KR20230156897A - 반감기 연장 조성물 및 방법 - Google Patents
반감기 연장 조성물 및 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230156897A KR20230156897A KR1020237022999A KR20237022999A KR20230156897A KR 20230156897 A KR20230156897 A KR 20230156897A KR 1020237022999 A KR1020237022999 A KR 1020237022999A KR 20237022999 A KR20237022999 A KR 20237022999A KR 20230156897 A KR20230156897 A KR 20230156897A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- polypeptide
- seq
- complex
- amino acid
- isolated polypeptide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 1005
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 824
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 821
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims abstract description 105
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims abstract description 105
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims abstract description 80
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 214
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 178
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 178
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 178
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 166
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 150
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 138
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 130
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 129
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 116
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 80
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 80
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 67
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 59
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 59
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 59
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 49
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 47
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 39
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 39
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 34
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 32
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 29
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 26
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 26
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 26
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 claims description 14
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 claims description 13
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 claims description 13
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 13
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 13
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims description 12
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims description 12
- 101150117918 Tacstd2 gene Proteins 0.000 claims description 12
- 102100027212 Tumor-associated calcium signal transducer 2 Human genes 0.000 claims description 12
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims description 10
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims description 10
- 108010083312 T-Cell Antigen Receptor-CD3 Complex Proteins 0.000 claims description 10
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 9
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 claims description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 8
- 108010091175 Matriptase Proteins 0.000 claims description 7
- 102100037942 Suppressor of tumorigenicity 14 protein Human genes 0.000 claims description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 101000642536 Apis mellifera Venom serine protease 34 Proteins 0.000 claims description 5
- 101100208110 Arabidopsis thaliana TRX4 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 102000030431 Asparaginyl endopeptidase Human genes 0.000 claims description 5
- 102000035101 Aspartic proteases Human genes 0.000 claims description 5
- 108091005502 Aspartic proteases Proteins 0.000 claims description 5
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 claims description 5
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 claims description 5
- 101100425276 Dictyostelium discoideum trxD gene Proteins 0.000 claims description 5
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 claims description 5
- 101100154863 Mus musculus Txndc2 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 claims description 5
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 claims description 5
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 claims description 5
- 102000035100 Threonine proteases Human genes 0.000 claims description 5
- 108091005501 Threonine proteases Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 5
- 108010055066 asparaginylendopeptidase Proteins 0.000 claims description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 5
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 claims description 5
- 229950002610 otelixizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229950010127 teplizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 5
- 101100372806 Caenorhabditis elegans vit-3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101000633445 Homo sapiens Structural maintenance of chromosomes protein 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100029540 Structural maintenance of chromosomes protein 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims 4
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims 4
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 claims 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 42
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 41
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 37
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 31
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 27
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 25
- 102100036464 Activated RNA polymerase II transcriptional coactivator p15 Human genes 0.000 description 23
- 241000894007 species Species 0.000 description 23
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 21
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 21
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 21
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 20
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 18
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 18
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 18
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 17
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 16
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 15
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 15
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 15
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 13
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 12
- ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 11
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 11
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 10
- 125000003729 nucleotide group Chemical class 0.000 description 10
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 9
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 9
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 9
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 8
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 8
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 8
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N Leu-Ser-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 8
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 8
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 7
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 7
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 7
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 7
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 7
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 7
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 7
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 7
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 7
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 7
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 7
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- YQPSDMUGFKJZHR-QRTARXTBSA-N Asn-Trp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YQPSDMUGFKJZHR-QRTARXTBSA-N 0.000 description 6
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- TVUWMSBGMVAHSJ-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TVUWMSBGMVAHSJ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 6
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 6
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 6
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 6
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 6
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 6
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 6
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 6
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 6
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 6
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 5
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 5
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 5
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 5
- XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 5
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 5
- 108700039609 IRW peptide Proteins 0.000 description 5
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 5
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- 101100069392 Mus musculus Gzma gene Proteins 0.000 description 5
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MHNBYYFXWDUGBW-RPTUDFQQSA-N Phe-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O MHNBYYFXWDUGBW-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 5
- FXGIMYRVJJEIIM-UWVGGRQHSA-N Pro-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FXGIMYRVJJEIIM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 5
- OHKLFYXEOGGGCK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OHKLFYXEOGGGCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N Ser-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 108700042769 prolyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- NYDBKUNVSALYPX-NAKRPEOUSA-N Ala-Ile-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NYDBKUNVSALYPX-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 4
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N Arg-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- JBRBACJPBZNFMF-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JBRBACJPBZNFMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N Leu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 4
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 241000235347 Schizosaccharomyces pombe Species 0.000 description 4
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- PIQRHJQWEPWFJG-UWJYBYFXSA-N Ser-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PIQRHJQWEPWFJG-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 4
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N Thr-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 4
- BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 4
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 4
- YCQXZDHDSUHUSG-FJHTZYQYSA-N Trp-Thr-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 YCQXZDHDSUHUSG-FJHTZYQYSA-N 0.000 description 4
- ZJPSMXCFEKMZFE-IHPCNDPISA-N Trp-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZJPSMXCFEKMZFE-IHPCNDPISA-N 0.000 description 4
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 4
- AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N Val-Gln-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 4
- JVGHIFMSFBZDHH-WPRPVWTQSA-N Val-Met-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)O)N JVGHIFMSFBZDHH-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000235015 Yarrowia lipolytica Species 0.000 description 4
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 4
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010073093 leucyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010025153 lysyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 4
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XWTNPSHCJMZAHQ-QMMMGPOBSA-N 2-[[2-[[2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XWTNPSHCJMZAHQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N Ala-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 3
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 3
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 241000235349 Ascomycota Species 0.000 description 3
- CQMQJWRCRQSBAF-BPUTZDHNSA-N Asn-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N CQMQJWRCRQSBAF-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N Asn-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N Asn-Tyr-Ala Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 3
- VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N Asp-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- 241000221198 Basidiomycota Species 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N Cys-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N Gln-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 3
- HLRLXVPRJJITSK-IFFSRLJSSA-N Gln-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HLRLXVPRJJITSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 3
- BIYNPVYAZOUVFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYNPVYAZOUVFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- LSYFGBRDBIQYAQ-FHWLQOOXSA-N Glu-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LSYFGBRDBIQYAQ-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 3
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 3
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N Ile-Cys-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 3
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 3
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N Pro-Gly-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 3
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 3
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 3
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N Ser-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 3
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 3
- SLUWOCTZVGMURC-BFHQHQDPSA-N Thr-Gly-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SLUWOCTZVGMURC-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 3
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 3
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 3
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 3
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 3
- ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 3
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N Val-Glu-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 3
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 3
- MCRPZFQGVZLTAI-UHFFFAOYSA-N Val-Leu-Trp-Tyr Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(NC(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MCRPZFQGVZLTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N Val-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 3
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 3
- 230000010516 arginylation Effects 0.000 description 3
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 3
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006251 gamma-carboxylation Effects 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 108010078326 glycyl-glycyl-valine Proteins 0.000 description 3
- 150000003278 haem Chemical group 0.000 description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 3
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007498 myristoylation Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 3
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 3
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 3
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 3
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 3
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 3
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 3
- QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAAWHFXHAACDFT-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RAAWHFXHAACDFT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 2
- DEAGTWNKODHUIY-MRFFXTKBSA-N Ala-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DEAGTWNKODHUIY-MRFFXTKBSA-N 0.000 description 2
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FEZJJKXNPSEYEV-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FEZJJKXNPSEYEV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VXLBDJWTONZHJN-YUMQZZPRSA-N Asn-His-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N VXLBDJWTONZHJN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- AITGTTNYKAWKDR-CIUDSAMLSA-N Asn-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AITGTTNYKAWKDR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UYXXMIZGHYKYAT-NHCYSSNCSA-N Asn-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N UYXXMIZGHYKYAT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- QUMKPKWYDVMGNT-NUMRIWBASA-N Asn-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QUMKPKWYDVMGNT-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 description 2
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 description 2
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 2
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 2
- 241000701489 Cauliflower mosaic virus Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241001508813 Clavispora lusitaniae Species 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 2
- 241000235646 Cyberlindnera jadinii Species 0.000 description 2
- TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- SKSJPIBFNFPTJB-NKWVEPMBSA-N Cys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O SKSJPIBFNFPTJB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- KVGPYKUIHZJWGA-BQBZGAKWSA-N Cys-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O KVGPYKUIHZJWGA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 208000033978 Device electrical impedance issue Diseases 0.000 description 2
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- OOLCSQQPSLIETN-JYJNAYRXSA-N Gln-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O OOLCSQQPSLIETN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N Gln-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N Gln-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- LHIPZASLKPYDPI-AVGNSLFASA-N Glu-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LHIPZASLKPYDPI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- RPLLQZBOVIVGMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Asp-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RPLLQZBOVIVGMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- LRQXRHGQEVWGPV-NHCYSSNCSA-N Gly-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN LRQXRHGQEVWGPV-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- OJNZVYSGVYLQIN-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OJNZVYSGVYLQIN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- WMGHDYWNHNLGBV-ONGXEEELSA-N Gly-Phe-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 WMGHDYWNHNLGBV-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- CSMYMGFCEJWALV-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O CSMYMGFCEJWALV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N Gly-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- NULSANWBUWLTKN-NAKRPEOUSA-N Ile-Arg-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NULSANWBUWLTKN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- ANTFEOSJMAUGIB-KNZXXDILSA-N Ile-Thr-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N ANTFEOSJMAUGIB-KNZXXDILSA-N 0.000 description 2
- 241000235649 Kluyveromyces Species 0.000 description 2
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N Leu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N Leu-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N Lys-Asp-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- QVTDVTONTRSQMF-WDCWCFNPSA-N Lys-Thr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QVTDVTONTRSQMF-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- PELXPRPDQRFBGQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PELXPRPDQRFBGQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000352027 Microbotryomycetes Species 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAQMYDQNMFBZNA-UHFFFAOYSA-N N-biotinyl-L-lysine Natural products N1C(=O)NC2C(CCCCC(=O)NCCCCC(N)C(O)=O)SCC21 BAQMYDQNMFBZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 2
- 241000320412 Ogataea angusta Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KXUZHWXENMYOHC-QEJZJMRPSA-N Phe-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXUZHWXENMYOHC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N Pro-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 241000223252 Rhodotorula Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 2
- 235000018370 Saccharomyces delbrueckii Nutrition 0.000 description 2
- 241001326564 Saccharomycotina Species 0.000 description 2
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FFOKMZOAVHEWET-IMJSIDKUSA-N Ser-Cys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O FFOKMZOAVHEWET-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- OHKFXGKHSJKKAL-NRPADANISA-N Ser-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OHKFXGKHSJKKAL-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N Ser-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 241001453296 Synechococcus elongatus Species 0.000 description 2
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- KZURUCDWKDEAFZ-XVSYOHENSA-N Thr-Phe-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O KZURUCDWKDEAFZ-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 2
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- 241000723873 Tobacco mosaic virus Species 0.000 description 2
- 244000288561 Torulaspora delbrueckii Species 0.000 description 2
- 235000014681 Torulaspora delbrueckii Nutrition 0.000 description 2
- NIWAGRRZHCMPOY-GMVOTWDCSA-N Trp-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N NIWAGRRZHCMPOY-GMVOTWDCSA-N 0.000 description 2
- BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- CDRYEAWHKJSGAF-BPNCWPANSA-N Tyr-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CDRYEAWHKJSGAF-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N Tyr-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QOEZFICGUZTRFX-IHRRRGAJSA-N Tyr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QOEZFICGUZTRFX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 2
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 2
- RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N Tyr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- DDRBQONWVBDQOY-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O DDRBQONWVBDQOY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N Val-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N 0.000 description 2
- HNWQUBBOBKSFQV-AVGNSLFASA-N Val-Arg-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N HNWQUBBOBKSFQV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N Val-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 2
- FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N Val-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 2
- ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N Val-Pro-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 241000222124 [Candida] boidinii Species 0.000 description 2
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 2
- 241000192286 [Candida] stellata Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- BAQMYDQNMFBZNA-MNXVOIDGSA-N biocytin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O)SC[C@@H]21 BAQMYDQNMFBZNA-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 2
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 108010054813 diprotin B Proteins 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 238000002847 impedance measurement Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229960002181 saccharomyces boulardii Drugs 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 2
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 2
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VOUUHEHYSHWUHG-UWVGGRQHSA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VOUUHEHYSHWUHG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- HXUVTXPOZRFMOY-NSHDSACASA-N 2-[[(2s)-2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]acetic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HXUVTXPOZRFMOY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000580482 Acidobacteria Species 0.000 description 1
- 241001156739 Actinobacteria <phylum> Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102100029457 Adenine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010024223 Adenine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000222382 Agaricomycotina Species 0.000 description 1
- SKHCUBQVZJHOFM-NAKRPEOUSA-N Ala-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SKHCUBQVZJHOFM-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- WXERCAHAIKMTKX-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WXERCAHAIKMTKX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WGDNWOMKBUXFHR-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N WGDNWOMKBUXFHR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- GMGWOTQMUKYZIE-UBHSHLNASA-N Ala-Pro-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GMGWOTQMUKYZIE-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N Ala-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- QDGMZAOSMNGBLP-MRFFXTKBSA-N Ala-Trp-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N QDGMZAOSMNGBLP-MRFFXTKBSA-N 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 241000243818 Annelida Species 0.000 description 1
- 241001142141 Aquificae <phylum> Species 0.000 description 1
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NTAZNGWBXRVEDJ-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NTAZNGWBXRVEDJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CYXCAHZVPFREJD-LURJTMIESA-N Arg-Gly-Gly Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O CYXCAHZVPFREJD-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- MSILNNHVVMMTHZ-UWVGGRQHSA-N Arg-His-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CN=CN1 MSILNNHVVMMTHZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- NVUIWHJLPSZZQC-CYDGBPFRSA-N Arg-Ile-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NVUIWHJLPSZZQC-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- CZUHPNLXLWMYMG-UBHSHLNASA-N Arg-Phe-Ala Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZUHPNLXLWMYMG-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N Arg-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YVXRYLVELQYAEQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YVXRYLVELQYAEQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PPCORQFLAZWUNO-QWRGUYRKSA-N Asn-Phe-Gly Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PPCORQFLAZWUNO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- XTMZYFMTYJNABC-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XTMZYFMTYJNABC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N Asn-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KZYSHAMXEBPJBD-JRQIVUDYSA-N Asn-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KZYSHAMXEBPJBD-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- YSYTWUMRHSFODC-QWRGUYRKSA-N Asn-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O YSYTWUMRHSFODC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DXHINQUXBZNUCF-MELADBBJSA-N Asn-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O DXHINQUXBZNUCF-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- VBVKSAFJPVXMFJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VBVKSAFJPVXMFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SVFOIXMRMLROHO-SRVKXCTJSA-N Asp-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SVFOIXMRMLROHO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BFOYULZBKYOKAN-OLHMAJIHSA-N Asp-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BFOYULZBKYOKAN-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- SWTQDYFZVOJVLL-KKUMJFAQSA-N Asp-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O SWTQDYFZVOJVLL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- YFSLJHLQOALGSY-ZPFDUUQYSA-N Asp-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YFSLJHLQOALGSY-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- WZUZGDANRQPCDD-SRVKXCTJSA-N Asp-Phe-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N WZUZGDANRQPCDD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XWKBWZXGNXTDKY-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XWKBWZXGNXTDKY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N Asp-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N 0.000 description 1
- 241001513093 Aspergillus awamori Species 0.000 description 1
- 241000351920 Aspergillus nidulans Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000605059 Bacteroidetes Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000722885 Brettanomyces Species 0.000 description 1
- 244000027711 Brettanomyces bruxellensis Species 0.000 description 1
- 235000000287 Brettanomyces bruxellensis Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 101100464170 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) PIR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000222157 Candida viswanathii Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 241001185363 Chlamydiae Species 0.000 description 1
- 241000195585 Chlamydomonas Species 0.000 description 1
- 241000195597 Chlamydomonas reinhardtii Species 0.000 description 1
- 241001142109 Chloroflexi Species 0.000 description 1
- 241001143290 Chrysiogenetes <phylum> Species 0.000 description 1
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 241001527609 Cryptococcus Species 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 241000192700 Cyanobacteria Species 0.000 description 1
- NOCCABSVTRONIN-CIUDSAMLSA-N Cys-Ala-Leu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NOCCABSVTRONIN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- QADHATDBZXHRCA-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N QADHATDBZXHRCA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 241001143296 Deferribacteres <phylum> Species 0.000 description 1
- 241000192095 Deinococcus-Thermus Species 0.000 description 1
- 241000970811 Dictyoglomi Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000776457 FCB group Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 1
- 241001453172 Fusobacteria Species 0.000 description 1
- 241001265526 Gemmatimonadetes <phylum> Species 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- MGJMFSBEMSNYJL-AVGNSLFASA-N Gln-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MGJMFSBEMSNYJL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Ser Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GNMQDOGFWYWPNM-LAEOZQHASA-N Gln-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(O)=O GNMQDOGFWYWPNM-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- ITZWDGBYBPUZRG-KBIXCLLPSA-N Gln-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ITZWDGBYBPUZRG-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N Gln-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- CELXWPDNIGWCJN-WDCWCFNPSA-N Gln-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CELXWPDNIGWCJN-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ROHVCXBMIAAASL-HJGDQZAQSA-N Gln-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O ROHVCXBMIAAASL-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N Glu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SWDNPSMMEWRNOH-HJGDQZAQSA-N Glu-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWDNPSMMEWRNOH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- MIWJDJAMMKHUAR-ZVZYQTTQSA-N Glu-Trp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MIWJDJAMMKHUAR-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N Gly-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- GWCRIHNSVMOBEQ-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GWCRIHNSVMOBEQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IWAXHBCACVWNHT-BQBZGAKWSA-N Gly-Asp-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IWAXHBCACVWNHT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N Gly-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)O BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N Gly-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HAXARWKYFIIHKD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ile-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAXARWKYFIIHKD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- OQQKUTVULYLCDG-ONGXEEELSA-N Gly-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(O)=O OQQKUTVULYLCDG-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N Gly-Pro-Gly Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- FKESCSGWBPUTPN-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FKESCSGWBPUTPN-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N Gly-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN)O MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N 0.000 description 1
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 1
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000286779 Hansenula anomala Species 0.000 description 1
- HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N His-Gln-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- VBOFRJNDIOPNDO-YUMQZZPRSA-N His-Gly-Asn Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N VBOFRJNDIOPNDO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N His-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- LPBWRHRHEIYAIP-KKUMJFAQSA-N His-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LPBWRHRHEIYAIP-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000881131 Homo sapiens RNA/RNP complex-1-interacting phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- ZXJFURYTPZMUNY-VKOGCVSHSA-N Ile-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 ZXJFURYTPZMUNY-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 1
- NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N Ile-Asn-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- WNQKUUQIVDDAFA-ZPFDUUQYSA-N Ile-Gln-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N WNQKUUQIVDDAFA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N Ile-Ser-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- ZGKVPOSSTGHJAF-HJPIBITLSA-N Ile-Tyr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N ZGKVPOSSTGHJAF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 241001138401 Kluyveromyces lactis Species 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N Leu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VVQJGYPTIYOFBR-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N VVQJGYPTIYOFBR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N Leu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GOFJOGXGMPHOGL-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C GOFJOGXGMPHOGL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N Leu-Thr-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- HQBOMRTVKVKFMN-WDSOQIARSA-N Leu-Trp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HQBOMRTVKVKFMN-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Ala Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SWWCDAGDQHTKIE-RHYQMDGZSA-N Lys-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWWCDAGDQHTKIE-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N Lys-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DFXQCCBKGUNYGG-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN DFXQCCBKGUNYGG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XREQQOATSMMAJP-MGHWNKPDSA-N Lys-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XREQQOATSMMAJP-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- YXPJCVNIDDKGOE-MELADBBJSA-N Lys-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O YXPJCVNIDDKGOE-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- KQAREVUPVXMNNP-WDSOQIARSA-N Lys-Trp-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KQAREVUPVXMNNP-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FRWZTWWOORIIBA-FXQIFTODSA-N Met-Asn-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FRWZTWWOORIIBA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QWTGQXGNNMIUCW-BPUTZDHNSA-N Met-Asn-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O QWTGQXGNNMIUCW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 241000235048 Meyerozyma guilliermondii Species 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000121237 Nitrospirae Species 0.000 description 1
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 241000776450 PVC group Species 0.000 description 1
- SEPNOAFMZLLCEW-UBHSHLNASA-N Phe-Ala-Val Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O SEPNOAFMZLLCEW-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KAHUBGWSIQNZQQ-KKUMJFAQSA-N Phe-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KAHUBGWSIQNZQQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UEHNWRNADDPYNK-DLOVCJGASA-N Phe-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N UEHNWRNADDPYNK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- WPTYDQPGBMDUBI-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Asn Chemical compound N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WPTYDQPGBMDUBI-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- NPLGQVKZFGJWAI-QWHCGFSZSA-N Phe-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O NPLGQVKZFGJWAI-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- KZRQONDKKJCAOL-DKIMLUQUSA-N Phe-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KZRQONDKKJCAOL-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N Phe-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N Phe-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 1
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 241000243142 Porifera Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N Pro-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SMFQZMGHCODUPQ-ULQDDVLXSA-N Pro-Lys-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SMFQZMGHCODUPQ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N Pro-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 102100026034 Protein BTG2 Human genes 0.000 description 1
- 241000192142 Proteobacteria Species 0.000 description 1
- 241001157811 Pucciniomycotina Species 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 102100037566 RNA/RNP complex-1-interacting phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000223254 Rhodotorula mucilaginosa Species 0.000 description 1
- 101100231811 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HSP150 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000235346 Schizosaccharomyces Species 0.000 description 1
- 101100464174 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) pir2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001326539 Schizosaccharomycetes Species 0.000 description 1
- QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KNZQGAUEYZJUSQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KNZQGAUEYZJUSQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- KCFKKAQKRZBWJB-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KCFKKAQKRZBWJB-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- VAIWUNAAPZZGRI-IHPCNDPISA-N Ser-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CO)N VAIWUNAAPZZGRI-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- YXEYTHXDRDAIOJ-CWRNSKLLSA-N Ser-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O YXEYTHXDRDAIOJ-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 1
- FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GSCVDSBEYVGMJQ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O GSCVDSBEYVGMJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N Ser-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- HAYADTTXNZFUDM-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAYADTTXNZFUDM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 241001180364 Spirochaetes Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000390529 Synergistetes Species 0.000 description 1
- 241000758531 Taphrinomycotina Species 0.000 description 1
- 241001634922 Tausonia pullulans Species 0.000 description 1
- 241000131694 Tenericutes Species 0.000 description 1
- 241001143138 Thermodesulfobacteria <phylum> Species 0.000 description 1
- 241001143310 Thermotogae <phylum> Species 0.000 description 1
- BSNZTJXVDOINSR-JXUBOQSCSA-N Thr-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BSNZTJXVDOINSR-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N Thr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- NRUPKQSXTJNQGD-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NRUPKQSXTJNQGD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- LYGKYFKSZTUXGZ-ZDLURKLDSA-N Thr-Cys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O LYGKYFKSZTUXGZ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- VUVCRYXYUUPGSB-GLLZPBPUSA-N Thr-Gln-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O VUVCRYXYUUPGSB-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- MPUMPERGHHJGRP-WEDXCCLWSA-N Thr-Gly-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MPUMPERGHHJGRP-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- HOVLHEKTGVIKAP-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HOVLHEKTGVIKAP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- QNCFWHZVRNXAKW-OEAJRASXSA-N Thr-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QNCFWHZVRNXAKW-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N Thr-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N 0.000 description 1
- RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N Thr-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N RPECVQBNONKZAT-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VYVBSMCZNHOZGD-RCWTZXSCSA-N Thr-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VYVBSMCZNHOZGD-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 241001648319 Toronia toru Species 0.000 description 1
- 241000009791 Tremellomycetes Species 0.000 description 1
- 241000223259 Trichoderma Species 0.000 description 1
- 241000499912 Trichoderma reesei Species 0.000 description 1
- 241000223230 Trichosporon Species 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- AZBIIKDSDLVJAK-VHWLVUOQSA-N Trp-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N AZBIIKDSDLVJAK-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- RERRMBXDSFMBQE-ZFWWWQNUSA-N Trp-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N RERRMBXDSFMBQE-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- UIRVSEPRMWDVEW-RNXOBYDBSA-N Trp-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)N UIRVSEPRMWDVEW-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 1
- UUZYQOUJTORBQO-ZVZYQTTQSA-N Trp-Val-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 UUZYQOUJTORBQO-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N Tyr-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- UUBKSZNKJUJQEJ-JRQIVUDYSA-N Tyr-Thr-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O UUBKSZNKJUJQEJ-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N Tyr-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N Val-Ala-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N Val-Arg-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- XLDYBRXERHITNH-QSFUFRPTSA-N Val-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C XLDYBRXERHITNH-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- YLHLNFUXDBOAGX-DCAQKATOSA-N Val-Cys-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N YLHLNFUXDBOAGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N Val-Glu-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- DJEVQCWNMQOABE-RCOVLWMOSA-N Val-Gly-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N DJEVQCWNMQOABE-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- WBAJDGWKRIHOAC-GVXVVHGQSA-N Val-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WBAJDGWKRIHOAC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N Val-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BGXVHVMJZCSOCA-AVGNSLFASA-N Val-Pro-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BGXVHVMJZCSOCA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N Val-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N Val-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N Val-Trp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- 241000235013 Yarrowia Species 0.000 description 1
- 241000235017 Zygosaccharomyces Species 0.000 description 1
- 241000235029 Zygosaccharomyces bailii Species 0.000 description 1
- 241000235033 Zygosaccharomyces rouxii Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 235000020054 awamori Nutrition 0.000 description 1
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 101150102092 ccdB gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026364 glycyl-glycyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010077435 glycyl-phenylalanyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/50—Fusion polypeptide containing protease site
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
본원에서는 반감기 연장 항체 또는 항체 단편을 포함하는 폴리펩티드 및 폴리펩티드 복합체를 개시한다. 일부 실시양태에서, 반감기 연장 항체 또는 항체 단편은 단일 도메인 항체이다.
