다. 대안적 실시형태에서, 대상체는 타우병증을 유발하는 것으로 알려진 유전자 돌연변이를 보유하거나 보유하지 않을 수 있다.
또 다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 MAPT R406W 타우병증 질병 진행을 측정하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 처리된 제1 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고(여기서 제1 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨) 이러한 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 제1 샘플 이후(예를 들어, 수 일, 수 주, 수 개월)에 대상체로부터 얻은 처리된 제2 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 제2 CSF 또는 혈액 샘플에는 동일한 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); 및 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및 제2 샘플과 제1 샘플에서의 정량화된 pT217/T217 값과 Aβ 42/40 값 사이의 차이를 계산하는 단계를 포함하고, 여기서 제2 샘플에서의 정량화된 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값의 통계적으로 유의한 차이는 대상체의 질병 진행을 나타낸다.
또 다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 MAPT R406W 타우병증 질병 진행을 측정하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 처리된 제1 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고(여기서 제1 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨) 이러한 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 제1 샘플 이후(예를 들어, 수 일, 수 주, 수 개월)에 대상체로부터 얻은 처리된 제2 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 제2 CSF 또는 혈액 샘플에는 동일한 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); 및 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및 제2 샘플과 제1 샘플에서의 정량화된 pT217/T217 값과 Aβ 42/40 값 사이의 차이를 계산하는 단계를 포함하고, 여기서 제2 샘플에서의 정량화된 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값의 통계적으로 유의한 차이 없음은 대상체 질병의 안정성을 나타낸다.
또 다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 MAPT R406W 타우병증 질병 진행을 측정하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 처리된 제1 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고(여기서 제1 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨) 이러한 처리된 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 제1 샘플 이후(예를 들어, 수 일, 수 주, 수 개월)에 대상체로부터 얻은 처리된 제2 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 제2 CSF 또는 혈액 샘플에는 동일한 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); 및 처리된 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및 제2 샘플과 제1 샘플에서의 정량화된 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값 사이의 차이를 계산하는 단계를 포함하고, 여기서 제2 샘플에서의 정량화된 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값의 통계적으로 유의한 차이는 대상체의 질병 진행을 나타낸다.
또 다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 MAPT R406W 타우병증 질병 진행을 측정하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 처리된 제1 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고(여기서 제1 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨) 이러한 처리된 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 제1 샘플 이후(예를 들어, 수 일, 수 주, 수 개월)에 대상체로부터 얻은 처리된 제2 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 제2 CSF 또는 혈액 샘플에는 동일한 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); 및 처리된 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및 제2 샘플과 제1 샘플에서의 정량화된 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값 사이의 차이를 계산하는 단계를 포함하고, 여기서 제2 샘플에서의 정량화된 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값의 통계적으로 유의한 차이 없음는 대상체 질병의 안정성을 나타낸다.
또 다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 산발성 전두측두엽 치매(FTD) 질병 진행을 측정하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 처리된 제1 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 제1 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 종이 농축됨); 및 이러한 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계; 제1 샘플 이후(예를 들어, 수 일, 수 주, 수 개월 후)에 대상체로부터 얻은 처리된 제2 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 제2 CSF 또는 혈액 샘플에는 동일한 ptau 종이 농축됨); 및 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계; 및 제2 샘플과 제1 샘플에서의 정량화된 pT181/T181 값 사이의 차이를 계산하는 단계를 포함하고, 여기서 제2 샘플에서의 정량화된 복합 pT181/T181 값의 통계적으로 유의한 차이는 대상체의 질병 진행을 나타낸다.
또 다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 산발성 전두측두엽 치매(FTD) 질병 진행을 측정하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 처리된 제1 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 제1 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 종이 농축됨); 및 이러한 처리된 샘플에서 복합 pT181/T181 값을 정량화하는 단계; 제1 샘플 이후(예를 들어, 수 일, 수 주, 수 개월 후)에 대상체로부터 얻은 처리된 제2 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 제2 CSF 또는 혈액 샘플에는 동일한 ptau 종이 농축됨); 및 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계; 및 제2 샘플과 제1 샘플에서의 정량화된 pT181/T181 값 사이의 차이를 계산하는 단계를 포함하고, 여기서 제2 샘플에서의 정량화된 pT181/T181 값의 통계적으로 유의한 차이 없음은 대상체 질병의 안정성을 나타낸다.
선택적으로 총 타우의 측정값과 함께 부위-특이적 타우 인산화 및 Aβ 종의 측정값을 사용하는 것에 대안적으로 또는 이에 부가적으로, 임의의 상기 실시형태에서, 측정된 인산화 수준(들)으로부터 계산된 비율, 또는 측정된 인산화 수준(들) 및 총 타우로부터 계산된 비율이 사용될 수 있다. 두 가지 접근 방식 모두 실시예에 자세히 설명되어 있다. 비율 이외의 수학 연산도 사용할 수 있다. 예를 들어, 실시예들은 다양한 통계 모델(예를 들어, 선형 회귀, LME 곡선, LOESS 곡선 등)에서의 다른 공지된 바이오마커(예를 들어, MAPT 상태, APOE ε4 상태, 나이, 성별, 인지 검사 점수, 기능 검사 점수 등)와 함께 부위-특이적 타우 인산화 값을 사용한다. 측정값의 선택과 수학적 연산의 선택은 해당 방법의 특이성을 최대화하도록 최적화될 수 있다. 예를 들어, 진단 정확도는 ROC 곡선하 면적으로 평가될 수 있으며 일부 실시형태에서는 0.7 이상의 ROC AUC 값이 임계값(예를 들어, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95 등)으로 설정된다.
인간의 뇌 아밀로이드 플라크는 아밀로이드 양전자 방출 단층촬영(PET)으로 일상적으로 측정된다. 예를 들어, "피질 Aβ 플라크의 11C-피츠버그 화합물 B(PiB) PET 영상화"는 일반적으로 Aβ 플라크 병리를 검출하는 데 사용된다. 피질 PiB-PET의 표준 섭취량 비율(SUVR)은 중요한 피질 Aβ 플라크를 확실하게 식별하며 이를 사용하여 대상체를 PIB 양성(SUVR ≥ 1.25) 또는 음성(SUVR < 1.25)으로 분류한다. 따라서, 상기 실시형태에서, PET 영상화에 의해 측정된 바와 같이 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 대조군 집단은 피질 PiB-PET SUVR < 1.25를 갖는 대상체 집단을 지칭할 수 있다. PiB 결합에 관한 다른 값(예: 평균 피질 결합 잠재력) 또는 피질 영역 이외의 관심 영역 분석을 사용하여 대상체를 PIB 양성 또는 음성으로 분류할 수도 있다. 다른 PET 영상화제도 사용될 수 있다.
또 다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); (b) 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및 (c) 타우 병리학을 변경하기 위해 대상체에게 치료제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체의 처리된 CSF 또는 혈액 샘플은 약 1.5σ 이상 만큼 상이한 정량화된 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 가지며, 여기서 σ는 타우병증의 임상적 징후 또는 증상이 없고 PET 영상화에 의해 측정된 아밀로이드 음성인 대조 집단에서 측정된 정규 분포에 의해 정의되는 표준 편차이고, 여기서 정량화된 pT217/T217 값의 양은 대상체 뇌에서의 타우 병증을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 타우 병리를 변경하기 위해 대상체에게 치료제를 투여하는 단계는 정량화된 ptau 종의 양을 변경 또는 안정화시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 치료는 콜린에스테라제 억제제, N-메틸 D-아스파르트산염(NMDA) 길항제, 항우울제(예: 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 비정형 항우울제, 아미노케톤, 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제, 삼환계 항우울제 등), 감마-분비효소 억제제, 베타-분비효소 억제제, 항-Aβ 항체(이의 항원 결합 단편, 변이체 또는 유도체 포함), 항-타우 항체(이의 항원 결합 단편, 변이체 또는 유도체 포함), 항-TREM2 항체(이의 항원 결합 단편, 변이체 또는 유도체, TREM2 작용제, 줄기 세포, 식이 보충제(예: 리튬 물, 리포산이 포함된 오메가-3 지방산, 장쇄 트리글리세리드, 제니스테인, 레스베라트롤, 커큐민, 및 포도씨 추출물 등), 세로토닌 수용체 6의 길항제, p38알파 MAPK 억제제, 재조합 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 수동 면역요법, 활성 백신(예: CAD106, AF20513 등), 타우 단백질 응집 억제제(예: TRx0237, 메틸티오니뮴 클로라이드 등), 혈당 조절을 개선하는 치료제(예: 인슐린, 엑세나타이드, 리라글루타이드 피오글리타존 등), 항염증제, 포스포디에스테라제 9A 억제제, 시그마-1 수용체 작용제, 키나제 억제제, 포스파타제 활성화제, 포스파타제 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, CB1 및/또는 CB2 엔도카나비노이드 수용체 부분 작용제, β-2 아드레날린 수용체 작용제, 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제, 5-HT2A 역작용제, 알파-2c 아드레날린 수용체 길항제, 5-HT 1A 및 1D 수용체 작용제, 글루타미닐-펩티드 사이클로트랜스퍼라제 억제제, APP 생성의 선택적 억제제, 모노아민 산화효소 B 억제제, 글루타메이트 수용체 길항제, AMPA 수용체 작용제, 신경 성장 인자 자극제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 신경 영양제, 무스카린성 M1 수용체 작용제, GABA 수용체 조절제, PPAR-감마 작용제, 미세소관 단백질 조절제, 칼슘 채널 차단제, 항고혈압제, 스타틴 및 이들의 조합을 포함하는 약학 조성물이다. 예시적 실시형태에서, 약학 조성물은 키나제 억제제를 포함할 수 있다. 적합한 키나제 억제제는 TAOK(thousand-and-one amino acid kinase), CDK, GSK-3β, MARK, CDK5 또는 Fyn을 억제할 수 있다. 또 다른 예시적 실시형태에서, 약학 조성물은 포스파타제 활성화제를 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 포스파타제 활성화제는 단백질 포스파타제 2A의 활성을 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료제는 타우 인산화 패턴을 변경하거나, 타우 응집을 길항하거나, 또는 병리학적 타우 이소형 및/또는 응집체의 제거를 증가시키는 활성 약학 성분을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 타우 표적화 요법을 포함하는 약학 조성물이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 항-Aβ 항체, 항-타우 항체, 항-TREM2 항체, TREM2 작용제, 감마-세크레타제 억제제, 베타-세크레타제 억제제, 키나제 억제제, 포스파타제 활성화제, 백신 또는 타우 단백질 응집 억제제이다. 한 실시형태에서, 건강한 대조군에 비해 pT217/T217 값 및 정상 Aβ 42/40 값은 대상체가 MAPT R406W 요법으로 치료된다는 것을 나타낸다. 또 다른 실시형태에서, AD 집단에 비해 pT217/T217 값의 감소 및 Aβ 42/40 값의 증가는 대상체가 MAPT R406W 요법 또는 타우 요법으로 치료된다는 것을 나타낸다. 또 다른 실시형태에서, MAPT R406W 집단에 비해 pT217/T217 값의 증가 및 Aβ 42/40 값의 감소는 대상체가 AD 요법으로 치료된다는 것을 나타낸다. 또 다른 실시형태에서, 대조군 집단 또는 AD 집단에 비해 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값의 증가는 대상체가 타우 요법으로 치료된다는 것을 나타낸다.
