KR20230155499A - 다중-티로신 키나제 억제제의 결정질 염, 제조 방법, 및 이의 용도 - Google Patents
다중-티로신 키나제 억제제의 결정질 염, 제조 방법, 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230155499A KR20230155499A KR1020237033536A KR20237033536A KR20230155499A KR 20230155499 A KR20230155499 A KR 20230155499A KR 1020237033536 A KR1020237033536 A KR 1020237033536A KR 20237033536 A KR20237033536 A KR 20237033536A KR 20230155499 A KR20230155499 A KR 20230155499A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- crystalline form
- pyridin
- salt
- compound
- maleate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 70
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 8
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 128
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- -1 N-(3-fluoro-4-((2-(5-(((2-methoxyethyl)amino)methyl)pyridin-2-yl)thieno[ 3,2-b]pyridin-7-yl)oxy)phenyl)-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide (S)-2-hydroxysuccinate Chemical compound 0.000 claims abstract description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 181
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical group OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 157
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 130
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 26
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 25
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 22
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 14
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 11
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 claims description 10
- GDLGZWLGDROYHH-WNQIDUERSA-N 1-N'-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-1-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide (2S)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound O[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O.COCCNCc1ccc(nc1)-c1cc2nccc(Oc3ccc(NC(=O)C4(CC4)C(=O)Nc4ccc(F)cc4)cc3F)c2s1 GDLGZWLGDROYHH-WNQIDUERSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 6
- FEHLGOYZDFFMND-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1(C(N)=O)CC1 FEHLGOYZDFFMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 216
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 68
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 65
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 59
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 54
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000463 material Substances 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 33
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 30
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 27
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 25
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 21
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 13
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 12
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 11
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WLAVZAAODLTUSW-UHFFFAOYSA-N 1-n'-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-1-n-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)C4(CC4)C(=O)NC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 WLAVZAAODLTUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 10
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 9
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 9
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical class [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 5
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 108010033949 polytyrosine Proteins 0.000 description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 4
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 3
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N phenyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- HEAUFJZALFKPBA-JPQUDPSNSA-N (3s)-3-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-JPQUDPSNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- WHTYLRLZUGABTR-UHFFFAOYSA-N 1-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical class C=1C=C(F)C=CC=1NC(=O)C1(C(=O)N)CC1 WHTYLRLZUGABTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJSWVSWWGOJGM-UHFFFAOYSA-N 1-n'-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-1-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(=CC=3)N(C(=O)C3(CC3)C(N)=O)C=3C=CC(F)=CC=3)F)=C2S1 IJJSWVSWWGOJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPTLLABTZRFJGC-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanediamide Chemical compound CCC(C(N)=O)C(N)=O JPTLLABTZRFJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037709 Desmocollin-3 Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101000968042 Homo sapiens Desmocollin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical compound [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000006056 electrooxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- CSJDCSCTVDEHRN-UHFFFAOYSA-N methane;molecular oxygen Chemical compound C.O=O CSJDCSCTVDEHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000005969 oncogenic driver mutation Effects 0.000 description 1
- 231100000822 oral exposure Toxicity 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960000969 phenyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012776 robust process Methods 0.000 description 1
- 238000010963 scalable process Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229950010611 sitravatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
Abstract
본 발명은 다중-티로신 키나제 억제제의 말레이트 염에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 다중-티로신 키나제 억제제인 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)의 말레이트 염의 결정질 형태, 상기 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물, 상기 결정질 형태의 제조 방법 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
Description
다중-티로신 키나제 억제제(multi-tyrosine kinase inhibitor)의 결정질 염 형태(crystalline salt form)는 본원에 개시된다. 특히, 다중-티로신 키나제 억제제인 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트의 결정질 형태, 상기 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물, 상기 결정질 형태를 제조하는 방법, 및 이의 사용 방법이 본원에 개시된다.
N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(화합물 1(시트라바티닙(sitravatinib)), 유리 염기(free base))는, 세포 성장, 생존 및 종양 진행으로 이어지는 신호전달 경로의 주요 조절자인, RET, CBL, CHR4q12, DDR 및 Trk를 포함하는, 티로신 키나제의 밀접하게 관련된 스펙트럼을 강력하게 억제하는 것으로 입증된 다중-티로신 키나제 억제제이다.
화합물 1(시트라바티닙)
화합물 1은 마우스의 다중 인간 이종이식 종양 모델에서 종양 퇴행을 나타내고, 현재 광범위한 고형 종양을 치료하기 위한 단일요법 뿐만 아니라 병용요법으로서 인간 임상 시험 중에 있다. 화합물 1은 현재 진행성 암, 진행성 지방육종, 및 비-소세포 폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 임상 2상 시험 중에 있다.
화합물 1 유리 염기 및 상응하는 완제 의약품(drug product)은 실온에서 불량한 장기 안정성을 나타내므로, 냉장 조건하에서 원료 의약품 및 완제 의약품의 보관을 요한다. 따라서, 특히 실온에서 향상된 안정성을 나타내는 고체 형태의 규명(identification) 및 개발은, 약물 후보로서 화합물 1의 상업적 수용성 및 상업적 실행가능성을 개선하는데 큰 관심이 있다.
생체이용률의 임의의 개선이 회사에 긍정적인 경제적 영향을 미치고, 더 적은 양의 API가 필요하고 제조되기 때문에 환경에도 도움이 된다는 것은 제약 업계에서도 잘 알려져 있다. 결정질 염을 형성하는 것이 때때로 약물의 용해도와 용해 속도를 증가시키는 가능한 방법이지만, 염 형성이 생체이용률을 증가시킬지 감소시킬지는 예측할 수 없으며, 동물 및 인간에서 제조 및 시험에 의해서만 확인될 수 있다.
실제로, 특정 화합물의 임의의 물리적 형태가 의약품 가공에 적합하고 안정적일지를 예측하기는 어렵다. 약제학적 제형에 대해 원하는 화학적 및 물리적 특성을 갖는 특정 결정질 고체 형태가 생성될 수 있는지 여부를 예측하는 것은 훨씬 더 어렵다.
약제학적 적용의 경우, 생성물의 균일성을 보장하기 위해, 다형성(polymorphism)이 잘 제어되는 단일 고체상(solid phase)은 필수적이다. 화합물 1은, 회전 이성질체(rotational isomerism)에 관여할 수 있는, 많은 수의 탄소-탄소, 탄소-산소 및 탄소-질소 σ-결합(총 13개)을 보유하고 있다. 고체 상태에서, 에너지적으로 유사한 회전 이성질체들 사이에 광범위한 다형성 또는 혼합체는 존재할 수 있다. 단일 결정상을 확실하게 생성하는 확고하고 확장 가능한 공정을 정의하여 회전 이성질체를 극복하는 것은 약물 후보의 개발 및 상업화를 위한 핵심 장애물이다.
전술한 모든 이유로, 향상된 용해 속도, 계면활성제의 사용이 거의 또는 전혀 없이 적절한 생체이용률, 실온에서 저장 동안에 수용가능한 안정성/유통 기한, 및 약제학적 조성물의 양호한 제조가능성을 제공하는 화합물 1의 염의 결정질 형태를 발굴하는 것이 절실히 필요하다. 본 발명은 이들 요건 중 하나 이상을 유리하게 다루고 있다.
본 개시는 화합물 1의 염의 안정한 결정질 형태를 제공하여 전술한 과제 및 필요성을 해결한다. 시트르산, 1,2-에탄디설폰산, 염산, 황산, 말레산, L-말산(L-malic acid), 숙신산, L-타르타르산, 말론산, p-톨루엔설폰산, p-톨루산, 및 만델산을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염-형성 작용제(salt-forming agents)에 의해 생성되는 다양한 염들은 조사되고, 뿐만 아니라 이러한 목적을 위해 선택된 관심의 염의 다형성 스크리닝(polymorphic screening)을 수행했다. 이들 실험으로부터 생성된 염들은 단일 결정질 비-용매화 상(single crystalline non-solvated phases)으로 얻기 어려운, 많은 수의 고체 물질을 형성하는 경향이 있는 것으로 밝혀졌다.
광범위한 실험 후, 본 발명자들은, 약제학적 제형에 적합한 우수한 물리적 및 화학적 특성을 보유하고, 단일 다형 결정질 상으로서 고품질 및 양호한 재현성으로 대규모 상업적 규모로 제조될 수 있는, 화합물 1 말레이트의 결정질 형태를 발견하였다.
제1 관점에서, N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(이하, 화합물 1이라 함)의 결정질 염은 본원에 개시되고, 이는 화합물 1의 말레이트 염(malate salts), 타르트레이트 염, 숙시네이트 염, 시트레이트 염, 1,2-에탄디설포네이트 염, 하이드로클로라이드 염, 설페이트 염, 말레에이트 염, 말로네이트 염, p-토실레이트 염, p-톨루에이트 염, 및 만델레이트 염으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 염들은 약제학적으로 허용가능하다.
본 발명자들은, L-말레이트 염, 숙시네이트 염, 또는 L-타르트레이트 염을 포함하는, 화합물 1의 염의 단일상의 결정질 형태를 재현 가능하게 제조하는 것이 극히 어렵고, 얻어진 대부분의 결정질 물질이 약간의 불규칙도(degree of disorder)로 용매화되고 및/또는 다-상 형태로 구성된다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 화합물 1의 L-말레이트 염은, 다양한 결정질 형태 또는 물질로 존재할 수 있으며, 이는 이하 화합물 1 말레이트 형태 A(Malate Form A)(단일상의 결정질 형태, 말레이트 형태 A로 약칭함), 말레이트 물질 B(Material B), 말레이트 물질 C, 말레이트 물질 D, 말레이트 형태 E, 말레이트 물질 F, 말레이트 물질 G, 말레이트 물질 H, 말레이트 물질 J, 말레이트 물질 K, 말레이트 물질 L, 말레이트 물질 M, 말레이트 물질 N, 말레이트 물질 O, 말레이트 물질 P, 말레이트 물질 Q로 지칭된다. 화합물 1의 L-타르트레이트 염은 또한 다양한 결정질 형태 또는 물질로 존재할 수 있으며, 이는 이하 타르트레이트 형태 A, 타르트레이트 물질 B, 타르트레이트 물질 C, 타르트레이트 물질 D, 타르트레이트 물질 E 및 타르트레이트 물질 F로 지칭된다.
화합물 1의 말레이트 및 타르트레이트 염의 많은 경쟁 결정질 형태에도 불구하고, 화합물 1 말레이트 형태 A(말레이트 형태 A로 약칭함) 및 화합물 1 타르트레이트 형태 A(타르트레이트 형태 A로 약칭함)이 대규모로 단일 결정질 상으로서 재현 가능하게 생성될 수 있음이 밝혀졌다.
부가적으로, 본 발명자들은 말레이트 형태 A가 이전에 개시된 유리 염기에 비해 개선된 생체이용률뿐만 아니라 증가된 장-기간의 화학적/물리적 안정성을 포함하여, 약제학적 용도에 유리한 개선되고 예측할 수 없는 특성을 나타냄을 발견하였다. 실제로 화학적 안정성의 개선은, 유리 염기로부터 제조된 완제 의약품에 필요한 주변 온도 이하의 온도에 비해, L-말레이트 형태 A로부터 제조된 완제 의약품의 주변 온도 저장을 가능하게 한다. 생체이용률의 증가는 환자에게 염이 투여된 경우 20-30% 투여량 감소(dose reduction)가 달성된 임상 시험에서 입증되었으며, 이는 화합물 1 말레이트 형태 A의 100㎎ 캡슐과 화합물 1 유리 염기의 120㎎ 캡슐 사이에 생물학적 등가성으로 해석된다.
제2 관점에서, N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 말레이트(1:1)의 결정질 형태는 본원에 개시되고, 이하 화합물 1 말레이트(1:1)의 결정질 형태로 지칭된다.
일 구현예에서, 화합물 1 말레이트의 결정질 형태는, N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태이고, 이하 화합물 1 (S)-2-하이드록시숙시네이트(1:1) 또는 화합물 1 L-말레이트(1:1)의 결정질 형태로 지칭된다.
화합물 1 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)
일 구현예에서, 화합물 1 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태는, 화합물 1 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)의 1몰(mole)당 0∼3.0몰의 H2O를 함유한다.
일 구현예에서, 상기 결정질 형태는 9.4° 내지 10.2°의 범위에서 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 상기 결정질 형태는 12.6±0.2°의 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 더욱 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 갖는다.
일 구현예에서, 화합물 1 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태는 말레이트 형태 A로 지정된다.
일 구현예에서, 말레이트 형태 A는 실질적으로 도 1a에 나타낸 XRPD 패턴을 갖는다. 그리고, 말레이트 형태 A는 실질적으로 표 1A에 나타낸 바와 같은 피크 회절각을 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 말레이트 형태 A는 실질적으로 도 2aa 및 도 2ab에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 말레이트 형태 A는 도 2ac 및 도 2ad에 나타낸 바와 같이 가열 및 냉각시 실질적인 XRPD 피크 시프팅(shifting) 또는 상대 습도의 변화를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 가변성 수화물(variable hydrate)이다.
일 구현예에서, 말레이트 형태 A는 9.4° 내지 10.2°의 범위에서 °2θ 각도를 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 화합물 1 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태는 말레이트 형태 E로 지정된다.
또 다른 구현예에서, 말레이트 형태 E는 실질적으로 도 2ae에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태는 실질적으로 도 1a, 도 2aa, 도 2ab, 도 2ac, 도 2ad, 및 도 2ae에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 나타낸다.
*제3 관점에서, N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 타르트레이트(이하, 화합물 1 타르트레이트로 지칭함)의 결정질 형태는 본원에 개시된다.
일 구현예에서, 화합물 1 타르트레이트의 결정질 형태는 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 타르트레이트(1:1)의 결정질 형태이고, 이하 화합물 1 타르트레이트(1:1)의 결정질 형태로 지칭된다.
일 구현예에서, 화합물 1 타르트레이트의 결정질 형태는 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (2R,3R)-2,3-디히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태이고, 이하 화합물 1 (2R,3R)-2,3-디히드록시숙시네이트(1:1) 또는 화합물 1 L-타르트레이트(1:1)의 결정질 형태로 지칭된다.
화합물 1 (2R,3R)-2,3-디히드록시숙시네이트(1:1)
일 구현예에서, 화합물 1 (2R,3R)-2,3-디히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태는 타르트레이트 형태 A로 지정된다.
또 다른 구현예에서, 타르트레이트 형태 A는 실질적으로 도 2ba에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 상기 결정질 형태는 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 결정질이다.
제4 관점에서, 치료학적 유효량의 화합물 1의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은 본원에 개시된다. 일 구현예에서, 상기 염은 화합물 1의 말레이트 염, 타르트레이트 염, 숙시네이트 염, 시트레이트 염, 1,2-에탄디설포네이트 염, 하이드로클로라이드 염, 설페이트 염, 말레에이트 염, 말로네이트 염, p-토실레이트 염, p-톨루에이트 염, 및 만델레이트 염으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 염들은 약제학적으로 허용가능하다. 하나의 바람직한 구현예에서, 상기 염은 결정질 형태이다.
일 구현예에서, 상기 말레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 말레이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 말레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 타르트레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 타르트레이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 타르트레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (2R,3R)-2,3-디히드록시숙시네이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 염은 L-말레이트 및 L-타르트레이트의 결정질 형태, 특히 말레이트 형태 A, 말레이트 형태 E, 및 타르트레이트 형태 A이다. 또 다른 구현예에서, 상기 염은 결정질 형태인, 말레이트 형태 A이다.
제5 관점에서, 다중-티로신 키나제 활성의 억제가 요구되는 세포를 치료학적 유효량의 약제학적으로 허용가능한 화합물 1의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 다중-티로신 키나제 활성을 억제하는 방법은 본원에 개시된다. 일 구현예에서, 상기 염은 화합물 1의 말레이트 염, 타르트레이트 염, 숙시네이트 염, 시트레이트 염, 1,2-에탄디설포네이트 염, 하이드로클로라이드 염, 설페이트 염, 말레에이트 염, 말로네이트 염, p-토실레이트 염, p-톨루에이트 염, 및 만델레이트 염으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 염들은 약제학적으로 허용가능하다. 하나의 바람직한 구현예에서, 상기 염은 결정질 형태이다.