Description
상호 참조
본 출원은 202년 12월 8일 출원된 미국 가출원 제63/122,818호의 이익을 주장하고, 상기 출원은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하고, 이는 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다. 2021년 11월 30일 작성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 52426-731_601_SL.txt이고, 그 크기는 39,169 바이트이다.
요약
본원에서는 상보성 결정 영역(CDR: complementarity determining region): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 항체 또는 항체 단편(H1)을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체로서, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개의 아미노산 변형을 포함하는 것인, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다. 일부 실시양태에서, H1은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1의 항체 또는 항체 단편은 단일 도메인 항체, 단일 쇄 가변 단편, Fab, 또는 Fab'를 포함한다. 일부 실시양태에서, H1의 항체 또는 항체 단편은 단일 도메인 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1은 화학식 I: A1-L1-P1-H1에 따른 구성에서 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 절단가능한 링커(L1)를 통해 제1 표적 항원에의 제1 항원 인식 분자(A1)의 결합을 손상시키는 펩티드(P1)에 연결된다. 일부 실시양태에서, A1은 제2 항원 인식 분자(A2)에 추가로 연결된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 화학식 Ia: P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1에 따른 것이고, 여기서, P2는 제2 표적 항원에의 A2의 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고; L2는 A2를 P2에 연결하고, 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 제2 절단가능한 링커를 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 H1을 P1에 연결하는 연결 모이어티(L3)를 포함한다. 일부 실시양태에서, L3은 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, L3은 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, L3은 10개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, L3은 18개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, L3은 26개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, L3은 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n(서열 번호 15), (GGGS)n(서열 번호 16), (GGGGS)n(서열 번호 17), 및 (GSSGGS)n(서열 번호 18)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L3은 아미노산 서열 GGGGSGGGS(서열 번호 19)를 포함한다. 일부 실시양태에서, A1은 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, A1은 인간 또는 인간화된 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, L1은 A1의 항체 또는 항체 단편의 N 말단에 결합된다. 일부 실시양태에서, L1은 A1의 항체 또는 항체 단편의 C 말단에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2는 A1의 항체 또는 항체 단편의 C 말단에 결합된다. 일부 실시양태에서, A1의 항체 또는 항체 단편은 단일 쇄 가변 단편, 단일 도메인 항체, 또는 Fab 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, A1은 단일 쇄 가변 단편(scFv)이다. 일부 실시양태에서, scFv는 scFv 중쇄 폴리펩티드 및 scFv 경쇄 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, A1은 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, A1의 항체 또는 그의 항체 단편은 단일 쇄 가변 단편(scFv), 중쇄 가변 도메인(VH 도메인), 경쇄 가변 도메인(VL 도메인), 또는 낙타류 유래 단일 도메인 항체의 가변 도메인(VHH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 표적 항원은 이펙터 세포 항원을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 표적 항원은 CD3이다. 일부 실시양태에서, A1은 항CD3e 단일 쇄 가변 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, A1은 CD3 발현 세포 상의 CD3에 대해 1 μM 이하의 KD 결합을 갖는 항CD3e 단일 쇄 가변 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, A1은 각각 인간 CD3에 특이적으로 결합할 수 있는 가변 경쇄 및 가변 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, A1은 뮤로모납-CD3(OKT3), 오텔릭시주맙(TRX4), 테플리주맙(MGA031), 비실리주맙(Nuvion), SP34, X35, VIT3, BMA030 (BW264/56), CLB-T3/3, CRIS7, YTH12.5, F111-409, CLB-T3.4.2, TR-66, WT32, SPv-T3b, 11D8, XIII-141, XIII-46, XIII-87, 12F6, T3/RW2-8C8, T3/RW2-4B6, OKT3D, M-T301, SMC2, F101.01, UCHT-1, WT-31, 15865, 15865v12, 15865v16, 및 15865v19로 이루어진 군으로부터 선택되는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때, 이펙터 세포에 결합한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단되고, A1이 이펙터 세포에 결합할 때, 이펙터 세포에 결합한다. 일부 실시양태에서, 이펙터 세포는 T 세포이다. 일부 실시양태에서, A1은 이펙터 세포 상의 TCR-CD3 복합체의 일부인 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시양태에서, TCR-CD3 복합체의 일부인 폴리펩티드는 인간 CD3ε이다. 일부 실시양태에서, A2는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, A2의 항체 또는 그의 항체 단편은 단일 쇄 가변 단편, 단일 도메인 항체, Fab', 또는 Fab를 포함한다. 일부 실시양태에서, A2의 항체 또는 그의 항체 단편은 단일 쇄 가변 단편(scFv), 중쇄 가변 도메인(VH 도메인), 경쇄 가변 도메인(VL 도메인), 또는 낙타류 유래 단일 도메인 항체의 가변 도메인(VHH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, A2의 항체 또는 그의 항체 단편은 인간화 또는 인간 항체 또는 그의 항체 단편이다. 일부 실시양태에서, A2는 Fab 또는 Fab'이다. 일부 실시양태에서, Fab 또는 Fab'는 (a) Fab 경쇄 폴리펩티드 및 (b) Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 표적 항원은 종양 항원을 포함한다. 일부 실시양태에서, A2의 항체 또는 항체 단편은 표피 성장 인자 수용체(EGFR: epidermal growth factor receptor) 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, A2의 항체 또는 항체 단편은 메소텔린 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, P1은 제1 표적 항원에의 A1의 결합을 손상시킨다. 일부 실시양태에서, P1은 이온 상호작용, 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용, Pi-스태킹 상호작용, 및 H-결합 상호작용, 또는 그의 조합을 통해 A1에 결합된다. 일부 실시양태에서, P1은 제1 표적 항원과 70% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P2는 제2 표적 항원에의 A2의 결합을 손상시킨다. 일부 실시양태에서, P2는 이온 상호작용, 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용, Pi-스태킹 상호작용, 및 H-결합 상호작용, 또는 그의 조합을 통해 A2에 결합된다. 일부 실시양태에서, P2는 항원 결합 부위에서 또는 그 인근에서 A2에 결합된다. 일부 실시양태에서, P2는 제2 표적 항원과 70% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P1 또는 P2는 길이가 10개 이상의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, P1 또는 P2는 길이가 10개 이상의 아미노산 길이 및 길이가 20개 이하의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, P1 또는 P2는 길이가 16개 이상의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, P1 또는 P2는 길이가 40개 이하의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, P1 또는 P2는 적어도 2개의 시스테인 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, P1 또는 P2는 환형 펩티드 또는 선형 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, P1 또는 P2는 환형 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, P1 또는 P2는 선형 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, L1은 A1의 N 말단에 결합된다. 일부 실시양태에서, L1은 A1의 C 말단에 결합된다. 일부 실시양태에서, L2는 A2의 N 말단에 결합된다. 일부 실시양태에서, L2는 A2의 C 말단에 결합된다. 일부 실시양태에서, L1 또는 L2는 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, L1 또는 L2는 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, L1 또는 L2는 10개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, L1 또는 L2는 18개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, L1 또는 L2는 26개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, L1 또는 L2는 (G2S)n(여기서, n은 1 내지 3의 정수임)(서열 번호 20)을 포함하는 화학식을 갖는다. 일부 실시양태에서, L1은 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n(서열 번호 15), (GGGS)n(서열 번호 16), (GGGGS)n(서열 번호 17), 및 (GSSGGS)n(서열 번호 18)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L1이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단되어 A1을 제1 표적 항원에 노출시킬 때 P1은 A1로부터 비결합 상태가 된다. 일부 실시양태에서, L2가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단되어 A2를 제2 표적 항원에 노출시킬 때 P2는 A2로부터 비결합 상태가 된다. 일부 실시양태에서, 종양 특이적 프로테아제는 메탈로프로테아제, 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 및 아스파르트산 프로테아제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L1 또는 L2는 우로키나제 절단가능한 아미노산 서열, 매트립타제 절단가능한 아미노산 서열, 매트릭스 메탈로프로테아제 절단가능한 아미노산 서열, 또는 레구마인 절단가능한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, L1 또는 L2는 GGGGSLSGRSDNHGSSGT(서열 번호 21), GGGGSSGGSGGSGLSGRSDNHGSSGT(서열 번호 22), ASGRSDNH(서열 번호 23), LAGRSDNH(서열 번호 24), ISSGLASGRSDNH(서열 번호 25), ISSGLLAGRSDNH(서열 번호 26), LSGRSDNH(서열 번호 27), ISSGLLSGRSDNP(서열 번호 28), ISSGLLSGRSDNH(서열 번호 29), LSGRSDNHSPLGLAGS(서열 번호 30), SPLGLAGSLSGRSDNH(서열 번호 31), SPLGLSGRSDNH(서열 번호 32), LAGRSDNHSPLGLAGS(서열 번호 33), LSGRSDNHVPLSLKMG(서열 번호 34), 및 LSGRSDNHVPLSLSMG(서열 번호 35)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, L1 또는 L2는 ASGRSDNH(서열 번호 23), LAGRSDNH(서열 번호 24), ISSGLASGRSDNH(서열 번호 25), 및 ISSGLLAGRSDNH(서열 번호 26)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1의 단일 쇄 가변 단편(scFv)의 C 말단에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 단일 쇄 가변 단편(scFv) A1의 C 말단에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1의 단일 쇄 가변 단편(scFv)의 N 말단에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 단일 쇄 가변 단편(scFv) A1의 N 말단에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합되고, L2는 A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합되고, L2는 A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합되고, L2는 A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합되고, L2는 A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드에 결합된다.
본원에서는 (i) 상기 실시양태 중 어느 하나의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체; 및 (ii) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.
본원에서는 상기 실시양태 중 어느 하나의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 재조합 핵산 분자를 개시한다.
본원에서는 화학식 II: L1a-P1a-H1a에 따른 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체로서, 상기 식에서, L1a는 비절단시, P1a를 제1 표적 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자에 연결하는 종양 특이적 프로테아제 절단된 연결 모이어티를 포함하고; P1a는 L1a 비절단시, 제1 표적 항원에의 제1 항원 인식 분자의 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고; H1a는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 분자를 포함하고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개의 아미노산 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1a의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a의 항체 또는 항체 단편은 단일 도메인 항체, 단일 쇄 가변 단편, Fab, 또는 Fab'를 포함한다. 일부 실시양태에서, H1의 항체 또는 항체 단편은 단일 도메인 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P1a는 L1a 비절단시, 이펙터 세포 항원에의 제1 항원 인식 분자의 결합을 손상시킨다. 일부 실시양태에서, 제1 항원 인식 분자는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이펙터 세포 항원은 항CD3 이펙터 세포 항원이다. 일부 실시양태에서, P1a는 이펙터 세포 항원과 70% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P1a는 길이가 10개 이상의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, P1a는 길이가 10개 이상의 아미노산 길이 및 길이가 20개 이하의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, P1a는 길이가 16개 이상의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, P1a는 길이가 40개 이하의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, P1a는 적어도 2개의 시스테인 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, P1a는 환형 펩티드 또는 선형 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, P1a는 환형 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, P1a는 선형 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 H1a를 P1a에 연결하는 연결 모이어티(L3a)를 포함한다. 일부 실시양태에서, L3a는 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, L3a는 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, L3a는 10개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, L3a는 18개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, L3a는 26개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, L3a는 (G2S)n(여기서, n은 1 내지 3의 정수임)(서열 번호 20)을 포함하는 화학식을 갖는다. 일부 실시양태에서, L3a는 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n(서열 번호 15), (GGGS)n(서열 번호 16), (GGGGS)n(서열 번호 17), 및 (GSSGGS)n(서열 번호 18)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L3a는 GGGGSGGGS(서열 번호 19)에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 신규한 특징은 특히 첨부된 청구범위에 기재되어 있다. 본 발명의 원리가 이용되는 예시적인 실시양태를 설명하는 하기 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참조함으로써 본 발명의 특징 및 장점을 더욱 잘 이해할 수 있을 것이다:
도 1a는 소 혈청 알부민에의 단일 도메인 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 1b는 마우스 혈청 알부민에의 단일 도메인 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 1c는 시노몰구스 원숭이 혈청 알부민에의 단일 도메인 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 1d는 인간 혈청 알부민에의 단일 도메인 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 2a는 pH 7.4에서의 HE-1 항알부민의 적정 데이터를 도시한 것이다.
도 2b는 pH 5.5에서의 HE-1 항알부민의 적정 데이터를 도시한 것이다.
도 3a는 pH 7.4에서 시노몰구스 원숭이 혈청 알부민에 결합하는 단일 도메인 항체의 적정 데이터를 도시한 것이다.
도 3b는 pH 7.4에서 인간 혈청 알부민에 결합하는 단일 도메인 항체의 적정 데이터를 도시한 것이다.
도 3c는 pH 5.5에서 시노몰구스 원숭이 혈청 알부민에 결합하는 단일 도메인 항체의 적정 데이터를 도시한 것이다.
도 3d는 pH 5.5에서 인간 혈청 알부민에 결합하는 단일 도메인 항체의 적정 데이터를 도시한 것이다.
도 4는 FcRn 인식을 차단하지 않고, 인간 혈청 알부민에의 단일 도메인 항체의 결합 데이터를 도시한 것이다.
도 5는 ELISA에 의해 측정된, PSMA에의 폴리펩티드 복합체 PC1 및 PC2의 결합 데이터를 도시한 것이다.
도 6은 ELISA에 의해 측정된, CD3에의 폴리펩티드 복합체 PC1 및 PC2의 결합 데이터를 도시한 것이다.
도 7은 CD8+ T 세포의 존재하에서 폴리펩티드 복합체 PC1 및 PC2에 의해 매개되는 22Rv1 종양 세포 살해를 도시한 것이다.
도 8은 단일 IV 볼루스 주사 후 시노몰구스 원숭이에서의 폴리펩티드 복합체 PC1의 약동학적 데이터를 도시한 것이다.
도 9는 단일 IV 볼루스 주사 후 시노몰구스 원숭이에서의 폴리펩티드 복합체 PC2의 약동학적 데이터를 도시한 것이다.
도 10은 ELISA에 의해 측정된, TROP2에의 폴리펩티드 복합체 PC1 및 PC4의 결합 데이터를 도시한 것이다.
도 11은 ELISA에 의해 측정된, CD3에 결합하는 폴리펩티드 복합체 PC1 및 PC4의 결합 데이터를 도시한 것이다.
도 12는 CD8+ T 세포의 존재하에서 폴리펩티드 복합체 PC3 및 PC4에 의해 매개되는 H292 종양 세포 살해를 도시한 것이다.
도 13은 단일 IV 볼루스 주사 후 시노몰구스 원숭이에서의 폴리펩티드 복합체 PC3의 약동학적 데이터를 도시한 것이다.
도 14는 단일 IV 볼루스 주사 후 시노몰구스 원숭이에서의 폴리펩티드 복합체 PC4의 약동학적 데이터를 도시한 것이다.
본 발명의 신규한 특징은 특히 첨부된 청구범위에 기재되어 있다. 본 발명의 원리가 이용되는 예시적인 실시양태를 설명하는 하기 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참조함으로써 본 발명의 특징 및 장점을 더욱 잘 이해할 수 있을 것이다:
도 1a는 소 혈청 알부민에의 단일 도메인 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 1b는 마우스 혈청 알부민에의 단일 도메인 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 1c는 시노몰구스 원숭이 혈청 알부민에의 단일 도메인 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 1d는 인간 혈청 알부민에의 단일 도메인 항체의 결합 곡선을 도시한 것이다.
도 2a는 pH 7.4에서의 HE-1 항알부민의 적정 데이터를 도시한 것이다.
도 2b는 pH 5.5에서의 HE-1 항알부민의 적정 데이터를 도시한 것이다.
도 3a는 pH 7.4에서 시노몰구스 원숭이 혈청 알부민에 결합하는 단일 도메인 항체의 적정 데이터를 도시한 것이다.
도 3b는 pH 7.4에서 인간 혈청 알부민에 결합하는 단일 도메인 항체의 적정 데이터를 도시한 것이다.
도 3c는 pH 5.5에서 시노몰구스 원숭이 혈청 알부민에 결합하는 단일 도메인 항체의 적정 데이터를 도시한 것이다.
도 3d는 pH 5.5에서 인간 혈청 알부민에 결합하는 단일 도메인 항체의 적정 데이터를 도시한 것이다.
도 4는 FcRn 인식을 차단하지 않고, 인간 혈청 알부민에의 단일 도메인 항체의 결합 데이터를 도시한 것이다.
도 5는 ELISA에 의해 측정된, PSMA에의 폴리펩티드 복합체 PC1 및 PC2의 결합 데이터를 도시한 것이다.
도 6은 ELISA에 의해 측정된, CD3에의 폴리펩티드 복합체 PC1 및 PC2의 결합 데이터를 도시한 것이다.
도 7은 CD8+ T 세포의 존재하에서 폴리펩티드 복합체 PC1 및 PC2에 의해 매개되는 22Rv1 종양 세포 살해를 도시한 것이다.
도 8은 단일 IV 볼루스 주사 후 시노몰구스 원숭이에서의 폴리펩티드 복합체 PC1의 약동학적 데이터를 도시한 것이다.
도 9는 단일 IV 볼루스 주사 후 시노몰구스 원숭이에서의 폴리펩티드 복합체 PC2의 약동학적 데이터를 도시한 것이다.
도 10은 ELISA에 의해 측정된, TROP2에의 폴리펩티드 복합체 PC1 및 PC4의 결합 데이터를 도시한 것이다.
도 11은 ELISA에 의해 측정된, CD3에 결합하는 폴리펩티드 복합체 PC1 및 PC4의 결합 데이터를 도시한 것이다.
도 12는 CD8+ T 세포의 존재하에서 폴리펩티드 복합체 PC3 및 PC4에 의해 매개되는 H292 종양 세포 살해를 도시한 것이다.
도 13은 단일 IV 볼루스 주사 후 시노몰구스 원숭이에서의 폴리펩티드 복합체 PC3의 약동학적 데이터를 도시한 것이다.
도 14는 단일 IV 볼루스 주사 후 시노몰구스 원숭이에서의 폴리펩티드 복합체 PC4의 약동학적 데이터를 도시한 것이다.