또 다른 특정 실시형태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); (b) 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계; 및 (c) 타우 병리학을 변경하기 위해 대상체에게 치료제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체의 처리된 CSF 또는 혈액 샘플은 약 1.5σ 이상 만큼 상이한 정량화된 MTBR 타우 종, 또는 정량화된 MTBR 타우 종의 비율을 가지며, 여기서 σ는 타우병증의 임상적 징후 또는 증상이 없고 PET 영상화에 의해 측정된 아밀로이드 음성인 대조 집단에서 측정된 정규 분포에 의해 정의되는 표준 편차이고, 여기서 정량화된 ptau 종의 양은 대상체 뇌에서의 타우 병증을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 타우 병리를 변경하기 위해 대상체에게 치료제를 투여하는 단계는 ptau 종의 양을 변경 또는 안정화시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 치료는 콜린에스테라제 억제제, N-메틸 D-아스파르트산염(NMDA) 길항제, 항우울제(예: 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 비정형 항우울제, 아미노케톤, 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제, 삼환계 항우울제 등), 감마-분비효소 억제제, 베타-분비효소 억제제, 항-Aβ 항체(이의 항원 결합 단편, 변이체 또는 유도체 포함), 항-타우 항체(이의 항원 결합 단편, 변이체 또는 유도체 포함), 항-TREM2 항체(이의 항원 결합 단편, 변이체 또는 유도체, TREM2 작용제, 줄기 세포, 식이 보충제(예: 리튬 물, 리포산이 포함된 오메가-3 지방산, 장쇄 트리글리세리드, 제니스테인, 레스베라트롤, 커큐민, 및 포도씨 추출물 등), 세로토닌 수용체 6의 길항제, p38알파 MAPK 억제제, 재조합 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 수동 면역요법, 활성 백신(예: CAD106, AF20513 등), 타우 단백질 응집 억제제(예: TRx0237, 메틸티오니뮴 클로라이드 등), 혈당 조절을 개선하는 치료제(예: 인슐린, 엑세나타이드, 리라글루타이드 피오글리타존 등), 항염증제, 포스포디에스테라제 9A 억제제, 시그마-1 수용체 작용제, 키나제 억제제, 포스파타제 활성화제, 포스파타제 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, CB1 및/또는 CB2 엔도카나비노이드 수용체 부분 작용제, β-2 아드레날린 수용체 작용제, 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제, 5-HT2A 역작용제, 알파-2c 아드레날린 수용체 길항제, 5-HT 1A 및 1D 수용체 작용제, 글루타미닐-펩티드 사이클로트랜스퍼라제 억제제, APP 생성의 선택적 억제제, 모노아민 산화효소 B 억제제, 글루타메이트 수용체 길항제, AMPA 수용체 작용제, 신경 성장 인자 자극제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 신경 영양제, 무스카린성 M1 수용체 작용제, GABA 수용체 조절제, PPAR-감마 작용제, 미세소관 단백질 조절제, 칼슘 채널 차단제, 항고혈압제, 스타틴 및 이들의 조합을 포함하는 약학 조성물이다. 예시적 실시형태에서, 약학 조성물은 키나제 억제제를 포함할 수 있다. 적합한 키나제 억제제는 TAOK(thousand-and-one amino acid kinase), CDK, GSK-3β, MARK, CDK5 또는 Fyn을 억제할 수 있다. 또 다른 예시적 실시형태에서, 약학 조성물은 포스파타제 활성화제를 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 포스파타제 활성화제는 단백질 포스파타제 2A의 활성을 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료제는 타우 인산화 패턴을 변경하거나, 타우 응집을 길항하거나, 또는 병리학적 타우 이소형 및/또는 응집체의 제거를 증가시키는 활성 약학 성분을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 타우 표적화 요법을 포함하는 약학 조성물이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 항-Aβ 항체, 항-타우 항체, 항-TREM2 항체, TREM2 작용제, 감마-세크레타제 억제제, 베타-세크레타제 억제제, 키나제 억제제, 포스파타제 활성화제, 백신 또는 타우 단백질 응집 억제제이다. 한 실시형태에서, 건강한 대조군에 비해 pT181/T181 값의 감소는 대상체가 산발성 FTD 요법 또는 타우 요법으로 치료된다는 것을 의미한다.
상기 실시형태 각각에서, 약학 조성물은 영상화제를 포함할 수 있다. 영상화제의 비제한적인 예는 기능적 영상화제(예: 플루오로데옥시글루코스 등) 및 분자 영상화제(예: 피츠버그 화합물 B, 플로베타벤, 플로르베타피르, 플루테메타몰, 방사성 핵종 표지 항체 등)를 포함한다.
상기 실시형태 각각에서, 상기 방법은 pT205/T205, pT208/T208, pT111/T111, pT153/T153, 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상을 정량화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
IV. 임상 시험
본 발명의 또 다른 양상은, 임상 시험에 대한 다른 모든 기준이 충족된 경우 대상체를 임상 시험, 특히 Aβ 또는 타우 요법에 대한 임상 시험 대상으로 선택하는 방법이다. 한 실시형태에서, 대상체를 임상 시험 대상으로 선택하는 방법은 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); (b) 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및 (c) pT217/T217 값이 증가되고 Aβ 42/40 값이 건강한 대조군 집단과 거의 동일하고 대상체가 PET 영상화로 측정하여 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 경우 대상체를 MAPT R406W 타우병증에 대한 임상 시험 대상으로 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 대상체를 임상 시험 대상으로 선택하는 방법은 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); (b) 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및 (c) pT217/T217 값이 증가되고 Aβ 42/40 값이 건강한 대조군 집단과 거의 동일하고 대상체가 PET 영상화로 측정하여 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 경우 대상체를 AD(또는 Aβ 요법)에 대한 임상 시험 대상에서 제외하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 임상 시험에 대한 다른 모든 기준이 충족된 경우 대상체를 임상 시험, 특히 Aβ 또는 타우 요법에 대한 임상 시험 대상으로 선택하는 방법이다. 한 실시형태에서, 대상체를 임상 시험 대상으로 선택하는 방법은 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); (b) 처리된 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및 (c) 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값이 건강한 대조군 집단에 비해 증가되는 경우 대상체를 MAPT R406W 타우병증에 대한 임상 시험 대상으로 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 대상체를 임상 시험 대상으로 선택하는 방법은 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); (b) 처리된 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및 (c) 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값이 AD 집단에 비해 증가되는 경우 대상체를 AD에 대한 임상 시험 대상에서 제외하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 임상 시험에 대한 다른 모든 기준이 충족된 경우 대상체를 임상 시험, 특히 Aβ 또는 타우 요법에 대한 임상 시험 대상으로 선택하는 방법이다. 한 실시형태에서, 대상체를 임상 시험 대상으로 선택하는 방법은 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau가 농축됨); (b) 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계; 및 (c) pT181/T181 값이 건강한 대조군 집단에 비해 감소되는 경우 대상체를 산발성 FTD 요법에 대한 임상 시험 대상으로 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 대상체를 임상 시험 대상으로 선택하는 방법은 (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계(여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축됨); (b) 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계; 및 (c) 복합 pT181/T181 값이 AD 집단에 비해 감소되는 경우 대상체를 AD에 대한 임상 시험 대상에서 제외하는 단계를 포함할 수 있다. "PET 영상화로 측정하여 뇌 아밀로이드 플라크가 없는 대조군 집단"이라는 문구는 섹션 III에 정의되어 있다.
선택적으로 총 타우의 측정값과 함께 부위-특이적 타우 인산화의 측정값을 사용하는 것에 대안적으로 또는 부가적으로, 임의의 상기 실시형태에서, 측정된 인산화 수준(들)으로부터 계산된 비율, 또는 측정된 인산화 수준(들) 및 총 타우로부터 계산된 비율이 사용될 수 있다. 측정된 인산화 수준으로부터 계산된 비율은 pT181과 pT205, pT217과 pT205, 또는 pT181과 pT217 사이의 비율일 수 있다. 측정된 인산화 수준과 총 타우로부터 계산된 비율은 pT181과 총 타우, p-T205와 총 타우, 또는 pT217과 총 타우 사이의 비율일 수 있다. 비율 이외의 수학 연산도 사용할 수 있다. 예를 들어, 실시예들은 다양한 통계 모델(예를 들어, 선형 회귀, LME 곡선, LOESS 곡선 등)에서의 다른 공지된 바이오마커(예를 들어, APOE ε4 상태, 나이, 성별, 인지 검사 점수, 기능 검사 점수 등)와 함께 부위-특이적 타우 인산화 값을 사용한다.
AD 및 FTD 요법에 대한 임상 시험의 설계에 본원에 개시된 방법이 큰 도움이 될 수 있다. AD 증상이 시작되기 전에 발생하는 특정 병태생리학적 변화를 목표로 하는 영상화제 또는 치료제의 효능을 테스트하기 위한 많은 임상시험이 설계되었다. 섹션 III에서 상기 논의된 바와 같이, 이들 다양한 제제의 효능은 본원에 개시되고 예시된 방법에 의해 측정된 특정 부위-특이적 타우 인산화 수준을 갖는 대상체에게 이러한 제제를 투여함으로써 개선될 수 있다. 마찬가지로, Aβ 병리 또는 타우 병리의 증상이 있는 대상체를 선택하는 임상 시험에서는 효능이 특정 질병 상태와 연관되어 있는지 확인하기 위해 등록자의 병리를 정확하게 구별할 수 있는 이점이 있다. 따라서, 임상 시험에서, 특히 임상 시험의 치료 시험군에서 대상체를 선택하기 전에 본원에 기술된 바와 같이 타우 인산화 수준을 측정하는 것은 더 작은 시험 및/또는 개선된 결과를 초래할 수 있다. 일부 경우, 본 문서에 설명된 방법은 치료제에 대한 동반 진단제로 개발 및 사용될 수 있다.