일 구현예에서, 상기 말레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 말레이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 말레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 타르트레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 타르트레이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 타르트레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (2R,3R)-2,3-디히드록시숙시네이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 염은 L-말레이트 및 타르트레이트의 결정질 형태, 특히 말레이트 형태 A, 말레이트 형태 E, 및 타르트레이트 형태 A이다. 또 다른 구현예에서, 상기 염은 결정질 형태인, 말레이트 형태 A이다.
제6 관점에서, 치료학적 유효량의 약제학적으로 허용가능한 화합물 1의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법은 본원에 개시된다.
일 구현예에서, 상기 염은 화합물 1의 말레이트 염, 타르트레이트 염, 숙시네이트 염, 시트레이트 염, 1,2-에탄디설포네이트 염, 하이드로클로라이드 염, 설페이트 염, 말레에이트 염, 말로네이트 염, p-토실레이트 염, p-톨루에이트 염, 및 만델레이트 염으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 염은 약제학적으로 허용가능하다. 하나의 바람직한 구현예에서, 상기 염은 결정질 형태이다.
일 구현예에서, 상기 말레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 말레이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 말레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 타르트레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 타르트레이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 타르트레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (2R,3R)-2,3-디히드록시숙시네이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 염은 L-말레이트 및 L-타르트레이트의 결정질 형태, 특히 말레이트 형태 A, 말레이트 형태 E, 및 타르트레이트 형태 A이다. 또 다른 구현예에서, 상기 염은 결정질 형태인, 말레이트 형태 A이다.
제7 관점에서, 화합물 1의 염의 결정질 형태를 제조하는 공정은 본원에 개시된다. 일 구현예에서, 상기 결정질 형태는 말레이트 형태 A 및 타르트레이트 형태 A로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 상기 결정질 형태는 말레이트 형태 A이다.
도 1a는 실시예 1B에 따라 제조된 화합물 1 말레이트의 결정질 형태 A(말레이트 형태 A)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 1b는 실시예 1에 따라 제조된 화합물 1 말레이트의 결정질 형태 A(말레이트 형태 A)의 시차 주사 열량측정법(DSC) 프로파일(profile)을 도시한다.
도 1c는 실시예 1에 따라 제조된 화합물 1 말레이트의 결정질 형태 A(말레이트 형태 A)의 열중량 분석(TGA) 프로파일을 도시한다.
도 1d는 실시예 1에 따라 제조된 화합물 1 말레이트의 결정질 형태 A(말레이트 형태 A)의 동적 증기 수착(DVS) 등온선 프로파일을 도시한다.
도 2a는 실시예 2에 따라 제조된, L-말산으로 생성된 화합물 1 염/공결정(cocrystal)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2aa는 실시예 2에 따라 제조된 화합물 1 말레이트의 결정질 형태 A(말레이트 형태 A)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 대한 인덱싱 솔루션(indexing solution)을 도시한다.
도 2ab는 실시예 2에 따라 제조된, 시프트된 화합물 1 말레이트의 결정질 형태 A(말레이트 형태 A)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 대한 인덱싱 솔루션을 도시한다.
도 2ac는 가열 및 냉각시 화합물 1 말레이트 형태 A에 대한 가변 온도 X-선 분말 회절(VT-XRPD) 패턴 시프팅을 도시한다.
도 2ad는 상대 습도의 변화시 화합물 1 말레이트 형태 A에 대한 가변 상대 습도 X-선 분말 회절(VRH-XRPD) 패턴 시프팅을 도시한다.
도 2ae는 실시예 2에 따라 제조된 화합물 1 말레이트의 결정질 형태 E(말레이트 형태 E)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 대한 인덱싱 솔루션을 도시한다.
도 2b는 실시예 2에 따라 제조된, L-타르타르산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2ba는 실시예 2에 따라 제조된, 화합물 1 타르트레이트의 결정질 형태(타르트레이트 형태 A)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 대한 인덱싱 솔루션을 도시한다.
도 2bb는 실시예 2에 따라 제조된, 시프트된 화합물 1 타르트레이트의 결정질 형태(타르트레이트 형태 A)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 대한 인덱싱 솔루션을 도시한다.
도 2c는 실시예 2에 따라 제조된, 숙신산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2d는 실시예 2에 따라 제조된, 시트르산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2e는 실시예 2에 따라 제조된, 1,2-에탄디설폰산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2f는 실시예 2에 따라 제조된, 염산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2g는 실시예 2에 따라 제조된, 황산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2h는 실시예 2에 따라 제조된, 말레산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2i는 시트르산, 말레산, 말론산, D-타르타르산, p-톨루엔설폰산, 및 p-톨루산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2j는 실시예 2에 따라 제조된, L-말산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2k는 실시예 2에 따라 제조된, L-타르타르산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2l은 실시예 2에 따라 제조된, 숙신산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2m은 실시예 2에 따라 제조된, 시트르산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2n은 실시예 2에 따라 제조된, 염산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2o는 실시예 2에 따라 제조된, 황산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2p는 실시예 2에 따라 제조된, 말레산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2q는 말론산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2r은 D-타르타르산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2s는 p-톨루엔설폰산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2t는 p-톨루산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2u는 실시예 2에 따라 제조된, 확장된 화합물 1 말레이트 형태 A, 말레이트 물질 D, 타르트레이트 형태 A, 및 숙시네이트 물질 G의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2v는 실시예 2에 따라 제조된 화합물 1 말레이트 물질 D의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2w는 실시예 2에 따라 제조된 화합물 1 말레이트 물질 D의 시차 주사 열량측정법(DSC) 프로파일을 도시한다.
도 2x는 실시예 2에 따라 제조된 화합물 1 말레이트 물질 D의 열중량 분석(TGA) 프로파일을 도시한다.
도 2y는 실시예 2에 따라 제조된 화합물 1 말레이트 물질 D의 동적 증기 수착(DVS) 분석을 도시한다.
도 3a는 화합물 1 L-말레이트 캡슐과 비교한 화합물 1 유리 염기의 캡슐 및 정제로서 투여된 화합물 1에 대한 비글견(beagle dogs)에서의 시간에 따른 평균 혈장 농도 프로파일의 비교를 도시한다.
도 3b 및 3c는 100㎎ L-말레이트 캡슐과 비교한 120㎎ 유리 염기 캡슐로서 투여된 화합물 1에 대한 인간에서의 시간에 따른 평균 혈장 농도 프로파일 및 상응하는 기하학적 평균의 비율 및 상기 프로파일의 주요 파라미터에 대한 90% 신뢰 구간을 예시하여, 2개의 제형들 사이에 생물학적 등가성을 확립한다.
도 1b는 실시예 1에 따라 제조된 화합물 1 말레이트의 결정질 형태 A(말레이트 형태 A)의 시차 주사 열량측정법(DSC) 프로파일(profile)을 도시한다.
도 1c는 실시예 1에 따라 제조된 화합물 1 말레이트의 결정질 형태 A(말레이트 형태 A)의 열중량 분석(TGA) 프로파일을 도시한다.
도 1d는 실시예 1에 따라 제조된 화합물 1 말레이트의 결정질 형태 A(말레이트 형태 A)의 동적 증기 수착(DVS) 등온선 프로파일을 도시한다.
도 2a는 실시예 2에 따라 제조된, L-말산으로 생성된 화합물 1 염/공결정(cocrystal)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2aa는 실시예 2에 따라 제조된 화합물 1 말레이트의 결정질 형태 A(말레이트 형태 A)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 대한 인덱싱 솔루션(indexing solution)을 도시한다.
도 2ab는 실시예 2에 따라 제조된, 시프트된 화합물 1 말레이트의 결정질 형태 A(말레이트 형태 A)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 대한 인덱싱 솔루션을 도시한다.
도 2ac는 가열 및 냉각시 화합물 1 말레이트 형태 A에 대한 가변 온도 X-선 분말 회절(VT-XRPD) 패턴 시프팅을 도시한다.
도 2ad는 상대 습도의 변화시 화합물 1 말레이트 형태 A에 대한 가변 상대 습도 X-선 분말 회절(VRH-XRPD) 패턴 시프팅을 도시한다.
도 2ae는 실시예 2에 따라 제조된 화합물 1 말레이트의 결정질 형태 E(말레이트 형태 E)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 대한 인덱싱 솔루션을 도시한다.
도 2b는 실시예 2에 따라 제조된, L-타르타르산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2ba는 실시예 2에 따라 제조된, 화합물 1 타르트레이트의 결정질 형태(타르트레이트 형태 A)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 대한 인덱싱 솔루션을 도시한다.
도 2bb는 실시예 2에 따라 제조된, 시프트된 화합물 1 타르트레이트의 결정질 형태(타르트레이트 형태 A)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 대한 인덱싱 솔루션을 도시한다.
도 2c는 실시예 2에 따라 제조된, 숙신산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2d는 실시예 2에 따라 제조된, 시트르산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2e는 실시예 2에 따라 제조된, 1,2-에탄디설폰산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2f는 실시예 2에 따라 제조된, 염산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2g는 실시예 2에 따라 제조된, 황산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2h는 실시예 2에 따라 제조된, 말레산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2i는 시트르산, 말레산, 말론산, D-타르타르산, p-톨루엔설폰산, 및 p-톨루산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2j는 실시예 2에 따라 제조된, L-말산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2k는 실시예 2에 따라 제조된, L-타르타르산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2l은 실시예 2에 따라 제조된, 숙신산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2m은 실시예 2에 따라 제조된, 시트르산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2n은 실시예 2에 따라 제조된, 염산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2o는 실시예 2에 따라 제조된, 황산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2p는 실시예 2에 따라 제조된, 말레산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2q는 말론산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2r은 D-타르타르산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2s는 p-톨루엔설폰산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2t는 p-톨루산으로 생성된 화합물 1 염/공결정의 1H-핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼을 도시한다.
도 2u는 실시예 2에 따라 제조된, 확장된 화합물 1 말레이트 형태 A, 말레이트 물질 D, 타르트레이트 형태 A, 및 숙시네이트 물질 G의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2v는 실시예 2에 따라 제조된 화합물 1 말레이트 물질 D의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2w는 실시예 2에 따라 제조된 화합물 1 말레이트 물질 D의 시차 주사 열량측정법(DSC) 프로파일을 도시한다.
도 2x는 실시예 2에 따라 제조된 화합물 1 말레이트 물질 D의 열중량 분석(TGA) 프로파일을 도시한다.
도 2y는 실시예 2에 따라 제조된 화합물 1 말레이트 물질 D의 동적 증기 수착(DVS) 분석을 도시한다.
도 3a는 화합물 1 L-말레이트 캡슐과 비교한 화합물 1 유리 염기의 캡슐 및 정제로서 투여된 화합물 1에 대한 비글견(beagle dogs)에서의 시간에 따른 평균 혈장 농도 프로파일의 비교를 도시한다.
도 3b 및 3c는 100㎎ L-말레이트 캡슐과 비교한 120㎎ 유리 염기 캡슐로서 투여된 화합물 1에 대한 인간에서의 시간에 따른 평균 혈장 농도 프로파일 및 상응하는 기하학적 평균의 비율 및 상기 프로파일의 주요 파라미터에 대한 90% 신뢰 구간을 예시하여, 2개의 제형들 사이에 생물학적 등가성을 확립한다.
본 개시는 화합물 1의 염에 관한 것이다. 특히, 화합물 1 염의 결정질 형태, 상기 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물, 상기 결정질 형태를 제조하는 공정 및 이의 사용 방법이 본원에 개시된다.
제1 관점에서, N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(화합물 1)의 염은 본원에 개시되고, 이는 화합물 1의 말레이트 염, 타르트레이트 염, 숙시네이트 염, 시트레이트 염, 1,2-에탄디설포네이트 염, 하이드로클로라이드 염, 설페이트 염, 말레에이트 염, 말로네이트 염, p-토실레이트 염, p-톨루에이트 염, 및 만델레이트 염으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 염들은 약제학적으로 허용가능하다. 하나의 바람직한 구현예에서, 상기 염은 결정질 형태이다.
또한, 본 발명자들은 말레이트 염 또는 타르트레이트 염의 단일상의 결정질 형태를 재현 가능하게 제조하는 것이 극히 어렵고, 얻어진 대부분의 결정질 물질이 약간의 불규칙도로, 다-상 형태로 구성되거나, 또는 용매화된 물질임을 발견하였다. 예를 들어, 화합물 1의 L-말레이트 염은, 다양한 결정질 형태 또는 물질로 존재할 수 있으며, 이는 이하 화합물 1 말레이트 형태 A(단일상의 결정질 형태, 말레이트 형태 A로 약칭함), 말레이트 물질 B, 말레이트 물질 C, 말레이트 물질 D, 말레이트 형태 E, 말레이트 물질 F, 말레이트 물질 G, 말레이트 물질 H, 말레이트 물질 J, 말레이트 물질 K, 말레이트 물질 L, 말레이트 물질 M, 말레이트 물질 N, 말레이트 물질 O, 말레이트 물질 P, 및 말레이트 물질 Q로 지칭된다. 화합물 1의 L-타르트레이트 염은 또한 다양한 결정질 형태 또는 물질로 존재할 수 있으며, 이는 이하 타르트레이트 형태 A, 타르트레이트 물질 B, 타르트레이트 물질 C, 타르트레이트 물질 D, 타르트레이트 물질 E 및 타르트레이트 물질 F로 지칭된다.
화합물 1의 염의 매우 복잡한 다형체 환경(polymorph landscape)에도 불구하고, 말레이트 형태 A의 분리는 잘-제어된 결정화 조건하에서 재현성이 가능한 것으로 밝혀졌으며, 균일한 의약품의 제조에 적합하다. 부가적으로, 다른 결정질 형태가 물 이외의 용매로 용매화된 형태로 얻어지거나 혼합물로서 얻어지지만, L-말레이트 형태 A는 물 이외의 용매가 실질적으로 없는 단일 결정질 상으로서 대규모로 제조가능한 것으로 밝혀졌다.
게다가, 말레이트 형태 A는, 양호한 안정성과 같은, 예측할 수 없는 특성을 나타내는 가변성 수화물이다. 말레이트 형태 A의 증가된 장-기간 화학적 안정성은, 냉장 보관을 필요로 하는 시트라바티닙 유리 염기를 함유하는 제형화된 완제 의약품과 반대로, 말레이트 염으로 제조된 제형화된 완제 의약품의 실온 저장을 가능하게 한다. 말레이트 형태 A는 또한 주변 온도에서 ~23% RH 이상에서 물리적으로 화합물 1의 말레이트 염의 가장 안정한 형태이고, 40℃/75% RH 및 30℃/60% RH에 노출된 경우 물리적으로 안정한 것으로 밝혀졌다. 이들 조건하에서 동일한 형태를 유지하면서, 말레이트 형태 A는 상대 습도 및 온도에 따른 수분 함량을 갖는 가변성 수화물인 것으로 여겨진다. ~4일 이상 동안 30% 및 93% RH에 노출시, 말레이트 형태 A는, 각각, 3.7% 및 5.3%의 물(~1.5 및 ~2.5몰에 상응)을 함유하는 것으로 밝혀졌다. 명시된 물리적 안정성 RH 및 온도 범위 밖에서, 말레이트 형태 A는 의심되는 무수물(suspected anhydrous)이지만 불안정할 가능성이 있는 물질 또는 저급 수화물(lower hydrate)(말레이트 물질 B, C 및 D로 지정됨)로 가역적으로 탈수되는 것으로 관찰된다. 이들 물질 중에서, 말레이트 물질 D는 DVS 및 칼 피셔(Karl Fischer)에 의해 더욱 특성화되며, 이의 낮은 수분 함량(~0.67%, ~0.3몰에 상응)을 확인했다.
부가적으로, 말레이트 형태 A는 또한 유리 염기에 비해 우수한 특성, 특히 증가된 장-기간 화학적/물리적 안정성 및 더 큰 생체이용률을 갖는 것으로 밝혀졌다. 개에서 말레이트 형태 A의 생체이용률은 유리 염기에 비해 극적으로 개선된 것으로 나타났다. 생체이용률의 증가는 또한 임상 시험에서 입증되었는데, 여기서 20-30% 투여량 감소는 상기 염 유래의 완제 의약품이 환자에게 투여된 경우 RP2D에 대해 달성된다.