상세한 설명
단백질 기반 요법, 예컨대, 항체 및 이중특이적 또는 다중특이적 항체, 예컨대, T 세포 인게이저는 다양한 질환 및 장애에 효과적인 것으로 입증되었다. 임의의 요법과 같이, 질환 조직에서는 단백질 기반 요법의 활성을 유지하면서, 건강한 조직에서는 단백질 기반 요법의 표적에서 벗어난 효과는 최소화할 필요가 있다. 그러한 전략법 중 하나는 단백질 기반 요법에 필요한 결합 부위를 단백질 기반 요법에 연결된 펩티드로 차단하여 단백질 기반 요법이 건강한 조직에 있을 때에는 그의 표적 항원과 결합 또는 상호작용하지 못하게 방해하는 불활성 형태의 단백질 기반 요법을 생성하는 것이다. 원하는 질환 상태 미세환경에서 단백질 기반 요법을 활성화시키기 위해, 펩티드는 질환 상태 미세환경에 특이적인 프로테아제에 의해 절단가능한 링커로 단백질 기반 요법에 연결된다. 이어서, 펩티드는 질환 상태 미세 환경에 있을 때, 단백질 기반 요법으로부터 유리된다.
단백질 기반 요법의 약동학적 특성을 개선시키기 위해, 반감기 연장 분자가 요법에 부착된다. 반감기 연장 분자를 단백질 기반 요법에 부착하기 위한 상기 위치 중 하나는 단백질 기반 요법이 건강한 조직에 있을 때에는 표적 항원과 결합 또는 상호작용하지 못하게 차단하는 펩티드이다. 질환 상태 미세환경에서 펩티드가 절단되면, 반감기 연장 분자 또한 단백질 기반 요법으로부터 유리된다.
본원에서는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 항체 또는 항체 단편(H1)을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체로서, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개의 아미노산 변형을 포함하는 것인, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다.
일부 실시양태에서, 반감기 연장 항체 또는 항체 단편(H1)을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 암 치료를 필요로 하는 피험체에서 암을 치료하는 방법에서 사용된다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 암 치료를 필요로 하는 피험체에게 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 항체 또는 항체 단편(H1)을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개의 아미노산 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 EGFR을 발현하는 세포를 갖는다. 일부 경우에서, 암은 고형 종양 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 유방암(예컨대, HER2+; ER/PR+; TNBC), 자궁경부암, 난소암, 결장직장암, 췌장암 또는 위암이다.
일부 실시양태에서, H1은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 2개에 0-2개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 3개에 0-2개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 1개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 2개에 1개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 3개에 1개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4와 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4와 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4와 적어도 91%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4와 적어도 92%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4와 적어도 93%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4와 적어도 94%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4와 적어도 96%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4와 적어도 97%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4와 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다.
일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다.
일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다.
본원에서는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 항체 또는 항체 단편(H1)을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체로서, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 5를 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개의 아미노산 변형을 포함하는 것인, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다.
일부 실시양태에서, 반감기 연장 항체 또는 항체 단편(H1)을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 암 치료를 필요로 하는 피험체에서 암을 치료하는 방법에서 사용된다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 암 치료를 필요로 하는 피험체에게 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 항체 또는 항체 단편(H1)을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 5를 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개의 아미노산 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 EGFR을 발현하는 세포를 갖는다. 일부 경우에서, 암은 고형 종양 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 유방암(예컨대, HER2+; ER/PR+; TNBC), 자궁경부암, 난소암, 결장직장, 췌장암 또는 위암이다.
일부 실시양태에서, H1은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 5를 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 2개에 0-2개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 5를 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 3개에 0-2개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 5를 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 1개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 5를 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 2개에 1개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 5를 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 3개에 1개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6과 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6과 적어도 91%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6과 적어도 92%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6과 적어도 93%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6과 적어도 94%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6과 적어도 96%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6과 적어도 97%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6과 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6과 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 6의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 6의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 6의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다.
일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 6의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 6의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 6의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다.
일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 6의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 6의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1은 서열 번호 6의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 6의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다.
일부 실시양태에서, H1의 항체 또는 항체 단편은 단일 도메인 항체, 단일 쇄 가변 단편, Fab, 또는 Fab'를 포함한다. 일부 실시양태에서, H1의 항체 또는 항체 단편은 단일 도메인 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, H1의 항체 또는 항체 단편은 Fab를 포함한다. 일부 실시양태에서, H1의 항체 또는 항체 단편은 Fab'를 포함한다. 일부 실시양태에서, H1의 항체 또는 항체 단편은 scFv를 포함한다.
일부 실시양태에서, H1은 인간 혈청 알부민, 시노몰구스 혈청 알부민, 및 마우스 혈청 알부민으로부터 선택되는 혈청 알부민에 결합한다. 일부 실시양태에서, H1은 유사한 결합 친화도(Kd)로 인간 혈청 알부민 및 시노몰구스 혈청 알부민에 결합한다. 일부 실시양태에서, H1은 인간 및 시노몰구스 혈청 알부민에 대한 상기 단백질의 결합 친화도(Kd)보다 약 1.5배 내지 약 20배 더 약한 결합 친화도(Kd)로 마우스 혈청 알부민에 결합한다. 일부 실시양태에서, H1은 약 1 nM 내지 약 100 nM의 인간 Kd(hKd: human Kd)로 인간 혈청 알부민에 결합하고, 1 nM 내지 100 nM의 시노몰구스 Kd(cKd: cynomolgus Kd)로 시노몰구스 혈청 알부민에 결합한다. 일부 실시양태에서, H1의 hKd 및 cKd는 1 nM 내지 약 5 nM, 또는 약 5 nM 내지 약 10 nM이다. 일부 실시양태에서, H1의 hKd 및 cKd는 약 1 nM 내지 약 2 nM, 약 2 nM 내지 약 3 nM, 약 3 nM 내지 약 4 nM, 약 4 nM 내지 약 5 nM, 약 5 nM 내지 약 6 nM, 약 6 nM 내지 약 7 nM, 약 7 nM 내지 약 8 nM, 약 8 nM 내지 약 9 nM, 또는 약 9 nM 내지 약 10 nM이다. 일부 실시양태에서, H1의 hKd과 cKd 사이의 비(hKd:cKd)는 약 20:1 내지 약 1:2이다.
일부 실시양태에서, H1 단백질은 적어도 12시간, 적어도 20시간, 적어도 25시간, 적어도 30시간, 적어도 35시간, 적어도 40시간, 적어도 45시간, 적어도 50시간, 또는 적어도 100시간의 제거 반감기를 포함한다.
일부 실시양태에서, H1의 항체 또는 항체 단편은 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1의 중쇄 가변 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 중쇄의 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1의 항체 또는 항체 단편은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1의 경쇄 가변 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 경쇄의 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1은 하기 화학식 I에 따른 구성에서 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 절단가능한 링커(L1)를 통해 제1 항원 인식 분자(A1)의 제1 표적 항원에의 결합을 손상시키는 펩티드(P1)에 연결된다:
A1-L1-P1-H1 (화학식 I).
일부 실시양태에서, A1은 제2 항원 인식 분자(A2)에 추가로 연결된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 하기 화학식 Ia에 따른 것이다:
P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (화학식 Ia)
상기 식에서, P2는 A2의 제2 표적 항원에의 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고; L2는 A2를 P2에 연결하고, 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 제2 절단가능한 링커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 하기 화학식 II에 따른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
L1a-P1a-H1a (화학식 II)
상기 식에서, L1a는 비절단시, P1a를 제1 표적 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자에 연결하는 종양 특이적 프로테아제 절단된 연결 모이어티를 포함하고; P1a는 L1a 비절단시, 제1 표적 항원에의 제1 항원 인식 분자의 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고; H1a는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 분자를 포함하고, 여기서, H1a의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1a는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1a의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 2개에 0-2개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1a는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1a의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 3개에 0-2개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1a는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1a의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 1개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1a는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1a의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 2개에 1개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1a는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1a의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 3개에 1개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4와 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4와 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4와 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4와 적어도 91%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4와 적어도 92%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4와 적어도 93%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4와 적어도 94%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4와 적어도 96%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4와 적어도 97%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4와 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다.
일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다.
일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다.
일부 실시양태에서, H1a는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1a의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 5를 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 2개에 0-2개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1a는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1a의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 5를 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 3개에 0-2개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1a는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1a의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 5를 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 1개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1a는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1a의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 5를 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 2개에 1개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1a는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1a의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 5를 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 3개에 1개의 아미노산 변형을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6과 적어도 85%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6과 적어도 91%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6과 적어도 92%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6과 적어도 93%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6과 적어도 94%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6과 적어도 96%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6과 적어도 97%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6과 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6과 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6에 따른 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 6의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 6의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 6의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다.
일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 6의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 6의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 6의 적어도 115개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다.
일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 6의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 6의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, H1a는 서열 번호 6의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 6의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는다.
일부 실시양태에서, H1a의 항체 또는 항체 단편은 단일 도메인 항체, 단일 쇄 가변 단편, Fab, 또는 Fab'를 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a의 항체 또는 항체 단편은 단일 도메인 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a의 항체 또는 항체 단편은 Fab를 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a의 항체 또는 항체 단편은 Fab'를 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a의 항체 또는 항체 단편은 scFv를 포함한다.
일부 실시양태에서, H1a의 항체 또는 항체 단편은 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a의 중쇄 가변 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 중쇄의 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a의 항체 또는 항체 단편은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a의 경쇄 가변 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 경쇄의 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, H1a는 인간 혈청 알부민, 시노몰구스 혈청 알부민, 및 마우스 혈청 알부민으로부터 선택되는 혈청 알부민에 결합한다. 일부 실시양태에서, H1a는 유사한 결합 친화도(Kd)로 인간 혈청 알부민 및 시노몰구스 혈청 알부민에 결합한다. 일부 실시양태에서, H1a는 인간 및 시노몰구스 혈청 알부민에 대한 상기 단백질의 결합 친화도(Kd)보다 약 1.5배 내지 약 20배 더 약한 결합 친화도(Kd)로 마우스 혈청 알부민에 결합한다. 일부 실시양태에서, H1a는 약 1 nM 내지 약 100 nM의 인간 Kd(hKd)로 인간 혈청 알부민에 결합하고, 1 nM 내지 100 nM의 시노몰구스 Kd(cKd)로 시노몰구스 혈청 알부민에 결합한다. 일부 실시양태에서, H1a의 hKd 및 cKd는 1 nM 내지 약 5 nM, 또는 약 5 nM 내지 약 10 nM이다. 일부 실시양태에서, H1a의 hKd 및 cKd는 약 1 nM 내지 약 2 nM, 약 2 nM 내지 약 3 nM, 약 3 nM 내지 약 4 nM, 약 4 nM 내지 약 5 nM, 약 5 nM 내지 약 6 nM, 약 6 nM 내지 약 7 nM, 약 7 nM 내지 약 8 nM, 약 8 nM 내지 약 9 nM, 또는 약 9 nM 내지 약 10 nM이다. 일부 실시양태에서, H1a의 hKd와 cKd 사이의 비(hKd:cKd)는 약 20:1 내지 약 1:2이다.
일부 실시양태에서, H1a 단백질은 적어도 12시간, 적어도 20시간, 적어도 25시간, 적어도 30시간, 적어도 35시간, 적어도 40시간, 적어도 45시간, 적어도 50시간, 또는 적어도 100시간의 제거 반감기를 포함한다.
일부 실시양태에서, H1 또는 H1a는 변형된 아미노산 또는 비천연 아미노산, 또는 변형된 비천연 아미노산, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변형된 아미노산 또는 변형된 비천연 아미노산은 번역 후 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, H1 또는 H1a는 아세틸화, 아실화, ADP-리보실화, 아미드화, 플라빈의 공유 부착, 헴 모이어티의 공유 부착, 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체의 공유 부착, 지질 또는 지질 유도체의 공유 부착, 포스파티딜이노시톨의 공유 부착, 가교결합, 고리화, 디술피드 결합 형성, 탈메틸화, 공유 가교결합의 형성, 시스틴의 형성, 피로글루타메이트의 형성, 포르밀화, 감마 카복실화, 글리코실화, GPI 앵커 형성, 하이드록실화, 아이오딘화, 메틸화, 미리스토일화, 산화, 단백질분해성 프로세싱, 인산화, 프레닐화, 라세미화, 셀레노일화, 황산화, 아미노산의 단백질로의 전달-RNA 매개 첨가, 예컨대, 아르기닐화 및 유비퀴틴화를 포함하나, 이에 제한되지 않는 변형을 포함한다. H1 또는 H1a에의 변형은 펩티드 백본, 아미노산 측쇄 및 말단을 포함하여 어디에서나 이루어진다.
연결
모이어티(
L
3
또는
L
3a
)
일부 실시양태에서, H1은 H1을 P1에 연결하는 연결 모이어티(L3)를 포함한다. 일부 실시양태에서, H1a는 H1a를 P1a에 연결하는 연결 모이어티(L3a)를 포함한다.
일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드이다. 일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드이다. 일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 10개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서,L3 또는 L3a는 18개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 26개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n(서열 번호 15), (GGGS)n(서열 번호 16), (GGGGS)n(서열 번호 17), 및 (GSSGGS)n(서열 번호 18)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n(서열 번호 15), (GGGS)n(서열 번호 16), (GGGGS)n(서열 번호 17), 및 (GSSGGS)n(서열 번호 18)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다. 일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (G2S)n(서열 번호 20), (GS)n(서열 번호 36), (GSGGS)n(서열 번호 37), (GGGS)n(서열 번호 38), (GGGGS)n(서열 번호 39), 및 (GSSGGS)n(서열 번호 40), 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다.
일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (G2S)n의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (GS)n의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (GSGGS)n(서열 번호 15)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (GGGS)n(서열 번호 16)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (GGGGS)n(서열 번호 17)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (GSSGGS)n(서열 번호 18)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다.
일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (G2S)n의 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다. 일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (GS)n의 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다. 일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (GSGGS)n(서열 번호 15)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다. 일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (GGGS)n(서열 번호 16)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다. 일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (GGGGS)n(서열 번호 17)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다. 일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (GSSGGS)n(서열 번호 18)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다.
일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (G2S)n(서열 번호 20)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (GS)n(서열 번호 36), 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (GSGGS)n(서열 번호 37)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (GGGS)n(서열 번호 38)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (GGGGS)n(서열 번호 39)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, L3 또는 L3a는 (GSSGGS)n(서열 번호 40)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다.
제1 항원 인식 분자(A
1
)
일부 실시양태에서, A1은 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, A1은 인간 또는 인간화된 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, L1은 A1의 항체 또는 항체 단편의 N 말단에 결합된다. 일부 실시양태에서, L1은 A1의 항체 또는 항체 단편의 C 말단에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2는 A1의 항체 또는 항체 단편의 C 말단에 결합된다. 일부 실시양태에서, A1의 항체 또는 항체 단편은 단일 쇄 가변 단편, 단일 도메인 항체, 또는 Fab 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, A1은 단일 쇄 가변 단편(scFv)이다. 일부 실시양태에서, scFv는 scFv 중쇄 폴리펩티드 및 scFv 경쇄 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, A1은 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, A1의 항체 또는 그의 항체 단편은 단일 쇄 가변 단편(scFv), 중쇄 가변 도메인(VH 도메인), 경쇄 가변 도메인(VL 도메인), 또는 낙타류 유래 단일 도메인 항체의 가변 도메인(VHH)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 표적 항원은 이펙터 세포 항원을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 표적 항원은 분화 클러스터 3(CD3: cluster of differentiation 3)이다. 일부 실시양태에서, A1은 항CD3e 단일 쇄 가변 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, A1은 CD3 발현 세포 상의 CD3에 대해 1 μM 이하의 KD 결합을 갖는 항CD3e 단일 쇄 가변 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, A1은 각각 인간 CD3에 특이적으로 결합할 수 있는 가변 경쇄 및 가변 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, A1은 뮤로모납-CD3(OKT3), 오텔릭시주맙(TRX4), 테플리주맙(MGA031), 비실리주맙(Nuvion), SP34, X35, VIT3, BMA030 (BW264/56), CLB-T3/3, CRIS7, YTH12.5, F111-409, CLB-T3.4.2, TR-66, WT32, SPv-T3b, 11D8, XIII-141, XIII-46, XIII-87, 12F6, T3/RW2-8C8, T3/RW2-4B6, OKT3D, M-T301, SMC2, F101.01, UCHT-1, WT-31, 15865, 15865v12, 15865v16, 및 15865v19로 이루어진 군으로부터 선택되는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때, 이펙터 세포에 결합한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L1이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단되고, A1이 이펙터 세포에 결합할 때, 이펙터 세포에 결합한다. 일부 실시양태에서, 이펙터 세포는 T 세포이다. 일부 실시양태에서, A1은 이펙터 세포 상의 TCR-CD3 복합체의 일부인 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시양태에서, TCR-CD3 복합체의 일부인 폴리펩티드는 인간 CD3ε이다.
일부 실시양태에서, 제1 표적 항원은 종양 항원을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 표적 항원은 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 메소텔린, 전립선 특이적 막 항원 (PSMA: ostate-specific membrane antigen), 또는 종양 연관 칼슘 신호 전달인자 2(TROP2: tumor-associated calcium signal transducer 2)이다. 일부 실시양태에서, A1 A2의 항체 또는 그의 항체 단편은 인간화 또는 인간 항체 또는 그의 항체 단편이다. 일부 실시양태에서, A1은 Fab 또는 Fab'이다. 일부 실시양태에서, A1은 Fab 또는 Fab'가 (a) Fab 경쇄 폴리펩티드 및 (b) Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하는 것이다.
제2 항원 인식 분자(A
2
)
일부 실시양태에서, A2는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, A2의 항체 또는 그의 항체 단편은 단일 쇄 가변 단편, 단일 도메인 항체, Fab', 또는 Fab를 포함한다. 일부 실시양태에서, A2의 항체 또는 그의 항체 단편은 단일 쇄 가변 단편(scFv), 중쇄 가변 도메인(VH 도메인), 경쇄 가변 도메인(VL 도메인), 또는 낙타류 유래 단일 도메인 항체의 가변 도메인(VHH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, A2의 항체 또는 그의 항체 단편은 인간화 또는 인간 항체 또는 그의 항체 단편이다. 일부 실시양태에서, Fab 또는 Fab'이다. 일부 실시양태에서, Fab 또는 Fab'는 (a) Fab 경쇄 폴리펩티드 및 (b) Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 표적 항원은 종양 항원을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항체 단편은 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항체 단편은 메소텔린 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항체 단편은 PSMA 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항체 단편은 TROP2 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 표적 항원은 이펙터 세포 항원을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 표적 항원은 CD3이다. 일부 실시양태에서, A2는 항CD3e 단일 쇄 가변 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, A2는 CD3 발현 세포 상의 CD3에 대해 1 μM 이하의 KD 결합을 갖는 항CD3e 단일 쇄 가변 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, A2는 각각 인간 CD3에 특이적으로 결합할 수 있는 가변 경쇄 및 가변 중쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, A2는 뮤로모납-CD3(OKT3), 오텔릭시주맙(TRX4), 테플리주맙(MGA031), 비실리주맙(Nuvion), SP34, X35, VIT3, BMA030 (BW264/56), CLB-T3/3, CRIS7, YTH12.5, F111-409, CLB-T3.4.2, TR-66, WT32, SPv-T3b, 11D8, XIII-141, XIII-46, XIII-87, 12F6, T3/RW2-8C8, T3/RW2-4B6, OKT3D, M-T301, SMC2, F101.01, UCHT-1, WT-31, 15865, 15865v12, 15865v16, 및 15865v19로 이루어진 군으로부터 선택되는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L2가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때, 이펙터 세포에 결합한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 L2가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단되고, A2가 이펙터 세포에 결합할 때, 이펙터 세포에 결합한다. 일부 실시양태에서, 이펙터 세포는 T 세포이다. 일부 실시양태에서, A2는 이펙터 세포 상의 TCR-CD3 복합체의 일부인 폴리펩티드에 결합한다. 일부 실시양태에서, TCR-CD3 복합체의 일부인 폴리펩티드는 인간 CD3ε이다.
펩티드(P
1
,
P
1a
,
또는 P
2
)
P1은 제1 표적 항원에의 A1의 결합을 손상시킨다. 일부 실시양태에서, P1은 이온 상호작용, 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용, Pi-스태킹 상호작용, 및 H-결합 상호작용, 또는 그의 조합을 통해 A1에 결합된다. 일부 실시양태에서, P1은 제1 표적 항원과 70% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P1은 제1 표적 항원과 70% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P1은 제1 표적 항원과 75% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P1은 제1 표적 항원과 80% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P1은 제1 표적 항원과 85% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P1은 제1 표적 항원과 90% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P1은 제1 표적 항원과 95% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P1은 제1 표적 항원과 98% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P1은 제1 표적 항원과 99% 미만의 서열 상동성을 갖는다.
일부 실시양태에서, P2는 제2 표적 항원에의 A2의 결합을 손상시킨다. 일부 실시양태에서, P2는 이온 상호작용, 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용, Pi-스태킹 상호작용, 및 H-결합 상호작용, 또는 그의 조합을 통해 A2에 결합된다. 일부 실시양태에서, P2는 항원 결합 부위에서 또는 그 인근에서 A2에 결합된다. 일부 실시양태에서, P2는 제2 표적 항원과 70% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P2는 제2 표적 항원과 70% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P2는 제2 표적 항원과 75% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P2는 제2 표적 항원과 80% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P2는 제2 표적 항원과 85% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P2는 제2 표적 항원과 90% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P2는 제2 표적 항원과 95% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P2는 제2 표적 항원과 98% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P2는 제2 표적 항원과 99% 미만의 서열 상동성을 갖는다.
일부 실시양태에서, P1 또는 P2는 길이가 10개 이상의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, P1 또는 P2는 길이가 10개 이상의 아미노산 길이 및 길이가 20개 이하의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, P1 또는 P2는 길이가 16개 이상의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, P1 또는 P2는 길이가 40개 이하의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, P1 또는 P2는 적어도 2개의 시스테인 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, P1 또는 P2는 환형 펩티드 또는 선형 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, P1 또는 P2는 환형 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, P1 또는 P2는 선형 펩티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, P1a는 길이가 10개 이상의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, P1a는 길이가 10개 이상의 아미노산 길이 및 길이가 20개 이하의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, P1a는 길이가 16개 이상의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, P1a는 길이가 40개 이하의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, P1a는 적어도 2개의 시스테인 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시양태에서, P1a는 환형 펩티드 또는 선형 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, P1a는 환형 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, P1a는 선형 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, P1a는 이펙터 세포 항원과 70% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P1a는 이펙터 세포 항원과 75% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P1a는 이펙터 세포 항원과 80% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P1a는 이펙터 세포 항원과 85% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P1a는 이펙터 세포 항원과 90% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P1a는 이펙터 세포 항원과 95% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P1a는 이펙터 세포 항원과 98% 미만의 서열 상동성을 갖는다. 일부 실시양태에서, P1a는 이펙터 세포 항원과 99% 미만의 서열 상동성을 갖는다.