상기 실시형태들 각각에서, 대상체는 임상 시험의 치료 시험군에 등록될 수 있다. "치료"는 위에 정의되어 있다. 임상 시험의 치료 시험군에 등록된 대상체에게는 약학 조성물이 투여될 수 있다. 일부 실시형태 각각에서, 약학 조성물은 영상화제를 포함할 수 있다. 영상화제의 비제한적인 예는 기능적 영상화제(예: 플루오로데옥시글루코스 등) 및 분자 영상화제(예: 피츠버그 화합물 B, 플로베타벤, 플로르베타피르, 플루테메타몰, 방사성 핵종 표지 항체 등)를 포함한다. 대안적으로, 약학 조성물은 활성 약학 성분을 포함할 수 있다. 활성 약학 성분들의 비제한적 예는 콜린에스테라제 억제제, N-메틸 D-아스파테이트(NMDA) 길항제, 항우울제(예: 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 비정형 항우울제, 아미노케톤, 선택적 세로토닌 및 노르에피네프 린 재흡수 억제제, 삼환계 항우울제 등), 감마-세크레타제 억제제, 베타-세크레타제 억제제, 항-Aβ 항체(이의 항원 결합 단편, 변이체 또는 유도체 포함), 항-타우 항체(이의 항원 결합 단편, 변이체 또는 유도체 포함), 줄 기 세포, 식이 보충제(예: 리튬 물, 리포산 함유 오메가-3 지방산, 장쇄 트리글리세리드, 제니스테인, 레스베라 트롤, 커큐민, 포도씨 추출물 등), 세로토닌 수용체 6의 길항제, p38알파 MAPK 억제제, 재조합 과립구 대식세포 집락 자극 인자, 수동 면역 요법, 활성 백신(예: CAD106, AF20513 등), 타우 단백질 응집 억제제(예: TRx0237, 메틸티오니뮴 클로라이드 등), 혈당 조절을 개선하기 위한 요법(예: 인슐린, 엑세나타이드, 리라글루티드 피오 글리타존 등), 항염증제, 포스포디에스테라제 9A 억제제, 시그마-1 수용체 작용제, 키나제 억제제, 포스파타제 활성화제, 포스파타제 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, CB1 및/또는 CB2 엔도칸나비노이드 수용체 부분 작용제, β-2 아드레날린 수용체 작용제, 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제, 5-HT2A 역 작용제, 알파-2c 아드레날린 수용체 길항제, 5-HT 1A 및 1D 수용체 작용제, 글루타미닐-펩티드 사이클로트랜스퍼라제 억제제, APP 생성의 선택적 억제제, 모노아민 산화효소 B 억제제, 글루타메이트 수용체 길항제, AMPA 수용체 작용제, 신경 성장 인자 자극제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 신경영양제, 무스카린성 M1 수용체 작용제, GABA 수용체 조절제, PPAR-감마 작용제, 미세소관 단백질 조절제, 칼슘 채널 차단제, 항고혈압제, 스타틴, 및 이들의 임의의 조합이 포함된다. 예시적 실시형태에서, 약학 조성물은 키나제 억제제를 포함할 수 있다. 적합한 키나제 억제제는 TAOK(thousand-and-one amino acid kinase), CDK, GSK-3β, MARK, CDK5 또는 Fyn을 억제할 수 있다. 또 다른 예시적 실시형태에서, 약학 조성물은 포스파타제 활성화제를 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 포스파타제 활성화제는 단백질 포스파타제 2A의 활성을 증가시킬 수 있다.
위의 실시형태 각각에서, 대상체는 증상이 있거나 증상이 없을 수 있다. 본원에서 사용되는 "무증상 대상체"는 타우병증의 징후 또는 증상을 전혀 나타내지 않는 대상체를 지칭한다. 대안적으로, 대상체는 징후 또는 증상(예: 기억 상실, 물건 찾기, 기분이나 행동의 변화 등)을 나타내지만 임상 진단하기에 충분한 인지 또는 기능 장애를 나타내지 않을 수 있다. 증상 또는 무증상 대상체는 Aβ 아밀로이드증을 가질 수 있으나; Aβ 아밀로이드증에 대한 사전 지식이 치료에 필수적인 것은 아니다. 추가 실시형태에서, 대상체는 AD를 가질 수 있다. 전술한 임의의 실시형태에서, 대상체는 유전성 타우병증을 유발하는 것으로 알려진 유전자 돌연변이 중 하나를 보유할 수 있다. 대안적 실시형태에서, 대상체는 유전성 타우병증을 유발하는 것으로 알려진 유전자 돌연변이를 보유하지 않을 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명의 바람직한 실시형태들을 증명하기 위하여 포함된다. 당업자는 다음 실시예에 개시된 기술이 본 발명의 실시에서 잘 기능하도록 발명자들에 의해 발견된 기술을 나타낸다는 것을 이해해야 한다. 그러나 해당 분야의 숙련된 기술자는, 본 출원의 개시내용에 비추어, 개시된 특정 실시형태들에 많은 변화들을 줄 수 있으며 여전히 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않는 가능성 있는 또는 유사한 결과를 얻을 수 있음을 이해하여야 한다. 그러므로 첨부된 도면에 제시되거나 도시된 모든 사항은 예시적인 것이며 한정적인 의미로 해석되어서는 안 된다.
실시예
다음 실시예는 본 발명의 다양한 반복을 예시한다. 당업자는 다음 실시예에 개시된 기술이 본 발명의 실시에서 잘 기능하도록 발명자들에 의해 발견된 기술을 나타낸다는 것을 이해해야 한다. 그러나 해당 분야의 숙련된 기술자는, 본 출원의 개시내용에 비추어, 개시된 특정 실시형태들에 많은 변화들을 줄 수 있으며 여전히 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않는 가능성 있는 또는 유사한 결과를 얻을 수 있음을 이해하여야 한다. 그러므로 첨부된 도면에 제시되거나 도시된 모든 사항은 예시적인 것이며 한정적인 의미로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1 -
MAPT
R406W는 아밀로이드 병리 없이 타우 T217 인산화를 증가시킨다
뇌척수액(CSF)의 트레오닌 217에서의 타우 과인산화(pT217)는 최근 초기 아밀로이드증과 연관되어 있으며 알츠하이머병(AD)에 대한 매우 민감한 바이오마커 역할을 할 수 있다. 그러나 다른 타우병증이 pT217 변형을 유도하는지 여부는 불분명하다. pT217 변형이 AD에 특이적인지 확인하기 위해 CSF pT217을 AD 및 기타 타우병증에서 측정했다.
면역침전법과 질량분석법을 사용하여 인지적으로 정상인 개체와 증상이 있는 알츠하이머병, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 증후군, 산발성 및 가족성 전두측두엽 치매 환자에서 CSF T217 인산화 점유율(pT217/T217)과 아밀로이드-베타(Aβ) 42/40 비율을 비교했다.
AD 환자는 CSF pT217/T217이 높았고 Aβ42/40이 낮았다. 대조적으로, 인지적으로 정상인 개체와 대다수의 4R 타우병증을 가진 개체들은 CSF pT217/T217이 낮고 Aβ 42/40은 정상이었다. 우리는 CSF pT217/T217 및 정상 Aβ 42/40 비율이 증가한 개체들의 하위 그룹을 확인했으며 이들 중 대부분은 MAPT R406W 돌연변이 보인자였다. CSF Aβ 42/40 및 CSF pT217/T217의 단독 및 조합에 대한 진단 정확도를 비교했다. CSF pT217/T217 Х CSF Aβ 42/40이 MAPT R406W 보인자를 인지적으로 정상인 개체 및 기타 타우병증이 있는 개체로부터 분리할 수 있는 민감한 복합 바이오마커임이 나타나있다.
MAPT R406W는 AD와 유사하지만 아밀로이드 신경병리가 없는 3R+4R 타우병증을 유발하는 타우 돌연변이이다. 따라서, 본 실시예는, CSF pT217/T217 비율의 변화가 AD에 특이적이지 않으며 3R+4R 타우병증에 공통적인 일반적인 하류 타우 병태생리학을 반영할 수 있음을 제공한다.
알츠하이머병(AD)은 아밀로이드-베타 42 펩타이드(Aβ 42)의 플라크 침착과 뇌의 신경섬유 엉킴, 신경염 플라크 및 신경망실(neuropil threads)에서 과인산화된 타우의 응집을 특징으로 한다. Aβ 42/40 비율의 감소와 뇌척수액(CSF)에서 인산화된 타우(ptau) 종의 증가는 각각 AD 아밀로이드증에 대한 바이오마커로 그리고 AD 타우 신경병리학의 대용물로 사용되었다. 절대 농도(pT217)로서 또는 인산화 점유율(pT217/T217)로서 측정된 트레오닌 217에서의 CSF 타우 인산화가 AD에 특이적이고 보다 민감한 바이오마커이며 트레오닌 181에서의 CSF ptau(pT181) 수준에 대해 잘 확립되어 있는 측정값을 능가한다는 증거가 늘어나고 있다. CSF pT181 수준 증가는 총 CSF 타우 농도의 증가와 밀접하게 연관되어 있으며 타우 신경병리학을 반영하는 것으로 가정된다. 그러나 CSF pT217 및 pT217/T217은 총 CSF 타우보다 아밀로이드 피츠버그 화합물 B(PiB) - 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상으로 측정한 아밀로이드 신경병리학과 더 강한 상관관계가 있다. 더욱이, pT217은 pT181보다 AD 돌연변이가 있는 가족에서 AD 임상 증상의 시작을 더 잘 예측할 수 있다. 따라서 T217에서의 과인산화가 아밀로이드증의 초기 및 직접적인 결과인지, 아니면 타우 병리의 하류 마커인지는 불분명하다. 이러한 맥락에서, 아밀로이드 병리가 없을 때 CSF pT217/T217이 원발성 타우병증에서 변화하는지 여부도 불분명하다.