제2 관점에서, N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 말레이트(1:1)의 결정질 형태는 본원에 개시되고, 이하 화합물 1 말레이트(1:1)의 결정질 형태로 지칭된다.
일 구현예에서, 화합물 1 말레이트의 결정질 형태는 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태이고, 이하 화합물 1 (S)-2-하이드록시숙시네이트(1:1) 또는 화합물 1 L-말레이트(1:1)의 결정질 형태로 지칭된다.
일 구현예에서, 화합물 1 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태는 0∼3몰의 H2O를 포함한다.
일 구현예에서, 결정질 형태는 9.4° 내지 10.2°의 범위에서 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 결정질 형태는 9.6±0.2°의 범위에서 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
다른 구현예에서, 결정질 형태는 12.6±0.2°의 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 더욱 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 결정질 형태는 15.3±0.2°, 20.3±0.2°, 21.0±0.2° 및 24.1±0.2°로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 더욱 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 결정질 형태는 12.0±0.2°, 15.3±0.2°, 20.3±0.2°, 21.0±0.2°, 22.0±0.2°, 23.2±0.2°, 24.1±0.2°, 및 24.2±0.2°로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 더욱 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 결정질 형태는 6.1±0.2°, 8.6±0.2°, 12.0±0.2°, 13.5±0.2°, 15.3±0.2°, 16.9±0.2°, 17.4±0.2°, 17.7±0.2°, 18.1±0.2°, 18.4±0.2°, 20.0±0.2°, 20.3±0.2°, 21.0±0.2°, 22.0±0.2°, 22.9±0.2°, 23.2±0.2°, 24.1±0.2°, 24.2±0.2°, 24.8±0.2°, 및 25.4±0.2°로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 더욱 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 결정질 형태는 6.1±0.2°, 8.6±0.2°, 12.0±0.2°, 13.5±0.2°, 15.3±0.2°, 16.9±0.2°, 17.4±0.2°, 17.7±0.2°, 18.1±0.2°, 18.4±0.2°, 20.0±0.2°, 20.3±0.2°, 21.0±0.2°, 22.0±0.2°, 22.9±0.2°, 23.2±0.2°, 24.1±0.2°, 24.2±0.2°, 24.8±0.2°, 25.4±0.2°, 25.6±0.2°, 26.2±0.2°, 27.8±0.2°, 28.2±0.2° 및 29.1±0.2°로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 더욱 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 갖는다.
일 구현예에서, 화합물 1 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태는 말레이트 형태 A로 지정된다.
일 구현예에서, 말레이트 형태 A는 실질적으로 도 1a에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 가지며, 말레이트 형태 A는 통상적으로 하기 표 1A에 나타낸 다음의 피크 회절각을 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 말레이트 형태 A는 시차 주사 열량측정법("DSC")에 의해 약 50 내지 125℃에서 광범위한 흡열 현상 및 약 171℃에서 최대 피크를 갖는 중복 흡열 현상을 갖는 것을 특징으로 한다. 또 다른 구현예에서, 말레이트 형태 A는 실질적으로 도 1b에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램(thermogram)을 갖는다.
일 구현예에서, 말레이트 형태 A는 열중량 분석("TGA")에 의해 120℃에서 중량 손실을 갖는 것을 특징으로 한다. 또 다른 구현예에서, 말레이트 형태 A는 실질적으로 도 1c에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 갖는다.
일 구현예에서, 말레이트 형태 A는 5% 상대 습도(RH)에서 평형화시 약 1.2wt%의 중량 손실, 5-25% RH 사이에서 약 2.1wt%의 중량 증가 및 수착상(sorption phase) 동안에 25-95% 사이에서 부가적인 1.1wt% 증가를 갖는 것을 특징으로 한다. 탈착 주기(cycle) 동안에, 물질은, 동적 증기 수착("DVS")에 의해 결정된 것으로, ~25% 내지 5% RH에서 최소 이력 현상(hysteresis)과 함께, 95-15% RH 및 15-5% RH에서 각각 대략 1.3wt% 및 1.7%를 손실한다. 또 다른 구현예에서, 말레이트 형태 A는 실질적으로 도 1d에 나타낸 바와 같은 DVS 등온선을 갖는다.
말레이트 형태 A는 9.4° 내지 10.2°의 범위에서 °2θ 각도 값을 갖는 시프트된 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는, 가변성 수화물인 것으로 결정되었다.
또 다른 구현예에서, 말레이트 형태 A는 실질적으로 도 2aa 및 도 2ab에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴 및 인덱싱 솔루션을 갖는다.
일 구현예에서, 말레이트 형태 A는 잔류 유기 용매가 실질적으로 없다.
일 구현예에서, 화합물 1 (S)-2-하이드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태는 말레이트 형태 E로 지정된다.
또 다른 구현예에서, 말레이트 형태 E는 실질적으로 도 2ae에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴 및 인덱싱 솔루션을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태는 실질적으로 도 1a, 도 2aa, 도 2ab, 도 2ac, 도 2ad 및 도 2ae에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
제3 관점에서, N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 타르트레이트(이하, 화합물 1 타르트레이트로 지칭함)의 결정질 형태는 본원에 개시된다.
일 구현예에서, 화합물 1 타르트레이트의 결정질 형태는 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 타르트레이트(1:1)의 결정질 형태이고, 이하 화합물 1 타르트레이트(1:1)의 결정질 형태로 지칭된다.
일 구현예에서, 화합물 1 타르트레이트의 결정질 형태는 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (2R,3R)-2,3-디히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태이고, 이하 화합물 1 (2R,3R)-2,3-디하이드록시숙시네이트(1:1) 또는 화합물 1 L-타르트레이트(1:1)의 결정질 형태로 지칭된다.
일 구현예에서, 화합물 1 (2R,3R)-2,3-디히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태는 타르트레이트 형태 A로 지정된다.
또 다른 구현예에서, 타르트레이트 형태 A는 실질적으로 도 2ba에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
*일 구현예에서, 결정질 형태는 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 결정질이다.
제4 관점에서, 치료학적 유효량의 화합물 1의 염 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은 본원에 개시된다. 일 구현예에서, 상기 염은 화합물 1의 말레이트 염, 타르트레이트 염, 숙시네이트 염, 시트레이트 염, 1,2-에탄디설포네이트 염, 하이드로클로라이드 염, 설페이트 염, 말레에이트 염, 말로네이트 염, p-토실레이트 염, p-톨루에이트 염, 및 만델레이트 염으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 염은 약제학적으로 허용가능하다. 하나의 바람직한 구현예에서, 상기 염은 결정질 형태이다.
일 구현예에서, 상기 말레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 말레이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 말레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태이다.
일 구현예에서, 상기 타르트레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 타르트레이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 타르트레이트 염은 N-(3-플루오로-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (2R,3R)-2,3-디히드록시숙시네이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 염은 말레이트 형태 A, 말레이트 형태 E, 및 타르트레이트 형태 A로부터 선택되는 결정질 형태이다. 또 다른 구현예에서, 상기 염은 결정질 형태인, 말레이트 형태 A이다.
화합물 1 염의 결정질 형태는 당업계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제형화될 수 있고, 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비강내, 기관내, 또는 직장내를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 임의의 경로에 의한 투여용으로 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 1 염의 결정질 형태는 병원 환경에서 정맥내 투여된다. 일 구현예에서, 투여는 경구 경로에 의한 것일 수 있다.
담체(carrier)의 특성은 투여 경로에 따라 달라지게 된다. 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 세포, 세포 배양물, 조직, 또는 유기체와 같은 생물학적 시스템에 거부 반응을 일으키지 않고, 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않는 무-독성 물질을 의미한다. 따라서, 조성물은, 억제제 이외에, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 및 당업계에 잘 알려진 기타 물질을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 제형의 제조는, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990에 기재되어 있다.
활성 화합물은 치료받는 환자에게 심각한 독성 효과를 일으키지 않으면서 치료학적 유효량을 환자에게 전달하기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에 포함된다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 95%의 화합물 1의 염의 결정질 형태를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 적어도 95%의 화합물 1 염의 결정질 형태를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 90%의 화합물 1 염의 결정질 형태를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 80%의 화합물 1 염의 결정질 형태를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 70%의 화합물 1 염의 결정질 형태를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 60%의 화합물 1 염의 결정질 형태를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 50%의 화합물 1 염의 결정질 형태를 함유한다.
화합물 1의 염의 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물은 본원에 기재된 사용 방법에서 사용될 수 있다.
제5 관점에서, 다중-티로신 키나제 활성의 억제가 요구되는 세포를 치료학적 유효량의 약제학적으로 허용가능한 화합물 1의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 다중-티로신 키나제 활성을 억제하는 방법은 본원에 개시된다. 일 구현예에서, 상기 염은 화합물 1의 말레이트 염, 타르트레이트 염, 숙시네이트 염, 시트레이트 염, 1,2-에탄디설포네이트 염, 하이드로클로라이드 염, 설페이트 염, 말레에이트 염, 말로네이트 염, p-토실레이트 염, p-톨루에이트 염, 및 만델레이트 염으로부터 선택된다. 하나의 바람직한 구현예에서, 상기 염은 결정질 형태이다.
일 구현예에서, 상기 말레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 말레이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 말레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 타르트레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 타르트레이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 화합물 1 타르트레이트의 결정질 형태는 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (2R,3R)-2,3-디히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태이다.
일 구현예에서, 상기 염은 말레이트 형태 A, 말레이트 형태 E, 및 타르트레이트 형태 A로부터 선택된 결정질 형태이다. 또 다른 구현예에서, 상기 염은 결정질 형태인, 말레이트 형태 A이다.
제6 관점에서, 치료학적 유효량의 약제학적으로 허용가능한 화합물 1의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법은 본원에 개시된다.
일 구현예에서, 상기 암은 다중-티로신 키나제-관련 암이다.
일 구현예에서, 다중-티로신 키나제-관련 암은, 비-소세포 폐암(NSCLC)을 포함하는, 폐암이다. 일 구현예에서, 다중-티로신 키나제-관련 암은 비-소세포 폐암(NSCLC)이다.
활성 화합물은 치료받는 환자에게 심각한 독성 효과를 일으키지 않으면서 치료학적 유효량을 환자에게 전달하기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에 포함된다. 일 구현예에서, 상기 언급된 모든 병태(condition)에 대한 활성 화합물의 투여량은 1일당 약 0.01 내지 300㎎/kg, 예를 들어, 0.1 내지 100㎎/kg, 다른 실시예로서, 1일당 수용자의 체중 킬로그램당 0.5 내지 약 25㎎의 범위이다. 통상적인 국소 투여량은 적절한 담체에서 0.01-3% wt/wt의 범위일 것이다. 약제학적으로 허용가능한 유도체의 유효 투여량 범위는 전달될 모 화합물(parent compound)의 중량을 기준으로 계산될 수 있다. 유도체가 그 자체로 활성을 나타내는 경우, 유효 투여량은 유도체의 중량을 사용하거나, 또는 당업자에게 공지된 다른 수단에 의해 위와 같이 추정될 수 있다.
일 구현예에서, 다중-티로신 키나제 억제제인, 화합물 1의 염은 1일 1회(QD) 경구 투여된다. 일 구현예에서, 화합물 1의 염은 1일 2회(BID) 경구 투여된다.
일 구현예에서, 상기 염은 화합물 1의 말레이트 염, 타르트레이트 염, 숙시네이트 염, 시트레이트 염, 1,2-에탄디설포네이트 염, 하이드로클로라이드 염, 설페이트 염, 말레에이트 염, 말로네이트 염, p-토실레이트 염, p-톨루에이트 염, 및 만델레이트 염으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 염은 약제학적으로 허용가능하다. 하나의 바람직한 구현예에서, 상기 염은 결정질 형태이다.
일 구현예에서, 상기 말레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 말레이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 말레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 타르트레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 타르트레이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 타르트레이트 염은 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (2R,3R)-2,3-디히드록시숙시네이트(1:1)이다.
일 구현예에서, 상기 염은 L-말레이트 및 L-타르트레이트 염의 결정질 형태, 특히 말레이트 형태 A, 말레이트 형태 E, 및 타르트레이트 형태 A이다. 또 다른 구현예에서, 상기 염은 결정질 형태인, 말레이트 형태 A이다.
본원에 기재된 방법들 중 어느 하나의 몇몇 구현예에서, 본 발명의 조성물 또는 방법으로 치료하기 전에, 환자는 화학요법, 표적 항암제, 방사선 요법, 및 수술 중 하나 이상으로 치료를 받았고, 선택적으로, 이전 치료가 성공적이지 않았거나; 및/또는 환자는 수술을 받았고, 선택적으로, 수술이 성공적이지 않았거나; 및/또는 환자는 백금-계 화학요법제로 치료를 받았고, 선택적으로, 환자는 백금-계 화학요법제로의 치료에 무-반응인 것으로 이전에 결정되었으며; 및/또는 환자는 키나제 억제제로 치료를 받았고, 선택적으로, 키나제 억제제를 사용한 이전 치료가 성공적이지 않았거나; 및/또는 환자는 하나 이상의 다른 치료제(들)로 치료를 받았다.
당업자는 적합하고 알려져 있고 일반적으로 허용되는 세포 및/또는 동물 모델을 사용하는 생체내 및 시험관내 실험들 모두가 주어진 질환을 치료하거나 예방하기 위한 조합 또는 시험 화합물의 조합의 능력을 예측하는 것을 인식할 것이다.
당업자는, 건강한 환자 및/또는 주어진 질환을 앓고 있는 환자에서, 처음 인간에게, 투여량 범위 및 효능 실험을 포함하는 인간 임상 실험이 임상 및 의료 분야에 잘 알려진 방법에 따라 완성될 수 있다는 것을 더욱 인식할 것이다.
제7 관점에서, 화합물 1 염의 결정질 형태의 제조 공정은 본원에 개시된다. 일 구현예에서, 결정질 형태는 말레이트 형태 A, 말레이트 형태 E, 및 타르트레이트 형태 A로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 결정질 형태는 말레이트 형태 A이다. 그리고, 말레이트 형태 A는 상대 습도와 온도에 따라 수분 함량이 달라지는 가변성 수화물인 것으로 나타났다.
또 다른 구현예에서, 상기 공정은 화합물 1의 말레이트 염의 또 다른 형태 또는 형태들의 혼합물로부터 말레이트 형태 A를 제조하기 위한 결정화 단계를 서술한다.
일 구현예에서, 말레이트 형태 A는 이하의 단계 중 어느 하나를 포함하는 공정에 의해 얻어진다:
a) 수-혼화성 용매에서 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)를 현탁시키고, 여기서 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 이의 혼합물로부터 선택되며, 상기 용매를 가열, 냉각, 또는 추가로 제거하여 말레이트 형태 A를 얻는, 단계;
b) 수-혼화성 용매인 아세톤에서 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1) 및 결정 시드로서 원하는 결정질 형태를 현탁시키고, 가열하며, 메탄올을 첨가하고, 냉각시켜, 말레이트 형태 A를 얻는, 단계;
c) 수-혼화성 용매인 아세톤에서 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)를 현탁시키고, 슬러리화하여, 말레이트 형태 A를 얻는, 단계; 및
d) 수-혼화성 에탄올에서 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)를 현탁시키고, 가열하며, 슬러리화하고, 냉각하며, 교반하여, (시프트된) 말레이트 형태 A를 얻는, 단계.
일 구현예에서, 말레이트 형태 A는 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어진다:
1) 수-혼화성 용매인 아세톤 및 수-혼화성 유기 용매인 메탄올의 혼합물에서 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)를 현탁시키는 단계;
2) 그 결과로 생긴 현탁액을 약 70℃로 가열하여 투명한 용액을 발생시키는, 가열 단계;
3) 상기 용액을 냉각시켜 결정 형성을 자극하는, 냉각 단계; 및,
4) 상기 아세톤-메탄올 혼합물을 제거하여 말레이트 형태 A를 얻는, 제거 단계.