일부 실시양태에서, P1, P2, 또는 P1a는 변형된 아미노산 또는 비천연 아미노산, 또는 변형된 비천연 아미노산, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변형된 아미노산 또는 변형된 비천연 아미노산은 번역 후 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, P1, P2, 또는 P1a는 아세틸화, 아실화, ADP-리보실화, 아미드화, 플라빈의 공유 부착, 헴 모이어티의 공유 부착, 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체의 공유 부착, 지질 또는 지질 유도체의 공유 부착, 포스파티딜이노시톨의 공유 부착, 가교결합, 고리화, 디술피드 결합 형성, 탈메틸화, 공유 가교결합의 형성, 시스틴의 형성, 피로글루타메이트의 형성, 포르밀화, 감마 카복실화, 글리코실화, GPI 앵커 형성, 하이드록실화, 아이오딘화, 메틸화, 미리스토일화, 산화, 단백질분해성 프로세싱, 인산화, 프레닐화, 라세미화, 셀레노일화, 황산화, 아미노산의 단백질로의 전달-RNA 매개 첨가, 예컨대, 아르기닐화 및 유비퀴틴화를 포함하나, 이에 제한되지 않는 변형을 포함한다. P1, P2, 또는 P1a에의 변형은 펩티드 백본, 아미노산 측쇄 및 말단을 포함하여 어디에서나 이루어진다.
일부 실시양태에서, P1, P2, 또는 P1a는 알부민 또는 알부민 단편을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, P1, P2, 또는 P1a는 알부민 결합 도메인을 포함하지 않는다.
절단가능한
링커(L
1
또는 L
2
)
일부 실시양태에서, L1 또는 L2는 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, L1 또는 L2는 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, L1 또는 L2는 10개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, L1 또는 L2는 18개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, L1 또는 L2는 26개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열이다.
일부 실시양태에서, L1은 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n(서열 번호 15), (GGGS)n(서열 번호 16), (GGGGS)n(서열 번호 17), 및 (GSSGGS)n(서열 번호 18)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L1은 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n(서열 번호 15), (GGGS)n(서열 번호 16), (GGGGS)n(서열 번호 17), 및 (GSSGGS)n(서열 번호 18)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다. 일부 실시양태에서, L1은 (G2S)n(서열 번호 20), (GS)n(서열 번호 36), (GSGGS)n(서열 번호 37), (GGGS)n(서열 번호 38), (GGGGS)n(서열 번호 39), 및 (GSSGGS)n(서열 번호 40)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다.
일부 실시양태에서, L1은 (G2S)n의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L1은 (GS)n의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L1은 (GSGGS)n(서열 번호 15)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L1은 (GGGS)n(서열 번호 16)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L1은 (GGGGS)n(서열 번호 17)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L1은 (GSSGGS)n(서열 번호 18)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다.
일부 실시양태에서, L1은 (G2S)n의 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다. 일부 실시양태에서, L1은 (GS)n의 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다. 일부 실시양태에서, L1은 (GSGGS)n(서열 번호 15)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다. 일부 실시양태에서, L1은 (GGGS)n(서열 번호 16)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다. 일부 실시양태에서, L1은 (GGGGS)n(서열 번호 17)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다. 일부 실시양태에서, L1은 (GSSGGS)n(서열 번호 18)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다.
일부 실시양태에서, L1은 (G2S)n(서열 번호 20)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, L1은 (GS)n(서열 번호 36)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, L1은 (GSGGS)n(서열 번호 37)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, L1은 (GGGS)n(서열 번호 38)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, L1은 (GGGGS)n(서열 번호 39)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, L1은 (GSSGGS)n(서열 번호 40)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다.
일부 실시양태에서, L1은 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질이다. 일부 실시양태에서, 종양 특이적 프로테아제는 메탈로프로테아제, 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 및 아스파르트산 프로테아제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L1은 우로키나제 절단가능한 아미노산 서열, 매트립타제 절단가능한 아미노산 서열, 매트릭스 메탈로프로테아제 절단가능한 아미노산 서열, 또는 레구마인 절단가능한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, L1은 GGGGSLSGRSDNHGSSGT(서열 번호 21), GGGGSSGGSGGSGLSGRSDNHGSSGT(서열 번호 22), ASGRSDNH(서열 번호 23), LAGRSDNH(서열 번호 24), ISSGLASGRSDNH(서열 번호 25), ISSGLLAGRSDNH(서열 번호 26), LSGRSDNH(서열 번호 27), ISSGLLSGRSDNP(서열 번호 28), ISSGLLSGRSDNH(서열 번호 29), LSGRSDNHSPLGLAGS(서열 번호 30), SPLGLAGSLSGRSDNH(서열 번호 31), SPLGLSGRSDNH(서열 번호 32), LAGRSDNHSPLGLAGS(서열 번호 33), LSGRSDNHVPLSLKMG(서열 번호 34), 및 LSGRSDNHVPLSLSMG(서열 번호 35)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, L1은 ASGRSDNH(서열 번호 23), LAGRSDNH(서열 번호 24), ISSGLASGRSDNH(서열 번호 25), 및 ISSGLLAGRSDNH(서열 번호 26)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, L2는 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n(서열 번호 15), (GGGS)n(서열 번호 16), (GGGGS)n(서열 번호 17), 및 (GSSGGS)n(서열 번호 18)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L2는 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n(서열 번호 15), (GGGS)n(서열 번호 16), (GGGGS)n(서열 번호 17), 및 (GSSGGS)n(서열 번호 18)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다. 일부 실시양태에서, L2는 (G2S)n(서열 번호 20), (GS)n(서열 번호 36), (GSGGS)n(서열 번호 37), (GGGS)n(서열 번호 38), (GGGGS)n(서열 번호 39), 및 (GSSGGS)n(서열 번호 40)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다.
일부 실시양태에서, L2는 (G2S)n의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L2는 (GS)n의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L2는 (GSGGS)n(서열 번호 15)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L2는 (GGGS)n(서열 번호 16)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L2는 (GGGGS)n(서열 번호 17)의 화학식을 갖고, 여기서, L2는 1 이상의 정수이다. 일부 실시양태에서, L2는 (GSSGGS)n(서열 번호 18)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수이다.
일부 실시양태에서, L2는 (G2S)n의 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다. 일부 실시양태에서, L2는 (GS)n의 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다. 일부 실시양태에서, L2는 (GSGGS)n(서열 번호 15)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다. 일부 실시양태에서, L2는 (GGGS)n(서열 번호 16)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다. 일부 실시양태에서, L2는 (GGGGS)n(서열 번호 17)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다. 일부 실시양태에서, L2는 (GSSGGS)n(서열 번호 18)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 정수 1이다.
일부 실시양태에서, L2는 (G2S)n(서열 번호 20)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, L2는 (GS)n(서열 번호 36)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, L2는 (GSGGS)n(서열 번호 37)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, L2는 (GGGS)n(서열 번호 38)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, L2는 (GGGGS)n(서열 번호 39)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시양태에서, L2는 (GSSGGS)n(서열 번호 40)의 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수이다.
일부 실시양태에서, L2는 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질이다. 일부 실시양태에서, 종양 특이적 프로테아제는 메탈로프로테아제, 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 및 아스파르트산 프로테아제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L2는 우로키나제 절단가능한 아미노산 서열, 매트립타제 절단가능한 아미노산 서열, 매트릭스 메탈로프로테아제 절단가능한 아미노산 서열, 또는 레구마인 절단가능한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, L2는 GGGGSLSGRSDNHGSSGT(서열 번호 21), GGGGSSGGSGGSGLSGRSDNHGSSGT(서열 번호 22), ASGRSDNH(서열 번호 23), LAGRSDNH(서열 번호 24), ISSGLASGRSDNH(서열 번호 25), ISSGLLAGRSDNH(서열 번호 26), LSGRSDNH(서열 번호 27), ISSGLLSGRSDNP(서열 번호 28), ISSGLLSGRSDNH(서열 번호 29), LSGRSDNHSPLGLAGS(서열 번호 30), SPLGLAGSLSGRSDNH(서열 번호 31), SPLGLSGRSDNH(서열 번호 32), LAGRSDNHSPLGLAGS(서열 번호 33), LSGRSDNHVPLSLKMG(서열 번호 34), 및 LSGRSDNHVPLSLSMG(서열 번호 35)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, L2는 ASGRSDNH(서열 번호 23), LAGRSDNH(서열 번호 24), ISSGLASGRSDNH(서열 번호 25), 및 ISSGLLAGRSDNH(서열 번호 26)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, L1 또는 L2는 변형된 아미노산 또는 비천연 아미노산, 또는 변형된 비천연 아미노산, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변형된 아미노산 또는 변형된 비천연 아미노산은 번역 후 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, L1 또는 L2는 아세틸화, 아실화, ADP-리보실화, 아미드화, 플라빈의 공유 부착, 헴 모이어티의 공유 부착, 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체의 공유 부착, 지질 또는 지질 유도체의 공유 부착, 포스파티딜이노시톨의 공유 부착, 가교결합, 고리화, 디술피드 결합 형성, 탈메틸화, 공유 가교결합의 형성, 시스테인의 형성, 피로글루타메이트의 형성, 포르밀화, 감마 카복실화, 글리코실화, GPI 앵커 형성, 하이드록실화, 아이오딘화, 메틸화, 미리스토일화, 산화, 단백질분해성 프로세싱, 인산화, 프레닐화, 라세미화, 셀레노일화, 황산화, 아미노산의 단백질로의 전달-RNA 매개 첨가, 예컨대, 아르기닐화 및 유비퀴틴화를 포함하나, 이에 제한되지 않는 변형을 포함한다. L1 또는 L2에의 변형은 펩티드 백본, 아미노산 측쇄 및 말단을 포함하여 어디에서나 이루어진다.
구성
일부 실시양태에서, A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1의 단일 쇄 가변 단편(scFv)의 C 말단에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 단일 쇄 가변 단편(scFv) A1의 C 말단에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1의 단일 쇄 가변 단편(scFv)의 N 말단에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 단일 쇄 가변 단편(scFv) A1의 N 말단에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합되고, L2는 A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합되고, L2는 A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드는 A1의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합되고, L2는 A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드에 결합된다. 일부 실시양태에서, A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드는 A1의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합되고, L2는 A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드에 결합된다.
본원에서는 일부 실시양태에서, 하기 구성 1에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
여기서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하는 단일 쇄 가변 단편(scFv)을 포함하고, 여기서, scFv는 이펙터 세포 항원에의 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드(P1)에 연결되고, P1은 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티(L1)에 의해 scFv의 경쇄 가변 도메인의 N 말단에 연결되고, P1은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 단일 도메인 항체(H1)에 추가로 연결되고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개의 아미노산 변형을 포함하고; Fab는 종양 세포 항원에 결합하고, 여기서, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 여기서, Fab 중쇄 폴리펩티드는 scFv의 중쇄 가변 도메인의 C 말단에 연결되고, 여기서, Fab는 P2 및 L2에 연결되고, 여기서, P2는 종양 세포 항원에의 Fab의 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고; L2는 Fab 경쇄 폴리펩티드를 P2에 연결하고, 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함한다.
본원에서는 일부 실시양태에서, 하기 구성 2에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
여기서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하는 단일 쇄 가변 단편(scFv)을 포함하고, 여기서, scFv는 이펙터 세포 항원에의 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드에 연결되고, 펩티드는 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티에 의해 scFv의 경쇄 가변 도메인에 연결되고, 펩티드는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 단일 도메인 항체(H1)에 추가로 연결되고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, Fab는 종양 세포 항원에 결합하고, 여기서, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 쇄 및 Fab 중쇄 폴리펩티드 쇄를 포함하고, 여기서, Fab 중쇄 폴리펩티드 쇄는 scFv의 중쇄 가변 도메인의 C 말단에 연결된다.
본원에서는 일부 실시양태에서, 하기 구성 3에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
여기서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하는 단일 쇄 가변 단편(scFv)을 포함하고, 여기서, scFv는 이펙터 세포 항원에의 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드(P1)에 연결되고, P1은 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티에 의해 scFv의 경쇄 가변 도메인의 N 말단에 연결되고, P1은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 단일 도메인 항체(H1)에 추가로 연결되고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, Fab는 종양 세포 항원에 결합하고, 여기서, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 여기서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 scFv의 중쇄 가변 도메인의 C 말단에 연결되고, 여기서, Fab는 P2 및 L2에 연결되고, 여기서, P2는 종양 세포 항원에의 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고; L2는 Fab 중쇄 폴리펩티드를 P2에 연결하고, 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함한다.
본원에서는 일부 실시양태에서, 하기 구성 4에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
여기서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하는 단일 쇄 가변 단편(scFv)을 포함하고, 여기서, scFv는 이펙터 세포 항원에의 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드에 연결되고, 펩티드는 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티에 의해 scFv의 경쇄 가변 도메인에 연결되고, 펩티드는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 단일 도메인 항체(H1)에 추가로 연결되고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, Fab는 종양 세포 항원에 결합하고, 여기서, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 여기서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 scFv의 중쇄 가변 도메인의 C 말단에 연결된다.
본원에서는 일부 실시양태에서, 하기 구성 5에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
여기서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하는 단일 쇄 가변 단편(scFv)을 포함하고, 여기서, scFv는 이펙터 세포 항원에의 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드(P1)에 연결되고, P1은 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티에 의해 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N 말단에 연결되고, P1은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 단일 도메인 항체(H1)에 추가로 연결되고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, Fab는 종양 세포 항원에 결합하고, 여기서, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 여기서, Fab 중쇄 폴리펩티드는 scFv의 경쇄 가변 도메인의 C 말단에 연결되고, 여기서, Fab는 P2 및 L2에 연결되고, 여기서, P2는 종양 세포 항원에의 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고; L2는 Fab 경쇄 폴리펩티드를 P2에 연결하고, 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함한다.
본원에서는 일부 실시양태에서, 하기 구성 6에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
여기서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하는 단일 쇄 가변 단편(scFv)을 포함하고, 여기서, scFv는 이펙터 세포 항원에의 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드에 연결되고, 펩티드는 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티에 의해 scFv의 중쇄 가변 도메인에 연결되고, 펩티드는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 단일 도메인 항체(H1)에 추가로 연결되고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, Fab는 종양 세포 항원에 결합하고, 여기서, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 쇄 및 Fab 중쇄 폴리펩티드 쇄를 포함하고, 여기서, Fab 중쇄 폴리펩티드 쇄는 scFv의 경쇄 가변 도메인의 C 말단에 연결된다.
본원에서는 일부 실시양태에서, 하기 구성 7에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
여기서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하는 단일 쇄 가변 단편(scFv)을 포함하고, 여기서, scFv는 이펙터 세포 항원에의 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드(P1)에 연결되고, P1은 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티(L1)에 의해 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N 말단에 연결되고, P1은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 단일 도메인 항체(H1)에 추가로 연결되고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, Fab는 종양 세포 항원에 결합하고, 여기서, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 여기서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 scFv의 경쇄 가변 도메인의 C 말단에 연결되고, 여기서, Fab는 P2 및 L2에 연결되고, 여기서, P2는 종양 세포 항원에의 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고; L2는 Fab 중쇄 폴리펩티드를 P2에 연결하고, 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함한다.
본원에서는 일부 실시양태에서, 하기 구성 8에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
여기서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하는 단일 쇄 가변 단편(scFv)을 포함하고, 여기서, scFv는 이펙터 세포 항원에의 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드에 연결되고, 펩티드는 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티에 의해 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N 말단에 연결되고, 펩티드는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 단일 도메인 항체(H1)에 추가로 연결되고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, Fab는 종양 세포 항원에 결합하고, 여기서, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 여기서, Fab 경쇄 폴리펩티드는 scFv의 경쇄 가변 도메인의 C 말단에 연결된다.
본원에서는 일부 실시양태에서, 하기 구성 9에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
여기서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 종양 세포 항원에의 Fab의 결합을 손상시키는 펩티드(P1)에 연결되고, P1은 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티에 의해 Fab 경쇄 폴리펩티드의 N 말단에 연결되고, P1은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 단일 도메인 항체(H1)에 추가로 연결되고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 단일 쇄 가변 단편(scFv)은 이펙터 세포 항원에 결합하고, scFv는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하고, 여기서, scFv의 중쇄 가변 도메인은 Fab 중쇄 폴리펩티드의 N 말단에 연결되고, 여기서, Fab는 P2 및 L2에 연결되고, 여기서, P2는 이펙터 세포 항원에의 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고; L2는 scFv의 경쇄 가변 도메인을 P2에 연결하고, 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함한다.
본원에서는 일부 실시양태에서, 하기 구성 10에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
여기서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 종양 세포 항원에 결합하는 Fab를 포함하고, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 여기서, Fab는 종양 세포 항원에의 Fab의 결합을 손상시키는 펩티드에 연결되고, 펩티드는 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티에 의해 Fab 경쇄 폴리펩티드의 N 말단에 연결되고, 펩티드는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 단일 도메인 항체(H1)에 추가로 연결되고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 단일 쇄 가변 단편(scFv)은 이펙터 세포 항원에 결합하고, scFv는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하고, 여기서, scFv의 중쇄 가변 도메인은 Fab 중쇄 폴리펩티드의 N 말단에 연결된다.
본원에서는 일부 실시양태에서, 하기 구성 11에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
여기서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 종양 세포 항원에 결합하는 Fab를 포함하고, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 여기서, Fab는 종양 세포 항원에의 Fab의 결합을 손상시키는 펩티드(P1)에 연결되고, P1은 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티에 의해 Fab 중쇄 폴리펩티드 의 N 말단에 연결되고, P1은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 단일 도메인 항체(H1)에 추가로 연결되고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 단일 쇄 가변 단편(scFv)은 이펙터 세포 항원에 결합하고, scFv는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하고, 여기서, scFv의 중쇄 가변 도메인은 Fab 경쇄 폴리펩티드의 N 말단에 연결되고, 여기서, scFv는 P2 및 L2에 추가로 연결되고, 여기서, P2는 이펙터 세포 항원에의 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고, L2는 scFv의 경쇄 가변 도메인을 P2에 연결하고, 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함한다.
본원에서는 일부 실시양태에서, 하기 구성 12에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
여기서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 종양 세포 항원에 결합하는 Fab를 포함하고, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 여기서, Fab는 종양 세포 항원에의 Fab의 결합을 손상시키는 펩티드에 연결되고, 펩티드는 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티에 의해 Fab 중쇄 폴리펩티드의 N 말단에 연결되고, 펩티드는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 단일 도메인 항체(H1)에 추가로 연결되고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 단일 쇄 가변 단편(scFv)은 이펙터 세포 항원에 결합하고, scFv는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하고, 여기서, scFv의 중쇄 가변 도메인은 Fab 경쇄 폴리펩티드의 N 말단에 연결된다.
본원에서는 일부 실시양태에서, 하기 구성 13에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
여기서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 종양 세포 항원에 결합하는 Fab를 포함하고, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 여기서, Fab는 종양 세포 항원에의 Fab의 결합을 손상시키는 펩티드(P1)에 연결되고, P1은 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티에 의해 Fab 경쇄 폴리펩티드의 N 말단에 연결되고, P1은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 단일 도메인 항체(H1)에 추가로 연결되고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 단일 쇄 가변 단편(scFv)은 이펙터 세포 항원에 결합하고, scFv는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하고, 여기서, scFv의 경쇄 가변 도메인은 Fab 중쇄 폴리펩티드의 N 말단에 연결되고, 여기서, scFv는 P2 및 L2에 연결되고, 여기서, P2는 이펙터 세포 항원에의 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고, L2는 scFv의 중쇄 가변 도메인을 P2에 연결하고, 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함한다.
본원에서는 일부 실시양태에서, 하기 구성 14에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
여기서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 종양 세포 항원에 결합하는 Fab를 포함하고, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 여기서, Fab는 종양 세포 항원에의 Fab의 결합을 손상시키는 펩티드에 연결되고, 펩티드는 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티에 의해 Fab 경쇄 폴리펩티드의 N 말단에 연결되고, 펩티드는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 단일 도메인 항체(H1)에 추가로 연결되고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 단일 쇄 가변 단편(scFv)은 이펙터 세포 항원에 결합하고, scFv는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하고, 여기서, scFv의 경쇄 가변 도메인은 Fab 중쇄 폴리펩티드의 N 말단에 연결된다.
본원에서는 일부 실시양태에서, 하기 구성 15에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
여기서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 종양 세포 항원에 결합하는 Fab를 포함하고, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 여기서, Fab는 종양 세포 항원에의 Fab의 결합을 손상시키는 펩티드(P1)에 연결되고, P1은 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티에 의해 Fab 중쇄 폴리펩티드의 N 말단에 연결되고, P1은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 단일 도메인 항체(H1)에 추가로 연결되고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 단일 쇄 가변 단편(scFv)은 이펙터 세포 항원에 결합하고, scFv는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하고, 여기서, scFv의 경쇄 가변 도메인은 Fab 경쇄 폴리펩티드의 N 말단에 연결되고, 여기서, scFv는 P2 및 L2에 연결되고, 여기서, P2는 이펙터 세포 항원에의 scFv의 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고, L2는 scFv의 중쇄 가변 도메인을 P2에 연결하고, 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티를 포함한다.
본원에서는 일부 실시양태에서, 하기 구성 16에 따른 구조적 배열을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 개시한다:
여기서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 종양 세포 항원에 결합하는 Fab를 포함하고, Fab는 Fab 경쇄 폴리펩티드 및 Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 여기서, Fab는 종양 세포 항원에의 Fab의 결합을 손상시키는 펩티드에 연결되고, 펩티드는 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 연결 모이어티에 의해 Fab 중쇄 폴리펩티드의 N 말단에 연결되고, 펩티드는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 단일 도메인 항체(H1)에 추가로 연결되고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 단일 쇄 가변 단편(scFv)은 이펙터 세포 항원에 결합하고, scFv는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하고, 여기서, scFv의 경쇄 가변 도메인은 Fab 경쇄 폴리펩티드의 N 말단에 연결된다.
폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드
본원에서는 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 재조합 핵산 분자를 개시한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
본원에서는 일부 실시양태에서, 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 항체 또는 항체 단편(H1)을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 재조합 핵산 분자로서, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개의 아미노산 변형을 포함하는 것인, 단리된 재조합 핵산 분자를 개시한다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 4와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 4와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 4와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 4에 따른 아미노산 서열을 코딩한다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기로 이루어지고, 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기로 이루어지고, 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 코딩한다.
본원에서는 일부 실시양태에서, 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 항체 또는 항체 단편(H1)을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 재조합 핵산 분자로서, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 5를 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개의 아미노산 변형을 포함하는 것인, 단리된 재조합 핵산 분자를 개시한다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 6과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 6과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 6과 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 6에 따른 아미노산 서열을 코딩한다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 6의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 6의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 6의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기로 이루어지고, 서열 번호 6의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 6의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기로 이루어지고, 서열 번호 6의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 코딩한다.
약학 조성물
본원에서는 일부 실시양태에서, (a) 본원에 개시된 바와 같은 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체; 및 (b) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 검출가능한 표지, 치료제 또는 약동학적 변형 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 검출가능한 표지는 형광 표지, 방사성 표지, 효소, 핵산 프로브 또는 조영제를 포함한다.
피험체에게 투여하기 위해, 본원에 개시된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 약학 조성물로 제공될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 성분의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않고, 이를 투여받는 환자에게 독성을 띠지 않는 임의의 담체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 약학적 담체의 예는 당업계에 널리 공지되어 있고, 포스페이트 완충처리된 염수 용액, 물, 에멀젼, 예컨대, 오일/물 에멀젼, 다양한 유형의 습윤화제, 멸균 용액 등을 포함한다. 이러한 담체는 통상의 방법에 의해 제제화될 수 있고, 적합한 용량으로 피험체에게 투여될 수 있다. 바람직하게, 조성물은 멸균된 것이다. 이들 조성물은 또한 예컨대, 보존제, 유화제 및 분산제와 같은 애주번트를 함유할 수 있다. 다양한 항박테리아제 및 항진균제를 포함함으로써 미생물 작용을 확실하게 방지할 수 있다.
약학 조성물은 (원하는 투여 방법에 따라) 임의의 적합한 형태일 수 있다. 이는 단위 제형으로 제공될 수 있고, 밀봉된 용기에 제공될 수 있으며, 키트의 일부로서 제공될 수 있다. 상기 키트는 사용 지침서를 포함할 수 있다. 이는 복수의 상기 단위 제형을 포함할 수 있다.
약학 조성물은 비경구(예컨대, 피하, 근육내 또는 정맥내) 경로를 포함하는 임의의 적절한 경로에 의한 투여에 적합할 수 있다. 상기 조성물은 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어, 활성 성분을 멸균 조건하에 담체(들) 또는 부형제(들)와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
본 개시내용의 물질의 투여량은 치료하고자 하는 질환 또는 장애, 치료하고자 하는 개체의 연령 및 병태 등에 따라 넓은 한계치 사이에서 달라질 수 있고, 의사는 최종적으로 사용되는 적절한 투여량을 결정할 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 폴리펩티드(예컨대, 항체 및 그의 결합 단편)는 특히 화학적 합성 또는 재조합 발현에 의한 폴리펩티드(예컨대, 항체)의 합성에 유용한 것으로 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 제조되며, 바람직하게는 재조합 발현 기술에 의해 제조된다.
일부 경우에서, 항체 또는 그의 결합 단편은 재조합적으로 발현되고, 항체 또는 그의 결합 단편을 코딩하는 핵산은 (예컨대, 문헌 [Kutmeier et al., 1994, BioTechniques 17:242]에 기술된 바와 같이) 화학적으로 합성된 올리고뉴클레오티드로부터 어셈블리되며, 이는 항체를 코딩하는 서열의 일부를 함유하는 오버랩핑 올리고뉴클레오티드의 합성, 상기 올리고뉴클레오티드의 어닐링 및 라이게션 및 이어서, 라이게이션된 올리고뉴클레오티드의 PCR에 의한 증폭을 포함한다.
대안적으로, 항체를 코딩하는 핵산 분자는 임의로 서열의 3' 말단 및 5' 말단에 하이브리드화 가능한 합성 프라이머를 사용하는 PCR 증폭에 의해 또는 특정 유전자 서열에 특이적인 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용하는 클로닝에 의해 적합한 공급원(예를 들어, 면역글로불린을 발현하는 임의의 조직 또는 세포로부터 생성된 cDNA 라이브러리 또는 항체 cDNA 라이브러리)으로부터 생성된다.
일부 경우에서, 항체 또는 그의 결합 단편은 임의로 예컨대, 문헌 [Kohler and Milstein (1975, Nature 256:495-497)]에 의해 기술된 바와 같이, 또는 문헌 [Kozbor et al. (1983, Immunology Today 4:72)] 또는 [Cole et al. (1985 in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96)]에 의해 기술된 바와 같이, 마우스와 같은 동물을 면역화하여 다중클론 항체를 생성하거나, 더욱 바람직하게, 단일클론 항체를 생성함으로써 생성된다. 대안적으로, 항체의 적어도 Fab 부분을 코딩하는 클론은 (예컨대, 문헌 [Huse et al., 1989, Science 246:1275-1281]에 기술된 바와 같이), 또는 특정 항원에 결합하는 Fab 단편의 클론에 대한 Fab 발현 라이브러리를 스크리닝하거나, 항체 라이브러리를 스크리닝함으로써(예컨대, 문헌 [Clackson et al, 1991, Nature 352:624]; [Hane et al, 1997 Proc Natl Acad Sci USA 94:4937] 참조) 임의로 수득된다.
일부 실시양태에서, 적절한 생물학적 활성의 인간 항체 분자로부터의 유전자와 함께 적절한 항원 특이성의 마우스 항체 분자로부터의 유전자를 스플라이싱하여 "키메라 항체"를 생성하기 위해 개발된 기술(문헌 [Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. 81:851-855]; [Neuberger et al., 1984, Nature 312:604-608]; [Takeda et al., 1985, Nature 314:452-454])이 이용된다. 키메라 항체는 상이한 부분이 상이한 동물 종으로부터 유래한 분자, 예컨대, 뮤린 단일클론 항체로부터 유래된 가변 영역과 인간 면역글로불린 불변 영역을 갖는 것들이다.
일부 실시양태에서, 단일 쇄 항체의 제조를 위한 것으로 기재된 기술(미국 특허 제4,694,778호; 문헌 [Bird, 1988, Science 242:423-42]; [Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883]; 및 [Ward et al., 1989, Nature 334:544-54])은 단일 쇄 항체를 제조하는 데 적합하다. 단일 쇄 항체는 아미노산 브릿지를 통해 Fv 영역의 중쇄 단편과 경쇄 단편을 연결시켜 단일 쇄 폴리펩티드를 생성함으로써 형성된다. 이. 콜라이(E. coli)에서의 기능성 Fv 단편의 어셈블리를 위한 기술 또한 임의로 사용된다(문헌 [Skerra et al, 1988, Science 242:1038-1041]).
일부 실시양태에서, 항체의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터 또는 항체의 뉴클레오티드 서열은 통상적인 기술(예컨대, 전기천공, 리포솜 형질감염 및 인산칼슘 침전)에 의해 숙주 세포로 전달되고, 이어서, 형질감염된 세포는 항체를 제조하는 통상적인 기술에 의해 배양된다. 구체적인 실시양태에서, 항체의 발현은 구성적, 유도성 또는 조직 특이적 프로모터에 의해 조절된다.
일부 실시양태에서, 다양한 숙주 발현 벡터 시스템이 본원에 기술된 항체 또는 그의 결합 단편을 발현시키기 위해 이용된다. 상기 숙주 발현 시스템은 항체의 코딩 서열이 생성된후, 이어서, 정제되도록 하는 비히클을 나타낼 뿐만 아니라, 또한 적절한 뉴클레오티드 코딩 서열로 형질전환되거나, 형질감염되는 경우에 항체 또는 그의 결합 단편을 동소에서 발현하는 세포를 나타낸다. 이들은 항체 또는 그의 결합 단편 코딩 서열을 함유하는 재조합 박테리오파지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 박테리아(예컨대, 이. 콜라이 및 비. 섭틸리스(B. subtilis))와 같은 미생물; 항체 또는 그의 결합 단편 코딩 서열을 함유하는 재조합 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모(예컨대, 사카로마이세스 피치아(Saccharomyces Pichia)); 항체 또는 그의 결합 단편 코딩 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터(예컨대, 배큘로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 재조합 바이러스 발현 벡터(예컨대, 콜리플라워 모자이크 바이러스(CaMV: cauliflower mosaic virus) 및 담배 모자이크 바이러스(TMV: tobacco mosaic virus)로 감염되거나, 항체 또는 그의 결합 단편 코딩 서열을 함유하는 재조합 플라스미드 발현 벡터(예컨대, Ti 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포 시스템; 또는 포유동물 세포의 게놈으로부터 유래된 프로모터(예컨대, 메탈로티오네인 프로모터) 또는 포유동물 바이러스로부터 유래된 프로모터(예컨대, 아데노바이러스 후기 프로모터; 백시니아 바이러스 75K 프로모터)를 함유하는 재조합 발현 구성물을 보유하는 포유동물 세포 시스템(예컨대, COS, CHO, BH, 293, 293T, 3T3 세포)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
재조합 단백질의 장기간의 고수율 제조를 위해서는 안정한 발현이 바람직하다. 일부 경우에서, 항체를 안정하게 발현하는 세포주는 임의로 조작된다. 바이러스 복제 기점을 함유하는 발현 벡터를 사용하기보다는, 숙주 세포를 적절한 발현 제어 요소(예컨대, 프로모터, 인핸서, 서열, 전사 종결인자, 폴리아데닐화 부위 등) 및 선별가능한 마커에 의해 제어되는 DNA로 형질전환시킨다. 이어서, 외래 DNA의 도입 후, 조작된 세포를 강화 배지에서 1 내지 2일 동안 성장시킨 후, 선택 배지로 교체한다. 재조합 플라스미드에서 선별가능한 마커는 선별에 대한 내성을 부여하고, 세포가 플라스미드를 그의 염색체 내로 안정적으로 통합하고, 성장시켜 병소를 형성할 수 있게 하고, 결국 클로닝되고 세포주로 확장되도록 한다. 상기 방법은 유리하게는 항체 또는 그의 결합 단편을 발현하는 세포주를 조작하는 데 사용될 수 있다.
일부 경우에서, 단순 포진 바이러스 티미딘 키나제(문헌 [Wigler et al., 1977, Cell 11:223]), 하이포크잔틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(문헌 [Szybalska & Szybalski, 192, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48:202]) 및 아데닌 포스포리보실트랜스퍼라제(문헌 [Lowy et al., 1980, Cell 22:817]) 유전자를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다수의 선별 시스템이 각각 tk-, hgprt-, 또는 aprt- 세포에서 사용된다. 또한, 하기 유전자들에 대한 선택의 기준으로서 대사길항물질 내성이 사용된다: 메토트렉세이트에 대한 내성을 부여하는 dhfr(문헌 [Wigler et al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:357]; [O'Hare et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:1527]); 미코페놀산에 대한 내성을 부여하는 gpt(문헌 [Mulligan & Berg, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2072]); 아미노글리코사이드 G-418에 대한 내성을 부여하는 neo(문헌 [Clinical Pharmacy 12:488-505]; [Wu and Wu, 1991, Biotherapy 3:87-95]; [Tolstoshev, 1993, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596]; [Mulligan, 1993, Science 260:926-932]; 및 [Morgan and Anderson, 1993, Ann. Rev. Biochem. 62:191-217; May 1993, TIB TECH 11(5):155-215]) 및 하이그로마이신에 대한 내성을 부여하는 hygro(문헌 [Santerre et al., 1984, Gene 30:147]). 사용될 수 있는 재조합 DNA 기술 분야에 흔히 공지된 방법은 문헌 [Ausubel et al. (eds., 1993, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY]; [Kriegler, 1990, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY; and in Chapters 12 and 13], [Dracopoli et al. (eds), 1994, Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY.]; [Colberre-Garapin et al., 1981, J. Mol. Biol. 150:1])에 기술되어 있다.
일부 경우에서, 항체의 발현 수준은 벡터 증폭에 의해 증가된다(리뷰를 위해, 문헌 [Bebbington and Hentschel, the use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning, Vol. 3. (Academic Press, New York, 1987)] 참조). 항체를 발현하는 벡터 시스템에서 마커가 증폭가능할 때, 숙주 세포의 배양물에 존재하는 억제제 수준의 증가는 마커 유전자의 카피 수를 증가시킬 것이다. 증폭된 영역은 항체의 뉴클레오티드 서열과 연관되어 있기 때문에, 항체 생성 또한 증가할 것이다(문헌 [Crouse et al., 1983, Mol. Cell Biol. 3:257]).
일부 경우에서, 예를 들어, 크로마토그래피(예컨대, 이온 교환, 친화도, 특히, 단백질 A 후, 특정 항원에 대한 친화도에 의한 및 크기 컬럼 크로마토그래피), 원심분리, 차등적 용해성에 의한 또는 단백질 정제를 위한 임의의 다른 표준 기술에 의한 항체의 정제를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법이 사용된다.
발현 벡터
일부 실시양태에서, 벡터는 진핵생물 또는 원핵생물 공급원으로부터 유래된 임의의 적합한 벡터를 포함한다. 일부 경우에서, 벡터는 박테리아(예컨대, 이. 콜라이), 곤충, 효모(예컨대, 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)), 조류 또는 포유동물 공급원으로부터 수득된다. 예시적인 박테리아 벡터는 pACYC177, pASK75, pBAD 벡터 시리즈, pBADM 벡터 시리즈, pET 벡터 시리즈, pETM 벡터 시리즈, pGEX 벡터 시리즈, pHAT, pHAT2, pMal-c2, pMal-p2, pQE 벡터 시리즈, pRSET A, pRSET B, pRSET C, pTrcHis2 시리즈, pZA31-Luc, pZE21-MCS-1, pFLAG ATS, pFLAG CTS, pFLAG MAC, pFLAG Shift-12c, pTAC-MAT-1, pFLAG CTC, 또는 pTAC-MAT-2를 포함한다.
예시적인 곤충 벡터는 pFastBac1, pFastBac DUAL, pFastBac ET, pFastBac HTa, pFastBac HTb, pFastBac HTc, pFastBac M30a, pFastBact M30b, pFastBac, M30c, pVL1392, pVL1393, pVL1393 M10, pVL1393 M11, pVL1393 M12, FLAG 벡터, 예컨대, pPolh-FLAG1 또는 pPolh-MAT 2, 또는 MAT 벡터, 예컨대, pPolh-MAT1, 또는 pPolh-MAT2를 포함한다.
일부 경우에서, 효모 벡터는 게이트웨이(Gateway)® pDEST™ 14 벡터, 게이트웨이® pDEST™ 15 벡터, 게이트웨이® pDEST™ 17 벡터, 게이트웨이® pDEST™ 24 벡터, 게이트웨이® pYES-DEST52 벡터, pBAD-DEST49 게이트웨이® 목적 벡터, pAO815 피치아 벡터, pFLD1 피치아 파스토리스 벡터, pGAPZA,B, & C 피치아 파스토리스 벡터, pPIC3.5K 피치아 벡터, pPIC6 A, B, & C 피치아 벡터, pPIC9K 피치아 벡터, pTEF1/Zeo, pYES2 효모 벡터, pYES2/CT 효모 벡터, pYES2/NT A, B, & C 효모 벡터, 또는 pYES3/CT 효모 벡터를 포함한다.
예시적인 조류 벡터는 pChlamy-4 벡터 또는 MCS 벡터를 포함한다
포유동물 벡터의 예는 일시적 발현 벡터 또는 안정한 발현 벡터를 포함한다. 포유동물 일시적 발현 벡터는 pRK5, p3xFLAG-CMV 8, pFLAG-Myc-CMV 19, pFLAG-Myc-CMV 23, pFLAG-CMV 2, pFLAG-CMV 6a,b,c, pFLAG-CMV 5.1, pFLAG-CMV 5a,b,c, p3xFLAG-CMV 7.1, pFLAG-CMV 20, p3xFLAG-Myc-CMV 24, pCMV-FLAG-MAT1, pCMV-FLAG-MAT2, pBICEP-CMV 3, 또는 pBICEP-CMV 4를 포함할 수 있다. 포유동물 안정한 발현 벡터는 pFLAG-CMV 3, p3xFLAG-CMV 9, p3xFLAG-CMV 13, pFLAG-Myc-CMV 21, p3xFLAG-Myc-CMV 25, pFLAG-CMV 4, p3xFLAG-CMV 10, p3xFLAG-CMV 14, pFLAG-Myc-CMV 22, p3xFLAG-Myc-CMV 26, pBICEP-CMV 1, 또는 pBICEP-CMV 2를 포함할 수 있다.
일부 경우에서, 무세포 시스템은 세포로부터의 세포질 및/또는 핵 성분의 혼합물이며, 시험관내 핵산 합성을 위해 사용된다. 일부 경우에서, 무세포 시스템은 원핵 세포 성분 또는 진핵 세포 성분을 사용한다. 때때로, 핵산 합성은 예를 들어, 드로소필라(Drosophila) 세포, 제노푸스(Xenopus) 난자, 또는 HeLa 세포에 기반한 무세포 시스템에서 수득된다. 예시적인 무세포 시스템은 이. 콜라이 S30 추출물 시스템, 이. 콜라이 T7 S30 시스템, 또는 PURExpress®를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
숙주 세포
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 천연 유래 세포 또는 유전자 변형된 세포와 같은 임의의 적합한 세포를 포함한다. 일부 경우에서, 숙주 세포는 생산 숙주 세포이다. 일부 경우에서, 숙주 세포는 진핵 세포이다. 다른 예에서 숙주 세포는 원핵 세포이다. 일부 경우에서, 진핵 세포는 진균(예컨대, 효모 세포), 동물 세포, 또는 식물 세포를 포함한다. 일부 경우에서, 원핵 세포는 박테리아 세포이다. 박테리아 세포의 예는 그람 양성 박테리아 또는 그람 음성 박테리아를 포함한다. 때때로, 그람 음성 박테리아는 혐기성, 막대형, 또는 둘 모두이다.
일부 경우에서, 그람 양성 박테리아는 악티노박테리아(Actinobacteria), 피르미쿠테스(Firmicutes), 또는 테네리쿠테스(Tenericutes)를 포함한다. 일부 경우에서, 그람 음성 박테리아는 아퀴피카에(Aquificae), 데이노코쿠스-써무스(Deinococcus-Thermus), 피브로박테레스-클로로비/박테로이데테스(Fibrobacteres-Chlorobi/Bacteroidetes)(FCB 군), 푸소박테리아(Fusobacteria), 겜마티모나데테스(Gemmatimonadetes), 니트로스피라에(Nitrospirae), 플란크토마이세테스-베루코미크로비아/클라미디아에(Planctomycetes-Verrucomicrobia/Chlamydiae)(PVC군), 프로테오박테리아(Proteobacteria), 스피로카에테스(Spirochaetes) 또는 시네르기스테테스(Synergistetes)를 포함한다. 다른 박테리아는 아시도박테리아(Acidobacteria), 클로로플렉시(Chloroflexi), 크리시오게네테스(Chrysiogenetes), 시아노박테리아(Cyanobacteria), 데페리박테레스(Deferribacteres), 딕티오글로미(Dictyoglomi), 써모데술포박테리아(Thermodesulfobacteria) 또는 써모토가에(Thermotogae)일 수 있다. 박테리아 세포는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum) 또는 콜라이 바실리(Coli bacilli)일 수 있다.
예시적인 원핵 숙주 세포는 BL21, Mach1™, DH10B™, TOP10, DH5α, DH10Bac™, OmniMax™, MegaX™, DH12S™, INV110, TOP10F', INVαF, TOP10/P3, ccdB Survival, PIR1, PIR2, Stbl2™, Stbl3™, 또는 Stbl4™를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 경우에서, 동물 세포는 척추동물 또는 무척추동물로부터의 세포를 포함한다. 일부 경우에서, 동물 세포는 해양 무척추동물, 어류, 곤충, 양서류, 파충류 또는 포유동물로부터의 세포를 포함한다. 일부 경우에서, 진균 세포는 맥주 효모, 제빵 효모 또는 와인 효모와 같은 효모 세포를 포함한다.
진균은 아스코마이세테스(ascomycetes), 예컨대, 효모, 곰팡이, 사상성 진균, 바시디오마이세테스(basidiomycetes), 또는 자이고마이세테스(zygomycetes)를 포함한다. 일부 경우에서, 효모는 아스코마이코타(Ascomycota) 또는 바시디오마이코타(Basidiomycota)를 포함한다. 일부 경우에서, 아스코마이코타는 사카로마이코티나(Saccharomycotina)(진정 효모, 예컨대, 사카로마이세스 세레비시아에(Saccharomyces cerevisiae)(제빵 효모)) 또는 타프리노마이코티나(Taphrinomycotina)(예컨대, 쉬조사카로마이세테스(Schizosaccharomycetes)(분열 효모))를 포함한다. 일부 경우에서, 바시디오마이코타(Basidiomycota)는 아가리코마이코티나(Agaricomycotina)(예를 들어, 트레멜로마이세테스(Tremellomycetes)) 또는 푸시니오마이코티나(Pucciniomycotina)(예컨대, 마이크로보트리요마이세테스(Microbotryomycetes))를 포함한다.