진행성 핵상 마비(PSP), 피질기저핵 증후군(CBS), 행동 변형 전두측두엽 치매(bvFTD)를 비롯하여 타우 신경병리학과 관련된 기타 신경퇴행성 치매 질병에는 현재 CSF 또는 영상 바이오마커가 없다. 진단은 주로 임상 평가에 따라 달라지며, 이는 뇌 부검 후에 확인될 수 있다. 신뢰할 수 있는 생체 내 바이오마커가 없어서 정확한 임상 진단이 어렵고 임상 시험의 설계 및 수행에 영향을 미친다. 주로 면역분석법을 사용하여 절대 CSF pT181 농도를 측정한 이전 연구에서는 pT181의 증가가 AD에 특이적인 것으로 나타났다. 그러나 CSF 타우 이소형 농도의 전체적인 변화는 pT181 인산화의 상대적인 변화 없이 pT181 절대 농도에 영향을 줄 수 있다. pT181/T181 비율로 측정된 pT181 인산화 점유율은 CSF pT181의 변화를 올바로 해석하는 데 필수적이다. 더욱이, 면역분석법 및 질량 분석법(MS)을 사용한 일부 최근 연구에서는 CSF pT217 농도의 증가가 AD에 특이적이며 다른 신경퇴행성 질병에서는 관찰되지 않는 것으로 나타났다. 그러나 이전 연구에서는 종종 연령과 많은 신경퇴행성 질병에서 빈번하게 증가하는 아밀로이드 공동 신경병리학을 고려하지 않는다.
PSP, CBS 및 bvFTD를 포함한 비-AD 타우병증에서 타우 인산화의 효과를 평가하기 위해 순차 면역침전(IP) 및 MS를 사용하여 CSF ptau 및 CSF Aβ를 측정했다. CSF 총 타우 변화와 타우 인산화 변화를 구별하기 위해 CSF pT217/T217 및 pT181/T181 비율을 계산하였다. CSF Aβ 42/40 비율은 동일한 참가자 내에서 계산되었으며 아밀로이드 신경병리학에 대한 대용으로 사용되었다. 인지적으로 정상인 연령 일치 대조군(AMC)과 증상이 있는 AD, PSP, CBS, 산발성 및 가족성 FTD가 있는 개체들의 코호트를 분석했다. CSF ptau와 CSF Aβ 42/40 비율 사이의 상관관계가 각 질병 그룹에서 평가되었으며 CSF ptau를 단독으로 그리고 CSF Aβ 42/40과 병용하였을 때 진단 관련성을 평가하여 증상이 있는 AD 환자와 다른 신경퇴행성 치매 질병 개체들을 구별하는 능력을 평가했다.
결과
참가자 및 연구 흐름: 참가자의 인구통계학적 특성과 임상적 특성은 표 1에 요약되어 있다. 분석을 위해 연구 코호트들을 여러 그룹으로 나누었다. "AD" 그룹(n = 80)에는 기억상실이 주요증상인 임상적으로 "전형적인" AD 환자(n = 66)와 국부 변이체가 있는 환자(n = 14)가 포함되었다. bvFTD MAPT R406W 돌연변이 보인자(n = 5)는 "R406W"로 분류되었다. AD 및 MAPT R406W 돌연변이 보인자를 제외한 모든 신경퇴행성 질병은 "4R 타우병증"(n = 74)으로 분류되었다. 이 그룹에는 PSP(n = 16), CBS(n = 15), CBS - PSP 연속체(n = 7), 산발성 bvFTD(n = 28) 및 bvFTD MAPT P301L 돌연변이 보인자(n = 3)가 있는 개체들이 포함되었으며, 이들은 주로 뇌 응집체의 주요 이소형으로 4R 타우를 갖는 4R 타우병증이었다. 산발성 bvFTD는 "4R 타우병증" 그룹에 나열되어 있다; 그러나 이들은 병리학적으로 확인되지 않았으며 FTLD - tau, FTLD - TDP43, FTLD - FUS 및 소수의 3R 타우병증, 예를 들어, 픽병을 포함할 수 있다. 이 참가자 중 한 명은 나중에 C9orf72 돌연변이가 있는 것으로 밝혀졌다. 인지적으로 정상인 대조군은 "대조군"(n = 98)으로 명명되었으며 인지적으로 정상인 AMC(n = 64), YNC(n = 26) 및 뇌종양 환자(n = 8)가 포함되었다.
표 1:
참가자의 인구통계학적 및 임상적 특성.
AD, 알츠하이머병; PSP, 진행성 핵상 마비; CBS, 피질기저핵 증후군; bvFTD, 행동 변형 전두측두엽 치매; AMC, 연령 일치 대조군; YNC, 젊은 정상 대조군; CSF, 뇌척수액.
1 분석 목적상, 주로 4R 타우병증인 PSP, CBS, CBS PSP 연속체, 산발성 bvFTD 및 FTD MAPT P301L 돌연변이 보인자를 포함한 AD 이외의 모든 신경퇴행성 질병은 "4R 타우병증"으로 분류된다.
2 AD 국부는 AD의 CSF 바이오마커와 함께 우세한 언어, 행동, 시공간, 실행증 표현형을 가진 개체로 정의된다. 이는 'AD'로 분류된다.
3 산발성 bvFTD는 "4R 타우병증" 그룹에 나열되어 있다; 그러나 진단되지 않은 FTD - TPD43, FTD - FUS 및 3R 타우병증 사례가 포함될 수 있다. N = 1은 나중에 C9orf72 돌연변이가 있는 것으로 밝혀졌다.
YNC(42.3 ± 2.4), 뇌 종양(50.2 ± 2.6) 및 MAPT P301L(37.2 ± 3.6) 그룹의 개체는 AMC(73.0 ± 0.8)보다 젊었고 AD(73.3 ± 0.9), CBS(68.6 ± 2.6), CBS PSP 연속체(70.7 ± 1.4), PSP(71.0 ± 2.6) 및 산발성 bvFTD(62.1 ± 1.3)를 비롯한 신경퇴행성 질병을 가진 참가자들이었다(표 1).
CSF Aβ 42, Aβ 40, pT217, T217, pT181 및 T181 농도에 대해 모든 252개의 CSF 기준 샘플과 8개의 CSF 추적 샘플을 순차적 IP/MS 방법으로 측정했다. CSF Aβ 42/40, pT217/T217, pT181/T181 비율이 계산되었다. 다양한 임상 그룹을 분류하는 데 사용되는 작업 흐름은 도 1F에 설명되어 있다.
IP/MS CSF Aβ 42/40 및 CSF pT217/T217에 대한 컷오프 결정: IP/MS에 의해 측정된 CSF Aβ 42/40에 대한 아밀로이드 양성 컷오프를 정의하기 위해, WashU - A 코호트의 48명의 참가자로부터 얻은 아밀로이드 PiB - PET 결과를 사용하였다(컷오프 0.18; 도 1F, 표 1). CSF Aβ 42/40은 아밀로이드-PiB+ 코호트에서 유의하게 감소했다(도 3A). ROC 곡선 분석을 수행하고 Youden 지수 값 0.086을 CSF Aβ 42/40에 대한 컷오프로 선택하여 코호트 간의 구별성을 최대화했다(곡선 아래 면적[AUC] = 0.921, p < 0.0001; 도 3B).
CSF pT217/T217에 대한 ptau 이상 컷오프(abnormality cutoff)를 결정하기 위해, WashU - A 코호트에서 아밀로이드 - PiB+ 환자의 CSF Aβ 42/40 값을 사용했다(도 1F). MS만 있는 37명의 참가자 중 또 다른 하위 집합에는 CSF Aβ 42/40 측정값이 추가되었다. CSF pT217/T217은 PiB - PET 및 CSF Aβ 42/40 측정값에 기초하여 아밀로이드+ 개체에서 유의하게 증가했다(도 3C). ROC 곡선 분석을 수행하였고 Youden 지수 값 4.76이 CSF pT217/T217에 대한 컷오프로서 계산되었다(AUC = 0.983, p < 0.0001; 도 3D).
CSF pT217, pT181, 총 타우의 농도 및 T181에서의 인산화 점유율(pT181/T181. 도 3E-3L)에 대해 동일한 ROC 분석을 수행하였다. 이들 바이오마커 각각에 대한 AUC는 각각 0.949(pT217), 0.816(pT181), 0.698(총 타우) 및 0.934(pT181/T181)였으며, 이는 CSF pT217/T217이 보다 우수한 판별 AD 바이오마커라는 기존의 발견을 뒷받침한다.
IP/MS CSF Aβ 42/40과 CSF pT217/T217 간의 연관성: IP/MS CSF Aβ 42/40과 pT217/T217 간의 관계를 평가하기 위해 두 비율을 255명의 참가자 각각에 대해 도표화했다. CSF Aβ 42/40 및 CSF pT217/T217에 대해 각각 계산된 0.086 및 4.8 컷오프를 기반으로 사분면은 다음과 같이 정의되었다: I (아밀로이드-, ptau+), II (아밀로이드+, ptau+), III (아밀로이드+, ptau-), 및 IV (아밀로이드-, ptau-) (도 1A-1E, 도 3B).
사분면 II(아밀로이드+, ptau+)에서, 개체의 88%(73/83명)가 임상적으로 AD로 확인되었다(도 1B). 전반적으로, AD 환자의 91%(73/80명)가 II에 도표화되었다(도 4A). 임상적으로 AD로 확인된 7명의 참가자는 사분면 I(n = 3), III(n = 1) 및 IV(n = 3, 도 1B-1D)로 나뉘었다. 대조군(AMC [n = 5], CBS [n = 2], PSP [n = 2] 및 bvFTD [n = 1])의 하위 집합도 사분면 II에 할당되었다(도 1A 및 1B).
대조군의 84%(82/98명)가 IV에 도표화되었고 IV의 개체의 55%(82/150명)가 대조군이었다(도 1E, 도 4B). CBS의 80%(12/15명)와 PSP의 81%(13/16명)도 또한 IV(도 4C 및 4D)에 있었으며, 뿐만 아니라 CBS PSP 연속체의 71%(5/7명)도 그러하였다.