일 구현예에서, 상기 아세톤 대 메탄올의 퍼센트 부피비는 59:41(v/v)이다.
또 다른 구현예에서, 상기 공정은 말레이트 형태 A를 수집하는 단계를 더욱 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 공정은 수집 전 또는 후에 진공 오븐에서 말레이트 형태 A를 건조시키는 단계를 더욱 포함한다.
일 구현예에서, 말레이트 형태 A는 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어진다:
1) 수-혼화성 용매인 아세톤에서 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1) 및 결정 시드로서 원하는 결정질 형태를 현탁시키는 단계;
2) 그 결과로 생긴 현탁액을 약 70℃로 가열하는 단계;
3) 고온의 수-혼화성 유기 용매인 메탄올을 첨가하는 단계;
*4) 결정 형성을 자극하기 위해 용액을 냉각시키는 단계; 및,
5) 아세톤-메탄올의 혼합물을 제거하여 말레이트 형태 A를 얻는, 제거 단계.
일 구현예에서, 상기 아세톤 대 메탄올의 퍼센트 부피비는 59:41(v/v)이다.
또 다른 구현예에서, 상기 공정은 말레이트 형태 A를 수집하는 단계를 더욱 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 공정은 수집 전 또는 후에 진공 오븐에서 말레이트 형태 A를 건조시키는 단계를 더욱 포함한다.
일 구현예에서, 말레이트 형태 A는 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어진다:
1) 수-혼화성 유기 용매인 에탄올에 화합물 1 말레이트 형태 A를 현탁시키는 단계;
2) 그 결과로 생긴 현탁액을 약 55℃ 이상으로 가열하는 단계;
3) 상기 그 결과로 생긴 현탁액의 온도를 약 65∼70℃의 온도로 상승시키는 단계; 및,
4) 상기 현탁액을 주변 온도로 서서히 냉각시켜 말레이트 형태 A를 얻는, 냉각 단계.
또 다른 구현예에서, 상기 공정은 말레이트 형태 A를 수집하는 단계를 더욱 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 공정은 수집 전 또는 후에 진공 오븐에서 말레이트 형태 A를 건조시키는 단계를 더욱 포함한다.
또 다른 구현예에서, 상기 공정은 화합물 1 및 말산으로부터 화합물 1 말레이트 염을 제조하기 위한 결정화 절차를 서술한다.
일 구현예에서, 말레이트 형태 A는 하기 절차 중 어느 하나를 포함하는 공정에 의해 얻어진다:
1) 수-혼화성 유기 용매인 에탄올에 화합물 1을 현탁시키고, 가열하며, 냉각하고, L-말산을 첨가하여 말레이트 염을 형성하고, 결정질 형태를 일으키기 위해 냉각하며, 더 낮은 온도로 더욱 냉각시켜 말레이트 형태 A를 얻는, 절차.
일 구현예에서, 말레이트 형태 A는 하기 단계를 포함하는 대규모 공정에 의해 얻어진다:
2) 수-혼화성 유기 용매인 에탄올에 화합물 1을 현탁시키는 단계;
3) 그 결과로 생긴 현탁액을 약 75℃로 가열하는 단계;
4) 그 결과로 생긴 현탁액의 온도를 약 62℃의 온도로 냉각시키는 단계;
5) L-말산을 첨가하여 말레이트 염을 형성하는, 첨가 단계;
6) 상기 현탁액을 약 25℃의 온도로 서서히 냉각시켜 결정질 형태를 일으키는개시시키는, 냉각 단계; 및,
7) 상기 현탁액을 약 0℃의 온도로 냉각하여 말레이트 형태 A를 얻는, 냉각 단계.
또 다른 구현예에서, 상기 공정은 말레이트 형태 A를 수집하는 단계를 더욱 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 공정은 수집 전 또는 후에 진공 오븐에서 말레이트 형태 A를 건조시키는 단계를 더욱 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 의해 얻어진 말레이트 형태 A는 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 결정질이다.
정의
별도로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 공개들은 참조로서 혼입된다.
본원에서 사용된 바와 같은, "화합물 1"은, 유리 염기인, N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, "화합물 1의 염" 또는 "화합물 1 염", "화합물 1의 염들" 또는 "화합물 1 염들"은, N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 염을 지칭한다. 예를 들어, "화합물 1 말레이트 염" 또는 "화합물 1 말레이트"는, N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말레이트를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, "화합물 1의 염의 결정질 형태", "화합물 1 염의 결정질 형태", "화합물 1의 염들의 결정질 형태" 또는 "화합물 1 염들의 결정질 형태"은, N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 염의 결정질 형태를 지칭한다.
고유한 결정질 XRPD 패턴을 나타내는 물질은, 이전에 화합물과 관련된 다른 특성 타입이 없는 경우, 순차적인 로마자 알파벳 문자가 기본 지정(default designation)으로 할당된다. XRPD 패턴의 인덱싱을 통해 얻은 상 순도(phase purity), 및 양성자 핵자기 공명 분광법(1H NMR)을 통해 얻은 화학적 동일성이 결정될 때까지, 상기 지정은 용어 '물질'과 잠정적으로 관련이 있다. 특성화 데이터가 단일 상으로 구성된 고유한 결정질 형태와 일치하는 경우, 물질은 동일한 문자 지정을 사용하여 "형태"로 추가로 지정된다(즉, 물질 C는 형태 C가 됨). 본 개시에서, 화합물의 "형태"의 XRPD 패턴은 성공적으로 인덱싱될 수 있다. 그러나, "물질"의 XRPD 패턴은 "물질"이 약간의 불규칙도를 갖는 결정질 물질로, 또는 혼합물로 존재하기 때문에, 인덱싱될 수 없다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "말레이트 형태 A" 또는 "화합물 1 말레이트 형태 A"는, 단독으로 사용된 경우, N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태 A를 지칭한다. 용어 "말레이트 형태 A" 또는 "화합물 1 말레이트 형태 A", "말레이트 형태 E" 또는 "화합물 1 말레이트 형태 E", "타르트레이트 형태 A" 또는 "화합물 1 타르트레이트 형태 A"는, "말레이트 형태 A" 또는 "화합물 1 말레이트 형태 A"의 의미와 유사한 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "용매화물"은 용매를 함유하는 화합물 1 또는 이의 염의 결정질 형태를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "수화물"은 용매가 물을 포함하는 용매화물을 지칭한다. 이의 특별한 결정 구조 때문에, 본원에 개시된 말레이트 형태 A는, 말레이트 형태 A의 특성에 영향을 미치지 않을 수 있는, 물을 포함하거나 물을 포함하지 않는 가변성 수화물일 수 있다.
가변성 수화물로서, 패턴들 또는 물질들 C 및 D와 마찬가지로, 선택된 말레이트 형태 A는 결정 격자에 함유된 물의 양이 다른 상호관련된 결정 타입의 연속체(continuum)를 나타낸다. 이들의 서로의 관계는 다음 관찰에 의해 입증된다:
1.) 결정도의 손실 없이, 형태 A가 패턴들 C 및 D로 그리고 탈수 및 재수화를 통해 다시 형태 A로 완전히 가역적 전환. 이러한 거동은 수분의 유입 또는 유출로 인한 단위 격자(unit cell)의 공간적 치수의 변화로 인해 XRPD 반사각이 조금 이동하는 가변성 수화물의 특징이다. 그러나, RH 주기 전체에서, 결정 격자는, 열화의 징후 없이, 완전히 보존된 상태를 유지한다;
2.) DVS에 의해 관찰된 체중 증가/체중 손실과 RH의 함수에 따른 KF의 변화 사이에 긴밀한 상관관계; 및
3.) 수화 상태의 완전한 가역성을 나타내는, 눈에 띄는 이력 현상이 없는 DVS.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "잔여 유기 용매"는, 제조 기술 동안에 완전히 제거되지 않은, 결정화/제조 공정 동안 사용되거나 생성된 유기 휘발성 화학물질을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "잔류 유기 용매가 실질적으로 없다"는 제조된 약제학적 제제, 예를 들어, 화합물 1 염의 결정질 형태가 0.5 중량% 미만의 잔류 유기 용매를 함유하거나, 0.4 중량% 미만의 잔류 유기 용매를 함유하거나, 0.3 중량% 미만의 잔류 유기 용매를 함유하거나, 0.2 중량% 미만의 잔류 유기 용매를 함유하거나, 또는 0.1 중량% 미만의 잔류 유기 용매를 함유하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은, "다중-티로신 키나제 관련 질병 또는 질환"은 RET, CBL, CHR4q12, DDR 및/또는 Trk에서 발암성 유발 돌연변이(driver mutations)와 관련되거나 이에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "대상체", "개체" 또는 "환자"는 상호교환적으로 사용되며, 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류, 및 인간과 같은 포유류를 포함하는, 임의의 동물을 지칭한다. 몇몇 구현예에서, 환자는 인간이다. 몇몇 구현예에서, 대상체는 치료 및/또는 예방될 질병 또는 질환의 적어도 하나의 증상을 겪거나 나타낸다. 몇몇 구현예에서, 대상체는 다중-티로신 키나제-관련 암을 갖는 것으로 의심된다.
일 구현예에서, 다중-티로신 키나제-관련 암은, 비-소세포 폐암(NSCLC)을 포함하는, 폐암이다. 일 구현예에서, 다중-티로신 키나제-관련 암은 비-소세포 폐암(NSCLC)이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 화합물 1 염의 결정질 형태의 "치료학적 유효량"은 증상을 개선하거나, 어떤 방식으로든 감소시키거나, 병태의 진행을 중지 또는 역전시키거나, 다중-티로신 키나제의 활성을 음성적으로 조절 또는 억제하기에 충분한 양이다. 이러한 양은, 효과에 따라, 단일 투여량으로 투여될 수 있거나 요법에 따라 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, 치료는 병태, 질환 또는 질병의 증상 또는 병리학이 개선되거나 그렇지 않으면 유익하게 변하는 임의의 방식을 의미한다. 치료는 또한 본원의 조성물의 임의의 약제학적 사용을 포괄한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 특정 약제학적 조성물의 투여에 의한 특정 질환의 증상의 개선은, 조성물의 투여에 기인하거나 이와 관련될 수 있는 영구적 또는 일시적이거나, 지속적이거나 또는 순간적인, 임의의 완화를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "약"은, 수치적으로 정의된 파라미터(예를 들어, 본원에 상세히 열거된 화합물 1의 염의 결정질 형태의 투여량, 또는 본원에 기재된 치료 시간의 길이)를 변경하기 위해 사용된 경우, 파라미터가 해당 파라미터에 대해 명시된 수치보다 최대 10% 낮거나 높게 달라질 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 약 5㎎/kg의 투여량은 4.5㎎/kg 내지 5.5㎎/kg에서 달라질 수 있다. 파라미터의 목록의 시작 부분에 사용되는 경우 "약"는 각 파라미터를 변경하는 것을 의미한다. 예를 들어, 약 0.5㎎, 0.75㎎ 또는 1.0㎎은 약 0.5㎎, 약 0.75㎎ 또는 약 1.0㎎을 의미한다. 마찬가지로, 약 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 및 25% 이상은 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 및 약 25% 이상을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "약"은, XRPD 피크 위치와 관련하여 사용된 경우, 기기의 보정, 본 발명의 결정질 형태를 제조하는데 사용되는 공정, 결정질 형태의 노화 및 분석에 사용된 기기의 타입에 따른 피크의 고유 변동성(inherent variability)을 지칭한다. XRPD 분석에 사용된 기기의 변동성은 약 ±0.2 °2θ이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "약"은, DSC 흡열 피크 시작과 관련하여 사용된 경우, 기기의 보정, 본 발명의 샘플을 제조하는데 사용된 방법, 및 분석에 사용된 기기의 타입에 따른 피크의 고유 변동성을 지칭한다. DSC 분석에 사용된 기기의 변동성은 약 ±1℃이다.
일반적인 방법
하기에 개요가 서술된 일반적인 방법은, 별도로 언급되지 않는 한, 대표화된 실시예에서 사용된다.
I. 결정화 기술
본원에 개시된 결정질 형태는 적합한 용매로부터 또는 승화에 의한 결정화 또는 재결정화를 포함하는 당업자에게 잘 알려진 다양한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 수-혼화성 또는 수-불혼화성 용매 또는 용매 혼합물의 증발, 과포화 용액에서 결정 시딩(seeding), 용매 혼합물의 온도를 감소, 또는 용매 혼합물을 동결 건조를 포함하는 결정화 또는 재결정화를 위해, 대표화된 실시예의 기술을 포함하는, 매우 다양한 기술은 사용될 수 있다.
본원에 개시된 결정화는 결정 시드를 사용하거나 사용하지 않고 수행될 수 있다. 결정 시드는 원하는 결정질 형태의 이전 배치(batch)에서 생산될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 추가 특정 구현예를 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태 A의 제조
본 실시예는 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태 A의 제조를 도시한다.
본원에 개시된 다중-티로신 키나제 억제제인, N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(화합물 1)를 제조하는 방법은 알려져 있다. 예를 들어, 공동 소유된 국제 출원 공개 WO 2009/026717A호 및 WO 2009/026720A호는 다중-티로신 키나제 억제제 화합물을 제조하기 위한 적합한 중간체 및 일반적인 반응식을 기재하며, 또한 본원에 개시된 다중-티로신 키나제 억제제의 유리 염기의 제조를 위한 상세한 합성 경로를 제공한다. 부가하여, 화합물 1 말레이트는, 예를 들어, 실시예 1에 기재된 공정에 따라, 제조될 수 있다.
실시예 1A: N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태 A(화합물 1 말레이트 형태 A, 또는 말레이트 형태 A)의 제조
N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(화합물 1, 유리 염기)는, 무수 에탄올(30vol.)에 넣고, 75±5℃로 가열하여 투명한 용액을 얻고 62±5℃로 냉각된다. L-(-) 말산 용액(3.8 vol.의 무수 에탄올 중 1.0 eq.)은 한 방울씩 첨가되고 약 24시간 동안 교반된다. 반응물은 약 8시간의 기간에 걸쳐 25±5℃로 천천히 냉각된 다음, 25±5℃에서 약 8시간 동안 교반된다. 반응물은 0±5℃로 냉각되고, 약 1시간 동안 교반되며, 여과되고 무수 에탄올(2.0 vol.)로 고체를 세척한다. 샘플은 HPLC에 의해 XRPD 및 순도가 분석된다. 샘플은 진공 45±5℃ 하에서 건조되어 회백색 고체로서 화합물 1 말레이트 염(화합물 1 말레이트 형태 A)을 산출한다.
화합물 1 말레이트 형태 A: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 10.41 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.0, 11.5 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 5.0, 2.0 Hz, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.12 (tq, J = 3.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 7H), 2.92 (m, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.34 (dd, 5.5, 10.5 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 5.0 Hz, 4H).
실시예 1B: 화합물 1 말레이트 형태 A의 제조(염 형성 및 결정화)
3.0kg 양의 화합물 1(유리 염기)은 91.25 L의 무수 에탄올을 함유하는 플라스크에서 현탁되고, 현탁액은 75±5℃로 가열되어 투명한 용액을 형성하고, 이는 약 62±5℃의 온도로 냉각된다. 0.69㎏의 L-(-) 말산은 한 방울씩 첨가되고 최대 24시간 동안 교반된다. 용액은 최대 8시간의 기간에 걸쳐 25±5℃로 천천히 냉각되고, 약 25±5℃의 온도에서 부가적인 8시간 동안 교반된다. 용액은 약 0±5℃의 온도로 냉각되고, 1시간 동안 교반되며, 진공 여과로 여과되고, 7.6L의 냉각된 무수 에탄올로 세척된다. 최종 고체(화합물 1 말레이트 염)는 약 45±5℃의 온도에서 건조되고 수집된다. 화합물 1 말레이트 염의 중량: HPLC 분석에 의해 결정된 것으로, 98.7%의 순도로, 92.86%의 수율에서 3.38㎏이다.