예시적인 효모 또는 사상성 진균으로는 예를 들어, 사카로마이세스 속, 쉬조사카로마이세스(Schizosaccharomyces) 속, 칸디다(Candida) 속, 피치아 속, 한세눌라(Hansenula) 속, 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) 속, 지고사카로마이세스(Zygosaccharomyces) 속, 야로위아(Yarrowia) 속, 트리코스포론(Trichosporon) 속, 로도스포리디(Rhodosporidi) 속, 아스페르길루스(Aspergillus) 속, 푸사리움(Fusarium) 속, 또는 트리코데르마(Trichoderma) 속을 포함한다. 예시적인 효모 또는 사상성 진균으로는 예를 들어, 사카로마이세스 세레비시아에, 쉬조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe) 종, 칸디다 우틸리스(Candida utilis) 종, 칸디다 보이디니(Candida boidini) 종, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 종, 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis) 종, 칸디다 스텔라토이데아(Candida stellatoidea) 종, 칸디다 글라브라타(Candida glabrata) 종, 칸디다 크루세이(Candida krusei) 종, 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis) 종, 칸디다 구일리에르몬디이(Candida guilliermondii) 종, 칸디다 비스와나티이(Candida viswanathii) 종, 칸디다 루시타니아에(Candida lusitaniae) 종, 로도토룰라 무실라기노사(Rhodotorula mucilaginosa) 종, 피치아 메타놀리카(Pichia metanolica) 종, 피치아 안구스타(Pnichia angusta) 종, 피치아 파스토리스 종, 피치아 아노말라(Pichia anomala) 종, 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha) 종, 클루이베로미세스 락티스(Kluyveromyces lactis) 종, 지고사카로마이세스 로욱시이(Zygosaccharomyces rouxii ) 종, 야로위아 리폴리티카(Yarrowia lipolytica) 종, 트리코스포론 풀루란스(Trichosporon pullulans) 종, 로도스로리디움 토루-아스페르길루스 니거(Rhodosporidium toru - Aspergillus niger) 종, 아스페르길루스 니둘란스(Aspergillus nidulans) 종, 아스페르길루스 아와모리(Aspergillus awamori) 종, 아스페르길루스 오리자에(Aspergillus oryzae) 종, 트리코데르마 레세이(Trichoderma reesei) 종, 야로위아 리폴리티카(Yarrowia lipolytica) 종, 브레타노미세스 브룩셀렌시스(Brettanomyces bruxellensis) 종, 칸디다 스텔라타(Candida stellata) 종, 쉬조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe) 종, 토룰라스포라 델브루엑키이(Torulaspora delbrueckii) 종, 지고사카로마이세스 바일리이(Zygosaccharomyces bailii) 종, 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans) 종, 크립토코쿠스 가티이(Cryptococcus gattii) 종, 또는 사카로마이세스 보울라르디이(Saccharomyces boulardii) 종을 포함한다.
예시적인 효모 숙주 세포는 피치아 파스토리스 효모 균주, 예컨대, GS115, KM71H, SMD1168, SMD1168H, 및 X-33; 및 사카로마이세스 세레비시아에 효모 균주, 예컨대, INVSc1을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 경우에서, 추가적인 동물 세포는 연체동물, 절지동물, 환형동물 또는 해면동물로부터 얻어지는 세포를 포함한다. 일부 경우에서, 추가적인 동물 세포는 예컨대, 영장류, 유인원, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 또는 설치류로부터의 포유동물 세포이다. 일부 경우에서, 설치류는 마우스, 래트, 햄스터, 저빌쥐, 햄스터, 친칠라, 팬시 래트 또는 기니아 피그를 포함한다.
예시적인 포유동물 숙주 세포는 293A 세포주, 293FT 세포주, 293F 세포, 293 H 세포, CHO DG44 세포, CHO-S 세포, CHO-K1 세포, FUT8 KO CHOK1, Expi293F™ 세포, Flp-In™ T-REx™ 293 세포주, Flp-In™-293 세포주, Flp-In™-3T3 세포주, Flp-In™-BHK 세포주, Flp-In™-CHO 세포주, Flp-In™-CV-1 세포주, Flp-In™-Jurkat 세포주, FreeStyle™ 293-F 세포, FreeStyle™ CHO-S 세포, GripTite™ 293 MSR 세포주, GS-CHO 세포주, HepaRG™ 세포, T-REx™ Jurkat 세포주, Per.C6 세포, T-REx™-293 세포주, T-REx™-CHO 세포주, 및 T-REx™-HeLa 세포주를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 경우에서, 포유동물 숙주 세포는 안정한 세포주, 또는 관심 유전 물질을 그 자체 게놈에 도입시키고, 여러 세대의 세포 분열 후에 유전 물질의 생성물을 발현할 수 있는 능력을 가진 세포주이다. 일부 경우에서, 포유동물 숙주 세포는 일시적 세포주, 또는 관심 유전 물질을 그 자체 게놈에 도입시키지 않고, 여러 세대의 세포 분열 후에 유전 물질의 생성물을 발현할 능력이 없는 세포주이다.
예시적인 곤충 숙주 세포는 드로소필라 S2 세포, Sf9 세포, Sf21 세포, High Five™ 세포 및 expresSF+® 세포를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 경우에서, 식물 세포는 조류로부터의 세포를 포함한다. 예시적인 곤충 세포주는 클라미도모나스 레이하르드티이(Chlamydomonas reinhardtii) 137c, 또는 시네코코쿠스 엘론가투스(Synechococcus elongatus) PPC 7942로부터의 계통을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
제조 물품
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 기술된 장애의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 물질을 포함하는 제조 물품을 제공한다. 제조 물품은 용기, 및 용기 상에 있거나, 용기와 결합된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, IV 용액 백 등을 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대, 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 조성물을 그 자체로 수용하거나, 병태의 치료, 예방 및/또는 진단에 효과적인 또 다른 조성물과 조합하여 수용하며, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있다). 조성물 중 적어도 하나의 활성제는 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위 및 본원에 상기 정의된 종양 항원에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위를 포함하는 이중특이적 항체이다.
라벨 또는 패키지 삽입물은 조성물이 선택된 병태의 치료를 위해 사용된다는 것을 나타낸다. 또한, 제조 물품은 (a) 내부에 조성물로서 본 발명의 이중특이적 항체를 포함하는 조성물이 담긴 제1 용기; 및 (b) 내부에 조성물로서 추가의 세포독성제 또는 다른 치료제를 포함하는 조성물이 담긴 제2 용기를 포함할 수 있다. 본 발명의 상기 실시양태에서 제조 물품은 조성물이 특정한 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다는 것을 나타내는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 제조 물품은 약학적으로 허용되는 완충제, 예컨대, 정균 주사용수(BWFI: bacteriostatic water for injection), 포스페이트 완충처리된 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2(또는 제3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함하는, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
특정 정의
본원에서 사용된 용어는 단지 구체적인 사례를 설명하기 위한 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에서 사용되는 바, "하나"("a," "an") 및 "그"라는 단수 형태는 문맥상 달리 명백하게 명시되지 않는 한, 복수 형태를 또한 포함하는 것으로 의도된다. 더욱이, 용어 "포함하는(including)," "포함한다(includes)," "갖는(having)," "갖는다(has)," "~와 함께(with)" 또는 그의 변형어가 상세한 설명 및/또는 청구범위에서 사용되는 한, 상기 용어들은 용어 "포함하는(comprising)"과 유사한 방식으로 포괄적인 것으로 의도된다.
용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며 완전히 어셈블리 항체, 항원에 결합할 수 있는 항체 단편, 예를 들어 Fab, F(ab')2, Fv, 단일 쇄 항체(scFv), 디아바디, 항체 키메라, 하이브리드 항체, 이중특이적 항체 등을 포함한다.
용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항체가 결합하는 에피토프에 대해 구조상 상보적이고, 나머지 가변 영역보다 더 가변적인 항체의 가변 영역의 세그먼트이다. 따라서, CDR은 때때로 초가변 영역으로 지칭된다. 가변 영역은 3개의 CDR을 포함한다. CDR 펩티드는 관심 항체의 CDR을 코딩하는 유전자를 구성함으로써 수득할 수 있다. 상기 유전자는 예를 들어, 항체 생산 세포의 RNA로부터 가변 영역을 합성하기 위해 중합효소 연쇄 반응을 사용함으로써 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Larrick et al., Methods: A Companion to Methods in Enzymology 2: 106 (1991)]; [Courtenay-Luck, "Genetic Manipulation of Monoclonal Antibodies," in Monoclonal Antibodies: Production, Engineering and Clinical Application, Ritter et al. (eds.), pages 166-179 (Cambridge University Press 1995)]; 및 [Ward et al., "Genetic Manipulation and Expression of Antibodies," in Monoclonal Antibodies: Principles and Applications, Birch et al., (eds.), pages 137-185 (Wiley-Liss, Inc. 1995)]를 참조한다.
용어 "Fab"는 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제1 불변 도메인(CH1)을 함유하는 단백질을 지칭한다. Fab 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 하나 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카복시 말단에 몇 개의 잔기가 부가된다는 점에서 Fab' 단편과 상이하다. Fab'-SH는 본원에서 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 유리 티올 기를 갖는 Fab'에 대한 명칭이다. Fab' 단편은 F(ab')2 단편의 중쇄 디술피드 브릿지를 환원시킴으로써 생성된다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링도 공지되어 있다.
"단일 쇄 가변 단편(scFv)"은 10 내지 약 25개의 아미노산의 짧은 링커 펩티드로 연결된, 항체의 중쇄(VH) 및 경쇄(VL) 가변 영역의 융합 단백질이다. 링커는 일반적으로 가요성을 위한 글리신 뿐만 아니라, 용해도를 위한 세린 또는 트레오닌이 풍부하며, VH의 N 말단을 VL의 C 말단과 연결하거나, 그 반대로 연결할 수 있다. 상기 단백질은 불변 영역을 제거하고, 링커를 도입했음에도 불구하고, 원래 항체의 특이성을 유지한다. scFv 항체는 예컨대, 문헌 [Houston, J. S., Methods in Enzymol. 203 (1991) 46-96]에 기술되어 있다. 추가로, 항체 단편은 VH 도메인의 특징, 즉, VL 도메인과 함께 어셈블리하여 기능적 항원 결합 부위를 형성하고, 이로써, 전장 항체의 항원 결합 특성을 제공할 수 있는 특징, 또는 VL 도메인의 특징, 즉, VH도메인과 함께 어셈블리하여 기능적 항원 결합 부위를 형성하고, 이로써, 전장 항체의 항원 결합 특성을 제공할 수 있는 특징을 갖는 단일 쇄 폴리펩티드를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 서열에 대한 "아미노산 서열 동일성(%)"이라는 용어는 서열을 정렬하고, 최대 서열 동일성(%)을 달성하기 위해 필요한 경우, 갭을 도입한 후, 및 보존적 치환을 서열 동일성의 일부로 고려하지 않으면서, 특정 서열 중의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 중의 아미노산 잔기의 백분율(%)로 정의된다. 아미노산 서열 동일성(%)을 결정하기 위한 목적을 위한 정렬은 예를 들어, 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대, EMBOSS MATCHER, EMBOSS WATER, EMBOSS STRETCHER, EMBOSS NEEDLE, EMBOSS LALIGN, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어를 이용하여 당업자의 기술 범위 내에 포함된 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 정렬을 측정하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다.
ALIGN-2가 아미노산 서열 비교를 위해 사용되는 상황에서, 주어진 아미노산 서열 B에 대한, 그와의 또는 그 대비의, 주어진 아미노산 서열 A의 아미노산 서열 동일성(%)(이는 대안적으로 주어진 아미노산 서열 B에 대한, 그와의 그 대비의 특정 아미노산 서열 동일성(%)을 갖거나, 또는 포함하는 주어진 아미노산 서열 A로 표현될 수 있다) 하기와 같이: 100 x 분율 X/Y(여기서, X는 A 및 B의 프로그램 정렬에서 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해 동일한 매치로 점수화된 아미노산 잔기 개수이고, Y는 B 중 아미노산 잔기의 총 개수이다)로 계산된다. 여기서, 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우, B에 대한 A의 아미노산 서열 동일성(%)은 A에 대한 B의 아미노산 서열 동일성(%)과 동일하지 않다는 것을 이해할 것이다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 아미노산 서열 동일성(%) 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 사용하여 바로 앞 단락에 기술된 바와 같이 수득된다.
본 개시내용의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고, 기술되었지만, 상기 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 이제 본 개시내용으로부터 벗어남 없이, 당업자는 다수의 변형, 변경 및 치환을 고안해 낼 것이다. 본원에 기술된 본 개시내용의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 개시내용을 실시하는 데 사용될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 하기 청구범위는 본 개시내용의 범주를 정의하고, 이들 청구범위 내의 방법과 구조 및 그의 등가물은 그에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
실시양태
실시양태 1은 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 항체 또는 항체 단편(H1)을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체로서, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개의 아미노산 변형을 포함하는 것인, 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 2는 H1이 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고; 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하는 것인, 실시양태 1의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 3은 H1의 항체 또는 항체 단편이 단일 도메인 항체, 단일 쇄 가변 단편, Fab, 또는 Fab'를 포함하는 것인, 실시양태 1 또는 2의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 4는 H1의 항체 또는 항체 단편이 단일 도메인 항체를 포함하는 것인, 실시양태 3의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 5는 H1이 서열 번호 4와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 실시양태 1-4 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 6은 H1이 서열 번호 4와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 실시양태 1-5 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 7은 H1이 서열 번호 4와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 실시양태 1-6 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 8은 H1이 서열 번호 4에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인, 실시양태 1-7 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 9는 H1이 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 실시양태 1-4 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 10은 H1이 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 실시양태 1-4 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 11은 H1이 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 것인, 실시양태 1-4 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 12는 H1이 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 것인, 실시양태 1-4 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 13은 H1이 하기 화학식 I: A1-L1-P1-H1에 따른 구성에서 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 절단가능한 링커(L1)를 통해 제1 표적 항원에의 제1 항원 인식 분자(A1)의 결합을 손상시키는 펩티드(P1)에 연결된 것인, 실시양태 1-12 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 14는 A1이 제2 항원 인식 분자(A2)에 추가로 연결된 것인, 실시양태 13의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 15는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체가 하기 화학식 Ia: P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1에 따른 것이고, 여기서, P2는 제2 표적 항원에의 A2의 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고; L2는 A2를 P2에 연결하고, 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 제2 절단가능한 링커를 포함하는 것인, 실시양태 14의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 16은 H1이 H1을 P1에 연결하는 연결 모이어티(L3)를 포함하는 것인, 실시양태 1-15 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 17은 L3이 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 것인, 실시양태 16의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 18은 L3이 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 것인, 실시양태 16의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 19는 L3이 10개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 것인, 실시양태 16의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 20은 L3이 18개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 것인, 실시양태 16의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 21은 L3이 26개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 것인, 실시양태 16의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 22는 L3이 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n(서열 번호 15), (GGGS)n(서열 번호 16), (GGGGS)n(서열 번호 17), 및 (GSSGGS)n(서열 번호 18)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수인 것인, 실시양태 16의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 23은 L3이 아미노산 서열 GGGGSGGGS(서열 번호 19)를 포함하는 것인, 실시양태 22의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 24는 A1이 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것인, 실시양태 13-23 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 25는 A1이 인간 또는 인간화된 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것인, 실시양태 24의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 26은 L1이 A1의 항체 또는 항체 단편의 N 말단에 결합된 것인, 실시양태 13-25 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 27은 A2가 A1의 항체 또는 항체 단편의 N 말단에 결합된 것인, 실시양태 15-25 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 28은 L1이 A1의 항체 또는 항체 단편의 C 말단에 결합된 것인, 실시양태 13-25 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 29는 A2가 A1의 항체 또는 항체 단편의 C 말단에 결합된 것인, 실시양태 15-25 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 30은 A1의 항체 또는 항체 단편이 단일 쇄 가변 단편, 단일 도메인 항체, 또는 Fab 단편을 포함하는 것인, 실시양태 13-29 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 31은 A1이 단일 쇄 가변 단편(scFv)인 것인, 실시양태 30의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 32는 scFv가 scFv 중쇄 폴리펩티드 및 scFv 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 것인, 실시양태 31의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 33은 A1이 단일 도메인 항체인 것인, 실시양태 30의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 34는 A1의 항체 또는 그의 항체 단편이 단일 쇄 가변 단편(scFv), 중쇄 가변 도메인(VH 도메인), 경쇄 가변 도메인(VL 도메인), 또는 낙타류 유래 단일 도메인 항체의 가변 도메인(VHH)을 포함하는 것인, 실시양태 30의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 35는 제1 표적 항원이 이펙터 세포 항원을 포함하는 것인, 실시양태 13-34 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 36은 제1 표적 항원이 CD3인 것인, 실시양태 13-35 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 37은 A1이 항CD3e 단일 쇄 가변 단편을 포함하는 것인, 실시양태 13-36 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 38은 A1이 CD3 발현 세포 상의 CD3에 대해 1 μM 이하의 KD 결합을 갖는 항CD3e 단일 쇄 가변 단편을 포함하는 것인, 실시양태 13-37 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 39는 A1이 각각 인간 CD3에 특이적으로 결합할 수 있는 가변 경쇄 및 가변 중쇄를 포함하는 것인, 실시양태 13-38 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 40은 A1이 뮤로모납-CD3(OKT3), 오텔릭시주맙(TRX4), 테플리주맙(MGA031), 비실리주맙(Nuvion), SP34, X35, VIT3, BMA030 (BW264/56), CLB-T3/3, CRIS7, YTH12.5, F111-409, CLB-T3.4.2, TR-66, WT32, SPv-T3b, 11D8, XIII-141, XIII-46, XIII-87, 12F6, T3/RW2-8C8, T3/RW2-4B6, OKT3D, M-T301, SMC2, F101.01, UCHT-1, WT-31, 15865, 15865v12, 15865v16, 및 15865v19로 이루어진 군으로부터 선택되는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 것인, 실시양태 13-39 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 41은 화학식 I의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체가 L1이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때, 이펙터 세포에 결합하는 것인, 실시양태 13-40 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 42는 화학식 I의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체가 L1이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단되고, A1이 이펙터 세포에 결합할 때, 이펙터 세포에 결합하는 것인, 실시양태 13-40 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 43은 이펙터 세포가 T 세포인 것인, 실시양태 42의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 44는 A1이 이펙터 세포 상의 TCR-CD3 복합체의 일부인 폴리펩티드에 결합하는 것인, 실시양태 43의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 45는 TCR-CD3 복합체의 일부인 폴리펩티드가 인간 CD3ε인 것인, 실시양태 44의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 46은 A2가 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것인, 실시양태 15-45 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 47은 A2의 항체 또는 항체 단편이 단일 쇄 가변 단편, 단일 도메인 항체, Fab', 또는 Fab를 포함하는 것인, 실시양태 46의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 48은 A2의 항체 또는 항체 단편이 단일 쇄 가변 단편(scFv), 중쇄 가변 도메인(VH 도메인), 경쇄 가변 도메인(VL 도메인), 또는 낙타류 유래 단일 도메인 항체의 가변 도메인(VHH)을 포함하는 것인, 실시양태 46의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 49는 A2의 항체 또는 그의 항체 단편이 인간화 또는 인간 항체 또는 그의 항체 단편인 것인, 실시양태 46-48 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 50은 A2가 Fab 또는 Fab'인 것인, 실시양태 47의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 51은 Fab 또는 Fab'가 (a) Fab 경쇄 폴리펩티드 및 (b) Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하는 것인, 실시양태 50의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 52는 제2 표적 항원이 종양 항원을 포함하는 것인, 실시양태 15-51 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 53은 A2의 항체 또는 A2 그의 항체 단편이 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 결합 도메인, 메소텔린 결합 도메인, PSMA 결합 도메인, 또는 TROP2 결합 도메인을 포함하는 것인, 실시양태 46-52 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 54는 A2의 항체 또는 항체 단편이 PSMA 결합 도메인 또는 TROP2 결합 도메인을 포함하는 것인, 실시양태 46-52 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 55는 P1이 제1 표적 항원에의 A1의 결합을 손상시키는 것인, 실시양태 13-54 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 56은 P1이 이온 상호작용, 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용, Pi-스태킹 상호작용, 또는 H-결합 상호작용, 또는 그의 조합을 통해 A1에 결합된 것인, 실시양태 13-55 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 57은 P1이 제1 표적 항원과 70% 미만의 서열 상동성을 갖는 것인, 실시양태 13-56 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 58은 P2가 제2 표적 항원에의 A2의 결합을 손상시키는 것인, 실시양태 13-57 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 59는 P2가 이온 상호작용, 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용, Pi-스태킹 상호작용, 및 H-결합 상호작용, 또는 그의 조합을 통해 A2에 결합된 것인, 실시양태 15-58 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 60은 P2가 항원 결합 부위에서 또는 그 인근에서 A2에 결합된 것인, 실시양태 15-59 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 61은 P2가 제2 표적 항원과 70% 미만의 서열 상동성을 갖는 것인, 실시양태 15-60 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 62는 P1 또는 P2가 길이가 10개 이상의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함하는 것인, 실시양태 13-61 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 63은 P1 또는 P2가 길이가 10개 이상의 아미노산 길이 및 길이가 20개 이하의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함하는 것인, 실시양태 13-61 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 64는 P1 또는 P2가 길이가 16개 이상의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함하는 것인, 실시양태 13-61 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 65는 P1 또는 P2가 길이가 40개 이하의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함하는 것인, 실시양태 13-61 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 66은 P1 또는 P2가 적어도 2개의 시스테인 아미노산 잔기를 포함하는 것인, 실시양태 13-61 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 67은 P1 또는 P2가 환형 펩티드 또는 선형 펩티드를 포함하는 것인, 실시양태 13-61 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 68은 P1 또는 P2가 환형 펩티드를 포함하는 것인, 실시양태 13-61 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 69는 P1 또는 P2가 선형 펩티드를 포함하는 것인, 실시양태 13-61 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 70은 L1이 A1의 N 말단에 결합된 것인, 실시양태 13-69 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 71은 L1이 A1의 C 말단에 결합된 것인, 실시양태 13-69 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 72는 L2가 A2의 N 말단에 결합된 것인, 실시양태 15-69 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 73은 L2가 A2의 C 말단에 결합된 것인, 실시양태 15-69 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 74는 L1 또는 L2가 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 것인, 실시양태 13-73 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 75는 L1 또는 L2가 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 것인, 실시양태 13-73 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 76은 L1 또는 L2가 10개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 것인, 실시양태 13-73 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 77은 L1 또는 L2가 18개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 것인, 실시양태 13-73 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 78은 L1 또는 L2가 26개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 것인, 실시양태 13-73 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 79은 L1 또는 L2가 (G2S)n(서열 번호 20)을 포함하는 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 내지 3의 정수인, 실시양태 13-73 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 80은 L1이 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n(서열 번호 15), (GGGS)n(서열 번호 16), (GGGGS)n(서열 번호 17), 및 (GSSGGS)n(서열 번호 18)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수인 것인, 실시양태 13-73 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 81은 L1이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단되어 A1을 제1 표적 항원에 노출시킬 때 P1이 A1로부터 비결합 상태가 되는 것인, 실시양태 13-80 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 82는 L2가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단되어 A2를 제2 표적 항원에 노출시킬 때 P2가 A2로부터 비결합 상태가 되는 것인, 실시양태 13-81 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 83은 종양 특이적 프로테아제가 메탈로프로테아제, 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 및 아스파르트산 프로테아제 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 실시양태 13-82 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 84는 L1 또는 L2가 우로키나제 절단가능한 아미노산 서열, 매트립타제 절단가능한 아미노산 서열, 매트릭스 메탈로프로테아제 절단가능한 아미노산 서열, 또는 레구마인 절단가능한 아미노산 서열을 포함하는 것인, 실시양태 13-82 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 85는 L1 또는 L2가 GGGGSLSGRSDNHGSSGT(서열 번호 21), GGGGSSGGSGGSGLSGRSDNHGSSGT(서열 번호 22), ASGRSDNH(서열 번호 23), LAGRSDNH(서열 번호 24), ISSGLASGRSDNH(서열 번호 25), ISSGLLAGRSDNH(서열 번호 26), LSGRSDNH(서열 번호 27), ISSGLLSGRSDNP(서열 번호 28), ISSGLLSGRSDNH(서열 번호 29), LSGRSDNHSPLGLAGS(서열 번호 30), SPLGLAGSLSGRSDNH(서열 번호 31), 및 SPLGLSGRSDNH(서열 번호 32)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 실시양태 13-84 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 86은 L1 또는 L2가 ASGRSDNH(서열 번호 23), LAGRSDNH(서열 번호 24), ISSGLASGRSDNH(서열 번호 25), 및 ISSGLLAGRSDNH(서열 번호 26)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 실시양태 13-84 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 87은 A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드가 A1의 단일 쇄 가변 단편(scFv)의 C 말단에 결합된 것인, 실시양태 47-86 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 88은 A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드가 A1의 단일 쇄 가변 단편(scFv)의 C 말단에 결합된 A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드가 A1의 단일 쇄 가변 단편(scFv)의 C 말단에 결합된 것인, 실시양태 47-86 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 89는 A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드가 A1의 단일 쇄 가변 단편(scFv)의 N 말단에 결합된 것인, 실시양태 47-86 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 90은 A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드가 A1의 단일 쇄 가변 단편(scFv)의 N 말단에 결합된 것인, 실시양태 47-86 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 91은 A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드가 A1의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합된 것인, 실시양태 47-86 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 92는 A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드가 A1의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합된 것인, 실시양태 47-86 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 93은 A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드가 A1의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합된 것인, 실시양태 47-86 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 94는 A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드가 A1의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합된 것인, 실시양태 47-86 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 95는 A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드가 A1의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합되고, L2가 A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드에 결합된 것인, 실시양태 47-86 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 96은 A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드가 A1의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합되고, L2가 A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드에 결합된 것인, 실시양태 47-86 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 97은 A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드가 A1의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합되고, L2가 A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드에 결합된 것인, 실시양태 47-86 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 98은 A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드가 A1의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합되고, L2가 A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드에 결합된 것인, 실시양태 47-86 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 99는 (a) 실시양태 1-98 중 어느 하나의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체; 및 (b) 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
실시양태 100은 실시양태 1-98 중 어느 하나의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 재조합 핵산 분자를 포함한다.