CSF Aβ 42/40 및 CSF pT217/T217은 음의 연관성이 있었고 L자형 곡선을 나타냈다(도 1). AD 연속체에 관한 내용에서 CSF Aβ 42/40 및 CSF pT217/T217 프로파일 사이의 동적 연관성을 더 잘 이해하기 위해, 참가자의 하위 집합에서 PiB - PET 및 AV45 - PET 영상과 AV1451 - PET 영상에 의한 타우 응집을 사용하여 아밀로이드 부하를 평가하고 측정했다(도 5). 두 PET 추적자에 의해 측정된 Aβ 응집은 IV, III 사분면에서 II 사분면으로 점진적이고 크게 증가했다(도 5A 및 5B). 사분면 III의 모든 대조군은 AMC(도 1A)였으며 어느 것도 YNC(연령 <64)에 속하지 않았다. 그러나 AMC 내에서는 III 사분면(74.8 ± 2.4)과 IV 사분면(72.4 ± 0.6)에서는 연령에 유의한 차이가 없었다. 이는 아밀로이드 양성을 보이는 사분면 III의 개체가 비정상적인 타우 인산화가 없는 증상 전 AD로 정의될 수 있음을 시사한다. 대조적으로, AV1451 - PET에 의해 측정된 타우 응집은 사분면 II에서만 증가했으며(도 5C), 이는 CSF pT217/T217 및 타우 PET 이전의 CSF Aβ 42/40 및 아밀로이드 PET 변화를 뒷받침한다. 중요하게도, 대부분의 대조군, PSP, CBS 및 bvFTD를 포함하여 사분면 III 및 IV(ptau - )에서 CSF Aβ 42/40과 CSF pT217/T217 사이의 유의미한 음의 상관관계가 관찰되었다(도 6).
MAPT R406W 보인자는 아밀로이드 병리 없이 pT217/T217 비율을 증가시켰다: 사분면 I(아밀로이드-, ptau+)에는 bvFTD, PSP, AD 또는 CBS가 있는 개체들이 밀집되어 있었다(도 1C). 흥미롭게도, 45%(5/11명)는 bvFTD였으며, 1명을 제외한 모두(80%, 4/5명)는 MAPT R406W 돌연변이 보인자였다(도 4F, 표 2). 본 연구에서 분석된 모든(5/5명) MAPT R406W 돌연변이 보인자는 아밀로이드 음성(사분면 I 및 IV)이었으며, 이는 MAPT R406W 보인자에 아밀로이드 신경병리가 없음을 뒷받침한다(표 2). 연구 기간 동안 무증상이었던 40대 MAPT R406W 돌연변이 보인자 5명 중 단 1명만이 기준선 및 추적조사 방문 모두에서 CSF pT217/T217 음성(사분면 IV)이었으며: 다른 모든 MAPT R406W 돌연변이 보인자는 증상 전/증상이 있는 상태에 관계없이 CSF pT217/T217 양성(사분면 I)이었다. 기준선에서는 증상이 없었고 4년 후 추적조사 방문 시 치매가 발생한 한 참가자(#5)는 기준선에서 역치 바로 미만의 CSF pT217/T217을 나타냈으나(사분면 IV), 추적조사에서 CSF pT217/T217이 증가하였으며(사분면 I), 이는 이 바이오마커의 종단적 변화가 질병 진행을 반영할 수 있음을 시사한다. 이에 비해, 1년 이내에 추적조사 방문을 한 5명의 다른 참가자(사분면 I에서 1명 PSP, 사분면 IV에서 2명 CBS, 2명 AMC)는 기준선과 추적조사 사이에서 동일한 사분면에 남아 있었다. 이러한 결과는 MAPT R406W 돌연변이 보인자에서 연령 증가 및 증상 발현이 CSF pT217/T217의 증가와 연관되어 있음을 시사한다.
표 2: MAPT R406W 돌연변이 보인자에 대한 인구통계 및 바이오마커 값 요약.
AD 및 MAPT R406W 돌연변이 보인자에서 IP/MS CSF Aβ 42/40, pT217/T217 및 복합 바이오마커의 진단 값: 다음으로, pT217/T217에 CSF Aβ 42/40을 곱한 값과 CSF pT217/T217을 Aβ 42/40으로 나눈 값으로 구성된 복합 바이오마커로 IP/MS CSF Aβ 42/40과 CSF pT217/T217의 진단 성능을 비교하였다(도 2, 표 3, 도 7). 이 분석을 위해 이전에 정의된 4개의 임상 그룹("AD", "R406W", "4R 타우병증" 및 "대조군")을 비교했다. 단독으로 사용된 CSF Aβ 42/40 비율 및 CSF pT217/T217은 다른 3개 그룹으로부터 AD만을 분리한다(도 2A 및 2B). 그러나, R406W 그룹은 대조군 및 4R 타우병증 그룹에서 관찰되었던 것과 비교하여 CSF Aβ 42/40 Х pT217/T217 복합 바이오마커를 유의하게 증가시켰다(도 2C). 이 복합 바이오마커는 R406W 그룹을 4R 타우병증(AUC = 0.948) 및 대조군(AUC = 0.961)으로부터 분리하는 탁월한 능력을 입증하였다. 이 복합 바이오마커를 사용했을 때 MAPT R406W 돌연변이 보인자의 100%는 대조군에 비해 R406W에 대한 컷오프 0.50을 초과했다(표 3). CSF Aβ 42/40으로 나눈 CSF pT217/T217 값은 CSF Aβ 42/40 및 CSF pT2117/T217 단독과 유사하게 거동하였으며, R406W를 다른 그룹과 구별할 수 없었다(도 2D, 표 3).
표 3: AD 및 FTD - MAPT R406W에 대한 CSF Aβ 42/40 및 CSF pT217T217 바이오마커 조합의 진단 정확도.
IP/MS CSF 총 tau 및 ptau 농도는 MAPT R406W 보인자에 대한 효율적인 바이오마커가 아니다: CSF pT217, pT181, 총 타우, T181에서의 인산화 점유율(pT181/T181)도 다른 신경퇴행성 치매 질병이 있는 개체들로부터 MAPT R406W 돌연변이 보인자를 분리함에 있어서 복합 바이오마커 CSF pT217/T217 Х CSF Aβ 42/40만큼 효율적이지 않았다(도 8, 도 9). CSF pT181/T181은 AD, AMC 및 MAPT R406W 돌연변이 보인자에 비해 산발성 bvFTD(FTLD - tau, FTLD - TDP43 및 FTLD - FUS 포함)에서 유의하게 감소했다(도 8D, 도 9D). 재분류될 때, CSF pT181/T181은 산발성 bvFTD 그룹을 AD(AUC = 0.959), 대조군(AUC = 0.752), 그리고 CBS, PSP 및 R406W 및 P301L을 포함하는 FTD - MAPT를 포함하는 기타 타우병증과 분리할 수 있었다(AUC = 0.707, 도 10). 그러나 산발성 bvFTD를 다른 타우병증 및 대조군으로부터 분리하는 CSF pT181/T181의 특이도와 민감도는 MAPT R406W 돌연변이 보인자를 식별하는 데 있어서 CSF pT217/T217만큼 높지 않았다.
논의
MAPT R406W 돌연변이 보인자는 아밀로이드 병리 없이 pT217/T217을 증가시켰다: CSF pT217/T217은 AD에서 아밀로이드 PET에 의해 측정된 아밀로이드 병리와 강한 상관관계가 있지만, pT217/T217이 CSF 아밀로이드 병리 또는 타우 병리에 대한 판독값이었는지 여부는 입증되지 않았다. 본 실시예는 증상이 있는 AD가 있는 개체에서 CSF Aβ 42/40과 CSF pT217/T217 사이의 특이적인 상관관계를 보여주었다. 증상 전 AD에서도, 인산화의 약간의 변화가 관찰될 때, CSF Aβ 42/40과 CSF pT217/T217이 상관 관계가 있으며, 이는 PiB - PET와 CSF pT217/T217 사이의 상관 관계를 보여주는 이전 보고서와 일치한다. CSF Aβ 42/40이나 CSF pT217/T217은 PSP, CBS 및 대부분의 산발성 및 가족성 FTD를 포함한 기타 타우병증에서 바뀌지 않았다. 그러나 MAPT R406W 돌연변이 보인자는 아밀로이드 병리와 무관하게 CSF pT217/T217을 증가시키는 것으로 밝혀졌으며, 이는 증가된 CSF pT217/T217이 실제로 AD 및 MAPT R406W 관련 치매에 공통적인 병리학적 타우 변형의 바이오마커이며 아밀로이드 병리가 이러한 변형에 대한 전제 조건은 아님을 입증하는 것이다. 이는 AD 및 MAPT R406W 돌연변이 보인자의 하류에 공통 타우 병리가 존재하며, 이는 뇌에서 특이적 타우 인산화 변화를 초래하여 CSF pT217/T217의 증가를 초래함을 시사한다. 대안적으로, 2가지 서로 구별되는 상류 메커니즘(하나는 아밀로이드 침착에 관여하고 두 번째는 MAPT R406W 돌연변이에 관여)은 유사한 경로를 활성화 할 수 있으며, 궁극적으로 타우 과인산화 및 응집을 초래할 수 있다.
MAPT R406W 돌연변이와 AD의 유사성: MAPT R406W 돌연변이 관련 병리학은 AD와 여러 가지 임상적, 신경병리학적 유사성을 공유한다. 다른 MAPT 돌연변이 보인자와는 달리, MAPT R406W 돌연변이 보인자는 증상 발현 시 연령이 더 많으며, 기억 상실을 포함한 임상 증상이 평균 50대 중반에 나타나며 진행 속도가 느리다. P301L과 같은 대부분의 병리학적 MAPT 돌연변이는 엑손 10 또는 그 주변에 위치하며 일반적으로 4R 타우 이소형 응집을 유발하여 4R 타우병증을 유발한다. 대조적으로, R406W 및 V337M과 같은 MAPT 돌연변이는 3R 및 4R 타우 이소형 모두에 공통적인 도메인 내 타우 단백질의 C-말단에 위치하여, 3R+4R 혼합형 뇌 병리를 초래한다. 따라서 AD와 같은 MAPT R406W 돌연변이는 3R+4R 타우병증으로 분류될 수 있으며 다른 4R(엑손 10에 위치한 MAPT 돌연변이와 관련된 CBS, PSP, bvFTD) 또는 3R(픽병) 타우병증과 구별된다.