X-선 분말 회절(XRPD)
일례로, X-선 분말 회절 패턴(회절도)은 Optix 긴, 미세-초점 소스(fine-focus source)를 사용하여 생성된 Cu 방사선의 입사 빔을 사용하는 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계를 사용하여 수집된다. 타원적으로 등급이 매겨진 다층박막 거울은 Cu Kα X-선이 시료를 통과하여 검출기 상으로 초점을 맞추기 위해 사용된다. 분석 전에, 실리콘(silicon) 시료(NIST SRM 640e)는 Si 111 피크의 관찰된 피크 위치가 NIST-인증 위치와 일치하는지 확인하기 위해 분석된다.
각 샘플의 시료는 2개의 3㎛-두께의 필름들 사이에 끼워지고 투과 기하학적 구조(transmission geometry)에서 분석된다. 빔-차단, 짧은 산란방지 확장 및 산란방지 나이프 에지(antiscatter knife edge)는 공기에 의해 발생되는 배경을 최소화하는데 사용된다. 입사 및 회절 빔에 대한 솔러 슬릿(Soller slits)은 축 발산으로 인한 퍼짐을 최소화하는데 사용된다. 회절 패턴은 데이터 수집 소프트웨어 v2.2b를 사용하여 시료에서 240㎜에 위치한 스캐닝 위치-감지 검출기(X'Celerator)를 사용하여 수집된다.
또 다른 사례에서, XRPD 패턴은 Optix 긴, 미세-초점 소스 및 니켈 필터를 사용하여 생성된 Cu 방사선의 입사 빔을 사용하는 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계를 사용하여 수집된다. 회절계는 대칭 Bragg-Brentano 기하학 구조를 사용하여 구성된다. 분석 전에, 실리콘 시료(NIST SRM 640e)는 Si 111 피크의 관찰된 피크 위치가 NIST-인증 위치와 일치하는지 확인하기 위해 분석된다.
각 샘플의 시료는 실리콘 제로-배경 기판에 중심을 둔 얇은, 원형 층으로 준비된다. 산란방지 슬릿은 공기에 의해 발생되는 배경을 최소화하는데 사용된다. 입사 및 회절 빔에 대한 솔러 슬릿은 축 발산으로 인한 퍼짐을 최소화하는데 사용된다. 회절 패턴은 데이터 수집 소프트웨어 v2.2b를 사용하여 시료에서 240㎜에 위치한 스캐닝 위치-감지 검출기(X'Celerator)를 사용하여 수집된다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴은 얻어진 화합물 1 L-말레이트 염을 특성화하는데 사용되며, 이는 화합물 1 L-말레이트 염이 화합물 1 L-말레이트 염의 결정질 형태 A(화합물 1 말레이트 형태 A, 또는 말레이트 형태 A)로 지정된, 결정질 형태임을 나타낸다, 도 1a를 참조. XRPD 분석으로부터 얻은 특성 피크 및 퍼센트 피크 강도는 표 1A에 나열된다.
[표 1A]
실시 예 1C: 화합물 1 말레이트 형태 A의 제조(재결정화)
34㎎ 양의 화합물 1 말레이트 형태 A 및 화합물 1 말레이트의 또 다른 결정질 물질의 혼합물은 칭량되고, 튜브에 넣고, 4개의 500㎕ 분취액으로 첨가된 2㎖의 아세톤과 혼합된다. 1.4㎖의 70℃ 메탄올이 5개의 개별 분취액(500㎕ x 2; 200㎕; 그 다음 100㎕ x 2)으로 연속하여 첨가되는 현탁액은 투명한 용액이 얻어질 때까지 고온 플레이트 상에서 70℃로 가열된다. 투명한 용액에 대한 아세톤 대 메탄올의 최종 비율은 59:41(부피%)이다.
용액이 투명해지면, 고온 플레이트는 끄고 샘플은 주변 온도로 천천히 냉각된다. 주변 온도에서 3일 후, 복굴절 및 흡광을 갖는, 작은 미립자 및 침상결정의 집합체(aggregates)는 용액에서 관찰된다. 샘플은 주변 온도 아래의 온도, 예를 들어, 2 내지 8℃로 이동된다. 11일 후, 용매는 따라내고, 남은 고체는 XRPD 분석 전에 적당한 질소 가스의 스트림으로 잠시 건조되며, 이는 도 1a에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 산출한다.
실시예 1D: 화합물 1 말레이트 형태 A의 제조(재결정화)
48㎎ 양의 화합물 1 말레이트 형태 A 및 화합물 1 말레이트의 또 다른 결정질 물질의 혼합물은 칭량되고, 튜브에 넣고, 7개의 200㎕ 분취액으로 1.4 ㎖의 에탄올과 혼합된다. 현탁액은 약 55℃로 가열된다. 55℃ 에탄올의 부가적인 26개의 200㎕ 분취액은 연속적으로 첨가되고 온도는 약 65∼70℃로 상승된다.
약 65∼70℃에서 가열 후, 고체는 여전히 존재하고, 여기에 ~65℃ 에탄올의 또 다른 20개의 200㎕ 분취액이 연속적으로 첨가된다. 그 결과로 생긴 용액은 약 65∼70℃에서 1시간 동안 교반되고, 여기에 약 65℃ 에탄올의 또 다른 10개의 200㎕ 분취액이 계속해서 첨가된다. 약간 탁한 용액은 얻어지고, 고온 플레이트는 끄고, 상기 탁한 용액은 주변 온도로 서서히 냉각시킨다. 주변 온도에서 1일 후, 그 결과로 생긴 고체는 진공 여과에 의해 수집된다. 결정질 말레이트 염의 대체 제조에 대한 XRPD 패턴은 도 1a에 나타낸 것과 실질적으로 동일하다.
실시예 1E: 화합물 1 말레이트 형태 A의 시차 주사 열량측정법(DSC) 분석
시차 주사 열량측정법(DSC)
DSC 데이터는 TA Instruments Q2000 시차 주사 열량측정법으로 수집된다. 온도 보정은 NIST-추적가능한 인듐 금속을 사용하여 수행된다. 샘플은 알루미늄 DSC 팬(pan)에 넣고, 뚜껑을 덮고, 중량은 정확하게 기록된다. 샘플 팬으로 구성된 칭량된 알루미늄 팬은 셀(cell)의 기준면(reference side) 상에 놓여진다.
선택적으로, DSC 분석은 Mettler-Toledo TGA/DSC3+ 분석기를 사용하여 수행된다. 온도 보정은 아다만탄(adamantane), 페닐 살리실레이트, 인듐, 주석 및 아연을 사용하여 수행된다. 샘플은 알루미늄 DSC 팬에 넣고, 뚜껑을 덮고, 중량은 정확하게 기록된다. 샘플 팬으로 구성된 칭량된 알루미늄 팬은 셀의 기준면 상에 놓여진다. 샘플 팬 뚜껑은 가열 및 분석 전에 구멍을 뚫는다.
통상적으로, 샘플은 분석을 위해 약 -30℃의 온도에서 약 250℃의 온도까지 10℃/min의 속도로 가열된다.
화합물 1 말레이트 형태 A의 DSC 분석은 제조업체의 설명서에 따라 TA Instrument Q2000 시차 주사 열량측정법 모듈을 사용하여 수행된다.
간단히 말해서, ~3㎎의 말레이트 형태 A는 무게를 잰 알루미늄 팬에 넣고, 크림프된(crimped) 알루미늄 뚜껑으로 덮고, 10℃/min의 기본 가열 속도 및 25℃에서 300℃로의 온도 조절을 사용하여 가열된다. 50㎖/min로 건조 질소의 퍼지는 샘플에 대해 유지된다. 샘플 팬으로 구성된 칭량된 알루미늄 팬은 셀의 기준면 상에 놓여진다. 사용된 기기 제어 소프트웨어는 Advantage for Q Series and Thermal Advantage이고, 데이터는 유니버설 분석(Universal Analysis)을 사용하여 분석된다.
화합물 1 말레이트 형태 A의 샘플의 DSC 서모그램은 도 1b에 나타낸다. 도 1b에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 말레이트 형태 A는 약 50-125℃에서 광범위한 흡열 현상 및 약 171℃의 최대 피크 값을 갖는 중복 흡열 현상, 및 약 185℃ 이상에서 분해를 갖는다.
실시예 1F: 화합물 1 말레이트 형태 A의 열-중량 분석(TGA)
열-중량 분석(TGA)
TGA 데이터는 TA Instruments Q5000 IR 열중량 분석기에서 수집된다. 각 샘플은 크림프된 뚜껑을 갖는 알루미늄 팬에 놓고 TG 가열로(furnace) 내로 삽입된다. 가열로는 질소하에서 가열된다.
일 구현예에서, 샘플은 주변 온도에서 약 300℃의 온도까지 10℃/min의 속도로 가열된다. 퍼센트 중량 손실은 약 120℃의 온도에서 계산된다.
TGA 분석은 또한 보정된 TA Instruments Q500 TGA를 사용하여 수행된다.
간단히 말하면, ~5㎎의 화합물 1 말레이트 형태 A(말레이트 형태 A)는 미리-무게를 잰, 100㎕ 백금 TGA 팬에 로딩하고 주변 온도에서 300℃까지 10℃/min로 가열된다. 25㎖/min로 질소 퍼지는 샘플에 대해 유지된다. 분석에 사용된 기기 제어 소프트웨어는 Advantage for Q Series 및 Thermal Advantage이고, 데이터는 유니버설 분석을 사용하여 분석된다.
말레이트 형태 A의 TGA 서모그램은 도 1c에 나타낸다. 도 1c에 나타낸 바와 같이, 약 175℃에서 초기 분해 시작까지 120℃에서 약 2%의 말레이트 형태 A에 대한 최소의 점진적인 질량 손실이 있다.
실시예 1G: 화합물 1 말레이트 형태 A의 동적 증기 수착(DVS) 분석
동적 증기 수착(DVS)
수분 수착/탈착 데이터는 제조업체의 설명서에 따라 표면 측정 시스템(SMS) DVS Intrinsic Instrument를 사용하여 수집된다. 샘플은 분석 전에 건조되지 않는다. 수착/탈착 데이터는 질소 가스 퍼지하에 10% RH 증분에서 5% 내지 95% 상대 습도(RH)의 범위에 걸쳐 수집된다. 분석에 사용된 평형 기준(criterion)은 3시간의 최대 평형 시간으로 5분에서 0.0100% 미만의 중량 변화이다. 데이터는 샘플의 초기 수분 함량에 대해 보정되지 않았다.
샘플은 등온선의 완료 후 회수되고, XRPD에 의해 재-분석된다.
화합물 1 말레이트 형태 A의 수착 등온선은 DVS Intrinsic Control 소프트웨어에 의해 제어되는, SMS DVS Intrinsic 수분 수착 분석기를 사용하여 얻어진다. 샘플 온도는 기기 제어에 의해 25℃로 유지된다. 습도는 200㎖/min의 총 유속으로 건식 및 습식 질소의 스트림을 혼합하여 제어된다. 상대 습도는, 샘플 근처에 위치한, 보정된 Rotronic 프로브(1.0-100% RH의 동적 범위)에 의해 측정된다. %RH의 함수에 따른 샘플의 중량 변화(질량 이완(mass relaxation))는 마이크로저울(정확도 ±0.005mg)에 의해 지속적으로 모니터링된다.
간단히 말해서, 말레이트 형태 A는 주변 조건하에서 무게를 잰 메쉬 스테인리스 스틸 바스켓에 넣는다. 샘플은 40% RH 및 25℃(통상적 실내 조건)에서 로딩 및 언로딩되고, 5% RH로 평형화되도록 둔다. 수분 수착 등온선은 아래에서 개요가 서술된 대로 수행된다(완전 주기당 1회 스캔). 표준 등온선은 25℃에서 5-95% RH의 범위에 걸쳐 10% RH 간격에서 수행된다. 데이터 분석은 DVS Analysis Suite을 사용하여 마이크로소프트 엑셀 내에서 수행된다.
말레이트 형태 A의 DVS 등온선 프로파일은 도 1d에 나타낸다. 도 1d에 나타낸 바와 같이, 말레이트 형태 A는 5% 상대 습도(RH)에서 평형화시 1.2wt%의 중량 손실, 5-25% RH에서 약 2.1wt%의 중량 증가 및 수착 단계 동안 25-95%에서 부가적인 1.1wt%의 중량 증가를 갖는 것을 특징으로 한다. 탈착 주기 동안, 물질은 95-15% RH 및 15-5% RH에서 각각 대략 1.3wt% 및 1.7% 손실되며, ~25% 내지 5% RH에서 최소 이력 현상을 가져서, 샘플이 가변성 수화물로서 존재함을 나타낸다.
실시예 1H: 화합물 1 말레이트 형태 A의 가변 온도(VT) 및 가변 상대 습도(VRH) XRPD
가변 온도 X-선 분말 회절(VT-XRPD)
Anton Paar TTK 450 스테이지(stage)는 온도의 함수에 따라 인-시튜 XRPD 패턴을 수집하는데 사용된다. 샘플은 샘플 홀더 바로 아래에 위치한 저항 히터로 가열되고, 온도는 시료 홀더에 위치한 백금-100 저항 센서로 모니터링된다. 히터는 데이터 수집기와 접속된 Anton Paar TCU 100에 의해 전원이 공급되고 제어된다.
도 2ac에 나타낸 말레이트 형태 A에 대한 VT-XRPD 데이터는, 55℃로 점진적 가열시 말레이트 형태 A의 탈수 동안 XRPD 피크 시프팅 및 주변 온도로 다시 냉각시 말레이트 형태 A로의 재수화를 나타낸다.
가변 상대 습도 X-선 분말 회절(VRH-XRPD)
Anton Paar 온도-습도 챔버(THC)는 습도의 함수에 따라 인-시튜 XRPD 패턴을 수집하는데 사용된다. 시료의 온도는 시료 홀더 바로 아래에 위치한 Peltier 열전 장치로 변경되며, 시료 홀더에 위치한 백금-100 저항 센서로 모니터링된다. 열전 장치는 데이터 수집기와 접속된 Anton Paar TCU 50에 의해 전원이 공급되고 제어된다. 습도는 VTI Inc.에 의해 제작된 RH-200으로 발생되며 질소 가스의 흐름에 의해 운반된다. 습도 및 온도는 THC 내부에서 시료 옆에 위치한 Rotronic에 의해 제작된 HygroClip 센서에 의해 모니터링된다.
말레이트 형태 A의 VRH-XRPD 데이터는, 말릭 형태 A가 ~23% 내지 ~78% RH(시험된 최고 상대 습도)에서 안정하고, ~15-23% 미만의 상대 습도에서 말릭 물질 D(또는 C)로 가역적으로 탈수를 나타내는 것을 시사한다. 이는 VT-XRPD 데이터와 일치한다. 이와 관련하여, 말레이트 형태 A, 물질 C 및 물질 D는, XRPD 피크 시프팅을 결과하는, 결정 격자에 함유된 물의 양이 다른 상호관련된 결정 타입의 연속체로 이해될 수 있다.
실시예 2
N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(화합물 1)의 염/공결정
L-말산, L- 및 D-타르타르산, 숙신산, 시트르산, 1,2-에탄디설폰산, 염산, 황산, 말레산, 말론산, p-톨루엔설폰산, p-톨루산, 및 만델산을 포함하는, 8개의 염-형성 작용제(염 형성제)로 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(화합물 1)의 염은 제조되고, 염/공결정에 대한 추가 조사는 수행된다.
X-선 분말 회절(XRPD)
Pattern Match 버전 2.3.6 및 3.0.4는 X-선 분말 회절 패턴 오버레이를 생성하는데 사용된다. "PatternMatch v3.0.4에 의한 이미지"로 표지된 도들은 검증되지 않은 소프트웨어를 사용하여 발생되었으며 비-cGMP 표현이다.
PANalytical, 전송 모드(Transmission Mode)
XRPD 패턴은 Optix 긴, 미세-초점 소스를 사용하여 생성된 Cu 방사선의 입사 빔을 사용하여 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계로 수집된다. 타원적으로 등급이 매겨진 다층박막 거울은 Cu Kα X-선이 시료를 통과하여 검출기 상으로 초점을 맞추기 위해 사용된다. 분석 전에, 실리콘 시료(NIST SRM 640d)는 Si 111 피크의 관찰된 피크 위치가 NIST-인증 위치와 일치하는지 확인하기 위해 분석된다. 샘플의 시료는 3㎛-두께의 필름들 사이에 끼워지고 투과 기하학적 구조에서 분석된다. 빔-차단, 짧은 산란방지 확장, 및 산란방지 나이프 에지는, 공기에 의해 발생되는 배경을 최소화하는데 사용된다. 입사 및 회절 빔에 대한 솔러 슬릿은 축 발산으로 인한 퍼짐을 최소화하는데 사용된다. 회절 패턴은 Data Collector 소프트웨어 v2.2b를 사용하여 시료에서 240㎜에 위치한 스캐닝 위치-감지 검출기(X'Celerator)를 사용하여 수집된다.