실시양태 101은 화학식 II: L1a-P1a-H1a에 따른 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체로서, 상기 식에서, L1a는 비절단시, P1a를 제1 표적 항원에 결합하는 제1 항원 인식 분자에 연결하는 종양 특이적 프로테아제 절단된 연결 모이어티를 포함하고; P1a는 L1a 비절단시, 제1 표적 항원에의 제1 항원 인식 분자의 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고; H1a는 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 분자를 포함하고, 여기서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; 여기서, CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개의 아미노산 변형을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 102는 H1a가 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, 여기서, H1a의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하는 것인, 실시양태 101의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 103은 H1a의 항체 또는 항체 단편이 단일 도메인 항체, 단일 쇄 가변 단편, Fab, 또는 Fab'를 포함하는 것인, 실시양태 101 또는 102의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 104는 H1a의 항체 또는 항체 단편이 단일 도메인 항체를 포함하는 것인, 실시양태 103의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 105는 H1a가 서열 번호 4와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 실시양태 101-104 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 106은 H1a가 서열 번호 4와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 실시양태 101-105 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 107은 H1a가 서열 번호 4와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 실시양태 101-106 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 108은 H1a가 서열 번호 4에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인, 실시양태 101-107 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 109는 H1a가 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 실시양태 101-104 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 110은 H1a가 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 실시양태 101-104 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 111은 H1a가 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 것인, 실시양태 101-104 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 112는 H1a가 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 것인, 실시양태 101-104 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 113은 P1a가 L1a 비절단시, 이펙터 세포 항원에의 제1 항원 인식 분자의 결합을 손상시키는 것인, 실시양태 101-104 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 114는 제1 항원 인식 분자가 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것인, 실시양태 101-104 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 115는 이펙터 세포 항원이 항CD3 이펙터 세포 항원인 것인, 실시양태 113의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 116은 P1a가 이펙터 세포 항원과 70% 미만의 서열 상동성을 갖는 것인, 실시양태 113 또는 115의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 117은 P1a가 길이가 10개 이상의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함하는 것인, 실시양태 101-116 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 118은 P1a가 길이가 10개 이상의 아미노산 길이 및 길이가 20개 이하의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함하는 것인, 실시양태 101-116 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 119는 P1a가 길이가 16개 이상의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함하는 것인, 실시양태 101-116 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 120은 P1a가 길이가 40개 이하의 아미노산 길이인 펩티드 서열을 포함하는 것인, 실시양태 101-116 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 121은 P1a가 적어도 2개의 시스테인 아미노산 잔기를 포함하는 것인, 실시양태 101-120 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 122는 P1a가 환형 펩티드 또는 선형 펩티드를 포함하는 것인, 실시양태 101-121 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 123은 P1a가 환형 펩티드를 포함하는 것인, 실시양태 101-122 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 124는 P1a가 선형 펩티드를 포함하는 것인, 실시양태 101-122 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 125는 H1a가 H1a를 P1a에 연결하는 연결 모이어티(L3a)를 포함하는 것인, 실시양태 101-124 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 126은 L3a가 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 것인, 실시양태 101-125 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 127은 L3a가 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 것인, 실시양태 101-126 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 128은 L3a가 10개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 것인, 실시양태 101-125 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 129은 L3a가 18개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 것인, 실시양태 101-125 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 130은 L3a가 26개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 것인, 실시양태 101-125 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 131은 L3a가 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n(서열 번호 15), (GGGS)n(서열 번호 16), (GGGGS)n(서열 번호 17), 및 (GSSGGS)n(서열 번호 18)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖고, 여기서, n은 1 이상의 정수인 것인, 실시양태 101-130 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시양태 132는 L3a가 GGGGSGGGS(서열 번호 19)에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인, 실시양태 101-131 중 어느 하나의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 포함한다.
실시예
실시예
1: 혈청 알부민 결합 ELISA
단일 도메인 항체를 효소 결합 면역흡착 검정법(ELISA: enzyme linked immunosorbent assay)에 의해 마우스, 소, 시노몰구스 원숭이, 및 인간으로부터의 혈청 알부민에 결합할 수 있는 그의 능력에 대해 평가하였다. 간략하면, 단일 도메인 항체를 알부민 코팅된 ELISA 플레이트에 적정하였다. 세척 후, 결합된 단일 도메인 항체를 2차 호스 래디쉬 퍼옥시다제 항체 접합체를 이용하여 검출하였다. 다시 세척한 후, 표준 ELISA 기술을 이용하여 플레이트를 현상시키고, 산을 이용하여 정지시켰다. 50% 최대 신호를 달성하는 데 요구되는 단일 도메인 항체의 농도 또는 EC50을 그래프패드 프리즘(Graphpad prism)을 이용하여 계산하였다. 데이터는 도 1a-1d에 제시되어 있다.
실시예 2
: 인간 혈청 알부민의 pH 의존적 동역학적 결합
옥테트(Octet) RED96 장비를 이용하여 인간 혈청 알부민에 대한 단일 도메인 항체 결합 동역학적 성질을 평가하였다. 간략하면, 비오티닐화된 인간 혈청 알부민을 스트렙타비딘 바이오센서 상에 포획시키고, 바이오시틴으로 ??칭하고, 완충제 중에서 기준선을 설정하였다. 이어서, 중성 또는 산성 pH의 완충제 중에서 적정된 단일 도메인 항체를 알부민 로딩된 바이오센서 상에서 회합시켰다. 회합 후, 바이오센서를 중성 또는 산성 pH의 완충제로 옮기고, 단일 도메인 항체 해리를 측정하였다. 회합 및 해리 동역학적 성질을 실시간으로 측정하고, 1:1 결합 모델로 피팅하였다. 이어서, 상이한 단일 도메인 항체 간에 온 속도, 오프 속도, 및 친화도(KD)를 비교하였다. 데이터는 도 2a - 2b에 제시되어 있다.
실시예
3: ELISA에 의한
시노몰구스
원숭이(
cyno
) 및 인간 알부민에의 pH 의존적 결합
단일 도메인 항체를 중성 및 산성 pH에서 효소 결합 면역흡착 검정법(ELISA)에 의해 시노몰구스 원숭이 또는 인간으로부터의 혈청 알부민에 결합할 수 있는 그의 능력에 대해 평가하였다. 간략하면, 단일 도메인 항체를 알부민 코팅된 ELISA 플레이트 상에서 중성 또는 산성 완충제에 적정하였다. 세척 후, 결합된 단일 도메인 항체를 2차 호스 래디쉬 퍼옥시다제 항체 접합체를 이용하여 검출하였다. 다시 세척한 후, 표준 ELISA 기술을 이용하여 플레이트를 현상시키고, 산을 이용하여 정지시켰다. 50% 최대 신호를 달성하는 데 요구되는 단일 도메인 항체의 농도 또는 EC50를 그래프패드 프리즘을 이용하여 계산하였다. 이어서, 중성 및 산성 pH에서의 단일 도메인 항체 친화도를 비교하였다. 데이터는 도 3a-도 3d에 제시되어 있다.
실시예
4: 인간 알부민에 대한 단일 도메인 항체 및
FcRn
동역학적 결합 경쟁
단일 도메인 항체를 FcRn 인식을 차단하지 않고, 인간 혈청 알부민에 결합할 수 있는 그의 능력에 대해 평가하였다. 간략하면, 비오티닐화된 인간 혈청 알부민을 스트렙타비딘 바이오센서 상에 로딩하고, 바이오시틴 중에서 ??칭하고, 산성 완충제 중에서 기준선을 설정하였다. 이어서, 포화될 때까지 단일 도메인 항체를 센서 상에서 회합시켰다 (회합 1). 이어서, 이제는 FcRn 또한 함유하는 동일한 농도의 단일 도메인 항체로 센서를 옮겼다 (회합 2). 제2 회합 단계 동안의 신호 증가는 FcRn이 결합된 단일 도메인 항체로 이미 포화된 알부민과 관련하여 인간 알부민에 추가로 결합할 수 있다는 것을 암시한다. 따라서, 회합 2는 단일 도메인 항체가 알부민 결합 부위에 대해 FcRn과 경쟁하는지 여부를 시험한다. 마지막으로, 바이오센서를 완충제로 옮기고, 해리를 관찰하였다. 알부민의 FcRn 경쟁적 결합이 결여된 것으로 공지된 양성 대조군 단일 도메인 항체를 비교를 위해 사용하였다. 데이터는 도 4에 제시되어 있다.
실시예
5:
생체내
반감기 연장을 위한 폴리펩티드 서열
폴리펩티드 복합체 PC1, PC2, PC3, 및 PC4는 표 7에 개시된 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 아미노산 서열을 갖는다. HE-1 서열(서열 번호 4)이 PC2 LC 내로 및 PC4 HC에 도입된다. HE-1 서열이 도입된 PC2 및 PC4를 각각 PC1 및 PC3과 비교하여 시노몰구스 원숭이에서 HE-1이 생체내 반감기 연장에 미치는 효과를 나타낸다. 서열 번호 7 및 서열 번호 8은 PC1의 각 LC 및 HC 아미노산 서열이다. 서열 번호 9 및 서열 번호 10은 PC2의 각 LC 및 HC 아미노산 서열이다. 서열 번호 11 및 서열 번호 12는 PC3의 각 LC 및 HC 아미노산 서열이다. 서열 번호 13 및 서열 번호 14는 PC4의 각 LC 및 HC 아미노산 서열이다. PC1 및 PC2는 PSMA 및 CD3 표적화 영역을 포함하고, PC3 및 PC4는 TROP2 및 CD3 표적화 영역을 포함한다. PC2는 단일 마스크를 포함하고, PC4는 이중 마스크를 포함한다. PC2는 구성 8에 따른 구성을 갖고, PC4는 구성 5에 따른 구성을 갖는다.
실시예
6: 폴리펩티드 복합체(PC1 및 PC2)에 의한
PSMA
및
CD3e
결합
폴리펩티드 복합체 PC1 및 PC2를 ELISA를 사용하여 PSMA 및 CD3e에의 결합에 대해 평가하였다. 마스크 절단을 위해 매트립타제 효소(MTSP1)의 존재하에 PC2를 이용한 결합 연구 또한 수행하였다. PSMA 및 CD3e에 대한 결합 데이터는 도 5 및 6에 각각 제시되어 있다.
실시예
7: CD8+ T 세포 존재하의 폴리펩티드 복합체 매개의,
22RV1
종양 세포 살해
PSMA 양성 종양 세포주 22Rv1을 이용하여 기능성 시험관내 종양 세포 살해 검정법에서 폴리펩티드 복합체 PC1 및 PC2를 평가하였다. 종양 세포가 센서 표면에 부착, 확산 및 확장됨에 따라 증가한 센서 임피던스 측정치(세포 지수)에 의존하는 애질런트(Agilent)로부터 입수한 xCelligence 실시간 세포 분석기를 이용하여 종양 세포 살해를 측정하였다. 유사하게, 종양 세포가 살해됨에 따라, 임피던스가 감소하였다. 웰당 10,000개의 종양 세포를 첨가하고, 96 웰 E-플레이트에 밤새도록 부착시켰다. 다음날, 30,000개의 CD8+ T 세포와 함께 인간 혈청 보충 배지에서 적정된 폴리펩티드 복합체를 웰에 첨가하였다. 추가 72시간 동안 10분마다 세포 지수를 측정하였다. 이어서, 세포 지수 x 시간(종양 세포 성장 동역학적 성질)을 폴리펩티드 복합체 농도 대비로 플롯팅하였고, 여기서, 종양 성장을 50%만큼 감소시키는 데 필요한 농도(IC50)는 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 이용하여 계산하였다. 도 7은 PC1, PC2, 및 MTSP1로 절단된 PC2로 처리된 22Rv1에 대한 세포독성 데이터를 나타낸 것이다. 데이터는 표 8에 요약되어 있고, PC1이 PC2보다 22Rv1 세포에 대해 300배 초과로 더 큰 세포독성을 띤다는 것을 보여준다. 효소 절단에 의한 PC2의 차폐 해제는 세포 독성을 150배 초과만큼 증가시켰다.
실시예
8:
시노몰구스
원숭이에서의
PC1 및 PC2의 약동학적 성질
시노몰구스 원숭이에서 PC1 및 PC2의 폴리펩티드 분자의 약동학적 성질 및 탐색적 안전성을 평가하였다. 간략하면, 체중이 대략 3 킬로그램 (kg)인 시노몰구스 원숭이에 폴리펩티드를 IV 볼루스로 투여하고, 매일 유해 사례에 대해 관찰하였다. 살아있는 동안 어떤 유해 사례도 관찰되지 않았다. 투여 후, 특정 시점에 혈액을 K2 EDTA 튜브에 수집하고, 혈장으로 프로세싱하였다. 분석시까지 혈장을 냉동 보관하였다. 표준 ELISA 기술을 통해 대조군 시노몰구스 혈장 중에 희석된 참조 표준 대비로 혈장 중 폴리펩티드 분자의 농도를 측정하였다. 혈장 농도 곡선을 분포 및 제거 단계를 나타내는 표준 2단계 지수 방정식에 피팅하였다. 약동학적 성질을 피팅함으로써 CMAX, 반감기(t1/2), 분포 부피(Vd), 제거(CL), 및 7일 곡선하 면적(AUC)을 계산할 수 있었고, 이는 PC1에 대해서는 표 9에, 및 PC2에 대해서는 표 10에 제시되어 있다. PC1(10 ㎍/kg IV)에 대한 약동학적 데이터는 도 8에 제시되어 있다. PC2(87 ㎍/kg IV)에 대한 약동학적 데이터는 도 9에 제시되어 있다. 시노몰구스 원숭이에서 측정된 약동학적 성질이 인간에서의 주 1회 투여를 뒷받침한다.
실시예
9: 폴리펩티드 복합체(PC1 및 PC4)에 의한
TROP2
및
CD3e
결합
폴리펩티드 복합체 PC1 및 PC4를 ELISA를 사용하여 TROP2 및 CD3e에의 결합에 대해 평가하였다. 마스크 절단을 위해 매트립타제(MTSP1)의 존재하에 PC4를 이용한 결합 연구 또한 수행하였다. TROP2 및 CD3e에 대한 결합 데이터는 도 10 및 11에 각각 제시되어 있다.
실시예
10: CD8+ T 세포 존재하의 폴리펩티드 복합체 매개의, H292 세포 살해
TROP2 양성 종양 세포주 HCT116, NCI-H292, 및 MDAMB231을 이용하여 기능성 시험관내 종양 세포 살해 검정법에서 폴리펩티드 복합체 PC3 및 PC4를 평가하였다. 종양 세포주가 센서 표면에 부착, 확산 및 확장됨에 따라 증가한 센서 임피던스 측정치(세포 지수)에 의존하는 애질런트로부터 입수한 xCelligence 실시간 세포 분석기를 이용하여 종양 세포 살해를 측정하였다. 유사하게, 종양 세포가 살해됨에 따라, 임피던스가 감소하였다. 웰당 10,000개의 종양 세포를 첨가하고, 96 웰 E-플레이트에 밤새도록 부착시켰다. 다음날, 30,000개의 CD8+ T 세포와 함께 인간 혈청 보충 배지에서 적정된 폴리펩티드 복합체를 웰에 첨가하였다. 추가 72시간 동안 10분마다 세포 지수를 측정하였다. 이어서, 세포 지수 x 시간(종양 세포 성장 동역학적 성질)을 폴리펩티드 복합체 농도 대비로 플롯팅하였고, 여기서, 종양 성장을 50% 감소시키는 데 필요한 농도(IC50)는 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 이용하여 계산하였다. 도 12는 PC3, PC4, 및 MTSP1로 절단된 PC4로 처리된 H292 세포에 대한 세포독성 데이터를 나타낸 것이다. 데이터는 표 11에 요약되어 있다. 표 11을 참조하면, PC3은 PC4보다 H292 세포에 대해 4000배 초과로 더 큰 세포독성을 띤다. MTSP-1로 PC4를 절단하였을 때, 폴리펩티드 복합체의 세포독성은 현저히 증가하였다.
실시예
11:
시노몰구스
원숭이에서의
PC3 및 PC4의 약동학적 성질
시노몰구스 원숭이에서 폴리펩티드 분자 PC3 및 PC4의 약동학적 성질 및 탐색적 안전성을 평가하였다. 간략하면, 체중이 대략 3 킬로그램 (kg)인 시노몰구스 원숭이에 폴리펩티드를 IV 볼루스로 투여하고, 매일 유해 사례에 대해 관찰하였다. 살아있는 동안 어떤 유해 사례도 관찰되지 않았다. 투여 후, 특정 시점에 혈액을 K2 EDTA 튜브에 수집하고, 혈장으로 프로세싱하였다. 분석시까지 혈장을 냉동 보관하였다. 표준 ELISA 기술을 통해 대조군 시노몰구스 혈장 중에 희석된 참조 표준 대비로 혈장 중 폴리펩티드 분자의 농도를 측정하였다. 혈장 농도 곡선을 분포 및 제거 단계를 나타내는 표준 2단계 지수 방정식에 피팅하였다. 약동학적 성질을 피팅함으로써 CMAX, 반감기(t1/2), 분포 부피(Vd), 제거(CL), 및 7일 곡선하 면적(AUC)을 계산할 수 있었고, 이는 PC3에 대해서는 표 12에, 및 PC4에 대해서는 표 13에 제시되어 있다. PC3(3 ㎍/kg IV)에 대한 약동학적 데이터는 도 13에 제시되어 있다. PC4(1000 ㎍/kg IV)에 대한 약동학적 데이터는 도 14에 제시되어 있다. 시노몰구스 원숭이에서 측정된 약동학적 성질이 인간에서의 주 1회 투여를 뒷받침한다.
SEQUENCE LISTING
<110> JANUX THERAPEUTICS, INC.