최근 AD, 만성 외상성 뇌병증(CTE)(3R+4R), CBS(4R) 및 픽병(3R)과 같은 다양한 타우병증에 대해 타우 응집체의 원섬유(filament) 구조가 저온 전자 현미경으로 분석되었다. 신경병리학적 발견과 일치하게, 3R 및 4R 이소형이 공유하는 타우 도메인들은 AD 및 CTE 타우 응집체에 관여하는 반면, 4R 및 3R 특이적 도메인들은 각각 피질기저핵 퇴화 및 픽병 응집체에 관여한다. MAPT R406W에 대한 이러한 구조 데이터는 없으나, AD, MAPT R406W 및 V337M에는 쌍을 이루는 나선형 원섬유 구조들이 있으며, AV1451과 같은 AD Tau PET 추적자는 증상 전 MAPT R406W 및 V337M 돌연변이 보인자에는 어느 정도 결합하지만 기타 타우병증에는 결합하지 않으며, 이는 이러한 3R+4R 타우병증의 타우 응집체들이 유사한 특성을 가지고 있음을 시사한다. 그러나 T217에서의 과인산화가 쌍을 이루는 나선형 원섬유 형성에 어떻게 기여하거나 연관되는지는 아직 밝혀지지 않았다. 이전 연구에서는 CSF T217이 AD의 초기 증상 전 단계에서 과인산화되어 임상 증상이 나타나기 20년 이상 전에 검출될 수 있는 반면, PET 영상으로 검출된 타우 응집체는 증상 발현 시점 근방에서 증가하는 것으로 나타났다. 본 실시예는 MAPT R406W 돌연변이 보인자를 포함하는 3R+4R 타우병증에서 (1) 증상 발병 전 타우 쌍 나선형 원섬유 형성이 시작될 때 CSF pT217/T217이 비정상이 되지만 이는 타우 PET 영상화에 의한 검출 한계 미만이고 이어서 Tau PET 영상에서 변화가 명백해지거나; 또는 (2) CSF T217 과인산화는 신경섬유 엉킴의 형성과 직접적으로 연관되지는 않지만 타우에 영향을 미치고 궁극적으로 타우 응집을 초래하는 비정상적인 세포 대사를 반영함을 제공한다.
CSF pT217/T217 Х CSF Aβ 42/40의 복합 바이오마커는 MAPT R406W 돌연변이 보인자에 대한 민감한 바이오마커 역할을 한다: CSF pT217/T217 및 CSF Aβ 42/40 단독 및 조합의 진단 값을 평가했다. CSF pT217/T217 수준은 MAPT R406W 돌연변이 보인자에서 증가했다. 그러나 증가 정도는 AD 및 MAPT R406W 돌연변이 보인자에 비해 훨씬 작았으며 CSF pT217/T217 단독으로는 PSP, CBS, 산발성 bvFTD 및 FTD-MAPT P301L을 포함한 대조군 또는 4R 타우병증 그룹과 분리할 수 없었다(도 2A, 2B, 도 6). 이전 연구에서는 MAPT R406W 돌연변이 보인자의 일부 사례에서 CSF 및 혈장 pT181 농도가 증가한 것으로 나타났으나 그 증가는 경미했다. 이는 R406W 바이오마커로서 pT181, pT217의 CSF 농도만 또는 T181 및 T217에서의 인산화 점유율(pT181/T181 및 pT217/T217)만을 사용하여 이 연구로부터 얻은 민감도가 불충분하다는 것과 일치한다. 사분면 분석을 통해, MAPT R406W 돌연변이 보인자를 높은 정확도로 구별하려면 CSF pT217/T217과 CSF Aβ 42/40이 모두 필요하다는 것이 입증되었다. 또한 복합 바이오마커인 CSF pT217/T217 Х CSF Aβ 42/40이 MAPT R406W 돌연변이 보인자를 대조군 및 4R 타우병증과 구별하기에 충분한 민감도 및 특이도를 함유하고 있음이 입증되었다(도 2C, 도 7C. 각각 AUC = 0.934, 0.960). 이는 AD를 대조군과 구별하기 위한 CSF Aβ 42/40 및 CSF pT217/T217의 높은 특이도 및 민감도와 비슷하다(각각 AUC = 0.926, 0.952). CSF Aβ 42/40 및 pT217/T217 비율의 조합은 증상 전 MAPT R406W 돌연변이 보인자 및 V337M과 같은 다른 3R+4R 타우병증을 선택하기 위한 향후 시험들에서 사용될 수 있다. 더욱이, CSF pT217/T217의 종단 측정값들은 질병 진행을 반영할 수 있으며, 이는 CSF Aβ 42/40, CSF pT217/T217 및 복합 바이오마커가, MAPT R406W 돌연변이 보인자에서 표적 관여를 평가할 수 있는 타우병증들에 대한 약물 임상 시험에서 새로운 민감한 판독값 역할을 할 수 있음을 시사한다.
CSF pT181/T181은 산발성 bvFTD에서 감소한다: 면역분석법을 사용한 이전 연구에서는 bvFTD, PSP 및 CBS 환자에서 CSF 총 타우 또는 pT181에 변화가 없거나 경미한 변화를 보이는 혼합된 결과가 나타났다. 다수의 보고와 일관되게, 본 실시예는 bvFTD, PSP, CBS 및 대조군 사이에 CSF 총 타우 또는 CSF pT181 단독 농도에서 유의미한 차이를 나타내지 않았다. 그러나 동일한 참가자 내에서 인산화 점유율을 계산함으로써 CSF pT181/T181이 산발성 bvFTD에서 크게 감소하는 것으로 나타났다. 이는 총 타우 증가에 따른 pT181의 생리학적 증가와 연령, 성별, 유전자형과 같은 개체별 가변성을 고려하여 T181에 의한 pT181의 변화를 표준화함으로써 구현될 수 있다. 대조군 또는 기타 타우병증(AUC <0.8)에서 산발성 bvFTD를 식별하는 데 있어 CSF pT181/T181 바이오마커의 특이도와 민감도는 MAPT 돌연변이 보인자를 식별함에 있어서 복합 바이오마커인 CSF pT217/T217 Х CSF Aβ 42/40만큼 높지 않았다(AUC >0.9). 이는 FTLD - tau, FTLD - TDP 및 FTLD - FUS를 포함하는 산발성 bvFTD 코호트의 이질성 때문일 수 있다.
방법
인간 연구: 모든 연구는 미국 미주리주 세인트 루이스에 있는 워싱턴 대학의 기관 검토 위원회와 몽펠리에 대학 병원 윤리 위원회(승인된 NFS 96 - 900 CHU 리소스 센터 BB 0033 - 00031에서 CSF - NeuroBANK #DC *?* 2008 *?* 417[http://www.biobanques.eu])의 승인을 받았다. 모든 참가자 또는 대표자는 생체 유체 샘플 수집 및 공유에 동의했다. 제외 기준에는 출혈 장애, 활성 항응고 및 활성 감염을 포함하여 요추 천자(LP) 또는 요추 카테터에 대한 금기가 포함되었다. 개인 데이터 처리 권한은 프랑스 데이터 보호 기관(CNIL)에서 번호 1709743 v0으로 부여되었다.
AMC와 경증 AD 환자는 안정 동위원소 표지 동역학(SILK) 연구의 일환으로 워싱턴 대학교 의과대학의 나이트 알츠하이머병 연구 센터(ADRC)에서 모집되었다. AMC는 연구 목적으로 등록된 자원봉사자이며 인지적으로 정상이다. 여기에는 증상이 있는 참가자들로 구성된 두 개의 서로 다른 코호트(WashU - A 및 WashU - B)가 포함되었다. WashU - A 코호트의 개체들이 36시간 요추 카테터 연구에 참여했다. WashU - B 코호트의 개체들은 4개월에 걸쳐 5개의 LP와 관련된 SILK 연구에 참여했다. 개체들은 임상 평가를 통해 진단되었고 임상 치매 등급(CDR)에 따라 분류되었다. 가능한 경우 환자 및 부수적 소스에 대한 인터뷰 외에도 뇌 PET 영상 데이터 및 진단 CSF 결과가 검토되었다. 이 코호트에는 AD와 일치하는 바이오마커가 없고 비 AD 치매로 분류된 임상 AD 환자가 포함된다. WashU - A 코호트는 PiB 영상에 기반한 아밀로이드 PET 양성으로 추가로 분류되었다. 현재 신경학적 장애로 진단되지 않은 18-64세 사이의 젊은 정상 대조군(YNC)은 워싱턴 대학의 Volunteers for Health로부터 의뢰되었다. 뇌종양 환자는 Barnes Jewish Hospital에서 의뢰되었다. PSP, CBS 및 산발성 bvFTD 환자는 제휴 기억 진단 센터 및 운동 장애 클리닉에서 의뢰되었다. MAPT P301L 및 R406W 돌연변이 보인자는 워싱턴 대학에서 지역적으로 임상 평가되었으며 가족성 전두측두엽 치매 연구의 종단 평가(LEFFTDS; allftd.org/artfl - leftftds; 사이트 PI NG)에서 의뢰되었다. 8명의 참가자(PSP 1명, MAPT R406W 3명, CBS 2명, AMC 2명)는 LP와 CSF 수집을 반복했다.
몽펠리에 참가자는 몽펠리에의 메모리 자원 및 연구 센터에서 의뢰되었다. 참가자들은 임상, 신경 심리학, 뇌 영상 및 후속 평가를 기반으로 AD, CBS, PSP, bvFTD 및 CBS - PSP 연속체로 분류되었다. Aβ42, tau, pT181 농도의 CSF 바이오마커들도 효소-결합 면역흡착 분석법(ELISA)으로 측정하고 Aβ42/40 비율을 계산했다. AD는 허용된 기준과 ATN 분류에 따라 진단되었다; 모든 AD 참가자는 적어도 2개의 비정상적인 CSF 바이오마커를 가지고 있었다. 여기에는 AD의 CSF 바이오마커와 함께 우세한 언어, 행동, 시공간, 실행증 표현형을 지칭하는 AD 국부 표현형이 포함된다. 일부 PPA 내인성 AD 사례는 AD 국부 표현형에 포함되었다(n = 5). CBS와 PSP는 국제 기준에 따라 진단되었다. bvFTD는 전두측두엽 변성(FTLD) - tau, FTLD - TDP 및 FTLD - FUS에 기인할 수 있다. 일부 언어 내인형 FTLD가 bvFTD에 포함되었다(n = 3). CBS PSP 연속체에는 추적 조사 중에 PSP로 진화한 CBS 임상 표현형을 가진 환자가 포함되었다.
CSF 수집: WashU-A 코호트에서 AD 및 AMC가 있는 개체들의 CSF는 이전에 설명된 바와 같이 카테터를 통해 수집되었다. AMC 및 WashU-B 코호트에서 증상이 있는 AD, PSP, CBS 및 bvFTD가 있는 개체들의 CSF는 이전에 설명된 바와 같이 중력 수집 및 원심분리를 사용하여 LP를 통해 얻었다. MAPT 돌연변이 계열의 CSF는 워싱턴 대학교 의과 대학의 Biomarker Core에서 표준화된 프로토콜에 따라 수집되었다. 뇌종양 환자의 CSF는 수술 전후에 카테터를 사용하여 요추 배액관을 통해 채취되었다.