PANalytical, 반사 모드
XRPD 패턴은 긴, 미세-초점 소스 및 니켈 필터를 사용하여 생성된 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용하여 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계로 수집된다. 회절계는 대칭 Bragg-Brentano 기하학적 구조를 사용하여 구성된다. 데이터는 Data Collector 소프트웨어 v.2.2b를 사용하여 수집되고 분석된다. 분석 전에, 실리콘 시료(NIST SRM 640d)는 Si 111 피크의 관찰된 피크 위치가 NIST-인증 위치와 일치하는지 확인하기 위해 분석된다. 샘플의 시료는 니켈-코팅된 구리 웰에 채워진다. 산란방지 슬릿(SS)은 공기 산란에 의해 발생된 배경을 최소화하는데 사용된다. 입사 및 회절 빔에 대한 솔러 슬릿은 축 발산으로 인한 퍼짐을 최소화하는데 사용된다. 회절 패턴은 샘플에서 240㎜에 위치한 스캐닝 위치-감지 검출기(X'Celerator)를 사용하여 수집된다.
인덱싱
XRPD 패턴의 인덱싱은 X'Pert High Score Plus[X'Pert High Score Plus 2.2a(2.2.1)], 또는 독점의 SSCI 소프트웨어 TRIADS를 사용하여 수행된다. 선택된 패턴은 이전에 얻어진 단위 셀 파라미터를 활용하여 인덱싱되고 CheckCell[CheckCell 11/01/04; http:/www.ccp14.ac.uk/tutorial/lmgp/]을 사용하여 정제된다. 분자 패킹(molecular packing)에서 시도는 잠정적 인덱싱 솔루션을 확인하기 위해 수행되지 않았다.
편광 현미경(PLM)
샘플은 일차 적색 보정판(first order red compensator)을 갖는 Leica MZ12.5 입체현미경을 사용하여 관찰된다. 0.8-10x의 통상적인 범위의 다양한 대물렌즈는 샘플을 보기 위해 교차-편광과 함께 사용된다. 선택된 샘플은 광유(mineral oil)에서 관찰된다.
열중량 분석(TGA)
TG 분석은 TA Instruments 2950 열중량 분석기를 사용하여 수행된다. 온도 보정은 니켈과 Alumel™을 사용하여 수행된다. 각 샘플은 알루미늄 팬에 놓고 TG 가열로에 삽입된다. 가열로를 질소 퍼지하에서 가열된다. 데이터 획득 파라미터는 본 보고서의 데이터 섹션에서 각 서모그램 위에 표시된다. 서모그램에 대한 방법 코드(code)는 출발 및 종료 온도 뿐만 아니라 가열 속도에 대한 약어이다; 예를 들어, 25-350-10은 "10℃/min에서, 25℃에서 350℃까지"를 의미한다.
시차 주사 열량측정법(DSC)
DSC 분석은 TA Instruments 2920 및 Q2000 시차 주사 열량측정법를 사용하여 수행된다. 온도 보정은 NIST-추적 가능한 인듐을 사용하여 수행된다. 샘플은 알루미늄 DSC 팬에 넣고, 뚜껑을 덮고, 중량은 정확하게 기록된다. 샘플 팬으로 구성된 칭량된 알루미늄 팬(TOC-Tzero 크림프된 팬, 수동으로 천공된 T0CMP-Tzero 크림프된 팬, 기밀 밀봉되고 레이저 핀홀로 천공된 T0HSLP-Tzero 뚜껑 또는 기밀 밀봉되고 수동으로 천공된 T0HSMP-Tzero 뚜껑)은 셀의 기준면 상에 놓여진다. 각 서모그램에 대한 데이터 획득 파라미터 및 팬 구성은 본 보고서의 데이터 섹션에서 이미지에 표시된다. 서모그램에 대한 방법 코드는 출발 및 종료 온도뿐만 아니라 가열 속도에 대한 약어이다; 예를 들어, -30-250-10은 "10℃/min에서, -30℃에서 250℃까지"를 의미한다.
용액 양성자 핵 자기 공명 분광법(1H NMR)
용액 양성자 NMR 스펙트럼은 중수소화된 DMSO를 사용하는 400MHz 기기를 사용하여 획득된다.
칼 피셔 적정
수분 결정을 위한 전기량(Coulometric) 칼 피셔 분석은 Stromboli 오븐이 부착된 Mettler Toledo DL39 Karl Fischer 적정기를 사용하여 수행된다. 분석 전에, 시험된 샘플은 ~2시간 동안 명시된 주변 상대 습도에 노출된다. 2개의 샘플 복제물은 대략 140 또는 145℃의 온도로 설정된 건조 오븐에 넣는다. 건조 오븐은 건조 질소로 적정기 용기 내로 퍼징된다. 샘플은 그 다음 전기화학적 산화에 의해 요오드를 생성하는, 발생 전극(generator electrode)에 의해 적정된다: 2I- → I2 + 2e-. NIST-추적 가능한 수질 표준(Hydranal Water Standard 10.0)은 전량계의 작동을 확인하기 위해 분석된다.
실시예 2A: 화합물 1 염/공결정
여러 화합물 1 염의 결정질 물질의 발생을 목표로 하는 실험은 수행되며, 통상적으로 냉각, 상승된 또는 주변 온도에서의 슬러리화, 증발, 또는 선택된 조건하에서 관찰된 거동 및 다양한 조건하에서 각각의 염 형성제 및 화합물 1의 용해도 및 안정성에 기초하여 설계된 화합물 1의 조합과 같은 결정화 기술을 포함한다. 실험은 통상적으로 중간(40-100㎎) 스케일로 수행된다. 등몰량의 유리 염기 및 염 형성제는 대부분의 실험에서 활용된다. 선택된 실험은 2-배 초과량의 유리 염기 또는 염 형성제로 수행된다.
생성된 고체는 통상적으로 결정화도의 예비 평가로서 처음에 편광 현미경(PLM)에 의해 분석된다. X-선 분말 회절(XRPD)은 새로운 결정질 상의 초기 규명을 위한 주요 분석 기술로서 나중에 사용된다. XRPD 패턴은 유리 염기의 패턴 및 염 형성제의 이용 가능한 패턴과 서로 비교된다. 1H-NMR 분광법은, 가능한 경우 염 형성을 확인하고, 생성된 후보 물질의 화학양론을 결정하며, 분해가 일어나지 않았는지 확실히 하는데 활용된다.
화합물 1의 결정질 물질은, L-말산, L-타르타르산, 숙신산, 시트르산, 1,2-에탄디술폰산, 염산, 황산, 말레산, 말론산, p-톨루엔설폰산, p-톨루산, 및 만델산을 포함하는, 여러 염-형성 작용제로 생성된다. 말레이트, 타르트레이트 및 숙시네이트의 염 스크린 실험의 조건 및 결과는 표 2A에 요약된다.
각각의 염 형성제에 의해 발생된 것으로부터 적어도 하나의 물질은 1H-NMR에 의해 특성화된다. 상응하는 화합물 1 염/공결정에 대한 1H-NMR 스펙트럼은 도 2j, 2k, 2l, 2m, 2n, 2o, 2p, 2q, 2r, 2s, 및 2t에 나타낸다. 각각의 경우에, 데이터는 2차 아민기 근처의 비-방향족 양성자와 관련가능성이 있는, 4.4-2.6ppm 범위 근처의 피크, (해당되는 경우) 상응하는 반대이온에 기인하여 관찰된 피크, 또는 화합물 1의 양성자에 기인한 9-10ppm 근처의 부가적인 피크의 시프트에 기초한, 염 또는 공결정 형성과 일치한다.
XRPD는 생성된 화합물 1 염/공결정을 특성화하는데 사용된다. 고유한 XRPD 패턴을 나타내는 물질은, 도 2a, 2b, 2c, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g, 2h, 및 2i에 예시된다. 생성된 물질의 대부분은 다양한 불규칙도를 나타내는 결정질 고체이거나 용매화된다. 1,2-에탄디설폰산으로 생산된 물질은 심하게 불규칙한 성질을 갖는다. 각각의 결정질 형태인, 말레이트 및 타르트레이트 염은, 그들의 XRPD 패턴의 인덱싱에 의해 입증된 바와 같이, 결정질 형태의 단일 결정질 상으로 성공적으로 생성될 수 있었다. 2개의 형태는 말레이트 형태 A와 타르트레이트 형태 A로 지정된다. 말레이트 형태 A, (시프트된) 말레이트 형태 A, 타르트레이트 형태 A 및 (시프트된) 타르트레이트 형태 A의 인덱싱 XRD 패턴은, 도 2aa, 도 2ab, 도 2ba 및 도 2bb에 더욱 나타낸다. 다른 조건으로부터 생성된 경우 이들 형태에 대한 피크 시프팅 및 약간 다른 인덱싱 결과는, 형성의 조건 또는 수분 함량에 따라 일정 수준으로 팽창 및 수축하는 두 결정 구조의 유사한 능력을 보여준다. 부가하여, 말레이트 물질들 B 및 C는 말레이트 형태 A와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖지만, 약간의 시프트된 피크를 갖는다.
[표 2A]
화합물 1 염/공결정
(a) 산에 대한 유리 염기의 비율은 1/1이다. 온도 및 실험의 기간은 근사치이다. (b) 별도로 명시되지 않는 한, 광유에서 관찰됨.
실시예 2B 화합물 1 염/공결정의 스케일-업(Scale-Up)
화합물 1 말레이트 형태 A, 타르트레이트 형태 A 및 숙시네이트 물질 A를 포함하는, 화합물 1 염/공결정의 결정질 물질은 추가 특성화 및 안정한 형태 활성도에 대한 부가적인 양을 발생시키기 위한 스케일-업을 위해 선택된다. 동일한 염 형성제로 생성된 다양한 다른 물질 때문에(대부분 XRPD로 인덱싱할 수 없음), 스케일-업을 위해 목표로 하는 형태의 선택은, 주로 XRPD에 의한 겉보기 결정도 및 1H-NMR에 의한 유기 용매의 부재에 기초한다.
스케일-업 실험의 조건과 결과는 표 2B에 요약된다. XRPD 패턴은, 도 2u에 예시된, 생성된 화합물 1 염/공결정을 특성화하는데 사용된다. XRPD 데이터에 기초하여, 말레이트 물질 D로 지정된 새로운 물질은 더 큰 스케일로 얻어지고, 약간 시프트된 패턴을 갖는 타르트레이트 형태 A는 얻어지며, 목표로 하는 숙시네이트 물질 A가 아닌 숙시네이트 물질 G(아마 숙시닉 물질 D를 함유함)로 지정된 새로운 물질은 얻어진다. 1H NMR, TGA/DSC 데이터는 얻어진 염/공결정을 더욱 특성화하기 위해 샘플에서 획득된다.
얻어진 말레이트 물질 D
1H NMR 스펙트럼은, 반대이온에 기인하는 ~4.0ppm 근처 및 2.6-2.2 ppm 범위의 부가적인 피크에 기초하고, 양성자 및 용매의 분석과 중첩되는, ~0.8몰의 말산을 함유하는 것과 일치하고, 공정 용매는 1H NMR에 의해 검출되지 않았다.
말레이트 물질 D의 XRPD 패턴, DSC 및 TGA 프로파일은 도 2v, 2w 및 2x에 더욱 나타낸다. TGA 서모그램은 26-63℃ 온도 범위에서 휘발성 물질의 손실을 나타내며, 이는 수분의 손실과 관련이 있을 가능성이 있고, 샘플이 3.4wt%의 추정 수분 손실을 갖는 세스퀴수화물(sesquihydrate)인 것을 시사하며, 샘플은 저장 동안에 부분 탈수 또는 분석 동안에 건조 질소의 사용에 때문에 아마도 더 적은 중량 손실(~1.2 wt%)을 나타내고, 추가 가열시 샘플은 분해로 인해 ~197℃(시작)에서 급격한 손실을 나타낸다. DSC 서모그램은 TG 분석 동안에 관찰된 휘발성 물질의 손실에 상응하는 ~25℃ 내지 122℃(~84℃에서 최대 피크)에서 광범위한 흡열을 나타내며, 따라서, 물의 방출과 관련이 있을 가능성이 있고, ~122℃에서 시작과 함께 중복 흡열 반응은 또한 관찰된다. 그리고, 말레이트 물질 D의 XRPD 패턴은 말레이트 형태 A의 것과 실질적으로 동일하지만, 몇몇 시프트된 피크를 갖는다.
부가하여, 도 2y에 나타낸 DVS에 기초하여, 말레이트 물질 D는 전체 RH 범위(0-95% RH)에 걸쳐 ~5.4wt%(~2.5몰에 해당)의 수분 흡수를 나타내며, 이는 말레이트 형태 A로 이의 재수화와 관련이 있을 가능성이 있다. 탈착시, 물질은 작은 이력 현상과 함께 증가된 수분 모두를 손실하는 것으로 관찰된다. 탈착 주기 후에 고체는, XRPD 데이터에 기초하여, 말레이트 물질 D와 일치하는 것으로 나타났다. 이것은 탈착 동안에 예상된 탈수와 일치한다.
얻어진 타르트레이트 형태 A
1) 1H NMR 스펙트럼은 타르타르산 반대이온에 기인하는 ~4.1ppm 근처의 부가적인 피크에 기초하여, 타르타르산의 몰당 ~1몰을 함유하는 화합물 1과 일치하고, 샘플은 잔류 유기 용매를 나타내지 않으며; 2) TGA 서모그램은 휘발성 물질의 방출과 관련된 25-56℃ 근처에서 ~1.9wt% 손실을 나타내고, 급격한 중량 손실은 분해로 인해 통상적으로 관찰된, ~203℃(시작)에서 보여지며; 3) DSC 서모그램은 ~25℃ 내지 ~123℃에서 광범위한 흡열 현상을 나타내고, 그 이상에서 다중 흡열은 ~129℃, 및 ~189℃에서 최대 피크로 관찰된다.
얻어진 숙시네이트 물질 G
1) 샘플에 대한 1H NMR 스펙트럼은, 반대 이온에 기인한, ~2.4ppm 근처의 부가적인 피크에 기초하여, 숙신산의 몰당 ~1몰을 함유하는 화합물 1과 전반적으로 일치하고, 샘플은 또한 잔류 클로로포름을 함유하며; 2) 샘플에 대한 TGA 스펙트럼은 24-116℃의 온도 범위에서 휘발성 물질의 손실(~1.1 및 ~0.7wt%)을 나타내고, 급격한 중량 손실은, 분해에 의한 가능성이 있는, ~166℃(시작)에서 관찰되며; 3) DSC 서모그램은 TG 분석 동안에 관찰된 휘발성 물질의 손실에 상응하는, ~26℃ 내지 ~102℃(~71℃에서 최대 피크)에서 광범위한 흡열을 나타내며, 102℃ 이상에서, 샘플은 ~132℃ 및 ~150℃에서 피크 최대값을 갖는 다중 흡열을 나타낸다.
[표 2B]
(a) 온도, 실험의 기간, 회수된 양 및 수율은 근사치이다.
(b) 별도로 명시되지 않는 한, 현미경 관찰은 광유에서 수행된다.
(c) 광유는 사용되지 않음.
실시예 2C: 화합물 1 염/공결정의 안정한 형태 스크린
화합물 1의 L-말산, L-타르타르산 및 숙신산 염/공결정에 대해 가장 열역학적으로 안정한 형태의 평가를 시도하기 위해, 스케일-업된 물질은 최대 1주일 동안 적절한 용해도를 갖는 용매 시스템에서 분쇄된다. 잠재적인 수화물을 목표로 하는 실험은, 주로 수분 활성도가 높은 조건에서 수행된다.