<120> HALF-LIFE EXTENDING COMPOSITIONS AND METHODS
<130> 52426-731.601
<140>
<141>
<150> 63/122,818
<151> 2020-12-08
<160> 40
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 1
Gly Ser Thr Phe Tyr Thr Ala Val
1 5
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 2
Ile Arg Trp Thr Ala Leu Thr Thr
1 5
<210> 3
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 3
Ala Ala Arg Gly Thr Leu Gly Leu Phe Thr Thr Ala Asp Ser Tyr Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 4
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 4
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Thr Ala
20 25 30
Val Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Arg Trp Thr Ala Leu Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Gly Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Gly Thr Leu Gly Leu Phe Thr Thr Ala Asp Ser Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 5
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 5
Ala Ala Arg Gly Thr Leu Gly Leu Phe Thr Thr Ala Asp His Tyr Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 6
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Thr Ala
20 25 30
Val Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Arg Trp Thr Ala Leu Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Gly Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Gly Thr Leu Gly Leu Phe Thr Thr Ala Asp His Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 7
<211> 468
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
130 135 140
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
145 150 155 160
Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
165 170 175
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
180 185 190
Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
195 200 205
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile
245 250 255
Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg
260 265 270
Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala
275 280 285
Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Lys Val Pro Lys Phe Leu Ile Tyr Glu
290 295 300
Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp
325 330 335
Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Tyr Asn Ser Ala Pro Phe Thr Phe
340 345 350
Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
355 360 365
Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
370 375 380
Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val
385 390 395 400
Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser
405 410 415
Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr
420 425 430
Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys
435 440 445
Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn
450 455 460
Arg Gly Glu Cys
465
<210> 8
<211> 226
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Gln Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asp Phe Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys
225
<210> 9
<211> 645
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Thr Ala
20 25 30
Val Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Arg Trp Thr Ala Leu Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Gly Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Gly Thr Leu Gly Leu Phe Thr Thr Ala Asp Ser Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu
130 135 140
Ser Val Gly Cys Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Leu Ser Gly
145 150 155 160
Arg Ser Asp Ala Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Gly
165 170 175
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
180 185 190
Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys
195 200 205
Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
210 215 220
Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala
225 230 235 240
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
245 250 255
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
260 265 270
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
275 280 285
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
290 295 300
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val
305 310 315 320
Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr
325 330 335
Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro
340 345 350
Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly
355 360 365
Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
370 375 380
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu
385 390 395 400
Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
405 410 415
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Asp
420 425 430
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
435 440 445
Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu
450 455 460
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Lys Val Pro Lys Phe Leu Ile Tyr
465 470 475 480
Glu Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Gly
485 490 495
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
500 505 510
Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Tyr Asn Ser Ala Pro Phe Thr
515 520 525
Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
530 535 540
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
545 550 555 560
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
565 570 575
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
580 585 590
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
595 600 605
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
610 615 620
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
625 630 635 640
Asn Arg Gly Glu Cys
645
<210> 10
<211> 226
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 10
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Gln Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asp Phe Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys
225
<210> 11
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 11
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 12
<211> 478
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 12
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
115 120 125
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu
130 135 140
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala Met Asn Trp
145 150 155 160
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg
165 170 175
Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp
180 185 190
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
195 200 205
Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
210 215 220
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val
245 250 255
Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val
260 265 270
Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly Met
275 280 285
Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met Gly Trp
290 295 300
Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe Lys Gly
305 310 315 320
Arg Phe Ala Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln
325 330 335
Ile Ser Ser Leu Lys Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg
340 345 350
Gly Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
355 360 365
Ser Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
370 375 380
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
385 390 395 400
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
405 410 415
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
420 425 430
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
435 440 445
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
450 455 460
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
465 470 475
<210> 13
<211> 256
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 13
Gly Gly Val Asp Phe Cys Lys Ile Tyr Ser Trp Pro Val Cys His Gln
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Ala Gly Ser
20 25 30
Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln
35 40 45
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Ile Thr
50 55 60
Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln
65 70 75 80
Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg
85 90 95
Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
100 105 110
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr
115 120 125
Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr
130 135 140
Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
145 150 155 160
Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
165 170 175
Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val
180 185 190
Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln
195 200 205
Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser
210 215 220
Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His
225 230 235 240
Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
245 250 255
<210> 14
<211> 655
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 14
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Thr Ala
20 25 30
Val Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Arg Trp Thr Ala Leu Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Gly Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Gly Thr Leu Gly Leu Phe Thr Thr Ala Asp Ser Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Tyr Cys Gly Pro Glu Phe Asp Glu
130 135 140
Ser Val Gly Cys Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Leu Ser Gly
145 150 155 160
Arg Ser Asp Ala Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Gly Gly
165 170 175
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
180 185 190
Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys
195 200 205
Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
210 215 220
Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala
225 230 235 240
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
245 250 255
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
260 265 270
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
275 280 285
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
290 295 300
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val
305 310 315 320
Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr
325 330 335
Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro
340 345 350
Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly
355 360 365
Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
370 375 380
Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu
385 390 395 400
Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
405 410 415
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gln
420 425 430
Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala Ser
435 440 445
Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly
450 455 460
Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met Gly
465 470 475 480
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe Lys
485 490 495
Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr Leu
500 505 510
Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala
515 520 525
Arg Gly Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln
530 535 540
Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
545 550 555 560
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
565 570 575
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
580 585 590
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
595 600 605
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
610 615 620
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
625 630 635 640
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
645 650 655
<210> 15
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 15
Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 16
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 16
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 17
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 17
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 18
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 18
Gly Ser Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 19
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 20
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(9)
<223> This sequence may encompass 1-3 "Gly Gly Ser"
repeating units
<400> 20
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 21
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 21
Gly Gly Gly Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Ser Ser
1 5 10 15
Gly Thr
<210> 22
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 22
Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Leu Ser Gly
1 5 10 15
Arg Ser Asp Asn His Gly Ser Ser Gly Thr
20 25
<210> 23
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 23
Ala Ser Gly Arg Ser Asp Asn His
1 5
<210> 24
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 24
Leu Ala Gly Arg Ser Asp Asn His
1 5
<210> 25
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 25
Ile Ser Ser Gly Leu Ala Ser Gly Arg Ser Asp Asn His
1 5 10
<210> 26
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 26
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ala Gly Arg Ser Asp Asn His
1 5 10
<210> 27
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 27
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His
1 5
<210> 28
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 28
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro
1 5 10
<210> 29
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 29
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His
1 5 10
<210> 30
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 30
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser
1 5 10 15
<210> 31
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 31
Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His
1 5 10 15
<210> 32
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 32
Ser Pro Leu Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His
1 5 10
<210> 33
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 33
Leu Ala Gly Arg Ser Asp Asn His Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser
1 5 10 15
<210> 34
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 34
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Val Pro Leu Ser Leu Lys Met Gly
1 5 10 15
<210> 35
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 35
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Val Pro Leu Ser Leu Ser Met Gly
1 5 10 15
<210> 36
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(6)
<223> This sequence may encompass 1-3 "Gly Ser"
repeating units
<400> 36
Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5
<210> 37
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(15)
<223> This sequence may encompass 1-3 "Gly Ser Gly Gly Ser"
repeating units
<400> 37
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 38
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(12)
<223> This sequence may encompass 1-3 "Gly Gly Gly Ser"
repeating units
<400> 38
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 39
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(15)
<223> This sequence may encompass 1-3 "Gly Gly Gly Gly Ser"
repeating units
<400> 39
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 40
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(18)
<223> This sequence may encompass 1-3 "Gly Ser Ser Gly Gly Ser"
repeating units
<400> 40
Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Ser Ser Gly Gly Ser Gly Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser
Claims (100)
- 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하는 반감기 연장 항체(H1) 또는 항체 단편을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체로서, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하고; CDR은 HC-CDR1, HC-CDR2, 또는 HC-CDR3 중 적어도 하나에 0-2개의 아미노산 변형을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, H1이 상보성 결정 영역(CDR): HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3을 포함하고, H1의 HC-CDR1, HC-CDR2, 및 HC-CDR3은 HC-CDR1: 서열 번호 1, HC-CDR2: 서열 번호 2, 및 HC-CDR3: 서열 번호 3을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, H1의 항체 또는 항체 단편이 단일 도메인 항체, 단일 쇄 가변 단편, Fab, 또는 Fab'를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제3항에 있어서, H1의 항체 또는 항체 단편이 단일 도메인 항체를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, H1이 서열 번호 4와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, H1이 서열 번호 4와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, H1이 서열 번호 4와 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, H1이 서열 번호 4에 따른 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, H1이 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, H1이 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, H1이 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 110개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, H1이 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호 4의 적어도 120개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제1항에 있어서, H1이 하기 화학식 I에 따른 구성에서 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 절단가능한 링커(L1)를 통해 제1 표적 항원에의 제1 항원 인식 분자(A1)의 결합을 손상시키는 펩티드(P1)에 연결된 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체:
A1-L1-P1-H1 (화학식 I). - 제13항에 있어서, A1이 제2 항원 인식 분자(A2)에 추가로 연결되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제14항에 있어서, 하기 화학식 Ia에 따른 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체:
P2-L2-A2-A1-L1-P1-H1 (화학식 Ia),
상기 화학식에서 P2는 제2 표적 항원에의 A2의 결합을 손상시키는 펩티드를 포함하고; L2는, A2를 P2에 연결하고 종양 특이적 프로테아제에 대한 기질인 제2 절단가능한 링커를 포함한다. - 제1항에 있어서, H1이 H1을 P1에 연결하는 연결 모이어티(L3)를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제16항에 있어서, L3이 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제16항에 있어서, L3이 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제16항에 있어서, L3이 10개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제16항에 있어서, L3이 18개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제16항에 있어서, L3이 26개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제16항에 있어서, L3이 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n(서열 번호 15), (GGGS)n(서열 번호 16), (GGGGS)n(서열 번호 17), 및 (GSSGGS)n(서열 번호 18)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖고, 여기에서 n은 1 이상의 정수인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제22항에 있어서, L3이 아미노산 서열 GGGGSGGGS(서열 번호 19)를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제14항에 있어서, A1이 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제24항에 있어서, A1이 인간 또는 인간화된 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제24항에 있어서, L1이 A1의 항체 또는 항체 단편의 N 말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제24항에 있어서, A2가 A1의 항체 또는 항체 단편의 N 말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제24항에 있어서, L1이 A1의 항체 또는 항체 단편의 C 말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제24항에 있어서, A2가 A1의 항체 또는 항체 단편의 C 말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제24항에 있어서, A1의 항체 또는 항체 단편이 단일 쇄 가변 단편, 단일 도메인 항체, 또는 Fab 단편을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제30항에 있어서, A1이 단일 쇄 가변 단편(scFv)인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제31항에 있어서, scFv가 scFv 중쇄 폴리펩티드 및 scFv 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제30항에 있어서, A1이 단일 도메인 항체인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제30항에 있어서, A1의 항체 또는 그의 항체 단편이 단일 쇄 가변 단편(scFv), 중쇄 가변 도메인(VH 도메인), 경쇄 가변 도메인(VL 도메인), 또는 낙타류 유래 단일 도메인 항체의 가변 도메인(VHH)을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제13항에 있어서, 제1 표적 항원이 이펙터 세포 항원을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제13항에 있어서, 제1 표적 항원이 CD3인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제13항에 있어서, A1이 항CD3e 단일 쇄 가변 단편을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제13항에 있어서, A1이 CD3 발현 세포 상의 CD3에 대해 1 μM 이하의 KD 결합을 갖는 항CD3e 단일 쇄 가변 단편을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제13항에 있어서, A1이, 각각 인간 CD3에 특이적으로 결합할 수 있는 가변 경쇄 및 가변 중쇄를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제13항에 있어서, A1이 뮤로모납-CD3(OKT3), 오텔릭시주맙(TRX4), 테플리주맙(MGA031), 비실리주맙(Nuvion), SP34, X35, VIT3, BMA030 (BW264/56), CLB-T3/3, CRIS7, YTH12.5, F111-409, CLB-T3.4.2, TR-66, WT32, SPv-T3b, 11D8, XIII-141, XIII-46, XIII-87, 12F6, T3/RW2-8C8, T3/RW2-4B6, OKT3D, M-T301, SMC2, F101.01, UCHT-1, WT-31, 15865, 15865v12, 15865v16, 및 15865v19로 이루어진 군으로부터 선택되는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제13항에 있어서, L1이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단될 때 화학식 I의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체가 이펙터 세포에 결합하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제13항에 있어서, L1이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단되고 A1이 이펙터 세포에 결합할 때 화학식 I의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체가 이펙터 세포에 결합하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제42항에 있어서, 이펙터 세포가 T 세포인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제43항에 있어서, A1이 이펙터 세포 상의 TCR-CD3 복합체의 일부인 폴리펩티드에 결합하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제44항에 있어서, TCR-CD3 복합체의 일부인 폴리펩티드가 인간 CD3ε인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, A2가 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제46항에 있어서, A2의 항체 또는 그의 항체 단편이 단일 쇄 가변 단편, 단일 도메인 항체, Fab', 또는 Fab를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제46항에 있어서, A2의 항체 또는 그의 항체 단편이 단일 쇄 가변 단편(scFv), 중쇄 가변 도메인(VH 도메인), 경쇄 가변 도메인(VL 도메인), 또는 낙타류 유래 단일 도메인 항체의 가변 도메인(VHH)을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제46항에 있어서, A2의 항체 또는 그의 항체 단편이 인간화 또는 인간 항체 또는 그의 항체 단편인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제47항에 있어서, A2가 Fab 또는 Fab'인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제50항에 있어서, Fab 또는 Fab'가 (a) Fab 경쇄 폴리펩티드 및 (b) Fab 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, A1이 scFv 경쇄 폴리펩티드 및 scFv 중쇄 폴리펩티드를 포함하는 단일 쇄 가변 단편(scFv)을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, 제2 표적 항원이 종양 항원을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제46항에 있어서, A2의 항체 또는 그의 항체 단편이 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 결합 도메인, 메소텔린 결합 도메인, PSMA 결합 도메인, 또는 TROP2 결합 도메인을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제46항에 있어서, A2의 항체 또는 항체 단편이 PSMA 결합 도메인 또는 TROP2 결합 도메인을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제13항에 있어서, P1이 제1 표적 항원에의 A1의 결합을 손상시키는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제13항에 있어서, P1이 이온 상호작용, 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용, Pi-스태킹 상호작용, 또는 H-결합 상호작용, 또는 그의 조합을 통해 A1에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제13항에 있어서, P1이 제1 표적 항원과 70% 미만의 서열 상동성을 갖는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, P2가 제2 표적 항원에의 A2의 결합을 손상시키는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, P2가 이온 상호작용, 정전기적 상호작용, 소수성 상호작용, Pi-스태킹 상호작용, 및 H-결합 상호작용, 또는 그의 조합을 통해 A2에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, P2가 항원 결합 부위에서 또는 그 인근에서 A2에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, P2가 제2 표적 항원과 70% 미만의 서열 상동성을 갖는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, P1 또는 P2가 10개 이상의 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, P1 또는 P2가 10개 이상의 아미노산 길이 및 20개 이하의 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, P1 또는 P2가 16개 이상의 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, P1 또는 P2가 40개 이하의 아미노산 길이의 펩티드 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, P1 또는 P2가 적어도 2개의 시스테인 아미노산 잔기를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, P1 또는 P2가 환형 펩티드 또는 선형 펩티드를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, P1 또는 P2가 환형 펩티드를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, P1 또는 P2가 선형 펩티드를 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, L1이 A1의 N 말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, L1이 A1의 C 말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, L2가 A2의 N 말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, L2가 A2의 C 말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, L1 또는 L2가 5개 이상 50개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, L1 또는 L2가 10개 이상 30개 이하의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, L1 또는 L2가 10개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, L1 또는 L2가 18개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, L1 또는 L2가 26개 이상의 아미노산을 갖는 펩티드 서열인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, L1 또는 L2가 (G2S)n(서열 번호 20)을 포함하는 화학식을 갖고, 여기에서 n은 1 내지 3의 정수인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, L1이 (G2S)n, (GS)n, (GSGGS)n(서열 번호 15), (GGGS)n(서열 번호 16), (GGGGS)n(서열 번호 17), 및 (GSSGGS)n(서열 번호 18)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖고, 여기에서 n은 1 이상의 정수인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제13항에 있어서, L1이 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단되어 A1을 제1 표적 항원에 노출시킬 때 P1이 A1로부터 비결합 상태가 되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, L2가 종양 특이적 프로테아제에 의해 절단되어 A2를 제2 표적 항원에 노출시킬 때 P2가 A2로부터 비결합 상태가 되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제13항에 있어서, 종양 특이적 프로테아제가 메탈로프로테아제, 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 및 아스파르트산 프로테아제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, L1 또는 L2가 우로키나제 절단가능한 아미노산 서열, 매트립타제 절단가능한 아미노산 서열, 매트릭스 메탈로프로테아제 절단가능한 아미노산 서열, 또는 레구마인 절단가능한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, L1 또는 L2가 GGGGSLSGRSDNHGSSGT(서열 번호 21), GGGGSSGGSGGSGLSGRSDNHGSSGT(서열 번호 22), ASGRSDNH(서열 번호 23), LAGRSDNH(서열 번호 24), ISSGLASGRSDNH(서열 번호 25), ISSGLLAGRSDNH(서열 번호 26), LSGRSDNH(서열 번호 27), ISSGLLSGRSDNP(서열 번호 28), ISSGLLSGRSDNH(서열 번호 29), LSGRSDNHSPLGLAGS(서열 번호 30), SPLGLAGSLSGRSDNH(서열 번호 31), SPLGLSGRSDNH(서열 번호 32), LAGRSDNHSPLGLAGS(서열 번호 33), LSGRSDNHVPLSLKMG(서열 번호 34), 및 LSGRSDNHVPLSLSMG(서열 번호 35)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제15항에 있어서, L1 또는 L2가 ASGRSDNH(서열 번호 23), LAGRSDNH(서열 번호 24), ISSGLASGRSDNH(서열 번호 25), 및 ISSGLLAGRSDNH(서열 번호 26)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제51항에 있어서, A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드가 A1의 단일 쇄 가변 단편(scFv)의 C 말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제51항에 있어서, A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드가 A1의 단일 쇄 가변 단편(scFv)의 C 말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제51항에 있어서, A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드가 A1의 단일 쇄 가변 단편(scFv)의 N 말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제51항에 있어서, A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드가 A1의 단일 쇄 가변 단편(scFv)의 N 말단에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제51항에 있어서, A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드가 A1의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제51항에 있어서, A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드가 A1의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제51항에 있어서, A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드가 A1의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제51항에 있어서, A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드가 A1의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제51항에 있어서, A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드가 A1의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합되고, L2가 A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제51항에 있어서, A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드가 A1의 scFv 중쇄 폴리펩티드에 결합되고, L2가 A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제51항에 있어서, A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드가 A1의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합되고, L2가 A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- 제51항에 있어서, A2의 Fab 경쇄 폴리펩티드가 A1의 scFv 경쇄 폴리펩티드에 결합되고, L2가 A2의 Fab 중쇄 폴리펩티드에 결합되는 것인 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체.
- (i) 제1항의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체; 및
(ii) 약학적으로 허용되는 부형제
를 포함하는 약학 조성물. - 제1항의 단리된 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 복합체를 코딩하는 단리된 재조합 핵산 분자.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063122818P | 2020-12-08 | 2020-12-08 | |
US63/122,818 | 2020-12-08 | ||
PCT/US2021/062238 WO2022125566A1 (en) | 2020-12-08 | 2021-12-07 | Half-life extending compositions and methods |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230156897A true KR20230156897A (ko) | 2023-11-15 |
Family
ID=81973740
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237022999A KR20230156897A (ko) | 2020-12-08 | 2021-12-07 | 반감기 연장 조성물 및 방법 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240034814A1 (ko) |
EP (1) | EP4259178A1 (ko) |
JP (1) | JP2023552462A (ko) |
KR (1) | KR20230156897A (ko) |
CN (1) | CN117042788A (ko) |
AU (1) | AU2021397734A1 (ko) |
CA (1) | CA3201560A1 (ko) |
MX (1) | MX2023006732A (ko) |
WO (1) | WO2022125566A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021252917A2 (en) | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Provention Bio, Inc. | Methods and compositions for preventing type 1 diabetes |
AU2021396172A1 (en) | 2020-12-09 | 2023-07-06 | Janux Therapeutics, Inc. | Compositions and methods related to tumor activated antibodies targeting psma and effector cell antigens |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1355919T3 (da) * | 2000-12-12 | 2011-03-14 | Medimmune Llc | Molekyler med længere halveringstider, sammensætninger og anvendelser deraf |
JP7410024B2 (ja) * | 2017-11-17 | 2024-01-09 | ナンジン レジェンド バイオテク カンパニー リミテッド | Pd-l1に対する単一ドメイン抗体とその多様体 |
-
2021
- 2021-12-07 AU AU2021397734A patent/AU2021397734A1/en active Pending
- 2021-12-07 MX MX2023006732A patent/MX2023006732A/es unknown
- 2021-12-07 KR KR1020237022999A patent/KR20230156897A/ko unknown
- 2021-12-07 US US18/256,276 patent/US20240034814A1/en active Pending
- 2021-12-07 CN CN202180091880.6A patent/CN117042788A/zh active Pending
- 2021-12-07 CA CA3201560A patent/CA3201560A1/en active Pending
- 2021-12-07 JP JP2023534636A patent/JP2023552462A/ja active Pending
- 2021-12-07 WO PCT/US2021/062238 patent/WO2022125566A1/en active Application Filing
- 2021-12-07 EP EP21904262.9A patent/EP4259178A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022125566A1 (en) | 2022-06-16 |
AU2021397734A1 (en) | 2023-07-06 |
US20240034814A1 (en) | 2024-02-01 |
EP4259178A1 (en) | 2023-10-18 |
CN117042788A (zh) | 2023-11-10 |
CA3201560A1 (en) | 2022-06-16 |
MX2023006732A (es) | 2023-08-14 |
JP2023552462A (ja) | 2023-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20230156897A (ko) | 반감기 연장 조성물 및 방법 | |
US11512113B2 (en) | Cleavable linker compositions and methods | |
US20230348618A1 (en) | Compositions and methods related to tumor activated antibodies targeting psma and effector cell antigens | |
KR20230136913A (ko) | Cd28 및 pd-l1을 표적화하기 위한 다중특이적 항체 및 그의 사용 방법 | |
TW202406936A (zh) | 經腫瘤活化之靶向trop2之抗體及其用途 | |
KR20230137301A (ko) | 항-cd3 결합 도메인에 대한 펩타이드 조성물 및 방법 | |
US20240043565A1 (en) | Antibodies targeting psma and cd3 and uses thereof | |
TW202237653A (zh) | 與經腫瘤活化之靶定trop2及效應細胞抗原之抗體相關之組合物及方法 | |
KR20240035392A (ko) | Egfr 및 이펙터 세포 항원을 표적화하는 종양 활성화 항체와 관련된 조성물 및 방법 | |
WO2022240865A1 (en) | Antibodies targeting egfr and cd3 and uses thereof | |
CN117642156A (zh) | 涉及靶向egfr和效应细胞抗原的肿瘤活化抗体的组合物和方法 | |
WO2024102723A2 (en) | Antibodies targeting egfr and cd3 and uses thereof | |
CN117042792A (zh) | 涉及靶向psma和效应细胞抗原的肿瘤活化抗体的组合物和方法 | |
CN116997573A (zh) | 靶向psma和cd3的抗体及其用途 |