몽펠리에 코호트의 CSF는 몽펠리에 메모리 자원 및 연구 센터에서 수집, 원심분리 및 보관에 관한 표준화된 프로토콜을 사용하여 수집되었다. 간단히 말하면, LP에는 무외상 바늘을 사용했으며, CSF는 10 mL 폴리프로필렌 튜브와 단백질 저결합 에펜도르프 튜브에 수집되었다. CSF는 분취 및 -80°C에서 보관하기 전에 원심분리되지 않았다. CSF 타우 및 pT181 농도는 Fujirebio 지침에 따라 표준화된 시판 INNOTEST 샌드위치 ELISA X MAP를 사용하여 측정되었다. CSF Aβ 42 및 Aβ 40은 Fujirebio의 INNOTEST 샌드위치 ELISA를 사용하여 측정되었다.
CSF Aβ 및 Tau에 대한 순차적 IP 및 MS 방법: CSF Aβ는 다음과 같은 변형을 통해 이전에 설명한 대로 분석되었다. 세제 및 카오트로픽 시약(최종 1% NP - 40, 5mmol/L 구아니딘, 프로테아제 억제제 칵테일)을 포함하는 마스터 믹스와 타우(15N 표지된 2N4R 재조합 타우) 및 Aβ(15N 표지된 합성 Aβ 40 및 42)에 대한 내부 표준은 저결합 Axygen 튜브(Fisher Scientific, Pittsburgh, PA, USA, MCT - 175)에서 준비되었다. 500-1000 μL의 CSF를 첨가하고 HJ5.1 중간 도메인 Aβ 항체로 면역침전시켰다. 세척 후, 샘플을 LysN 프로테아제로 분해하고 탈염한 후 Xevo TQ-S 질량 분석기(Waters Corporation, Milford, MA, USA)로 분석했다.
CSF tau 및 ptau는 이전에 설명한 바와 같이 다음과 같이 변형하여 분석되었다. 타우 내부 표준을 포함하는 HJ5.1 후 면역침전 CSF 샘플을 Tau1 중간 도메인 및 HJ8.5 N 말단 타우 항체로 순차적으로 면역침전시켰다. 세척 후 샘플을 트립신으로 분해하고 탈염한 후 Orbitrap Fusion 질량 분석기(Thermo Fisher Scientific, San Jose, CA, USA)에서 분석했다. pT217 및 pT181을 측정하는 MS 방법은 이전에 설명되었다.
아밀로이드 및 Tau PET 영상화: 아밀로이드 PiB - PET, AV45 - PET 및 Tau AV1451 - PET 영상 측정값들은 워싱턴 대학교 의과대학 Knight ADRC의 AD 및 AMC 참가자 하위 집합에서 수행되었다. 이전에 설명한 대로 데이터를 수집하고 처리했다.
실시예 2 - 비-AD 타우병증에서의 pTau 비교: LOAD vs UCSF vs NCRAD vs CTRL vs Tangles
이전에 보고된 바와 같이 T217의 인산화는 아밀로이드 베타에 따라 증가한다. 비정상적인 타우 인산화는 아밀로이드 베타 음성(AB-), 인지 정상(CN), 젊은 정상 대조군(YNC), 뇌 전이(BM) 또는 대조군(CTRL) 그룹들의 참가자 샘플에 의해 정의된 컷오프 이상의 값으로 정의되었다.
이러한 기준을 고려할 때, 피질기저핵 변성(CBD), 진행성 핵상 마비(PSP), 픽병(PiD)이 있는 참가자의 상당수에서 비정상적인 타우 인산화가 관찰되었다. 이러한 경향은 3개의 독립적인 코호트(UCSF, NCRAD, Tangles)에서 CBD 및 PSP에 대해 관찰된다. 관찰된 값은 임상 증상이 없는 아밀로이드 양성 참가자(AB+ CDR0)와 동일한 범위에 있다. 또한 MAPT 돌연변이 N279K, S305S, V337M, 10+16은 비정상적인 CSF ptau217을 유도하는 것으로 보인다. 상기 보는 바와 같이 R406W에도 비정상적인 ptau 217이 있다. 따라서, 정상적인 CSF Abeta 42/40과 함께 ptau217의 증가는 비-AD 타우병증의 위험이 있는 참가자를 식별하는 데 유용한 것으로 보인다(도 11).
도 12는 ptau181이 비-AD 타우병증에서 타우 인산화의 변화를 검출할 만큼 충분히 민감하지 않음을 보여준다. 그러나 TDP 샘플에서는 더 낮은 ptau181이 관찰되었다. 또한, 도 17-19에서 보는 바와 같이, 산발성 FTD(FTD-tau, FTD-FUS, FTD-TDP43 포함)는 CSF pT181/T181 비율을 감소시켰다. 따라서 pT181/T181은 비율을 측정할 때 산발성 FTD를 다른 타우병증과 분리할 수 있다.
도 13에 도시된 바와 같이, ptau205는 아밀로이드 양성의 유증상(AB+ CDR>0) 및 AD에서 주로 증가한다. N279K, S305S, V337M 및 R406W는 ptau217에서 관찰된 바와 같이 비정상적으로 인산화되지만 10+16은 그렇지 않다. 일부 비-AD 타우병증(CBD, PSP 및 Pick 질병)은 대조군보다 약간 더 높을 수 있지만 이 부위는 ptau217보다 덜 민감할 가능성이 높다.
pTau208은 LOAD 코호트에서 ptau217과 연관되어 있지만 ptau217에 대해 관찰된 것과 비교하여 AD에서 상대적으로 낮은 것으로 보인다. N279K, S305S, V337M 및 R406W는 비정상적으로 인산화되지만 10+16은 그렇지 않다. 일부 비-AD 타우병증(CBD, PSP 및 Pick 질병)은 대조군보다 약간 더 높을 수 있지만 이 부위는 ptau217보다 덜 민감할 가능성이 높다(도 14).
도 15는 ptau111가 LOAD 코호트에서 ptau217과 연관되어 있지만 ptau217에 대해 관찰된 것과 비교하여 AD에서 상대적으로 낮은 것으로 보임을 보여준다. ptau217에 대해 과인산화된 것으로 밝혀진 CBD, PSP 또는 MAPT 돌연변이와 같이 비-AD 타우병증에 대해서는 비정상적인 인산화가 관찰되지 않는다. 이는 ptau111이 실제로 AD 특이적이며 ptau217에 대해 비정상적으로 인산화되는 비-AD 타우병증으로부터 AD를 구별하는 데 사용될 수 있음을 시사할 수 있다.
도 16에서 보는 바와 같이, ptau111에서와 마찬가지로 ptau153은 LOAD 코호트에서 ptau217과 연관되어 있지만 ptau217에서 관찰된 것과 비교하여 AD에서는 상대적으로 낮은 것으로 보인다. ptau217에 대해 과인산화된 것으로 밝혀진 CBD, PSP 또는 MAPT 돌연변이와 같이 비-AD 타우병증에 대해서는 비정상적인 인산화가 관찰되지 않는다. 이는 ptau153이 실제로 AD 특이적이며 ptau217에 대해 비정상적으로 인산화되는 비-AD 타우병증으로부터 AD를 구별하는 데 사용될 수 있음을 시사한다.
Claims (49)
- 알츠하이머병 증상이 있는 대상체를 진단하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
(a) 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및
(b) 건강한 대조군 집단에서의 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값에 비해 pT217/T217 값의 증가 및 정상 Aβ 42/40 값이 검출되는 경우 대상체를 전두측두엽 치매(FTD)를 가지거나 FTD 위험이 증가한 것으로 진단하는 단계. - 제1항에 있어서, 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 결정하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 건강한 대조군에 비해 증가된 복합 값은 대상체가 FTD를 가지거나 FTD 위험이 증가한 것을 나타내는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상체는 MAPT R406W 돌연변이 보인자로 진단되는, 방법.
- 알츠하이머병 증상이 있는 대상체를 진단하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
(a) 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및
(b) 알츠하이머병 집단에서의 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값에 비해 pT217/T217 값의 감소 및 Aβ 42/40 값의 증가가 검출되는 경우 대상체를 전두측두엽 치매(FTD)를 가지거나 FTD 위험이 증가한 것으로 진단하는 단계. - 제4항에 있어서, 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 결정하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 알츠하이머병 집단에 비해 증가된 복합 값은 대상체가 FTD를 가지거나 FTD 위험이 증가한 것을 나타내는, 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 대상체는 MAPT R406W 돌연변이 보인자로 진단되는, 방법.
- 알츠하이머병 증상이 있는 대상체를 진단하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
(a) 하나 이상의 ptau 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계; 및
(b) 건강한 대조군 집단에서의 pT181/T181 값에 비해 pT181/T181 값의 감소가 검출되는 경우 대상체를 산발성 전두측두엽 치매(FTD)를 가지거나 산발성 FTD 위험이 증가한 것으로 진단하는 단계. - 알츠하이머병 증상이 있는 대상체를 진단하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
(a) 하나 이상의 ptau 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계; 및
(b) 알츠하이머병 집단에서의 pT181/T181 값에 비해 pT181/T181 값의 감소가 검출되는 경우 대상체를 산발성 전두측두엽 치매(FTD)를 가지거나 산발성 FTD 위험이 증가한 것으로 진단하는 단계. - MAPT R406W 타우병증을 구별하는 방법으로서, (a) 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계, 여기서 CSF 또는 혈액 샘플에는 하나 이상의 ptau 종이 농축되고; 및
(b) 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT217/T217 값의 증가 및 정상 Aβ 42/40 값은 MAPT R406W 타우병증과 건강한 상태를 구별하는, 방법. - MAPT R406W 타우병증을 구별하는 방법으로서, (a) 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계; 및
(b) 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT217/T217 값의 감소 및 Aβ 42/40 값의 증가는 MAPT R406W 타우병증과 알츠하이머병을 구별하는, 방법. - MAPT R406W 타우병증을 구별하는 방법으로서, (a) 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계; 및
(b) 처리된 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT217/T217 x Aβ 42/40 값은 MAPT R406W 타우병증을 알츠하이머병, 4R-타우병증 및 건강한 상태와 구별하는, 방법. - 제11항에 있어서, 건강한 대조군 집단에서의 pT217/T217 x Aβ 42/40 값에 비해 증가된 단계 (b)에서 정량화된 pT217/T217 x Aβ 42/40 값은 MAPT R406W 타우병증을 건강한 상태와 구별하는, 방법.