XRPD는, 각각, 도 2a, 2b 및 2c에 예시된, L-말산, L-타르타르산, 및 숙신산으로 얻은 물질의 초기 규명을 위한 기본 분석 기술로써 사용된다. 말레이트 형태 E의 인덱싱 XRPD 패턴은 도 2ae에 더욱 나타낸다. 안정한 형태 스크린의 조건 및 결과는 표 2C에 요약된다.
[표 2C]
실시예 3: N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 말레이트 형태 A(화합물 1 말레이트 형태 A)의 평가
실시예 3A: 임계 상대 습도
임계 상대 습도(RH) 실험은 고체-상태에서 말레이트 형태 A에 대한 물리적 안정성 RH 범위를 확인하기 위해 설계된다. 말레이트 형태 A/말레이트 물질 H의 혼합물, 및 말레이트 형태 A, 말레이트 물질 B, 말레이트 물질 C, 및 말레이트 물질 D의 샘플은 선택된 RH 조건에서 시험된다(표 3A(1) 참조). 말레이트 형태 A 및 물질 D의 수분 함량은 칼 피셔 분석으로 특성화된다(표 3A(2) 참조).
실험은 시험 물질의 고체를 다양한 RH 조건에 노출시켜 수행된다. 스트레스-후(post-stress) 고체의 XRPD 분석을 위한 시료의 준비는 주변 조건에 대한 노출을 최소화하면서 수행된다. 선택된 샘플에 대해, 칼 피셔 분석은 XRPD 시험와 동시에 수행된다. 따라서 이들 샘플은 노출 조건에 가까운 RH에서 평형을 이룬 글러브 백(glove bag)에 보관하고, XRPD 시료는 글러브 백 안에서 준비된다.
말레이트 형태 A/말레이트 물질 H의 혼합물은, 각각 대략 5일 동안, 0%, 11%, 23%, 69%, 및 93% RH에 적용된다. 스트레스 RH는 XRPD 시료 준비 및 분석 동안에 유지되지 않았다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 이들 모든 스트레스 조건으로부터 고체는 분석 당시 ~21-23%로 추정되는 주변 RH에 잠시 노출된다.
23% RH에서 스트레스를 받은 고체는 여전히 말레이트 형태 A/말레이트 물질 H 혼합물로 구성되어 있다. 그러나, 말레이트 물질 H의 양은, XRPD 피크의 상대 강도에 기초하여, 원물(original)에 비해 스트레스를 받은 샘플에서 감소하는 것으로 나타났다. 69% 및 93% RH에서 스트레스를 받은 고체는 개선된 결정화도를 갖는 말레이트 형태 A와 일치했다. 말레이트 물질 H는 상승된 RH에서 말레이트 형태 A로 이의 전환을 나타내는 이들 샘플에서 더 이상 관찰되지 않았다.
11% RH 이하에서 스트레스를 받은 고체의 XRPD 분석은 말레이트 형태 A의 탈수를 나타낸다. 0% 및 11% RH에 노출 후에 XRPD 패턴은 각각 말레이트 물질 C 및 물질 D에 기인하는 피크를 나타내며, 말레이트 형태 A를 함유한다.
말레이트 물질들 C 및 D는 저급 수화물인 것으로 의심된다. 두 물질 모두는 서로 및 말레이트 물질 B, 또 다른 잠재적 저급 수화물 또는 불안정한 무수 물질과 유사한 XRPD 패턴을 나타냈다. 말레이트 물질 C 및 D를 ~5일 동안 75% RH에 재-노출시, 말레이트 형태 A로의 전환은 두 물질 모두에서 관찰된다. 이것은 말레이트 형태 A의 탈수가 시험 조건하에서 가역적임을 보여준다.
이들 결과에 기초하여, 말레이트 형태 A는 23% RH 이상에서 물리적으로 안정한 것으로 확인되며, 그 아래에서 가역적 탈수는 보여진다. 명시된 RH 범위 내에서 동일한 형태를 유지하면서, 다양한 샘플 유래의 말레이트 형태 A는 XRPD 피크의 시프트를 나타낸다. 이는 말레이트 형태 A가 가변성 수화물일 수 있음을 시사한다. 가변성 수화물의 경우, 결정 격자 내에 수용된 물의 양은 형태 변화 없이 다양하다.
이를 더욱 조사하기 위해, 스트레스 실험은, XRPD 및 수분 함량 분석이 스트레스 조건을 대표하는 것으로 고려될 수 있도록, 주변 RH에 대한 노출을 최소화하면서 30% 및 93% RH에서 수행된다. 이러한 목적을 위해, RH 노출 및 XRPD 시료의 준비는 다음과 같은 가정 하에 글러브 백에서 수행된다: 1) 글러브 백은 각 실험이 기간 내내 강력히 밀봉되어 유지되고, 2) 글러브 백 전체는 더 높거나 낮은 습도의 임의의 "포켓(pockets)" 없이 동일한 습도가 유지되며, 3) XRPD 시료에 사용된 고분자 필름은 XRPD 분석 내내 강력한 밀봉을 유지하고, 4) 칼 피셔 분석을 준비하는 동안 주변 조건에 대한 샘플의 노출은 짧고 수분 함량에 큰 영향을 미치지 않았다. 이들 실험에서, 말레이트 형태 A/말레이트 물질 H의 혼합물은 처음에 ~8일 동안 93% RH에 적용된다. 이것은 그 다음 XRPD 및 칼 피셔에 의해 즉시 분석된다. 동일한 샘플은 그 다음 30% RH에 재-노출된다.
임계 RH 연구에서 예상된 바와 같이, 두 샘플 모두는, XRPD 데이터에 기초하여, 말레이트 형태 A와 일치했다. 93% RH에 노출된 샘플의 XRPD 패턴의 피크가 30% RH 노출로부터의 샘플의 피크와 비교하여 더 낮은 각도로 지속적으로 시프트된 점을 주목해야 한다. 이러한 시프트는 더 많은 양의 물의 수용으로 인한 결정 격자의 확장을 나타내며, 높은 습도에 노출 후에 말레이트 형태 A의 더 높은 수분 함량과 일치한다. 특히, 말레이트 형태 A는 93% RH 스트레스 후에 5.3%의 물(~2.5 mol에 해당)을 함유하는 것으로 밝혀진 반면, 30% RH 스트레스 후에 샘플의 수분 함량은 3.7%(~1.5 mol에 해당)로 측정되었다. 말레이트 형태 A에 대한 XRPD의 피크 시프트는 관찰되며, 가변성 수화물인 말레이트 형태 A와 일치한다. 그리고, 말레이트 형태 A는 약 1.5~2.5몰의 H2O를 함유할 수 있다.
[표 3A(1)]
a) 온도, % RH, 및 실험의 기간은 근사치이다. (b) XRPD 분석을 위한 시료는 명시된 RH에서 평형화된 글러브 백에서 준비된다. 칼 피셔 분석을 위한 샘플은 주변 RH에 최소한으로 노출되도록 준비된다. (c) 말레이트 형태 A에 대한 피크 시프트는 가변성 수화물인 물질과 일치한다.
[표 3A(2)]
실시예 3B: 열 및 상승된 온도/상대 습도 스트레스
열 및 상승된 온도/RH 스트레스는 상승된 온도에서 화합물 1 말레이트 형태 A의 물리적 안정성을 평가하기 위해 설계된다. 화합물 1 말레이트 형태 A/말레이트 물질 H의 혼합물은 시험에 활용된다. 실험은 시험 물질의 고체를 40, 80, 120, 및 140-145℃에서 가열하여 수행된다. 고체는 또한 상승된 온도와 RH의 조합, 즉, 40℃/75% RH 및 30℃/60% RH에 적용된다(표 3B).
이전에 더 낮은 RH에서 본 바와 같이, 화합물 1 말레이트 형태 A를 40℃ 이상에서 가열은 이의 부분 탈수를 결과했다. 40℃ 및 80℃에서 7일 동안 및 ~1시간 동안 120℃ 이상에서 스트레스를 받은 고체의 XRPD 패턴은 주로 화합물 1 말레이트 물질 C 또는 말레이트 물질 D로 구성되며, 둘 모두 염의 저급 수화물로 의심된다. 말레이트 형태 A에 기인한 피크는 여전히 패턴에서 관찰된다.
40℃/75% RH 및 30℃/60% RH에서 하루 동안 스트레스를 받은 샘플은 말레이트 형태 A로 구성되며, 더 이상 말레이트 물질 H를 나타내지 않았다.
[표 3B]
(a) 온도, % RH, 및 실험의 기간은 근사치이다. (b) 말레이트 형태 A에 대한 피크 시프트는 가변성 수화물로 예상된다.
실시예 3C: 임계 수분 활성도/용매화물 형성
용매-매개 조건하에서 말레이트 형태 A의 물리적 안정성의 평가 및 용매화물과 수화물 형성 사이에 잠재적인 경쟁의 평가는, 다양한 유기 용매/물 시스템에서 말레이트 형태 A를 슬러리화하여 수행된다(표 3C).
아세톤/물 시스템은 0.4 내지 0.9의 수분 활성도에서 안정성을 조사하기 위해 선택된다. 수성 ACN, 디옥산, DMF, DMSO 및 NMP은 또한 조사된다. 말레이트 형태 A/말레이트 물질 H의 혼합물은 주로 출발 물질로서 사용된다. 말레이트 형태 A의 샘플들은 조합되며, 단일 실험(낮은 수분 활성도에서 아세톤/물)에서 출발 물질로 활용된다.
형태 변화는 ~0.8 및 ~0.9의 수분 활성도에서 아세톤/물에서 슬러리 후 말레이트 형태 A에 대해 관찰되지 않았다. XRPD에 기초하여, 두 실험으로부터 고체는 말레이트 형태 A로 구성되며, 더 이상 말레이트 물질 H를 함유하지 않는 것으로 나타났다. 이는 이들 조건하에서 말레이트 물질 H의 높은 수분 활성도 및 전환으로 아세톤/물 시스템에서 말레이트 형태 A의 물리적 안정성을 나타낸다.
0.7 이하의 수분 활성도로 아세톤/물에서 슬러리화는, 말레이트 물질 B 및 말레이트 형태 A의 혼합물을 발생시킨다. 슬러리화된 고체에서 말레이트 물질 B의 양은 출발 물질에서 말레이트 물질 H의 존재에 따라 달라질 수 있다는 점에 유의해야 한다. 특히, 0.3의 수분 활성도에서 실험에 기초하여, 말레이트 물질 B의 양은 사용된 말레이트 형태 A/말레이트 물질 H 혼합물의 샘플에서 더 많은 것으로 나타났고, 사용된 말레이트 형태 A의 샘플에서 더 적은 것으로 나타났다. 본 연구에서, 말레이트 물질 B는, XRPD 데이터에 기초하여, 75% RH 스트레스 후에 말레이트 형태 A로 재수화되는 것으로 밝혀졌다.
아세톤 이외의 유기 용매를 함유하는 다른 모든 수성 혼합물은 고유한 것으로 나타났고 용매화될 가능성이 있는 물질을 생성했다. 이들은 새로운 결정질 물질이고, 말레이트 물질 L 내지 P로 지정되었다. 이들 결과는 용매 및 수분 활성도에 의존하는 용매화물과 말레이트 형태 A 사이에 이전에 제안된 경쟁과 일치했다. 실제로, NMP/물에서 0.8의 수분 활성도로 슬러리화는, 말레이트 형태 A가 고유한 물질(말레이트 물질 O로 지정됨)로 완전 전환으로 이어지는 반면, 동일한 용매 시스템에서 수분 활성도를 0.9로 증가시키면 오직 부분 전환을 결과하고, 샘플은 여전히 말레이트 A 형을 함유한다.
[표 3C]
(a) 유기 용매는 사용하기 전에 분자체(molecular sieves) 상에서 건조된다. 온도, 용매 비율(v/v), 및 실험의 기간은 근사치이다. (c) 말레이트 형태 A에 대한 피크 시프트는 가변성 수화물로 예상된다.
실시예 3D: 화합물 1 말레이트 형태 A에 대한 결정화 실험
순수한 상의 화합물 1 말레이트 형태 A를 목표로 하는 예비 결정화 실험은 보다 적합하고 제어 가능한 결정화 조건을 찾기 위해 수행된다. 몇몇의 이들 실험은 아세톤/물인, 용매 시스템을 사용했고, 여기서, 화합물 1 말레이트 형태 A는 특정 수분 활성도에서 물리적 안정성을 나타낸다. 냉각, 증발, 및 슬러리와 같은 기술은 실험에 활용된다. 상세한 세부사항은 표 3D에 제공된다.
이들 실험 중에서, 결정질 화합물 1 말레이트 형태 A는 아세톤에서 느린 냉각, EtOH에서 느린 냉각, 및 아세톤/MeOH에서 느린 냉각 후 주변 온도 아래에서의 결정화로부터 발생되었다. 불규칙성 말레이트 형태 A는 아세톤/물 또는 물에서 슬러리에 의해 생성되었다. 나머지 용매 시스템은 말레이트 형태 A를 종종 함유하는 고유한 물질을 생성한다. XRPD에 기초하여, 말레이트 형태 A의 가장 많은 결정질 샘플은 아세톤/MeOH에서 느린 냉각 후 주변 온도 아래에서의 결정화로부터 발생되었다.
[표 3D]
(a) 온도, 용매 비율(v/v), 및 실험의 기간은 근사치이다. (b) 말레이트 형태 A에 대한 피크 시프트는 가변성 수화물로 예상된다. 말레이트 물질 G에 대한 피크 시프트는 실시예 2의 피크 시트프와 관련된다. 말레이트 물질 L에 대한 피크 시프트는 표 3C의 말레이트 물질 L(불규칙)의 이전 샘플의 피크 시프트와 관련된다.
실시예 4
N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 말레이트 염(화합물 1 말레이트 형태 A)의 안정성 및 생체 내 연구
실시예 4A: 화합물 1 말레이트 형태 A의 안정성
화합물 1 말레이트 형태 A에 대한 장기 안정성 연구는 2-8℃ 및 25℃/60% RH에서 수행된다. 각 시험 간격에 대해, 샘플은 이중 폴리에틸렌 백에 포장되고, 개별적으로 지퍼로 묶어 30㎖ 흰색 스크류 캡 HDPE 병에 저장된다.
24개월 동안의 안정성 데이터는 표 4A에 제공된다. 결과는 화합물 1 말레이트 형태 A가 2-8℃ 또는 25℃/60% RH에서 24개월 저장 후, 40℃/75% RH에서 6개월 저장 후, 40℃/75% RH에서 12개월 저장 후에 안정하다는 것을 나타낸다.
[표 4A]
실시예 4B: 계면활성제의 존재하에서 무정형 화합물 1 유리 염기와 비교하여 개선된 PK 파라미터를 나타내는 화합물 1 말레이트 형태 A
하기 실시예는 화합물 1 말레이트 형태 A가 Tween-20을 함유하는 화합물 1의 제형과 비교하여 약동학(PK) 파라미터 및 생체내 생체이용률에서 2-배 개선을 나타냄을 도시한다.
방법
(1) 동물
그룹당 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷 순종 비글견(토종이 아님)을 사용하여 각 제형을 검사하기 위한 약동학 실험을 위한 동물을 시험한다. 동물은 초기 투여량 투여 전 3일 동안 연구 조건에 순응되었고, 동물실험윤리위원회(IACUC)의 모든 관련 법률, 규정 및 지침에 따라 거처가 제공된다. 초기 투여시, 동물의 체중은 6.6 내지 10.8kg이었고, 나이는 젊은 견/성견이다.
(2) 투여(Dosing)
임상(Phase) 1상에서, 개별 투여량은 20㎎/day의 고정-투여량을 기준으로 투여된다. 투여량은 경구로 투여한 후, 삼키는데 도움이 되도록 10㎖ 물로 씻어낸다.
임상 2상에서, 개별 투여량은 2㎎/day IV(단일 투여량)의 고정된 기준으로 투여된다. 단일 투여량은 볼루스(bolus) 정맥 주사 후 대략 2㎖의 식염수로 씻어낸다.
각 투여일(모든 그룹)에, 동물은 처치 전에 대략 1시간 동안 절식시켰다. 그리고, 음식은 투여 후 대략 1시간 후에 되돌려 준다.
(3) 샘플 수집 및 분석
*각 임상에서, 혈액(대략 1㎖)은 투여 전과 투여 후 대략 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 및 48시간에 K2EDTA를 함유하는 튜브로 경정맥에서 수집된다.
혈액은 혈장을 얻기 위해 원심분리하기 전에 냉장 냉동고에 보관된다. 원심분리는 수집 1시간 내에 시작한다. 혈장은 바코드 라벨이 있는 96-웰 튜브에 넣어진다. 혈장은 대략 -70℃에서 저장하기 전에 드라이 아이스에서 유지된다.
샘플은 입증된 액체 크로마토그래피/질량 분석법(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 분석된다.
결과
2㎎/kg에서 정맥내 투여된 각각의 용액 또는 20㎎/kg에서 단일 투여량 후 Tween-20에서 화합물 1 말레이트 형태 A 및 무정형 화합물 1 유리 염기의 경구 투여의 비교 결과는 표 4B 및 도 3a에 나타낸다. Tween-20에서 화합물 1 말레이트 형태 A 및 무정형 화합물 1의 절대 생체이용률은 표 4C에 나타낸다.
[표 4B]
[표 4C]
이들 데이터는 화합물 1 말레이트 형태 A가 무정형의 화합물 1 유리 염기에 더한 계면활성제와 비교하여, 계면활성제의 부재하에서, 개의 경구 생체이용률에서 2-배 개선을 나타냄을 보여준다. 반면에, 두 제형의 IV 투여는, 화합물 1 말레이트 형태 A가 화합물의 크게 개선된 경구 노출을 나타내어 화합물 1 말레이트 형태 A를 포함하는 경구 제형에 계면활성제를 포함할 필요성을 배제함을 입증하는 유사한 생체 내 노출을 결과한다.
실시예 4C: 건강한 환자에서 화합물 1 유리 염기에 비해 개선된 생체이용률을 나타내는 화합물 1 말레이트
임상 1상, 2-파트, 오픈-라벨, 단일-투여량, 교차 연구는, 경구 투여 후 건강한 대상체에서 화합물 1 말레이트 대 화합물 1 유리 염기 캡슐 제형의 상대적 생체이용률을 평가하기 위해 수행된다.
두 제형에 대한 시간 및 상대적 생체이용률에 따른 평균 혈장 농도 프로파일은 도 3b 및 도 3c에 나타내며, 이는 경구 투여 후 건강한 대상체에서 100mg 화합물 1 말레이트와 120mg 화합물 1 유리 염기 캡슐 제형 사이에 생물학적 등가성이 달성되었음을 보여준다. 결과는 또한 화합물 1 말레이트가 경구 투여 후 화합물 1 유리 염기와 비교하여 증가된 흡수 및 생체이용률을 보여준다.
본 발명이 이의 특정 구현예와 관련하여 기재되었지만, 이것은 추가 변경이 가능하고, 본 출원은, 일반적으로, 본 발명의 원리에 따르며, 본 발명이 속하는 기술 분야 내에서 알려지거나 또는 관례적인 관행 내에 있으며 전술한 본질적인 특색에 적용될 수 있는 바와 같은 본 개시로부터의 이러한 벗어남을 포함하고, 다음과 같은 첨부된 청구범위의 범주 내에서, 본 발명의 임의의 변형, 사용, 또는 개조를 포괄하는 것으로 의도된 것으로 이해될 것이다.
Claims (31)
- N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 말레이트(1:1)의 결정질 형태.
- N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태.
- 몰당 0∼3.0몰의 H2O를 함유하는, N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)의 결정질 형태.
- 청구항 2 또는 3에 있어서,
상기 결정질 형태는 9.4° 내지 10.2°의 범위에서 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태. - 청구항 2 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정질 형태는 9.6±0.2의 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태. - 청구항 4 또는 5에 있어서,
상기 결정질 형태는 12.6±0.2의 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 더욱 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태. - 청구항 6에 있어서,
상기 결정질 형태는 15.3±0.2°, 20.3±0.2°, 21.0±0.2° 및 24.1±0.2°에서 °2θ 값으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 더욱 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태. - 청구항 6에 있어서,
상기 결정질 형태는 12.0±0.2°, 15.3±0.2°, 20.3±0.2°, 21.0±0.2°, 22.0±0.2°, 23.2±0.2°, 24.1±0.2°, 및 24.2±0.2°로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 더욱 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태. - 청구항 6에 있어서,
상기 결정질 형태는 6.1±0.2°, 8.6±0.2°, 12.0±0.2°, 13.5±0.2°, , 15.3±0.2°, 16.9±0.2°, 17.4±0.2°, 17.7±0.2°, 18.1±0.2°, 18.4±0.2°, 20.0±0.2°, 20.3±0.2°, 21.0±0.2°, 22.0±0.2°, 22.9±0.2°, 23.2±0.2°, 24.1±0.2°, 24.2±0.2°, 24.8±0.2° 및 25.4±0.2°로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 더욱 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태. - 청구항 6에 있어서,
상기 결정질 형태는 6.1±0.2°, 8.6±0.2°, 12.0±0.2°, 13.5±0.2°, 15.3±0.2°, 16.9±0.2°, 17.4±0.2°, 17.7±0.2°, 18.1±0.2°, 18.4±0.2°, 20.0±0.2°, 20.3±0.2°, 21.0±0.2°, 22.0±0.2°, 22.9±0.2°, 23.2±0.2°, 24.1±0.2°, 24.2±0.2°, 24.8±0.2°, 25.4±0.2°, 25.6±0.2°, 26.2±0.2°, 27.8±0.2°, 28.2±0.2° 및 29.1±0.2°로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 °2θ 각도 값을 갖는 회절 피크를 더욱 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태. - 청구항 4 내지 10 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정질 형태는 말레이트 형태 A로 지정된 결정질 형태. - 청구항 11에 있어서,
상기 말레이트 형태 A는 실질적으로 도 1a에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태. - 청구항 11에 있어서,
상기 말레이트 형태 A는 시차 주사 열량측정법(DSC)에 의해 50-125℃ 범위에서 넓은 흡열 피크를 갖고, 약 171℃에서 최대 피크를 갖는 중첩 흡열 현상을 특징으로 하는 결정질 형태. - 청구항 11에 있어서,
상기 말레이트 형태 A는 실질적으로 도 1b에 나타낸 바와 같은 DSC 서모그램을 갖는 결정질 형태. - 청구항 4 또는 5에 있어서,
상기 결정질 형태는 실질적으로 도 2aa에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태. - 치료학적 유효량의 청구항 2 또는 3에 따른 결정질 형태를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 치료학적 유효량의 청구항 4 내지 15 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 16 내지 17 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물. - 치료학적 유효량의 청구항 2 또는 3에 따른 결정질 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 치료학적 유효량의 청구항 4 내지 15 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 청구항 20에 있어서,
상기 결정질 형태의 치료학적 유효량은 1일당 약 0.01 내지 100 mg/kg인, 암을 치료하는 방법. - 청구항 20에 있어서,
상기 결정질 형태의 치료학적 유효량은 1일당 약 0.1 내지 50㎎/kg인, 암을 치료하는 방법. - 청구항 19 또는 20에 있어서,
상기 암은 다중-티로신 키나제-관련 암인, 암을 치료하는 방법. - 청구항 23에 있어서,
상기 다중-티로신 키나제-관련 암은 비-소세포 폐암을 포함하는 폐암인, 암을 치료하는 방법. - 청구항 19 또는 20에 있어서,
상기 대상체는 인간인, 암을 치료하는 방법. - 이하의 단계 중 어느 하나를 포함하는 공정에 의해 얻어지는, 청구항 4 내지 15 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태:
a) 수-혼화성 용매에서 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)를 현탁시키고, 여기서 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 이들의 수성 혼합물로부터 선택되며, 상기 용매를 가열, 냉각, 또는 더욱 제거하여 원하는 결정질 형태를 얻는, 단계;
b) 수-혼화성 용매인 아세톤에서 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1) 및 결정 시드로서 원하는 결정질 형태를 현탁시키고, 가열하며, 메탄올을 첨가하고, 냉각시켜, 원하는 결정질 형태를 얻는, 단계;
c) 수-혼화성 용매인 아세톤에서 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)를 현탁시키고, 슬러리화하여, 원하는 결정질 형태를 얻는, 단계; 및
d) 수-혼화성 에탄올에서 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)를 현탁시키고, 가열하며, 슬러리화하고, 냉각하며, 교반하여, (시프트된) 원하는 결정질 형태를 얻는, 단계. - 이하의 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어지는, 청구항 4 내지 15 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태:
1) 아세톤 및 메탄올의 혼합물에서 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)를 현탁시키는 단계;
2) 생성된 현탁액을 약 70℃로 가열하여 투명한 용액을 발생시키는, 가열 단계;
3) 상기 용액을 냉각시켜 결정 형성을 자극하는, 냉각 단계; 및,
4) 유기 용매 혼합물을 제거하여 원하는 결정질 형태를 얻는, 제거 단계. - 이하의 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어지는, 청구항 4 내지 15 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태:
1) 수-혼화성 용매인 아세톤에서 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1) 및 결정 시드로서 원하는 결정질 형태를 현탁시키는 단계;
2) 생성된 현탁액을 약 70℃로 가열하는 단계;
3) 고온의 수-혼화성 유기 용매인 메탄올을 첨가하는 단계;
4) 결정 형성을 자극하기 위해 용액을 냉각시키는 단계; 및,
5) 아세톤-메탄올의 혼합물을 제거하여 원하는 결정질 형태를 얻는, 제거 단계. - 청구항 26 내지 28 중 어느 한 항에 따른 공정에 의해 얻어진 결정질 형태로서, 아세톤 대 메탄올의 퍼센트 부피비는 59:41(v/v)인, 결정질 형태.
- 이하의 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어지는, 청구항 4 내지 15 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태:
1) 에탄올에서 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (S)-2-히드록시숙시네이트(1:1)를 현탁시키는 단계;
2) 생성된 현탁액을 약 55℃ 이상으로 가열하는 단계;
3) 상기 생성된 현탁액의 온도를 약 65∼70℃의 온도로 상승시키는 단계; 및,
4) 상기 현탁액을 주변 온도로 서서히 냉각시켜 원하는 결정질 형태를 얻는, 냉각 단계. - 이하의 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어지는, 청구항 4 내지 15 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태:
1) 에탄올에서 N-(3-플루오로-4-((2-(5-(((2-메톡시에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드를 현탁시키는 단계;
2) 생성된 현탁액을 약 75℃로 가열하는 단계;
3) 생성된 현탁액의 온도를 약 62℃의 온도로 냉각시키는 단계;
4) L-말산을 첨가하여 말레이트 염을 형성하는, 첨가 단계;
5) 상기 현탁액을 약 25℃의 온도로 서서히 냉각시켜 결정질 형태를 일으키는, 냉각 단계; 및,
6) 상기 현탁액을 약 0℃의 온도로 냉각하여 원하는 결정질 형태를 얻는, 냉각 단계.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163159417P | 2021-03-10 | 2021-03-10 | |
| US63/159,417 | 2021-03-10 | ||
| PCT/US2022/019700 WO2022192507A1 (en) | 2021-03-10 | 2022-03-10 | Crystalline salt of a multi-tyrosine kinase inhibitor, method of preparation, and use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230155499A true KR20230155499A (ko) | 2023-11-10 |
Family
ID=83195574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237033536A KR20230155499A (ko) | 2021-03-10 | 2022-03-10 | 다중-티로신 키나제 억제제의 결정질 염, 제조 방법, 및 이의 용도 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11787819B2 (ko) |
| KR (1) | KR20230155499A (ko) |
| CN (1) | CN116963734A (ko) |
| AU (1) | AU2022234309A1 (ko) |
| IL (1) | IL305788A (ko) |
| TW (1) | TW202302597A (ko) |
| WO (1) | WO2022192507A1 (ko) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5656634B2 (ja) * | 2007-08-29 | 2015-01-21 | メチルジーン インコーポレイテッド | タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤 |
| EP3145913A1 (en) * | 2014-05-23 | 2017-03-29 | Mylan Laboratories Ltd. | Novel polymorphs of cabozantinib (s)-malate and cabozantinib free base |
| CN109384799B (zh) * | 2018-11-12 | 2020-07-14 | 深圳海王医药科技研究院有限公司 | 一种多靶点激酶抑制剂化合物的晶型a及制备方法和含有其的药物组合物 |
-
2022
- 2022-03-09 TW TW111108567A patent/TW202302597A/zh unknown
- 2022-03-10 CN CN202280020673.6A patent/CN116963734A/zh active Pending
- 2022-03-10 IL IL305788A patent/IL305788A/en unknown
- 2022-03-10 AU AU2022234309A patent/AU2022234309A1/en active Pending
- 2022-03-10 US US17/691,658 patent/US11787819B2/en active Active
- 2022-03-10 WO PCT/US2022/019700 patent/WO2022192507A1/en active Application Filing
- 2022-03-10 KR KR1020237033536A patent/KR20230155499A/ko unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20220289760A1 (en) | 2022-09-15 |
| WO2022192507A1 (en) | 2022-09-15 |
| AU2022234309A1 (en) | 2023-09-28 |
| US11787819B2 (en) | 2023-10-17 |
| IL305788A (en) | 2023-11-01 |
| CN116963734A (zh) | 2023-10-27 |
| TW202302597A (zh) | 2023-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102519922B1 (ko) | 트리아졸로피리미딘 화합물의 결정질 형태 | |
| EP2753603B1 (en) | Polymorphic form of pridopidine hydrochloride | |
| BR112021003727A2 (pt) | sais e formas de cristal de modulador alostérico positivo para gabaa | |
| US11230533B2 (en) | Crystalline salts and polymorphs of a P2X3 antagonist | |
| CA3023188A1 (en) | Crystalline form e of tafamidis meglumine, process for preparation and use thereof | |
| KR20180014830A (ko) | 결정성 화합물 | |
| WO2019134455A1 (zh) | Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途 | |
| US11787819B2 (en) | Crystalline salt of a multi-tyrosine kinase inhibitor, method of preparation, and use thereof | |
| BRPI0922736B1 (pt) | Sal de citrato de 11-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-14,19-dioxa5,7,26-triaza-tetraciclo [19.3.1.1(2,6).1 (8,12)]heptacosa1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaeno, composição farmacêutica compreendendo este e uso deste | |
| US20220402936A1 (en) | Crystalline form of a multi-tyrosine kinase inhibitor, method of preparation, and use thereof | |
| KR20230145030A (ko) | 테가비빈트의 결정형, 제조 방법, 및 이의 용도 | |
| JP2022540466A (ja) | 非晶質ウムブラリシブモノトシレート | |
| JP2020073523A (ja) | 置換されたイミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物の塩および多型 | |
| WO2018172950A1 (en) | Anhydrous crystalline forms of sodium (s)-2-(diphenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-5-(phenylmethoxy)-3-isoquinolinecarboxylate | |
| US20240217944A1 (en) | Salt forms of r-mdma and methods using the same | |
| RU2783865C2 (ru) | Фармацевтические композиции | |
| US20240034718A1 (en) | Salts and solid forms of (r)-1-(5-methoxy-1h-indol-1-yl)-n,n-dimethylpropan-2-amine | |
| JP2008540449A (ja) | （２ｅ，４ｓ）−４−［（ｎ−｛［（２ｒ）−１−イソプロピルピペリジン−２−イル］−カルボニル｝−３−メチル−ｌ−バリル）（メチル）アミノ］−２，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸の非溶媒和およびホストゲスト溶媒和結晶フォーム、およびそれらの医薬的使用 | |
| WO2016101912A1 (zh) | 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐的晶型及其制备方法 | |
| WO2011077252A2 (en) | Metaxalone cocrystals | |
| KR20210017070A (ko) | 신규한 티카그렐러의 결정형, 이의 제조방법 또는 용도 | |
| BR122024009277A2 (pt) | Formas cristalinas de um composto de triazolopirimidina | |
| NZ623344B2 (en) | Polymorphic form of pridopidine hydrochloride |