- 제11항에 있어서, 알츠하이머병 집단에서의 pT217/T217 x Aβ 42/40 값에 비해 증가된 단계 (b)에서 정량화된 pT217/T217 x Aβ 42/40 값은 MAPT R406W 타우병증을 AD와 구별하는, 방법.
- 제11항에 있어서, 4R-타우병증 집단에서의 pT217/T217 x Aβ 42/40 값에 비해 증가된 단계 (b)에서 정량화된 pT217/T217 x Aβ 42/40 값은 MAPT R406W 타우병증을 4R-타우병증과 구별하는, 방법.
- 산발성 전두측두엽 치매(FTD)를 식별하는 방법으로서,
(a) 하나 이상의 ptau 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계; 및 (b) 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT181/T181 값은 산발성 FTD를 알츠하이머병, 비-산발성 FTD 타우병증 및 건강한 상태와 구별하는, 방법. - 제15항에 있어서, 알츠하이머병 집단의 pT181/T181 값에 비해 감소된 단계 (b)에서 정량화된 pT181/T181 값은 산발성 FTD와 알츠하이머병을 구별하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 건강한 대조군 집단의 pT181/T181 값에 비해 감소된 단계 (b)에서 정량화된 pT181/T181 값은 산발성 FTD와 건강한 상태를 구별하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 비-산발성 FTD 타우병증 집단의 pT181/T181 값에 비해 감소된 단계 (b)에서 정량화된 pT181/T181 값은 산발성 FTD와 비-산발성 FTD 타우병증를 구별하는, 방법.
- 대상체에서 MAPT R406W 타우병증 질병 진행을 측정하는 방법으로서,
(a) 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 제1 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고 처리된 제1 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계;
(b) 제1 샘플 이후에 단계 (a)에서와 동일한 ptau 및 Aβ 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 제2 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고 처리된 제2 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및
(c) 제2 샘플과 제1 샘플에서의 정량화된 pT217/T217 값과 Aβ 42/40 값 사이의 차이를 계산하는 단계를 포함하고, 여기서 제2 샘플에서의 정량화된 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값의 통계적으로 유의한 차이는 대상체의 질병 진행을 나타내는, 방법. - 대상체에서 MAPT R406W 타우병증 질병 진행을 측정하는 방법으로서,
(a) 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 제1 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고 처리된 제1 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계;
(b) 제1 샘플 이후에 단계 (a)에서와 동일한 ptau 및 Aβ 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 제2 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고 처리된 제2 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및
(c) 제2 샘플과 제1 샘플에서의 정량화된 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값 사이의 차이를 계산하는 단계를 포함하고, 여기서 제2 샘플에서의 정량화된 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값의 통계적으로 유의한 차이는 대상체의 질병 진행을 나타내는, 방법. - 대상체에서 산발성 전두측두엽 치매(FTD) 질병 진행을 측정하는 방법으로서,
(a) 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 제1 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고 처리된 제1 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계;
(b) 제1 샘플 이후에 단계 (a)에서와 동일한 ptau 및 Aβ 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 제2 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고 처리된 제2 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계; 및
(c) 제2 샘플과 제1 샘플에서의 정량화된 pT181/T181 값 사이의 차이를 계산하는 단계를 포함하고, 여기서 제2 샘플에서의 정량화된 pT181/T181 값의 통계적으로 유의한 차이는 대상체의 질병 진행을 나타내는, 방법. - 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및
(b) 건강한 대조군 집단에서의 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값에 비해 pT217/T217 값의 증가 및 정상 Aβ 42/40 값이 검출되는 경우 대상체에게 약학 조성물을 투여하는 단계. - 제22항에 있어서, 약학 조성물은 FTD 요법을 포함하는, 방법.
- 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및
(b) 알츠하이머병 집단에서의 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값에 비해 pT217/T217 값의 감소 및 Aβ 42/40 값의 증가가 검출되는 경우 대상체에게 약학 조성물을 투여하는 단계. - 제24항에 있어서, 약학 조성물은 FTD 요법을 포함하는, 방법.
- 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고 처리된 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및
(b) 건강한 대조군 집단, 알츠하이머병 집단 또는 4R-타우병증 집단에서의 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값에 비해 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값의 증가가 검출되는 경우 대상체에게 약학 조성물을 투여하는 단계. - 제26항에 있어서, 약학 조성물은 FTD 요법을 포함하는, 방법.
- 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하고 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계; 및
(b) 건강한 대조군 집단, 알츠하이머병 집단 또는 비-산발성 FTD 타우병증 집단에서의 pT181/T181 값에 비해 pT181/T181 값의 감소가 검출되는 경우 대상체에게 약학 조성물을 투여하는 단계. - 제28항에 있어서, 약학 조성물은 산발성 FTD 요법을 포함하는, 방법.
- 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 Aβ 침착을 감소시키거나 예방하기 위한 치료제를 포함하지 않는, 방법.
- 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 정량화된 ptau 종의 양을 변경하거나 안정화시키는, 방법.
- 임상 시험에서 대상체를 선택하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계;
(b) 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및
(c) pT217/T217 값이 증가되고 Aβ 42/40 값이 건강한 대조군 집단과 거의 동일한 경우 대상체를 FTD에 대한 임상 시험 대상으로 선택하는 단계. - 임상 시험에서 대상체를 선택하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계;
(b) 처리된 샘플에서 pT217/T217 값 및 Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및
(c) pT217/T217 값이 증가되고 Aβ 42/40 값이 건강한 대조군 집단과 거의 동일한 경우 대상체를 AD 또는 Aβ 요법에 대한 임상 시험 대상에서 제외하는 단계. - 임상 시험에서 대상체를 선택하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계;
(b) 처리된 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및
(c) 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값이 건강한 대조군 집단에 비해 증가되는 경우 대상체를 FTD에 대한 임상 시험 대상으로 선택하는 단계. - 대상체를 임상 시험 대상으로 선택하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 하나 이상의 ptau 및 Aβ 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계;
(b) 처리된 샘플에서 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값을 정량화하는 단계; 및
(c) 복합 pT217/T217 x Aβ 42/40 값이 AD 집단에 비해 증가되는 경우 대상체를 AD에 대한 임상 시험 대상에서 제외하는 단계. - 대상체를 임상 시험 대상으로 선택하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 하나 이상의 ptau 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계;
(b) 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계; 및
(c) pT181/T181 값이 건강한 대조군 집단에 비해 감소되는 경우 대상체를 산발성 FTD 요법에 대한 임상 시험 대상으로 선택하는 단계. - 대상체를 임상 시험 대상으로 선택하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 하나 이상의 ptau 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계;
(b) 처리된 샘플에서 pT181/T181 값을 정량화하는 단계; 및
(c) pT181/T181 값이 AD 집단에 비해 감소되는 경우 대상체를 AD에 대한 임상 시험 대상에서 제외하는 단계. - 알츠하이머병을 구별하는 방법으로서,
(a) 하나 이상의 ptau 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계; 및 (b) 처리된 샘플에서 pT153/T153 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT153/T153 값은 알츠하이머병을 비-AD 타우병증 및 건강한 상태와 구별하는, 방법. - 제38항에 있어서, 건강한 대조군 집단 및 비-AD 타우병증 집단에 비해 증가된 pT153/T153 값은 알츠하이머병을 비-AD 타우병증 및 건강한 상태를 구별하는, 방법.
- 대상체를 임상 시험 대상으로 선택하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 하나 이상의 ptau 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계;
(b) 처리된 샘플에서 pT153/T153 값을 정량화하는 단계; 및
(c) pT153/T153 값이 건강한 대조군 집단 또는 비-AD 타우병증 집단에 비해 증가되는 경우 대상체를 AD 요법에 대한 임상 시험 대상으로 선택하는 단계. - 대상체를 임상 시험 대상으로 선택하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 하나 이상의 ptau 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계;
(b) 처리된 샘플에서 pT151/T151 값을 정량화하는 단계; 및
(c) pT153/T153 값이 비-AD 타우병증 집단에 비해 증가되는 경우 대상체를 비-AD 타우병증 요법에 대한 임상 시험 대상에서 제외하는 단계. - 알츠하이머병을 구별하는 방법으로서,
(a) 하나 이상의 ptau 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계; 및 (b) 처리된 샘플에서 pT111/T111 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT111/T111 값은 알츠하이머병을 비-AD 타우병증 및 건강한 상태와 구별하는, 방법. - 제38항에 있어서, 건강한 대조군 집단 및 비-AD 타우병증 집단에 비해 증가된 pT111/T111 값은 알츠하이머병을 비-AD 타우병증 및 건강한 상태를 구별하는, 방법.
- 대상체를 임상 시험 대상으로 선택하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 하나 이상의 ptau 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계;
(b) 처리된 샘플에서 pT111/T111 값을 정량화하는 단계; 및
(c) pT111/T111 값이 건강한 대조군 집단 또는 비-AD 타우병증 집단에 비해 증가되는 경우 대상체를 AD 요법에 대한 임상 시험 대상으로 선택하는 단계. - 대상체를 임상 시험 대상으로 선택하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 하나 이상의 ptau 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계;
(b) 처리된 샘플에서 pT111/T111 값을 정량화하는 단계; 및
(c) pT111/T111 값이 비-AD 타우병증 집단에 비해 증가되는 경우 대상체를 비-AD 타우병증 요법에 대한 임상 시험 대상에서 제외하는 단계. - 타우병증을 구별하는 방법으로서,
(a) 하나 이상의 ptau 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계; 및
(b) 처리된 샘플에서 pT205/T205 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT205/T205 값은 타우병증과 건강한 상태를 구별하는, 방법. - 제46항에 있어서, pT205/T205 값의 증가는 타우병증과 건강한 상태를 구별하는, 방법.
- 타우병증을 구별하는 방법으로서,
(a) 하나 이상의 ptau 종이 농축된, 대상체로부터 얻은 처리된 CSF 또는 혈액 샘플을 제공하는 단계; 및
(b) 처리된 샘플에서 pT208/T208 값을 정량화하는 단계를 포함하고, 여기서 pT208/T208 값은 타우병증과 건강한 상태를 구별하는, 방법. - 제48항에 있어서, pT208/T208 값의 증가는 타우병증과 건강한 상태를 구별하는, 방법.
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